CN113227146A - 密蛋白18.2结合部分和其用途 - Google Patents
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Abstract
本文中描述了特异性结合密蛋白18.2的结合部分，例如抗体，和包括此类结合部分的嵌合抗原受体。进一步提供包括抗密蛋白18.2嵌合抗原受体的工程化免疫细胞(例如T细胞)。还公开了使用所述结合部分、嵌合抗原受体和工程化免疫细胞来治疗表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症的方法。
Description
本申请要求2018年12月28日提交的第PCT/CN2018/125052号国际专利申请和2019年7月12日提交的第PCT/CN2019/095827号国际专利申请的优先权权益，所述专利申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及分子生物学、细胞生物学和癌症生物学领域，尤其涉及靶向密蛋白18.2的抗体、嵌合抗原受体和工程化免疫细胞和其使用方法。
背景技术
密蛋白(claudin)是建立细胞旁屏障并且控制细胞之间的分子流动的细胞表面蛋白家族，其在细胞信号传导和上皮细胞极性维持中发挥关键作用(辛格(Singh)等人,(2010)肿瘤学杂志(J Oncol)2010:541957)。每一密蛋白分子具有4个跨膜片段，2个胞外环和位于细胞质中的N端和C端。在人类中，已发现并描述24个密蛋白家族成员。这些成员在不同组织上表达，并且其改变的功能已与癌症的形成有关。举例来说，密蛋白1、密蛋白18和密蛋白10表达水平变化已分别与结肠癌、胃癌和肝细胞癌相关，并且密蛋白因此成为治疗策略的有前景的靶点(斯维谢尔姆(Swisshelm)等人,(2005)先进药物递送综述(Adv DrugDeliv Rev)57(6):919-928)。
密蛋白18(CLDN18)具有两种剪接变体，密蛋白18.1(CLDN18.1)和密蛋白18.2(CLDN18.2)，其在N端部分中是不同的。在除胃以外的正常组织中检测不到密蛋白18.2的表达，在胃中，密蛋白18.2仅在已分化的胃上皮短寿细胞上表达。然而，其维持在恶性转化的过程中且因此经常显示在人类胃癌细胞的表面上。此外，此蛋白质在食管腺癌、胰腺癌和肺腺癌中以显著水平异位活化(尼米(Niimi)等人,(2001)分子细胞生物学(Mol Cell Biol)21(21):7380-7390；田中(Tanaka)等人(2011)组织化学与细胞化学杂志(J HistochemCytochem)59(10):942-952；迈克(Micke)等人,(2014)国际癌症杂志(Int J Cancer)135(9):2206-2214；下马场(Shimobaba)等人(2016)生物化学与生物物理学报(BiochimBiophys Acta)1863(6 Pt A):1170-1178；辛格等人,(2017)血液肿瘤学杂志(J HematolOncol)10(1):105；德光(Tokumitsu)等人,(2017)细胞病理学(Cytopathology)28(2):116-121)。
密蛋白18.2暴露的细胞外环和限制性表达模式使得其成为癌症免疫疗法的有前景的靶标。抗密蛋白18.2抗体和CAR已被开发研究多年。举例来说，IMAB362(克劳迪单抗(Claudiximab)、佐妥昔单抗(Zolbetuximab))(一种嵌合单克隆IgG1抗体)已被应用于多项临床研究中用于治疗晚期胃食管癌患者(沙辛(Sahin)等人,(2017)血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)10:105)。CARsgen的抗密蛋白18.2嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法也已进入临床试验中。
不同于抗体疗法，CAR-T细胞疗法绕过对主动免疫的需要，且因此在免疫能力受损的癌症患者中具有潜在功效。新一代CAR包括来源于细胞外免疫球蛋白的重链和轻链、T细胞活化域(通常包含CD3复合物的ζ链)和一或多个共刺激蛋白嵌合域。其不依赖HLA识别肿瘤抗原，并且在抗原结合后触发CAR-T细胞的大量增殖(卡尔.朱恩(Carl H.June),(2018)新英格兰医学杂志(N Engl J Med),379:64-73)。
尽管FDA最近已批准CD19 CAR-T细胞用于治疗B细胞癌，并且全球有数百种涉及CAR-T的正在进行的临床试验，但大部分靶向血癌。实体肿瘤的试验以CAR-T为主的较少，其中约一半的基于细胞疗法的试验涉及其它平台(例如NK细胞)。
作为密蛋白18.2相关实体肿瘤，胃癌是发达国家中癌症相关死亡的第四(在男性中)和第五(在女性中)最常见病因，且胰脏癌通常在晚期才诊断出来，此时患者预后极差。本领域中仍需要具有更合乎需要的药学特性的其它密蛋白18.2结合部分和其CAR。
发明内容
本文提供密蛋白18.2结合部分，例如抗密蛋白18.2抗体或其抗原结合片段。
本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包括：(1)重链CDR1(VH CDR1)，其包括X1X2X3X4X5，其中X1为S或N，X2为H、Y或F，X3为N或G，X4为M、I或L，且X5为H或N(SEQ ID NO:174)；(2)重链CDR2(VH CDR2)，其包括X6IX7PGX8GX9X10X11YNX12X13FX14X15，其中X6为Y或W，X7为Y或F，X8为N或D，X9为G、R或N，X10为T、N或S，X11为K、N或Y，X12为Q或E，X13为K或N，X14为T或K，且X15为G或A(SEQ ID NO:175)；和(3)重链CDR3(VH CDR3)，其包括X16YYGNSFX17X18，其中X16为D或F，X17为A或V，且X18为Y或N(SEQ IDNO:176)；和/或(b)轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包括：(1)轻链CDR1(VL CDR1)，其包括KSSQSLX19NSGNQKNYLT，其中X19为L或F(SEQ ID NO:186)；(2)轻链CDR2(VL CDR2)，其包括WAX20TRES，其中X20为S或A(SEQ ID NO:187)；和(3)轻链CDR3(VL CDR3)，其包括QNX21X22X23X24PX25X26，其中X21为D、G或N，X22为Y或F，X23为M、R、S、W、Y或F；X24为F或Y，X25为F或L，且X26为T或P(SEQ ID NO:188)。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SHNMH(SEQ ID NO:69)；(2)VH CDR2，其包括YIYPGNGGTNYNQKFKG(SEQ ID NO:90)；和(3)VH CDR3，其包括DYYGNSFAY(SEQ ID NO:117)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNDYRYPFT(SEQ ID NO:151)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:69、89和117的氨基酸序列；(2)SEQID NO:69、90和117的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:70、90和117的氨基酸序列；(4)SEQ IDNO:69、91和117的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:71、92和117的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:72、93和117的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:69、94和118的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:73、95和117的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:74、96和119的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:74、96和130的氨基酸序列；(11)SEQ ID NO:69、202和118的氨基酸序列；(12)SEQ ID NO:72、90和117的氨基酸序列；或(13)SEQ ID NO:69、390和118的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:137、143和151的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:136、143和152的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:136、143和155的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:136、143和156的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:136、143和455的氨基酸序列；或(11)SEQ ID NO:136、143和249的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、89和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和151的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、90和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和152的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、91和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:71、92和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、93和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和155的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、94和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和156的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:73、95和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:74、96和119的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:74、96和130的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、202和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和455的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、90和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列。
在一些实施例中，特异性结合于密蛋白18.2的所述结合部分包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、390和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和249的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYX27X28H，其中X27为N或Y，且X28为M或I(SEQ ID NO:177)；(2)VH CDR2，其包括YIX29PX30NGGX31X32YX33X34KFX35X36，其中X29为Y、S或D，X30为G或F，X31为T或S，X32为N、Y或R，X33为S或N，X34为Q或L，X35为K、R或E，X36为G或D(SEQ ID NO:178)；和(3)VHCDR3，其包括X37RX38X39X40Y，其中X37为G或L，X38为G或F，X39为F或L，X40为A或T(SEQ ID NO:179)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLX41NX42GNQX43NYLX44，其中X41为F或L，X42为T或S，X43为K或E，且X44为T或I(SEQ ID NO:189)；(2)VL CDR2，其包括RASTRX45S，其中X45为E、D或Q(SEQ ID NO:190)；和(3)VL CDR3，其包括QNDX46SYPLT，其中X46为F或Y(SEQID NO:191)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYNIH(SEQ ID NO:75)；(2)VH CDR2，其包括YIYPGNGGTNYNQKFKG(SEQ ID NO:90)；和(3)VH CDR3，其包括GRGFAY(SEQ ID NO:120)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLFNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:137)；(2)VL CDR2，其包括RASTRES(SEQ ID NO:145)；和(3)VL CDR3，其包括QNDYSYPLT(SEQ ID NO:160)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:70、97和120的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:70、98和120的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:75、99和120的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:75、100和120的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:70、90和121的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:76、101和122的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:76、101和123的氨基酸序列；(8)SEQID NO:70、201和120的氨基酸序列；或(9)SEQ ID NO:70、202和120的氨基酸序列；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:138、145和159的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列；或(6)SEQ ID NO:136、147和160的氨基酸序列；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、97和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:138、145和159的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、98和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、99和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、100和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、90和121的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、101和122的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、101和123的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、147和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、201和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、202和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X47YGVX48，其中X47为T、S或R，且X48为H或S(SEQ ID NO:180)；(2)VH CDR2，其包括VIWX49X50GX51TX52YX53X54X55X56X57S，其中X49为A、G或S，X50为G或D，X51为S或N，X52为N或D，X53为N或H，X54为S或A，X55为A或T，X56为L或F，且X57为M或I(SEQ ID NO:181)；和(3)VH CDR3，其包括X58X59X60X61GNX62X63DY，其中X58为A或空白，X59为A、G或V，X60为Y或R，X61为Y、F或空白，X62为A、G或S，且X63为L、F或M(SEQ ID NO:182)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQX64LLNSGNQKX65YLT，其中X64为T或S，且X65为N或S(SEQ ID NO:192)；(2)VL CDR2，其包括WASTX66X67S，其中X66为G或R，且X67为E或D(SEQ ID NO:193)；和(3)VL CDR3，其包括QNX68YX69X70PX71T，其中X68为A、D、N或V，X69为F、S或I，且X70为Y或F，且X71为F或L(SEQ ID NO:194)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYGVS(SEQ ID NO:78)；(2)VH CDR2，其包括VIWAGGSTNYHSALMS(SEQ ID NO:197)；和(3)VH CDR3，其包括AAYYGNALDY(SEQ ID NO:198)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VLCDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ IDNO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNAYFYPFT(SEQ ID NO:161)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:77、102和124的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:78、103和125的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:79、104和126的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:78、105和127的氨基酸序列；或(5)SEQ ID NO:209、103和125的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:141、148和161的氨基酸序列；(2)SEQID NO:136、143和162的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:136、149和163的氨基酸序列；或(4)SEQID NO:142、143和164的氨基酸序列；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:77、102和124的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、148和161的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:78、103和125的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:79、104和126的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、149和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:78、105和127的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:142、143和164的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:209、103和125的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X72X73GMH，其中X72为S、G或T，且X73为F或S(SEQ ID NO:183)；(2)VH CDR2，其包括YIX74X75GSX76X77IX78YAX79X80X81X82G，其中X74为S或N，X75为S、G或T，X76为S、R、T或N，X77为T或P，X78为Y或F，X79为D或H，X80为T或S，X81为V或L，且X82为K或Q(SEQ IDNO:184)；和(3)VH CDR3，其包括X83YYGNSFX84X85，其中X83为F或I，X84为V、D或A，且X85为Y、N或H(SEQ ID NO:185)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQX86LLNSGNQKNYLT，其中X86为S或T(SEQ ID NO:195)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VLCDR3，其包括QNX87YX88X89PX90T，其中X87为A、D或N，X88为I、S、T或Y，X89为Y或F，X90为L或V(SEQID NO:196)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SGFTFSSFGMH(SEQ ID NO:80)；(2)VH CDR2，其包括YISSGSSTIYYADTVKG(SEQ ID NO:199)；和(3)VH CDR3，其包括FYYGNSFAY(SEQ ID NO:130)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VLCDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ IDNO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNAYSYPLT(SEQ ID NO:167)，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:80、106和128的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:82、108和130的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:83、110和130的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:80、111和132的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:84、112和132的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:80、110和130的氨基酸序列；或(10)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:136、143和165的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:141、143和168的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:136、143和169的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:141、143和170的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:136、143和171的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:141、143和167的氨基酸序列；或(11)SEQ IDNO:141、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、106和128的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和165的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:82、108和130的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和168的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:83、110和130的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和169的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和170的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、111和132的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:84、112和132的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和171的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和167的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:86、114和134的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:87、115和131的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:88、116和135的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:203、211和225的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:204、212和226的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:205、213和227的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:206、214和131的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:207、215和228的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:208、216和229的氨基酸序列；(11)SEQ ID NO:69、90和230的氨基酸序列；(12)SEQ ID NO:69、217和117的氨基酸序列；(13)SEQ ID NO:209、218和231的氨基酸序列；(14)SEQ ID NO:72、219和117的氨基酸序列；(15)SEQ ID NO:75、220和120的氨基酸序列；(16)SEQ ID NO:69、221和117的氨基酸序列；(17)SEQ ID NO:72、222和118的氨基酸序列；(18)SEQ ID NO:69、223和118的氨基酸序列；(19)SEQ ID NO:210、224和232的氨基酸序列；(20)SEQ ID NO:72、217和118的氨基酸序列；(21)SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；(22)SEQ ID NO:392、393和394的氨基酸序列；(23)SEQ ID NO:392、395和396的氨基酸序列；(24)SEQ ID NO:397、398和399的氨基酸序列；(25)SEQ ID NO:75、400和120的氨基酸序列；(26)SEQ ID NO:70、401和120的氨基酸序列；(27)SEQ ID NO:402、403和404的氨基酸序列；(28)SEQ ID NO:69、219和117的氨基酸序列；(29)SEQ ID NO:71、405和117的氨基酸序列；(30)SEQ ID NO:406、407和408的氨基酸序列；(31)SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列；(32)SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；(33)SEQ ID NO:76、412和411的氨基酸序列；(34)SEQ ID NO:413、414和415的氨基酸序列；(35)SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；(36)SEQ ID NO:417、418和232的氨基酸序列；(37)SEQ ID NO:69、419和420的氨基酸序列；(38)SEQ ID NO:205、421和422的氨基酸序列；(39)SEQ ID NO:205、423和424的氨基酸序列；(40)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；(41)SEQ ID NO:88、425和135的氨基酸序列；(42)SEQ ID NO:81、426和129的氨基酸序列；(43)SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；(44)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；(45)SEQ ID NO:430、391和431的氨基酸序列；(46)SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；(47)SEQ ID NO:81、432和129的氨基酸序列；(48)SEQ ID NO:433、391和129的氨基酸序列；(49)SEQ ID NO:434、435和129的氨基酸序列；(50)SEQ ID NO:436、428和429的氨基酸序列；(51)SEQ ID NO:80、437和129的氨基酸序列；(52)SEQ ID NO:81、438和129的氨基酸序列；(53)SEQ ID NO:80、439和441的氨基酸序列；(54)SEQ ID NO:433、391和431的氨基酸序列；(55)SEQ ID NO:80、442和443的氨基酸序列；(56)SEQ ID NO:80、440和441的氨基酸序列；(57)SEQ ID NO:444、445和446的氨基酸序列；(58)SEQ ID NO:447、448和449的氨基酸序列；(59)SEQ ID NO:450、451和452的氨基酸序列；(60)SEQ ID NO:81、453和129的氨基酸序列；或(61)SEQ ID NO:69、89和454的氨基酸序列；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括：(1)SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:136、143和173的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:223、241和242的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:136、143和243的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:234、143和244的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:235、143和245的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:236、143和246的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:237、143和151的氨基酸序列；(11)SEQ ID NO:137、143和247的氨基酸序列；(12)SEQ ID NO:136、143和248的氨基酸序列；(13)SEQ ID NO:238、143和157的氨基酸序列；(14)SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；(15)SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；(16)SEQ ID NO:136、143和151的氨基酸序列；(17)SEQ ID NO:239、143和249的氨基酸序列；(18)SEQ ID NO:240、143和245的氨基酸序列；(19)SEQ ID NO:136、143和250的氨基酸序列；(20)SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；(21)SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；(22)SEQ ID NO:456、457和250的氨基酸序列；(23)SEQ ID NO:458、146和160的氨基酸序列；(24)SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；(25)SEQ ID NO:240、143和244的氨基酸序列；(26)SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；(27)SEQ ID NO:136、143和459的氨基酸序列；(28)SEQ ID NO:460、461和462的氨基酸序列；(29)SEQ ID NO:137、463和464的氨基酸序列；(30)SEQ ID NO:465、466和162的氨基酸序列；(31)SEQ IDNO:140、147和160的氨基酸序列；(32)SEQ ID NO:136、143和457的氨基酸序列；(32)SEQ IDNO:136、143和244的氨基酸序列；(33)SEQ ID NO:136、143和468的氨基酸序列；(34)SEQ IDNO:136、143和469的氨基酸序列；(35)SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；(36)SEQ IDNO:240、143和166的氨基酸序列；(37)SEQ ID NO:136、143和470的氨基酸序列；(38)SEQ IDNO:136、143和166的氨基酸序列；(39)SEQ ID NO:136、143和471的氨基酸序列；(40)SEQ IDNO:472、473和474的氨基酸序列；(41)SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；(42)SEQ IDNO:476、143和166的氨基酸序列；(43)SEQ ID NO:136、143和477的氨基酸序列；(44)SEQ IDNO:478、143和166的氨基酸序列；(45)SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列；(46)SEQ IDNO:480、143和481的氨基酸序列；(47)SEQ ID NO:482、143和483的氨基酸序列；(48)SEQ IDNO:136、143和160的氨基酸序列；(49)SEQ ID NO:482、143和484的氨基酸序列；(50)SEQ IDNO:485、486和487的氨基酸序列；(51)SEQ ID NO:488、489和490的氨基酸序列；(52)SEQ IDNO:491、492和493的氨基酸序列；或(53)SEQ ID NO:136、143和494的氨基酸序列；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:86、114和134的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:87、115和131的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:88、116和135的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和173的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:203、211和225的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:223、241和242的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:204、212和226的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和243的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、213和227的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:234、143和244的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:206、214和131的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:235、143和245的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:207、215和228的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:208、216和229的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:236、143和246的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和230的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:237、143和151的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、217和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和247的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:209、218和231的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和248的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、219和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:238、143和157的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、220和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、221和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、222和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和151的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、223和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:239、143和249的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:210、224和232的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和245的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、217和118的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和250的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:392、393和394的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:392、395和396的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:397、398和399的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:456、457和250的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、400和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:458、146和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、401和120的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:402、403和404的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和244的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、219和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:71、405和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和459的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:406、407和408的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:460、461和462的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、463和464的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:465、466和162的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、412和411的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:413、414和415的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和467的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:417、418和232的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和244的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、419和420的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和468的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、421和422的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和469的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、423和424的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:88、425和135的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和470的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、426和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和471的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:427、428和429的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:430、391和431的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:476、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和477的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、432和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:433、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:434、435和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:436、428和429的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、437和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、438和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:480、143和481的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、439和441的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:482、143和483的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:433、391和431的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、442和443的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、440和441的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:482、143和484的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:444、445和446的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:485、486和487的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:447、448和449的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:488、489和490的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:450、451和452的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:491、492和493的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、453和129的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、89和454的氨基酸序列；和/或(b)VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和494的氨基酸序列。