JP2013527762A5

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Publication number: JP2013527762A5
Application number: JP2013508501A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2014-06-26

Claims

非ブロック化(unblocked)ＬＲＰ６結合タンパク質の存在下で、１つまたはそれ以上のＬＲＰ６受容体をクラスター化することによりＷｎｔシグナルを増強する、低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）に対する単離された二価抗体またはその二価断片。
抗体が、プロペラ１およびプロペラ３からなる群から選択されるプロペラ領域に結合することにより、１つまたはそれ以上のＬＲＰ６受容体をクラスター化する、請求項２に記載の単離された二価抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６結合タンパク質が、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ３およびＷｎｔ３ａからなる群から選択されるＷｎｔ結合タンパク質である、請求項２に記載の単離された二価抗体またはそれらの断片。
非ブロック化ＬＲＰ６結合タンパク質の存在下で、１つまたはそれ以上のＬＲＰ６受容体をクラスター化することによりＷｎｔシグナルの増強を回避する、低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）に対する単離された一価抗体またはその一価断片。
少なくとも１ｘ１０^７Ｍ^−１、１０^８Ｍ^−１、１０^９Ｍ^−１、１０^１０Ｍ^−１、１０^１１Ｍ^−１、１０^１２Ｍ^−１、１０^１３Ｍ^−１の解離（Ｋ_Ｄ）を有する低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）タンパク質に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
抗体またはそれらの断片が、ヒトＬＲＰ６へのインビトロ結合において溶液平衡滴定アッセイにおいて０．００１ｎＭ−１μＭのＫ_Ｄにて測定される場合の、古典的(canonical)Ｗｎｔ経路を阻害する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である請求項５に記載の抗体またはそれらの断片。
Ｗｎｔリガンド誘導リン酸化アッセイにより評価される場合、ＬＲＰ６のリン酸化を阻害する低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）タンパク質に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
ヒトＬＲＰ６へのインビトロ結合において溶液平衡滴定（ＳＥＴ）アッセイにおいて３００μＭ以下のＥＣ_５０にて測定される場合の、古典的Ｗｎｔ経路を阻害する低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）タンパク質に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
表１に記載されている抗体と交差競合するＬＲＰ６タンパク質に対する抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
表１に記載されている抗体と同じエピトープに結合する抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
モノクローナル抗体である、請求項１、４、９または１０に記載の抗体。
ヒト、ヒト化またはキメラ抗体である、請求項１１に記載の抗体。
ヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域を含む、請求項１１に記載の抗体。
一本鎖抗体、Ｆａｂ断片または一本鎖Fv(scFv)である、請求項１１に記載の抗体。
ヒトＬＲＰ６およびカニクイザルＬＲＰ６の両方に結合する、請求項１１に記載の抗体。
ＩｇＧアイソタイプである、請求項１１に記載の抗体。
アミノ酸が、それぞれのヒトＶＨまたはＶＬ生殖細胞系列配列由来の抗体フレームワークにおいて置換されているフレームワークを含む、請求項１１に記載の抗体。
表１におけるいずれかの抗体の１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：３、配列番号：２５および配列番号：４３からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ３を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：１４、配列番号：３４、配列番号：３６、配列番号：４４、配列番号：６０および配列番号：６２からなる群から選択されるＶＨ、ならびに配列番号：１３、配列番号：３３、配列番号：３５、配列番号：４３、配列番号：５９および配列番号：６１からなる群から選択されるＶＬを含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：１４を含むＶＨおよび配列番号：１３を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：３４を含むＶＨおよび配列番号：３３を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：３６を含むＶＨおよび配列番号：３５を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：４４を含むＶＨおよび配列番号：４３を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：３６を含むＶＨおよび配列番号：３５を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：６０を含むＶＨおよび配列番号：５９を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：６１を含むＶＨおよび配列番号：６２を含むＶＬまたはそれらと少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：１、２、３、２１、２２、２３、４７、４８または４９と同一である、または配列番号：１、２、３、２１、２２、２３、４７、４８または４９に対して少なくとも９５％配列同一性を有する配列である、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ配列を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、該抗体はヒトＬＲＰ６タンパク質に結合する、抗体またはそれらの断片。
配列番号：４、５、６、２４、２５、２６、５０、５１または５２と同一である、または配列番号：４、５、６、２４、２５、２６、５０、５１または５２に対して少なくとも９５％配列同一性を有する配列である、少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む単離された一価モノクローナル抗体またはそれらの断片であって、該抗体はヒトＬＲＰ６タンパク質に結合する、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：６の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：２１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：２４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：２６の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：４７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：４８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：４９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：５０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６に結合し、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ_２）’、Ｆ（ａｂ）_２’、ＳｃＦＶ、ＶＨＨ、ＶＨ、ＶＬ、ｄＡｂｓからなる群から選択される、請求項１−３２のいずれかに記載の抗体の断片であって、一価または二価である断片。
