JP2022065140A - 抗呼吸器合胞体ウイルス抗体、及び、それらの生成及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月21日に出願した米国仮特許出願第62/411,508号の利益を主張するものであり、その出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出をした配列表を含んでおり、そして、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。2017年10月20日に作成をした当該ASCIIコピーは、名称「2009186_0218_SL.TXT」で格納をしており、かつ、大きさは、1,019,600バイトである。
本発明は、特に、抗呼吸器合胞体ウイルス(RSV)抗体、及び、それらの機能的断片、それら抗体をコードする核酸配列、ならびに、それらの調製及び使用のための方法及び試薬に関する。
抗RSV-F抗体の治療プロファイルを改善する努力によって、モタビズマブ、別名、NUMAX(商標)の同定及び開発に至っている。しかしながら、臨床試験で、モタビズマブを投与した患者の特定数において重度の過敏反応が明らかになった。その後、このヒト化抗RSV-F抗体のさらなる開発は行われていない。
RSV-Fタンパク質に対するその他の抗体は、US6656467、US5824307、US7786273、US7670600、US7083784、US6818216、US7700735、US7553489、US7323172、US7229619、US7425618、US7740851、US7658921、US7704505、US7635568、US6855493、US6565849、US7582297、US7208162、US7700720、US6413771、US5811524、US6537809、US5762905、US7070786、US7364742、US7879329、US7488477、US7867497、US5534411、US6835372、US7482024、US7691603、US8562996、US8568726、US9447173、US20100015596、WO2009088159A1、及び、WO2014159822に記載されており、そして、それらから見出すことができる。今日まで、RSV感染症の予防における使用について、規制当局から承認を受けたものは、SYNAGIS(登録商標)だけである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質(F)に対して特異的に結合する単離した抗体、または、その抗原結合断片であって、前記抗体、または、その抗原結合断片のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び、CDRL3アミノ酸配列の少なくとも1つが、表6に開示した抗体番号232~抗体番号372から選択した抗体の表6に開示したCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び/または、CDRL3のアミノ酸配列の少なくとも1つと、少なくとも70%が同一であり、少なくとも75%が同一であり、80%が同一であり、少なくとも85%が同一であり、少なくとも90%が同一であり、少なくとも95%が同一であり、少なくとも96%が同一であり、少なくとも97%が同一であり、少なくとも98%が同一であり、少なくともが99%であり、及び/または、その間のすべてのパーセンテージで同一であり、及び、前記抗体、または、その抗原結合断片は、以下の特徴、
a)前記抗体、または、その抗原結合断片は、RSV-Fに結合するための前記抗体、または、その抗原結合断片と交差競合する、
b)前記抗体、または、その抗原結合断片は、PostF形態と比較して、RSV-FのPreF形態に対して、良好な結合親和性を示す、
c)前記抗体、または、その抗原結合断片は、クリーン、または、低度の多反応性プロファイルを示す、
d)前記抗体、または、その抗原結合断片は、インビトロで、RSVサブタイプA、及び、RSVサブタイプBに対して中和活性を示す、
e)前記抗体、または、その抗原結合断片は、部位φ、部位I、部位II、部位III、部位IV、または、部位VにてRSV-Fに対する抗原部位特異性を示す、
f)前記抗体、または、その抗原結合断片は、RSV-F部位I、部位II、または、部位IVと比較して、RSV-F部位φ、部位V、または、部位IIIに対して抗原部位特異性を示す、
g)前記抗体、または、その抗原結合断片が相互作用をするエピトープの少なくとも一部は、PreFのα3ヘリックス、及び、β3/β4ヘアピンを含む、
h)前記抗体、または、その抗原結合断片は、インビトロで、約0.5マイクログラム/ミリリットル(ug/ml)~約5ug/mlの間、約0.05μg/ml~約0.5μg/mlの間、または、約0.05mg/ml未満の中和力(IC 50 )を示す、
i)表7Aにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び、DGと表示した前記RSV-F変異体のいずれか1つに対する前記抗体、または、その抗原結合断片の結合親和性、及び/または、エピトープ特異性は、RSV-F、または、RSV-F DS-Cav1に対する前記抗体、または、その抗原結合断片の結合親和性、及び/または、エピトープ特異性と比較して、減少または消失する、