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(i)VH，所述VH包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和(ii)VL，所述VL包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其中所述VH和VL分别包括：(1)SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列；(2)SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列；(3)SEQID NO:5和6的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:7和8的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:11和12的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列；(8)SEQID NO:15和16的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:17和18的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列；(11)SEQ ID NO:21和22的氨基酸序列；(12)SEQ ID NO:23和24的氨基酸序列；(13)SEQ ID NO:25和26的氨基酸序列；(14)SEQ ID NO:27和28的氨基酸序列；(15)SEQID NO:29和30的氨基酸序列；(16)SEQ ID NO:31和32的氨基酸序列；(17)SEQ ID NO:33和34的氨基酸序列；(18)SEQ ID NO:35和36的氨基酸序列；(19)SEQ ID NO:37和38的氨基酸序列；(20)SEQ ID NO:39和40的氨基酸序列；(21)SEQ ID NO:41和42的氨基酸序列；(22)SEQ ID NO:43和44的氨基酸序列；(23)SEQ ID NO:45和46的氨基酸序列；(24)SEQ ID NO:47和48的氨基酸序列；(25)SEQ ID NO:49和50的氨基酸序列；(26)SEQ ID NO:51和52的氨基酸序列；(27)SEQ ID NO:53和54的氨基酸序列；(28)SEQ ID NO:55和56的氨基酸序列；(29)SEQ ID NO:57和58的氨基酸序列；(30)SEQ ID NO:59和60的氨基酸序列；(31)SEQ IDNO:61和62的氨基酸序列；(32)SEQ ID NO:63和64的氨基酸序列；(33)SEQ ID NO:65和66的氨基酸序列；(34)SEQ ID NO:67和68的氨基酸序列；(35)SEQ ID NO:251和252的氨基酸序列；(36)SEQ ID NO:253和254的氨基酸序列；(37)SEQ ID NO:255和256的氨基酸序列；(38)SEQ ID NO:257和258的氨基酸序列；(39)SEQ ID NO:259和260的氨基酸序列；(40)SEQ IDNO:261和262的氨基酸序列；(41)SEQ ID NO:263和264的氨基酸序列；(42)SEQ ID NO:265和266的氨基酸序列；(43)SEQ ID NO:267和268的氨基酸序列；(44)SEQ ID NO:269和270的氨基酸序列；(45)SEQ ID NO:271和272的氨基酸序列；(46)SEQ ID NO:273和274的氨基酸序列；(47)SEQ ID NO:275和276的氨基酸序列；(48)SEQ ID NO:277和278的氨基酸序列；(49)SEQ ID NO:279和280的氨基酸序列；(50)SEQ ID NO:281和282的氨基酸序列；(51)SEQID NO:283和284的氨基酸序列；(52)SEQ ID NO:285和286的氨基酸序列；(53)SEQ ID NO:287和288的氨基酸序列；(54)SEQ ID NO:289和290的氨基酸序列；(55)SEQ ID NO:337-345中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:346的氨基酸序列；(56)SEQ ID NO:337-345中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:347的氨基酸序列；(57)SEQ ID NO:348-352中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:353的氨基酸序列；(58)SEQ ID NO:348-352中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:354的氨基酸序列；(59)SEQ ID NO:355-362中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:363的氨基酸序列；(60)SEQ ID NO:355-362中的任一个的氨基酸序列和SEQ IDNO:364的氨基酸序列；(61)SEQ ID NO:365-369中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:370的氨基酸序列；(62)SEQ ID NO:365-369中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:371的氨基酸序列；(63)SEQ ID NO:372-374中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:375-377中的任一个的氨基酸序列；(64)SEQ ID NO:378-380中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:381的氨基酸序列；(65)SEQ ID NO:378-380中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:382的氨基酸序列；(66)SEQ ID NO:383-385中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:386的氨基酸序列；(67)SEQ ID NO:383-385中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:387的氨基酸序列；(68)SEQ ID NO:495和496的氨基酸序列；(69)SEQ ID NO:497和498的氨基酸序列；(70)SEQ IDNO:499和500的氨基酸序列；(71)SEQ ID NO:501和502的氨基酸序列；(72)SEQ ID NO:503和504的氨基酸序列；(73)SEQ ID NO:505和506的氨基酸序列；(74)SEQ ID NO:507和508的氨基酸序列；(75)SEQ ID NO:509和510的氨基酸序列；(76)SEQ ID NO:511和512的氨基酸序列；(77)SEQ ID NO:513和514的氨基酸序列；(78)SEQ ID NO:515和516的氨基酸序列；(79)SEQ ID NO:517和518的氨基酸序列；(80)SEQ ID NO:519和520的氨基酸序列；(81)SEQID NO:521和522的氨基酸序列；(82)SEQ ID NO:523和524的氨基酸序列；(83)SEQ ID NO:525和526的氨基酸序列；(84)SEQ ID NO:527和528的氨基酸序列；(85)SEQ ID NO:529和530的氨基酸序列；(86)SEQ ID NO:531和532的氨基酸序列；(87)SEQ ID NO:533和534的氨基酸序列；(88)SEQ ID NO:535和536的氨基酸序列；(89)SEQ ID NO:537和538的氨基酸序列；(90)SEQ ID NO:539和540的氨基酸序列；(91)SEQ ID NO:541和542的氨基酸序列；(92)SEQ ID NO:543和544的氨基酸序列；(93)SEQ ID NO:545和546的氨基酸序列；(94)SEQ IDNO:547和548的氨基酸序列；(95)SEQ ID NO:549和550的氨基酸序列；(96)SEQ ID NO:551和552的氨基酸序列；(97)SEQ ID NO:553和554的氨基酸序列；(98)SEQ ID NO:555和556的氨基酸序列；(99)SEQ ID NO:557和558的氨基酸序列；(100)SEQ ID NO:559和560的氨基酸序列；(101)SEQ ID NO:561和562的氨基酸序列；(102)SEQ ID NO:563和564的氨基酸序列；(103)SEQ ID NO:565和566的氨基酸序列；(104)SEQ ID NO:567和568的氨基酸序列；(105)SEQ ID NO:569和570的氨基酸序列；(106)SEQ ID NO:571和572的氨基酸序列；(107)SEQID NO:573和574的氨基酸序列；(108)SEQ ID NO:575和576的氨基酸序列；(109)SEQ IDNO:577和578的氨基酸序列；(110)SEQ ID NO:579和580的氨基酸序列；(111)SEQ ID NO:581和582的氨基酸序列；(112)SEQ ID NO:583和584的氨基酸序列；(113)SEQ ID NO:585和586的氨基酸序列；(114)SEQ ID NO:587和588的氨基酸序列；(115)SEQ ID NO:589和590的氨基酸序列；(116)SEQ ID NO:591和592的氨基酸序列；(117)SEQ ID NO:593和594的氨基酸序列；(118)SEQ ID NO:595和596的氨基酸序列；(119)SEQ ID NO:597和598的氨基酸序列；(120)SEQ ID NO:599和600的氨基酸序列；(121)SEQ ID NO:601和602的氨基酸序列；(122)SEQ ID NO:603和604的氨基酸序列；(123)SEQ ID NO:605和606的氨基酸序列；(124)SEQ ID NO:607和608的氨基酸序列；(125)SEQ ID NO:609和610的氨基酸序列；(126)SEQID NO:611和612的氨基酸序列；(127)SEQ ID NO:613和614的氨基酸序列；(128)SEQ IDNO:615和616的氨基酸序列；(129)SEQ ID NO:617和618的氨基酸序列；(130)SEQ ID NO:619和620的氨基酸序列；(131)SEQ ID NO:621和622的氨基酸序列；(132)SEQ ID NO:623和624的氨基酸序列；(133)SEQ ID NO:625和626的氨基酸序列；(134)SEQ ID NO:627和628的氨基酸序列；(135)SEQ ID NO:629和630的氨基酸序列；(136)SEQ ID NO:631和632的氨基酸序列；(137)SEQ ID NO:633和634的氨基酸序列；(138)SEQ ID NO:635和636的氨基酸序列；(139)SEQ ID NO:637和638的氨基酸序列；(140)SEQ ID NO:639和640的氨基酸序列；(141)SEQ ID NO:641和642的氨基酸序列；(142)SEQ ID NO:643和644的氨基酸序列；(143)SEQ ID NO:645和646的氨基酸序列；(144)SEQ ID NO:647和648的氨基酸序列；(145)SEQID NO:649和650的氨基酸序列；(155)SEQ ID NO:651和652的氨基酸序列；(156)SEQ IDNO:653和654的氨基酸序列；(157)SEQ ID NO:655和656的氨基酸序列；(158)SEQ ID NO:657和658的氨基酸序列；(159)SEQ ID NO:659和660的氨基酸序列；(160)SEQ ID NO:661和662的氨基酸序列；(167)SEQ ID NO:663和664的氨基酸序列；(168)SEQ ID NO:665和666的氨基酸序列；(169)SEQ ID NO:667和668的氨基酸序列；(170)SEQ ID NO:669和670的氨基酸序列；(171)SEQ ID NO:671和672的氨基酸序列；(172)SEQ ID NO:673和674的氨基酸序列；(173)SEQ ID NO:675和676的氨基酸序列；(174)SEQ ID NO:677和678的氨基酸序列；(175)SEQ ID NO:679和680的氨基酸序列；或其在所述VH和/或VL中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括包含来自如下抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3的VH和包含来自如下抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3的VL，所述抗体包括VH和VL，所述VH和VL分别具有：(1)SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列；(2)SEQ IDNO:3和4的氨基酸序列；(3)SEQ ID NO:5和6的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:7和8的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:11和12的氨基酸序列；(7)SEQ IDNO:13和14的氨基酸序列；(8)SEQ ID NO:15和16的氨基酸序列；(9)SEQ ID NO:17和18的氨基酸序列；(10)SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列；(11)SEQ ID NO:21和22的氨基酸序列；(12)SEQ ID NO:23和24的氨基酸序列；(13)SEQ ID NO:25和26的氨基酸序列；(14)SEQ IDNO:27和28的氨基酸序列；(15)SEQ ID NO:29和30的氨基酸序列；(16)SEQ ID NO:31和32的氨基酸序列；(17)SEQ ID NO:33和34的氨基酸序列；(18)SEQ ID NO:35和36的氨基酸序列；(19)SEQ ID NO:37和38的氨基酸序列；(20)SEQ ID NO:39和40的氨基酸序列；(21)SEQ IDNO:41和42的氨基酸序列；(22)SEQ ID NO:43和44的氨基酸序列；(23)SEQ ID NO:45和46的氨基酸序列；(24)SEQ ID NO:47和48的氨基酸序列；(25)SEQ ID NO:49和50的氨基酸序列；(26)SEQ ID NO:51和52的氨基酸序列；(27)SEQ ID NO:53和54的氨基酸序列；(28)SEQ IDNO:55和56的氨基酸序列；(29)SEQ ID NO:57和58的氨基酸序列；(30)SEQ ID NO:59和60的氨基酸序列；(31)SEQ ID NO:61和62的氨基酸序列；(32)SEQ ID NO:63和64的氨基酸序列；(33)SEQ ID NO:65和66的氨基酸序列；(34)SEQ ID NO:67和68的氨基酸序列；(35)SEQ IDNO:251和252的氨基酸序列；(36)SEQ ID NO:253和254的氨基酸序列；(37)SEQ ID NO:255和256的氨基酸序列；(38)SEQ ID NO:257和258的氨基酸序列；(39)SEQ ID NO:259和260的氨基酸序列；(40)SEQ ID NO:261和262的氨基酸序列；(41)SEQ ID NO:263和264的氨基酸序列；(42)SEQ ID NO:265和266的氨基酸序列；(43)SEQ ID NO:267和268的氨基酸序列；(44)SEQ ID NO:269和270的氨基酸序列；(45)SEQ ID NO:271和272的氨基酸序列；(46)SEQID NO:273和274的氨基酸序列；(47)SEQ ID NO:275和276的氨基酸序列；(48)SEQ ID NO:277和278的氨基酸序列；(49)SEQ ID NO:279和280的氨基酸序列；(50)SEQ ID NO:281和282的氨基酸序列；(51)SEQ ID NO:283和284的氨基酸序列；(52)SEQ ID NO:285和286的氨基酸序列；(53)SEQ ID NO:287和288的氨基酸序列；(54)SEQ ID NO:289和290的氨基酸序列；(55)SEQ ID NO:337-345中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:346的氨基酸序列；(56)SEQ ID NO:337-345中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:347的氨基酸序列；(57)SEQ ID NO:348-352中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:353的氨基酸序列；(58)SEQ IDNO:348-352中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:354的氨基酸序列；(59)SEQ ID NO:355-362中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:363的氨基酸序列；(60)SEQ ID NO:355-362中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:364的氨基酸序列；(61)SEQ ID NO:365-369中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:370的氨基酸序列；(62)SEQ ID NO:365-369中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:371的氨基酸序列；(63)SEQ ID NO:372-374中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:375-377中的任一个的氨基酸序列；(64)SEQ ID NO:378-380中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:381的氨基酸序列；(65)SEQ ID NO:378-380中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:382的氨基酸序列；(66)SEQ ID NO:383-385中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:386的氨基酸序列；(67)SEQ ID NO:383-385中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:387的氨基酸序列；(68)SEQ ID NO:495和496的氨基酸序列；(69)SEQ ID NO:497和498的氨基酸序列；(70)SEQ ID NO:499和500的氨基酸序列；(71)SEQ ID NO:501和502的氨基酸序列；(72)SEQ ID NO:503和504的氨基酸序列；(73)SEQ ID NO:505和506的氨基酸序列；(74)SEQ ID NO:507和508的氨基酸序列；(75)SEQ ID NO:509和510的氨基酸序列；(76)SEQ ID NO:511和512的氨基酸序列；(77)SEQ ID NO:513和514的氨基酸序列；(78)SEQ ID NO:515和516的氨基酸序列；(79)SEQ ID NO:517和518的氨基酸序列；(80)SEQ IDNO:519和520的氨基酸序列；(81)SEQ ID NO:521和522的氨基酸序列；(82)SEQ ID NO:523和524的氨基酸序列；(83)SEQ ID NO:525和526的氨基酸序列；(84)SEQ ID NO:527和528的氨基酸序列；(85)SEQ ID NO:529和530的氨基酸序列；(86)SEQ ID NO:531和532的氨基酸序列；(87)SEQ ID NO:533和534的氨基酸序列；(88)SEQ ID NO:535和536的氨基酸序列；(89)SEQ ID NO:537和538的氨基酸序列；(90)SEQ ID NO:539和540的氨基酸序列；(91)SEQID NO:541和542的氨基酸序列；(92)SEQ ID NO:543和544的氨基酸序列；(93)SEQ ID NO:545和546的氨基酸序列；(94)SEQ ID NO:547和548的氨基酸序列；(95)SEQ ID NO:549和550的氨基酸序列；(96)SEQ ID NO:551和552的氨基酸序列；(97)SEQ ID NO:553和554的氨基酸序列；(98)SEQ ID NO:555和556的氨基酸序列；(99)SEQ ID NO:557和558的氨基酸序列；(100)SEQ ID NO:559和560的氨基酸序列；(101)SEQ ID NO:561和562的氨基酸序列；(102)SEQ ID NO:563和564的氨基酸序列；(103)SEQ ID NO:565和566的氨基酸序列；(104)SEQ ID NO:567和568的氨基酸序列；(105)SEQ ID NO:569和570的氨基酸序列；(106)SEQID NO:571和572的氨基酸序列；(107)SEQ ID NO:573和574的氨基酸序列；(108)SEQ IDNO:575和576的氨基酸序列；(109)SEQ ID NO:577和578的氨基酸序列；(110)SEQ ID NO:579和580的氨基酸序列；(111)SEQ ID NO:581和582的氨基酸序列；(112)SEQ ID NO:583和584的氨基酸序列；(113)SEQ ID NO:585和586的氨基酸序列；(114)SEQ ID NO:587和588的氨基酸序列；(115)SEQ ID NO:589和590的氨基酸序列；(116)SEQ ID NO:591和592的氨基酸序列；(117)SEQ ID NO:593和594的氨基酸序列；(118)SEQ ID NO:595和596的氨基酸序列；(119)SEQ ID NO:597和598的氨基酸序列；(120)SEQ ID NO:599和600的氨基酸序列；(121)SEQ ID NO:601和602的氨基酸序列；(122)SEQ ID NO:603和604的氨基酸序列；(123)SEQ ID NO:605和606的氨基酸序列；(124)SEQ ID NO:607和608的氨基酸序列；(125)SEQID NO:609和610的氨基酸序列；(126)SEQ ID NO:611和612的氨基酸序列；(127)SEQ IDNO:613和614的氨基酸序列；(128)SEQ ID NO:615和616的氨基酸序列；(129)SEQ ID NO:617和618的氨基酸序列；(130)SEQ ID NO:619和620的氨基酸序列；(131)SEQ ID NO:621和622的氨基酸序列；(132)SEQ ID NO:623和624的氨基酸序列；(133)SEQ ID NO:625和626的氨基酸序列；(134)SEQ ID NO:627和628的氨基酸序列；(135)SEQ ID NO:629和630的氨基酸序列；(136)SEQ ID NO:631和632的氨基酸序列；(137)SEQ ID NO:633和634的氨基酸序列；(138)SEQ ID NO:635和636的氨基酸序列；(139)SEQ ID NO:637和638的氨基酸序列；(140)SEQ ID NO:639和640的氨基酸序列；(141)SEQ ID NO:641和642的氨基酸序列；(142)SEQ ID NO:643和644的氨基酸序列；(143)SEQ ID NO:645和646的氨基酸序列；(144)SEQID NO:647和648的氨基酸序列；(145)SEQ ID NO:649和650的氨基酸序列；(155)SEQ IDNO:651和652的氨基酸序列；(156)SEQ ID NO:653和654的氨基酸序列；(157)SEQ ID NO:655和656的氨基酸序列；(158)SEQ ID NO:657和658的氨基酸序列；(159)SEQ ID NO:659和660的氨基酸序列；(160)SEQ ID NO:661和662的氨基酸序列；(167)SEQ ID NO:663和664的氨基酸序列；(168)SEQ ID NO:665和666的氨基酸序列；(169)SEQ ID NO:667和668的氨基酸序列；(170)SEQ ID NO:669和670的氨基酸序列；(171)SEQ ID NO:671和672的氨基酸序列；(172)SEQ ID NO:673和674的氨基酸序列；(173)SEQ ID NO:675和676的氨基酸序列；(174)SEQ ID NO:677和678的氨基酸序列；(175)SEQ ID NO:679和680的氨基酸序列。
本文还提供与本文所描述的结合部分竞争结合于密蛋白18.2的结合部分。
在一些实施例中，本文所公开的结合部分在可检测水平上检测不到与密蛋白18.1结合。在一些实施例中，本文所公开的结合部分结合密蛋白18.2的亲和力比其结合密蛋白18.1的亲和力大至少50倍。
在一些实施例中，本文所公开的结合部分包括或为抗体。在一些实施例中，本文所公开的结合部分包括或为单克隆抗体。在一些实施例中，本文所公开的结合部分包括或为双特异性或多特异性抗体。在一些实施例中，本文所提供的结合部分是选自由以下组成的群组：Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv和(scFv)2。在一些实施例中，本文所提供的结合部分为scFv。在一些实施例中，本文所提供的结合部分为IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。在一些实施例中，本文所提供的结合部分为嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本文所提供的结合部分为人源化抗体。
本文所描述的抗体可含有：重链恒定区，其连接于重链可变区的C端；和/或轻链恒定区，其连接于轻链可变区的C端。重链恒定区可为具有例如SEQ ID NO:388中所阐述的氨基酸序列的人类IgG1重链恒定区。轻链恒定区可为具有例如SEQ ID NO:389中所阐述的氨基酸序列的人类κ轻链恒定区。
在一些实施例中，本文提供编码本文所描述的结合部分的多核苷酸。在一些实施例中，本文提供包括本文所描述的多核苷酸的载体。
在一些实施例中，本文提供包括本文所描述的多核苷酸的经分离的细胞。在一些实施例中，本文提供包括本文所描述的载体的经分离的细胞。
在另一方面中，本申请提供一种嵌合抗原受体(CAR)，其包括抗密蛋白18.2单链可变片段(scFv)，所述抗密蛋白18.2scFv包括如本文针对密蛋白18.2结合部分所描述的CDR或重链/轻链可变区。
在一些实施例中，所述抗密蛋白18.2CAR包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2单链可变片段(scFv)，所述抗密蛋白18.2scFv包括如上文针对密蛋白18.2结合部分所描述的CDR或重链/轻链可变区；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域。
在一些实施例中，CAR包括具有VH CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区和具有VLCDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区，所述VH CDR1、CDR2、CDR3和所述VL CDR1、CDR2、CDR3分别包括以下各者中所阐述的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:69、89、117、136、143和150；(2)SEQID NO:69、90、117、137、143和151；(3)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和151；(4)SEQ IDNO:70、90、117、136、143和152；(5)SEQ ID NO:69、91、117、137、143和153；(6)SEQ ID NO:71、92、117、136、143和154；(7)SEQ ID NO:71、92、117、136、143和154；(8)SEQ ID NO:72、93、117、136、143和155；(9)SEQ ID NO:69、94、118、136、143和156；(10)SEQ ID NO:73、95、117、137、143和157；(11)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(12)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(13)SEQ ID NO:70、97、120、138、145和159；(14)SEQ ID NO:70、98、120、136、145和160；(15)SEQ ID NO:75、99、120、139、146和160；(16)SEQ ID NO:75、100、120、139、146和160；(17)SEQ ID NO:70、90、121、137、145和160；(18)SEQ ID NO:76、101、122、140、147和160；(19)SEQ ID NO:76、101、123、136、147和160；(20)SEQ ID NO:70、201、120、137、145和160；(21)SEQ ID NO:70、202、120、136、145和160；(22)SEQ ID NO:77、102、124、141、148和161；(23)SEQ ID NO:78、103、125、136、143和162；(24)SEQ ID NO:79、104、126、136、149和163；(25)SEQ ID NO:78、105、127、142、143和164；(26)SEQ ID NO:80、106、128、136、143和165；(27)SEQ ID NO:81、107、129、136、143和166；(28)SEQ ID NO:82、108、130、136、143和167；(29)SEQ ID NO:80、109、130、141、143和168；(30)SEQ ID NO:83、110、130、136、143和169；(31)SEQ ID NO:80、109、131、141、143和170；(32)SEQ ID NO:80、111、132、136、143和160；(33)SEQ ID NO:84、112、132、136、143和171；(34)SEQ ID NO:85、113、133、136、143和172；(35)SEQ ID NO:86、114、134、136、143和172；(36)SEQ ID NO:87、115、131、136、143和167；(37)SEQ ID NO:88、116、135、136、143和173；(38)SEQ ID NO:203、211、225、233、241和242；(39)SEQ ID NO:204、212、226、136、143和243；(40)SEQ ID NO:205、213、227、234、143和244；(41)SEQ ID NO:206、214、131、235、143和245；(42)SEQ ID NO:207、215、228、136、143和163；(43)SEQ ID NO:208、216、229、236、143和246；(44)SEQ IDNO:69、90、230、237、143和151；(45)SEQ ID NO:69、217、117、137、143和247；(46)SEQ IDNO:209、218、231、136、143和248；(47)SEQ ID NO:72、219、117、238、143和157；(48)SEQ IDNO:75、220、120、137、145和160；(49)SEQ ID NO:69、221、117、136、143和150；(50)SEQ IDNO:72、222、118、136、143和151；(51)SEQ ID NO:69、223、118、239、143和249；(52)SEQ IDNO:210、224、232、240、143和245；(53)SEQ ID NO:72、217、118、136、143和250；(54)SEQ IDNO:69、90、117、137、143和153；(55)SEQ ID NO:74、96、130、136、144和158；(56)SEQ ID NO:69、202、118、136、143和455；(57)SEQ ID NO:72、90、117、137、143和153；(58)SEQ ID NO:69、390、118、136、143和249；(59)SEQ ID NO:209、103、125、136、143和162；(60)SEQ ID NO:81、391、129、136、143和162；(61)SEQ ID NO:80、109、131、141、143和167；(62)SEQ ID NO:81、107、129、141、143和166；(63)SEQ ID NO:85、113、133、136、143和172；(64)SEQ ID NO:392、393、394、136、143和163；(65)SEQ ID NO:392、395、396、136、143和163；(66)SEQ IDNO:397、398、399、456、457和250；(67)SEQ ID NO:75、400、120、458、146和160；(68)SEQ IDNO:70、401、120、136、145和160；(69)SEQ ID NO:402、403、404、240、143和244；(70)SEQ IDNO:69、219、117、137、143和157；(71)SEQ ID NO:71、405、117、136、143和459；(72)SEQ IDNO:406、407、408、460、461和462；(73)SEQ ID NO:69、90、117、137、463和464；(74)SEQ IDNO:409、410、411、465、466和162；(75)SEQ ID NO:69、219、416、137、143和157；(76)SEQ IDNO:76、412、411、140、147和160；(77)SEQ ID NO:413、414、415、136、143和467；(78)SEQ IDNO:417、418、232、136、143和244；(79)SEQ ID NO:69、419、420、136、143和468；(80)SEQ IDNO:205、421、422、136、143和469；(81)SEQ ID NO:205、423、424、136、143和154；(82)SEQ IDNO:81、391、129、240、143和166；(83)SEQ ID NO:88、425、135、136、143和470；(84)SEQ IDNO:81、426、129、136、143和166；(85)SEQ ID NO:80、109、130、136、143和471；(86)SEQ IDNO:427、428、429、472、473和474；(87)SEQ ID NO:81、391、129、475、143和166；(88)SEQ IDNO:430、391、431、476、143和166；(89)SEQ ID NO:80、109、129、136、143和477；(90)SEQ IDNO:80、391、129、478、143和166；(91)SEQ ID NO:81、432、129、475、143和166；(92)SEQ IDNO:433、391、129、475、143和166；(93)SEQ ID NO:80、109、129、479、143和163；(94)SEQ IDNO:434、435、129、240、143和166；(95)SEQ ID NO:436、428、429、472、473和474；(96)SEQ IDNO:80、437、129、479、143和163；(97)SEQ ID NO:81、391、129、478、143和166；(98)SEQ IDNO:81、438、129、136、143和166；(99)SEQ ID NO:81、391、129、480、143和481；(100)SEQ IDNO:80、439、441、482、143和483；(101)SEQ ID NO:433、391、431、475、143和166；(102)SEQID NO:80、442、443、136、143和160；(103)SEQ ID NO:80、440、441、482、143和484；(104)SEQID NO:444、445、446、485、486和487；(105)SEQ ID NO:447、448、449、488、489和490；(106)SEQ ID NO:450、451、452、491、492和493；(107)SEQ ID NO:81、453、129、136、143和166；或(108)SEQ ID NO:69、89、454、136、143和494；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，CAR包括：重链可变区，其具有以下中的任一个中所阐述的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ IDNO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和轻链可变区，其具有以下中的任一个中所阐述的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，CAR包括重链可变区和轻链可变区，其分别具有以下各者中所阐述的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:1和2；(2)SEQ ID NO:3和4；(3)SEQ ID NO:5和6；(4)SEQ IDNO:7和8；(5)SEQ ID NO:9和10；(6)SEQ ID NO:11和12；(7)SEQ ID NO:13和14；(8)SEQ IDNO:15和16；(9)SEQ ID NO:17和18；(10)SEQ ID NO:19和20；(11)SEQ ID NO:21和22；(12)SEQ ID NO:23和24；(13)SEQ ID NO:25和26；(14)SEQ ID NO:27和28；(15)SEQ ID NO:29和30；(16)SEQ ID NO:31和32；(17)SEQ ID NO:33和34；(18)SEQ ID NO:35和36；(19)SEQ IDNO:37和38；(20)SEQ ID NO:39和40；(21)SEQ ID NO:41和42；(22)SEQ ID NO:43和44；(23)SEQ ID NO:45和46；(24)SEQ ID NO:47和48；(25)SEQ ID NO:49和50；(26)SEQ ID NO:51和52；(27)SEQ ID NO:53和54；(28)SEQ ID NO:55和56；(29)SEQ ID NO:57和58；(30)SEQ IDNO:59和60；(31)SEQ ID NO:61和62；(32)SEQ ID NO:63和64；(33)SEQ ID NO:65和66；(34)SEQ ID NO:67和68；(35)SEQ ID NO:251和252；(36)SEQ ID NO:253和254；(37)SEQ ID NO:255和256；(38)SEQ ID NO:257和258；(39)SEQ ID NO:259和260；(40)SEQ ID NO:261和262；(41)SEQ ID NO:263和264；(42)SEQ ID NO:265和266；(43)SEQ ID NO:267和268；(44)SEQ ID NO:269和270；(45)SEQ ID NO:271和272；(46)SEQ ID NO:273和274；(47)SEQ IDNO:275和276；(48)SEQ ID NO:277和278；(49)SEQ ID NO:279和280；(50)SEQ ID NO:281和282；(51)SEQ ID NO:283和284；(52)SEQ ID NO:285和286；(53)SEQ ID NO:287和288；(54)SEQ ID NO:289和290；(55)SEQ ID NO:337-345中的任一个和SEQ ID NO:346；(56)SEQ IDNO:337-345中的任一个和SEQ ID NO:347；(57)SEQ ID NO:348-352中的任一个和SEQ IDNO:353；(58)SEQ ID NO:348-352中的任一个和SEQ ID NO:354；(59)SEQ ID NO:355-362中的任一个和SEQ ID NO:363；(60)SEQ ID NO:355-362中的任一个和SEQ ID NO:364；(61)SEQ ID NO:365-369中的任一个和SEQ ID NO:370；(62)SEQ ID NO:365-369中的任一个和SEQ ID NO:371；(63)SEQ ID NO:372-374中的任一个和SEQ ID NO:375-377中的任一个；(64)SEQ ID NO:378-380中的任一个和SEQ ID NO:381；(65)SEQ ID NO:378-380中的任一个和SEQ ID NO:382；(66)SEQ ID NO:383-385中的任一个和SEQ ID NO:386；(67)SEQ IDNO:383-385中的任一个和SEQ ID NO:387；(68)SEQ ID NO:495和496的氨基酸序列；(69)SEQ ID NO:497和498的氨基酸序列；(70)SEQ ID NO:499和500的氨基酸序列；(71)SEQ IDNO:501和502的氨基酸序列；(72)SEQ ID NO:503和504的氨基酸序列；(73)SEQ ID NO:505和506的氨基酸序列；(74)SEQ ID NO:507和508的氨基酸序列；(75)SEQ ID NO:509和510的氨基酸序列；(76)SEQ ID NO:511和512的氨基酸序列；(77)SEQ ID NO:513和514的氨基酸序列；(78)SEQ ID NO:515和516的氨基酸序列；(79)SEQ ID NO:517和518的氨基酸序列；(80)SEQ ID NO:519和520的氨基酸序列；(81)SEQ ID NO:521和522的氨基酸序列；(82)SEQID NO:523和524的氨基酸序列；(83)SEQ ID NO:525和526的氨基酸序列；(84)SEQ ID NO:527和528的氨基酸序列；(85)SEQ ID NO:529和530的氨基酸序列；(86)SEQ ID NO:531和532的氨基酸序列；(87)SEQ ID NO:533和534的氨基酸序列；(88)SEQ ID NO:535和536的氨基酸序列；(89)SEQ ID NO:537和538的氨基酸序列；(90)SEQ ID NO:539和540的氨基酸序列；(91)SEQ ID NO:541和542的氨基酸序列；(92)SEQ ID NO:543和544的氨基酸序列；(93)SEQ ID NO:545和546的氨基酸序列；(94)SEQ ID NO:547和548的氨基酸序列；(95)SEQ IDNO:549和550的氨基酸序列；(96)SEQ ID NO:551和552的氨基酸序列；(97)SEQ ID NO:553和554的氨基酸序列；(98)SEQ ID NO:555和556的氨基酸序列；(99)SEQ ID NO:557和558的氨基酸序列；(100)SEQ ID NO:559和560的氨基酸序列；(101)SEQ ID NO:561和562的氨基酸序列；(102)SEQ ID NO:563和564的氨基酸序列；(103)SEQ ID NO:565和566的氨基酸序列；(104)SEQ ID NO:567和568的氨基酸序列；(105)SEQ ID NO:569和570的氨基酸序列；(106)SEQ ID NO:571和572的氨基酸序列；(107)SEQ ID NO:573和574的氨基酸序列；(108)SEQ ID NO:575和576的氨基酸序列；(109)SEQ ID NO:577和578的氨基酸序列；(110)SEQID NO:579和580的氨基酸序列；(111)SEQ ID NO:581和582的氨基酸序列；(112)SEQ IDNO:583和584的氨基酸序列；(113)SEQ ID NO:585和586的氨基酸序列；(114)SEQ ID NO:587和588的氨基酸序列；(115)SEQ ID NO:589和590的氨基酸序列；(116)SEQ ID NO:591和592的氨基酸序列；(117)SEQ ID NO:593和594的氨基酸序列；(118)SEQ ID NO:595和596的氨基酸序列；(119)SEQ ID NO:597和598的氨基酸序列；(120)SEQ ID NO:599和600的氨基酸序列；(121)SEQ ID NO:601和602的氨基酸序列；(122)SEQ ID NO:603和604的氨基酸序列；(123)SEQ ID NO:605和606的氨基酸序列；(124)SEQ ID NO:607和608的氨基酸序列；(125)SEQ ID NO:609和610的氨基酸序列；(126)SEQ ID NO:611和612的氨基酸序列；(127)SEQ ID NO:613和614的氨基酸序列；(128)SEQ ID NO:615和616的氨基酸序列；(129)SEQID NO:617和618的氨基酸序列；(130)SEQ ID NO:619和620的氨基酸序列；(131)SEQ IDNO:621和622的氨基酸序列；(132)SEQ ID NO:623和624的氨基酸序列；(133)SEQ ID NO:625和626的氨基酸序列；(134)SEQ ID NO:627和628的氨基酸序列；(135)SEQ ID NO:629和630的氨基酸序列；(136)SEQ ID NO:631和632的氨基酸序列；(137)SEQ ID NO:633和634的氨基酸序列；(138)SEQ ID NO:635和636的氨基酸序列；(139)SEQ ID NO:637和638的氨基酸序列；(140)SEQ ID NO:639和640的氨基酸序列；(141)SEQ ID NO:641和642的氨基酸序列；(142)SEQ ID NO:643和644的氨基酸序列；(143)SEQ ID NO:645和646的氨基酸序列；(144)SEQ ID NO:647和648的氨基酸序列；(145)SEQ ID NO:649和650的氨基酸序列；(155)SEQ ID NO:651和652的氨基酸序列；(156)SEQ ID NO:653和654的氨基酸序列；(157)SEQID NO:655和656的氨基酸序列；(158)SEQ ID NO:657和658的氨基酸序列；(159)SEQ IDNO:659和660的氨基酸序列；(160)SEQ ID NO:661和662的氨基酸序列；(167)SEQ ID NO:663和664的氨基酸序列；(168)SEQ ID NO:665和666的氨基酸序列；(169)SEQ ID NO:667和668的氨基酸序列；(170)SEQ ID NO:669和670的氨基酸序列；(171)SEQ ID NO:671和672的氨基酸序列；(172)SEQ ID NO:673和674的氨基酸序列；(173)SEQ ID NO:675和676的氨基酸序列；(174)SEQ ID NO:677和678的氨基酸序列；(175)SEQ ID NO:679和680的氨基酸序列。
在一些实施例中，CAR包括重链可变区和轻链可变区，其分别具有以下各者中所阐述的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:251和252；(2)SEQ ID NO:253和254；(3)SEQ ID NO:67和68；(4)SEQ ID NO:255和256；(5)SEQ ID NO:257和258；(6)SEQ ID NO:43和44；(7)SEQ IDNO:27和28；(8)SEQ ID NO:13和14；(9)SEQ ID NO:9和10；(10)SEQ ID NO:3和4；(11)SEQID NO:35和36；(12)SEQ ID NO:15和16；(13)SEQ ID NO:1和2；(14)SEQ ID NO:17和18；(15)SEQ ID NO:21和22；(16)SEQ ID NO:37和38；(17)SEQ ID NO:41和42；(18)SEQ ID NO:259和260；(19)SEQ ID NO:25和26；(20)SEQ ID NO:31和32；(21)SEQ ID NO:23和24；(22)SEQ ID NO:261和262；(23)SEQ ID NO:263和264；(24)SEQ ID NO:29和30；(25)SEQ ID NO:265和266；(26)SEQ ID NO:267和268；(27)SEQ ID NO:269和270；(28)SEQ ID NO:271和272；(29)SEQ ID NO:273和274；(30)SEQ ID NO:275和276；(31)SEQ ID NO:277和278；(32)SEQ ID NO:279和280；(33)SEQ ID NO:281和282；(34)SEQ ID NO:283和284；(35)SEQ IDNO:285和286；(36)SEQ ID NO:287和288；或(37)SEQ ID NO:289和290。
在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv包括通过连接子连接的重链可变区和轻链可变区。在一些实施例中，连接子为富含甘氨酸以及丝氨酸或苏氨酸的约10至25个氨基酸的短连接肽，例如包括SEQ ID NO:297的氨基酸序列的连接肽。在一些实施例中，连接子连接到重链可变区的N端和轻链可变区的C端，或反过来也一样。在一些实施例中，CAR包括一或多个靶向相同或不同抗原的scFv。一个CAR中的两个scFv可形成为串联双scFv或双特异抗体(diabody)，且三个scFv可形成为串联三scFv或三特异抗体。
在一些实施例中，细胞外抗原结合域在其N端处进一步包括信号肽。在一些实施例中，信号肽可来源于选自由以下组成的群组的分子：CD8α、GM-CSF受体α和IgG1重链。在一些实施例中，信号肽来源于CD8α。在一些实施例中，信号肽包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列。
在一些实施例中，细胞外抗原结合域在C端处进一步包括铰链域。在一些实施例中，铰链域来源于CD8α。在一些实施例中，铰链域包括SEQ ID NO:292的氨基酸序列。
在一些实施例中，跨膜域来源于选自由以下组成的群组的分子：CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152和PD1。在一些实施例中，跨膜域来源于CD8α或CD28。在一些实施例中，跨膜域包括SEQ ID NO:293的氨基酸序列。
在一些实施例中，细胞内信号传导域包括初级细胞内信号传导域和共刺激信号传导域。在一些实施例中，初级细胞内信号传导域为含免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif；ITAM)的域。在一些实施例中，含ITAM域为CD3-ζ细胞质域，其可具有SEQ ID NO:296的氨基酸序列。在一些实施例中，共刺激信号传导域来源于共刺激分子，所述共刺激分子选自由以下组成的群组：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83的配体以及其组合。在一些实施例中，共刺激信号传导域包括CD28的细胞质域和/或CD137的细胞质域。CD28的细胞质域和CD137的细胞质域可分别包括SEQ ID NO:294和SEQ ID NO:295的氨基酸序列。
在一些实施例中，CAR从N端到C端依次包括SEQ ID NO:291的信号肽、上文针对密蛋白18.2结合部分所描述的与SEQ ID NO:297的连接子连接的轻链可变区和重链可变区、SEQ ID NO:298的连接子、SEQ NO:292的铰链、SEQ ID NO:294的CD137细胞质域以及SEQ IDNO:296的CD3-ζ细胞质域。
在一些实施例中，CAR包括与SEQ ID NO:299-335中的任一个的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，CAR包括SEQ ID NO:299-335中的任一个的氨基酸序列。
本申请提供编码本文所描述的CAR的核酸。本申请还提供包括上文所描述的经分离核酸中的任一个的载体。在一些实施例中，载体为表达载体。在一些实施例中，载体为病毒载体、慢病毒载体或非病毒载体。
本申请提供一种工程化免疫细胞，其包含上文所提供的CAR中的任一个，或上文所描述的经分离核酸中的任一个，或上文所描述的载体中的任一个。在一些实施例中，免疫细胞为T细胞、NK细胞、外周血单个核细胞(PBMC)、造血干细胞、多能干细胞或胚胎干细胞。在一些实施例中，免疫细胞为T细胞，例如细胞毒性T细胞、辅助T细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。
在一些实施例中，本文提供药物组合物，其包括治疗有效量的本文所描述的结合部分或上文所提供的CAR和药学上可接受的载剂。
本文还提供通过向有需要的个体投与治疗有效量的本文所描述的药物组合物来治疗所述个体的表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症的方法。
在一些实施例中，表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症是胃、食管、胃食管、胰脏、卵巢或肺肿瘤或癌症。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症为胃肿瘤或癌症。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症为胃食管肿瘤或癌症。
在一些实施例中，个体为人类。
在一些实施例中，用于治疗肿瘤或癌症的工程化免疫细胞为自体的。在一些实施例中，工程化免疫细胞为同种异体的。
附图说明
图1A至1O.非人源化密蛋白18.2抗体ELISA分析。图1A至1O描绘通过间接ELISA测定的所指示抗体对密蛋白18.2-His蛋白质的结合能力，其针对抗体浓度(ng/ml)的对数绘制。
图2A至2P.非人源化密蛋白18.2抗体诱导的补体依赖性细胞毒性(CDC)分析。图2A至2P描绘在与所指示抗体一起培育之后过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1目标细胞的溶解。使用IMAB362(克劳迪单抗)抗体作为阳性对照。结果绘制为随对数抗体浓度(μg/ml)而变化的目标细胞溶解百分比。
图3A至3Q.基于非人源化密蛋白18.2抗体的ELISA分析。图3A至3Q描绘所指示抗体与表达密蛋白18.2的HEK293T稳定细胞系的结合，其针对抗体浓度(nmol/L)的对数绘制。IMAB362(克劳迪单抗)、小鼠IgG和人类IgG1Fc充当对照。
图4A至4C.嵌合抗体FACS结合分析。图4A至4C描绘所指示嵌合抗体与表达密蛋白18.2的HEK293细胞的结合，其随抗体浓度(nM)的对数而变化。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图5A至5C.嵌合抗体CDC诱导分析。图5A至5C描绘在与所指示嵌合抗体一起培育之后过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1目标细胞的溶解。结果绘制为随对数抗体浓度(μg/ml)而变化的目标细胞溶解百分比。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图6A至6J.嵌合抗体抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)诱导分析。图6A至6G描绘在与所指示抗体和刚分离的人类PBMC一起培育之后过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1目标细胞的溶解百分比。结果绘制为随对数抗体浓度(μg/ml)而变化的目标细胞溶解百分比。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图7A至7G.人源化抗体FACS结合分析。图7A至7G描绘所指示人源化抗体与表达密蛋白18.2的HEK293细胞的结合，其随抗体浓度(nM)的对数而变化。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图8A至8H.人源化抗体CDC诱导分析。图8A至8H描绘在与所指示嵌合抗体一起培育之后过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1目标细胞的溶解。结果绘制为随对数抗体浓度(μg/ml)而变化的目标细胞溶解百分比。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图9A至9H.人源化抗体抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)诱导分析。图9A至9H描绘在与所指示抗体和刚分离的人类PBMC一起培育之后过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1目标细胞的溶解百分比。结果绘制为随对数抗体浓度(μg/ml)而变化的目标细胞溶解百分比。IMAB362(克劳迪单抗)和人类IgG充当对照。
图10展示表达示范性CAR的T细胞针对CHO.18.2.Luc细胞或CHO.18.1.Luc细胞的体外细胞毒性分析的结果。
图11展示表达示范性CAR的T细胞针对密蛋白18.2阳性细胞系的体外细胞毒性分析的结果。
图12展示表达示范性CAR的T细胞针对KATOIII.Luc细胞、KATOIII.18.1.Luc细胞或KATOIII.18.2.Luc细胞的体外细胞毒性分析的结果。
具体实施方式
定义
除非本文中另外定义，否则在本公开中所使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
如本文所使用的术语“一(a/an)”指代所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“抗体”是指一种抗体或多于一种抗体。
如本文所使用的术语“结合部分”是指结合目标分子(例如密蛋白18.2)的分子或分子的一部分。结合部分可包括蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、脂质或小分子量化合物。在一些实施例中，结合部分包括抗体。在一些实施例中，结合部分包括抗体的抗原结合片段。在一些实施例中，结合部分包括小分子量组分。结合部分还可以是抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，结合部分包括受体的配体结合域。在一些实施例中，结合部分包括跨膜受体的细胞外域。结合部分还可以是受体的配体结合域或跨膜受体的细胞外域。结合部分可以是单价的，意味着其含有一个与目标分子特异性地相互作用的结合位点。结合部分还可以是二价的，意味着其含有两个与目标分子特异性地相互作用的结合位点。结合部分还可以是多价的，意味着其含有多个与目标分子特异性地相互作用的结合位点。二价结合部分或多价结合部分可与单一目标分子上的一或多个表位相互作用。二价结合部分或多价结合部分还可以与两种或更多种目标分子相互作用。
如本文所使用的术语“结合亲和力”一般是指结合部分与目标分子之间的非共价相互作用的总和的强度。结合部分与目标分子的结合是可逆过程，并且结合的亲和力通常报告为平衡解离常数(KD)。KD为解离速率(koff或kd)与缔合速率(kon或ka)的比率。结合对的KD越低，亲和力越高。测量结合亲和力的多种方法为所属领域中已知的，其中的任一种可出于本公开的目的而使用。特定说明性实施例包括以下各者。在一个实施例中，可通过所属领域中已知的分析，例如通过结合分析测量“KD”或“KD值”。可在放射性标记的抗原结合分析(RIA)中测量KD(陈(Chen)等人,(1999)分子生物学杂志(J.Mol Biol)293:865-881)。KD或KD值还可通过使用例如BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore公司，新泽西州皮斯卡塔韦(Piscataway,NJ))的Biacore表面等离子体共振分析，或通过使用例如OctetQK384系统(ForteBio，加利福尼亚州门洛帕克(Menlo Park,CA))的生物层干涉测量法来测量。当含有多个表位的目标分子与含有多个结合目标分子的结合位点的结合部分接触时，一个位点处的结合分子与目标分子的相互作用将增加第二位点处的反应的概率。多价抗体与抗原之间的此类多重相互作用的力被称为亲合力(avidity)。举例来说，高亲合力可以补偿低亲和力，如有时针对五聚体IgM抗体所发现，所述抗体可以具有比IgG更低的亲和力，但是由多价性导致的IgM的高亲合力使其能够有效地结合抗原。
如本文所使用的术语“特异性结合”意指与包括相关和不相关蛋白质的替代物质相比，多肽或分子更频繁、更快速、以更长持续时间、以更大亲和力或以上述的某一组合与表位、蛋白质或目标分子相互作用。特异性结合目标分子(例如抗原)的结合部分(例如抗体)可例如通过免疫分析、ELISA、SPR(例如Biacore)或所属领域的技术人员已知的其它技术鉴别。通常，特异性反应将至少为背景信号或噪声的两倍，且可大于背景信号的10倍。关于抗体特异性的论述，参看例如保罗(Paul)编,1989,基础免疫学第二版(FundamentalImmunology Second Edition),纽约雷文出版社(Raven Press),第332-336页。特异性结合目标分子的结合部分结合所述目标分子的亲和力可高于其对其他不同分子的亲和力。在一些实施例中，特异性结合目标分子的结合部分结合所述目标分子的亲和力可比其对其他不同分子的亲和力大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍或大至少100倍。在一些实施例中，特异性结合特定目标分子的结合部分以如此低的亲和力结合其他不同分子，以致无法使用本文所描述或所属领域中已知的试验检测到结合。在一些实施例中，“特异性结合”意味着例如结合部分与靶标分子的KD约0.1mM或更小。在一些实施例中，“特异性结合”意味着多肽或分子与靶标分子的KD约10μM或更小、或约1μM或更小。在一些实施例中，“特异性结合”意味着多肽或分子与靶标分子的KD约0.1μM或更小、或约1nM或更小。由于不同物种中同源蛋白质之间的序列一致性，特异性结合可以包括识别多于一种物种中的蛋白质或靶标的多肽或分子。同样地，由于不同蛋白质的多肽序列的某些区域内的同源性，特异性结合可包括识别多于一种蛋白质或靶标的多肽或分子。应理解，在一些实施例中，特异性结合第一目标的结合部分可以或可以不特异性结合第二目标。因此，“特异性结合”不一定需要(但其可以包括)排它性结合，即结合于单一目标。因此，在一些实施例中，结合部分可以特异性地结合多于一个目标。举例来说，在某些情况下，抗体可包括两个相同的抗原结合位点，其中的每一者特异性地结合两种或更多种蛋白质上的相同表位。在某些替代实施例中，抗体可以是双特异性的并且包括具有不同特异性的至少两个抗原结合位点。
