ES2662519T3 - Anticuerpos neutralizantes contra el virus de la gripe A y usos de estos - Google Patents

Anticuerpos neutralizantes contra el virus de la gripe A y usos de estos Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno de este, que comprende secuencias de la región determinante de la complementariedad (CDR) 1, 2 y 3 de la cadena pesada que tienen una identidad secuencial de al menos un 75% con las SEQ ID NOs: 1, 2 y 3, respectivamente, y secuencias de CDR 1, 2 y 3 de la cadena ligera que tienen una identidad secuencial de al menos un 75% con las SEQ ID NOs: 4, 5 y 6, respectivamente, donde el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se une a un polipéptido que comprende las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOs: 37, 38, 39 y 40 y donde el anticuerpo neutraliza la infección de un subtipo del grupo 1 y un subtipo del grupo 2 del virus de la gripe A.

Description

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Los fragmentos de anticuerpo de la invención pueden conferir interacciones monovalentes o multivalentes y se pueden combinar en diversas estructuras tal como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, se pueden sintetizar moléculas scFv para crear un “triacuerpo” trivalente o un “tetracuerpo” tetravalente. Las moléculas scFv pueden incluir un dominio de la región Fc lo que da como resultado minicuerpos bivalentes. Además, las secuencias de la invención pueden ser un componente de moléculas multiespecíficas en las que las secuencias de la invención tienen como diana los epítopos de la invención y otras regiones de la molécula se unen a otras dianas. Las moléculas ejemplares incluyen, sin carácter limitante, Fab2 biespecífico, Fab3 triespecífico, scFv biespecífico y diacuerpos (Holliger y Hudson, 2005, Nature Biotechnology 9: 1126-1136).
Se pueden utilizar técnicas estándar de biología molecular para preparar secuencias de ADN que codifican los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo de la presente invención. Las secuencias de ADN deseadas se pueden sintetizar completamente o en parte utilizando técnicas de síntesis de oligonucleótidos. Se pueden utilizar técnicas de mutagénesis dirigida y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) según proceda.
Se puede utilizar cualquier sistema de célula hospedadora/vector adecuado para la expresión de las secuencias de ADN que codifican las moléculas de anticuerpo de la presente invención o fragmentos de este. Se pueden utilizar, en parte, sistemas bacterianos, por ejemplo, E. coli, y microbianos de otro tipo para la expresión de fragmentos de anticuerpo tales como fragmentos Fab y F(ab')2 y especialmente fragmentos Fv y fragmentos de anticuerpo monocatenarios, por ejemplo, Fv monocatenarios. Se pueden utilizar sistemas de expresión en células hospedadoras eucariotas, por ejemplo, de mamífero, para producir moléculas de anticuerpo más grandes, incluidas moléculas de anticuerpo completas. Las células hospedadoras de mamífero adecuadas incluyen, sin carácter limitante, células CHO, HEK293T, PER.C6, NS0, de mieloma o hibridoma.
También se divulga un proceso para producir una molécula anticuerpo de acuerdo con la presente invención que comprende cultivar una célula hospedadora que comprende un vector que codifica un ácido nucleico de la presente invención en condiciones adecuadas para dar lugar a la expresión de la proteína a partir del ADN que codifica la molécula de anticuerpo de la presente invención, y aislar la molécula de anticuerpo.
Para la producción de productos que comprenden las cadenas ligera y pesada, la línea celular se puede transfectar con dos vectores, un primer vector que codifica un polipéptido de la cadena ligera y un segundo vector que codifica un polipéptido de la cadena pesada. Como alternativa, se puede utilizar un vector único incluyendo el vector secuencias que codifican polipéptidos de la cadena ligera y de la cadena pesada.
Como alternativa, se pueden producir anticuerpos de acuerdo con la invención i) expresando una secuencia de ácido nucleico de acuerdo con la invención en una célula hospedadora y ii) aislar el producto de tipo anticuerpo expresado. Adicionalmente, el método puede incluir iii) purificar el anticuerpo.
Cribado de linfocitos B transformados, células plasmáticas únicas cultivadas y células HEK293T transfectadas
Los linfocitos B transformados y las células plasmáticas únicas cultivadas se pueden cribar para identificar los que producen anticuerpos con la especificidad o función deseada.
