JP2015096070A - Aavベクターの機能を上げる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ンが排除された配列を提供する。
本発明はAAVベクターの機能を改善する方法を提供する。本発明は、特に1もしくは複数のシングルトンを含むAAVのキャプシドを有するAAVベクターのパッケージング収量、形質導入効率および/または遺伝子導入効率を改善するために良く適している。さらに本発明は本発明に従い同定および調製した新規AAVキャプシド配列を提供する。
本明細書で使用する用語「シングルトン」とは、選択した(すなわち親の)AAVキャプシド配列の所定位置の1つの可変アミノ酸を指す。可変アミノ酸の存在は、親のAAVキャプシドの配列を機能的なAAVキャプシド配列のライブラリーと並べることにより決定することができる。この配列は次いで分析されて親のAAVキャプシド中の可変アミノ酸の存在が決定され、ここで機能的AAVのライブラリー中のAAVの配列は完全な保存を有する。次いで親のAAV配列は、シングルトンを機能的AAVキャプシド配列中の該位置で同定された保存アミノ酸に変えるように改変される。本発明に従い、親のAAV配列は1〜6、1〜5、1〜4、1〜3または2個のシングルトンを有することができる。親のAAV配列は6より多くのシングルトンを持つことができる。
択した標的組織もしくは細胞に送達する能力)を特徴とする。ライブラリーを構成する機能的AAVは、これらの機能的特徴の1、2もしくはすべてを個別に有することができる。ライブラリーに所望する他の機能は、当業者により容易に決定され得る。
れる)、クレードB(AAV2により代表される)ならびにクレードC(AAV2−AAV3ハイブリッドにより代表される)、クレードD(AAV7により代表される)、クレードE(AAV8により代表される)ならびにクレードF(ヒトAAV9により代表される)を包含する。これらのクレードは、以前に記述されたAAV血清型であるクレードの1メンバーにより代表される。以前に記述されたAAV1およびAAV6は、4種の単離物が3例のヒトから回収された単一クレード(クレードA)のメンバーである。以前に記述されたAAV3およびAAV5血清型は相互と明確に異なるが、しかし本明細書に記述されるスクリーニングで検出されず、また、これらのクレードのいずれにも包含されない。
ログラム(Multiple Sequence Aligmnent Program)のいずれかを使用して実施する。配列のアライメントプログラムは、アミノ酸配列について、例えば「Clustal X」、「MAP」、「PIMA」、「MSA」、「BLOCKMAKER」、「MEME」および「Match−Box」を利用することができる。一般に、これらのプログラムのいずれもデフォルトの設定で使用されるとは言え、当業者はこれらの設定を必要とされるように変更し得る。あるいは当業者は、少なくとも引用されたアルゴリズムおよびプログラムにより提供されるもののような同一性もしくはアライメントのレベルを提供する別のアリゴリズムもしくはコンピュータプログラムを利用し得る。例えばJ.D.Thomsonら、Nucl.Acids.Res.,「多数の配列アライメントの包括的比較(A comprehensive comparison of multiple sequence alignments)」、27(13):2682−2690(1999)を参照されたい。
考え、そしてシングルトンではない。
本発明はさらに新規AAVが機能するかどうかを予想する方法を提供する。この方法には、本発明のシングルトン法を使用すること、および選択したAAVにシングルトンの不存在を同定すること(すなわちシングルトンを欠くAAVの配列)が関与する。
そして同定することが関与する。いったん選択したAAVキャプシド中にシングルトンの不存在が決定されれば、AAVは既知の技術に従いベクターを生成するために使用することができる。
キャプシドは配列番号3のアミノ酸配列、または配列番号3の完全長にわたりそれに95〜99%同一の配列を有する。rh.46のキャプシドは配列番号4のアミノ酸配列、または配列番号4の完全長にわたりそれに95〜99%同一の配列を有する。rh.73のキャプシドは配列番号5のアミノ酸配列、または配列番号5の完全長にわたりそれに95〜99%同一の配列を有する。rh.74のキャプシドは配列番号6のアミノ酸配列、または配列番号6の完全長にわたりそれに95〜99%同一の配列を有する。好ましくはこれら新規AAVキャプシドの配列同一性は、いかなるシングルトンも欠くようなものである。新規AAVの配列は、配列表に提供される。
−6985、BD Biosciences Clontech、カリフォルニア州パロアルト)を使用して、感染源を単離しうる。ゲノム歩行は、本発明の方法により同定される新規配列に隣接する配列を同定および単離するのにとりわけよく適する。本技術は、本明細書に提供される新規AAVキャプシドおよびrep配列に基づいて新規AAVの逆方向末端反復配列(ITR)を単離するためにもまた有用である。
本発明は、シングルトンを同定するための本発明の方法を使用した後、突然変異により生成される新規AAVキャプシド配列を包含する。本発明はさらに新規AAVrh.20、rh.32/33、rh.39、rh.46、rh.73およびrh.74キャプシド配列[配列番号1〜6]を包含する。