如本文所使用的术语“抗体”是指经由至少一个抗原结合位点来识别并特异性地结合目标的免疫球蛋白分子，例如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述任一个的组合，其中所述抗原结合位点通常在免疫球蛋白分子的可变区内。如本文所使用，所述术语涵盖完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、单链Fv(scFv)抗体、轻链抗体(LCAb)、多特异性抗体、双特异性抗体、单特异性抗体、单价抗体、包括抗体的抗原结合位点的融合蛋白，和包括抗原结合位点的任何其它经修饰免疫球蛋白分子(例如，双可变域免疫球蛋白分子)，只要抗体呈现所需生物活性。抗体还包含(但不限于)小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和人类抗体。基于抗体分别被称作α、δ、ε、γ和μ的重链恒定域的标识，抗体可以为五种主要类别的免疫球蛋白中的任一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同并且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可为裸抗体或与其它分子结合，所述其它分子包含(但不限于)毒素和放射性同位素。除非另外明确指示，否则如本文所使用的术语“抗体”包含完整抗体的“抗原结合片段”。
如结合抗体所使用的术语“抗原结合片段”是指完整抗体的一部分并且是指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括(但不限于)Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)、轻链抗体(LCAb)、二硫键连接的scFv(dsscFv)、双特异抗体、三特异抗体、四特异抗体、微型抗体、双可变域抗体(DVD)和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所使用的术语抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，其呈单独或组合形式。一般来说，重链和轻链的可变区各自由四个框架区(FR)和三个互补决定区(CDR)(也称为“高变区”)组成。每条链中的CDR通过框架区紧密地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起促进抗体的抗原结合位点的形成。关于CDR的确定，存在至少两种技术：(1)基于交叉物种序列变异性的方法(卡巴特(Kabat)等人,1991,免疫学关注的蛋白质的序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)(第5版)马里兰州贝塞斯达美国国家卫生研究院(Bethesda,MD:National Institutes of Health))；和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(Al-拉兹卡尼(Al-Lazikani)等人,1997,分子生物学杂志,273(4):927-48)。此外，这两种方法的组合用于所属领域中并且可以用于确定CDR。
术语“单链可变片段”或“scFv”是指与十到二十五个氨基酸的短连接肽连接的免疫球蛋白的重链可变区和轻链可变区的融合蛋白。连接子通常富含甘氨酸以获得柔性，并且富含丝氨酸或苏氨酸以获得溶解性。scFv保持原始免疫球蛋白的特异性。scFv可以由不同长度的连接子连接以形成双scFv、双特异抗体、三scFv、三特异抗体或四特异抗体，其可以对一或多种抗原展现特异性。
术语“嵌合抗原受体”或“CAR”是指将所定义的特异性移植到免疫效应细胞(通常T细胞)上并增强T细胞功能的工程化受体。新一代CAR包括细胞外结合域，其包括scFv，也包括铰链区、跨膜域和细胞内信号传导域(主要为CD3-ζ细胞质域(其为T细胞活化信号的初级发射器)加上一或多个共刺激域)。CAR可进一步添加增强T细胞扩增、持续性和抗肿瘤活性的因子，例如细胞因子和共刺激配体。
术语“自体”意指来源于随后将其再引入到个体中的同一个体的任何材料。
术语“同种异体”是指来源于同一物种的不同个体的移植物。
如本文所使用的术语“人源化抗体”是指非人类(例如鼠类)抗体的形式，所述抗体为含有最小非人类序列的特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常，人源化抗体为人类免疫球蛋白。在一些情况下，人类免疫球蛋白的Fv框架区残基被替换为来自非人类物种的抗体中的相应残基。在一些情况下，CDR的残基被替换为来自非人类物种(例如小鼠、大鼠、仓鼠)的CDR的具有所需特异性、亲和力和/或结合能力的残基。人源化抗体可通过对Fv框架区中和/或替换后的非人类残基内的额外残基进行取代替换而进一步修饰，以改进和优化抗体特异性、亲和力和/或结合能力。人源化抗体可包括可变域，所述可变域含有所有或基本上所有对应于非人类免疫球蛋白的CDR，而所有或基本上所有框架区为人类免疫球蛋白序列的框架区。在一些实施例中，可变域包括人类免疫球蛋白序列的框架区。在一些实施例中，可变域包括人类免疫球蛋白共有序列的框架区。人源化抗体还可以包括免疫球蛋白恒定区或恒定域(Fc)的至少一部分，通常为人类免疫球蛋白恒定区或恒定域的至少一部分。通常认为人源化抗体不同于嵌合抗体。
如本文所使用的术语“嵌合抗体”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区对应于来源于一个哺乳动物物种(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体的具有所需特异性、亲和力和/或结合能力的可变区，而恒定区与来源于另一物种(通常人类)的抗体中的同源序列以避免在所述物种体内引发免疫反应。
如本文所使用的术语“人类抗体”是指使用所属领域中已知的任何一种技术制备的由人类产生的抗体或具有对应于由人类产生的抗体的氨基酸序列的抗体。
术语“表位”和“抗原决定簇”在本文中可互换地用于指代目标分子表面上与结合部分相结合的位点，例如抗原表面上的局部区域。目标分子可包括蛋白质、肽、核酸、碳水化合物或脂质。具有免疫原性活性的表位是目标分子的在动物体内引发免疫反应的一部分。目标分子的具有抗原活性的表位是所述目标分子的与抗体相结合的一部分，如通过所属领域熟知的任何方法，包含例如通过免疫分析所确定。抗原表位不需要必须有免疫原性。表位通常由分子的化学活性表面基团(例如氨基酸或糖侧链)组成，且具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。术语“表位”包含线性表位和构象表位。目标分子(例如多肽)中促成表位的区域可以是多肽的连续氨基酸，或表位可由目标分子的两个或更多个非连续区域聚集在一起。表位可以是或可以不是目标分子的三维表面特征。由连续氨基酸形成的表位(也被称为线性表位)通常在蛋白质变性后保留，而由三级折叠形成的表位(也被称为构象表位)通常在蛋白质变性后丢失。表位通常包含呈独特空间构象的至少3个且更通常至少5、6、7或8至10个氨基酸。
如本文中可互换使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”是指任何长度的氨基酸聚合物，其可以是直链或分支链的。其可包含非天然或经修饰氨基酸，或间杂有非氨基酸。多肽、肽或蛋白质还可以利用例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其它操纵或修饰来修饰。
如本文中可互换使用的术语“多核苷酸”和“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，且包含DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或可以通过DNA或RNA聚合酶并入聚合物中的任何底物。
“分离的”多肽、肽、蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是呈自然界中未发现的形式的多肽、肽、蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、肽、蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包含已经纯化到其不再呈其在自然界中发现的形式的程度的那些多肽、肽、蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。在一些实施例中，分离的多肽、肽、蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。
如本文在两种或更多种核酸或多肽的情形下所使用的术语“一致”或“一致性”百分比是指当针对最大一致性比较和比对(视需要引入空位)时，两种或更多种序列或子序列相同或具有指定百分比的相同核苷酸或氨基酸残基，不考虑将任何保守性氨基酸取代作为序列一致性的部分。一致性百分比可以使用序列比较软件或算法或通过目视检查测量。可用于获得氨基酸或核苷酸序列的比对的各种算法和软件在本领域中众所周知。这些包含(但不限于)BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin套装软件和其变化形式。在一些实施例中，本发明的两种核酸或多肽基本上一致，意味着当针对最大一致性比较和比对时，其具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％且在一些实施例中至少95％、96％、97％、98％、99％核苷酸或氨基酸残基一致性，如使用序列比较算法或通过目视检查所测量。在一些实施例中，在氨基酸序列的长度为至少约10个残基、至少约20个残基、至少约40至60个残基、至少约60至80个残基或其间的任何整数值的区域上存在一致性。在一些实施例中，在比60至80个残基更长(例如至少约80至100个残基)的区域上存在一致性，并且在一些实施例中，所述序列在所比较的序列(例如目标蛋白质或抗体的编码区)的全长上基本上一致。在一些实施例中，在核苷酸序列的长度为至少约10个碱基、至少约20个碱基、至少约40至60个碱基、至少约60至80个碱基或其间的任何整数值的区域上存在一致性。在一些实施例中，在比60至80个碱基更长(例如至少约80至1000个碱基或更多)的区域上存在一致性，并且在一些实施例中，所述序列在所比较的序列(例如编码所关注蛋白质的核苷酸序列)的全长上基本上一致。
如本文所使用的术语“氨基酸取代”是指在多肽序列中用另一个氨基酸残基替换一个氨基酸残基。“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基被含有具有相似化学特征的侧链的另一个氨基酸残基替换的氨基酸取代。在所属领域中已大体定义具有类似侧链的氨基酸残基的家族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、极性不带电侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。举例来说，用苯丙氨酸取代酪氨酸是保守取代。一般来说，本公开的多肽、可溶蛋白质和/或抗体的序列中的保守取代不消除含有所述氨基酸序列的多肽、可溶蛋白质或抗体与目标结合位点的结合。识别不消除结合的氨基酸保守取代的方法在所属领域中众所周知。
如本文中关于含有具有特定序列特征的多肽的结合部分(例如抗体)(“参考结合部分”)所用的术语“变体”是指与参考结合部分相比具有包括一或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)氨基酸序列取代、缺失和/或添加的多肽的不同结合部分。抗密蛋白18.2结合部分变体或抗密蛋白18.2抗体变体至少保留与密蛋白18.2的特异性结合。在一些实施例中，结合部分变体可由参考结合部分的氨基酸序列的一或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)变化产生。此外，举例来说，抗密蛋白18.2抗体的变体可由参考抗密蛋白18.2抗体的氨基酸序列的一或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)变化产生。氨基酸序列的变化可以是氨基酸取代。在一些实施例中，氨基酸序列的变化可以是保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2结合部分变体或抗密蛋白18.2抗体变体可由VH或VL区或子区(例如一或多个CDR)中的一或多个(例如约1至约25、约1至约20、约1至约15、约1至约10或约1至约5个)氨基酸取代产生。在一些实施例中，抗密蛋白18.2结合部分变体或抗密蛋白18.2抗体变体可由VH或VL区中的每一者中的一个、至多两个、至多三个、至多四个或至多五个氨基酸取代产生。在一些实施例中，抗密蛋白18.2结合部分变体或抗密蛋白18.2抗体变体可由CDR区中的每一者中的一个、至多两个、至多三个、至多四个或至多五个氨基酸取代产生。
术语“载体”是指用以携带或包含核酸序列(包含例如以便将核酸序列引入到宿主细胞中)的物质。适用于使用的载体包含例如表达载体、质粒、噬菌体载体、病毒载体、附加体和人工染色体，其可以包含可操作以稳定合并到宿主细胞的染色体中的选择序列或标记物。另外，载体可以包含一或多种可选标记基因和适当的表达控制序列。可以包含的可选标记基因例如提供对抗生素或毒素的抗性、补充营养缺陷或提供培养基中没有的关键养分。表达控制序列可包含所属领域中众所周知的组成型和诱导型启动子、转录强化子、转录终止子等。当两种或更多种核酸分子待共表达(例如抗体重链和轻链或抗体VH和VL两者)时，两种核酸分子可例如插入到单一表达载体中或在分开的表达载体中。对于单一载体表达，编码核酸可以可操作地连接到一个共同表达控制序列或连接到不同表达控制序列，例如一个诱导型启动子和一个组成型启动子。可以使用所属领域中众所周知的方法确认核酸分子引入到宿主细胞中。所属领域的技术人员应理解，核酸分子以足够量表达以产生所要产物(例如，如本文所描述的抗密蛋白18.2抗体)，并且进一步理解，可以使用所属领域中众所周知的方法优化表达水平以获得足够表达。
术语“个体”是指作为特定治疗的接受者的任何动物(例如哺乳动物)，包含(但不限于)人类、非人类灵长类动物、犬科动物、猫科动物、啮齿动物等。在一些实施例中，个体为人类。“个体”可为患有特定疾病的患者。在一些实施例中，个体为患有表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤的患者。
如本文结合疾病或病况或患有疾病或病况的个体所使用的术语“治疗”是指抑制、消除、减轻和/或改善与所治疗的疾病或病症相关的症状、症状严重程度和/或症状频率的动作。当参考癌症或肿瘤使用时，术语“治疗”是指减轻癌症或肿瘤的严重程度，或延迟或减缓癌症或肿瘤的进展的动作，包含(a)抑制癌症或肿瘤的生长或遏制发展，或(b)引起癌症或肿瘤消退，或(c)延迟、改善或最小化与癌症或肿瘤的存在相关的一或多种症状。
如本文所使用的术语“投与(administer/administering/administration)”是指通过本文所描述或所属领域中另外已知的方法将治疗剂或药物组合物递送或使得其递送到个体的身体的动作。治疗剂可以是化合物、多肽、细胞或细胞群。投与治疗剂或药物组合物包含开具待递送到患者身体内的治疗剂或药物组合物。投与的示范性形式包含口服剂型，例如片剂、胶囊、糖浆、悬浮液；可注射剂型，例如静脉内(IV)、肌肉内(IM)或腹膜内(IP)；经皮剂型，包含乳膏、凝胶剂、粉剂或贴片；经颊剂型；吸入粉剂、喷雾剂、悬浮液和直肠栓剂。
如本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以在疾病或病症的治疗方面提供治疗效益或足以延缓与疾病或病症相关的一或多种症状或将其减到最少的如本文所描述的化合物、多肽、细胞、配制物、物质或组合物的量。所述疾病或病症可以是表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤。
如本文所使用，术语“载剂”包含“药学上可接受的载剂”、赋形剂或稳定剂，其对暴露于所采用剂量和浓度的所述载剂的细胞或哺乳动物无毒。术语“载剂”还可以指与治疗剂一起投与的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(Freund's adjuvant)(完全和不完全))、赋形剂或媒剂。合适的药物载剂的实例描述于雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)(1990)马克出版社(Mack Publishing Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA)中。包含药物化合物的组合物可含有预防或治疗有效量的例如呈分离或纯化形式的抗β-klotho抗体以及适合量的载剂，以便提供适于向个体(例如患者)投与的形式。配制物应该适合投药模式。
密蛋白18.2结合部分
密蛋白18.2为密蛋白18的2型同功异构物，其为细胞表面蛋白质的密蛋白家族成员。密蛋白是紧密细胞连接的重要组分，其形成控制细胞之间的分子流动的细胞旁屏障。不同密蛋白在不同组织上表达，并且其改变的功能已与这些组织的癌症的形成有关。在正常组织中，密蛋白-18.2的表达限于胃粘膜的上皮细胞。密蛋白18.2表达在胃癌和其转移瘤的恶性转化后保持。也已在胰脏、食管、卵巢和肺肿瘤中发现密蛋白18.2的异位活化。
人类密蛋白18.2蛋白质具有261个氨基酸(NCBI，NP_001002026.1；SEQ ID NO:200)。密蛋白18.2作为四跨膜蛋白质存在，其具有细胞质中的N端和C端。密蛋白18.2具有两个细胞外环，所述细胞外环与例如用于溶质的细胞旁间隙的收紧和形成细胞旁离子孔隙的功能有关。
密蛋白18.2结合部分特异性地结合密蛋白18.2、其片段或其变体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分特异性地结合人类密蛋白18.2。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分特异性地结合密蛋白18.2的细胞外域。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分特异性地结合密蛋白18.2的第一细胞外环。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分特异性地结合密蛋白18.2的第二细胞外环。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分特异性地结合密蛋白18.2的第一和第二细胞外环。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少20倍。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少50倍。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少100倍。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分未检测到结合密蛋白18.1。
抗体可以是Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、scFv、(scFv)2、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括抗体的抗原结合片段。在一些实施例中，抗体为IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。在一些实施例中，抗体为IgA抗体。在一些实施例中，抗体为IgD抗体。在一些实施例中，抗体为IgE抗体。在一些实施例中，抗体为IgG抗体。在一些实施例中，抗体为IgM抗体。在一些实施例中，抗体为IgG1抗体。在一些实施例中，抗体为IgG2抗体。在一些实施例中，抗体为IgG3抗体。在一些实施例中，抗体为IgG4抗体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括Fab。在一些实施例中，抗体为Fab′。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括F(ab′)2。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括Fv。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括scFv。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括二硫键连接的scFv[(scFv)2]。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括双特异抗体(dAb)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括重组抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括单克隆抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括多克隆抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括嵌合抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括人源化抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括人类抗体。
在一些实施例中，抗体是分离的。在一些实施例中，抗体是基本上纯的。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括双特异性结合部分。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括多特异性结合部分。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)包括单价结合部分。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)包括单特异性结合部分。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)包括二价结合部分。在一些实施例中，所述二价结合部分包括两种抗体。在一些实施例中，所述二价结合部分包括第一抗体和第二抗体。在一些实施例中，第一抗体和第二抗体由连接子连接。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)从N端到C端包括第一抗体、连接子和第二抗体。在一些实施例中，第二抗体为第一抗体的串联重复。在一些实施例中，第一抗体和第二抗体识别密蛋白18.2上的不同表位。在一些实施例中，第一抗体和第二抗体识别密蛋白18.2上的相同表位。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分是单克隆抗体。单克隆抗体可以通过所属领域的技术人员已知的任何方法制备。一种示范性方法为筛选蛋白质表达库，例如噬菌体或核糖体展示库。噬菌体呈现描述于例如拉德纳(Ladner)等人,第5,223,409号美国专利；史密斯(Smith)(1985)科学(Science)228:1315-1317；和WO 92/18619中。在一些实施例中，从表达所要物种的可变域或CDR的噬菌体呈现库分离重组单克隆抗体。噬菌体库的筛选可以通过所属领域中已知的各种技术实现。
本领域中已知用于实现与人源化抗体的高亲和力结合的方法。此类方法的非限制性实例为可变区的高突变和表达此类高亲和力抗体的细胞的选择(亲和力成熟)。除使用展示库之外，指定抗原(例如，重组密蛋白18.2或其表位)还可用于使非人类动物(例如啮齿动物)免疫。在某些实施例中，可以使用所属领域中已知和/或本文中所公开的方法来产生和分离啮齿动物抗原结合片段(例如小鼠抗原结合片段)。在一些实施例中，小鼠可以用抗原(例如，重组密蛋白18.2或其表位)免疫。
在一些实施例中，单克隆抗体使用所属领域的技术人员已知的杂交瘤方法制备。举例来说，使用杂交瘤方法，小鼠、大鼠、兔、仓鼠或其它适当的宿主动物如上文所描述进行免疫。在一些实施例中，对淋巴细胞进行体外免疫。在一些实施例中，免疫抗原为人类蛋白质或其片段。在一些实施例中，免疫抗原为人类蛋白质或其片段。
在免疫之后，使用例如聚乙二醇将淋巴细胞分离并且与适合的骨髓瘤细胞系融合。使用所属领域中已知的专用培养基选择杂交瘤细胞，且未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞在选择过程无法幸存。产生针对所选择抗原的单克隆抗体的杂交瘤可以通过多种方法鉴别，所述方法包含(但不限于)免疫沉淀、免疫印迹法和体外结合分析(例如流式细胞测量术、FACS、ELISA、SPR(例如Biacore)和放射免疫分析)。一旦鉴别出产生具有所要特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞，克隆株就可以通过限制稀释法或其它技术亚克隆。杂交瘤可以在体外培养物使用标准方法或在体内作为动物腹水肿瘤来繁殖。单克隆抗体可以根据所属领域中的标准方法从培养基或腹水流体纯化，所述标准方法包含(但不限于)亲和色谱、离子交换色谱、凝胶电泳和透析。
在一些实施例中，单克隆抗体使用所属领域的技术人员已知的重组DNA技术制备。举例来说，编码抗体的多核苷酸例如通过使用特异性地扩增对抗体的重链和轻链进行编码的基因的寡核苷酸引物的RT-PCR而从成熟B细胞或杂交瘤细胞中分离，并且其序列使用标准技术确定。随后将编码重链和轻链的经分离多核苷酸克隆到适合的表达载体中，所述表达载体在转染到不另外产生免疫球蛋白蛋白质的宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)、猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中时产生单克隆抗体。
在一些实施例中，从表达所要物种的可变域或CDR的噬菌体展示库分离重组单克隆抗体。噬菌体库的筛选可以通过所属领域中已知的各种技术实现。
在一些实施例中，通过使用重组DNA技术来修饰单克隆抗体以产生替代抗体。在一些实施例中，小鼠单克隆抗体的轻链和重链的恒定域被人类抗体的恒定区替换以产生嵌合抗体。在一些实施例中，恒定区被截短或去除以产生单克隆抗体的所要抗体片段。在一些实施例中，可变区的定点或高密度突变诱发用于优化单克隆抗体的特异性和/或亲和力。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为人源化抗体。用于产生人源化抗体的各种方法为所属领域中已知的。在一些实施例中，人源化抗体包括已经从非人类来源引入到其序列中的一或多个氨基酸残基。在一些实施例中，通过用一或多个非人类CDR序列取代人类抗体的相应CDR序列来进行人源化。在一些实施例中，人源化抗体通过用非人类抗体(例如重链或轻链抗体)的所有三个CDR取代人类抗体的相应CDR来构筑。在一些实施例中，人源化抗体通过用非人类抗体(例如小鼠抗体)的所有六个CDR取代人类抗体的相应CDR来构筑。
可以基于多种因素且通过所属领域中已知的多种方法来选择哪些人类重链可变区和/或轻链可变区用于产生人源化抗体。在一些实施例中，选择来源于特定轻链或重链子群组的所有人类抗体的共有序列的特定可变区框架作为可变区框架。在一些实施例中，可变区框架序列来源于最充足人类亚类的共有序列。在一些实施例中，人类生殖系基因用作可变区框架序列的来源。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为人类抗体。人类抗体可以使用所属领域中已知的各种技术制备。在一些实施例中，人类抗体由体外免疫的永生化人类B淋巴细胞产生。在一些实施例中，人类抗体由从免疫个体中分离的淋巴细胞产生。在任何情况下，可以产生和分离产生针对目标抗原的抗体的细胞。在一些实施例中，人类抗体选自噬菌体库，其中所述噬菌体库表达人类抗体。替代地，可使用噬菌体展示技术以由来自未经免疫供体的免疫球蛋白可变区基因谱系体外产生人类抗体和抗体片段。用于抗体噬菌体库的产生和使用的技术在所属领域中众所周知。一旦鉴别出抗体，就可采用本领域中已知的亲和力成熟策略(包含但不限于链改组和定点突变诱发)来产生较高亲和力人类抗体。在一些实施例中，人类抗体在含有人类免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中产生。在免疫后，这些小鼠能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下产生全谱系的人类抗体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分是结合密蛋白18.2的抗体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合人类密蛋白18.2。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2表位。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的细胞外域。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的第一细胞外环。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的第二细胞外环。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少20倍。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少50倍。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2的亲和力比所述抗体结合密蛋白18.1的亲和力大至少100倍。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体不可检测地结合密蛋白18.1。
抗体的CDR由所属领域的技术人员使用多种方法/系统定义。这些系统和/或定义已在许多年内开发和改进，且包含Kabat、Chothia、IMGT、AbM和Contact。Kabat定义是基于序列变异性并且是常用的。Chothia定义是基于结构环区的位置。IMGT系统是基于可变域的结构内的序列变异性和位置。AbM定义是Kabat与Chothia之间的折中。Contact定义是基于对可用的抗体晶体结构的分析。示范性系统为Kabat和Chothia的组合。用于分析抗体序列和确定CDR的软件程序(例如abYsis)是所属领域的技术人员可获得且已知的。
本文所定义的特定CDR序列一般基于Kabat和Chothia定义的组合(示范性系统)。然而，应理解，对特定抗体的一或多个重链CDR和/或一或多个轻链CDR的提及将涵盖如所属领域的技术人员已知的所有CDR定义。
本文提供的密蛋白18.2结合部分包含本文提供的抗密蛋白18.2抗体和其人源化形式。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体包含260G9E8、252F1B10、257B1G9、265E6G2、250F4G4、262C7C10、240F8G2、232C5E3、252E7C9、257G7B9、241H10A1、273C10E5、185F2G12、194D3B2、207F8G5、222B6G5、182D10F1、234B9D4、253E4F7、198F10B8、213B10A4、370E2B12C3、237D2A4、203A6C9、201F4H6、429H6C5、407D8G1、419B5G9、393C2C5、412B6E4、414A5F7、418D2F9、410H6H3；其他59B6C4、246B5F2(IgM)、418G6A5、417A6F11、28C5B1、35E8D2、61H12G10、69D5C1、181C7B2、196A12B10、232D7C8、233D5E5、232F1E4、231H4G11、226A4B5、235A10C9、239H12G9、248E6A7、254A8D5、259C6F4和280F3B6。
基于CDR序列相似性，本文所提供的抗密蛋白18.2抗体可以划分为五个群组，如表1和2中所示。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分是抗密蛋白18.2抗体，其包括本文所描述的抗体中的任一个的一个、两个、三个、四个、五个和/或六个CDR。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体包括来自表1的一个、两个和/或三个VH CDR或可变区。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体包括来自表2的一个、两个和/或三个VL CDR或可变区。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体包括来自表1的一个、两个和/或三个VH CDR或可变区以及来自表2的一个、两个和/或三个VL CDR或可变区。
表1和2中的重链可变区CDR和轻链可变区CDR已经由Kabat编号系统定义。然而，如所属领域中众所周知，CDR区还可由其它系统基于重链/轻链可变区序列确定，所述系统例如Chothia、IMGT、AbM或Contact编号系统/方法。
表1.密蛋白18.2抗体的重链可变区(VH)或VH CDR的氨基酸序列(或序列ID编号)
表2.密蛋白18.2抗体的轻链可变区(VL)或VL CDR的氨基酸序列(或序列ID编号)
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括人源化抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自本文所描述的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的抗密蛋白18.2抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至三十个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至二十五个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至二十个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至十五个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至十个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至五个保守氨基酸取代。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括一至三个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包括：(1)VH CDR1，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:69-88、203-210、392、397、402、406、409、413、417、427、430、433、434、436、444、447和450，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体；(2)VH CDR2，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQID NO:89-116、201、202、211-224、390、391、393、395、398、400、401、403、405、407、410、412、414、418、419、421、423、425、426、428、432、435、437、438、439、440、442、445、448、451和453，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体；和(3)VH CDR3，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:117-135、225-232、394、396、399、404、408、411、415、416、420、422、424、429、431、441、443、446、449、452和454，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体；和/或轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包括：(1)VL CDR1，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:136-142、233-240、456、458、460、465、472、475、476、478、479、480、482、485、488和491，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体；(2)VL CDR2，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:143-149、241、457、461、463、466、473、486、489和492，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体；(3)VL CDR3，其包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:150-173、242-250、455、459、462、464、467、468、469、470、471、474、477、470、474、481、483、484、487、490、493和494，或其包括1、2、3或4个氨基酸取代的变体。在一些实施例中，CDR(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)包括一个氨基酸取代。在一些实施例中，CDR(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)包括两个氨基酸取代。在一些实施例中，CDR(VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)包括三个氨基酸取代。在一些实施例中，CDR(VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3)包括四个氨基酸取代。在一些实施例中，所述一或多个氨基酸取代为保守取代。在一些实施例中，所述一或多个取代作为人源化过程的部分进行。在一些实施例中，所述一或多个取代作为生殖系人源化过程的部分进行。在一些实施例中，所述一或多个取代作为亲和力成熟过程的部分进行。在一些实施例中，所述一或多个取代作为优化过程的部分进行。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自本文中描述为群组1抗体的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体，所述抗体包含260G9E8、252F1B10、257B1G9、265E6G2、250F4G4、262C7C10、240F8G2、232C5E3、252E7C9、257G7B9、241H10A1和273C10E5。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组1抗体或其人源化形式的VH CDR1、CDR2和CDR3和/或VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组1抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组1抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组1抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组1抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组1抗体的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组1抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组1抗密蛋白18.2抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5或1至3个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包括：(1)重链CDR1(VH CDR1)，其包括X1X2X3X4X5，其中X1为S或N，X2为H、Y或F，X3为N或G，X4为M、I或L，且X5为H或N(SEQ ID NO:174)；(2)重链CDR2(VHCDR2)，其包括X6IX7PGX8GX9X10X11YNX12X13FX14X15，其中X6为Y或W，X7为Y或F，X8为N或D，X9为G、R或N，X10为T、N或S，X11为K、N或Y，X12为Q或E，X13为K或N，X14为T或K，且X15为G或A(SEQ ID NO:175)；和(3)重链CDR3(VH CDR3)，其包括X16YYGNSFX17X18，其中X16为D或F，X17为A或V，且X18为Y或N(SEQ ID NO:176)；和/或(b)轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包括：(1)轻链CDR1(VLCDR1)，其包括KSSQSLX19NSGNQKNYLT，其中X19为L或F(SEQ ID NO:186)；(2)轻链CDR2(VLCDR2)，其包括WAX20TRES，其中X20为S或A(SEQ ID NO:187)；和(3)轻链CDR3(VL CDR3)，其包括QNX21X22X23X24PX25X26，其中X21为D、G或N，X22为Y或F，X23为M、R、S、W、Y或F；X24为F或Y，X25为F或L，且X26为T或P(SEQ ID NO:188)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SHNMH(SEQ ID NO:69)；(2)VH CDR2，其包括YIYPGNGGTNYNQKFKG(SEQ ID NO:90)；和(3)DYYGNSFAY(SEQ ID NO:117)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNDYRYPFT(SEQ ID NO:151)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、89和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQID NO:136、143和150的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQID NO:137、143和151的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、90和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQID NO:136、143和152的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、91和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:71、92和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、93和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和155的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、94和118的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和156的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:73、95和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:74、96和119的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:74、96和130的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、202和118的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和455的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、90和117的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、390和118的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和249的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自本文中描述为群组2抗体的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体，所述抗体即185F2G12、194D3B2、207F8G5、222B6G5、182D10F1、234B9D4、253E4F7、241H10A1或273C10E5。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组2抗体或其人源化形式的VH CDR1、CDR2和CDR3和/或VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组2抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组2抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组2抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组2抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组2抗体的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组2抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组2抗密蛋白18.2抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5或1至3个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYX27X28H，其中X27为N或Y，且X28为M或I(SEQ ID NO:177)；(2)VH CDR2，其包括YIX29PX30NGGX31X32YX33X34KFX35X36，其中X29为Y、S或D，X30为G或F，X31为T或S，X32为N、Y或R，X33为S或N，X34为Q或L，X35为K、R或E，X36为G或D(SEQ ID NO:178)；和(3)VHCDR3，其包括X37RX38X39X40Y，其中X37为G或L，X38为G或F，X39为F或L，X40为A或T(SEQ ID NO:179)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLX41NX42GNQX43NYLX44，其中X41为F或L，X42为T或S，X43为K或E，且X44为T或I(SEQ ID NO:189)；(2)VL CDR2，其包括RASTRX45S，其中X45为E、D或Q(SEQ ID NO:190)；和(3)VL CDR3，其包括QNDX46SYPLT，其中X46为F或Y(SEQID NO:191)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYNIH(SEQ ID NO:75)；(2)VH CDR2，其包括YIYPGNGGTNYNQKFKG(SEQ ID NO:90)；和(3)GRGFAY(SEQ ID NO:120)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLFNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:137)；(2)VL CDR2，其包括RASTRES(SEQ ID NO:145)；和(3)VL CDR3，其包括QNDYSYPLT(SEQ ID NO:160)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、97和120的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:138、145和159的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、98和120的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、99和120的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、100和120的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、90和121的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、101和122的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、101和123的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、147和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自本文中描述为群组3抗体的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体，所述抗体包含370E2B12C3、237D2A4、203A6C9和201F4H6。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组3抗体或其人源化形式的VH CDR1、CDR2和CDR3和/或VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组3抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组3抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组3抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组3抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组3抗体的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组3抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组3抗密蛋白18.2抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5或1至3个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X47YGVX48，其中X47为T、S或R，且X48为H或S(SEQ ID NO:180)；(2)VH CDR2，其包括VIWX49X50GX51TX52YX53X54X55X56X57S，其中X49为A、G或S，X50为G或D，X51为S或N，X52为N或D，X53为N或H，X54为S或A，X55为A或T，X56为L或F，且X57为M或I(SEQ ID NO:181)；和(3)VH CDR3，其包括X58X59X60X61GNX62X63DY，其中X58为A或空白，X59为A、G或V，X60为Y或R，X61为Y、F或空白，X62为A、G或S，且X63为L、F或M(SEQ ID NO:182)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQX64LLNSGNQKX65YLT，其中X64为T或S，且X65为N或S(SEQ ID NO:192)；(2)VL CDR2，其包括WASTX66X67S，其中X66为G或R，且X67为E或D(SEQ ID NO:193)；和(3)VL CDR3，其包括QNX68YX69X70PX71T，其中X68为A、D、N或V，X69为F、S或I，且X70为Y或F，且X71为F或L(SEQ ID NO:194)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYGVS(SEQ ID NO:78)；(2)VH CDR2，其包括VIWAGGSTNYHSALMS(SEQ ID NO:197)；和(3)AAYYGNALDY(SEQ ID NO:198)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNAYFYPFT(SEQ ID NO:161)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:77、102和124的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、148和161的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:78、103和125的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:79、104和126的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、149和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:78、105和127的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:142、143和164的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:209、103和125的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自本文中描述为群组4抗体的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体，所述抗体包含429H6C5、407D8G1、419B5G9、393C2C5、412B6E4、414A5F7、418D2F9和410H6H3。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组4抗体或其人源化形式的VH CDR1、CDR2和CDR3和/或VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组4抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组4抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组4抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组4抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组4抗体的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组4抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组4抗密蛋白18.2抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5或1至3个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X72X73GMH，其中X72为S、G或T，且X73为F或S(SEQ ID NO:183)；(2)VH CDR2，其包括YIX74X75GSX76X77IX78YAX79X80X81X82G，其中X74为S或N，X75为S、G或T，X76为S、R、T或N，X77为T或P，X78为Y或F，X79为D或H，X80为T或S，X81为V或L，且X82为K或Q(SEQ IDNO:184)；和(3)VH CDR3，其包括X83YYGNSFX84X85，其中X83为F或I，X84为V、D或A，且X85为Y、N或H(SEQ ID NO:185)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括SSQX86LLNSGNQKNYLT，其中X86为S或T(SEQ ID NO:195)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VLCDR3，其包括QNX87YX88X89PX90T，其中X87为A、D或N，X88为I、S、T或Y，X89为Y或F，X90为L或V(SEQID NO:196)。
