JP2022519118A - 抗クローディン18抗体及びそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月1日に出願された米国仮特許出願第62/800,359号及び2019年8月26日に出願された米国仮特許出願第62/891,925号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
膵臓癌及び胃食道癌は、悪性腫瘍の中でも、最も高い未対応で医学的必要性を有する(Sahin,et al.)。胃癌及び膵臓癌が著しいがん関連の罹患率及び死亡率に関与しているという事実にもかかわらず、治療選択肢は限定されている。そのため、上皮細胞由来の原発性及び転移性固形腫瘍と関連するがんの免疫療法における使用のために、抗CLDN18.2特異的抗体及び結合剤が必要とされている。
(a)配列番号1を含む可変重鎖配列及び配列番号2を含む可変軽鎖配列、
(b)配列番号3を含む可変重鎖配列及び配列番号4を含む可変軽鎖配列、
(c)配列番号5を含む可変重鎖配列及び配列番号6を含む可変軽鎖配列、
(d)配列番号7を含む可変重鎖配列及び配列番号8を含む可変軽鎖配列、
(e)配列番号9を含む可変重鎖配列及び配列番号10を含む可変軽鎖配列、
(f)配列番号11を含む可変重鎖配列及び配列番号12を含む可変軽鎖配列、
(g)配列番号13を含む可変重鎖配列及び配列番号14を含む可変軽鎖配列、
(h)配列番号15を含む可変重鎖配列及び配列番号16を含む可変軽鎖配列、
(i)配列番号17を含む可変重鎖配列及び配列番号18を含む可変軽鎖配列、
(j)配列番号19を含む可変重鎖配列及び配列番号20を含む可変軽鎖配列、
(k)配列番号21を含む可変重鎖配列及び配列番号22を含む可変軽鎖配列、
(l)配列番号23を含む可変重鎖配列及び配列番号24を含む可変軽鎖配列、
(m)配列番号25を含む可変重鎖配列及び配列番号26を含む可変軽鎖配列、
(n)配列番号27を含む可変重鎖配列及び配列番号28を含む可変軽鎖配列、
(o)配列番号29を含む可変重鎖配列及び配列番号30を含む可変軽鎖配列、
(p)配列番号31を含む可変重鎖配列及び配列番号32を含む可変軽鎖配列、
(q)配列番号33を含む可変重鎖配列及び配列番号34を含む可変軽鎖配列、
(r)配列番号35を含む可変重鎖配列及び配列番号36を含む可変軽鎖配列、
(s)配列番号37を含む可変重鎖配列及び配列番号38を含む可変軽鎖配列、
(t)配列番号39を含む可変重鎖配列及び配列番号40を含む可変軽鎖配列、
(u)配列番号41を含む可変重鎖配列及び配列番号42を含む可変軽鎖配列、
(v)配列番号43を含む可変重鎖配列及び配列番号44を含む可変軽鎖配列、ならびに
(w)配列番号45を含む可変重鎖配列及び配列番号46を含む可変軽鎖配列。
(aa)配列番号185を含む可変重鎖配列及び配列番号186を含む可変軽鎖配列、
(bb)配列番号187を含む可変重鎖配列及び配列番号188を含む可変軽鎖配列、
(cc)配列番号189を含む可変重鎖配列及び配列番号190を含む可変軽鎖配列、
(dd)配列番号191を含む可変重鎖配列及び配列番号192を含む可変軽鎖配列、
(ee)配列番号193を含む可変重鎖配列及び配列番号194を含む可変軽鎖配列、
(ff)配列番号195を含む可変重鎖配列及び配列番号196を含む可変軽鎖配列、
(gg)配列番号197を含む可変重鎖配列及び配列番号198を含む可変軽鎖配列、
(hh)配列番号199を含む可変重鎖配列及び配列番号200を含む可変軽鎖配列、
(ii)配列番号201を含む可変重鎖配列及び配列番号202を含む可変軽鎖配列、
(jj)配列番号203を含む可変重鎖配列及び配列番号204を含む可変軽鎖配列、
(kk)配列番号205を含む可変重鎖配列及び配列番号206を含む可変軽鎖配列、
(ll)配列番号207を含む可変重鎖配列及び配列番号208を含む可変軽鎖配列、
(mm)配列番号209を含む可変重鎖配列及び配列番号210を含む可変軽鎖配列、
(nn)配列番号211を含む可変重鎖配列及び配列番号212を含む可変軽鎖配列、
(oo)配列番号215を含む可変重鎖配列及び配列番号216を含む可変軽鎖配列、
(pp)配列番号217を含む可変重鎖配列及び配列番号218を含む可変軽鎖配列、ならびに
(qq)配列番号219を含む可変重鎖配列及び配列番号220を含む可変軽鎖配列。
ADC-抗体薬物コンジュゲート。
ADCC-抗体依存性細胞性細胞傷害。
CDC-補体依存性細胞傷害。
CDR-免疫グロブリン可変領域における相補性決定領域。
ECD-細胞外ドメイン。
FR-抗体フレームワーク領域、CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域。
EC50-最大半量の結合をもたらす抗体の濃度、またはその最大応答の50%を生じる抗体の効果的な濃度。
IC50-50%阻害をもたらす濃度。
mAbまたはMabもしくはMAb-モノクローナル抗体
VHまたはVH-免疫グロブリン重鎖可変領域。
VLまたはVL-免疫グロブリン軽鎖可変領域。
eADCC-増強された抗体依存性細胞性細胞傷害。
ADCP-抗体依存性細胞食作用。
Fc-結晶化可能な領域のフラグメント。
FcRn-新生児のFc受容体。
タンパク質のクローディンファミリーは、密着結合の重要な構造的及び機能的成分として、1998年に最初にクローニングされ、命名された。ファミリーとして、クローディンは、上皮細胞及び内皮細胞の障壁機能ならびに細胞骨格の維持に関与する四回膜貫通タンパク質の多遺伝子ファミリーである(Furuse et al.,J.Cell.Biol.141(7):1539-50,1998)。CLDN18は、CLDN18アイソフォーム1(CLDN18.1)及びCLDN18アイソフォーム2(CLDN18.2)を含む、異なる変異体または立体構造を有する。
CLDN18.2の第1の細胞外ドメイン/ループに特異的に結合する抗CLDN18抗体、特にヒト及びネズミモノクローナル抗CLDN18.2抗体が提供される。CLDN18.2モノクローナル抗体または抗原結合フラグメントのCLDN18.2との結合は、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性食作用(ADPC)、及び/または抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)、あるいは標的化されたがん細胞の死をもたらす他の効果を媒介することができる。あるいは、抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、コンジュゲート化細胞傷害性薬物を送達する役割を果たすことができ、及び/または別のモノクローナル抗体と二重特異性抗体を形成して標的化されたがん細胞の死を媒介することができる。
表1:ネズミ可変重鎖ドメインのCDR配列
(i)CDR1:配列番号47、CDR2:配列番号48、CDR3:配列番号49、
(ii)CDR1:配列番号53、CDR2:配列番号54、CDR3:配列番号55、
(iii)CDR1:配列番号59、CDR2:配列番号60、CDR3:配列番号61、
(iv)CDR1:配列番号65、CDR2:配列番号66、CDR3:配列番号67、
(v)CDR1:配列番号71、CDR2:配列番号72、CDR3:配列番号73、
(vi)CDR1:配列番号77、CDR2:配列番号78、CDR3:配列番号79、
(vii)CDR1:配列番号83、CDR2:配列番号84、CDR3:配列番号85、
(viii)CDR1:配列番号89、CDR2:配列番号90、CDR3:配列番号91、
(ix)CDR1:配列番号95、CDR2:配列番号96、CDR3:配列番号97、
(x)CDR1:配列番号101、CDR2:配列番号102、CDR3:配列番号103、(xi)CDR1:配列番号107、CDR2:配列番号108、CDR3:配列番号109、(xii)CDR1:配列番号113、CDR2:配列番号114、CDR3:配列番号115、(xiii)CDR1:配列番号119、CDR2:配列番号120、CDR3:配列番号121、
(xiv)CDR1:配列番号125、CDR2:配列番号126、CDR3:配列番号127、