La etapa de cribado se puede llevar a cabo mediante cualquier inmunoensayo, por ejemplo, ELISA, mediante tinción de tejidos o células (incluidas las células transfectadas), mediante un ensayo de neutralización o mediante uno de varios métodos diferentes conocidos en la técnica para identificar la especificidad o función deseada. El ensayo se puede seleccionar en función del simple reconocimiento de uno o más antígenos, o se puede seleccionar en función además de una función deseada, por ejemplo, seleccionar anticuerpos neutralizantes en lugar de simplemente anticuerpos que se unen al antígeno, seleccionar anticuerpos que pueden cambiar las características de las células diana, tales como sus cascadas de señalización, su forma, su velocidad de crecimiento, su capacidad de influenciar otras células, su respuesta a la influencia de otras células o de otros reactivos o de un cambio en las condiciones, su estado de diferenciación, etc.
A continuación, se pueden producir clones de linfocitos B transformados individuales a partir del cultivo de linfocitos B transformado positivo. La etapa de clonación para separar clones individuales a partir de la mezcla de células positivas se puede llevar a cabo utilizando dilución limitante, micromanipulación, depósito de célula única mediante clasificación celular u otro método conocido en la técnica.
El ácido nucleico se puede aislar a partir de las células plasmáticas únicas cultivadas, clonar y expresar en células HEK293T u otras células hospedadoras utilizando métodos conocidos en la técnica.
Los clones de linfocitos B inmortalizados o las células HEK293T transfectadas de la invención se pueden utilizar de diversas maneras, por ejemplo, como una fuente de anticuerpos monoclonales, como una fuente de ácido nucleico (ADN o ARNm) que codifica un anticuerpo monoclonal de interés, para investigación, etc.
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proporcionan una guía a este respecto, por ejemplo, Herceptin™ se administra mediante infusión intravenosa de una solución de 21 mg/mL, con una dosis de administración inicial de 4 mg/kg de peso corporal y una dosis de mantenimiento semanal de 2 mg/kg de peso corporal; Rituxan™ se administra semanalmente en una dosis de 375 mg/m2; etc.
Las composiciones pueden incluir más de un (por ejemplo, 2, 3, etc.) anticuerpo de la invención para proporcionar un efecto terapéutico aditivo o sinérgico. Como alternativa, la composición puede comprender uno o más (por ejemplo, 2, 3, etc.) anticuerpos de la invención y uno o más (por ejemplo, 2, 3, etc.) anticuerpos adicionales contra el virus de la gripe A. Por ejemplo, un anticuerpo se puede unir a un epítopo de HA, a la vez que otro se puede unir a un epítopo diferente de HA o a un epítopo de neuraminidasa y/o proteínas matriciales. Además, la administración de anticuerpos de la invención junto con una vacuna de la gripe A o con anticuerpos con especificidades que no son las del virus de la gripe A está comprendida en el alcance de la invención. Los anticuerpos de la invención se pueden administrar combinados/simultáneamente o en momentos independientes con la vacuna de la gripe o con anticuerpos con especificidades que no son las del virus de la gripe A.
Opcionalmente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dos o más anticuerpos, donde el primer anticuerpo es un anticuerpo de la invención y el segundo anticuerpo es específico para un epítopo de neuraminidasa, un segundo epítopo de HA y/o un epítopo matricial. Por ejemplo, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dos o más anticuerpos, donde el primer anticuerpo es según el primer aspecto de la invención y el segundo anticuerpo es específico para un epítopo de neuraminidasa, un segundo epítopo de HA (por ejemplo, un epítopo en la cabeza globular de HA, un segundo epítopo en el tallo de HA) y/o un epítopo matricial. El segundo epítopo en el tallo o el epítopo en la cabeza globular de HA del virus de la gripe A puede estar conservado, aunque no es necesario, entre uno o más subtipos del virus de la gripe A.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende dos o más anticuerpos, donde el primer anticuerpo es específico para un epítopo de neuraminidasa, y el segundo anticuerpo es específico para un segundo epítopo de neuraminidasa, un epítopo de HA y/o un epítopo matricial.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende dos o más anticuerpos, donde el primer anticuerpo es específico para un epítopo matricial, y el segundo anticuerpo es específico para un segundo epítopo matricial, un epítopo de HA y/o neuraminidasa.
Los anticuerpos ejemplares de la invención específicos para una proteína diana del virus de la gripe A incluyen, sin carácter limitante, la variante 1 de FI6 y la variante 2 de FI6.