在一些实施例中，本文提供特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括：(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SGFTFSSFGMH(SEQ ID NO:80)；(2)VH CDR2，其包括YISSGSSTIYYADTVKG(SEQ ID NO:199)；和(3)FYYGNSFAY(SEQ ID NO:130)；和/或(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLLNSGNQKNYLT(SEQ ID NO:136)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNAYSYPLT(SEQ ID NO:167)。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、106和128的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和165的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:82、108和130的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和168的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:83、110和130的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和169的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和170的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、111和132的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:84、112和132的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和171的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和167的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:141、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括具有来自标示为群组“其它”抗体的抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3的抗体，所述抗体包含59B6C4、246B5F2、418G6A5、417A6F11、28C5B1、35E8D2、61H12G10、69D5C1、181C7B2、196A12B10、232D7C8、233D5E5、232F1E4、231H4G11、226A4B5、235A10C9、239H12G9、248E6A7、254A8D5、259C6F4或280F3B6。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组“其它”抗体或其人源化形式的VH CDR1、CDR2和CDR3和/或VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组“其它”抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组“其它”抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括来自本文所描述的群组“其它”抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组“其它”抗体的人源化形式。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分为本文所描述的群组“其它”抗体的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括本文所描述的群组“其它”抗体的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体的变体包括1至30、1至25、1至20、1至15、1至10、1至5或1至3个保守氨基酸取代。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施例中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:86、114和134的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:87、115和131的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:88、116和135的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和173的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:203、211和225的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:233、241和242的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:204、212和226的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和243的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、213和227的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:234、143和244的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:206、214和131的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:235、143和245的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:207、215和228的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:208、216和229的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:236、143和246的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和230的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:237、143和151的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、217和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和247的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:209、218和231的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和248的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、219和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:238、143和157的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、220和120的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、221和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、222和118的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和151的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、223和118的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:239、143和249的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:210、224和232的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和245的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:72、217和118的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和250的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:392、393和394的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:392、395和396的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:397、398和399的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:456、457和250的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:75、400和120的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:458、146和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:70、401和120的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:402、403和404的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和244的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、219和117的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:71、405和117的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和459的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:406、407和408的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:460、461和462的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、463和464的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:465、466和162的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:76、412和411的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:413、414和415的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和467的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:417、418和232的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和244的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、419和420的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和468的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、421和422的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和469的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:205、423和424的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:88、425和135的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和470的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、426和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和471的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:427、428和429的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:430、391和431的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:476、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和477的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、432和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:433、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:434、435和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:436、428和429的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、437和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、438和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:480、143和481的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、439和441的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:482、143和483的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:433、391和431的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、442和443的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:80、440和441的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:482、143和484的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:444、445和446的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:485、486和487的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:447、448和449的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:488、489和490的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:450、451和452的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:491、492和493的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:81、453和129的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：VH，所述VH包括VH CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:69、89和454的氨基酸序列；和/或VL，所述VL包括VL CDR1、CDR2和CDR3，其分别包括SEQ ID NO:136、143和494的氨基酸序列，或其在所述CDR中包括1、2、3、4或5个氨基酸取代的变体。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约80％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约85％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约90％序列一致性的氨基酸序列：SEQ IDNO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约95％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约97％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少约99％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括为选自由以下组成的群组的氨基酸序列的氨基酸序列：SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少85％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ IDNO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少85％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少90％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少90％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ IDNO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少98％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少98％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及奇数和偶数编号的SEQ ID NO:337-345、348-352、355-362、365-369、372-374、378-380和383-385；和/或(ii)VL，所述VL包括选自由以下组成的群组的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-68、251-290和495-680，以及SEQ ID NO 346、347、353、354、363、364、370、371、375、376、377、381、382、386和387。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:1具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:2具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:1；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:2。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:3具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:4具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:3；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:4。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:5具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:6具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:5；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:6。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:7具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:8具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:7；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:8。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:9具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:10具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:9；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:10。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:11具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:12具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:11；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:12。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:13具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:14具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:13；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:14。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:15具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:16具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:15；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:16。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:17具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:18具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:17；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:18。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:19具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:20具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:19；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:20。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:21具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:22具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:21；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:22。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:23具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:24具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:23；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:24。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:25具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:26具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:25；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:26。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:27具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:28具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:27；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:28。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:29具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:30具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:29；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:30。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:31具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:32具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:31；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:32。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:33具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:34具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:33；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:34。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:35具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:36具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:35；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:36。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:37具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:38具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:37；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:38。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:39具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:40具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:39；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:40。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:41具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:42具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:41；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:42。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:43具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:44具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:43；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:44。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:45具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:46具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:45；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:46。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:47具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:48具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:47；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:48。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:49具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:50具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:49；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:50。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:51具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:52具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:51；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:52。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:53具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:54具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:53；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:54。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:55具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:56具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:55；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:56。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:57具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:58具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:57；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:58。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:59具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:60具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:59；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:60。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:61具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:62具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:61；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:62。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:63具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:64具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:63；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:64。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:65具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:66具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:65；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:66。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:67具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:68具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:67；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:68。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:251具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:252具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:251；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:252。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:253具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:254具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:253；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:254。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:255具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:256具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:255；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:256。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:257具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:258具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:257；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:258。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:259具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:260具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:259；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:260。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:261具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:262具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:261；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:262。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:263具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:264具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:263；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:264。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:265具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:266具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:265；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:266。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:267具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:268具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:267；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:268。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:269具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:270具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:269；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:270。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:271具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:272具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:271；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:272。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:273具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:274具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:273；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:274。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:275具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:276具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:275；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:276。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:277具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:278具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:277；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:278。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:279具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:280具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:279；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:280。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:281具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:282具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:281；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:282。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:283具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:284具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:283；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:284。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:285具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:286具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:285；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:286。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:287具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:288具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:287；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:288。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:289具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:290具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:289；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:290。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:337-345中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:346和347中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:337-345中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:346和347中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:348-352中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:353和354中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:348-352中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:353和354中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:355-362中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:363和364中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:355-362中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:363和364中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:365-369中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:370和371中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:365-369中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:370和371中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:372-374中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:375-377中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:372-374中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:375-377中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:378-380中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:381和382中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:378-380中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:381和382中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与SEQ ID NO:383-385中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与SEQ ID NO:386和387中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括SEQ ID NO:383-385中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括SEQ ID NO:386和387中的任一个。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括与奇数编号的SEQID NO:495-680中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列；和/或(ii)VL，所述VL包括与偶数编号的SEQ ID NO:495-680中的一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％序列一致性的氨基酸序列，所述偶数编号的SEQ ID NO:495-680如表1和2中所示与所述奇数编号的SEQ ID NO:495-680匹配。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括：(i)VH，所述VH包括奇数编号的SEQ ID NO:495-680中的任一个；和/或(ii)VL，所述VL包括偶数编号的SEQ ID NO:495-680中的一个，所述偶数编号的SEQ ID NO:495-680如表1和2中所示与所述奇数编号的SEQ ID NO:495-680匹配。