少なくともAAV repタンパク質もしくはそのフラグメントをコードする配列を含有する。場合によっては、本発明のベクターはAAV capおよびrepタンパク質双方を含有しうる。AAV repおよびcap双方が提供されるベクターにおいて、AAVrepおよびAAV cap配列は同じクレードのAAVから発し得る。あるいは、本発明は、rep配列がcap配列を提供しているAAV供給源と異なるAAV供給源に由来するベクターを提供する。一態様において、repおよびcap配列は別個の供給源(例えば別個のベクター、もしくは宿主細胞およびベクター)から発現される。別の態様において、これらのrep配列は、異なるAAV供給源のcap配列にインフレームで融合されてキメラAAVベクターを形成する。場合によっては、本発明のベクターは本発明のAAVキャプシドにパッケージングされたベクターである。これらのベクター、および本明細書に記述される他のベクターは、AAV 5’ITRおよびAAV 3’ITRにより挟まれる選択された導入遺伝子を含んでなるミニ遺伝子をさらに含むことができる。
とができる。さらに他の安定な宿主細胞を当業者により生成することができる。
ミニ遺伝子は、少なくとも導入遺伝子およびその制御配列(または調節配列)、ならびに5’および3’のAAV逆方向末端反復配列(ITR)から構成される。望ましい一態様において、AAV血清型2のITRを使用する。しかしながら他の適する供給源からのITRを選択することもできる。キャプシドタンパク質にパッケージングされかつ選択された宿主細胞に送達されるのはこのミニ遺伝子である。
導入遺伝子は、目的のポリペプチド、タンパク質もしくは他の産物をコードする、導入遺伝子を挟むベクター配列に対し異種の核酸配列である。核酸コーディング配列は、宿主細胞中での導入遺伝子の転写、翻訳および/もしくは発現を可能にする様式で調節成分に操作可能に連結される。
ミニ遺伝子について上で同定された主要素に加え、ベクターは該プラスミドベクターでトランスフェクトしたか、もしくは本発明により生産したウイルスに感染させた細胞中での導入遺伝子の転写、翻訳および/もしくは発現を可能にする様式で導入遺伝子に操作可能に連結されている通例の調節領域も包含する。本明細書で使用される「操作可能に連結されている」配列は、目的の遺伝子と連続する発現制御配列、およびtransでもしくは離れて作用して目的の遺伝子を制御する発現制御配列の双方を包含する。
ミニ遺伝子は、宿主細胞に送達される任意の適するベクター、例えばプラスミド上で運搬されることができる。本発明で有用なプラスミドは、それらが複製および場合によっては原核生物細胞、哺乳動物細胞、もしくは双方への組込みに適するように工作することが
できる。これらのプラスミド(もしくは5’AAV ITR−異種分子−3’AAV ITRを運搬する他のベクター)は、真核生物および/もしくは原核生物中でのミニ遺伝子ならびにこれらの系の選択マーカーの複製を可能にする配列を含有する。選択可能なマーカーもしくはレポーター遺伝子は、とりわけ、ジェネチシン、ハイグロマイシンもしくはピューリマイシン耐性をコードする配列を含むことができる。該プラスミドは、アンピシリン耐性のような、細菌細胞中のベクターの存在を知らせるために使用し得るある種の選択可能なレポーターもしくはマーカー遺伝子もまた含んでよい。プラスミドの他成分は複製起点、およびエプスタイン−バーウイルスの核抗原を使用するアンプリコン系のようなアンプリコンを含むことができる。このアンプリコン系もしくは他の類似のアンプリコン成分は、細胞中での高コピーのエピソーム複製を可能にする。好ましくは、ミニ遺伝子を運搬する分子を細胞にトランスフェクトし、それはそこで一過性に存在し得る。あるいはミニ遺伝子(5’AAV ITR−異種分子−3’AAV ITRを運搬する)は、染色体にもしくはエピソームとしてのいずれかで宿主細胞のゲノムに安定に組込まれ得る。特定の態様において、ミニ遺伝子は、場合によっては頭から頭、頭から尾もしくは尾から尾の鎖状体で複数コピーで存在することができる。適するトランスフェクション技術は既知であり、そして宿主細胞にミニ遺伝子を送達するために容易に利用することができる。
ミニ遺伝子に加え、宿主細胞は宿主細胞中での本発明の新規AAVキャプシドタンパク質(もしくはそのフラグメントを含んでなるキャプシドタンパク質)の発現を駆動する配列、およびミニ遺伝子中で見出されるAAV ITRの供給源もしくは交差相補する供給源と同一の供給源のrep配列を含有する。AAVのcapおよびrep配列は、上記AAV供給源から独立に得ることができ、そして、上記の当業者に既知のいずれかの様式で宿主細胞に導入することができる。加えてAAVベクターをシュードタイピングする場合、必須なrepタンパク質のそれぞれをコードする配列を異なるAAV供給源(例えばAAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9)により供給しうる。例えば、rep78/68配列はAAV2に由来することができ、一方、rep52/40配列はAAV8に由来するものでよい。
パク質は、選択されたrepタンパク質の宿主細胞中での発現を指図するのに必要な配列を含有するプラスミドを介して送達され得る。最も望ましくは、宿主細胞にtransで送達される場合、キャプシドタンパク質を運搬するプラスミドはrAAVをパッケージングするのに必要とされる他の配列、例えばrepおよびcap配列もまた運搬する。