(xv)CDR1:配列番号131、CDR2:配列番号132、CDR3:配列番号133、(xvi)CDR1:配列番号137、CDR2:配列番号138、CDR3:配列番号139、
(xvii)CDR1:配列番号143、CDR2:配列番号144、CDR3:配列番号145、
(xviii)CDR1:配列番号149、CDR2:配列番号150、CDR3:配列番号151、
(xix)CDR1:配列番号155、CDR2:配列番号156、CDR3:配列番号157、
(xx)CDR1:配列番号161、CDR2:配列番号162、CDR3:配列番号163、(xxi)CDR1:配列番号167、CDR2:配列番号168、CDR3:配列番号169、
(xxii)CDR1:配列番号173、CDR2:配列番号174、CDR3:配列番号175、及び
(xxiii)CDR1:配列番号179、CDR2:配列番号180、CDR3:配列番号181。
(i)CDR1:配列番号50、CDR2:配列番号51、CDR3:配列番号52、
(ii)CDR1:配列番号56、CDR2:配列番号57、CDR3:配列番号58、
(iii)CDR1:配列番号62、CDR2:配列番号63、CDR3:配列番号64、
(iv)CDR1:配列番号68、CDR2:配列番号69、CDR3:配列番号70、
(v)CDR1:配列番号74、CDR2:配列番号75、CDR3:配列番号76、
(vi)CDR1:配列番号80、CDR2:配列番号81、CDR3:配列番号82、
(vii)CDR1:配列番号86、CDR2:配列番号87、CDR3:配列番号88、
(viii)CDR1:配列番号92、CDR2:配列番号93、CDR3:配列番号94、
(ix)CDR1:配列番号98、CDR2:配列番号99、CDR3:配列番号100、
(x)CDR1:配列番号104、CDR2、配列番号105、CDR3:配列番号106、
(xi)CDR1:配列番号110、CDR2:配列番号111、CDR3:配列番号112、
(xii)CDR1:配列番号116、CDR2:配列番号117、CDR3:配列番号118、
(xiii)CDR1:配列番号122、CDR2:配列番号123、CDR3:配列番号124、
(xiv)CDR1:配列番号128、CDR2:配列番号129、CDR3:配列番号130、
(xv)CDR1:配列番号134、CDR2:配列番号135、CDR3:配列番号136、
(xvi)CDR1:配列番号140、CDR2:配列番号141、CDR3:配列番号142、
(xvii)CDR1:配列番号146、CDR2:配列番号147、CDR3:配列番号148、
(xviii)CDR1:配列番号152、CDR2:配列番号153、CDR3:配列番号154、
(xix)CDR1:配列番号158、CDR2:配列番号159、CDR3:配列番号160、
(xx)CDR1:配列番号164、CDR2:配列番号165、CDR3:配列番号166、
(xxi)CDR1:配列番号170、CDR2:配列番号171、CDR3:配列番号172、
(xxii)CDR1:配列番号176、CDR2:配列番号177、CDR3:配列番号178、及び
(xxiii)CDR1:配列番号182、CDR2:配列番号183、CDR3:配列番号184。
(i)VH:CDR1:配列番号47、CDR2:配列番号48、CDR3:配列番号49、VL:CDR1:配列番号50、CDR2:配列番号51、CDR3:配列番号52、
(ii)VH:CDR1:配列番号53、CDR2:配列番号54、CDR3:配列番号55、VL:CDR1:配列番号56、CDR2:配列番号57、CDR3:配列番号58、
(iii)VH:CDR1:配列番号59、CDR2:配列番号60、CDR3:配列番号61、VL:CDR1:配列番号62、CDR2:配列番号63、CDR3:配列番号64、
(iv)VH:CDR1:配列番号65、CDR2:配列番号66、CDR3:配列番号67、VL:CDR1:配列番号68、CDR2:配列番号69、CDR3:配列番号70、
(v)VH:CDR1:配列番号71、CDR2:配列番号72、CDR3:配列番号73、VL:CDR1:配列番号74、CDR2:配列番号75、CDR3:配列番号76、
(vi)VH:CDR1:配列番号77、CDR2:配列番号78、CDR3:配列番号79、VL:CDR1:配列番号80、CDR2:配列番号81、CDR3:配列番号82、
(vii)VH:CDR1:配列番号83、CDR2:配列番号84、CDR3:配列番号85、VL:CDR1:配列番号86、CDR2:配列番号87、CDR3:配列番号88、
(viii)VH:CDR1:配列番号89、CDR2:配列番号90、CDR3:配列番号91、VL:CDR1:配列番号92、CDR2:配列番号93、CDR3:配列番号94、
(ix)VH:CDR1:配列番号95、CDR2:配列番号96、CDR3:配列番号97、VL:CDR1:配列番号98、CDR2:配列番号99、CDR3:配列番号100、
(x)VH:CDR1:配列番号101、CDR2:配列番号102、CDR3:配列番号103、VL:CDR1:配列番号104、CDR2:配列番号105、CDR3:配列番号106、
(xi)VH:CDR1:配列番号107、CDR2:配列番号108、CDR3:配列番号109、VL:CDR1:配列番号110、CDR2:配列番号111、CDR3:配列番号112、
(xii)VH:CDR1:配列番号113、CDR2:配列番号114、CDR3:配列番号115、VL:CDR1:配列番号116、CDR2:配列番号117、CDR3:配列番号118、
(xiii)VH:CDR1:配列番号119、CDR2:配列番号120、CDR3:配列番号121、VL:CDR1:配列番号122、CDR2:配列番号123、CDR3:配列番号124、
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(xv)VH:CDR1:配列番号131、CDR2:配列番号132、CDR3:配列番号133、VL:CDR1:配列番号134、CDR2:配列番号135、CDR3:配列番号136、
(xvi)VH:CDR1:配列番号137、CDR2:配列番号138、CDR3:配列番号139、VL:CDR1:配列番号140、CDR2:配列番号141、CDR3:配列番号142、
(xvii)VH:CDR1:配列番号143、CDR2:配列番号144、CDR3:配列番号145、VL:CDR1:配列番号146、CDR2:配列番号147、CDR3:配列番号148、
(xviii)VH:CDR1:配列番号149、CDR2:配列番号150、CDR3:配列番号151、VL:CDR1:配列番号152、CDR2:配列番号153、CDR3:配列番号154、
(xix)VH:CDR1:配列番号155、CDR2:配列番号156、CDR3:配列番号157、VL:CDR1:配列番号158、CDR2:配列番号159、CDR3:配列番号160、
(xx)VH:CDR1:配列番号161、CDR2:配列番号162、CDR3:配列番号163、VL:CDR1:配列番号164、CDR2:配列番号165、CDR3:配列番号166、
(xxi)VH:CDR1:配列番号167、CDR2:配列番号168、CDR3:配列番号169、VL:CDR1:配列番号170、CDR2:配列番号171、CDR3:配列番号172、
(xxii)VH:CDR1:配列番号173、CDR2:配列番号174、CDR3:配列番号175、VL:CDR1:配列番号176、CDR2:配列番号177、CDR3:配列番号178、及び
(xxiii)VH:CDR1:配列番号179、CDR2:配列番号180、CDR3:配列番号181、VL:CDR1:配列番号182、CDR2:配列番号183、CDR3:配列番号184。
(i)CDR1:配列番号221、CDR2:配列番号222、CDR3:配列番号223、
(ii)CDR1:配列番号227、CDR2:配列番号228、CDR3:配列番号229、
(iii)CDR1:配列番号233、CDR2:配列番号234、CDR3:配列番号235、(iv)CDR1:配列番号239、CDR2:配列番号240、CDR3:配列番号241、