在一些实施例中，结合部分与本文所公开的抗密蛋白18.2抗体竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与表1和2中所列出的抗体竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与260G9E8竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与252F1B10竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与257B1G9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与265E6G2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与250F4G4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与262C7C10竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与240F8G2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与232C5E3竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与252E7C9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与257G7B9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与241H10A1竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与273C10E5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与185F2G12竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与194D3B2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与207F8G5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与222B6G5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与182D10F1竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与234B9D4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与253E4F7竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与198F10B8竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与213B10A4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与370E2B12C3竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与237D2A4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与203A6C9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与201F4H6竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与429H6C5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与407D8G1竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与419B5G9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与393C2C5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与412B6E4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与414A5F7竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与418D2F9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与410H6H3竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与59B6C4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与246B5F2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与418G6A5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与417A6F11竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与28C5B1竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与35E8D2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与61H12G10竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与69D5C1竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与181C7B2竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与196A12B10竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与232D7C8竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与233D5E5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与232F1E4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与231H4G11竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与226A4B5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与235A10C9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与239H12G9竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与248E6A7竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与254A8D5竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与259C6F4竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与280F3B6竞争结合于密蛋白18.2。在一些实施例中，结合部分与本文所描述的其它抗密蛋白18.2抗体中的任一个竞争结合于密蛋白18.2，所述抗体包含小鼠、嵌合和人源化抗体。
本公开进一步涵盖与本文所描述的重组、单克隆、嵌合、人源化和人类抗体或其抗体片段基本上同源的额外变体和等效物。在一些实施例中，需要改良抗体的结合亲和力。在一些实施例中，需要调节抗体的生物特性，包含(但不限于)特异性、热稳定性、表达水平、效应功能、糖基化、免疫原性和/或溶解性。所属领域的技术人员将了解，氨基酸变化可改变抗体的翻译后过程，例如改变糖基化位点的数目或位置或改变膜锚定特征。
变化可以是编码抗体或多肽的一或多个核苷酸的取代、缺失或插入，所述取代、缺失或插入引起与天然抗体或多肽序列相比氨基酸序列的变化。在一些实施例中，氨基酸取代是用具有类似结构和/或化学特性的另一氨基酸替换一个氨基酸的结果，例如用丝氨酸替换亮氨酸，例如保守氨基酸替换。插入或缺失可以在约1至5个氨基酸的范围内。在一些实施例中，取代、缺失或插入包含(ε受体)、IgA(α受体)和IgM(μ受体)。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合触发许多重要且多样的生物反应，包含抗体包被粒子的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、杀伤细胞对抗体所覆盖目标细胞的溶解(称为抗体依赖性细胞的细胞毒性或ADCC)、发炎介体的释放、胎盘转移和免疫球蛋白产生的控制。
在一些实施例中，本文所描述的密蛋白18.2结合部分包括其中恒定区中的至少一个或多个已修饰或缺失的抗体。在一些实施例中，抗体包括对三个重链恒定区(CH1、CH2或CH3)中的一或多个和/或对轻链恒定区(CL)的修饰。在一些实施例中，经修饰抗体的重链恒定区包括至少一个人类恒定区。在一些实施例中，经修饰抗体的重链恒定区包括多于一个人类恒定区。在一些实施例中，对恒定区的修饰包括一或多个区中的一或多个氨基酸的添加、缺失或取代。在一些实施例中，从经修饰抗体的恒定区部分或完全缺失一或多个区。在一些实施例中，整个CH2域已经从抗体去除(ΔCH2构筑体)。在一些实施例中，缺失的恒定区被短氨基酸间隔子替换，所述间隔子提供通常由不存在的恒定区赋予的一些分子柔性。在一些实施例中，经修饰抗体包括直接融合到抗体的铰链区的CH3域。在一些实施例中，经修饰抗体包括插入铰链区与经修饰CH2和/或CH3域之间的肽间隔子。
本领域中已知的是，抗体的恒定区介导数种效应功能，并且这些效应功能可取决于抗体的同种型而变化。举例来说，补体的C1组分与(结合于抗原的)IgG或IgM抗体的Fc区的结合活化补体系统。补体的活化在细胞病原体的调理和溶解方面是重要的。补体的活化还刺激发炎反应并且可以参与自身免疫过敏。另外，抗体的Fc区可以结合表达Fc受体(FcR)的细胞。存在对不同类别的抗体具有特异性的多种Fc受体，包含IgG(γ受体)、IgE(ε受体)、IgA(α受体)和IgM(μ受体)。抗体与细胞表面上的Fc受体的结合触发许多重要且不同的生物反应，包含抗体包被粒子的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、杀伤细胞对抗体包被目标细胞的溶解(称为抗体依赖性细胞的细胞毒性或ADCC)、发炎介体的释放、胎盘转移和免疫球蛋白产生的控制。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括Fc区。人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区的氨基酸序列为所属领域的一般技术人员已知的。在一些情况下，已经在原生抗体中鉴别出具有氨基酸变化的Fc区。在一些实施例中，经修饰抗体(例如经修饰Fc区)提供改变的效应功能，其继而影响抗体的生物特征曲线。举例来说，在一些实施例中，恒定区的缺失或失活(通过点突变或其它方式)减少经修饰抗体在其循环时的Fc受体结合。在一些实施例中，恒定区修饰增加抗体的血清半衰期。在一些实施例中，恒定区修饰减少抗体的血清半衰期。在一些实施例中，恒定区修饰减少或去除抗体的ADCC和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施例中，具有相应IgG2或IgG4残基的人类IgG1 Fc区中的特定氨基酸取代降低经修饰抗体中的效应功能(例如ADCC和CDC)。在一些实施例中，抗体不具有一或多个效应功能(例如“无效应”抗体)。在一些实施例中，抗体不具有ADCC活性和/或不具有CDC活性。在一些实施例中，抗体不结合Fc受体和/或补体因子。在一些实施例中，抗体不具有效应功能。在一些实施例中，恒定区修饰增加或增强抗体的ADCC和/或CDC。在一些实施例中，恒定区经修饰以消除二硫键或低聚糖部分。在一些实施例中，恒定区经修饰以添加/取代一或多个氨基酸以提供一或多个细胞毒素、低聚糖或碳水化合物连接位点。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括与天然Fc区相比经工程化在特定氨基酸位置处具有取代的变体Fc区。在一些实施例中，Fc区经由铰链融合。铰链可为IgG1铰链、IgG2铰链或IgG3铰链。
在一些实施例中，变体可包含在抗体或多肽的氨基和/或羧基末端添加氨基酸残基。额外氨基酸残基的长度可在一个残基至数百或更多残基范围内。在一些实施例中，变体包括N端甲硫氨酰基残基。在一些实施例中，变体包括额外的多肽/蛋白质(例如Fc区)以产生融合蛋白。在一些实施例中，变体被工程化为可检测的并且可包括可检测标记和/或蛋白质(例如荧光标签或酶)。
本文中所描述的变体抗体或多肽可以使用本领域中已知的方法产生，包含(但不限于)定点突变诱发、丙氨酸扫描突变诱发和PCR突变诱发。
在一些实施例中，本文所公开的密蛋白18.2结合部分的变体可以保持在与亲本结合部分类似的程度、相同程度或更高程度上识别目标(例如密蛋白18.2)的能力。在一些实施例中，变体可以在氨基酸序列中与亲本结合部分至少约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多一致。在一些实施例中，变体可以具有与本文所公开的抗体至少约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多一致的氨基酸序列。
在某些实施例中，密蛋白18.2结合部分的变体包括具有一或多个保守氨基酸取代的亲本密蛋白18.2结合部分的氨基酸序列。保守氨基酸取代是所属领域中已知的，并且包含其中具有某些物理和/或化学特性的一个氨基酸与具有相同或类似化学或物理特性的另一个氨基酸交换的氨基酸取代。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分的变体包括具有一或多个非保守氨基酸取代的亲本结合部分的氨基酸序列。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分的变体包括具有一或多个非保守氨基酸取代的亲本结合部分的氨基酸序列，其中所述一或多个非保守氨基酸取代不干扰或抑制变体的一或多种生物活性(例如密蛋白18.2结合)。在某些实施例中，一或多个保守氨基酸取代和/或一或多个非保守氨基酸取代可以增强变体的生物活性，使得与亲本结合部分相比，功能变体的生物活性增加。
在一些实施例中，功能变体可以在结合部分的CDR(例如VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3)中具有1、2、3、4或5个氨基酸取代。
在一些实施例中，本文所描述的密蛋白18.2结合部分天然或通过干预化学修饰。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分是已经通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻断基团衍生化、蛋白水解裂解和/或与细胞配体或其它蛋白质键联进行化学修饰的抗密蛋白18.2抗体。可通过已知技术进行许多化学修饰中的任一者。本发明的实施例的抗原结合片段可包括氨基酸的一或多个类似物(包含例如非天然氨基酸)，以及所属领域中已知的其它修饰。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小、约0.1nM或更小、50pM或更小、10pM或更小或1pM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约20nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约10nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约1nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约0.5nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约0.1nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约50pM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约25pM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约10pM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分与密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的解离常数(KD)为约1pM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2的结合剂(例如抗体)的解离常数是使用固定于Biacore芯片上的密蛋白18.2蛋白质和在芯片上流动的结合剂测定的解离常数。在一些实施例中，密蛋白18.2的结合剂(例如抗体)的解离常数是使用在Biacore芯片上由抗人类IgG抗体捕获的结合剂和在芯片上流动的可溶密蛋白18.2测定的解离常数。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分(例如抗体)结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约40nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约20nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约10nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约1nM或更小。在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2)的半数有效浓度(EC50)为约0.1nM或更小。
在一些实施例中，本文提供多核苷酸，包括编码本文所描述的多肽(即密蛋白18.2结合部分)的多核苷酸。术语“编码多肽的多核苷酸”涵盖仅包含所述多肽的编码序列的多核苷酸以及包含额外编码序列和/或非编码序列的多核苷酸。本公开的多核苷酸可以呈RNA的形式或呈DNA的形式。DNA包含cDNA、基因组DNA和合成DNA；并且可以是双股或单股的，并且如果是单股，则可以是编码股或非编码(反义)股。
在一些实施例中，多核苷酸包括对包括选自SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680的氨基酸序列的多肽进行编码的多核苷酸(例如核苷酸序列)。
本公开还提供本文所描述的多核苷酸的变体，其中所述变体编码例如本文所描述的密蛋白18.2结合部分的片段、类似物和/或衍生物。在一些实施例中，本公开提供多核苷酸，其包括具有与本文所描述的编码多肽的多核苷酸序列至少约80％一致、至少约85％一致、至少约90％一致、至少约95％一致、至少约96％一致、至少约97％一致、至少约98％一致或至少约99％一致的核苷酸序列的多核苷酸。
如本文所使用，短语“具有与多核苷酸序列至少约95％一致的核苷酸序列的多核苷酸”意指多核苷酸的核苷酸序列与参考序列一致，除了多核苷酸序列可在参考核苷酸序列的每100个核苷酸中包含至多五个点突变。换句话说，为了获得与参考核苷酸序列至少95％相同的核苷酸序列的多核苷酸，参考序列中高达5％的核苷酸可以被删除或被另一个核苷酸取代，或高达参考序列中的总核苷酸的5％的核苷酸数量可以被插入参考序列中。参考序列的这些突变可以发生在参考核苷酸序列的5'或3'末端位置处或在那些末端位置之间的任何位置，所述位置单独地散布于参考序列中的核苷酸之间或参考序列内的一或多个连续基团中。
多核苷酸变体可以在编码区、非编码区或这两者中含有更改。在一些实施例中，多核苷酸变体含有产生沉默取代、添加或缺失，但不改变经编码的多肽的特性或活性的更改。在一些实施例中，多核苷酸变体包括不引起多肽的氨基酸序列的改变的沉默取代(归因于遗传密码的简并)。可以出于多种原因产生多核苷酸变体，例如以优化特定宿主的密码子表达(例如，将人类mRNA中的密码子改变为细菌宿主(例如大肠杆菌)所优选的那些)。在一些实施例中，多核苷酸变体在序列的非编码区或编码区中包括至少一个沉默突变。
在一些实施例中，产生多核苷酸变体以调节或更改经编码多肽的表达(或表达水平)。在一些实施例中，产生多核苷酸变体以增加经编码多肽的表达。在一些实施例中，产生多核苷酸变体以降低经编码多肽的表达。在一些实施例中，相比于亲本多核苷酸序列，多核苷酸变体的经编码多肽的表达增加。在一些实施例中，相比于亲本多核苷酸序列，多核苷酸变体的经编码多肽的表达降低。
在一些实施例中，多核苷酸包括具有与对选自SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680的氨基酸序列进行编码的多核苷酸至少约80％一致、至少约85％一致、至少约90％一致、至少约95％一致、至少约96％一致、至少约97％一致、至少约98％一致或至少约99％一致的核苷酸序列的多核苷酸。还提供一种多核苷酸，包括与对选自SEQ ID NO:1-68、251-290、337-387和495-680的氨基酸序列进行编码的多核苷酸杂交的多核苷酸。在一些实施例中，杂交在如所属领域的技术人员已知的高严格度条件下。
在一些实施例中，多核苷酸包括在相同阅读框架中融合到多核苷酸的多肽(例如抗体)的编码序列，所述多核苷酸有助于多肽从宿主细胞(例如充当控制多肽的转运的分泌序列的前导序列)的表达和分泌。多肽可以具有通过宿主细胞裂解的前导序列以形成多肽的“成熟”形式。
在一些实施例中，多核苷酸包括在相同阅读框架中融合到标记物或标记物序列的多肽(例如抗体)的编码序列。举例来说，在一些实施例中，标记物序列为允许有效纯化融合到标记物的多肽的六聚组氨酸标签(HIS标签)。在一些实施例中，当使用哺乳动物宿主(例如，COS-7细胞)时，标记物序列为来源于流感血球凝集素蛋白质的血球凝集素(HA)标签。在一些实施例中，标记物序列为FLAGTM标签。在一些实施例中，标记物可以与其它标记物或标签结合使用。
在一些实施例中，多核苷酸经分离。在一些实施例中，多核苷酸基本上是纯的。
还提供包括本文所描述的多核苷酸的载体和细胞。在一些实施例中，表达载体包括编码本文所描述的密蛋白18.2结合部分的多核苷酸。在一些实施例中，表达载体包括编码作为本文所描述的密蛋白18.2结合部分的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施例中，宿主细胞包括表达载体，所述表达载体包括编码本文所描述的密蛋白18.2结合部分的多核苷酸分子。在一些实施例中，宿主细胞包括表达载体，所述表达载体包括编码作为本文所描述的密蛋白18.2结合部分的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施例中，宿主细胞包括编码本文所描述的密蛋白18.2结合部分的多核苷酸。
本文所描述的密蛋白18.2结合部分可通过所属领域中已知的任何方法产生，包含化学合成和重组表达技术。除非另外指示，否则本发明的实践利用分子生物学、微生物学、遗传分析、重组DNA、有机化学、生物化学、PCR、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和本领域技术范围内的相关领域中的常规技术。这些技术描述在本文所引用的参考文献中并且在文献中进行了充分解释。参见例如马尼亚迪斯(Maniatis)等人(1982)分子克隆：实验指南 (Molecular Cloning:A Laboratory Manual),冷泉港实验室出版社(Cold Spring HarborLaboratory Press)；萨布鲁克(Sambrook)等人(1989),分子克隆：实验指南,第二版,冷泉港实验室出版社；萨布鲁克等人(2001)分子克隆：实验指南,冷泉港实验室出版社,纽约冷泉港(Cold Spring Harbor,NY)；奥斯贝(Ausubel)等人,现代分子生物学实验技术 (Current Protocols in Molecular Biology),约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)(1987年且每年更新)；免疫学最新方案(Current Protocols in Immunology),约翰·威利父子公司(1987年且每年更新)；盖特(Gait)(编)(1984)寡核苷酸合成：实用方法 (Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach),IRL出版社；埃克斯坦(Eckstein)(编)(1991)寡核苷酸和类似物：实用方法(Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach),IRL出版社；比伦(Birren)等人(编)(1999)基因组分析：实验指南 (Genome Analysis:A Laboratory Manual),冷泉港实验室出版社；波勒柏克(Borrebaeck)(编)(1995)抗体工程(Antibody Engineering),第二版,牛津大学出版社(OxfordUniversity Press)；洛(Lo)(编)(2006)抗体工程：方法和方案(分子生物学方法) (Antibody Engineering:Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology))；第248卷,胡马纳出版公司(Humana Press,Inc)；其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
本文所描述的密蛋白18.2结合部分可以使用所属领域中已知的方法产生和分离。肽可以使用化学方法完全或部分合成(参见例如卡拉瑟斯(Caruthers)(1980)核酸研究学术讨论会丛刊(NucleicAcids Res.Symp.Ser.)215；霍恩(Horn)(1980)；和班加,A.K.(Banga,A.K.),治疗性肽和蛋白质、配制物、处理和递送系统(Therapeutic Peptides and Proteins,Formulation,Processing and Delivery Systems)(1995)技术经济出版公司(Technomic Publishing Co.),宾夕法尼亚州兰卡斯特(Lancaster,PA))。肽合成可以使用各种固体相技术进行(参见例如罗贝热(Roberge)科学(Science)269:202(1995)；梅里菲尔德(Merrifield)，酶解法(Methods.Enzymol.)289:3(1997))，且自动化合成可以例如使用ABI 431A肽合成器(珀金埃尔默(Perkin Elmer))根据制造商说明书实现。肽还可以使用组合方法合成。合成残基和多肽可以使用所属领域中已知的多种程序和方法合成(参见例如有机合成(Organic Syntheses)合订卷,吉尔曼(Gilman)等人(编)约翰·威利父子公司,纽约)。经修饰的肽可以通过化学修饰方法产生(参见例如贝洛索夫(Belousov),核酸研究25:3440(1997)；夫伦克尔(Frenkel),自由基生物学与医学(Free Radic.Biol.Med.)19:373(1995)；和布隆默斯(Blommers),生物化学(Biochemistry)33:7886(1994))。肽序列变异、衍生物、取代和修饰还可以使用例如寡核苷酸介导(定点)突变诱发、丙氨酸扫描和基于PCR的突变诱发的方法进行。可对克隆的DNA执行定点突变诱发(卡特(Carter)等人,核酸研究,13:4331(1986)；佐勒(Zoller)等人,核酸研究10:6487(1987))、盒式突变诱发(韦尔斯(Wells)等人,基因(Gene)34:315(1985))、限制选择突变诱发(韦尔斯等人,伦敦皇家学会哲学汇刊A辑(Philos.Trans.R.Soc.London SerA)317:415(1986))和其它技术，以产生本发明肽序列、变体、融合体和嵌合体以及其变化形式、衍生物、取代和修饰。
本文所描述的包括抗体的密蛋白18.2结合部分可以使用所属领域中已知的各种技术制备，包含使用杂交瘤和重组技术或其组合。举例来说，单克隆抗体可以使用杂交瘤技术产生，包含所属领域中已知的和例如在哈洛(Harlow)等人,抗体：实验指南(Antibodies: A Laboratory Manual),(冷泉港实验室出版社,第2版1988)；哈默林(Hammerling)等人,单 克隆抗体和T细胞杂交瘤(Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas)563 681(纽约埃尔塞维尔(Elsevier,N.Y.),1981)中传授的那些，所述每一个文献以全文引用的方式并入本文中。产生共结合剂的其它方法是本领域中已知的。
在一些实施例中，重组表达载体用于扩增和表达编码密蛋白18.2结合部分的DNA。举例来说，重组表达载体可以是可复制DNA构筑体，其包含编码密蛋白18.2结合部分的多肽链的合成或cDNA衍生DNA片段，所述密蛋白18.2结合部分例如可操作地连接到来源于哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因的适当转录和/或翻译调节元件的抗密蛋白18.2抗体。在一些实施例中，使用病毒载体。当DNA区域在功能上彼此有关时，其“可操作地连接”。举例来说，如果启动子控制序列的转录，那么所述启动子可操作地连接到编码序列；或如果核糖体结合位点经定位以允许翻译，那么所述核糖体结合位点可操作地连接到编码序列。在一些实施例中，打算用于酵母表达系统的结构元件包含允许细胞外分泌宿主细胞所翻译的蛋白质的前导序列。在一些实施例中，在无前导或传输序列表达重组蛋白的情况下，多肽可以包含N端甲硫氨酸残基。
可以使用多种表达宿主/载体组合。适用于真核宿主的表达载体包含例如包括来自SV40、牛乳头瘤病毒、腺病毒和细胞巨大病毒的表达控制序列的载体。适用于细菌宿主的表达载体包含已知的细菌质粒(例如来自大肠杆菌的质粒)，包含pCR1、pBR322、pMB9和其衍生物，以及更广泛的宿主范围质粒，例如M13和其它丝状单股DNA噬菌体。
在一些实施例中，本公开的密蛋白18.2结合部分(例如抗体)由一或多种载体表达。适用于表达密蛋白18.2结合部分(例如抗体)或密蛋白18.2蛋白质或其片段以用作抗原或免疫原的宿主细胞包含在适当启动子的控制下的原核生物、酵母细胞、昆虫细胞或更高真核细胞。用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的适当克隆和表达载体以及蛋白质产生(包含抗体产生)的方法在所属领域中众所周知。
适合的哺乳动物宿主细胞系的实例包含(但不限于)COS-7(来源于猴肾脏)、L-929(来源于鼠类成纤维细胞)、C127(来源于鼠类乳房肿瘤)、3T3(来源于鼠类成纤维细胞)、CHO(来源于中国仓鼠卵巢)、HeLa(来源于人类子宫颈癌)、BHK(来源于仓鼠肾脏成纤维细胞)、HEK-293(来源于人类胚肾)细胞系和其变体。哺乳动物表达载体可包括非转录元件，例如复制起点、与待表达的基因连接的适合的启动子和强化子以及其它5'或3'侧接非转录序列和5'或3'非翻译序列，例如必需的核糖体结合位点、聚腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点以及转录终止序列。重组蛋白在昆虫细胞培养系统(例如杆状病毒)中的表达还提供一种产生正确折叠和生物功能蛋白质的稳固方法。用于在昆虫细胞中产生异源蛋白质的杆状病毒系统为所属领域的技术人员众所周知的。
因此，本公开提供包括本文所描述的密蛋白18.2结合部分的细胞。在一些实施例中，细胞产生本文所描述的密蛋白18.2结合部分。在一些实施例中，细胞产生抗体。在一些实施例中，细胞产生特异性结合人类密蛋白18.2的抗体。
在一些实施例中，细胞产生本文所描述的抗体或其变体。在一些实施例中，细胞产生本文所描述的抗体的嵌合形式。在一些实施例中，细胞产生本文所描述的抗体的人源化形式。在一些实施例中，细胞为原核细胞(例如大肠杆菌)。在一些实施例中，细胞为真核细胞。在一些实施例中，细胞为哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞为杂交瘤细胞。
可通过所属领域中已知的各种方法分析本公开的密蛋白18.2结合部分(例如抗体)的物理、化学和/或生物特性。在一些实施例中，测试抗密蛋白18.2抗体结合密蛋白18.2(例如人类密蛋白18.2和/或恒河猴密蛋白18.2)的能力。结合分析包含(但不限于)SPR(例如Biacore)、ELISA和FACS。此外，可以评估抗体的溶解性、稳定性、热稳定性、粘度、表达水平、表达质量和/或纯化效率。
表位定位是鉴别抗体(或其它结合部分)所结合的目标蛋白质上的结合位点、区域或表位的方法。所属领域中已知用于定位目标蛋白质上的表位的多种方法。这些方法包含突变诱发，包含(但不限于)鸟枪突变诱发、定点突变诱发和丙氨酸扫描；域或片段扫描；肽扫描(例如，Pepscan技术)；展示技术(例如，噬菌体展示、微生物展示和核糖体/mRNA展示)；涉及蛋白水解和质谱的方法；以及结构确定(例如，X射线晶体学和NMR)。在一些实施例中，本文所描述的密蛋白18.2结合部分(例如抗体)通过包含(但不限于)以下的分析表征：N端测序、氨基酸分析、HPLC、质谱、离子交换色谱和木瓜蛋白酶消化。
在一些实施例中，密蛋白18.2结合部分包括包含本文所描述的抗密蛋白18.2抗体的结合物。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体结合于细胞毒性剂或部分。在一些实施例中，抗密蛋白18.2抗体与细胞毒性剂结合以形成ADC(抗体-药物结合物)。在一些实施例中，细胞毒性部分为化学治疗剂，包含(但不限于)甲氨蝶呤(methotrexate)、亚德里亚霉素(adriamycin)/多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、倍癌霉素(duocarmycin)、道诺霉素(daunorubicin)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其它插入剂。在一些实施例中，细胞毒性部分为微管抑制剂，包含(但不限于)奥瑞他汀(auristatins)、类美登素(例如DM1和DM4)和微管溶素。在一些实施例中，细胞毒性部分为细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段，包含(但不限于)白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链、蓖麻毒素A链、相思子毒素A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲霉素、油桐蛋白(Aleurites fordii protein)、石竹素蛋白、美洲商陆蛋白(Phytolaca americana protein)(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒素、肥阜草(Sapaonaria officinalis)抑制剂、白树素、有丝分裂素、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯。在一些实施例中，抗体结合于一或多种小分子毒素，例如卡奇霉素(calicheamicins)、类美登素、单端孢霉烯和CC1065。
在一些实施例中，本文所描述的密蛋白18.2结合部分(例如抗体)结合到允许药剂用于诊断和/或检测的可检测物质或分子。可检测物质可包含(但不限于)：酶，例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和乙酰胆碱酯酶；辅基，例如生物素和黄素；荧光材料，例如伞酮、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、若丹明(rhodamine)、异硫氰酸四甲基若丹明(TRITC)、二氯三嗪基胺萤光素、丹磺酰氯、花青(Cy3)和藻红素；生物发光材料，例如荧光素酶；放射性材料，例如212Bi、14C、57Co、51Cr、67Cu、18F、68Ga、67Ga、153Gd、159Gd、68Ge、3H、166Ho、131I、125I、123I、121I、115In、113In、112In、111In、140La、177Lu、54Mn、99Mo、32P、103Pd、149Pm、142Pr、186Re、188Re、105Rh、97Ru、35S、47Sc、75Se、153Sm、113Sn、117Sn、85Sr、99mTc、201Ti、133Xe、90Y、69Yb、175Yb、65Zn；正电子发射金属；和磁性金属离子正电子发射金属；和磁性金属离子。
本文所描述的密蛋白18.2结合部分(例如抗体)可以附着到固体负载物。此类固体负载物包含(但不限于)玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。在一些实施例中，固定的抗密蛋白18.2抗体用于免疫分析中。在一些实施例中，固定的抗密蛋白18.2抗体用于纯化目标抗原(例如人类密蛋白18.2或小鼠密蛋白18.2)。
嵌合抗原受体
本公开还提供含有本文所描述的抗密蛋白18.2scFv的CAR。CAR可以在细胞外抗原结合域的N端处含有信号肽，所述信号肽将新生受体引导到内质网中，并且在细胞外抗原结合域的N端处含有铰链肽，所述铰链肽使受体更可用于结合。
CAR优选地包括初级细胞内信号传导域和一或多个共刺激信号传导域。主要使用并且最有效的初级细胞内信号传导域为含有ITAM的CD3-ζ细胞质域，其磷酸化引起T细胞活化。共刺激信号传导域可来源于共刺激蛋白质，例如CD28、CD137和OX40。
在一些实施例中，提供一种包括多肽的靶向密蛋白18.2的CAR(在本文中也称为“密蛋白18.2CAR”)，所述多肽包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2scFv；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域。在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv是嵌合、人类或人源化的。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2scFv；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域，其中所述抗密蛋白18.2scFv包括具有VH CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区以及具有VL CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区，所述VH CDR1、CDR2、CDR3和所述VL CDR1、CDR2、CDR3分别包括以下中的任一个的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:69、89、117、136、143和150；(2)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和151；(3)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和151；(4)SEQ ID NO:70、90、117、136、143和152；(5)SEQID NO:69、91、117、137、143和153；(6)SEQ ID NO:71、92、117、136、143和154；(7)SEQ IDNO:71、92、117、136、143和154；(8)SEQ ID NO:72、93、117、136、143和155；(9)SEQ ID NO:69、94、118、136、143和156；(10)SEQ ID NO:73、95、117、137、143和157；(11)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(12)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(13)SEQ ID NO:70、97、120、138、145和159；(14)SEQ ID NO:70、98、120、136、145和160；(15)SEQ ID NO:75、99、120、139、146和160；(16)SEQ ID NO:75、100、120、139、146和160；(17)SEQ ID NO:70、90、121、137、145和160；(18)SEQ ID NO:76、101、122、140、147和160；(19)SEQ ID NO:76、101、123、136、147和160；(20)SEQ ID NO:70、201、120、137、145和160；(21)SEQ ID NO:70、202、120、136、145和160；(22)SEQ ID NO:77、102、124、141、148和161；(23)SEQ ID NO:78、103、125、136、143和162；(24)SEQ ID NO:79、104、126、136、149和163；(25)SEQ ID NO:78、105、127、142、143和164；(26)SEQ ID NO:80、106、128、136、143和165；(27)SEQ ID NO:81、107、129、136、143和166；(28)SEQ ID NO:82、108、130、136、143和167；(29)SEQ ID NO:80、109、130、141、143和168；(30)SEQ ID NO:83、110、130、136、143和169；(31)SEQ ID NO:80、109、131、141、143和170；(32)SEQ ID NO:80、111、132、136、143和160；(33)SEQ ID NO:84、112、132、136、143和171；(34)SEQ ID NO:85、113、133、136、143和172；(35)SEQ ID NO:86、114、134、136、143和172；(36)SEQ ID NO:87、115、131、136、143和167；(37)SEQ ID NO:88、116、135、136、143和173；(38)SEQ ID NO:203、211、225、233、241和242；(39)SEQ ID NO:204、212、226、136、143和243；(40)SEQ ID NO:205、213、227、234、143和244；(41)SEQ ID NO:206、214、131、235、143和245；(42)SEQ ID NO:207、215、228、136、143和163；(43)SEQ IDNO:208、216、229、236、143和246；(44)SEQ ID NO:69、90、230、237、143和151；(45)SEQ IDNO:69、217、117、137、143和247；(46)SEQ ID NO:209、218、231、136、143和248；(47)SEQ IDNO:72、219、117、238、143和157；(48)SEQ ID NO:75、220、120、137、145和160；(49)SEQ IDNO:69、221、117、136、143和150；(50)SEQ ID NO:72、222、118、136、143和151；(51)SEQ IDNO:69、223、118、239、143和249；(52)SEQ ID NO:210、224、232、240、143和245；(53)SEQ IDNO:72、217、118、136、143和250；(54)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和153；(55)SEQ IDNO:74、96、130、136、144和158；(56)SEQ ID NO:69、202、118、136、143和455；(57)SEQ IDNO:72、90、117、137、143和153；(58)SEQ ID NO:69、390、118、136、143和249；(59)SEQ IDNO:209、103、125、136、143和162；(60)SEQ ID NO:81、391、129、136、143和162；(61)SEQ IDNO:80、109、131、141、143和167；(62)SEQ ID NO:81、107、129、141、143和166；(63)SEQ IDNO:85、113、133、136、143和172；(64)SEQ ID NO:392、393、394、136、143和163；(65)SEQ IDNO:392、395、396、136、143和163；(66)SEQ ID NO:397、398、399、456、457和250；(67)SEQ IDNO:75、400、120、458、146和160；(68)SEQ ID NO:70、401、120、136、145和160；(69)SEQ IDNO:402、403、404、240、143和244；(70)SEQ ID NO:69、219、117、137、143和157；(71)SEQ IDNO:71、405、117、136、143和459；(72)SEQ ID NO:406、407、408、460、461和462；(73)SEQ IDNO:69、90、117、137、463和464；(74)SEQ ID NO:409、410、411、465、466和162；(75)SEQ IDNO:69、219、416、137、143和157；(76)SEQ ID NO:76、412、411、140、147和160；(77)SEQ IDNO:413、414、415、136、143和467；(78)SEQ ID NO:417、418、232、136、143和244；(79)SEQ IDNO:69、419、420、136、143和468；(80)SEQ ID NO:205、421、422、136、143和469；(81)SEQ IDNO:205、423、424、136、143和154；(82)SEQ ID NO:81、391、129、240、143和166；(83)SEQ IDNO:88、425、135、136、143和470；(84)SEQ ID NO:81、426、129、136、143和166；(85)SEQ IDNO:80、109、130、136、143和471；(86)SEQ ID NO:427、428、429、472、473和474；(87)SEQ IDNO:81、391、129、475、143和166；(88)SEQ ID NO:430、391、431、476、143和166；(89)SEQ IDNO:80、109、129、136、143和477；(90)SEQ ID NO:80、391、129、478、143和166；(91)SEQ IDNO:81、432、129、475、143和166；(92)SEQ ID NO:433、391、129、475、143和166；(93)SEQ IDNO:80、109、129、479、143和163；(94)SEQ ID NO:434、435、129、240、143和166；(95)SEQ IDNO:436、428、429、472、473和474；(96)SEQ ID NO:80、437、129、479、143和163；(97)SEQ IDNO:81、391、129、478、143和166；(98)SEQ ID NO:81、438、129、136、143和166；(99)SEQ IDNO:81、391、129、480、143和481；(100)SEQ ID NO:80、439、441、482、143和483；(101)SEQ IDNO:433、391、431、475、143和166；(102)SEQ ID NO:80、442、443、136、143和160；(103)SEQID NO:80、440、441、482、143和484；(104)SEQ ID NO:444、445、446、485、486和487；(105)SEQ ID NO:447、448、449、488、489和490；(106)SEQ ID NO:450、451、452、491、492和493；(107)SEQ ID NO:81、453、129、136、143和166；或(108)SEQ ID NO:69、89、454、136、143和494；或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv是嵌合、人类或人源化的。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2scFv；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域，其中所述抗密蛋白18.2scFv包括具有VH CDR1、CDR2和CDR3的重链可变区以及具有VL CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区，所述VH CDR1、CDR2、CDR3和所述VL CDR1、CDR2、CDR3分别包括以下中的任一个的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:69、89、117、136、143和150；(2)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和151；(3)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和151；(4)SEQ ID NO:70、90、117、136、143和152；(5)SEQID NO:69、91、117、137、143和153；(6)SEQ ID NO:71、92、117、136、143和154；(7)SEQ IDNO:71、92、117、136、143和154；(8)SEQ ID NO:72、93、117、136、143和155；(9)SEQ ID NO:69、94、118、136、143和156；(10)SEQ ID NO:73、95、117、137、143和157；(11)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(12)SEQ ID NO:74、96、119、136、144和158；(13)SEQ ID NO:70、97、120、138、145和159；(14)SEQ ID NO:70、98、120、136、145和160；(15)SEQ ID NO:75、99、120、139、146和160；(16)SEQ ID NO:75、100、120、139、146和160；(17)SEQ ID NO:70、90、121、137、145和160；(18)SEQ ID NO:76、101、122、140、147和160；(19)SEQ ID NO:76、101、123、136、147和160；(20)SEQ ID NO:70、201、120、137、145和160；(21)SEQ ID NO:70、202、120、136、145和160；(22)SEQ ID NO:77、102、124、141、148和161；(23)SEQ ID NO:78、103、125、136、143和162；(24)SEQ ID NO:79、104、126、136、149和163；(25)SEQ ID NO:78、105、127、142、143和164；(26)SEQ ID NO:80、106、128、136、143和165；(27)SEQ ID NO:81、107、129、136、143和166；(28)SEQ ID NO:82、108、130、136、143和167；(29)SEQ ID NO:80、109、130、141、143和168；(30)SEQ ID NO:83、110、130、136、143和169；(31)SEQ ID NO:80、109、131、141、143和170；(32)SEQ ID NO:80、111、132、136、143和160；(33)SEQ ID NO:84、112、132、136、143和171；(34)SEQ ID NO:85、113、133、136、143和172；(35)SEQ ID NO:86、114、134、136、143和172；(36)SEQ ID NO:87、115、131、136、143和167；(37)SEQ ID NO:88、116、135、136、143和173；(38)SEQ ID NO:203、211、225、233、241和242；(39)SEQ ID NO:204、212、226、136、143和243；(40)SEQ ID NO:205、213、227、234、143和244；(41)SEQ ID NO:206、214、131、235、143和245；(42)SEQ ID NO:207、215、228、136、143和163；(43)SEQ IDNO:208、216、229、236、143和246；(44)SEQ ID NO:69、90、230、237、143和151；(45)SEQ IDNO:69、217、117、137、143和247；(46)SEQ ID NO:209、218、231、136、143和248；(47)SEQ IDNO:72、219、117、238、143和157；(48)SEQ ID NO:75、220、120、137、145和160；(49)SEQ IDNO:69、221、117、136、143和150；(50)SEQ ID NO:72、222、118、136、143和151；(51)SEQ IDNO:69、223、118、239、143和249；(52)SEQ ID NO:210、224、232、240、143和245；(53)SEQ IDNO:72、217、118、136、143和250；(54)SEQ ID NO:69、90、117、137、143和153；(55)SEQ IDNO:74、96、130、136、144和158；(56)SEQ ID NO:69、202、118、136、143和455；(57)SEQ IDNO:72、90、117、137、143和153；(58)SEQ ID NO:69、390、118、136、143和249；(59)SEQ IDNO:209、103、125、136、143和162；(60)SEQ ID NO:81、391、129、136、143和162；(61)SEQ IDNO:80、109、131、141、143和167；(62)SEQ ID NO:81、107、129、141、143和166；(63)SEQ IDNO:85、113、133、136、143和172；(64)SEQ ID NO:392、393、394、136、143和163；(65)SEQ IDNO:392、395、396、136、143和163；(66)SEQ ID NO:397、398、399、456、457和250；(67)SEQ IDNO:75、400、120、458、146和160；(68)SEQ ID NO:70、401、120、136、145和160；(69)SEQ IDNO:402、403、404、240、143和244；(70)SEQ ID NO:69、219、117、137、143和157；(71)SEQ IDNO:71、405、117、136、143和459；(72)SEQ ID NO:406、407、408、460、461和462；(73)SEQ IDNO:69、90、117、137、463和464；(74)SEQ ID NO:409、410、411、465、466和162；(75)SEQ IDNO:69、219、416、137、143和157；(76)SEQ ID NO:76、412、411、140、147和160；(77)SEQ IDNO:413、414、415、136、143和467；(78)SEQ ID NO:417、418、232、136、143和244；(79)SEQ IDNO:69、419、420、136、143和468；(80)SEQ ID NO:205、421、422、136、143和469；(81)SEQ IDNO:205、423、424、136、143和154；(82)SEQ ID NO:81、391、129、240、143和166；(83)SEQ IDNO:88、425、135、136、143和470；(84)SEQ ID NO:81、426、129、136、143和166；(85)SEQ IDNO:80、109、130、136、143和471；(86)SEQ ID NO:427、428、429、472、473和474；(87)SEQ IDNO:81、391、129、475、143和166；(88)SEQ ID NO:430、391、431、476、143和166；(89)SEQ IDNO:80、109、129、136、143和477；(90)SEQ ID NO:80、391、129、478、143和166；(91)SEQ IDNO:81、432、129、475、143和166；(92)SEQ ID NO:433、391、129、475、143和166；(93)SEQ IDNO:80、109、129、479、143和163；(94)SEQ ID NO:434、435、129、240、143和166；(95)SEQ IDNO:436、428、429、472、473和474；(96)SEQ ID NO:80、437、129、479、143和163；(97)SEQ IDNO:81、391、129、478、143和166；(98)SEQ ID NO:81、438、129、136、143和166；(99)SEQ IDNO:81、391、129、480、143和481；(100)SEQ ID NO:80、439、441、482、143和483；(101)SEQ IDNO:433、391、431、475、143和166；(102)SEQ ID NO:80、442、443、136、143和160；(103)SEQID NO:80、440、441、482、143和484；(104)SEQ ID NO:444、445、446、485、486和487；(105)SEQ ID NO:447、448、449、488、489和490；(106)SEQ ID NO:450、451、452、491、492和493；(107)SEQ ID NO:81、453、129、136、143和166；或(108)SEQ ID NO:69、89、454、136、143和494。在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv是嵌合、人类或人源化的。