もしくは双方およびそれらの発現を制御するプロモーター(1もしくは複数)が、例えばエピソームとして、もしくは宿主細胞の染色体中への組み込みにより宿主細胞中で安定に発現されることが好ましい。本発明の態様を構築するために使用される方法は、上記参考文献に記載されるもののような通例の遺伝子工学もしくは組換え工学技術である。本明細は本明細書に提供される情報を使用して特定の構築物の具体的に説明する例を提供する一方、当業者は、スペーサー、P5プロモーター、および少なくとも1個の翻訳開始および終止シグナルを包含する他のエレメントの選択、ならびにポリアデニル化部位の任意の付加を使用して、他の適する構築物を選択し、そして設計することができる。
パッケージング宿主細胞は、本発明のrAAVをパッケージングするためにヘルパー機能をもまた必要とする。場合によっては、これらの機能はヘルペスウイルスにより供給され得る。最も望ましくは、必要なヘルパー機能は、上記されたものおよび/もしくはアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)、バージニア州マナサス(米国)を包含する多様な供給元から入手可能であるようなヒトもしくは非ヒトの霊長類のアデノウイルス源からそれぞれ提供される。現在好ましい一態様では、宿主細胞は、E1a遺伝子産物、E1b遺伝子産物、E2a遺伝子産物、および/もしくはE4 ORF6遺伝子産物が提供されかつ/もしくは含有する。宿主細胞はVAI RNAのような他のアデノウイルス遺伝子を含有しうるが、しかしこれらの遺伝子は必要とされない。好ましい一態様において、他のアデノウイルス遺伝子もしくは遺伝子機能は宿主細胞中に存在しない。
止期細胞で)により、あるいは例えば外的に添加した因子により調節することができる。
宿主細胞それ自体は、原核生物(例えば細菌)細胞、ならびに昆虫細胞、酵母細胞および哺乳動物細胞を含む真核生物細胞を包含する任意の生物学的生物体からも選択し得る。とりわけ望ましい宿主細胞は、限定するわけではないがA549、WEH1、3T3、10T1/2、BHK、MDCK、COS 1、COS 7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、WI38、HeLa、293細胞(機能的アデノウイルスE1を発現する)、Saos、C2C12、L細胞、HT1080、HepG2、ならびにヒト、サル、マウス、ラット、ウサギおよびハムスターを含む哺乳動物由来の初代線維芽細胞、肝細胞および筋芽細胞のような細胞を含む任意の哺乳動物種のなかから選択する。細胞を提供する哺乳動物種の選択は本発明を限定せず;また、哺乳動物細胞の型、すなわち繊維芽細胞、肝細胞、腫瘍細胞など限定しない。使用される細胞に対する要件は、それがE1、E2aおよび/もしくはE4 ORF6以外のいかなるアデノウイルス遺伝子も運搬せず;それがrAAVの産生の間に汚染するウイルスの相同的組換えをもたらし得るいかなる他のウイルス遺伝子も含有せず;そしてそれがDNAの感染もしくはトランスフェクションおよびトランスフェクトされたDNAの発現が可能であることである。好ましい態様では、宿主細胞は細胞中でrepおよびcapが安定にトランスフェクトされているものである。
しうる。これらのベクター系の選択は本発明を制限しない。
本明細書に記載される技術を使用して、当業者は本発明のAAVのキャプシドを有する、または本発明のAAVの1もしくは複数のフラグメントを含有するキャプシドを有するrAAVを生成することができる。一態様において、シングルトン補正AAVからの完全長のキャプシドを利用し得る。
別の観点では、本発明は、本発明のシングルトン補正AAV(もしくはその機能的フラグメント)を用いて生成した組換えウイルスベクターで選択された宿主細胞をトランスフェクトもしくは感染させることが関与する、宿主への導入遺伝子の送達方法を提供する。送達方法は当業者に公知でありかつ本発明を制限しない。
Vは単一導入遺伝子(もしくはその1サブユニット)を発現する発現カセットを運搬することができ、そして、第二のAAVは宿主細胞中での同時発現のため第二の導入遺伝子(もしくは異なるサブユニット)を発現する発現カセットを運搬しうる。第一のAAVは多シストロン性の構築物の第一の一片(例えばプロモーターおよび導入遺伝子もしくはサブユニット)である発現カセットを運搬することができ、そして第二のAAVは多シストロン性の構築物の第二の一片(例えば導入遺伝子もしくはサブユニットおよびポリA配列)である発現カセットを運搬しうる。多シストロン性の構築物のこれら二片がin vivoで鎖状体化して、第一および第二のAAVにより送達される導入遺伝子を共発現する単一のベクターゲノムを形成する。こうした態様では、第一の発現カセットを運搬するrAAVベクターおよび第二の発現カセットを運搬するrAAVベクターを単一の製薬学的組成物中で送達し得る。他の態様では、2以上のrAAVベクターが実質的に同時にまたは互いに直前もしくは後に投与しできる別個の製薬学的組成物として送達される。