j)前記抗体、または、その抗原結合性断片は、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)に対する交差中和力(IC 50 )を示す、
k)前記抗体、または、その抗原結合断片は、D25、MPE8、パリビズマブ、モタビズマブ、または、AM-14を備えていない、
l)前記抗体、または、その抗原結合断片は、D25、及び/または、パリビズマブよりも、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、少なくとも約30倍、少なくとも約35倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約55倍、少なくとも約60倍、少なくとも約70倍、少なくとも約80倍、少なくとも約90倍、少なくとも約100倍、約100倍超、及び、前記したあらゆる数値の間にある倍数だけ高い中和力(IC 50 )を示す、という前記特徴の1つ以上を有する、前記抗体、または、その抗原結合断片。
(項目2)
前記抗体、または、その抗原結合断片が、特徴a)~l)の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、または、少なくとも12個を含む、項目1に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
(項目3)
前記抗体、または、その抗原結合断片が、
a)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH3アミノ酸配列、
b)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH2アミノ酸配列、
c)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH1アミノ酸配列、
d)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL3アミノ酸配列、
e)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL2アミノ酸配列、
f)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL1アミノ酸配列、または
g)a)、b)、c)、d)、e)、及び、f)の2つ以上のあらゆる組み合わせ、
を含む、項目1または2に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
(項目4)
前記抗体、または、その抗原結合断片が、
a)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つの重鎖(HC)アミノ酸配列、及び/または、
b)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つの軽鎖(LC)アミノ酸配列、
を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
(項目5)
前期抗体を、表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つと、少なくとも70%が同一であり、少なくとも75%が同一であり、80%が同一であり、少なくとも85%が同一であり、少なくとも90%が同一であり、少なくとも95%が同一であり、少なくとも96%が同一であり、少なくとも97%が同一であり、少なくとも98%が同一であり、少なくともが99%が同一であり、及び/または、その間にあるすべてのパーセンテージで同一である抗体からなる群より選択する、項目1~4のいずれか1項に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
(項目6)
前記抗体を、表6に開示した抗体232~抗体番号372と表示した抗体からなる群から選択する、項目1~5のいずれか1項に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
(項目7)
項目1~6のいずれか1項に記載の抗体、または、その抗原結合断片をコードする単離した核酸配列。
(項目8)
項目7に記載の単離した核酸配列を含む発現ベクター。
(項目9)
項目7に記載の核酸配列、または、項目8に記載の発現ベクターでトランスフェクト、形質転換、または、形質導入した宿主細胞。
(項目10)
項目1~6のいずれか1項に記載の単離した抗体、または、それらの抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目11)
項目7に記載の核酸配列の1つ以上、または、項目8に記載の発現ベクターの1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目12)
項目7に記載の核酸配列、または、項目8に記載の発現ベクターを含むトランスジェニック生物。
(項目13)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防する方法であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して、
a)項目1~6のいずれかに記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)項目7に記載の核酸配列、
c)項目8に記載の発現ベクター、
d)項目9に記載の宿主細胞、または、