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2scFv；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域，其中所述抗密蛋白18.2scFv包括重链可变区VH和轻链可变区VL，所述VH和VL分别包括以下各者中所阐述的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:1和2；(2)SEQ ID NO:3和4；(3)SEQ ID NO:5和6；(4)SEQ ID NO:7和8；(5)SEQ ID NO:9和10；(6)SEQ ID NO:11和12；(7)SEQ ID NO:13和14；(8)SEQ ID NO:15和16；(9)SEQ ID NO:17和18；(10)SEQ ID NO:19和20；(11)SEQ ID NO:21和22；(12)SEQ ID NO:23和24；(13)SEQ ID NO:25和26；(14)SEQ ID NO:27和28；(15)SEQ ID NO:29和30；(16)SEQID NO:31和32；(17)SEQ ID NO:33和34；(18)SEQ ID NO:35和36；(19)SEQ ID NO:37和38；(20)SEQ ID NO:39和40；(21)SEQ ID NO:41和42；(22)SEQ ID NO:43和44；(23)SEQ ID NO:45和46；(24)SEQ ID NO:47和48；(25)SEQ ID NO:49和50；(26)SEQ ID NO:51和52；(27)SEQID NO:53和54；(28)SEQ ID NO:55和56；(29)SEQ ID NO:57和58；(30)SEQ ID NO:59和60；(31)SEQ ID NO:61和62；(32)SEQ ID NO:63和64；(33)SEQ ID NO:65和66；(34)SEQ ID NO:67和68；(35)SEQ ID NO:251和252；(36)SEQ ID NO:253和254；(37)SEQ ID NO:255和256；(38)SEQ ID NO:257和258；(39)SEQ ID NO:259和260；(40)SEQ ID NO:261和262；(41)SEQID NO:263和264；(42)SEQ ID NO:265和266；(43)SEQ ID NO:267和268；(44)SEQ ID NO:269和270；(45)SEQ ID NO:271和272；(46)SEQ ID NO:273和274；(47)SEQ ID NO:275和276；(48)SEQ ID NO:277和278；(49)SEQ ID NO:279和280；(50)SEQ ID NO:281和282；(51)SEQ ID NO:283和284；(52)SEQ ID NO:285和286；(53)SEQ ID NO:287和288；(54)SEQ IDNO:289和290；(55)SEQ ID NO:337-345中的任一个和SEQ ID NO:346；(56)SEQ ID NO:337-345中的任一个和SEQ ID NO:347；(57)SEQ ID NO:348-352中的任一个和SEQ ID NO:353；(58)SEQ ID NO:348-352中的任一个和SEQ ID NO:354；(59)SEQ ID NO:355-362中的任一个和SEQ ID NO:363；(60)SEQ ID NO:355-362中的任一个和SEQ ID NO:364；(61)SEQ IDNO:365-369中的任一个和SEQ ID NO:370；(62)SEQ ID NO:365-369中的任一个和SEQ IDNO:371；(63)SEQ ID NO:372-374中的任一个和SEQ ID NO:375-377中的任一个；(64)SEQID NO:378-380中的任一个和SEQ ID NO:381；(65)SEQ ID NO:378-380中的任一个和SEQID NO:382；(66)SEQ ID NO:383-385中的任一个和SEQ ID NO:386；(67)SEQ ID NO:383-385中的任一个和SEQ ID NO:387；(68)SEQ ID NO:495和496的氨基酸序列；(69)SEQ IDNO:497和498的氨基酸序列；(70)SEQ ID NO:499和500的氨基酸序列；(71)SEQ ID NO:501和502的氨基酸序列；(72)SEQ ID NO:503和504的氨基酸序列；(73)SEQ ID NO:505和506的氨基酸序列；(74)SEQ ID NO:507和508的氨基酸序列；(75)SEQ ID NO:509和510的氨基酸序列；(76)SEQ ID NO:511和512的氨基酸序列；(77)SEQ ID NO:513和514的氨基酸序列；(78)SEQ ID NO:515和516的氨基酸序列；(79)SEQ ID NO:517和518的氨基酸序列；(80)SEQID NO:519和520的氨基酸序列；(81)SEQ ID NO:521和522的氨基酸序列；(82)SEQ ID NO:523和524的氨基酸序列；(83)SEQ ID NO:525和526的氨基酸序列；(84)SEQ ID NO:527和528的氨基酸序列；(85)SEQ ID NO:529和530的氨基酸序列；(86)SEQ ID NO:531和532的氨基酸序列；(87)SEQ ID NO:533和534的氨基酸序列；(88)SEQ ID NO:535和536的氨基酸序列；(89)SEQ ID NO:537和538的氨基酸序列；(90)SEQ ID NO:539和540的氨基酸序列；(91)SEQ ID NO:541和542的氨基酸序列；(92)SEQ ID NO:543和544的氨基酸序列；(93)SEQ IDNO:545和546的氨基酸序列；(94)SEQ ID NO:547和548的氨基酸序列；(95)SEQ ID NO:549和550的氨基酸序列；(96)SEQ ID NO:551和552的氨基酸序列；(97)SEQ ID NO:553和554的氨基酸序列；(98)SEQ ID NO:555和556的氨基酸序列；(99)SEQ ID NO:557和558的氨基酸序列；(100)SEQ ID NO:559和560的氨基酸序列；(101)SEQ ID NO:561和562的氨基酸序列；(102)SEQ ID NO:563和564的氨基酸序列；(103)SEQ ID NO:565和566的氨基酸序列；(104)SEQ ID NO:567和568的氨基酸序列；(105)SEQ ID NO:569和570的氨基酸序列；(106)SEQID NO:571和572的氨基酸序列；(107)SEQ ID NO:573和574的氨基酸序列；(108)SEQ IDNO:575和576的氨基酸序列；(109)SEQ ID NO:577和578的氨基酸序列；(110)SEQ ID NO:579和580的氨基酸序列；(111)SEQ ID NO:581和582的氨基酸序列；(112)SEQ ID NO:583和584的氨基酸序列；(113)SEQ ID NO:585和586的氨基酸序列；(114)SEQ ID NO:587和588的氨基酸序列；(115)SEQ ID NO:589和590的氨基酸序列；(116)SEQ ID NO:591和592的氨基酸序列；(117)SEQ ID NO:593和594的氨基酸序列；(118)SEQ ID NO:595和596的氨基酸序列；(119)SEQ ID NO:597和598的氨基酸序列；(120)SEQ ID NO:599和600的氨基酸序列；(121)SEQ ID NO:601和602的氨基酸序列；(122)SEQ ID NO:603和604的氨基酸序列；(123)SEQ ID NO:605和606的氨基酸序列；(124)SEQ ID NO:607和608的氨基酸序列；(125)SEQID NO:609和610的氨基酸序列；(126)SEQ ID NO:611和612的氨基酸序列；(127)SEQ IDNO:613和614的氨基酸序列；(128)SEQ ID NO:615和616的氨基酸序列；(129)SEQ ID NO:617和618的氨基酸序列；(130)SEQ ID NO:619和620的氨基酸序列；(131)SEQ ID NO:621和622的氨基酸序列；(132)SEQ ID NO:623和624的氨基酸序列；(133)SEQ ID NO:625和626的氨基酸序列；(134)SEQ ID NO:627和628的氨基酸序列；(135)SEQ ID NO:629和630的氨基酸序列；(136)SEQ ID NO:631和632的氨基酸序列；(137)SEQ ID NO:633和634的氨基酸序列；(138)SEQ ID NO:635和636的氨基酸序列；(139)SEQ ID NO:637和638的氨基酸序列；(140)SEQ ID NO:639和640的氨基酸序列；(141)SEQ ID NO:641和642的氨基酸序列；(142)SEQ ID NO:643和644的氨基酸序列；(143)SEQ ID NO:645和646的氨基酸序列；(144)SEQID NO:647和648的氨基酸序列；(145)SEQ ID NO:649和650的氨基酸序列；(155)SEQ IDNO:651和652的氨基酸序列；(156)SEQ ID NO:653和654的氨基酸序列；(157)SEQ ID NO:655和656的氨基酸序列；(158)SEQ ID NO:657和658的氨基酸序列；(159)SEQ ID NO:659和660的氨基酸序列；(160)SEQ ID NO:661和662的氨基酸序列；(167)SEQ ID NO:663和664的氨基酸序列；(168)SEQ ID NO:665和666的氨基酸序列；(169)SEQ ID NO:667和668的氨基酸序列；(170)SEQ ID NO:669和670的氨基酸序列；(171)SEQ ID NO:671和672的氨基酸序列；(172)SEQ ID NO:673和674的氨基酸序列；(173)SEQ ID NO:675和676的氨基酸序列；(174)SEQ ID NO:677和678的氨基酸序列；(175)SEQ ID NO:679和680的氨基酸序列。在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv是嵌合、人类或人源化的。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括抗密蛋白18.2scFv；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域，其中所述抗密蛋白18.2scFv包括重链可变区VH和轻链可变区VL，所述VH和VL分别包括以下各者中所阐述的氨基酸序列：(1)SEQ ID NO:251和252；(2)SEQ ID NO:253和254；(3)SEQ ID NO:67和68；(4)SEQ ID NO:255和256；(5)SEQ ID NO:257和258；(6)SEQ ID NO:43和44；(7)SEQ ID NO:27和28；(8)SEQID NO:13和14；(9)SEQ ID NO:9和10；(10)SEQ ID NO:3和4；(11)SEQ ID NO:35和36；(12)SEQ ID NO:15和16；(13)SEQ ID NO:1和2；(14)SEQ ID NO:17和18；(15)SEQ ID NO:21和22；(16)SEQ ID NO:37和38；(17)SEQ ID NO:41和42；(18)SEQ ID NO:259和260；(19)SEQID NO:25和26；(20)SEQ ID NO:31和32；(21)SEQ ID NO:23和24；(22)SEQ ID NO:261和262；(23)SEQ ID NO:263和264；(24)SEQ ID NO:29和30；(25)SEQ ID NO:265和266；(26)SEQ ID NO:267和268；(27)SEQ ID NO:269和270；(28)SEQ ID NO:271和272；(29)SEQ IDNO:273和274；(30)SEQ ID NO:275和276；(31)SEQ ID NO:277和278；(32)SEQ ID NO:279和280；(33)SEQ ID NO:281和282；(34)SEQ ID NO:283和284；(35)SEQ ID NO:285和286；(36)SEQ ID NO:287和288；或(37)SEQ ID NO:289和290。在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv是嵌合、人类或人源化的。
在一些实施例中，抗密蛋白18.2scFv可包括通过连接子连接的重链可变区和轻链可变区。连接子可以是富含甘氨酸以及丝氨酸或苏氨酸的约10至25个氨基酸的短连接肽，例如包括SEQ ID NO:297的氨基酸序列的连接肽。连接子可连接到重链可变区的N端和轻链可变区的C端，或反过来也一样。在一些实施例中，细胞外抗原结合域可在C端处进一步包括铰链域。在一些实施例中，铰链域来源于CD8α。在一些实施例中，铰链域包括SEQ ID NO:292的氨基酸序列。在一些实施例中，细胞外抗原结合域可在其N端处进一步包括信号肽。信号肽可来源于选自由以下组成的群组的分子：CD8α、GM-CSF受体α和IgG1重链。在一些实施例中，信号肽来源于CD8α。在一些实施例中，信号肽包括SEQ ID NO:291的氨基酸序列。在一些实施例中，跨膜域可来源于选自由以下组成的群组的分子：CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152和PD1。在一些实施例中，跨膜域来源于CD8α或CD28。在一些实施例中，跨膜域包括SEQ ID NO:293的氨基酸序列。在一些实施例中，细胞内信号传导域可包括初级细胞内信号传导域和共刺激信号传导域。初级细胞内信号传导域可以是含免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的域。在一些实施例中，初级细胞内信号传导域来源于CD3ζ。在一些实施例中，初级细胞内信号传导域包括SEQ ID NO:296的氨基酸序列。在一些实施例中，共刺激信号传导域来源于共刺激分子，所述共刺激分子选自由以下组成的群组：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83的配体以及其组合。在一些实施例中，共刺激信号传导域包括CD28的细胞质域和/或CD137的细胞质域。在一些实施例中，CD28的细胞质域和CD137的细胞质域可分别包括SEQ ID NO:294和SEQ ID NO:295的氨基酸序列。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其从N端到C端依次包括：SEQ ID NO:291的信号肽、上文针对抗密蛋白18.2scFv所描述的与SEQ ID NO:297的连接子连接的轻链可变区和重链可变区、SEQ ID NO:298的连接子、SEQ NO:292的铰链、SEQ ID NO:294的CD137细胞质域以及SEQ ID NO:296的CD3-ζ细胞质域。
在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括与选自由SEQ ID NO:299-335组成的群组的氨基酸序列具有至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列一致性中的任一序列一致性的多肽。在一些实施例中，提供一种密蛋白18.2CAR，其包括选自由SEQ ID NO:299-335组成的群组的氨基酸序列。
CAR和其中所含的对应scFv的氨基酸序列ID编号概述于下方表3中。
表3.CAR和对应scFv的氨基酸序列ID编号
在一些实施例中，提供一种靶向密蛋白18.2的多价CAR，其包括：(a)细胞外抗原结合域，其包括多个(例如至少约2、3、4或更多个中的任一个)密蛋白18.2结合部分(例如抗密蛋白18.2scFv)；(b)跨膜域；和(c)细胞内信号传导域。抗密蛋白18.2scFv中的任一个可用于构筑多价密蛋白18.2CAR。
CAR可进一步添加增强T细胞扩增、持续性和抗肿瘤活性的因子，例如细胞因子和共刺激配体。
还提供工程化免疫细胞，其包括本文所提供的CAR中的任一个。在一些实施例中，免疫细胞为T细胞、NK细胞、外周血单个核细胞(PBMC)、造血干细胞、多能干细胞或胚胎干细胞。在一些实施例中，免疫细胞为T细胞，例如细胞毒性T细胞、辅助T细胞、自然杀伤T细胞或γδT细胞。在一些实施例中，工程化免疫细胞为自体的。在一些实施例中，工程化免疫细胞为同种异体的。在一些实施例中，工程化免疫细胞是CAR-T细胞。
在一些实施例中，提供编码本文所提供的密蛋白18.2CAR中的任一种的经分离核酸。在一些实施例中，本申请提供用于克隆和表达本文所描述的密蛋白18.2CAR中的任一种的载体。在一些实施例中，载体适合于在例如哺乳动物细胞的真核细胞中复制和整合。在一些实施例中，载体是病毒载体。病毒载体的实例包含但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体和其衍生物。病毒载体技术在所属领域中是众所周知的，并且描述于萨布鲁克等人(2001,分子克隆：实验指南,冷泉港实验室,纽约)中，和其它病毒学和分子生物学手册中。已经开发了许多基于病毒的系统，用于将基因转移到哺乳动物细胞中。举例来说，逆转录病毒为基因递送系统提供了方便的平台。可以使用所属领域中已知的技术将异源核酸插入载体并包装在逆转录病毒粒子中。然后可以将重组病毒分离并递送到工程化哺乳动物细胞(体外(in vitro)或体外(exvivo))。许多逆转录病毒系统是所属领域中已知的。在一些实施例中，使用腺病毒载体。许多腺病毒载体是所属领域中已知的。在一些实施例中，使用慢病毒载体。在一些实施例中，使用自失活慢病毒载体。举例来说，可以用所属领域中已知的方案包装携带嵌合受体的自失活慢病毒载体。所得慢病毒载体可用于使用所属领域中已知的方法转导哺乳动物细胞(例如原代人类T细胞)。从逆转录病毒(例如慢病毒)衍生的载体是实现长期基因转移的合适工具，因为其允许长期稳定的转基因整合并且在子代细胞中进行其增殖。慢病毒载体也具有低免疫原性，并且可以转导非增殖细胞。在一些实施例中，载体是非病毒载体。在一些实施例中，载体是转座子，例如睡美人(SB)转座子系统或PiggyBac转座子系统。在一些实施例中，载体是基于聚合物的非病毒载体，包含例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚乳酸(PLA)、聚(乙烯亚胺)(PEI)和树枝状聚合物。在一些实施例中，载体是基于阳离子脂质的非病毒载体，例如阳离子脂质体、脂质纳米乳液和固体脂质纳米颗粒(SLN)。在一些实施例中，载体是基于肽的基因非病毒载体，例如聚-L-赖氨酸。适用于基因组编辑的已知非病毒载体中的任一种可用于将编码嵌合受体的核酸引入工程化免疫细胞。参见例如殷H(Yin H)等人自然综述遗传学(Nature Rev.Genetics)(2014)15:521-555；阿罗诺维奇EL(AronovichEL)等人“睡美人转座子系统：基因疗法的非病毒载体(The Sleeping Beauty transposonsystem:a non-viral vector for gene therapy)”分子人类遗传学(Hum.Mol.Genet.)(2011)R1:R14-20；和赵S(ZhaoS)等人“PiggyBac转座子载体：人类基因编辑的工具(PiggyBac transposon vectors:the tools of the human gene editing)”转化肺癌研究(Transl.Lung Cancer Res.)(2016)5(1):120-125，其以引用方式并入本文中。在一些实施例中，通过物理方法将编码嵌合受体或嵌合受体系统的核酸中的任何一或多种引入工程化免疫细胞，所述物理方法包含但不限于电穿孔、声穿孔、光穿孔、磁转染、水穿孔。
组合物
本文进一步提供包括本文所描述的密蛋白18.2结合部分(例如，多肽、抗体或抗原结合片段)、含有本文所描述的抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有本文所描述的CAR的工程化免疫细胞的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施例中，本文提供药物组合物，其包括本文所描述的密蛋白18.2结合部分、含有本文所描述的抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有本文所描述的CAR的工程化免疫细胞，和药学上可接受的载剂或媒剂。在一些实施例中，药物组合物可用于免疫疗法。在一些实施例中，药物组合物可用于免疫肿瘤学。在一些实施例中，组合物可用于抑制肿瘤生长。在一些实施例中，药物组合物可用于抑制个体(例如，人类患者)的肿瘤生长。在一些实施例中，组合物可用于治疗癌症。在一些实施例中，药物组合物可用于治疗个体(例如，人类患者)的癌症。
在一些方面中，本文提供包括密蛋白18.2结合部分、含有抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有CAR的工程化免疫细胞的药物配制物，其中所述配制物适合于局部投与。在一些方面中，局部投与包括瘤内注射、瘤周注射、瘤旁注射、病灶内注射和/或注射到肿瘤引流淋巴结中，或基本上任何肿瘤靶向注射，其中预期抗肿瘤剂渗漏到邻近靶向实体肿瘤的原发性淋巴结中。
通过组合纯化的密蛋白18.2结合部分、含有抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有本公开的CAR的工程化免疫细胞与药学上可接受的媒剂(例如，载剂或赋形剂)来制备用于储存和使用的配制物。所属领域的技术人员通常认为药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂是配制物或药物组合物的无活性成分(雷明顿：药学的科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第22版,2012,药学出版社(PharmaceuticalPress),伦敦)。
方法和用途
本公开还提供密蛋白18.2结合部分、含有本文所描述的抗密蛋白18.2scFv的CAR、具有CAR的工程化免疫细胞、编码这种密蛋白18.2结合部分或CAR的多核苷酸、包括这种多核苷酸的重组表达载体、密蛋白18.2结合部分或CAR表达细胞或具有本文所公开的这种细胞的药物组合物在治疗表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤中的使用方法。在不受理论束缚的情况下，本文所公开的密蛋白18.2结合部分(例如，抗体)、CAR或工程化免疫细胞可以在活体内特异性靶向表达密蛋白18.2的癌细胞，从而发挥其消除、裂解和/或杀死癌细胞的治疗效果。
在一些实施例中，本文提供一种治疗有需要的个体的表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的密蛋白18.2结合部分(例如，抗体)、含有本文所描述的抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有CAR的工程化免疫细胞，或本文所公开的药物组合物。在一些实施例中，可治疗的表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤是实体肿瘤。作为非限制性实例，在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是胃、食道、胃食管、肝、肺、结肠直肠、子宫内膜、乳房、胰腺、睾丸、宫颈、卵巢或神经胶质瘤。
在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是胃癌或肿瘤。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是原发性胃腺癌。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是食道癌或肿瘤。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是胃食管癌或肿瘤。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是其中存在密蛋白18.2的表达的任何癌症或肿瘤。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是其中存在密蛋白18.2(例如，胰腺、食道、卵巢和肺肿瘤)的异位活化的任何癌症或肿瘤。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是原发性癌症或肿瘤(例如，胃肿瘤)。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以是原发性癌症或肿瘤的转移瘤。作为非限制性实例，在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以局部化于胃癌腺癌的淋巴结转移瘤中或远端转移瘤中。在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤可以在卵巢中(例如，柯根勃瘤(Krukenberg tumor))。在某些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤与组织学亚型相关。作为非限制性实例，在一些实施例中，表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤是食道的腺癌(但不是鳞状细胞癌)、粘液性(但不是浆液性)卵巢癌或胰腺导管腺癌(但不是胰岛癌)。
在一些实施例中，本文所公开的方法可以减少密蛋白18.2阳性肿瘤细胞的数目。在一些实施例中，本文所公开的方法可降低个体的肿瘤负荷。在一些实施例中，本文所公开的密蛋白18.2结合部分可以用于利用个体的包含CDC和ADCC的自然防御机构以消除恶性或癌细胞。
用于监测患者对投与本文所公开的药物组合物的反应的方法是所属领域中已知的并且可以根据本文所公开的方法采用。在一些实施例中，所属领域中已知的方法可用于监测患者对投与本文所公开的药物组合物的反应。在一些实施例中，所属领域中已知的方法可用于监测病灶大小和/或淋巴结大小。
作为非限制性实例，在一些实施例中，对比度增强的CT扫描可以检测和/或监测患者的病灶和/或淋巴结。在一些实施例中，投与本文所公开的药物组合物可减小患者中通过CT扫描检测到的病灶大小。在一些实施例中，投与本文所公开的药物组合物可引起异常淋巴结收缩。
在某些实施例中，本文所提供的方法可用于治疗个体的癌症或降低肿瘤负荷，其中癌症或肿瘤是表达密蛋白18.2的癌症或肿瘤。在一个实施例中，本文所提供的方法用于治疗癌症。应理解，治疗癌症的方法可包含改善与癌症相关的病征或症状的任何作用。这种病征或症状包含但不限于减少肿瘤负荷，包含抑制肿瘤生长、减缓肿瘤生长速率、减小肿瘤大小、减少肿瘤数目、消除肿瘤，所有这些都可以使用所属领域中众所周知的常规肿瘤成像技术测量。与癌症相关的其它病征或症状包含但不限于疲劳、疼痛、体重减轻和与各种癌症相关的其它病征或症状。在一个非限制性实例中，本文所提供的方法可降低肿瘤负荷。因此，本发明的细胞的投与可以减少肿瘤细胞的数目、减小肿瘤大小和/或根除个体的肿瘤。肿瘤可以是实体肿瘤。本发明的方法还可为患癌个体提供增加或延长的存活期。另外，本发明的方法可提供个体对癌症的增加的免疫反应。
在本发明的方法中，向需要癌症治疗的个体投与治疗有效量的密蛋白18.2结合部分(例如，抗体)、含有抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有本文所描述的CAR的工程化免疫细胞。个体可以是哺乳动物。在一些实施例中，个体是人类。向个体投与包括密蛋白18.2结合部分(例如，抗体)、含有抗密蛋白18.2scFv的CAR或具有本文所描述的CAR的工程化免疫细胞的药物组合物，以引发抗癌反应，目标是减轻个体的病况。可发生在个体中消除癌症或肿瘤细胞，但任何临床改良构成益处。临床改良包括癌症或肿瘤的降低的风险或进展速率或减少其病理后果。
另一组合适的个体可以是具有癌症史但已对另一种治疗模式有反应的个体。先前疗法可已包含但不限于手术切除、放射疗法和传统化学疗法。因此，这些个体没有临床上可测量的肿瘤。然而，在接近原始肿瘤部位或通过癌转移的情况下，其疑似处于疾病进展的风险下。这一组可以进一步细分为高风险个体和低风险个体。基于在初始治疗之前或之后观察到的特征来进行细分。这些特征是临床领域中已知的，并且合适地针对不同类型的癌症定义。高风险子组的典型特征是肿瘤已侵入相邻组织或显示淋巴结累及的那些特征。任选地，可投与本发明的细胞以预防性地治疗，以预防疑似具有癌症倾向性的个体发生癌症，例如基于家庭历史和/或基因测试。
个体可以具有晚期形式的疾病，在这种情况下，治疗目标可包含减轻或逆转疾病进展和/或改善副作用。个体可以具有其已经过治疗的病况的病史，在这种情况下，治疗目标可以是降低或延迟复发的风险。另外，可以使用本文所公开的细胞或药物组合物治疗难治性或复发性恶性肿瘤。
对于治疗，所投与的量是有效产生所需效果的量。有效量或治疗有效量是足以在治疗后提供有益或所需临床结果的量。可在单次投与或一系列投与(一或多个剂量)中提供有效量。有效量可以推注(bolus)或通过连续灌注提供。就治疗而言，有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转或减缓疾病进展或以其它方式减少疾病的病理后果的量。有效量可以由医师针对特定个体确定。当确定实现有效量的适当剂量时，通常考虑若干因素。这些因素包含个体的年龄、性别和体重，所治疗的病况、病况的严重程度和所投与的本发明的细胞的形式和有效浓度。
使用具有不同作用机制的药剂的组合疗法可产生相加或协同作用。组合疗法可以允许比单一疗法中使用的更低剂量的每种药剂，从而减少毒性副作用和/或增加本文所公开的药剂的治疗指数。组合疗法可以降低耐药性癌细胞将出现的可能性。在一些实施例中，额外疗法引起本文所描述的细胞或药物组合物的治疗指数增加。在一些实施例中，额外疗法引起本文所描述的细胞或药物组合物的毒性和/或副作用降低。
额外疗法可以在投与本文所描述的细胞或药物组合物之前、同时或之后投与。组合投与可包含以单一药物配制物或使用单独配制物共投与，或以任一顺序但通常在一段时间内连续投与，使得所有活性剂可以同时发挥其生物活性。所属领域的技术人员可以基于所治疗的个体的需要容易地确定用于组合投与本文所描述的密蛋白18.2结合部分和额外疗法的适当方案，包含用于组合疗法的额外药剂的定时和给药。
应理解，基本上不影响本发明的各种实施例的活性的修改也在本文所提供的本发明的定义内提供。因此，以下实例旨在说明而非限制本发明。
实例
以下实例仅旨在为本发明的示例，并且因此不应视为以任何方式限制本发明。以下实例和详细描述是为了说明，而非为了限制而提供。
实例1.小鼠抗密蛋白18.2单克隆抗体(mAb)的产生
免疫
在当前动物福利法规下，用编码人类密蛋白18.2的DNA(NCBI，NP_001002026.2)/过表达密蛋白18.2(NCBI，NP_001002026.1)的CHO细胞/密蛋白18.2的第一细胞外环肽/重组人类密蛋白18.2-his蛋白质(GenScript)(统称为“抗原”)对Balb/c小鼠进行免疫。抗原在PBS溶液中制备或用CFA(完全弗氏佐剂；初次免疫)或IFA(不完全弗氏佐剂；用于增强免疫)配制成乳液。通过基因枪或注射器在腹部腹腔注射或在小鼠的背侧皮肤皮下注射抗原。每一动物接受3至5次给药。在每次注射后7天收集血液样品，以在固定的密蛋白18.2-his蛋白质的情况下使用基于ELISA的分析或在表达密蛋白18.2的HEK293稳定细胞系的情况下使用FACS来监测抗血清效价，直到满足融合准则。
分泌密蛋白18.2的杂交瘤的选择
最后一次增强免疫后三天，以无菌方式准备具有良好效价的小鼠的脾细胞，且根据标准杂交瘤产生方案使所述脾细胞与sp2/0细胞融合。将融合的细胞在补充有10％FBS的含1×HAT(次黄嘌呤-氨喋呤-胸苷)的DMEM培养基中培养7天。通过FACS分析细胞培养物上清液，以分析杂交瘤结合于表达密蛋白18.2的HEK293稳定细胞系的能力，并且通过FACS用表达密蛋白18.1的HEK293稳定细胞系测试杂交瘤对密蛋白18.2目标的结合特异性。通过有限稀释法亚克隆展现所要特征的杂交瘤克隆株。由每个独特克隆株产生的抗体用蛋白质-A磁珠纯化，通过0.5M柠檬酸钠溶液(pH 3.5)洗脱，且用0.5M Tris-HCl(pH 9.0)中和。然后，在PBS中制备蛋白质以通过分光光度法(NanoDrop，赛默飞世尔科技(Thermo FisherScientific))测定浓度。对来自每一克隆株的0.5mg经纯化抗体进行进一步表征。使用Clonotyping System-HRP(SouthernBiotech)确定抗体同种型。
实例2.抗密蛋白18.2小鼠抗体的体外表征
密蛋白18.2小鼠抗体结合于密蛋白18.2-his蛋白质
通过ELISA分析抗密蛋白18.2mAb的密蛋白18.2-his结合，包含IgG抗体和IgM抗体(例如246B5F2)。简单来说，在PBS(0.5μg/ml，100.0μl，pH 7.4)中自行制备纯化后的密蛋白18.2-his蛋白质4℃过夜预包被到ELISA板。第二天，将孔与连续稀释的抗密蛋白18.2抗体(三倍稀释，初始浓度1.0μg/ml)一起在37℃下孵育1小时，接着与结合HRP的山羊抗小鼠IgG(H+L)(1:10000，罗克兰免疫化学公司(Rockland Immunochemicals,Inc.)，610-103-121)且接着与TMB(3,3′,5,5′-四甲基联苯胺)一起孵育。在450nm下读取吸光度并且绘制成图1A至1O，并且用GraphPad Prism v6.02分析数据以确定EC50值。代表性抗体的EC50值概述于表4中。
表4.小鼠抗密蛋白18.2单克隆抗体的ELISA结合EC50
抗密蛋白18.2抗体诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)
抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)为针对人类胃或胃食管癌的抗人类密蛋白18.2治疗抗体的主要作用机制。
在CDC分析中在功能上测试抗密蛋白18.2治疗抗体。简单来说，培养作为目标细胞的过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1(GenScript，目录号M00685)，收获，且在分析缓冲液(胎牛血清(Gibco，10099-141)1％、MEM-α(Gibco，41061-029)99％)中，将其以每毫升5*105个细胞的细胞密度接种于96孔板中。将连续稀释的抗体添加到板中，并且将板在37℃/5％CO2下孵育30分钟。随后将纯化后的正常人类血清(GenScript，目录号A01006，每孔20μl)添加到板中，且将板再孵育4小时。将板从培育箱中取出，且收集上清液并用Cell
分析检测试剂盒(目录号G7570，Promega)测试。通过PheraStar微板读取器(BMG Labtech)捕获发光数据以用于细胞活力分析。自行制备的IMAB362类似物(克劳迪单抗，GanymedPharmaceuticals AG)用作阳性对照。
关于目标细胞溶解百分比与候选抗体浓度的CDC分析结果展示于图2A至2P中。抗体的EC50值和相对活性％(相对活性％＝(阳性对照的EC50/候选抗体的EC50)*100％)经测定且概述于下方表5中。
来自若干克隆株的抗体具有比IMAB362更低的EC50值。展现200％或更高相对活性的若干mAb以粗体列出。
表5.小鼠抗密蛋白18.2单克隆抗体的CDC活性
抗密蛋白18.2小鼠抗体结合于表达密蛋白18.2的HEK293T细胞
通过细胞ELISA测定蛋白质结合EC50，在4℃下用封闭缓冲液(5％MPBS，含5％脱脂牛奶的1×PBS)预封闭96孔U底微量板过夜。第二天，将表达密蛋白18.2的HEK293T稳定细胞系以1.5×106个细胞/毫升悬浮于封闭缓冲液中，以每孔100μl添加到板中，并且在室温下孵育1小时。随后将孔与连续稀释的抗密蛋白18.2抗体(三倍稀释，初始浓度50.0nM)一起在室温下孵育1小时，接着与结合HRP的山羊抗小鼠IgG(H+L)(1:10000，罗克兰免疫化学公司，目录号：610-103-121)一起孵育以进行底物TMB显色反应。IMAB362类似物用作阳性对照，小鼠IgG和人类IgG1Fc用作同种型对照。
使用基于HIV-1的慢病毒产生如上文所使用的过表达人类密蛋白18.2的HEK293T细胞系。将过表达密蛋白18.2的慢病毒(NCBI，NP_001002026.1)包装，通过超速离心收集，并且用于感染HEK293T细胞。持续超过一周使用选择抗生素嘌呤霉素(puromycin)来筛选被感染的细胞群，通过FACS检验密蛋白18.2的表达。将细胞稀释到96孔板，以产生单一细胞克隆株。
用450nm下的光密度读数生成抗体-密蛋白18.2结合曲线，且展示于图3A至3Q中。利用GraphPad Prism v6.02软件，用四参数的最佳拟合值程序绘制原始数据以分析EC50。ELISA结合EC50值概述于表6中。
数据显示，若干抗体与IMAB362相比具有更好的密蛋白18.2结合效率和/或效力。
表6.小鼠抗密蛋白18.2Ab的细胞ELISA结合EC50
*未达到最大结合平线区
对展现良好特性的抗密蛋白18.2mAb进行测序，并且其重链/轻链可变区和CDR序列或序列ID编号概述于表1和表2中。这些抗体中的一些需要进一步表征。
实例3.嵌合抗密蛋白18.2抗体的制备和表征
嵌合抗体的制备
用于所选择的mAb的重链和轻链可变区编码序列用GenScript OptimumGeneTM针对人类密码子偏爱表达优化，即密码子优化。合成重链和轻链可变区编码DNA片段，且分别融合到编码人类IgG1重链域(CH1-铰链-CH2-CH3，SEQ ID NO:388中阐述的氨基酸)和轻链κ恒定区(CL，SEQ ID NO:389中阐述的氨基酸)的核苷酸，以用于以嵌合形式短暂表达，其中重链可变区的C端连接到人类IgG1重链恒定区的N端，且轻链可变区的C端连接到人类κ恒定区的N端。将重链和轻链表达构筑体克隆到个别pTT5类质粒中，位于合成的信号肽下游以用于分泌表达。
使用PEImax 40,000(目录号24765-1，波利塞斯公司(Polysciences,Inc.))将抗体重链/轻链对质粒转染到HEK293-6E细胞中以表达嵌合抗体。24小时后，通过添加Tryptone N-1补充剂来增强表达/分泌。在37℃、5％CO2中振荡培养5天之后，收集上清液，并且用蛋白质-A珠粒纯化抗体成分。将嵌合抗体产物存储于PBS中以用于分析。
嵌合抗体FACS结合分析
通过FACS分析测定嵌合抗体与HEK293细胞上表达的密蛋白18.2的结合。简单来说，收获如前述实例中所制备的表达人类密蛋白18.2的HEK293细胞，并且在4℃下与抗密蛋白18.2mAb一起孵育40分钟，接着在4℃下与荧光团(iFluor 647)标记的山羊抗小鼠IgG(H+L)二级抗体一起孵育0.5小时。然后通过流式细胞测量术分析样品。结果概述于图4A至4C、表7和表8中。
表7.嵌合抗体与密蛋白18.2-HEK293细胞的结合能力
| 抗体ID | EC<sub>50</sub>(nM) | 抗体ID | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 182D10F1 | 1.304 | 250F4G4 | 1.017 |
| 185F2G12 | 0.634 | 252E7C9 | 0.331 |
| 194D3B2 | 0.796 | 252F1B10 | 0.798 |
| 201F4H6 | 1.364 | 253E4F7 | 0.561 |
| 203A6C9 | 0.551 | 257B1G9 | 1.165 |
| 207F8G5 | 0.554 | 257G7B9 | 0.742 |
| 222B6G5 | 0.610 | 260G9E8 | 1.047 |
| 232C5E3 | 1.054 | 262C7C10 | 1.174 |
| 234B9D4 | 2.601 | 265E6G2 | 1.047 |
| 237D2A4 | 0.596 | 273C10E5 | 1.011 |
| 241H10A1 | 1.530 | 370E2B12C3 | 0.792 |
| 246B5F2 | 1.237 | IMAB 362 | 0.596 |
表8.嵌合抗体与密蛋白18.2-HEK293细胞的结合能力
| 抗体ID | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 393C2C5A | 0.687 |
| 407D8G1 | 0.533 |
| 410H6H3 | 0.778 |
| 412B6E4 | 0.677 |
| 417A6F11 | 2.477 |
| 418D2F9 | 0.650 |
| 418G6A5 | 0.595 |
| 419B5G9 | 1.230 |
| 429H6C5 | 0.908 |
| IMAB362 | 0.517 |
与IMAB363基准相比，嵌合抗体展示对表达密蛋白18.2的细胞表面的类似或更高结合能力。确切地说，与IMAB362相比，203A6C9、207F8G5、252E7C9和253E4F7展现更高的结合功效和特异性靶向能力。
通过FACS分析，所有抗体与密蛋白18.1-HEK293细胞的结合均为阴性(数据未示出)。
抗密蛋白18.2抗体诱导CDC
根据实例2中所描述的方案，对嵌合抗体进行CDC分析。
CDC分析结果展示于图5A至5C和表9中。本公开的几乎所有抗体与基准IMAB362相比展现更低的EC50和更高的相对活性％。
表9.嵌合抗体的CDC活性
抗密蛋白18.2抗体诱导ADCC
进一步测试嵌合抗体的ADCC活性。分析程序为，培养目标细胞系，即过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1(GenScript，目录号M00685)，收获，且将其以10,000个细胞/孔接种至96孔板中。将连续稀释的嵌合抗体或作为阳性对照的自行制备IMAB362类似物添加到板中，并且将板在37℃/5％CO2下培育30分钟。
表10.嵌合抗体的ADCC活性
收集人类全血，用PBS以1:1v/v稀释，添加淋巴细胞分离剂(Lymphoprep)，并且在4℃下以300g离心25分钟以分离PBMC层。在用PBS洗涤两次之后，将刚分离的人类PBMC(外周血单个核细胞)用作效应细胞并且添加到板，每孔约50,000个细胞，并且在相同条件下培育6小时。取出分析板并且短暂地离心。收集上清液并且转移到新的板中，以根据制造商说明书(Roche)利用细胞毒性检测试剂盒(LDH)2000T(Roche 11644793001)进行LDH活性分析。通过FlexStation 3捕获吸光度数据，并且通过GraphPad Prism 6.0进行分析。
绘制关于目标细胞溶解百分比与候选抗体浓度的ADCC分析结果(图6A至6J)。候选嵌合抗体的EC50值和相对活性％(相对活性％＝(阳性对照的EC50/样品的EC50)*100％)经测定且概述于表10中。本申请的抗体与IMAB362相比展现类似或更高的ADCC活性。
实例4.抗体人源化和表征
候选抗体的人源化设计
选择七种抗体，即207F8G5、232C5E3、237D2A4、246B5F2、370E2B12C3、410H6H3和412B6E4，来进行人源化。
基于抗体可变域序列，分析CDR、HV环和FR，并且进行同源性建模以获得小鼠抗体的模型化结构。计算框架残基的溶剂可及表面积，并且鉴别掩蔽(即溶剂可及表面面积<15％)的框架残基。针对与小鼠对应物共享顶部序列标识的VH和VL，选择至多三(3)个人类受体，并且将小鼠抗体的CDR移植到人类受体框架。认为对于结合活性来说重要的框架区中的典型残基和VH-VL界面上的残基回复突变为鼠类残基。
对于本发明的207F8G5，9个重链可变区(VH1、VH1.1、VH1.2、VH1.3、VH1.4、VH1.5、VH1.6、VH1.7和VH1.8)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。回复突变的细节如下列出。VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有R38K、R72S、Y95F、R98T的VH1；VH1.2：具有R38K、M48I、V68A、Y95F、R98T的VH1；VH1.3：具有M48I、V68A、R72S、Y95F、R98T的VH1；VH1.4：具有R38K、M48I、V68A、R72S、Y95F、R98T的VH1；VH1.5：具有R38K、M70L、R72S、Y95F、R98T的VH1；VH1.6：具有R38K、M48I、V68A、R72S、I76S、Y95F、R98T的VH1；VH1.7：具有R38K、M70L、R72S、R98T的VH1；VH1.8：具有V20M、R38K、M48I、V68A、M70L、R72S、I76S、Y95F、R98T的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有L15P、I21M、N22S的VL1。
对于本发明的232C5E3，5个重链可变区(VH1、VH1.1、VH1.2、VH1.3和VH1.4)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。反突变的细节如下列出。VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有M48I、V68A、R72A、Y95F的VH1；VH1.2：具有V37I、R38K、R72A、Y95F的VH1；VH1.3：具有M48I、R72A、Y95F的VH1；VH1.4：具有V37I、R38K、M48I、V68A、R72A、Y95F的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有I21M、N22S的VL1。
对于本发明的237D2A4，8个重链可变区(VH1、VH1.1、VH1.2、VH1.3、VH1.4、VH1.5、VH1.6和VH1.7)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。反突变的细节如下列出。VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有V71K、N76S、R97K的VH1；VH1.2：具有V71K、F78V、S79F、R97K的VH1；VH1.3：具有V71K、N76S、F78V、S79F、R97K的VH1；VH1.4：具有I37V、V71K、N76S、R97K的VH1；VH1.5：具有I37V、I48L、V67L、V71K、R97K的VH1；VH1.6：具有I37V、I48L、V67L、V71K、N76S、R97K的VH1；VH1.7：具有I37V、I48L、V67L、V71K、N76S、F78V、S79F、R97K的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有I21M、N22S的VL1。
对于本发明的246B5F2，5个重链可变区(VH1、VH1.1、VH1.2、VH1.3和VH1.4)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。反突变的细节如下列出：VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有G44R、S49A、K98G的VH1；VH1.2：具有S49A、S75A、K98G的VH1；VH1.3：具有G44R、S49A、S75A、K98G的VH1；VH1.4：具有Q3M、G44R、S49A、S75A、K98G的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有N22S、S69T的VL1。
对于本发明的370E2B12C3，3个重链可变区(VH1、VH2和VH3)和3个轻链可变区(VL1、VL2和VL3)彼此配对然后进行亲和力排序。
对于本发明的410H6H3，3个重链可变区(VH1、VH1.1和VH1.2)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。反突变的细节如下列出：VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有S49A、Y80F的VH1；VH1.2：具有L18R、S78T、Y80F的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有I21M、N22S、L52M的VL1。
对于本发明的412B6E4，3个重链可变区(VH1、VH1.1和VH1.2)和2个轻链可变区(VL1和VL1.1)彼此配对然后进行亲和力排序。反突变的细节如下列出：VH1：CDR移植的重链；VH1.1：具有S49A、Y80F的VH1；VH1.2：具有L18R、S78T、Y80F的VH1；和VL1：CDR移植的轻链；VL1.1：具有I21M、N22S、L52M的VL1。
人源化重链/轻链可变区的氨基酸序列ID编号概述于表1和2中。编码人源化重链可变区加人类IgG1重链恒定区(SEQ ID NO:388中所阐述的氨基酸)的DNA序列与编码人源化轻链可变区加人类κ恒定区(SEQ ID NO:389中所阐述的氨基酸)的DNA序列配对以表达用于表征的全长抗体，其中重链可变区的C端连接到人类IgG1重链恒定区的N端，且轻链可变区的C端连接到人类κ恒定区的N端。
在用经转染的上清液初始筛选细胞结合之后，根据实例3中所描述的方案，用3×连续稀释的抗体(起始浓度45μg/ml)绘制嵌合且至多3种人源化抗体针对HEK293细胞上表达的密蛋白18.2的结合型式。一些代表性抗体的结合数据展示于图7A至7G和表11中。通过FACS证实与密蛋白18.1的结合呈阴性(数据未示出)。
表11.人源化抗体对密蛋白18.2-HEK293细胞的结合能力
进一步测试这些人源化抗体的ADCC和CDC活性。对于ADCC分析，在分析缓冲液(胎牛血清(Gibco，10099-141)1％、MEM-α(Gibco，41061-029)99％)中，将CHO-K1/CLDN18.2细胞(GenScript，目录号M00685)以每孔约10,000个细胞的密度接种在96孔平面板中。然后将连续稀释的抗体或分析缓冲液添加到板中，将板在室温下培育0.5小时。在含有浓度为200IU/mL的rhIL-2的分析缓冲液中，将GenScript提供的经工程化以利用质粒过表现CD16a(158V)的NK92/CD16a-VV细胞(NK92)(ATCC，目录号CRL-2407)以每孔约10000个细胞的密度添加在分析板中。在潮湿的5％CO2培育箱中在37℃下培育约6小时之后，将板从培育箱中取出，且静置使其达到室温。然后，使分析板经受500g离心3分钟，并且将上清液转移到另一个96孔分析板中。使用LDH细胞毒性试剂盒(Roche，目录号11644793001)来检测LDH释放，且一些代表性抗体的数据展示于图8A至8H中。
对于CDC分析，使处于对数期的过表达人类密蛋白18.2的CHO-K1(GenScript，目录号M00685)胰蛋白酶化，并且在分析缓冲液(胎牛血清(Gibco 10099-141)1％、MEM-α(Gibco41061-029)99％、肝素(Sangon Biotech A603251-0001)100μg/ml)中，将其以每孔约5000个细胞的密度接种到384孔板中，且与不同浓度的抗体一起孵育。在室温下孵育约0.5小时之后，用分析缓冲液稀释工作浓度为10％的来自健康供体的混合的正常人类血清(PNHS)并且将其添加到板孔中。分析板在37℃下在潮湿的5％CO2培育箱中培育约4小时，然后取出板，并且使用CellTiter-Glo试剂盒(Promega，目录号G7573)测试细胞活力。一些代表性抗体的数据展示于图9A至9H中。
这些人源化抗体与其亲本嵌合抗体相比，在效力和/或功效上展现出类似的密蛋白18.2结合能力、ADCC和CDC活性。
实例5.嵌合抗原受体的制备和表征
合成编码CAR主链多肽的核苷酸，所述主链多肽从N端到C端包括CD8α铰链域(SEQID NO:292)、CD8α跨膜域(SEQ ID NO:293)、CD137共刺激域(SEQ ID NO:294)和CD3ζ细胞间信号传导域(SEQ ID NO:296)，且将所述核苷酸克隆到经预修饰的慢病毒载体(pLSINK-BBzBB)中，其位于组成性hEF1α启动子下游且可操作地连接到所述启动子，或将所述核苷酸克隆到克隆载体(pT7-BBzBB)中并连接到T7启动子以用于活体外转录。载体中的多克隆位点(MCS)允许将包括Kozak序列的核酸序列插入到CAR主链载体中，其位于CAR主链序列上游且可操作地连接到所述主链序列，所述Kozak序列可操作地连接到编码与单链可变片段(scFv)的N端融合的CD8α信号肽(SEQ ID NO:291)和连接子(SEQ ID NO:298)的核酸序列。scFv由连接到轻链可变区的C端和重链可变区的N端的连接子(SEQ ID NO:297)组成。化学合成编码抗密蛋白18.2scFv以及信号肽和连接子的核酸序列，且通过所属领域中已知的分子克隆技术，经由MluI(5'-ACGCGT-3')和SpeI(5'-ACTAGT-3')限制位点将所述核酸序列克隆到pT7-BBzBB CAR主链中，或经由EcoRI(5'-GAATTC-3')和SpeI(5'-ACTAGT-3')限制位点将所述核酸序列克隆到pLSINK-BBzBB CAR主链中。CAR以及对应的重链可变区、轻链可变区和scfv的氨基酸序列ID编号概述于表3中。
CAR构筑体的RNA通过使用mMESSAGE/mMACHINE T7试剂盒(赛默飞世尔AM1344和AM1350)进行活体外转录而制备。确切地说，根据试剂盒的说明书进行经纯化质粒活体外转录反应和培育。然后使用RNeasy Mini试剂盒(QIAGEN，目录号75144)纯化转录后的RNA(IVT-RNA)。最后，将IVT-RNA以每瓶10μL溶离，立即存储在-80℃下或直接用于CAR-T制备。
在聚醚酰亚胺(PEI)存在下，将包装慢病毒的质粒混合物，包括pMDLg.pRRE(Addgene编号12251)、pRSV-REV(Addgene编号12253)和pMD2.G(Addgene编号12259)，与表达CAR构筑体的载体以预优化比率预混和，随后在25℃下培育5分钟。然后将HEK293细胞添加到转染混合物中。然后，细胞在37℃下在具有5％CO2的细胞培育箱中培育过夜。在4℃和500g下离心10分钟之后收集上清液，并且通过0.45μm PES过滤器过滤，接着超离心以获得慢病毒浓度。然后将上清液小心地丢弃，并且将慢病毒离心块用预冷却的DPBS小心冲洗。将慢病毒恰当地溶离，并且存储在-80℃下。通过基于由GenScript开发的HTRF试剂盒的p24测定慢病毒效价。
PBMC制备
通过单采血液成分术从健康供体收集白血球，并且在R10培养基中将细胞浓度调节到5×106个细胞/毫升。然后将白血球与0.9％NaCl溶液以1:1(v/v)比率混合。将3mL淋巴细胞分离剂培养基添加到15mL离心管中，且将6ml经稀释的淋巴细胞混合物缓慢地层叠在淋巴细胞分离剂培养基的顶部上。在20℃下以800g连续离心淋巴细胞混合物30分钟。然后用200μL移液管收集淋巴细胞白膜层。将所收集的洗脱份用0.9％NaCl或R10稀释至少6倍以降低溶液密度。然后在20℃下以250g离心所收集的洗脱份10分钟。完全抽吸上清液，并且将10mL的R10添加到细胞离心块中以使细胞离心块再悬浮。混合物在20℃下以250g再离心10分钟。再次抽吸上清液。将2mL具有300IU/mL IL-2的37℃预升温R10添加到细胞离心块中，且将细胞离心块轻轻地再悬浮。在台盼兰(Trypan Blue)染色后测定细胞数目，并且此PBMC样品准备好用于后续实验。
T细胞纯化
根据如下文所描述的制造商方案，使用Miltenyi全T细胞分离试剂盒(目录号130-096-535)从PBMC中纯化人类T细胞。首先测定细胞数目并且将细胞悬浮液以300g离心10分钟。然后完全抽吸上清液，并且将每107个总细胞的细胞沉淀再悬浮于40μL缓冲液中。每107个总细胞添加10μL全T细胞生物素-抗体混合物，彻底混合且在冰箱(2℃到8℃)中孵育约5分钟。然后每107个细胞添加30μL缓冲液。每107个细胞添加20μL全T细胞微珠混合物。将细胞悬浮液混合物充分混合且在冰箱(2℃到8℃)中再孵育10分钟。磁性分离需要最少500μL。对于磁性分离，将LS柱放置于合适的MACS分离器的磁场中。通过用3mL缓冲液冲洗来准备柱。然后将细胞悬浮液施用到柱上，并且收集含有未标记的细胞的流过物，其表示富集的T细胞洗脱份。通过用3mL缓冲液洗涤柱并且收集通过的未标记的细胞来收集额外T细胞。这些未标记的细胞同样表示富集的T细胞，并且与来自先前步骤的流过物合并。接着将合并的富集T细胞离心并且再悬浮于R10+300IU/mL IL-2中。
随后根据制造商的方案，用人类T细胞活化/扩增试剂盒(Miltenyi编号130-091-441)预活化所制备的T细胞48至96小时，其中抗CD3/CD28 MACSiBead颗粒以1:2的珠粒:细胞比率添加。
目标细胞系构筑
基于包含KATOIII(ATCC编号HTB-103)、NUGC4(JCRB0834)、MKN45(JCRB0254)的胃癌细胞系和胰脏癌细胞系PANC1(ATCC编号CRL-1469TM)，自行开发目标细胞。使用2A肽，开发KatoIII.18.2.Luc细胞系以共表达人类密蛋白18.2ORF(NM_001002026.2)和萤火虫荧光素酶。使用2A肽，开发KatoIII.18.1.Luc细胞系以共表达人类密蛋白18.1ORF(NM_016369.3)和萤火虫荧光素酶。开发KatoIII.Luc细胞系以仅过表达萤火虫荧光素酶。通过半定量PCR验证目标基因的表达。
工程化CAR-T细胞的表达
将预活化的T细胞用CAR IVT-RNA进行电穿孔。通过室温下以300g离心10分钟收集预活化的T细胞。在完全去除上清液之后，将细胞离心块再悬浮于Celetrix 103缓冲液中，且通过台盼兰染色评估细胞浓度，并且以每120μL 4至6百万人类T细胞等分。通过将10μgCAR-mRNA添加到预活化T细胞的每一等分试样中来制备电穿孔混合物。随后通过使用Celetrix电穿孔装置，以预优化电压和脉冲(820V/20ms)进行电穿孔。在电穿孔处理之后，立即将细胞转移到新的预热培养基中，且在37℃下在潮湿的5％CO2培育箱中培养过夜，直至分析。