導入遺伝子によりコードされる有用な治療用生成物には、限定するわけではないがインスリン、グルカゴン、成長ホルモン(GH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、成長ホルモン放出因子(GRF)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体化ホルモン(LH)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン、アンジオスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、エリスロポエチン(EPO)、結合組織増殖因子(CTGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、インスリン成長因子IおよびII(IGF−IおよびIGF−II)、TGFα、アクチビン、インヒビンを包含するトランスフォーミング成長因子αスーパーファミリーのいずれか1種、もしくは骨形成タンパク質(BMP)BMP1〜15のいずれか、成長因子のヘレグルイン/ニューレグリン/ARIA/neu分化因子(NDF)ファミリーのいずれか1種、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィンNT−3およびNT−4/5、絨毛様神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン、アグリン、セマフォリン/コラプシンのファミリーのいずれか1種、ネトリン−1およびネトリン−2、肝細胞増殖因子(HGF)、エフリン、ノギン、ソニックヘッジホッグならびにチロシン加水分解酵素を制限なしに包含するホルモンならびに増殖および分化因子を包含する。
結合タンパク質、STAT、GATAボックス結合タンパク質、例えばGATA−3、ならびに翼状らせんタンパク質のフォークヘッドファミリーのような転写因子を包含する。
換えの形態の第VIII因子が単離かつ生成されている。天然に存在するおよび組換えの形態の第VII因子の例は、米国特許第5,563,045号、同第5,451,521号、同第5,422,260号、同第5,004,803号、同第4,757,006号、同第5,661,008号、同第5,789,203号、同第5,681,746号、同第5,595,886号、同第5,045,455号、同第5,668,108号、同第5,633,150号、同第5,693,499号、同第5,587,310号、同第5,171,844号、同第5,149,637号、同第5,112,950号、同第4,886,876号明細書;国際公開第94/11503号、同第87/07144号、同第92/16557号、同第91/09122号、同第97/03195号、同第96/21035号および同第91/07490号パンフレット;欧州特許出願第EP 0 672 138号、同第EP 0 270 618号、同第EP 0 182 448号、同第EP 0 162 067号、同第EP 0 786 474号、同第EP 0 533 862号、同第EP 0 506 757号、同第EP 0 874 057号、同第EP 0 795 021号、同第EP 0 670 332号、同第EP 0 500 734号、同第EP 0 232 112号および同第EP 0 160 457号明細書;Sanberg et al.,XXth Int.Congress of the World Fed.Of Hemophilia(1992)、ならびにLind et al.,Eur.J.Biochem.、232:19(1995)を含む特許および学術文献に見出し得る。
ス分子、および標的の過剰発現を低下させるのに使用し得るリボザイムのような触媒的核酸を包含する。
適当には、本発明のAAVベクターは、該ベクター内に含有されるAAV配列に対する免疫応答の生成を回避する。しかしこれらのベクターは、それにもかかわらず、該ベクターにより運搬される導入遺伝子の発現して選択された抗原に対する免疫応答を誘導できるようにする様式で配合することができる。例えば免疫応答を促進するため、導入遺伝子は構成的プロモーターから発現させることができ、ベクターは本明細書に記述されるとおり免疫増強し(adjuvanted)得、かつ/もしくは該ベクターを変性組織に置くことができる。
マグルチナチン(hemagglutinatin)脳脊髄炎ウイルス(ブタ)、ネコ感染性腹膜炎ウイルス(ネコ)、ネコ腸コロナウイルス(ネコ)、イヌコロナウイルス(イヌ)のような多数のヒト以外のウイルス、ならびに、一般的な風邪および/または非A、BもしくはC型肝炎を引き起こすことがありかつ重症急性呼吸器症候群(SARS)の推定の原因を包含するヒト呼吸器コロナウイルスを包含するコロナウイルス科から生成しうる。コロナウイルス科内で、標的抗原は、E1(Mすなわちマトリックスタンパク質ともまた呼ばれる)、E2(Sすなわちスパイクタンパク質ともまた呼ばれる)、E3(HEすなわちヘマグルチン−エルテロース(elterose)ともまた呼ばれる)糖タンパク質(全部のコロナウイルスに存在するわけではない)、またはN(ヌクレオキャプシド)を包含する。さらに他の抗原はアルテリウイルス科およびラブドウイルス科を標的としうる。ラブドウイルス科は、ベシクロウイルス属(例えば水疱性口内炎ウイルス)および一般的なリッサウイルス(例えば狂犬病)を包含する。ラブドウイルス科内で、適する抗原はGタンパク質もしくはNタンパク質に由来しうる。マルブルクおよびエボラウイルスのような出血性熱ウイルスを包含するフィロウイルス科が抗原の適する供給源となりうる。パラミクソウイルス科は、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス3型、ウシパラインフルエンザウイルス3型、ルブラウイルス(流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス4型、ニューカッスル病ウイルス(ニワトリ)、牛疫、麻疹およびイヌジステンパーを包含するモルビリウイルス、ならびにRSウイルスを包含するニューモウイルスを包含する。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科内で分類され、そして抗原の適する供給源である(例えばHAタンパク質、N1タンパク質)。