e)項目10または項目11に記載の医薬組成物、
を投与して、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを含む、前記方法。
(項目14)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症のいずれか、または、RSV感染症、または、前記HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防する方法であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して、
a)項目1~6のいずれかに記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)項目7に記載の核酸配列、
c)項目8に記載の発現ベクター、
d)項目9に記載の宿主細胞、または、
e)項目10または項目11に記載の医薬組成物、
を投与して、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを含む、前記方法。
(項目15)
前記1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片が、抗体番号340を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記方法が、前記患者に対して第2の治療薬を投与する、ことをさらに含む、項目13~15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記第2の治療薬を、抗ウイルス薬、RSVに特異的なワクチン、インフルエンザウイルスに特異的なワクチン、または、メタニューモウイルス(MPV)に特異的なワクチン、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的なsiRNA、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的な二次抗体、抗IL-4R抗体、インフルエンザウイルス抗原に特異的な抗体、抗RSV-G抗体、及び、NSAIDからなる群から選択する、項目16に記載の方法。
(項目18)
項目1~7のいずれか1項に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目19)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用、または、RSV感染症に罹患している患者の処置での使用、または、前記感染症に関連する少なくとも1つの症状あるいは合併症の改善での使用のための項目18に記載の医薬組成物であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記医薬組成物。
(項目20)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、前記RSV感染症、あるいは、前記HMPV感染症に関連する症状の少なくとも1つのいずれかの処置または予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用のための項目18に記載の医薬組成物であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記医薬組成物。
(項目21)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防、または、RSV感染症に罹患している患者の処置、または、前記感染症に関連する少なくとも1つの症状、もしくは、合併症の改善にあって、それらを必要とする患者において、それらを行うための医薬の製造における項目18に記載の医薬組成物の使用であって、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記使用。
(項目22)
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、前記RSV感染症、あるいは、前記HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状のいずれかの予防であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者において予防をするための医薬の製造における項目18に記載の医薬組成物の使用であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記使用。
「呼吸器合胞体ウイルス-Fタンパク質」、別名、「RSV-F」または「RSV F」は、I型膜貫通表面タンパク質であり、このものは、N末端切断シグナルペプチド、及び、C末端近傍の膜アンカーを有する(Collins,P.L.et al.,(1984),PNAS(USA)81:7683-7687)。このRSV-Fタンパク質を、F0と表記した不活性67KDa前駆体として合成する(Calder,L.J.et