Opcionalmente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la variante 1 del anticuerpo FI6 o un fragmento de unión al antígeno de este y un portador farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la variante 2 del anticuerpo FI6 o un fragmento de unión al antígeno de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los anticuerpos de la invención se pueden administrar (ya sea combinados o por separado) con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, con compuestos quimioterápicos, con radioterapia, etc. Los compuestos terapéuticos pueden incluir compuestos antivirales tales como Tamiflu™. Una terapia combinada de este tipo proporciona una mejora aditiva o sinérgica en la eficacia terapéutica respecto a los agentes terapéuticos individuales cuando se administran solos. El término “sinergia” se utiliza para describir un efecto combinado de dos o más agentes activos que es superior a la suma de los efectos individuales de cada agente activo respectivo. Por lo tanto, cuando el efecto combinado de dos o más agentes da como resultado una “inhibición sinérgica” de una actividad o proceso, se pretende que la inhibición de la actividad o proceso sea superior a la suma de los efectos inhibidores de cada agente activo respectivo. La expresión “efecto terapéutico sinérgico” se refiere a un efecto terapéutico observado con una combinación de dos o más terapias cuando el efecto terapéutico (según se mide mediante uno cualquiera de varios parámetros) es superior a la suma de los efectos terapéuticos individuales observados con las terapias individuales respectivas.
Se pueden administrar anticuerpos a aquellos sujetos que no han mostrado previamente respuesta al tratamiento para la infección del virus de la gripe A, es decir, que han mostrado ser resistentes a un tratamiento contra la gripe. Tal tratamiento puede incluir tratamiento previo con un agente antiviral. Esto se puede deber, por ejemplo, a la infección con una cepa del virus de la gripe A resistente a antivirales.
Una composición de la invención puede incluir anticuerpos de la invención, donde los anticuerpos constituyen al menos un 50% en peso (por ejemplo, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) de la proteína total en la composición. En una composición de este tipo, los anticuerpos están en forma purificada.
También se divulga un método para preparar un agente farmacéutico, que comprende las etapas de: (i) preparar un anticuerpo de la invención; y (ii) mezclar el anticuerpo purificado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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referirse a todos los mamíferos incluidos seres humanos. Los ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, caballos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Opcionalmente, el paciente es un ser humano.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos se proporcionan realizaciones ejemplares de la presente invención. Los siguientes ejemplos se presentan únicamente a modo ilustrativo y para ayudar al experto a utilizar la invención. La presente invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia divulgada en los siguientes Ejemplos que no está comprendida en el alcance de las reivindicaciones no es parte de la invención y se incluye únicamente a efectos de referencia o comparativos.
Ejemplo 1. Generación y caracterización de anticuerpos de células plasmáticas ampliamente neutralizantes del virus de la gripe A
Para identificar individuos que pueden producir anticuerpos heterosubtípicos en respuesta a la vacuna de la gripe estacional (que contiene HA H1 y H3), los autores cribaron mediante ELISPOT células plasmáticas circulantes recogidas el día 7 después del refuerzo para determinar su capacidad de secretar anticuerpos que se unen a la vacuna
o a una HA H5 no relacionada (A/VN/1203/04). Sorprendentemente, aunque en cuatro de los cinco donantes estudiados no se pudieron detectar células plasmáticas específicas para H5, en un donante el 14% de las células plasmáticas secretoras de IgG produjeron anticuerpos para H5, mientras que un 57% produjeron anticuerpos para la vacuna. Se aislaron células plasmáticas CD138+ a partir de células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC, por sus siglas en inglés) recogidas 7 días después de la vacunación utilizando microesferas magnéticas, a lo que siguió una clasificación celular utilizando un dispositivo FACSAria. Se sembraron números limitantes de células plasmáticas en placas de cultivo con micropocillos. Los sobrenadantes del cultivo se estudiaron en tres ELISA paralelos utilizando como antígenos HA de H5 o H9 recombinantes y el antígeno irrelevante del toxoide del tétanos. De los 4928 sobrenadantes de cultivo cribados, 12 se unieron a la HA H5 pero no H9, 25 a la HA H9 pero no H5 y 54 tanto a H5 como H9. Algunos de los 54 cultivos con la señal de DO más elevada se sometieron a RT-PCR y se recuperaron dos genes de VH y VL emparejados.