ブニヤウイルス科は、ブニヤウイルス(カリフォルニア脳炎、ラクロス)、フレボウイルス(ケニヤ出血熱)、ハンタウイルス(プレマラはヘマハギン(hemahagin)熱ウイルスである)、ナイロウイルス(ナイロビ羊病)属および多様な割り当てられていないブンガウイルス(bungaviruse)含む。アレナウイルス科はLCMおよびラッサ熱ウイルスに対する抗原の供給源を提供する。抗原の別の供給源はボルナウイルス科である。レオウイルス科は、レオウイルス、ロタウイルス(小児で急性胃腸炎を引き起こす)、オルビウイルスおよびクルチウイルス(cultivirus)(コロラドダニ熱、レボンボ(ヒト)、ウマ脳症、ブルータング)属を包含する。レトロウイルス科は、ネコ白血病ウイルス、HTLVIおよびHTLVII、レンチビリナル(lentivirinal)(HIV、サル免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルスおよびスプマビリナル(spumavirinal)を包含する)のようなヒトおよび家畜の疾患を包含するオンコウイルス(oncovirinal)亜科を包含する。
びにパピローマウイルス亜科(癌もしくは乳頭腫の悪性の進行と関連する)を包含する。アデノウイルス科は呼吸器疾患および/もしくは腸炎を引き起こすウイルス(EX、AD7、ARD、O.B.)を包含する。パルボウイルス科はネコパルボウイルス(ネコ腸炎)、ネコ汎白血球減少症ウイルス、イヌパルボウイルスおよびブタパルボウイルスを包含する。ヘルペスウイルス科は、シンプレックスウイルス(HSVI、HSVII)、ワリセロウイルス(偽性狂犬病、帯状疱疹)属を包含するアルファヘルペスウイルス亜科、およびサイトメガロウイルス属(HCMV、ムロメガロウイルス)を包含するベータヘルペスウイルス亜科、ならびにリンホクリプトウイルス、EBV(バーキットリンパ腫)、6A、6Bおよび7型ヒトヘルペスウイルス、カポシ肉腫関連のヘルペスウイルスならびにセルコピテシン(cercopithecine)ヘルペスウイルス(Bウイルス)、感染性鼻気管炎、マレック病ウイルスならびにラディノウイルス属を包含するガンマヘルペスウイルス亜科を包含する。ポックスウイルス科は、オルトポックスウイルス(大疱瘡(天然痘)およびワクシニア(牛痘))、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、スイポックスウイルス属を包含するチョルドポックスウイルス亜科、ならびにエントモポックスウイルス亜科を包含する。ヘパドナウイルス科はB型肝炎ウイルスを包含する。抗原の適する供給源となりうる1種の分類されないウイルスは、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルスおよびプリオンである。抗原の供給源となる別のウイルスはニパンウイルスである。なお他のウイルス供給源は、トリ伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスおよびブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルスを包含しうる。アルファウイルス科はウマ動脈炎ウイルスおよび多様な脳炎ウイルスを包含する。
ダ症、アスペルギルス症およびムコール症;スポロトリクス症;パラコクシジオイデス真菌症、ペトリエリジオーシス(petriellidiosis)、トルロプシス症、菌腫およびクロモミコーシス;ならびに皮膚糸状菌症を包含する。リケッチア感染症は、発疹チフス、ロッキー山熱、Q熱(コクシエラ ブルネティ(Coxiella burnetti))およびリケッチア痘を包含する。マイコプラスマおよびクラミジア感染症の例は:マイコプラスマ肺炎;性病性リンパ肉芽腫;オウム病;および周産期クラミジア感染症を包含する。病原性真核生物は病原性原生動物および蠕虫を包含し、また、それらにより生じられる感染症は:アメーバ症;マラリア;リーシュマニア;トリパノソーマ症;トキソプラスマ症;ニューモシスチス カリニ(Pneumocystis carinii);Trichans;トキソプラスマ(Toxoplasma gondii);バベシア症;ジアルジア症;旋毛虫症;フィラリア症;住血吸虫症;線虫;吸虫(trematodes)すなわち吸虫(flukes);および条虫(cestode)(条虫(tapeworm))感染症を包含する。
for Disease Control)[(CDC)、米国保健省の部門]により同定された。例えば、これらの生物学製剤のいくつかは、炭疽菌(Bacillus anthracis)(炭疽)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)およびそのトキシン(ボツリヌス中毒)、ペスト菌(Yersinia pestis)(ペスト)、大疱瘡(天然痘)、野兎病菌(Francisella tularensis)(野兎病)、ならびにウイルス性出血熱[フィロウイルス(例えばエボラ、マルブルク]、ならびにアレナウイルス[例えばラッサ、マチュポ])(それらの全部は現在カテゴリーAの作用物質に分類されている);コクシエラ ブルネティ(Coxiella burnetti)(Q熱);ブルセラ属(Brucella)の種(ブルセラ症)、バークホルデリア マレイ(Burkholderia mallei)(鼻疽)、バークホルデリア シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei)(類鼻疽)、トウゴマ(Ricinus