al.,Virology(2000),277,122-131)。このF0タンパク質は、2つの部位で、フリン様プロテアーゼによって、ゴルジ複合体にてタンパク質分解的に活性化され、それぞれ、N末端及びC末端から2つのジスルフィド結合ポリペプチド、F2及びF1を生じる。27個のアミノ酸のペプチド、別名、「pep27」が放出されている。このpep27の両側にフリン開裂部位(FCS)がある(Collins,P.L.,Mottet,G.(1991),J.Gen.Virol.,72:3095-3101;Sugrue,R.J.,et al.,(2001),J.Gen.Virol.,82,1375-1386)。当該F2サブユニットは、ヘプタドリピートC(HRC)からなり、一方で、当該F1は、融合ポリペプチド(FP)、ヘプタドリピートA(HRA)、ドメインI、ドメインII、ヘプタドリピートB(HRB)、膜貫通(TM)及び細胞質ドメイン(CP)を含む(Sun,Z.et al.,Virues(2013),5:21 1-225を参照されたい)。このRSV-Fタンパク質は、細胞膜へのウイルス粒子の融合において役割を果たしており、そして、感染した細胞の表面で発現し、したがって、ウイルスの細胞間伝達、及び、シンシチウム形成において役割を果たす。当該RSV-Fタンパク質のアミノ酸配列は、受託番号AAX23994としてGenBankに提供されている。
11/050168に開示されており、そして、本明細書に開示した抗体の同定、単離、及び、特徴決定に使用した。
176:1215-1224も参照されたい。
Mol Biol 320:415-428も参照されたい)。
本明細書に開示したように、抗RSV、及び/または、抗RSV/抗HMPF交差中和抗体は、当業者に利用可能なB細胞選別技術、及び、例えば、実施例にて後述するようにして取得し得る。また、トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を産生する方法も当該技術分野において公知であり、そして、本開示に従って抗体を誘導するために使用し得る。本発明に関連して、RSV-Fに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、かようなあらゆる公知の方法を使用することができる(例えば、米国特許第6,596,541号を参照されたい)。
特定の実施形態では、本発明の抗体、及び、その抗原結合断片は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質(F)に特異的に結合するものであり、かような抗体、または、その抗原結合断片のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び/または、CDRL3アミノ酸配列の少なくとも1つが、表6に開示した抗体番号232~抗体番号372から選択した抗体の表6に開示したCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び/または、CDRL3のアミノ酸配列の少なくとも1つと、少なくとも70%が同一であり、少なくとも75%が同一であり、80%が同一であり、少なくとも85%が同一であり、少なくとも90%が同一であり、少なくとも95%が同一であり、少なくとも96%が同一であり、少なくとも97%が同一であり、少なくとも98%が同一であり、少なくともが99%が同一であり、100%が同一であり、及び/または、その間のすべてのパーセンテージで同一である。特定の実施形態では、かような抗体は、後続の11個の段落に開示されている、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または、それ以上の個数の特徴をも有する。
上記したように、そして、実施例で後述するように、本出願人は、本発明の抗体、及び、その抗原結合断片のエピトープ特異性、ビンの割り当て、及び、抗原部位の割り当てを特徴付けた。そのような特徴付けをするための方法に加えて、当業者は、そのような特徴付けを実行するため、または、ポリペプチド内またはタンパク質内において抗体が「1つ以上のアミノ酸と相互作用する」かどうかを確認するために使用できる、様々なその他の技術が利用可能である。例示的な技術として、例えば、Antibodies,Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb,NY)に記載されているものなど、所定のクロスブロッキングアッセイがある。その他の方法として、アラニンスキャニング突然変異分析、ペプチドブロット分析(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248:443-63)、ペプチド開裂分析結晶学的研究、及び、NMR分析がある。加えて、エピトープ切除、エピトープ抽出、及び、抗原の化学修飾などの方法を使用することができる(Tomer(2000)Protein Science 9:487-496)。抗体が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために使用することができる別の方法は、質量分析によって検出する水素/重水素交換である。一般論として、水素/重水素交換法は、目的のタンパク質を重水素標識し、続いて、抗体を重水素標識タンパク質に結合させることを含む。次に、当該タンパク質/抗体複合体は、水に移され、そして、当該抗体複合体によって保護されているアミノ酸内の交換可能なプロトンは、当該界面の一部ではないアミノ酸内の交換可能なプロトンよりも遅い速度で重水素から水素への逆交換を受ける。結果として、当該タンパク質/抗体界面の一部を形成するアミノ酸は、重水素を保持し得るものとなり、そして、それ故に、当該界面に含まれないアミノ酸と比較して、比較的に大きな質量を示す。当該抗体の解離後に、当該標的タンパク質は、プロテアーゼ開裂、及び、質量分析に供され、それにより、抗体が相互作用する特定のアミノ酸に対応する重水素標識残基を明らかにする。例えば、Ehring(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252-259,Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73:256A-265Aを参照されたい。