請求項１−３２のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価である、医薬組成物。
配列番号：１４、３４、３６、４４、６０または６２と同一である、または配列番号：１４、３４、３６、４４、６０または６２と少なくとも９８％配列同一性を有する、重鎖可変領域を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
配列番号：１３、３３、３５、４３、５９または６１と同一である、または配列番号：１３、３３、３５、４３、５９および６１と少なくとも９８％配列同一性を有する、軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
請求項３５−３６のいずれかの核酸を含むベクター。
配列番号：６９、配列番号：９３および配列番号：１１５からなる群から選択されるＣＤＲ１を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：６９、配列番号：９３および配列番号：１１５からなる群から選択される重鎖ＣＤＲ１；配列番号：７０、配列番号：９４および配列番号：１１６からなる群から選択されるＣＤＲ２；ならびに配列番号：７１、配列番号：９５および配列番号：１１７からなる群から選択されるＣＤＲ３を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：７２、配列番号：９６および配列番号：１１８からなる群から選択される軽鎖ＣＤＲ１；配列番号：７３、配列番号：９７および配列番号：１１９からなる群から選択されるＣＤＲ２；ならびに配列番号：７４、配列番号：９８および配列番号：１２０からなる群から選択されるＣＤＲ３を含むＬＲＰ６に対する単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：８２、配列番号：８９、配列番号：１０６、配列番号：１０８、配列番号：１２８、配列番号：１３０および配列番号：１３８からなる群から選択されるＶＨ；ならびに配列番号：８１、配列番号：９０、配列番号：１０５、配列番号：１０７、配列番号：１２７、配列番号：１２９および配列番号：１３７からなる群から選択されるＶＬを含むＬＲＰ６に対する単離された抗体、またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
（ｉ）配列番号：８２を含むＶＨおよび配列番号：８１を含むＶＬ、（ｉｉ）配列番号：９０を含むＶＨおよび配列番号：８９を含むＶＬ、（ｉｉｉ）配列番号：１０６を含むＶＨおよび配列番号：１０５を含むＶＬ、（ｉｖ）配列番号：１０８を含むＶＨおよび配列番号：１０７を含むＶＬ、（ｖ）配列番号：１２８を含むＶＨおよび配列番号：１２７を含むＶＬ、（ｖｉ）配列番号：１３０を含むＶＨおよび配列番号：１２９を含むＶＬ、または（ｖｉｉ）配列番号：１３８を含むＶＨおよび配列番号：１３７を含むＶＬ、または、規定されている配列に対して少なくとも９５％配列同一性を有するＶＨおよびＶＬを含むＬＲＰ６に対する単離された抗体、またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：６９、７０、７１、９３、９４、９５、１１５、１１６および１１７と同一である、または配列番号：６９、７０、７１、９３、９４、９５、１１５、１１６および１１７と少なくとも９５％配列同一性を有する、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲ配列を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、該抗体はヒトＬＲＰ６タンパク質に結合する、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：７２、７３、７４、９６、９７、９８、１１８、１１９および１２０と同一である、または配列番号：７２、７３、７４、９６、９７、９８、１１８、１１９および１２０と少なくとも９５％配列同一性を有する、少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、該抗体はヒトＬＲＰ６タンパク質に結合する、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：６９の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７０の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：７１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：７２の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：７４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：９３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：９４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：９５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：９６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：９７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：９８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：１１５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１１６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：１１７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：１１８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１１９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：１２０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
請求項３０−３２のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片と請求項４５−４７のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片の組合せであって、該抗体またはそれらの断片が一価である、組合せ。
請求項３０−３２のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片と請求項４５−４７のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片の組合せであって、該抗体またはそれらの断片が二価である、組合せ。