communis)およびそのトキシン(リシントキシン)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)およびそのトキシン(イプシロン トキシン)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)の種およびそれらのトキシン(エンテロトキシンB)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)(オウム病)、水の安全性に対する脅威(例えばコレラ菌(Vibrio cholerae)、クリトスポリジウム パルブム(Crytosporidium parvum))、発疹チフス(発疹チフスリケッチア(Richettsia powazekki))、ならびにウイルス性脳炎(アルファウイルス、例えばベネズエラウマ脳炎;東部ウマ脳炎;西部ウマ脳炎);(それらの全部は現在カテゴリーBの作用物質として分類されている);ならびにニパンウイルスおよびハンタウイルス(現在カテゴリーCの作用物質として分類されている)を包含する。加えて、そのように分類されるかもしくは異なって分類される他の生物体が、将来同定かつ/もしくはこうした目的上使用されうる。本明細書に記述されるウイルスベクターおよび他の構築物が、これらの生物学的剤への感染症もしくはそれらとの他の有害反応を予防かつ/もしくは処置することができるこれらの生物体、ウイルス、それらのトキシンもしくは他の副生成物からの抗原を送達するのに有用であることが容易に理解されるであろう。
疾患に関与するTCRの数個の特異的可変領域が特徴づけられている。これらのTCRはV−7およびV−10を包含する。従ってこれらのポリペプチドの少なくとも1種をコードする核酸配列の送達は、MSに関与するT細胞を標的とすることができる免疫応答を導き出すことができる。強皮症において、該疾患に関与するTCRの数個の特異的可変領域が特徴づけられている。これらのTCRはV−6、V−8、V−14およびV−16、V−3C、V−7、V−14、V−15、V−16、V−28およびV−12を含む。従って、これらのポリペプチドの少なくとも1種をコードする核酸分子の送達は、強皮症に関与するT細胞を標的とすることができる免疫応答を導き出すことができる。
本発明の方法に従い、各クレードA、B、C、D、EおよびF(AAV9により表される)の代表を含む配列のライブラリーと並べて配置した時、AAV配列はシングルトンを有すると同定された。以下の表はキャプシド配列および保存された配列に改変されるべきシングルトンを具体的に説明する。特定の突然変異に関して、シングルトンに*が続き、その後、それを置き換えるアミノ酸残基が続く。他の突然変異に関しては、シングルトンにそのアミノ酸位、そしてそれに置き換わる残基が続く。
予備実験では、5個のクローンを選択して本発明のシングルトン法を試験した。以下の表は、5個のクローンの表現型の記載を提供する。予想されるシングルトンの数を、クレードおよび血清型分類と共に与える。
ミドから、部位特異的突然変異誘発法を行った。それに続いて、ベクターの骨格完全性をPstI消化によりアッセイし、そしてシングルトンの補正をシークエンシングにより確認した。次いでEGFP発現ベクターは、親のシングルトン含有ベクター、AAV2およびAAV2/8陽性対照、および陰性対照としてパッケージングプラスミドが存在しない生産を平行して12ウェル形式で3連で生産された。3回の凍結後に回収した等容量の溶解物を、293細胞でインキュベーションした。eGFP発現は、フローサイトメトリーにより形質導入から72時間後に監視した。
本発明の方法を使用して、rh.64およびhu.29のキャプシドタンパク質を改変し、次いで改変されたキャプシドを持つウイルスベクターを、実施例2およびG.Gao
et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99,11854−9(2002年9月3日)に記載されているようなシュードタイピングを使用して構築した。
シングルトン変異体の効果は、インビボの設定で試験した。C57B/6マウスでの遺伝子導入実験は、本発明の方法に従い修飾したベクター数で開始した。特定の応用については現在のリード候補に対して筋肉を対象とした、および肝臓を対象とした実験を開始し、そしてべンチマークで試験した。
のクローン、すなわちcy.5について、シングルトン補正は筋肉の遺伝子導入に対して有益な効果と思われる。4つのシングルトン補正を持つクローンcy.5R4は、元の単離物によりすでに現されているまずまずの筋肉向性に対して遺伝子導入効率を改善した。cy.5R4の性能は、ベンチマーク対照AAV2/1およびAAV2/7に等しいか、またはわずかに良い。
シングルトン残基の回復によりパッケージングおよび遺伝子導入効率について至適化されたAAVベクターは、さらに肺および肝臓で評価された。このデータはシングルトンを含有しないもの、またはシングルトン残基が保存されたアミノ酸に変換されたものと同定された両ベクターについて示される。
幾つかのAAVキャプシドが、それらの肺を標的とする能力について比較される。hA1ATレベルを血清で測定した。評価したAAVは、シングルトン無し(pi2、rh32.33、AAV2/9、AAV2/5、rh.2R、ch5R)か、または1つのシングルトン残基(rh.2、rh8)を含むかのいずれかである。AAV2/5およびAAV2/9をベンチマークとして表す。