(v)CDR1:配列番号245、CDR2:配列番号246、CDR3:配列番号247、(vi)CDR1:配列番号251、CDR2:配列番号252、CDR3:配列番号253、(vii)CDR1:配列番号257、CDR2:配列番号258、CDR3:配列番号259、(viii)CDR1:配列番号263、CDR2:配列番号264、CDR3:配列番号265、(ix)CDR1:配列番号269、CDR2:配列番号270、CDR3:配列番号271、
(x)CDR1:配列番号275、CDR2:配列番号276、CDR3:配列番号277、(xi)CDR1:配列番号281、CDR2:配列番号282、CDR3:配列番号283、(xii)CDR1:配列番号287、CDR2:配列番号288、CDR3:配列番号289、(xiii)CDR1:配列番号293、CDR2:配列番号294、CDR3:配列番号295、(xiv)CDR1:配列番号299、CDR2:配列番号300、CDR3:配列番号301、(xv)CDR1:配列番号311、CDR2:配列番号312、CDR3:配列番号313、(xvi)CDR1:配列番号317、CDR2:配列番号318、CDR3:配列番号319、及び
(xvii)CDR1:配列番号323、CDR2:配列番号324、CDR3:配列番号325。
(i)CDR1:配列番号224、CDR2:配列番号225、CDR3:配列番号226、
(ii)CDR1:配列番号230、CDR2:配列番号231、CDR3:配列番号232、(iii)CDR1:配列番号236、CDR2、配列番号237、CDR3、配列番号238、(iv)CDR1:配列番号242、CDR2:配列番号243、CDR3:配列番号244、
(v)CDR1:配列番号248、CDR2:配列番号249、CDR3:配列番号250、
(vi)CDR1:配列番号254、CDR2:配列番号255、CDR3:配列番号256、(vii)CDR1:配列番号260、CDR2:配列番号261、CDR3:配列番号262、(viii)CDR1:配列番号266、CDR2:配列番号267、CDR3:配列番号268、(ix)CDR1:配列番号272、CDR2、配列番号273、CDR3:配列番号274、
(x)CDR1:配列番号278、CDR2:配列番号279、CDR3、配列番号280、
(xi)CDR1:配列番号284、CDR2:配列番号285、CDR3:配列番号286、(xii)CDR1:配列番号290、CDR2:配列番号291、CDR3:配列番号292、(xiii)CDR1:配列番号296、CDR2:配列番号297、CDR3:配列番号298、(xiv)CDR1:配列番号302、CDR2:配列番号303、CDR3:配列番号304、(xv)CDR1:配列番号314、CDR2:配列番号315、CDR3:配列番号316、(xvi)CDR1:配列番号320、CDR2:配列番号321、CDR3、配列番号322、及び
(xvii)CDR1:配列番号326、CDR2:配列番号327、CDR3:配列番号328。
(i)VH:CDR1:配列番号221、CDR2:配列番号222、CDR3:配列番号223、VL:CDR1:配列番号224、CDR2:配列番号225、CDR3:配列番号226、
(ii)VH:CDR1:配列番号227、CDR2:配列番号228、CDR3:配列番号229、VL:CDR1:配列番号230、CDR2:配列番号231、CDR3:配列番号232、
(iii)VH:CDR1:配列番号233、CDR2:配列番号234、CDR3:配列番号235、VL:CDR1:配列番号236、CDR2:配列番号237、CDR3:配列番号238、
(iv)VH:CDR1:配列番号239、CDR2:配列番号240、CDR3:配列番号241、VL:CDR1:配列番号242、CDR2:配列番号243、CDR3:配列番号244、
(v)VH:CDR1:配列番号245、CDR2:配列番号246、CDR3:配列番号247、VL:CDR1:配列番号248、CDR2:配列番号249、CDR3:配列番号250、
(vi)VH:CDR1:配列番号251、CDR2:配列番号252、CDR3:配列番号253、VL:CDR1:配列番号254、CDR2:配列番号255、CDR3:配列番号256、
(vii)VH:CDR1:配列番号257、CDR2:配列番号258、CDR3:配列番号259、VL:CDR1:配列番号260、CDR2:配列番号261、CDR3:配列番号262、
(viii)VH:CDR1:配列番号263、CDR2:配列番号264、CDR3:配列番号265、VL:CDR1:配列番号266、CDR2:配列番号267、CDR3:配列番号268、
(ix)VH:CDR1:配列番号269、CDR2:配列番号270、CDR3:配列番号271、VL:CDR1:配列番号272、CDR2:配列番号273、CDR3:配列番号274、
(x)VH:CDR1:配列番号275、CDR2:配列番号276、CDR3:配列番号277、VL:CDR1:配列番号278、CDR2:配列番号279、CDR3:配列番号280、
(xi)VH:CDR1:配列番号281、CDR2:配列番号282、CDR3:配列番号283、VL:CDR1:配列番号284、CDR2:配列番号285、CDR3:配列番号286、
(xii)VH:CDR1:配列番号287、CDR2:配列番号288、CDR3:配列番号289、VL:CDR1:配列番号290、CDR2:配列番号291、CDR3:配列番号292、
(xiii)VH:CDR1:配列番号293、CDR2:配列番号294、CDR3:配列番号295、VL:CDR1:配列番号296、CDR2:配列番号297、CDR3:配列番号298、
(xiv)VH:CDR1:配列番号299、CDR2:配列番号300、CDR3:配列番号301、VL:CDR1:配列番号302、CDR2:配列番号303、CDR3:配列番号304、
(xv)VH:CDR1:配列番号311、CDR2:配列番号312、CDR3:配列番号313、VL:CDR1:配列番号314、CDR2:配列番号315、CDR3:配列番号316、
(xvi)VH:CDR1:配列番号317、CDR2:配列番号318、CDR3:配列番号319、VL:CDR1:配列番号320、CDR2:配列番号321、CDR3:配列番号322、及び
(xvii)VH:CDR1:配列番号323、CDR2:配列番号324、CDR3:配列番号325、VL:CDR1:配列番号326、CDR2:配列番号327、CDR3:配列番号328。
多くの好適な方法は、抗体生成に適用することができ、当業者に知られている。例えば、レシピエントは、クローディン18.2、可溶性組換えクローディン18.2タンパク質、または担体タンパク質とコンジュゲートされたそのフラグメントもしくはペプチドを発現する細胞で免疫され得る。当業者に既知の任意の好適な方法を使用して、所望の生物学特性を有する抗体を誘発して、クローディン18.2を阻害し得る。かかる方法は、アジュバント、他の免疫刺激剤、反復ブースター免疫化、及び1つ以上の免疫化経路の使用を含む免疫の方法を含むことができる。
他の実施形態は、抗CLDN18.2抗体またはそれらの抗体フラグメントをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドと、ポリヌクレオチドを含むベクター及び宿主細胞と、抗体の産生のための組換え技法と、を包含する。単離されたポリヌクレオチドは、抗CLDN18.2抗体の任意の所望の形態をコードすることができ、例えば、全長モノクローナル抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメント、ダイアボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。
(a)配列番号1を含む可変重鎖配列及び配列番号2を含む可変軽鎖配列、
(b)配列番号3を含む可変重鎖配列及び配列番号4を含む可変軽鎖配列、
(c)配列番号5を含む可変重鎖配列及び配列番号6を含む可変軽鎖配列、
(d)配列番号7を含む可変重鎖配列及び配列番号8を含む可変軽鎖配列、
(e)配列番号9を含む可変重鎖配列及び配列番号10を含む可変軽鎖配列、
(f)配列番号11を含む可変重鎖配列及び配列番号12を含む可変軽鎖配列、
(g)配列番号13を含む可変重鎖配列及び配列番号14を含む可変軽鎖配列、