本発明は、RSV、及び/または、HMPVによる一次感染の重症度を軽減し、または、咳、発熱、肺炎、または、それらの重症度など、RSV感染症、及び/または、HMPV感染に関連する症状の少なくとも1つを改善することができる作用物質などの治療用部分(「免疫抱合体」)にコンジュゲートしたヒトRSV-Fモノクローナル抗体を含む。そのような作用物質は、RSV-F、及び/または、HMPVに対する第2の異なる抗体、または、ワクチンとし得る。当該抗RSV-F抗体、及び/または、抗HMPV抗体にコンジュゲートし得る治療用部分のタイプは、処置する病態、及び、達成するべき所望の治療効果を考慮に入れる。あるいは、所望の治療効果が、RSV、及び/または、HMPV感染症に関連する後遺症もしくは症状、または、肺炎など、これに限定されない感染症に起因するあらゆる他の病態を処置する場合に、当該病態の後遺症または症状を処置するため、または、本発明の抗体のあらゆる副作用を軽減するために、作用物質を適切にコンジュゲートすることが有利であり得る。免疫抱合体を形成するための適切な作用物質の例は、当該技術分野において公知であり、例えば、WO05/103081を参照されたい。
本発明の抗体を、単一特異性、二重特異性、または、多重特異性とし得る。多重特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であり得るか、または、2つ以上の標的ポリペプチドに対して特異的な抗原結合ドメインを含み得る。例えば、Tutt et al.,1991,J.Immunol.147:60-69;Kufer et al.,2004,Trends Biotechnol. 22:238-244を参照されたい。本発明の抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結または共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片を、(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合などにより)別の抗体または抗体断片などの1つ以上の他の分子実体に機能的に連結して、第二の結合特異性を有する二重特異性抗体、または、多重特異性抗体を産生することができる。
本発明は、本発明の抗RSV-F、及び/または、HMPV抗体、または、それらの抗原結合断片を含む治療用組成物(医薬組成物を含む)を提供する。本発明の治療組成物の投与は、適切な担体、賦形剤、それに、製剤に取り込むと改善した移動性、送達、耐性などをもたらすその他の作用物質と共に投与する。数多くの適切な製剤が、すべての薬剤師に公知の処方集、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA、に見出すことができる。これらの製剤として、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性、または、アニオン性)含有ベシクル(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収性ペースト、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、及び、カルボワックスを含む半固体混合物がある。Powell et al.”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci
Technol 52:238-31 1も参照されたい。
106-1118を参照されたい)。局所肺疾患の処置に有効であることに加えて、そのような送達機構は、抗体の全身送達にも有用であり得る(Maillet et al.(2008),Pharmaceutical Research,Vol.25,No.6,2008を参照されたい)。
PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、及び、OPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)があるが、これらに必ずしも限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用できる使い捨て可能なペン型送達装置の例として、ほんの数例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、及び、KWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLET(商標)(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey、LP)、及び、HUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs,Abbott Park,IL)があるが、これらに必ずしも限定されない。