转导后第6天到第9天，收集经转导的T细胞。通过流式细胞测量术评估CAR表达水平。简单来说，从每一细胞群收集1×106个经电穿孔的T细胞，随后在4℃下与FITC标记的山羊抗小鼠Fab抗体(Abcam，目录号ab98658)一起孵育0.5至1小时。孵育完成后，收集细胞且用DPBS洗涤，随后在20℃下以300g离心10分钟。在Attune NxT流式细胞仪(赛默飞世尔)上读取每一个所制备CAR-T细胞的表达水平，且数据展示于表12中。UnT表示未用CAR转导的T细胞，且175DX表示含有IMAB362的scFv(SEQ ID NO:336)的CAR，其用作阳性对照。
表12.CAR表达水平
细胞毒性分析
在CAR-T细胞与肿瘤细胞以20:1、5:1和1:1的效应子(CAR-T)比目标细胞比率(E:T)一起共同培育20至24小时之后，进行细胞毒性分析。为了分析CAR-T对肿瘤细胞的细胞毒性，根据制造商方案制备One-glo发光荧光素酶分析试剂(Promega编号E6110)，且将其添加到共同培养的细胞中以检测孔中的荧光素酶活性，所述活性与孔中活目标细胞的数目有关。
通过下式计算特定细胞毒性：特定细胞毒性％＝100％×(1-(RLU样品-RLUmin)/(RLUUnT-RLUmin))。RLU样品表示如在含有具有本发明的特定CAR的CAR-T细胞的孔中所测量的荧光素酶活性。RLUmin是指如在开始细胞毒性分析时，在以1％的最终浓度添加Triton X-100的孔中所测定的荧光素酶活性，且RLUUnT是指如在具有未用CAR转导的T细胞的孔中所测定的荧光素酶活性。
如图10中所示，与具有175DX的T细胞相比，具有C182002至C182005 CAR的T细胞以类似的细胞毒性水平诱导过表达人类密蛋白18.2的CHO.18.2.Luc细胞的强效杀伤。具有CAR C182001的T细胞诱导针对CHO.18.2.Luc细胞的较低细胞毒性水平，可能归因于相对较低的CAR表达水平(20.3％，其它克隆株超过90％)。具有这些抗密蛋白18.2CAR的T细胞几乎未诱导对过表达人类密蛋白18.1的细胞(CHO.18.1.Luc)的杀伤效应。
此外，如图11中所说明，具有抗密蛋白18.2CAR C182006至C182037的T细胞展现对KatoIII.18.2.Luc细胞的强效细胞毒性，且在较高E/T比率下检测到对KatoIII.18.2.Luc细胞的更强细胞毒性效应。虽然20:1的E/T比率似乎是细胞毒性分析的饱和条件，但具有较低E/T比率(5:1)的若干CAR的T细胞所诱导的对KatoIII.18.2.Luc的细胞毒性水平显著高于具有175DX的T细胞，包含具有CAR C182003、C182014至C182021和C182032至C182034的T细胞(通过双向ANOVA测试)。与具有175DX的T细胞相比，具有其它CAR的T细胞在类似水平下诱导细胞毒性。
还在5:1的E/T比率下，分别在KATOIII.18.2.Luc、KATOIII.18.1.Luc和KATOIII.Luc细胞系上评估抗密蛋白18.2CAR-T细胞的细胞毒性。如图12中所示，与具有175DX的T细胞相比，具有本发明的抗密蛋白18.2CAR的T细胞所诱导的针对KATOIII.18.2.Luc细胞的细胞毒性水平类似，但与具有175DX的T细胞相比，针对KATOIII.18.1.Luc和KATOIII.Luc细胞的细胞毒性效应显著更强。结果表明本发明的CAR可对具有低人类密蛋白18.2表达水平的细胞更敏感。更重要的是，针对KATOIII.Luc的细胞毒性不如针对KATOIII.18.1.Luc细胞的细胞毒性强，表明此类细胞毒性效应为人类密蛋白18.2特异性的。
序列
本公开的一些序列在下方列出，其中CDR带下划线。
群组1
260G9E8-VH(SEQ ID NO:1)
QADLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTKYNQKFTGKATLTADTSSSTAYMQITSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA260G9E8-VL(SEQ ID NO:2)
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMFPFTFGAGTKLELK
252F1B10-VH(SEQ ID NO:3)
QAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
252F1B10-VL(SEQ ID NO:4)
DIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELK
257B1G9-VH(SEQ ID NO:5)
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群组3
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人源化237D2A4-VH1.7(SEQ ID NO:362)
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人源化237D2A4-VL1(SEQ ID NO:363)
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群组4
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391H11H3-VL(SEQ ID NO:544)
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395B3C11-VH(SEQ ID NO:545)
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395B3C11-VL(SEQ ID NO:546)
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406E1H7-VH(SEQ ID NO:547)
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406E1H7-VL(SEQ ID NO:548)
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414H6G2-VH(SEQ ID NO:549)
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420G10G3-VL(SEQ ID NO:552)
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422E8F9-VL(SEQ ID NO:554)
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422F4B6-VH(SEQ ID NO:555)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFSFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYADTVKGRFIISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
422F4B6-VL(SEQ ID NO:556)
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425B3D5-VH(SEQ ID NO:557)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
425B3D5-VL(SEQ ID NO:558)
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
425C6D3-VH(SEQ ID NO:559)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
425C6D3-VL(SEQ ID NO:560)
DIVMTQSPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTKLELK
426H6E11-VH(SEQ ID NO:561)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
426H6E11-VL(SEQ ID NO:562)
DIVMTQFPSFLTVTAGEKVTMSCKSSQTLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLALYYCQNAYSFPLTFGAGTNLELK
其它
246B5F2-VH(SEQ ID NO:45)
EVMLVESGGGLMKPGGSLKLSCAASEFTFSNYAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAMYYCAGLGRGNAMEYWGQGTSVTVSS
246B5F2-VL(SEQ ID NO:46)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTLSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFILTINSVQAEDLAVYYCQNAYSYPFTFGSGTKLEIK
人源化246B5F2-VH1(SEQ ID NO:365)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
人源化246B5F2-VH1.1(SEQ ID NO:366)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
人源化246B5F2-VH1.2(SEQ ID NO:367)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
人源化246B5F2-VH1.3(SEQ ID NO:368)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
人源化246B5F2-VH1.4(SEQ ID NO:369)
EVMLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFTFSNYAMSWVRQAPGKRLEWVATISSGRSSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGLGRGNAMEYWGQGTLVTVSS
人源化246B5F2-VL1(SEQ ID NO:370)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYSYPFTFGGGTKLEIK
人源化246B5F2-VL1.1(SEQ ID NO:371)
DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNAYSYPFTFGGGTKLEIK
418G6A5-VH(SEQ ID NO:63)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCVASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPMYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARIYYGNSFAYWGQGTLVTVSA
418G6A5-VL(SEQ ID NO:64)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYSYPLTFGAGTKLELK
417A6F11-VH(SEQ ID NO:65)
EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARGDYWGQGTTLTVSS
417A6F11-VL(SEQ ID NO:66)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPTFGAGTKLELK
59B6C4-VH(SEQ ID NO:67)
EVQLQQSGTVLARPGTSVKMSCKASGYRFTSSWMHWVKQRPGQGLEWIGANYPGKSDTTYTQKFKGKARLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCARGAYYGNAMDYWGQGTSVTVSS
59B6C4-VL(SEQ ID NO:68)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYSCQNAYSYPFTFGAGTKLELK
28C5B1-VH(SEQ ID NO:251)
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYGGLRRYFDYWGQGTTLTVSS
28C5B1-VL(SEQ ID NO:252)
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPRTFGGGTKLEIK
35E8D2-VH(SEQ ID NO:253)
QIQLVQSGPELKKPGETVRISCKASGYTFTTAGMQWVQKMPGKGLKWIGWINTHSRVPNFAEDFKGRFAFSLETSARIAYLQISNIKNEDMATYFCARLGKGNTMDFWGQGTSVTVSS
35E8D2-VL(SEQ ID NO:254)
DIVMTQSPSSLTVTVGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSETDFTLTISSLQAEDLAVYYCQNSYSFPLTFGGGTNLEIK
61H12G10-VH(SEQ ID NO:255)
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGSTYYNSALKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHHYGNACDYWGQGTTLTVSS
61H12G10-VL(SEQ ID NO:256)
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLICWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK
69D5C1-VH(SEQ ID NO:257)
EVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFRDYGMAWVRQAPGKGPEWITFISNLAYSIYYADTVTGRFTISTENAKNTLYLEMSSLRSEDTAMYYCAVIYYGNSFAYWGQGTLVTV
69D5C1-VL(SEQ ID NO:258)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNLRNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDLAIYYCQNGYSYPFTFGSGTKLEIK
181C7B2-VH(SEQ ID NO:259)
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181C7B2-VL(SEQ ID NO:260)
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411B4G4-VH(SEQ ID NO:639)
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411B4G4-VL(SEQ ID NO:640)
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411G3E10-VH(SEQ ID NO:641)
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411G3E10-VL(SEQ ID NO:642)
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413B1C9-VL(SEQ ID NO:644)
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413C12F8-VL(SEQ ID NO:646)
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413H4G12-VH(SEQ ID NO:647)
EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSLGKNLEWIGLINPFNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYYCTRGDYWGQGTTLTVSS
413H4G12-VL(SEQ ID NO:648)
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418B11D3-VH(SEQ ID NO:649)
EIQLQQSGPELMKPGASVRISCKASGYSFISYYMYWVKQSHGKGLEWIGYIDPFNGNTNYNQKFKGKATLTVDRSSSTAYIHLSSLTSEDSAVYYCAIVNGYGRGAMDYWGQGTSVTVSS
418B11D3-VL(SEQ ID NO:650)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSISYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGDGTKLELK
418B8B10-VH(SEQ ID NO:651)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSPIYYTDTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
418B8B10-VL(SEQ ID NO:652)
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419A10D4-VH(SEQ ID NO:653)
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419A10D4-VL(SEQ ID NO:654)
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419A5F3-VH(SEQ ID NO:655)
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419A5F3-VL(SEQ ID NO:656)
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420D5H5-VH(SEQ ID NO:657)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTLSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYVDTVEGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSS
420D5H5-VL(SEQ ID NO:658)
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420F12G8-VH(SEQ ID NO:659)
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420F12G8-VL(SEQ ID NO:660)
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420H7E6-VH(SEQ ID NO:661)
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420H7E6-VL(SEQ ID NO:662)
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421H4G3-VL(SEQ ID NO:664)
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423B2B5-VL(SEQ ID NO:666)
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423C10E1-VL(SEQ ID NO:668)
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QVQLQQSGPEVVRPGASVKMSCKGSGYTLNNFWMHWVKQRPGQGLEWIGMIDTSNGETRLNQIFKDKATLTVDKSSKTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAPYGNFADWGQGTTLTVSS
424G9G3-VL(SEQ ID NO:670)
DVLLTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVYGNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSSRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKITKVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK426D9F6-VH(SEQ ID NO:671)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGSRPIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTVSA
426D9F6-VL(SEQ ID NO:672)
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427C7H2-VH(SEQ ID NO:673)
QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGSTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTRRITTATRDYFDYWGQGTTLTVSS
427C7H2-VL(SEQ ID NO:674)
EIVLTQSPALMAASPGEKVTITCSVSSSISSSNLHWYQQKSETSPKPWIYGTSNLAS GVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGGGTKLEIK
430A11H9-VH(SEQ ID NO:675)
DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYTMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCTRDPGYFAYWGQGTLVTVSA
430A11H9-VL(SEQ ID NO:676)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPYTFGGGTKLEIK
430B3F1-VH(SEQ ID NO:677)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSGFGMHWIRQTPEKGLEWVAYISSGGRPIYYADTVQGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYFCARFYYGNSFDHWGQGTLVTISS
430B3F1-VL(SEQ ID NO:678)
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279E8B8-VH(SEQ ID NO:679)
QAYLQQSGAELVRSGASVKISCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTKYNQKFTGKATLSADTSSSTAYLQISSLTSEDSAVYFCARDYFGNSFVYWGQGTLVTVSA
279E8B8-VL(SEQ ID NO:680)
DIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMYPFTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:291CD8α信号肽
MALPVTALLLPLALLLHAARP
SEQ ID NO:292CD8α铰链
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
SEQ ID NO:293CD8α跨膜域
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
SEQ ID NO:294 4-1BB(CD137)细胞质域
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
SEQ ID NO:295CD28细胞质域
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
SEQ ID NO:296CD3ζ(CD3z)细胞质域
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:297连接子1
GSTSGSGKPGSGEGSTKG
SEQ ID NO:298连接子2
TS
抗密蛋白18.2CAR的氨基酸序列
SEQ ID NO:299C182001氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVSTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSTPRTFGGGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSSYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYGGLRRYFDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:300C182002氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTVGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSETDFTLTISSLQAEDLAVYYCQNSYSFPLTFGGGTNLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQIQLVQSGPELKKPGETVRISCKASGYTFTTAGMQWVQKMPGKGLKWIGWINTHSRVPNFAEDFKGRFAFSLETSARIAYLQISNIKNEDMATYFCARLGKGNTMDFWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:301C182003氨基酸序列
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SEQ ID NO:302C182004氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLFNSGNLKNYLTWYQQKPGQPPKLLICWASTRESGVPDRFTGSGSGTEFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTDYGVSWIRQPPGKGLEWLGVIWGGGSTYYNSALKSRLIISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHHYGNACDYWGQGTTLTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:303C182005氨基酸序列
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SEQ ID NO:304C182006氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKSYLTWYQQRPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYFCQNVYFFPFTFGSGTKLETKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVSWVRQPPGKGLECLGVIWAGGNTNYNSALMSRLSISKDKSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARVYYGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:305C182007氨基酸序列
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SEQ ID NO:306C182008氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIMMTQSPSSLTETAGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNGYRFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNIHWIKQTPGKGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKAKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:307C182009氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKVGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYWYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGRTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:308C182010氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQINSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:309C182011氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMTCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKVLISRASTRQSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIQLQQSGPELMKPGASVKMSCKASGYSFTSYYIHWVKQSHGKSLEWIGYIDPFNGGTRYNQKFEGKATLTVDKSSTTAYMHLSSLTSEDSTVYYCASLRFLAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:310C182012氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDVVMTQSPSSLTEKTGEKVSMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQTEDLAIYYCQNNFRYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQTYLQQSGAELVRSGASVKMSCRTSGYSFTSHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGSYYNQKFKGKAILTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFVYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:311C182013氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGEKVSMRCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQADDLAVYYCQNDYMFPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQADLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFASHNMHWVKQTPGQGLEWIGYIYPGNGGTKYNQKFTGKATLTADTSSSTAYMQITSLTSEDSAVYFCARDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:312C182014氨基酸序列
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SEQ ID NO:313C182015氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWAATRESGVPDRFAGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYFYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSFGINWLRQRPEQGLEWIGWIFPGDGNSKYNENFKGKATLTTDKSSSTAYMQVTRLTSEDSAVYFCARFYYGNSFANWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:314C182016氨基酸序列
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SEQ ID NO:315C182017氨基酸序列
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SEQ ID NO:316C182018氨基酸序列
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SEQ ID NO:317C182019氨基酸序列
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SEQ ID NO:318C182020氨基酸序列
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SEQ ID NO:319C182021氨基酸序列
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SEQ ID NO:320C182022氨基酸序列
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SEQ ID NO:321C182023氨基酸序列
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SEQ ID NO:322C182024氨基酸序列
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SEQ ID NO:323C182025氨基酸序列
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SEQ ID NO:324C182026氨基酸序列
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SEQ ID NO:325C182027氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMTQSPSSLTEKAGERVSMSCKSSQSLFNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNAYWYPFTFGAGTKLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQAYLQQSGAELVRSGASVKMSCKASGYTFTSHNMHWVKQTPRQGLEWIGYIYPGNGDTNYNQKFKGKATLTADTSSSTAYMQISSLTSEDSAVYFCTRDYYGNSFAYWGQGTLVTVSATSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:326C182028氨基酸序列
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIVMSQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSMQAEDLAVYYCQNDYIYPLTFGAGTMLELKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFALTTYGVSWVRQPPGKGLEWLGVIWGDGSTHYHSALISRLSIRKDNSKSQVFLKLNSLQTDDTATYYCAKPGRGNAMDYWGQGTSVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO:327C182029氨基酸序列
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SEQ ID NO:328C182030氨基酸序列
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SEQ ID NO:329C182031氨基酸序列
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SEQ ID NO:330C182032氨基酸序列
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SEQ ID NO:331C182033氨基酸序列
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SEQ ID NO:332C182034氨基酸序列
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SEQ ID NO:333C182035氨基酸序列
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SEQ ID NO:334C182036氨基酸序列
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SEQ ID NO:335C182037氨基酸序列
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SEQ ID NO:336175DX氨基酸序列
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SEQ ID NO:388人类IgG1重链域
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:389轻链κ恒定区
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Claims (35)
1.一种特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括
(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包括：(1)重链CDR1(VH CDR1)，其包括X1X2X3X4X5，其中X1为S或N，X2为H、Y或F，X3为N或G，X4为M、I或L，且X5为H或N(SEQ ID NO:174)；(2)重链CDR2(VH CDR2)，其包括X6IX7PGX8GX9X10X11YNX12X13FX14X15，其中X6为Y或W，X7为Y或F，X8为N或D，X9为G、R或N，X10为T、N或S，X11为K、N或Y，X12为Q或E，X13为K或N，X14为T或K，且X15为G或A(SEQ ID NO:175)；和(3)重链CDR3(VH CDR3)，其包括X16YYGNSFX17X18，其中X16为D或F，X17为A或V，且X18为Y或N(SEQ ID NO:176)；和/或
(b)轻链可变区(VL)，包括：(1)轻链CDR1(VL CDR1)，其包括KSSQSLX19NSGNQKNYLT，其中X19为L或F(SEQ ID NO:186)；(2)轻链CDR2(VL CDR2)，其包括WAX20TRES，其中X20为S或A(SEQID NO:187)；和(3)轻链CDR3(VL CDR3)，其包括QNX21X22X23X24PX25X26，其中X21为D、G或N，X22为Y或F，X23为M、R、S、W、Y或F；X24为F或Y，X25为F或L，且X26为T或P(SEQ ID NO:188)。
2.根据权利要求1所述的结合部分，其中
(a)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:72、93和117的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:69、89和117的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:70、90和117的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:69、91和117的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:71、92和117的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:69、94和118的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:73、95和117的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:74、96和119的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:74、96和130的氨基酸序列；
(11)SEQ ID NO:69、202和118的氨基酸序列；
(12)SEQ ID NO:72、90和117的氨基酸序列；或
(13)SEQ ID NO:69、390和118的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或
(b)所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:136、143和155的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:137、143和151的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:136、143和152的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:136、143和156的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:136、143和455的氨基酸序列；或
(11)SEQ ID NO:136、143和249的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
3.根据权利要求2所述的结合部分，其中
(1)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:72、93和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和155的氨基酸序列；
(2)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、89和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；
(3)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和151的氨基酸序列；
(4)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、90和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和152的氨基酸序列；
(5)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、91和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；
(6)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:71、92和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；
(7)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、94和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和156的氨基酸序列；
(8)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:73、95和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；
(9)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:74、96和119的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列；
(10)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:74、96和130的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、144和158的氨基酸序列；
(11)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、202和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和455的氨基酸序列；
(12)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:72、90和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；或
(13)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、390和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和249的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的结合部分，其中所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:1-22和495-520以及SEQ ID NO:281、348-352；和/或所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:1-22和495-520以及SEQ IDNO:282、353和354。
5.根据权利要求4所述的结合部分，其中所述VH和VL分别包括：
(1)SEQ ID NO:13和14的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:348-352中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:353和354中的任一个的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:1和2的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:3和4的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:5和6的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:7和8的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:9和10的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:11和12的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:15和16的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:17和18的氨基酸序列；
(11)SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列；
(12)SEQ ID NO:21和22的氨基酸序列；
(13)SEQ ID NO:281和282的氨基酸序列；
(14)SEQ ID NO:495和496的氨基酸序列；
(15)SEQ ID NO:497和498的氨基酸序列；
(16)SEQ ID NO:499和500的氨基酸序列；
(17)SEQ ID NO:501和502的氨基酸序列；
(18)SEQ ID NO:503和504的氨基酸序列；
(19)SEQ ID NO:505和506的氨基酸序列；
(20)SEQ ID NO:507和508的氨基酸序列；
(21)SEQ ID NO:509和510的氨基酸序列；
(22)SEQ ID NO:511和512的氨基酸序列；
(23)SEQ ID NO:513和514的氨基酸序列；
(24)SEQ ID NO:515和516的氨基酸序列；
(25)SEQ ID NO:517和518的氨基酸序列；或
(26)SEQ ID NO:519和520。
6.一种特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括
(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括SYX27X28H，其中X27为N或Y，且X28为M或I(SEQ IDNO:177)；(2)VH CDR2，其包括YIX29PX30NGGX31X32YX33X34KFX35X36，其中X29为Y、S或D，X30为G或F，X31为T或S，X32为N、Y或R，X33为S或N，X34为Q或L，X35为K、R或E，X36为G或D(SEQ ID NO:178)；和(3)VH CDR3，其包括X37RX38X39X40Y，其中X37为G或L，X38为G或F，X39为F或L，X40为A或T(SEQID NO:179)；和/或
(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQSLX41NX42GNQX43NYLX44，其中X41为F或L，X42为T或S，X43为K或E，且X44为T或I(SEQ ID NO:189)；(2)VL CDR2，其包括RASTRX45S，其中X45为E、D或Q(SEQ ID NO:190)；和(3)VL CDR3，其包括QNDX46SYPLT，其中X46为F或Y(SEQ ID NO:191)。
7.根据权利要求6所述的结合部分，其中
(a)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:75、99和120的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:70、97和120的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:70、98和120的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:75、100和120的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:70、90和121的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:76、101和122的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:76、101和123的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:70、201和120的氨基酸序列；或
(9)SEQ ID NO:70、202和120的氨基酸序列；
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或
(b)所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:138、145和159的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列；或
(6)SEQ ID NO:136、147和160的氨基酸序列；
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
8.根据权利要求7所述的结合部分，其中
(1)所述VH CDR1、CDR2和CDR3包括SEQ ID NO:75、99和120的氨基酸序列；和/或VL包括，所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列；
(2)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、97和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:138、145和159的氨基酸序列；
(3)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、98和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；
(4)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:75、100和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:139、146和160的氨基酸序列；
(5)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、90和121的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；
(6)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:76、101和122的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列；
(7)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:76、101和123的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、147和160的氨基酸序列；
(8)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、201和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；或