(h)配列番号15を含む可変重鎖配列及び配列番号16を含む可変軽鎖配列、
(i)配列番号17を含む可変重鎖配列及び配列番号18を含む可変軽鎖配列、
(j)配列番号19を含む可変重鎖配列及び配列番号20を含む可変軽鎖配列、
(k)配列番号21を含む可変重鎖配列及び配列番号22を含む可変軽鎖配列、
(l)配列番号23を含む可変重鎖配列及び配列番号24を含む可変軽鎖配列、
(m)配列番号25を含む可変重鎖配列及び配列番号26を含む可変軽鎖配列、
(n)配列番号27を含む可変重鎖配列及び配列番号28を含む可変軽鎖配列、
(o)配列番号29を含む可変重鎖配列及び配列番号30を含む可変軽鎖配列、
(p)配列番号31を含む可変重鎖配列及び配列番号32を含む可変軽鎖配列、
(q)配列番号33を含む可変重鎖配列及び配列番号34を含む可変軽鎖配列、
(r)配列番号35を含む可変重鎖配列及び配列番号36を含む可変軽鎖配列、
(s)配列番号37を含む可変重鎖配列及び配列番号38を含む可変軽鎖配列、
(t)配列番号39を含む可変重鎖配列及び配列番号40を含む可変軽鎖配列、
(u)配列番号41を含む可変重鎖配列及び配列番号42を含む可変軽鎖配列、
(v)配列番号43を含む可変重鎖配列及び配列番号44を含む可変軽鎖配列、または
(w)配列番号45を含む可変重鎖配列及び配列番号46を含む可変軽鎖配列。
(aa)配列番号185を含む可変重鎖配列及び配列番号186を含む可変軽鎖配列、
(bb)配列番号187を含む可変重鎖配列及び配列番号188を含む可変軽鎖配列、
(cc)配列番号189を含む可変重鎖配列及び配列番号190を含む可変軽鎖配列、
(dd)配列番号191を含む可変重鎖配列及び配列番号192を含む可変軽鎖配列、
(ee)配列番号193を含む可変重鎖配列及び配列番号194を含む可変軽鎖配列、
(ff)配列番号195を含む可変重鎖配列及び配列番号196を含む可変軽鎖配列、
(gg)配列番号197を含む可変重鎖配列及び配列番号198を含む可変軽鎖配列、
(hh)配列番号199を含む可変重鎖配列及び配列番号200を含む可変軽鎖配列、
(ii)配列番号201を含む可変重鎖配列及び配列番号202を含む可変軽鎖配列、
(jj)配列番号203を含む可変重鎖配列及び配列番号204を含む可変軽鎖配列、
(kk)配列番号205を含む可変重鎖配列及び配列番号206を含む可変軽鎖配列、
(ll)配列番号207を含む可変重鎖配列及び配列番号208を含む可変軽鎖配列、
(mm)配列番号209を含む可変重鎖配列及び配列番号210を含む可変軽鎖配列、
(nn)配列番号211を含む可変重鎖配列及び配列番号212を含む可変軽鎖配列、
(oo)配列番号215を含む可変重鎖配列及び配列番号216を含む可変軽鎖配列、
(pp)配列番号217を含む可変重鎖配列及び配列番号218を含む可変軽鎖配列、または
(qq)配列番号219を含む可変重鎖配列及び配列番号220を含む可変軽鎖配列。
(aa)配列番号185と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号186と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(bb)配列番号187と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号188と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(cc)配列番号189と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号190と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(dd)配列番号191と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号192と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(ee)配列番号193と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号194と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(ff)配列番号195と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号196と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(gg)配列番号197と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号198と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(hh)配列番号199と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号200と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(ii)配列番号201と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号202と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(jj)配列番号203と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号204と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(kk)配列番号205と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号206と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(ll)配列番号207と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号208と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(mm)配列番号209と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号210と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(nn)配列番号211と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号212と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(oo)配列番号215と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号216と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(pp)配列番号217と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号218と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、あるいは
(qq)配列番号219と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号220と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列。
