JP2014037436A - 単球免疫応答を誘発するための、組換えlag−3タンパク質またはその誘導体の使用 - Google Patents
単球免疫応答を誘発するための、組換えlag−3タンパク質またはその誘導体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、単球媒介性免疫応答を増加させるための、特に、血中の単球数の増加を引き起こすための、組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の使用に関する。これによって、感染症治療または癌治療のための新しい治療薬の開発に用いることができる。本発明者らは、ヒトLAG−3またはその誘導体を、転移性乳癌(MBC)または転移性腎細胞癌(MRCC)などの極めて悪性の腫瘍を有する患者に接種したところ、ヒトLAG−3またはその誘導体が単球依存性の強力な免疫力を生じさせるという結果を、全く予想外に、見出した。
【選択図】なし
Description
本発明は、単球媒介免疫応答を促進するための、組換えLAG−3またはその誘導体の
使用に関する。
することができる。
れている番号を示す。
活性化ヒトCD4+およびCD8+T細胞および活性化NK細胞において発現している
リンパ球活性化遺伝子3(hlag−3)は、4つの細胞外免疫グロブリンスーパーファ
ミリー(IgSF)ドメインを有する、503アミノ酸のI型膜タンパク質(LAG−3
)をコードしている[1]。マウスリンパ球活性化遺伝子3(mlag−3)がクローン
化され、hlag−3との間に約70%の類似性が確認され、細胞質内テールに、同じプ
ロリンリッチモチーフが見られた。
ており、インビトロにおける単球由来の樹状細胞の成熟を誘導することで知られている。
また、CD4 Tヘルパー1型応答およびCD8 T細胞応答をインビトロで誘導する、
免疫療法のアジュバントとして用いられている[2]。さらに、TRIEBEL et. al.[1]
、TRIEBELet. al.[3]、およびHUARD et. al.[4]において、LAG−3のさらなる
情報および免疫賦活剤としての使用が開示されている。
リンパ器官へ移動させる形態のものがある。二次リンパ器官において、樹状細胞は、腫瘍
拒絶を引き起こすナイーブCD4ヘルパーT細胞およびCD8細胞障害性T細胞を誘発す
る[5]。
先天性免疫応答および獲得免疫応答の両方において、広い範囲のエフェクター細胞を活性
化させることが分かった。例えば、単球マクロファージにサイトカイン/ケモカインを分
泌させる[6]。
中の3〜8%の白血球を構成している。単球は、血流を24時間循環(半減期は8時間)
して、通常は体中の細胞組織へと移行する。細胞組織で、単球は成熟してマクロファージ
、類上皮細胞、抗原提示細胞(APCs、例えば樹状細胞)になる。また、単球は、体内
における異物の食作用(消化)を担っている。このとき、単球は、病原体を覆う抗体およ
び補体などの仲介(オプソニン作用)タンパク質を使う一方、病原体を識別するパターン
認識受容体を介して病原体に直接結合することによって、食作用を行っている。単球は、
また、抗体を介して、感染した宿主細胞を殺傷することもできる。これを、抗体依存性細
胞障害作用(ADCC)と呼ぶ。こうした分泌作用および食作用によって、非特異的およ
び特異的免疫応答において単球マクロファージが生じる。
別することができるようになった。また、成熟状態に関わらず、単球細胞膜に存在する分
子は、たいていの場合は非特異的なものであり、以下の活性に該当する:
・IgGのFc断片の受容体(CD16、CD32、CD64)、
・IgEのFc断片の受容体(CD23)、
・補体断片の受容体(CD11b、CD21/CD35)、
・白血球付着タンパク質(CD11a、CD11c)、
・グラム−菌のLPS結合促進タンパク質(CD14)、
・チロシンフォスタファーゼ活性を有するタンパク質(CD45)。
本発明者らは、ヒトLAG−3またはその誘導体を、転移性乳癌(MBC)または転移
性腎細胞癌(MRCC)などの極めて悪性の腫瘍を有する患者に接種したところ、ヒトL
AG−3またはその誘導体が単球依存性の強力な免疫力を生じさせるという結果を、全く
予想外に、見出した。
たはその誘導体を複数回にわたって投与することによって得られた。
の結果は驚くべきものである。単球は造血細胞が分化した結果のものであり、増殖するこ
とはできない。そして、単球は、寿命がくるまで、単球として血中に存在するか、あるい
は、他のサイトカインの影響を受けながらマクロファージまたは樹状細胞へ分化する。つ
まり、以下の推測に限定されるものではないが、作用機序として、骨髄中の造血前駆細胞
(前単球段階よりも前の状態)へと伝達される増殖シグナル、成熟し循環している単球の
半減期もしくは滞在時間の増加が考えられる。
るための、単球媒介免疫応答を引き起こす組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体
の使用に関する。
いうLAG−3の特性を有していればよく、LAG−3の変異体、変種および断片が含ま
れる。
・全LAG−3タンパク質、
・LAG−3の可溶性ポリペプチド断片であり、4つの免疫グロブリン細胞外ドメインの
うち少なくとも1つを有するLAG−3の可溶性ポリペプチド断片。すなわち、フランス