Los genes de VH y VL se clonaron en vectores de expresión y se produjeron anticuerpos recombinantes transfectando células HEK293T. Los dos anticuerpos monoclonales, FI6 y FI28, compartieron la mayoría de los fragmentos génicos V, D y J (IGHV3-30*01, IGHD3-9*01, IGHJ4*02 e IGKV4-1*01), pero difirieron en las regiones N, en el uso de IGKJ y en el patrón de mutaciones somáticas y, por lo tanto, no estuvieron relacionados desde un punto de vista clonal.
Se estudió la especificidad de los anticuerpos recombinantes mediante ELISA utilizando un grupo de HA que pertenecían a diferentes subtipos. Notablemente, FI6 se unió a todos los subtipos de HA de la gripe A estudiados incluidos el grupo 1 (H1, H5 y H9) y el grupo 2 (H3 y H7), a la vez que no se unieron a HA del virus de la gripe B. Por el contrario, FI28 se unió únicamente a tres HA del grupo 1 (H1, H5 y H9).
Tabla 4.
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Unión a HA mediante ELISA (% de anticuerpos de control específicos del subtipo)
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H1 H3 H5 H7 H9
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A/NC/ 20/99 A/BR/ 10/07 A/VN/ 1203/04 A/NL/ 219/03 A/HK/ 1073/99
FI6
85.9 68.5 73.7 87.9 98.7
FI28
59.4 1.3 46.3 -0.5 87.7
Dada la homología de las secuencias de VH y VL de los dos anticuerpos, se realizaron experimentos de reordenamiento utilizando las cadenas H y L de FI6, FI28 y 7113, un anticuerpo específico de hCMV que utiliza los mismos elementos V, D y J de la cadena H. Aunque la unión a H7 requirió el emparejamiento de las cadenas H y L de FI6, se mantuvo la unión a H5 cuando se reordenaron las cadenas L de FI6 y FI28. Además, también se observó unión a H5 cuando la cadena H de FI6 se emparejó con la cadena L no relacionada de 7I13. Por el contrario, no se observó unión a H5 cuando la cadena H homóloga de 7I13 se emparejó con la cadena L de FI6. Sin querer ceñirse a ninguna teoría particular, estos resultados sugieren que la contribución principal para la unión a H5 se debe a la cadena H, mientras que la unión a H7 requiere un emparejamiento preciso entre las cadenas H y L de FI6.
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Claims (1)

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    Lista de números de ID de SEQ
    SEQ ID NO
    Descripción Secuencia
    1
    aa de CDRH1 GFTFSTYA
    2
    aa de CDRH2 ISYDGNYK
    3
    aa de CDRH3 AKDSQLRSLLYFEWLSQGYFDP
    4
    aa de CDRL1 QSVTFNYKNY
    5
    aa de CDRL2 WAS
    6
    aa de CDRL3 QQHYRTPPT
    7
    nuc de CDRH1 ggattcacgttcagtacctatgcc
    8
    nuc de CDRH2 atctcatac gatggaaattataaa
    9
    nuc de CDRH3 gcgaaagactcccaactgcgatcactcctctattttgaatggttatcccagggatattttgacccc
    10
    nuc de CDRL1 cagagtgtcaccttcaactataagaactac
    11
    nuc de CDRL2 tgggcatct
    12
    nuc de CDRL3 cagcaacattataggactcctccgacg
    13
    aa de la cadena pesada imagen3
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    aa de la cadena ligera imagen4
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    nuc de la cadena pesada imagen5
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    nuc de la cadena ligera imagen6
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    aa de CDRH1 GFTFSNYG
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    aa de CDRH2 ISYDGSNK
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    aa de CDRH3 AKERPLRLLRYFDWLSGGANDY
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    aa de CDRL1 QSVLYSSNNKNY
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    aa de CDRL2 WAS
    22
    aa de CDRL3 QQYYRSPS
    23
    nuc de CDRH1 ggattcaccttcagtaactatggc
    24
    nuc de CDRH2 atatcatatgatggatctaataag
    24
    SEQ ID NO
    Descripción Secuencia
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    nuc de CDRH3 gcgaaagagagaccccttcgcctattacgatattttgactggttatcggggggggcgaatgactac
    26
    nuc de CDRL1 cagagtgttttatacagctccaacaataagaactac
    27
    nuc de CDRL2 tgggcatct
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    nuc de CDRL3 cagcagtattatagaagtccgtcc
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    aa de la cadena pesada imagen7
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ES09745097.7T 2008-07-25 2009-07-27 Anticuerpos neutralizantes contra el virus de la gripe A y usos de estos Active ES2662519T3 (es)

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