(a)配列番号1と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号2と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(b)配列番号3と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号4と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(c)配列番号5と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号6と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(d)配列番号7と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号8と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(e)配列番号9と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号10と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(f)配列番号11と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号12と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(g)配列番号13と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号14と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(h)配列番号15と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号16と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(i)配列番号17と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号18と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(j)配列番号19と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号20と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(k)配列番号21と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号22と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(l)配列番号23と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号24と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(m)配列番号25と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号26と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(n)配列番号27と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号28と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(o)配列番号29と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号30と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(p)配列番号31と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号32と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(q)配列番号33と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号34と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(r)配列番号35と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号36と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(s)配列番号37と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号38と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、
(t)配列番号39と90%、95%または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号40と90%、95%または99%同一である可変軽鎖配列、
(u)配列番号41と90%、95%または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号42と90%、95%または99%同一である可変軽鎖配列、
(v)配列番号43と90%、95%、または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号44と90%、95%、または99%同一である可変軽鎖配列、あるいは
(w)配列番号45と90%、95%または99%同一である可変重鎖配列、及び配列番号46と90%、95%または99%同一である可変軽鎖配列。
腫瘍抗原標的化抗体を使用する抗体ベース免疫療法の目標は、正常な組織を害さずにがん細胞を排除することである。したがって、腫瘍学における抗体ベース免疫療法の有効性及び安全性は、意図される作用機序、免疫系の関連するエフェクター機能、及び腫瘍関連標的抗原の性質に大きく依存して変化する。最適な標的抗原は、到達可能であり、がん細胞の表面に均一かつ排他的に発現されるべきである。意図される作用機序が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)または補体媒介性細胞傷害(CDC)である場合、補体系または免疫エフェクター細胞の成分との抗体Fc領域相互作用を最大化するために、抗原-mAb複合体は、急速に内部移行されるべきではない。
本開示はまた、例えば、抗CLDN18.2抗体またはそれらの抗体フラグメントを含む医薬組成物を含む、組成物を提供する。かかる組成物は、疾患または障害(例えば、CLDN18.2を発現する細胞を伴う疾患または障害)の治療のために多数の治療的使用を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物は、例えば、インビボで、患者に投与され、CLDN18.2の発現調節不全に関連する疾患を治療または予防する。好ましい患者には、上皮細胞由来の原発性または転移性がんを有するヒト患者が含まれる。
免疫沈降、クロマトグラフィー、及び電気泳動を含むタンパク質精製のための方法が記載されている。Coligan et al.(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York。化学的分析、化学的修飾、翻訳後改変、融合タンパク質の産生、及びタンパク質のグリコシル化が記載されている。例えば、Coligan et al.(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.2,John Wiley and Sons,Inc.,New York、Ausubel et al.(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,NY,N.Y.,pp.16.0.5-16.22.17、Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,Mo.;pp.45-89、Amersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391を参照されたい。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の産生、精製、及びフラグメント化について記載されている。Coligan et al.(2001)Current Protocols in Immunology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York、Harlow and Lane(1999)Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Harlow and Lane、同上。