り5)で行った。簡単に説明すると、50μLのこれらシングルトン補正またはシングルトン無しのベクターを、A1ATを持つベクターおよびnLacZ(1×1011ゲノムコピー(GC))を持つベクターと気管内に同時点滴した(1×1011GC))。
AAV6シングルトン補正クローンを評価した。修飾したAAV6(AAV6.2)は本発明のシングルトン補正法、および本明細書に記載するシュードタイピング技法を使用して調製した。実施例5に記載するように調製したA1ATおよびLacZ発現カセットを持つAAV6.2粒子は、鼻内(1×1011GC)および気管内に同時注射した。AAT発現は血清および気管支肺胞液(BAL)でELISAにより評価した。発現レベルは全タンパク質について標準化した。LacZ発現は、肺ホモジネートからのβ−ガラクトシダーゼについてELISAにより測定した。検視を21日に行った。
使用したすべてのベクターは、単離物(AAV2/8、AAV2、hu.13、hu.51、hu.11、hu.53)から、または突然変異(hu.29R)のいずれによってもシングルトン残基が存在しない。すべてのベクターはベンチマークとしてAAV2/8(クレードE)と比較する。
(a)親のAAVキャプシド配列をアライメントにおいて機能的AAV配列のライブラリーと比較し;
(b)親のAAVキャプシド中の少なくとも1つのシングルトンを同定し、該シングルトンは、並置された機能的AAVキャプシド配列の対応する位置のアミノ酸が完全に保存されている親のAAVキャプシド中の該位置の可変アミノ酸であり:
(c)シングルトンを、機能的AAVキャプシド配列中の対応する該位置に位置するアミノ酸に改変する、
工程を含んで成る上記方法。
配列番号2のアミノ酸配列を有するrh32/33、またはそれに少なくとも97%の同一性を有する配列;
配列番号3のアミノ酸配列を有するrh39、またはそれに少なくとも97%の同一性を有する配列;
配列番号4のアミノ酸配列を有するrh46、またはそれに少なくとも97%の同一性を有する配列;
配列番号5のアミノ酸配列を有するrh73、またはそれに少なくとも97%の同一性を有する配列;
配列番号6のアミノ酸配列を有するrh74、またはそれに少なくとも97%の同一性を有する配列;
からなる群から選択されるAAVキャプシドを含んでなるベクター。
天然ではフェニルアラニンであるアミノ酸残基129位にロイシンを有することにより修飾された配列番号29のアミノ酸配列を有するアミノ酸を有するAAV6.2:
天然ではフェニルアラニンであるアミノ酸残基129位にリシンを、そして天然ではロイシンであるアミノ酸残基531位にグルタミン酸を有することにより修飾された配列番号29のアミノ酸配列を有するAAV6.1.2;
からなる群から選択されるアデノ随伴キャプシドタンパク質を有する修飾ウイルスベクター。
天然ではリシンであるアミノ酸残基217位にグルタミン酸を有するように修飾される配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.1;
天然ではセリンであるアミノ酸残基304位にアスパラギンを有するように修飾される配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.2;
天然ではリシンであるアミノ酸残基217位にグルタミン酸を、そして天然ではセリン
であるアミノ酸残基304位にアスパラギンを有するように修飾される配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.1.2;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R1;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを、そして天然ではプロリンであるアミノ酸446位にロイシンを有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R2;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを、そして天然ではプロリンであるアミノ酸446位にロイシンを、そして天然ではグリシンであるアミノ酸609位にアスパラギン酸を有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R3;
天然ではグリシンであるアミノ酸396位にグルタミン酸を有するように修飾される配列番号42のアミノ酸配列を有するhu.29R;
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R1;
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含み、そして天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基322位にリシンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R2;
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含み、そして天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基322位にリシンを含み、そして天然ではセリンであるアミノ酸残基552位にアスパラギンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R3;