特許出願番号FR9000126に開示されているLAG−3配列の23番目のアミノ酸
から448番目のアミノ酸までの細胞外領域を含んでいるLAG−3の可溶性部分、
・第1および第2のドメインの実質的に全てからなるLAG−3断片;
・第1および第2のドメインの実質的に全てもしくは4つのドメインの全てからなるLA
G−3断片(例えば、国際公開WO95/30750)、
・D1およびD2細胞外ドメインを含み、以下の置換からなる可溶性LAG−3の変異体
またはその断片:
*以下のいずれかの位置におけるアミノ酸の置換:
ARGがGLUに置換されている73位のアミノ酸、
ARGがALAまたはGLUに置換されている75位のアミノ酸、
ARGがGLUに置換されている76位のアミノ酸、
もしくはこれらのうち2つ以上の組合せによるアミノ酸の置換、
*以下のいずれかの位置におけるアミノ酸の置換:
ASPがALAに置換されている30位のアミノ酸、
HISがALAに置換されている56位のアミノ酸、
TYFがPHEに置換されている77位のアミノ酸、
ARGがALAに置換されている88位のアミノ酸、
ARGがALAに置換されている103位のアミノ酸、
ASPがGLUに置換されている109位のアミノ酸、
ARGがALAに置換されている115位のアミノ酸、
もしくは54位のアミノ酸と66位のアミノ酸の間の領域の欠失、
もしくはこれらのうち2つ以上の組合せによるアミノ酸の置換。
9, 1997)に開示されている。
・D1、D2、D3を含有する可溶性52kDaタンパク質を含んでなるLAG−3の生
理学的変種。
・ヒトIgG1 Fcに融合したhLAG−3の細胞外ドメインをコードするプラスミド
を形質移入したチャイニーズハムスター卵巣細胞において生成される200kDA二量体
である、組換え可溶性ヒトLAG−3lg融合タンパク質(IMP321)。
的な複数回投与単位を意味する。
与単位」とは、少なくとも12週間、好ましくは少なくとも24週間にわたって1週間〜
数週間ごとに1回、13日±2日の無投与期間をあけて、組換えLAG−3タンパク質ま
たはその誘導体の1回の投与単位を投与できるような調剤を意味している。効果的には、
投与は、2週間おきのスケジュールである。
とは、組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体を、0.25〜30mg、好ましく
は1〜6.25mg、さらに好ましくは6〜30mgの範囲で、例えば1.25mgの組
換えLAG−3タンパク質またはその誘導体を、投与を必要としている肥満度指数(体重
/身長2)が18〜30kg/m2の患者に対して、投与できるような調剤を意味してい
る。
例えば、可溶形態で全身性に接種される。たとえば、皮下注射、筋肉注射または静脈注射
によって接種され、好ましくは皮下注射によって接種される。
または化学治療特性を有する化合物とともに調剤され得る。
合物の投与と同時に、あるいは、上記化合物の投与の後に、上記組換えLAG−3または
その誘導体を投与することを指す。
ば、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ゲムシタビンおよびアントラサイクリ
ン(ドキソルビシン)からなる群より選択される化学療法薬剤、またはリバビリンなどの
抗ウイルス薬である。
抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する細胞障害性化合物の最初の投与の後に、患
者へ投与される。
物を投与してから12時間から96時間後に、組換えLAG−3タンパク質またはその誘
導体を患者へ投与する。
は抗感染症の化学治療特性を有する化合物の最初の投与から1日あるいは2日後に、患者
へ投与する。
導体と、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する細胞障害性化合物とを、同時に、
別々に、あるいは連続して投与する。
誘導体を、少なくとも6回(例えば、7回、10回、12回、もしくはそれ以上)投与す
る。
はその誘導体を2週間おきに投与する。
25mgから30mgの投与単位で、ひいては6mgから30mg、さらには8mgから
25mg、特に12mgから20mgの投与単位で投与を行なうことが好ましい。
ば、ADCC(抗体依存性細胞障害作用)によって腫瘍細胞を殺傷する治療抗体と当該治
療抗体の混合物とからなる群より選択される化合物であり、好ましくは、リツキシマブ、
セチュキマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブからなる群より選択される化合物で
ある。
び治療抗体は、同時に、別々に、あるいは続けて患者に投与される。
同じ日に、組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体を患者に投与する。
3タンパク質またはその誘導体と治療抗体とを含んでなる部品のキット、つまり組合せ調
製物(combinedpreparation)に関するものである。
リツキシマブ、セチュキマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブからなる群より選択
される治療抗体とを含んでいる。
導体とリツキシマブとを含む。