マウス抗クローディン18.2抗体は、ヒトクローディン18.2遺伝子でトランスフェクトしたHEK293細胞によって、Balb/cマウスを免疫することによって生成した。
抗クローディン抗体の結合特異性を、免疫蛍光イメージングアッセイを使用して評価した。
表5 ネズミ抗CLDN18.2抗体の特異性
表6 ヒト抗CLDN18.2抗体の特異性
標的タンパク質密度及びグリコシル化状態は、細胞型によって異なる。ADCC及びCDCなどの親和性依存性メカニズムの結合親和性及び活性は、標的密度及びグリコシル化状態によって著しく影響を受ける。クローディン18.2を内因的に発現する細胞株を使用して決定される効果は、抗クローディン18.2抗体の有効性に対して、より併進的関連性を有する。
クローディン18.2陽性細胞に結合したクローディン18.2抗体の抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を、生物発光アッセイによって測定し、マウスFcγRIVに特異的に結合して活性化する抗体の活性を決定した。トランスフェクトされたCHO細胞によって発現される組換えタンパク質もしくは内因性CLDN18.2を発現するヒト細胞株のいずれかである、CLDN18.2を安定的に発現する細胞、または陰性細胞を、F12+10%FBSを含有する完全培地に播種し、細胞を37℃で一晩インキュベートした。次いで、クローディン18.2抗体を連続希釈し、エフェクター細胞と共に添加した。細胞生存率を、Promega生物発光アッセイを製造業者の指示に従って使用して検出した(Promega、カタログ番号M1201)。
表7 抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)活性
クローディン18.2陽性細胞に結合した開示のCLDN18.2特異的抗体のエンドサイトーシスを、標的結合抗体の共内部移行を抗ヒトIgG Fc-MMAF抗体と共に使用した細胞傷害性ベースのエンドサイトーシスアッセイによって測定した。
表8 ネズミ抗クローディン18.2mAbのエンドサイトーシス
クローディン18.2陽性細胞に結合したクローディン18.2抗体のADCC活性を、生物発光アッセイによって測定し、ヒトFcγRIIIaに特異的に結合して活性化する抗体の活性を決定した。CLDN18.2を安定的に発現するCHO細胞、または陰性細胞を、F12+10%FBSを含有する完全培地に播種し、細胞を37℃で一晩インキュベートした。次いで、クローディン18.2抗体を連続希釈し、エフェクター細胞と共に添加した。細胞生存率を、Promega生物発光アッセイを製造業者の指示に従って使用して検出した(Promega、カタログ番号7010)。
クローディン18.2を過剰発現するCHO-クローディン18.2細胞と比較して、ヒト腫瘍細胞株PATU8988S及びNUGC-4は、はるかに少ないクローディン18.2を発現する(図5)。抗クローディン18.2抗体を、標的細胞としてヒト腫瘍細胞株を使用し、それらのADCC活性について試験した。クローディン18.2抗体のADCC活性を、生物発光アッセイによって測定し、ヒトFcγRIIIaに特異的に結合して活性化する抗体の活性を決定した。内因性CLDN18.2を発現するヒト細胞株を、RPMI1640+10%FBSを含有する完全培地に播種し、細胞を37℃で一晩インキュベートした。
抗クローディン18.2抗体がCDC活性を誘導する能力を、最初にクローディン18.2を過剰発現するCHO細胞株を使用して評価した。このフローサイトメーターベースのCDCアッセイは、PeproTech(Rockyhill、NJ)のプールされたヒト血清を使用して行った。CHO-クローディン18.2細胞を、384ウェルプレートにウェル当たり8,000個の細胞で播種した。10μlの選択された抗体を、10μg/mLの濃度から開始する連続希釈で添加した。プレートを、37℃で15分間インキュベートするように放置した。インキュベーション後、10μlのヒト血清を体積当たり1/16の最終希釈でウェルに添加した。その後、プレートを37℃で2.5時間インキュベートするように放置した。7AAD生存性染料を添加し、10分後にiQue plus(フローサイトメーター)を取得した。
抗クローディン18.2抗体がADCPを誘導する能力を、Promega生物発光アッセイを使用して評価した。アッセイは、標的細胞としてローディン18.2を過剰発現するCHO細胞またはNUGC細胞を使用する。エフェクター細胞を、抗クローディン18.2抗体の存在下で標的細胞と共培養した。抗体は、標的細胞で標的に結合し、次いで、エフェクター細胞でFcγRIIaを活性化し、NFAT-RE媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらし、これは、Bio-Gloルシフェラーゼアッセイシステムを使用して定量化することができる。
6~7週齢の雌BALB/cヌードマウスに、クローディン18.2を過剰発現する生きたPATU8988S細胞の5×106個を0.1mlのPBS中で右脇腹に皮下注射した。3日後、マウスを無作為に群(N=10)に分け、腹腔内注射による処置を開始した(0日目)。群1はPBS対照を受け、群2は200ugのアイソタイプ抗体対照を受け、群3は200ugのNBL-014、及び群4は200ugのPC1抗体を受けた。処置は週に2回、4週間投与した。
6~7週齢の雌BALB/cヌードマウスに、生きたNUGC-4細胞の5×106個を0.1mlのPBS中で右脇腹に皮下注射した。3日後、マウスを無作為に群(N=10)に分け、腹腔内注射による処置を開始した(0日目)。群1はPBS対照を受け、群2は200ugのNBL-014を、群3は200ugのPC1抗体を受けた。処置は週2回、5週間投与した。
Fc操作した抗クランディン18.2抗体の治療可能性を調べるために、Jackson laboratoryのNOG-MHCI/II-2KO(NOD.Cg-B2mem1TacPrkdcscidH2-Ab1tm1DoiIl2rgtm1Sug/JicTac)マウスを、GVHD発症を伴わない延長した治療期間のために使用することを選択した。
Claims (10)
- 単離された完全にヒトの抗ヒトCLDN18.2であって、抗体がヒトCLDN18.1に結合せず、前記抗体が、
(a)CDR1:配列番号221、CDR2:配列番号222、CDR3:配列番号223を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号224、CDR2:配列番号225、CDR3:配列番号226を含む軽鎖可変領域、
(b)CDR1:配列番号227、CDR2:配列番号228、CDR3:配列番号229を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号230、CDR2:配列番号231、CDR3:配列番号232を含む軽鎖可変領域、
(c)CDR1:配列番号233、CDR2:配列番号234、CDR3:配列番号235を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号236、CDR2:配列番号237、CDR3:配列番号238を含む軽鎖可変領域、
(d)CDR1:配列番号239、CDR2:配列番号240、CDR3:配列番号241を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号242、CDR2:配列番号243、CDR3:配列番号244を含む軽鎖可変領域、
(e)CDR1:配列番号245、CDR2:配列番号246、CDR3:配列番号247を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号248、CDR2:配列番号249、CDR3:配列番号250を含む軽鎖可変領域、