特定の実施形態では、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体、または、これらの抗体を含む、または、コードする医薬組成物の複数回用量を、所定の期間にわたって、対象に投与することができる。本発明のこの態様での方法は、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体の複数回用量を対象に連続的に投与すること、または、本発明の抗体、または、その抗原結合断片を含む、または、コードする医薬組成物の複数回用量を対象に連続的に投与することを含む。本明細書で使用する「連続的に投与する」とは、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体、または、医薬組成物の各用量を、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日数、週数、または、月数)を空けた異なる日に、対象に投与することを意味する。本発明は、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体、または、当該抗体を含む、または、コードする組成物の単一の初回用量、続いて、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体、または、当該組成物の1つ以上の2次用量、及び、任意に、続けて、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体、または、当該組成物の1つ以上の3次用量を、当該患者に連続的に投与することを含む、方法を含む。
RSV融合タンパク質(RSV-F)に対する結合、及び、相互作用が故に、いかなる理論の拘束を受けることを望むものではないが、本発明の抗体、及び、それらの抗原結合断片は、ウイルスと宿主細胞膜との融合を防ぐこと、細胞間でのウイルスの拡散を防ぐこと、及び、シンシチウム形成を阻害することにおいて、有用であると考えられる。加えて、本出願人が、本明細書において、本発明の抗RSV抗体、及び、それらの抗原結合断片のサブセットが、驚くべきことに、HMPVに対して交差中和力を示すことを実証しており、よって、本発明の抗体、及び、それらの抗原結合断片は、予防的に投与した場合に、RSV、及び/または、HMPVを有する対象の感染症を予防する上で有利である。あるいは、本発明の抗体は、咳、発熱、肺炎などの感染症に関連する少なくとも1つの症状を改善し、または、感染症の重症度、期間、及び/または、頻度を抑制する上で有用であり得る。また、本発明の抗体は、RSV感染症、及び/または、HMPV感染症を発症または獲得するリスクがある患者において、予防的に使用することも企図している。これらの患者として、早産児、RSVシーズン(晩秋から早春)、及び/または、HMPVシーズンに出生した満期産児、高齢者(例えば、65歳以上の方々)、または、病気に起因する免疫不全を有する患者、または、免疫抑制治療薬の処置を受けた患者、または、RSV感染症の素因となる基礎疾患(例えば、嚢胞性線維症患者、鬱血性心不全、または、その他の心疾患を有する患者、気道障害を有する患者、COPDの患者)、及び/または、HMPV感染症の素因となる基礎疾患を有し得る患者がある。本発明の抗体は、単独で、または、第2の作用物質、もしくは、第3の作用物質と組み合わせて、RSV感染症、及び/または、HMPV感染症を処置すること、あるいは、当該RSV感染症、及び/または、HMPV感染症に関連する、そのような感染症に関連する、あるいは、同感染症を原因とする発熱、咳、細気管支炎、または、肺炎などの少なくとも1つの症状、もしくは、合併症を軽減するために利用し得る。当該第2または第3の作用物質は、本発明の抗体と同時に送達し得るものであり、または、それらは、本発明の抗体の前または後に別々に投与し得る。当該第2または第3の作用物質は、リバビリンなどの抗ウイルス剤、発熱または疼痛を軽減するNSAID、または、その他の作用物質、RSV-Fに特異的に結合する別の第2の抗体である別異の抗体、RSV-Gなどの別のRSV抗原に結合する作用物質(例えば、抗体)、RSVに対するワクチン、RSV抗原に特異的なsiRNAなどの抗原とし得る。
上記したように、特定の実施形態では、ここに開示した方法は、RSV-F、及び/または、HMPVに対する抗体と組み合わせて1つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを含む。本明細書で使用する表現「と組み合わせて」は、追加の治療薬が、当該抗RSV-F抗体を含む医薬組成物の前に、後に、または、それと同時に投与することを意味する。また、用語「と組み合わせて」は、当該抗RSV-F抗体、及び、第2の治療薬の連続的、または、同時の投与を含む。