(9)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、202和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列。
9.根据权利要求6所述的结合部分，其中所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:23-36和263-266以及SEQ ID NO:337-345；和/或所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:23-36和263-266以及SEQ ID NO:346和347。
10.根据权利要求9所述的结合部分，其中所述VH和所述VL分别包括：
(1)SEQ ID NO:27和28的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:337-345中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:346和347中的任一个的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:23和24的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:25和26的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:29和30的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:31和32的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:33和34的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:35和36的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:263和264的氨基酸序列；或
(10)SEQ ID NO:265和266的氨基酸序列。
11.一种特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括
(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X47YGVX48，其中X47为T、S或R，且X48为H或S(SEQID NO:180)；(2)VH CDR2，其包括VIWX49X50GX51TX52YX53X54X55X56X57S，其中X49为A、G或S，X50为G或D，X51为S或N，X52为N或D，X53为N或H，X54为S或A，X55为A或T，X56为L或F，且X57为M或I(SEQID NO:181)；和(3)VH CDR3，其包括X58X59X60X61GNX62X63DY，其中X58为A或空白，X59为A、G或V，X60为Y或R，X61为Y、F或空白，X62为A、G或S，且X63为L、F或M(SEQ ID NO:182)；和/或
(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括KSSQX64LLNSGNQKX65YLT，其中X64为T或S，且X65为N或S(SEQ ID NO:192)；(2)VL CDR2，其包括WASTX66X67S，其中X66为G或R，且X67为E或D(SEQID NO:193)；和(3)VL CDR3，其包括QNX68YX69X70PX71T，其中X68为A、D、N或V，X69为F、S或I，且X70为Y或F，且X71为F或L(SEQ ID NO:194)。
12.根据权利要求11所述的结合部分，其中
(a)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:77、102和124的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:78、103和125的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:79、104和126的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:78、105和127的氨基酸序列；或
(5)SEQ ID NO:209、103和125的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或
(b)所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:141、148和161的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:136、149和163的氨基酸序列；或
(4)SEQ ID NO:142、143和164的氨基酸序列；
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
13.根据权利要求12所述的结合部分，其中
(1)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括SEQ ID NO:77、102和124的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:141、148和161的氨基酸序列；
(2)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括SEQ ID NO:78、103和125的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列；
(3)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括SEQ ID NO:79、104和126的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、149和163的氨基酸序列；
(4)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括SEQ ID NO:78、105和127的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:142、143和164的氨基酸序列；或
(5)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括SEQ ID NO:209、103和125的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列。
14.根据权利要求11所述的结合部分，其中所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:37-44和521-526以及SEQ ID NO:355-362和372-374；和/或所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:37-44和521-526以及SEQ ID NO:363、364和375-377。
15.根据权利要求15所述的结合部分，其中所述VH和所述VL分别包括：
(1)SEQ ID NO:37和38的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:372-374中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:375-377中的任一个的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:39和40的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:41和42的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:43和44的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:355-362中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:363和364中的任一个的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:521和522的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:523和524的氨基酸序列；或
(9)SEQ ID NO:525和526的氨基酸序列。
16.一种特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括
(a)VH，所述VH包括：(1)VH CDR1，其包括X72X73GMH，其中X72为S、G或T，且X73为F或S(SEQID NO:183)；(2)VH CDR2，其包括YIX74X75GSX76X77IX78YAX79X80X81X82G，其中X74为S或N，X75为S、G或T，X76为S、R、T或N，X77为T或P，X78为Y或F，X79为D或H，X80为T或S，X81为V或L，且X82为K或Q(SEQ ID NO:184)；和(3)VH CDR3，其包括X83YYGNSFX84X85，其中X83为F或I，X84为V、D或A，且X85为Y、N或H(SEQ ID NO:185)；和/或
(b)VL，所述VL包括：(1)VL CDR1，其包括SSQX86LLNSGNQKNYLT，其中X86为S或T(SEQ IDNO:195)；(2)VL CDR2，其包括WASTRES(SEQ ID NO:143)；和(3)VL CDR3，其包括QNX87YX88X89PX90T，其中X87为A、D或N，X88为I、S、T或Y，X89为Y或F，X90为L或V(SEQ ID NO:196)。
17.根据权利要求16所述的结合部分，其中
(a)所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:83、110和130的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:84、112和132的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:80、106和128的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:82、108和130的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:80、111和132的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:80、110和130的氨基酸序列；或
(10)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或
(b)所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包括
(1)SEQ ID NO:136、143和169的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:136、143和171的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:136、143和165的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:141、143和168的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:141、143和170的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:141、143和167的氨基酸序列；或
(11)SEQ ID NO:141、143和166的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
18.根据权利要求17所述的结合部分，其中
(1)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:83、110和130的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和169的氨基酸序列；
(2)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:84、112和132的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和171的氨基酸序列；
(3)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、106和128的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和165的氨基酸序列；
(4)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；
(5)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:82、108和130的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；
(6)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:141、143和168的氨基酸序列；
(7)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:141、143和170的氨基酸序列；
(8)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、111和132的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列；
(9)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和162的氨基酸序列；
(10)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和131的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:141、143和167的氨基酸序列；或
(11)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、107和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:141、143和166的氨基酸序列。
19.根据权利要求16所述的结合部分，其中所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：奇数编号的SEQ ID NO:47-62和527-562以及SEQ ID NO:378-380和383-385；和/或所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：偶数编号的SEQ ID NO:47-62和527-562以及SEQ ID NO:381、382、386和387。
20.根据权利要求19所述的结合部分，其中所述VH和所述VL分别包括：
(1)SEQ ID NO:55和56的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:383-385中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:386和387中的任一个的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:61和62的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:378-380中的任一个的氨基酸序列和SEQ ID NO:381和382中的任一个的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:47和48的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:49和50的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:51和52的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:53和54的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:57和58的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:59和60的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:527和528的氨基酸序列；
(11)SEQ ID NO:529和530的氨基酸序列；
(12)SEQ ID NO:531和532的氨基酸序列；
(13)SEQ ID NO:533和534的氨基酸序列；
(14)SEQ ID NO:535和536的氨基酸序列；
(15)SEQ ID NO:537和538的氨基酸序列；
(16)SEQ ID NO:539和540的氨基酸序列；
(18)SEQ ID NO:541和542的氨基酸序列；
(19)SEQ ID NO:543和544的氨基酸序列；
(20)SEQ ID NO:545和546的氨基酸序列；
(21)SEQ ID NO:547和548的氨基酸序列；
(22)SEQ ID NO:549和550的氨基酸序列；
(23)SEQ ID NO:551和552的氨基酸序列；
(24)SEQ ID NO:553和554的氨基酸序列；
(25)SEQ ID NO:555和556的氨基酸序列；
(26)SEQ ID NO:557和558的氨基酸序列；
(27)SEQ ID NO:559和560的氨基酸序列；或
(28)SEQ ID NO:561和562的氨基酸序列。
21.一种特异性结合于密蛋白18.2的结合部分，其包括
(a)VH，所述VH包括VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，其分别包括
(1)SEQ ID NO:86、114和134的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:87、115和131的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:88、116和135的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:203、211和225的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:204、212和226的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:205、213和227的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:206、214和131的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:207、215和228的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:208、216和229的氨基酸序列；
(11)SEQ ID NO:69、90和230的氨基酸序列；
(12)SEQ ID NO:69、217和117的氨基酸序列；
(13)SEQ ID NO:209、218和231的氨基酸序列；
(14)SEQ ID NO:72、219和117的氨基酸序列；
(15)SEQ ID NO:75、220和120的氨基酸序列；
(16)SEQ ID NO:69、221和117的氨基酸序列；
(17)SEQ ID NO:72、222和118的氨基酸序列；
(18)SEQ ID NO:69、223和118的氨基酸序列；
(19)SEQ ID NO:210、224和232的氨基酸序列；
(20)SEQ ID NO:72、217和118的氨基酸序列；
(21)SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；
(22)SEQ ID NO:392、393和394的氨基酸序列；
(23)SEQ ID NO:392、395和396的氨基酸序列；
(24)SEQ ID NO:397、398和399的氨基酸序列；
(25)SEQ ID NO:75、400和120的氨基酸序列；
(26)SEQ ID NO:70、401和120的氨基酸序列；
(27)SEQ ID NO:402、403和404的氨基酸序列；
(28)SEQ ID NO:69、219和117的氨基酸序列；
(29)SEQ ID NO:71、405和117的氨基酸序列；
(30)SEQ ID NO:406、407和408的氨基酸序列；
(31)SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列；
(32)SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；
(33)SEQ ID NO:76、412和411的氨基酸序列；
(34)SEQ ID NO:413、414和415的氨基酸序列；
(35)SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；
(36)SEQ ID NO:417、418和232的氨基酸序列；
(37)SEQ ID NO:69、419和420的氨基酸序列；
(38)SEQ ID NO:205、421和422的氨基酸序列；
(39)SEQ ID NO:205、423和424的氨基酸序列；
(40)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；
(41)SEQ ID NO:88、425和135的氨基酸序列；
(42)SEQ ID NO:81、426和129的氨基酸序列；
(43)SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；
(44)SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；
(45)SEQ ID NO:430、391和431的氨基酸序列；
(46)SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；
(47)SEQ ID NO:81、432和129的氨基酸序列；
(48)SEQ ID NO:433、391和129的氨基酸序列；
(49)SEQ ID NO:434、435和129的氨基酸序列；
(50)SEQ ID NO:436、428和429的氨基酸序列；
(51)SEQ ID NO:80、437和129的氨基酸序列；
(52)SEQ ID NO:81、438和129的氨基酸序列；
(53)SEQ ID NO:80、439和441的氨基酸序列；
(54)SEQ ID NO:433、391和431的氨基酸序列；
(55)SEQ ID NO:80、442和443的氨基酸序列；
(56)SEQ ID NO:80、440和441的氨基酸序列；
(57)SEQ ID NO:444、445和446的氨基酸序列；
(58)SEQ ID NO:447、448和449的氨基酸序列；
(59)SEQ ID NO:450、451和452的氨基酸序列；
(60)SEQ ID NO:81、453和129的氨基酸序列；或
(61)SEQ ID NO:69、89和454的氨基酸序列，
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体；和/或
(b)VL，所述VL包括VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，其分别包括
(1)SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列；
(2)SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；
(3)SEQ ID NO:136、143和173的氨基酸序列；
(4)SEQ ID NO:223、241和242的氨基酸序列；
(5)SEQ ID NO:136、143和243的氨基酸序列；
(6)SEQ ID NO:234、143和244的氨基酸序列；
(7)SEQ ID NO:235、143和245的氨基酸序列；
(8)SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；
(9)SEQ ID NO:236、143和246的氨基酸序列；
(10)SEQ ID NO:237、143和151的氨基酸序列；
(11)SEQ ID NO:137、143和247的氨基酸序列；
(12)SEQ ID NO:136、143和248的氨基酸序列；
(13)SEQ ID NO:238、143和157的氨基酸序列；
(14)SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；
(15)SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；
(16)SEQ ID NO:136、143和151的氨基酸序列；
(17)SEQ ID NO:239、143和249的氨基酸序列；
(18)SEQ ID NO:240、143和245的氨基酸序列；
(19)SEQ ID NO:136、143和250的氨基酸序列；
(20)SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列；
(21)SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；
(22)SEQ ID NO:456、457和250的氨基酸序列；
(23)SEQ ID NO:458、146和160的氨基酸序列；
(24)SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；
(25)SEQ ID NO:240、143和244的氨基酸序列；
(26)SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；
(27)SEQ ID NO:136、143和459的氨基酸序列；
(28)SEQ ID NO:460、461和462的氨基酸序列；
(29)SEQ ID NO:137、463和464的氨基酸序列；
(30)SEQ ID NO:465、466和162的氨基酸序列；
(31)SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列；
(32)SEQ ID NO:136、143和457的氨基酸序列；
(32)SEQ ID NO:136、143和244的氨基酸序列；
(33)SEQ ID NO:136、143和468的氨基酸序列；
(34)SEQ ID NO:136、143和469的氨基酸序列；
(35)SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；
(36)SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列；
(37)SEQ ID NO:136、143和470的氨基酸序列；
(38)SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；
(39)SEQ ID NO:136、143和471的氨基酸序列；
(40)SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列；
(41)SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；
(42)SEQ ID NO:476、143和166的氨基酸序列；
(43)SEQ ID NO:136、143和477的氨基酸序列；
(44)SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列；
(45)SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列；
(46)SEQ ID NO:480、143和481的氨基酸序列；
(47)SEQ ID NO:482、143和483的氨基酸序列；
(48)SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列；
(49)SEQ ID NO:482、143和484的氨基酸序列；
(50)SEQ ID NO:485、486和487的氨基酸序列；
(51)SEQ ID NO:488、489和490的氨基酸序列；
(52)SEQ ID NO:491、492和493的氨基酸序列；或
(53)SEQ ID NO:136、143和494的氨基酸序列；
或其在所述CDR中包括至多约5个氨基酸取代的变体。
22.根据权利要求21所述的结合部分，其中
(1)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:86、114和134的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列；
(2)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列；
(3)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:87、115和131的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和167的氨基酸序列；
(4)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:88、116和135的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和173的氨基酸序列；
(5)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:203、211和225的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:223、241和242的氨基酸序列；
(6)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:204、212和226的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和243的氨基酸序列；
(7)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:205、213和227的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:234、143和244的氨基酸序列；
(8)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:206、214和131的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:235、143和245的氨基酸序列；
(9)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:207、215和228的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；
(10)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:208、216和229的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:236、143和246的氨基酸序列；
(11)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、90和230的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:237、143和151的氨基酸序列；
(12)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、217和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和247的氨基酸序列；
(13)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:209、218和231的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和248的氨基酸序列；
(14)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:72、219和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:238、143和157的氨基酸序列；
(15)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:75、220和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、145和160的氨基酸序列；
(16)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、221和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和150的氨基酸序列；
(17)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:72、222和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和151的氨基酸序列；
(18)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、223和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:239、143和249的氨基酸序列；
(19)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:210、224和232的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:240、143和245的氨基酸序列；
(20)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:72、217和118的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和250的氨基酸序列；或
(21)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和153的氨基酸序列，
(22)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:85、113和133的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和172的氨基酸序列；
(23)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:392、393和394的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；
(24)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:392、395和396的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和163的氨基酸序列；
(25)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:397、398和399的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:456、457和250的氨基酸序列；
(26)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:75、400和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:458、146和160的氨基酸序列；
(27)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:70、401和120的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、145和160的氨基酸序列；
(28)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:402、403和404的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:240、143和244的氨基酸序列；
(29)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、219和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；
(30)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:71、405和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和459的氨基酸序列；
(31)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:406、407和408的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:460、461和462的氨基酸序列；
(32)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、90和117的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、463和464的氨基酸序列；
(33)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:409、410和411的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:465、466和162的氨基酸序列；
(34)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、219和416的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:137、143和157的氨基酸序列；
(35)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:76、412和411的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:140、147和160的氨基酸序列；
(36)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:413、414和415的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和467的氨基酸序列；
(37)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:417、418和232的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和244的氨基酸序列；
(38)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、419和420的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和468的氨基酸序列；
(39)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:205、421和422的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和469的氨基酸序列；
(40)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:205、423和424的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和154的氨基酸序列；
(41)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列；
(42)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:88、425和135的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和470的氨基酸序列；
(43)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、426和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；
(44)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和130的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3包括SEQ ID NO:136、143和471的氨基酸序列；
(45)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:427、428和429的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列；
(46)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；
(47)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:430、391和431的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:476、143和166的氨基酸序列；
(48)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和477的氨基酸序列；
(49)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列；
(50)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、432和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；
(51)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:433、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；
(52)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、109和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列；
(53)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:434、435和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:240、143和166的氨基酸序列；
(54)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:436、428和429的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:472、473和474的氨基酸序列；
(55)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、437和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:479、143和163的氨基酸序列；
(56)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:478、143和166的氨基酸序列；
(57)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、438和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；
(58)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、391和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:480、143和481的氨基酸序列；
(59)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、439和441的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:482、143和483的氨基酸序列；
(60)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:433、391和431的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:475、143和166的氨基酸序列；
(61)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、442和443的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和160的氨基酸序列；
(62)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:80、440和441的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:482、143和484的氨基酸序列；
(63)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:444、445和446的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:485、486和487的氨基酸序列；
(64)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:447、448和449的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:488、489和490的氨基酸序列；
(65)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:450、451和452的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:491、492和493的氨基酸序列；
(66)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:81、453和129的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和166的氨基酸序列；或
(67)所述VH CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:69、89和454的氨基酸序列；和/或所述VL CDR1、CDR2和CDR3分别包括SEQ ID NO:136、143和494的氨基酸序列。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的结合部分，其中所述VH包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:45，奇数编号的SEQ ID NO:63-68、251-262、267-280和283-290和563-680，和SEQ ID NO:365-369；和/或所述VL包括与选自由以下组成的群组的氨基酸序列具有至少80％序列一致性的氨基酸序列：SEQ ID NO:46，偶数编号的SEQ ID NO:63-68、251-262、267-280和283-290和563-680，和SEQ ID NO:370和371。
24.根据权利要求23所述的结合部分，其中所述VH和所述VL分别包括以下各者的氨基酸序列
(1)SEQ ID NO:45和46；(2)SEQ ID NO:365-369中的任一个和SEQ ID NO:370和371中的任一个；(3)SEQ ID NO:63和64的氨基酸序列；(4)SEQ ID NO:65和66的氨基酸序列；(5)SEQ ID NO:67和68的氨基酸序列；(6)SEQ ID NO:251和252的氨基酸序列；(7)SEQ ID NO:253和254；(8)SEQ ID NO:255和256；(9)SEQ ID NO:257和258；(10)SEQ ID NO:259和260；(11)SEQ ID NO:261和262；(12)SEQ ID NO:267和268；(13)SEQ ID NO:269和270；(14)SEQID NO:271和272；(15)SEQ ID NO:273和274；(16)SEQ ID NO:275和276；(17)SEQ ID NO:277和278；(18)SEQ ID NO:279和280；(19)SEQ ID NO:283和284；(20)SEQ ID NO:285和286；(21)SEQ ID NO:287和288；(22)SEQ ID NO:289和290；(23)SEQ ID NO:563和564的氨基酸序列；(24)SEQ ID NO:565和566的氨基酸序列；(25)SEQ ID NO:567和568的氨基酸序列；(26)SEQ ID NO:569和570的氨基酸序列；(27)SEQ ID NO:571和572的氨基酸序列；(28)SEQ ID NO:573和574的氨基酸序列；(29)SEQ ID NO:575和576的氨基酸序列；(30)SEQ IDNO:577和578的氨基酸序列；(31)SEQ ID NO:579和580的氨基酸序列；(32)SEQ ID NO:581和582的氨基酸序列；(33)SEQ ID NO:583和584的氨基酸序列；(34)SEQ ID NO:585和586的氨基酸序列；(35)SEQ ID NO:587和588的氨基酸序列；(36)SEQ ID NO:589和590的氨基酸序列；(37)SEQ ID NO:591和592的氨基酸序列；(38)SEQ ID NO:593和594的氨基酸序列；(39)SEQ ID NO:595和596的氨基酸序列；(40)SEQ ID NO:597和598的氨基酸序列；(41)SEQID NO:599和600的氨基酸序列；(42)SEQ ID NO:601和602的氨基酸序列；(43)SEQ ID NO:603和604的氨基酸序列；(44)SEQ ID NO:605和606的氨基酸序列；(45)SEQ ID NO:607和608的氨基酸序列；(46)SEQ ID NO:609和610的氨基酸序列；(47)SEQ ID NO:611和612的氨基酸序列；(48)SEQ ID NO:613和614的氨基酸序列；(49)SEQ ID NO:615和616的氨基酸序列；(50)SEQ ID NO:617和618的氨基酸序列；(51)SEQ ID NO:619和620的氨基酸序列；(52)SEQ ID NO:621和622的氨基酸序列；(53)SEQ ID NO:623和624的氨基酸序列；(54)SEQ IDNO:625和626的氨基酸序列；(55)SEQ ID NO:627和628的氨基酸序列；(56)SEQ ID NO:629和630的氨基酸序列；(57)SEQ ID NO:631和632的氨基酸序列；(58)SEQ ID NO:633和634的氨基酸序列；(59)SEQ ID NO:635和636的氨基酸序列；(60)SEQ ID NO:637和638的氨基酸序列；(61)SEQ ID NO:639和640的氨基酸序列；(62)SEQ ID NO:641和642的氨基酸序列；(63)SEQ ID NO:643和644的氨基酸序列；(64)SEQ ID NO:645和646的氨基酸序列；(65)SEQID NO:647和648的氨基酸序列；(66)SEQ ID NO:649和650的氨基酸序列；(67)SEQ ID NO:651和652的氨基酸序列；(68)SEQ ID NO:653和654的氨基酸序列；(69)SEQ ID NO:655和656的氨基酸序列；(70)SEQ ID NO:657和658的氨基酸序列；(71)SEQ ID NO:659和660的氨基酸序列；(72)SEQ ID NO:661和662的氨基酸序列；(73)SEQ ID NO:663和664的氨基酸序列；(74)SEQ ID NO:665和666的氨基酸序列；(75)SEQ ID NO:667和668的氨基酸序列；(76)SEQ ID NO:669和670的氨基酸序列；(77)SEQ ID NO:671和672的氨基酸序列；(78)SEQ IDNO:673和674的氨基酸序列；(79)SEQ ID NO:675和676的氨基酸序列；(80)SEQ ID NO:677和678的氨基酸序列；或(81)SEQ ID NO:679和680的氨基酸序列。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的结合部分，其为Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2或全长抗体。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的结合部分，其为小鼠、嵌合、人源化或人类结合部分。
27.一种嵌合抗原受体，其包括：
(a)细胞外抗原结合域，其包括根据权利要求1至26中任一项所述的结合部分，其中所述结合部分为单链可变片段(scFv)；
(b)跨膜域；以及
(c)细胞内信号传导域。
28.根据权利要求27所述的嵌合抗原受体，其包括与选自由SEQ ID NO:299-335组成的群组的氨基酸序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％序列一致性的氨基酸序列。
29.根据权利要求28所述的嵌合抗原受体，其包括选自由SEQ ID NO:299-335组成的群组的氨基酸序列。
30.一种核酸，其编码根据权利要求1至26中任一项所述的结合部分或根据权利要求27至29中任一项所述的嵌合抗原受体。
31.一种工程化免疫细胞，其包括根据权利要求1至26中任一项所述的结合部分、根据权利要求27至29中任一项所述的嵌合抗原受体或根据权利要求30所述的核酸。
32.根据权利要求31所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞为T细胞。
33.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的结合部分、根据权利要求27至29中任一项所述的嵌合抗原受体或根据权利要求31或32所述的工程化免疫细胞和药学上可接受的载剂。
34.一种治疗有需要的个体的表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的根据权利要求33所述的药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述表达密蛋白18.2的肿瘤或癌症是胃、食管、胃食管、胰脏、卵巢或肺肿瘤或癌症。
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