(f)CDR1:配列番号251、CDR2:配列番号252、CDR3:配列番号253を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号254、CDR2:配列番号255、CDR3:配列番号256を含む軽鎖可変領域、
(g)CDR1:配列番号257、CDR2:配列番号258、CDR3:配列番号259を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号260、CDR2:配列番号261、CDR3:配列番号262を含む軽鎖可変領域、
(h)CDR1:配列番号263、CDR2:配列番号264、CDR3:配列番号265を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号266、CDR2:配列番号267、CDR3:配列番号268を含む軽鎖可変領域、
(i)CDR1:配列番号269、CDR2:配列番号270、CDR3:配列番号271を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号272、CDR2:配列番号273、CDR3:配列番号274を含む軽鎖可変領域、
(j)CDR1:配列番号275、CDR2:配列番号276、CDR3:配列番号277を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号278、CDR2:配列番号279、CDR3:配列番号280を含む軽鎖可変領域、
(k)CDR1:配列番号281、CDR2:配列番号282、CDR3:配列番号283を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号284、CDR2:配列番号285、CDR3:配列番号286を含む軽鎖可変領域、
(l)CDR1:配列番号287、CDR2:配列番号288、CDR3:配列番号289を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号290、CDR2:配列番号291、CDR3:配列番号292を含む軽鎖可変領域、
(m)CDR1:配列番号293、CDR2:配列番号294、CDR3:配列番号295を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号296、CDR2:配列番号297、CDR3:配列番号298を含む軽鎖可変領域、
(n)CDR1:配列番号299、CDR2:配列番号300、CDR3:配列番号301を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号302、CDR2:配列番号303、CDR3:配列番号304を含む軽鎖可変領域、
(o)CDR1:配列番号311、CDR2:配列番号312、CDR3:配列番号313を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号314、CDR2:配列番号315、CDR3:配列番号316を含む軽鎖可変領域、
(p)CDR1:配列番号317、CDR2:配列番号318、CDR3:配列番号319を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号320、CDR2:配列番号321、CDR3:配列番号322を含む軽鎖可変領域、または
(q)CDR1:配列番号323、CDR2:配列番号324、CDR3:配列番号325を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号326、CDR2:配列番号327、CDR3:配列番号328を含む軽鎖可変領域を含む、前記単離された完全にヒトの抗ヒトCLDN18.2。 - 単離された抗ヒトCLDN18.2であって、抗体が、ヒトCLDN18.1に結合せず、前記抗体が、
(a)CDR1:配列番号47、CDR2:配列番号48、CDR3:配列番号49を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号50、CDR2:配列番号51、CDR3:配列番号52を含む軽鎖可変領域、
(b)CDR1:配列番号53、CDR2:配列番号54、CDR3:配列番号55を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号56、CDR2:配列番号57、CDR3:配列番号58を含む軽鎖可変領域、
(c)CDR1:配列番号59、CDR2:配列番号60、CDR3:配列番号61を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号62、CDR2:配列番号63、CDR3:配列番号64を含む軽鎖可変領域、
(d)CDR1:配列番号65、CDR2:配列番号66、CDR3:配列番号67を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号68、CDR2:配列番号69、CDR3:配列番号70を含む軽鎖可変領域、
(e)CDR1:配列番号71、CDR2:配列番号72、CDR3:配列番号73を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号74、CDR2:配列番号75、CDR3:配列番号76を含む軽鎖可変領域、
(f)CDR1:配列番号77、CDR2:配列番号78、CDR3:配列番号79を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号80、CDR2:配列番号81、CDR3:配列番号82を含む軽鎖可変領域、
(g)CDR1:配列番号83、CDR2:配列番号84、CDR3:配列番号85を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号86、CDR2:配列番号87、CDR3:配列番号88を含む軽鎖可変領域、
(h)CDR1:配列番号89、CDR2:配列番号90、CDR3:配列番号91を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号92、CDR2:配列番号93、CDR3:配列番号94を含む軽鎖可変領域、
(i)CDR1:配列番号95、CDR2:配列番号96、CDR3:配列番号97を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号98、CDR2:配列番号99、CDR3:配列番号100を含む軽鎖可変領域、
(j)CDR1:配列番号101、CDR2:配列番号102、CDR3:配列番号103を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号104、CDR2:配列番号105、CDR3:配列番号106を含む軽鎖可変領域、
(k)CDR1:配列番号107、CDR2:配列番号108、CDR3:配列番号109を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号110、CDR2:配列番号111、CDR3:配列番号112を含む軽鎖可変領域、
(l)CDR1:配列番号113、CDR2:配列番号114、CDR3:配列番号115を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号116、CDR2:配列番号117、CDR3:配列番号118を含む軽鎖可変領域、
(m)CDR1:配列番号119、CDR2:配列番号120、CDR3:配列番号121を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号122、CDR2:配列番号123、CDR3:配列番号124を含む軽鎖可変領域、
(n)CDR1:配列番号125、CDR2:配列番号126、CDR3:配列番号127を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号128、CDR2:配列番号129、CDR3:配列番号130を含む軽鎖可変領域、