治療抗体とが、両成分の間で生じる相乗的な細胞障害効果によって、1つの機能単位を形
成する。この効果は、両成分が個別に投与された際には得ることができない。そのため、
この効果は新たな複合効果である。
3タンパク質またはその誘導体と、抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有する化合物
とを含んでなる部品のキット、つまり、組合せ調製物に関するものである。
タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ゲムシタビンおよびアントラサイクリン(
ドキソルビシン)からなる群より選択される抗癌もしくは抗感染症の化学治療特性を有す
る化合物とを含んでいる。
上記のように規定される医薬を、その医薬を必要とする患者に投与する工程を含む。
感染症、細菌感染症、および癌を指すものである。
う。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
単球数の増加を促す感染症治療用または癌治療用の医薬を製造するための、単球媒介免
疫応答を引き起こす組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の使用。
(項目2)
上記医薬が、組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の効果的な複数回投与単位
からなることを特徴とする項目1に記載の使用。
(項目3)
組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の上記複数回投与単位が、少なくとも1
2週間、好ましくは少なくとも24週間にわたって1週間〜数週間ごとに1回、13日±
2日の無投与期間をあけて1回の投与単位を投与できるように調剤されていることを特徴
とする項目2に記載の使用。
(項目4)
組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の上記1回の投与単位が、投与を必要と
している肥満度指数(体重/身長 2 )が18〜30kg/m 2 の患者に対して、0.25
〜30mg、好ましくは6〜30mgの範囲で、組換えLAG−3タンパク質またはその
誘導体を皮下投与または静脈投与できるように調剤されていることを特徴とする項目2
または3に記載の使用。
(項目5)
組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の上記投与単位が、抗癌もしくは抗感染
症の免疫治療特性または化学治療特性を有する化合物とともに投与できるように調剤され
ていることを特徴とする項目2〜4のいずれか1項に記載の使用。
(項目6)
組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体の1回の投与単位が、0.25〜30m
g、好ましくは6〜30mgの組換えLAG−3タンパク質またはその誘導体を含んでな
ることを特徴とする項目5に記載の使用。
(項目7)
上記化合物が、化学療法薬剤からなる群より選択されることを特徴とする項目5また
は6に記載の使用。
(項目8)
上記化学療法薬剤が、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ドキソルビ
シンなどのアントラサイクリン、ならびにゲムシタビンからなる群より選択されることを
特徴とする項目7に記載の使用。
(項目9)
上記化合物が、ADCC(抗体依存性細胞障害作用)によって腫瘍細胞を殺傷する治療
抗体と、該治療抗体の混合物とからなる群より選択されることを特徴とする項目5また
は6に記載の使用。
(項目10)
上記治療抗体が、リツキシマブ、セチュキマブ、エドレコロマブおよびトラスツズマブ
からなる群より選択されることを特徴とする項目9に記載の使用。
(項目11)
同時に、別々に、または連続して使用するための、組換えLAG−3タンパク質または
その誘導体と、項目9または10に記載の治療抗体とを含む、部品のキット。
(項目12)
同時に、別々に、または連続して使用するための、組換えLAG−3タンパク質または
その誘導体と、項目7または8に記載の抗癌性の化学治療特性を有する化合物とを含む
、部品のキット。
<実施例1:低用量IMP321を用いた場合の、転移性乳癌(MBC)患者における
単球数増加>
腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することで知られている化学療法を受けている5人のM
BC患者に対して、それぞれ次のようにIMP321の皮下投与を行なった。すなわち、
1回につき0.25mgのIMP321を、隔週で行なわれる化学療法を受けてから1〜
2日後に皮下注射にて投与する。以上のような方法で、24週にわたって投与を行なった
。各IMP321は14日間あけて投与される。
患者から血液サンプルをヘパリンリチウム採血管(バキュティナ(Vacutainer
);BDバイオサイエンス社製)に採取した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれ
た最後のIMP321投与から14日間あけて行われた(生産物の持続的な免疫調節効果
を確認するため)。また、リューコセップ(LeucoSep)チューブ(グライナーバ