また、本発明の抗RSV抗体、及び、それらの抗原結合断片は、例えば、診断目的のために、試料に含まれるRSV、及び/または、HMPVを検出、及び/または、測定するために使用し得る。RSV、及び/または、HMPVに起因すると考えられる感染症の確認は、本発明のあらゆる抗体の1つ以上の使用を通じて、ウイルスの存在を測定することで実施し得るものと考えられる。RSV、及び/または、HMPVについての診断アッセイの例は、例えば、患者から得た試料を本発明の抗RSV-F、及び/または、HMPV抗体と接触させることを含み、当該抗RSV-F、及び/または、HMPV抗体は、検出可能な標識、または、レポーター分子で標識しており、あるいは、患者試料由来のFタンパク質を含むウイルスを選択的に単離するための捕捉リガンドとして使用する。あるいは、非標識抗RSV-F、及び/または、HMPV抗体は、それ自体検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて、診断用途に使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、または、125Iなどの放射性同位体、フルオレセインイソチオシアネート、または、ローダミンなどの蛍光または化学発光部分、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼなどの酵素、とすることができる。試料に含まれるFタンパク質、及び/または、HMPVを含むRSVを検出または測定するために使用できる具体的なアッセイの例として、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、及び、蛍光活性化細胞選別(FACS)がある。
RSV Fに対するヒト抗体応答を包括的にプロファイルするために、本出願人は、健常成人ドナー(「ドナー006」)の記憶B細胞から133個のモノクローナル抗体を単離し、そして、特徴を決定した。このドナーは、RSV感染症の病歴について記録はなかったが、健康な成人は、一生を通じて、複数のRSV感染症を経験するものと考えられている(26)。
単離したモノクローナル抗体の配列分析は、RSV-F特異的レパートリーが非常に多様であり、70を超える独特の系統を含むことを明らかにした(図1C及び表2)。この結果は、HIV感染患者(37)、または、インフルエンザワクチン接種後の健康なドナー(32)で認められた相対的に一部のレパートリーとは全く対照的である。非RSV反応性抗体(33)と比較して、当該RSV F特異的レパートリーは、一般的に、特定のVH生殖細胞系列遺伝子(VH1-18、VH1-2、VH1-69、VH2-70、VH4-304、及び、VH5-51)(図1D、及び、表2)、及び、長い重鎖の第3の相補性決定領域(CDRH3)の長さ(一般的に、約14~18アミノ酸の長さ、図1E及び表2)に向かって傾斜していた。興味深いことに、抗HIV-1、抗インフルエンザ、及び、抗HCVレパートリーでも、VH1-69への偏りが認められており(34-36)、また、最近の研究は、急性デング感染症の間に、VH1-18、VH1-2、及び、VH1-69の相対的な使用量が大幅に増加していることを報告している(37)。それゆえ、これらの特定の生殖細胞系列遺伝子セグメントは、ウイルスエンベロープタンパク質の認識を容易にする固有の特性を有し得る、ものと思われる。
次に、バイオレイヤー干渉法を使用して、融合前(DS-Cav1)または融合後(F
ΔFP)立体配座で安定化したフリン開裂RSV F細胞外ドメインに対する当該IgGの見かけの結合親和性を測定した(11、15)。抗体の比較的大きな割合(36~67%)が、preFにのみ結合した(図2A及び図B;表3)。残りの大多数の抗体は、preF及びpostFの両方に結合し、そして、5~7%の抗体のみが、postF特異性のみを示した(図2A及び図B;表3)。これらのドナーレパートリーにおけるpostF特異的抗体の低い有病率は、抗RSV F血清結合活性の10%未満が、postFを特異的に標的とするという観察と一致している(8)。しかしながら、興味深いことに、交差反応性抗体の大部分は、postFに対して、大きな見かけの親和性で結合しており(図2A;表3)、このことは、これらの抗体が、おそらくは、インビボで、postFによって誘発され、及び/または、postFに対する親和性が成熟したことを示唆している。それ故に、preF-対postF-特異的抗体の顕著に高い割合は、インビボでのpreFの存在量の増加よりもむしろ、postFと比較して、preFに独特な表面の高い免疫原性に起因すると思われる。最後に、RSVサブタイプ間の比較的に高度の配列保存に基づいて予想したように、ほとんどの抗体は、サブタイプA及びBの双方に由来するFタンパク質に対して結合反応性を示した(図2C;表3)。
RSV F特異的抗体の抗原特異性をマッピングするために、本出願人は、まず、上記した酵母に基づいたアッセイを用いて、競合的結合実験を行った(44)。まず、これらの抗体を、上記した3つのpreF特異的抗体(10、17、21)であるD25、AM14、及び、MPE8と、preF及びpostFの双方に結合するパリビズマブの親和性変異体であるモタビズマブ(10、11、45)との競合について試験した。次いで、非競合抗体を、部位IV指向性モノクローナル抗体(101F)(46)、部位I指向性抗体(部位I Ab)、及び、2つの高親和性抗体(それぞれ、High Affinity Ab 1、及び、High Affinity Ab 2)との競合について試験をしたが、それらは、互いに強力に競合せず、または、コントロール抗体のいずれとも強力に競合しなかった。この競合アッセイの結果に基づいて、各抗体に、ビンを割り当てた(例えば、表4を参照されたい)。
次に、これらの抗体を、上記したハイスループット中和アッセイを用いて、RSVサブタイプA及びBに対する中和活性について試験した(15)。単離した抗体の70%超が、中和活性を示しており、そして、約35%~40%が、強い中和力を示した(IC50≦0.05μg/ml)(例えば、図4A及び図4B;表3を参照されたい)。特に、幾つかのクローン的に無関係の抗体は、D25よりも5.0倍以上も強力であり、そして、パリビズマブよりも100倍以上も強力であった(例えば、図4A;表3を参照されたい)。興味深いことに、中和力とSHMのレベルとの間に相関関係はなく、このことは、広範囲のSHMが、RSVの強力な中和に必要でないことを示唆している。結合交差反応性データと一致して、大部分の中和抗体は、サブタイプA及びBの双方に対して活性を示した(図4A~図4C;表3)。