(o)CDR1:配列番号131、CDR2:配列番号132、CDR3:配列番号133を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号134、CDR2:配列番号135、CDR3:配列番号136を含む軽鎖可変領域、
(p)CDR1:配列番号137、CDR2:配列番号138、CDR3:配列番号139を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号140、CDR2:配列番号141、CDR3:配列番号142を含む軽鎖可変領域、
(q)CDR1:配列番号143、CDR2:配列番号144、CDR3:配列番号145を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号146、CDR2:配列番号147、CDR3:配列番号148を含む軽鎖可変領域、
(r)CDR1:配列番号149、CDR2:配列番号150、CDR3:配列番号151を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号152、CDR2:配列番号153、CDR3:配列番号154を含む軽鎖可変領域、
(s)CDR1:配列番号155、CDR2:配列番号156、CDR3:配列番号157を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号158、CDR2:配列番号159、CDR3:配列番号160を含む軽鎖可変領域、
(t)CDR1:配列番号161、CDR2:配列番号162、CDR3:配列番号163を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号164、CDR2:配列番号165、CDR3:配列番号166を含む軽鎖可変領域、
(u)CDR1:配列番号167、CDR2:配列番号168、CDR3:配列番号169を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号170、CDR2:配列番号171、CDR3:配列番号172を含む軽鎖可変領域、
(v)CDR1:配列番号173、CDR2:配列番号174、CDR3:配列番号175を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号176、CDR2:配列番号177、CDR3:配列番号178を含む軽鎖可変領域、または
(w)CDR1:配列番号179、CDR2:配列番号180、CDR3:配列番号181を含む重鎖可変領域、及びCDR1:配列番号182、CDR2:配列番号183、CDR3:配列番号184を含む軽鎖可変領域を含む、前記単離された抗ヒトCLDN18.2。 - 単離された抗ヒトCLDN18.2であって、抗体が、ヒトCLDN18.1に結合せず、前記抗体が、
(a)配列番号1の重鎖可変領域配列及び配列番号2の軽鎖可変領域配列、
(b)配列番号3の重鎖可変領域配列及び配列番号4の軽鎖可変領域配列、
(c)配列番号5の重鎖可変領域配列及び配列番号6の軽鎖可変領域配列、
(d)配列番号7の重鎖可変領域配列及び配列番号8の軽鎖可変領域配列、
(e)配列番号9の重鎖可変領域配列及び配列番号10の軽鎖可変領域配列、
(f)配列番号11の重鎖可変領域配列及び配列番号12の軽鎖可変領域配列、
(g)配列番号13の重鎖可変領域配列及び配列番号14の軽鎖可変領域配列、
(h)配列番号15の重鎖可変領域配列及び配列番号16の軽鎖可変領域配列、
(i)配列番号17の重鎖可変領域配列及び配列番号18の軽鎖可変領域配列、
(j)配列番号19の重鎖可変領域配列及び配列番号20の軽鎖可変領域配列、
(k)配列番号21の重鎖可変領域配列及び配列番号22の軽鎖可変領域配列、
(l)配列番号23の重鎖可変領域配列及び配列番号24の軽鎖可変領域配列、
(m)配列番号25の重鎖可変領域配列及び配列番号26の軽鎖可変領域配列、
(n)配列番号27の重鎖可変領域配列及び配列番号28の軽鎖可変領域配列、
(o)配列番号29の重鎖可変領域配列及び配列番号30の軽鎖可変領域配列、
(p)配列番号31の重鎖可変領域配列及び配列番号32の軽鎖可変領域配列、
(q)配列番号33の重鎖可変領域配列及び配列番号34の軽鎖可変領域配列、
(r)配列番号35の重鎖可変領域配列及び配列番号36の軽鎖可変領域配列、
(s)配列番号37の重鎖可変領域配列及び配列番号38の軽鎖可変領域配列、
(t)配列番号39の重鎖可変領域配列及び配列番号40の軽鎖可変領域配列、
(u)配列番号41の重鎖可変領域配列及び配列番号42の軽鎖可変領域配列、
(v)配列番号43の重鎖可変領域配列及び配列番号44の軽鎖可変領域配列、または
(w)配列番号45の重鎖可変領域配列及び配列番号46の軽鎖可変領域配列を含む、前記単離された抗ヒトCLDN18.2。 - 前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項3に記載の抗CLDN18.2抗体。
- 前記抗体が、キメラ抗体である、請求項3に記載の抗CLDN18.2抗体。
- 単離された完全にヒトの抗ヒトCLDN18.2であって、抗体が、ヒトCLDN18.1に結合せず、前記抗体が、
(a)配列番号185の重鎖可変領域配列及び配列番号186の軽鎖可変領域配列、
(b)配列番号187の重鎖可変領域配列及び配列番号188の軽鎖可変領域配列、
(c)配列番号189の重鎖可変領域配列及び配列番号190の軽鎖可変領域配列、
(d)配列番号191の重鎖可変領域配列及び配列番号192の軽鎖可変領域配列、
(e)配列番号193の重鎖可変領域配列及び配列番号194の軽鎖可変領域配列、
(f)配列番号195の重鎖可変領域配列及び配列番号196の軽鎖可変領域配列、
(g)配列番号197の重鎖可変領域配列及び配列番号198の軽鎖可変領域配列、
(h)配列番号199の重鎖可変領域配列及び配列番号200の軽鎖可変領域配列、
(i)配列番号201の重鎖可変領域配列及び配列番号202の軽鎖可変領域配列、
(j)配列番号203の重鎖可変領域配列及び配列番号204の軽鎖可変領域配列、
(k)配列番号205の重鎖可変領域配列及び配列番号206の軽鎖可変領域配列、
(l)配列番号207の重鎖可変領域配列及び配列番号208の軽鎖可変領域配列、
(m)配列番号209の重鎖可変領域配列及び配列番号210の軽鎖可変領域配列、
(n)配列番号211の重鎖可変領域配列及び配列番号212の軽鎖可変領域配列、
(o)配列番号215の重鎖可変領域配列及び配列番号216の軽鎖可変領域配列、
(p)配列番号217の重鎖可変領域配列及び配列番号218の軽鎖可変領域配列、または
(q)配列番号219の重鎖可変領域配列及び配列番号220の軽鎖可変領域配列を含む、前記単離された完全にヒトの抗ヒトCLDN18.2。 - (a)配列番号1の重鎖可変領域配列及び配列番号2の軽鎖可変領域配列と、
(b)配列番号3の重鎖可変領域配列及び配列番号4の軽鎖可変領域配列と、
(c)配列番号201の重鎖可変領域配列及び配列番号202の軽鎖可変領域配列と、
(d)配列番号203の重鎖可変領域配列及び配列番号204の軽鎖可変領域配列と、から選択されるVH配列及びVL配列を含む、単離されたFc改変抗ヒトCLDN18.2であって、
抗体が、CLDN18.1に結合せず、さらに、Fc改変抗体が、野生型ヒトIgG1 Fcドメインと組み合わせて同一可変VH領域及びVL領域を含む抗体のADCC活性と比較して増強された前記ADCC活性を特徴とする、前記単離されたFc改変抗ヒトCLDN18.2。 - 配列番号336であるアミノ酸配列を有する組換え重鎖及び配列番号337に示される配列を含む軽鎖を含む、単離されたFc改変抗ヒトCLDN18.2抗体。
- 配列番号338であるアミノ酸配列を有する組換え重鎖及び配列番号337に示される配列を含む軽鎖を含む、単離されたFc改変抗ヒトCLDN18.2抗体。
- Fc改変抗体が、野生型ヒトIgG1 Fcドメインと組み合わせて同一可変VH領域及びVL領域を含む抗体のADCC活性と比較して、増強された前記ADCC活性を特徴とする、請求項6に記載の単離された抗ヒトCLDN18.2抗体。
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