イオワン社製)を用いて、フィコール・パック(Ficoll−Paque)勾配(ファ
ルマシア社製)にてPBMCを分離し、直ちに使用した。
る単球数の増加を、蛍光活性化細胞分取(FACS)によって分析した。そして、その分
析結果を、IMP321の投与前(投与1日目)に採取した新鮮なPBMCサンプルにお
いて計測された単球数と比較した。
で2.5倍(3ヵ月後、85日目)および3.5倍(6ヵ月後、170日目)の単球数の
増加が見られた。
た。つまり、事前にフィコール勾配によるPBMCの精製を行なわず、全血における単球
数を直接、以下の方法によってエックスビボにて計測した。まず、希釈した蛍光ビーズを
用いて、分析する血液の容量を正確に計り、続いて、この全血容量中に存在するゲートさ
れた(gated)CD45+(白血球)細胞中のCD14+細胞(つまり、単球)の数を数
えた。
見られた。このとき、IMP321は、低投与単位(0.25mg)で、6ヵ月の長期間
にわたり12回の注射によって投与されている。その結果、標的となるMHCクラスII
+単球様造血細胞が、強力に直接的に刺激されたことが分かる。
おける単球数増加>
3人のMRCC患者に対して、6.25mgのIMP321を隔週で皮下注射にて投与
した。投与期間は12週間で、各投与は14日の間隔をおいて行なわれた。
で各患者から血液サンプルを採取した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれた最後
のIMP321投与から14日間あけて行われた(生産物の持続的な免疫調節効果を確認
するため)。血液サンプルは、採血後直ちに使用した。
+CD45+細胞の増加を、FACSによって分析した。そして、その分析結果を、IM
P321の投与前(投与1日目)に採取した新鮮な血液サンプルにおいて計測された単球
数と比較した。
で2倍(3ヶ月後、85日目)の単球数増加が見られた。なお、この臨床試験では、患者
は6回の投与しか受けていない。
おける単球数増加>
乳癌に対する一次化学療法として、1回28日サイクルの1日目、8日目および15日
目にパクリタキセル(80mg/m2を静注で投与)の投与を受けるサイクルを6サイク
ル受ける患者に対して、各28日サイクルの2日目および16日目に1〜30mgのIM
P321の皮下投与を行なった。IMP321は、3日目または17日目に投与してもよ
い。
注射を、標準の6ヵ月にわたって受けた。IMP321の皮下注射は、2週間に1回、パ
クリタキセルを投与してから1〜2日後のスケジュールで行なった。
取したばかりの血液1マイクロリットルあたりの単球の絶対計数の増加を、蛍光活性化細
胞分取(FACS)によって分析した。採血は、それぞれ、その採血前に行なわれた最後
のIMP321投与から14日間あけて行われ、投与1日目の血液サンプルと比較した。
。
の投与によって、血中の部分的な単球集合における単球数の増加が見られた。
であり、全身的な投与を行なっても許容範囲であることがわかった(図5)。また、6m
gよりも多いIMP321を投与された患者においては、皮下注射後少なくとも24時間
は、IMP321の血中濃度が1ng/mlよりも高いという結果が得られた(図5)。
療>
進行性膵臓癌(あるいは腫瘍の摘出手術を受けられない患者)の一次化学療法として、
1回28日サイクルの1日目、8日目および15日目に標準的なゲムシタビン投与(1g
m/m2を30分にわたり静注で投与)を受けるサイクルを6サイクル受ける患者に対し
て、各28日サイクルの2日目および16日目に6〜30mgのIMP321の皮下投与
を行なった。IMP321は、3日目または17日目に投与してもよい。
、標準の6ヵ月にわたって受けた。IMP321の皮下注射は、2週間に1回、ゲムシタ
ビンを投与してから1〜2日後に行なった。
促進>
まず、PBMCを、IMP321とともにまたはIMP321を含めずに(IMP32
1の濃度を、0μg/m、0.03μg/mlまたは0.1μg/mlとして)、IL−
2(100U/ml)とともに40時間培養する。その後、PBMCを、標的分子(すな
わち、ヒトCD20+ラジB細胞)の存在下で、濃度が増加傾向にあるリツキシマブ(0
μg/ml、0.5μg/mlおよび5μg/ml)とともにインキュベートする。
で標識化した。続いて、リツキシマブの濃度ががそれぞれ0μg/ml、0.5μg/m
lおよび5μg/mlの培地中でインキュベートした。最後に、25:1のエフェクター
−標的比において、エフェクター細胞とともに37℃で6時間共培養した。
で15分間インキュベートした。そして、フローサイトメトリによって分析し、CFSE
+7−ADD+ラジ標的細胞の死細胞の割合(すなわち、細胞障害性の割合(%))を求
めた。
明らかに示している。
割合が著しく上昇した。例えば、0.1μg/mlのIMP321を加えた0.5μg/
mlのリツキシマブでは、細胞障害性が30%観察され、IMP321を加えない5μg
/mlのリツキシマブにおける25%の細胞障害性を上回っている。
/ml)を加えることでより高い細胞障害性が得られるため、0.1μg/mlのIMP
321を加えることで、リツキシマブの活性を10〜15倍に増加させることができる。
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