からなる群から選択される修飾されたアデノ随伴キャプシドを有するウイルスベクター。
配列番号2のアミノ酸配列を有するrh32/33;
配列番号3のアミノ酸配列を有するrh39;
配列番号4のアミノ酸配列を有するrh46;
配列番号5のアミノ酸配列を有するrh73;
配列番号6のアミノ酸配列を有するrh74;
天然ではバリンであるアミノ酸残基404位にメチオニンを有することにより修飾された配列番号49のアミノ酸配列を有するrh54;
天然ではリシンであるアミノ酸残基531位にグルタミン酸を有することにより修飾された配列番号29のアミノ酸配列を有するAAV6.1;
天然ではフェニルアラニンであるアミノ酸残基129位にロイシンを有することにより修飾された配列番号29のアミノ酸配列を有するアミノ酸を有するAAV6.2;
天然ではフェニルアラニンであるアミノ酸残基129位にリシンを、そして天然ではロイシンであるアミノ酸残基531位にグルタミン酸を有することにより修飾された配列番号29のアミノ酸配列を有するAAV6.1.2;
天然ではアスパラギン酸であるアミノ酸残基531位にグルタミン酸を有するように修飾される配列番号41のアミノ酸配列を有するrh.8R;
天然ではリシンであるアミノ酸残基217位にグルタミン酸を有するように修飾される配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.1;
天然ではセリンであるアミノ酸残基304位にアスパラギンを有するように修飾される
配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.2;
天然ではリシンであるアミノ酸残基217位にグルタミン酸を、そして天然ではセリンであるアミノ酸残基304位にアスパラギンを有するように修飾される配列番号44のアミノ酸配列を有するrh.48.1.2;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R1;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを、そして天然ではプロリンであるアミノ酸残基446位にロイシンを有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R2;
天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基137位にリシンを、そして天然ではプロリンであるアミノ酸446位にロイシンを、そして天然ではグリシンであるアミノ酸609位にアスパラギン酸を有するように修飾される配列番号45のアミノ酸配列を有するhu.44R3;
天然ではグリシンであるアミノ酸396位にグルタミン酸を有するように修飾される配列番号42のアミノ酸配列を有するhu.29R;
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R1;
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含み、そして天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基322位にリシンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R2;および
天然ではグリシンであるアミノ酸残基277位にセリンを含み、そして天然ではグルタミン酸であるアミノ酸残基322位にリシンを含み、そして天然ではセリンであるアミノ酸残基552位にアスパラギンを含むように修飾された配列番号50のアミノ酸配列を有するhu.48R3;
からなる群から選択されるAAV配列をコードする核酸配列を含んでなる核酸分子。
Claims (10)
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するAAVrh32/33キャプシドを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであって、宿主細胞中で遺伝子産物の発現を制御する調節配列の制御下に該遺伝子産物をコードする導入遺伝子を保有する、AAVベクター。
- 遺伝子産物が免疫原または抗原である、請求項1に記載のAAVベクター。
- 遺伝子産物がウイルス抗原または免疫原である、請求項1または2に記載のAAVベクター。
- 調節配列が3’および5’逆方向末端反復配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれ
か1項に記載のAAVベクター。 - 逆方向末端反復配列がAAVrh32/33に対して異種AAVからのものである、請求項4に記載のAAVベクター。
- 遺伝子産物が免疫グロブリンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のAAVベ
クター。 - 導入遺伝子ががん遺伝子ポリペプチドまたはがん遺伝子産物をコードする、AAVベクター。
- 製薬学的に許容され得る担体と請求項1〜7のいずれか1項に記載のAAVベクター
を含んでなる組成物。 - 請求項1〜7に記載のAAVベクターによりインビトロでトランスフェクトされた宿主細胞。
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するAAVrh32/33キャプシドをコードする核酸配列を含んでなる核酸分子。
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