ＬＲＰ６に結合し、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ_２）’、Ｆ（ａｂ）_２’、ＳｃＦＶ、ＶＨＨ、ＶＨ、ＶＬ、ｄＡｂｓからなる群から選択される、請求項１−４７のいずれかに記載の抗体の断片であって、一価または二価である断片。
請求項１−４７のいずれかに記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、該抗体は一価または二価である医薬組成物。
配列番号：８２、８９、１０６、１０８、１２８、１３０および１３８からなる群から選択される、または配列番号：８２、８９、１０６、１０８、１２８、１３０または１３８と少なくとも９８％配列同一性を有する、重鎖可変領域を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
配列番号：８１、９０、１０５、１０７、１２７、１２９および１３７からなる群から選択される、または配列番号：８１、９０、１０５、１０７、１２７、１２９または１３７と少なくとも９８％配列同一性を有する、軽鎖可変領域を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
請求項５２−５３のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
ＬＲＰ６を発現する癌を有する対象における処置において使用するための、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価である、抗体またはそれらの断片。
対象がヒトである、請求項５５に記載の方法。
ＬＲＰ６を発現する癌を有する対象における古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路が介在する癌の処置において使用するための、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価であり、該癌は、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６を発現する癌を有する対象における癌の処置において使用するための、ＬＲＰ６のプロペラ１領域に結合する抗体またはそれらの断片と、ＬＲＰ６のプロペラ３領域に結合する抗体またはそれらの断片を共に含む組成物であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価である、組成物。
ＬＲＰ６に結合する抗体またはそれらの断片が、ＬＲＰ６によるＷｎｔ１シグナル伝達を阻害し、ＬＲＰ６に結合する抗体またはそれらの断片が、ＬＲＰ６によるＷｎｔ３シグナル伝達を阻害する請求項５８に記載の使用であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価である、使用。
乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路が介在する癌の処置のための医薬の製造における、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片の使用であって、該抗体またはそれらの断片は一価または二価である、使用。
古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための配列番号：１４のＶＨおよび配列番号：１３のＶＬを含む抗体であって、一価または二価である抗体。
古典的Ｗｎｔシグナル伝達経路が介在する癌の処置における使用のための配列番号：３４のＶＨおよび配列番号：３６のＶＬ、配列番号：３６のＶＨおよび配列番号：３５のＶＬ、配列番号：４４のＶＨおよび配列番号：４３のＶＬ、配列番号：６０のＶＨおよび配列番号：５９のＶＬ、配列番号：６２のＶＨおよび配列番号：６１のＶＬ、配列番号：８２のＶＨおよび配列番号：８１のＶＬ、配列番号：９０のＶＨおよび配列番号：８９のＶＬ、配列番号：１０６のＶＨおよび配列番号：１０５のＶＬ、配列番号：１０８のＶＨおよび配列番号：１０７のＶＬ、配列番号：１２８のＶＨおよび配列番号：１２７のＶＬ、配列番号：１３０のＶＨおよび配列番号：１２９のＶＬ、または、配列番号：１３８のＶＨおよび配列番号：１３７のＶＬから選択されるＶＨおよびＶＬを含む抗体であって、一価または二価である抗体。
薬物としての使用のための、配列番号：１４のＶＨおよび配列番号：１３のＶＬを含む抗体であって、一価または二価である抗体。
薬物としての使用のための、配列番号：３４のＶＨおよび配列番号：３３のＶＬ、配列番号：３６のＶＨおよび配列番号：３５のＶＬ、配列番号：４４のＶＨおよび配列番号：４３のＶＬ、配列番号：６０のＶＨおよび配列番号：５９のＶＬ、配列番号：６２のＶＨおよび配列番号：６１のＶＬ、配列番号：８２のＶＨおよび配列番号：８１のＶＬ、配列番号：９０のＶＨおよび配列番号：８９のＶＬ、配列番号：１０６のＶＨおよび配列番号：１０５のＶＬ、配列番号：１０８のＶＨおよび配列番号：１０７のＶＬ、配列番号：１２８のＶＨおよび配列番号：１２７のＶＬ、配列番号：１３０のＶＨおよび配列番号：１２９のＶＬ、または、配列番号：１３８のＶＨおよび配列番号：１３７のＶＬから選択されるＶＨおよびＶＬを含む抗体であって、一価または二価である抗体。
医薬としての使用のための、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６を発現する癌の処置のための医薬としての使用のための抗体またはそれらの断片であって、該癌は、乳癌、肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項１−３３および３８−４９のいずれかに記載の抗体またはそれらの断片。
配列番号：７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：１０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：２７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：２８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：２９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：３０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：３２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
配列番号：７５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号：７７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号：７８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号：７９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号：８０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む単離された抗体またはそれらの断片であって、一価または二価である抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６受容体のプロペラ１ドメインに結合する第１の可変領域およびＬＲＰ６受容体のプロペラ１ドメインに結合する第２の可変領域を含む、請求項１に記載の単離された二価抗体またはその二価断片であって、該抗体またはそれらの断片はＷｎｔ３ａシグナルを増強することができ、Ｗｎｔ１シグナルを阻害することができる、抗体またはそれらの断片。
ＬＲＰ６受容体のプロペラ３ドメインに結合する第１の可変領域およびＬＲＰ６受容体のプロペラ３ドメインに結合する第２の可変領域を含む、請求項１に記載の単離された二価抗体またはその二価断片であって、該抗体またはそれらの断片はＷｎｔ１シグナルを増強することができ、Ｗｎｔ３ａシグナルを阻害することができる、抗体またはそれらの断片。