RSVとヒトメタニューモウイルス(HMPV)Fタンパク質が、33%のアミノ酸同一性を有しており、かつ、ある種のRSV F特異的抗体が、HMPVと交差中和する(17、50)との前提で、このドナー由来の抗体を、HMPVに対する中和活性について試験をした。試験した133個の抗体の内、1個が、HMPVを中和した(例えば、表5を参照されたい)。配列分析は、この抗体が、VH1-46生殖細胞系列遺伝子を表しており、そして、かなりの程度の体細胞超変異を含むことを明らかにした(例えば、表2、及び、配列表を参照されたい)。この交差中和抗体は、preF及びPostFの双方に結合し、かつ、MPE8と競合しており(例えば、表5を参照されたい)、このことは、RSFとHMPVとを含む4つのニューモウイルスを、MPE8が交差中和することを示す以前の研究(17)と一致している。この結果は、特に、高度に保存したエピトープが、天然のRSV及び/またはHMPV感染症の状況において、比較的免疫原性であることを示唆している。
幾つかの実施形態は、表6に列挙する抗体のいずれかの親和性成熟抗体に関する(それぞれを、親和性成熟変異体を生成するための「親」抗体」として理解する)。親和性成熟抗体は、当該親抗体の1つ以上のあらゆるCDRの突然変異生成によって生成し得る。特定の実施形態では、本発明は、当該CDR配列、表6に記載のあらゆる抗体、または、表6に記載のあらゆる抗体の6つのCDR配列を含む抗体の各々での1つ以上の点突然変異、例えば、0個、1個、2個、または、3個の点突然変異を含む親和性成熟変異体を提供する。親和性成熟変異体は、例えば、結合の親和性を高める、または、Konを増大させる、または、Koffを抑制させるなど、結合特性を最適化するための標準的な突然変異誘発技術を用いるあらゆる突然変異誘発方により作製することができ、かつ、当該親抗体と比較して、少なくとも2倍、5倍、1log、または、2logs、または、3logsのKD差異によって特徴付けることができる。そのような親和性成熟抗体は、依然として親抗体と同じ結合特異性と、例えば、標的エピトープに結合する最適化した親和性とを有する。
酵母クローンを、飽和まで増殖させた後に、振盪しながら、30℃で、48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、そして、精製のために上清を回収した。プロテインAカラムを用いてIgGを精製し、そして、酢酸、pH2.0で溶出した。パパイン消化によってFab断片を生成し、そして、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)で精製した。
インビトロRSV中和を、RSV-A株A2(ATCC、VR1540P)を用いて、ELISAに基づいたミクロ中和アッセイで試験をした。無血清MEMに段階希釈したモノクローナル抗体を含有する96ウェルプレートに、ウイルス(約0.25の感染の最終多重度)を加え、そして、4℃で、30分間、プレインキュベートした。次いで、新たにトリプシン処理をしたHep-2細胞(1.5×10E4細胞/ウェル)を、5%FCSを補充したMEMを含有する各ウェルに添加した。37℃で、5%CO2で、4日間インキュベートした後に、培地を吸引し、そして、細胞を、200μlのPBS/ウェルで2回洗浄し、風乾し、そして、100μlのアセトン(80%)で固定した。ELISAによる発現ウイルスタンパク質の定量を用いて、RSV複製を測定した。この目的のために、固定した細胞を、PBS-0.1%Tween-20で、2回洗浄し、室温で、1時間、1%スキムミルクを含むPBSでブロックし、次いでポリクローナルヤギ抗RSV抗体調製物(BioRad、#7950-0004)を用いて、ブロッキング緩衝液で、室温で、1時間、染色した。ロバ抗ヤギIgG HRPコンジュゲートを検出試薬として使用し、また、1段階-Ultra TMB(Thermo Fisher Scientific、#34209)を基質として使用した。中和抗体の非存在下で、ウイルスに感染したコントロール細胞と比較して、ウイルス複製の%阻害を計算した。アイソタイプ適合コントロールモノクローナル抗体を、全実験で使った。モノクローナル抗体効力を、ウイルス複製の50%減少をもたらす最大半量阻害濃度(IC50)として表示する。結果を、図11に示し、そして、この設定において、すべてのモノクローナル抗体が、広範囲のIC50値で、RSV-A2を中和できたことを実証する。
RSV感染症に対するヒト抗体応答の詳細な理解は、RSVワクチン、ならびに、RSV感染症の処置、及び/または、予防のための、治療用、及び/または、予防用抗体候補の開発及び評価を補助する。これまでの研究は、ヒト血清に含まれるRSV特異的中和抗体が標的化するエピトープを大まかにマッピングしていた(4、8)が、天然RSV感染症が誘導する抗体の特異性及び機能的性質は、大部分が定義されないままである。本明細書に開示したように、preF及びpostF安定化タンパク質(11、15)、ハイスループット抗体単離プラットフォーム、及び、融合前F変異体の構造誘導したコレクションを用いて、自然に感染した成人ドナーにおいて、RSV Fに対するヒト記憶B細胞応答をクローン的に分析し、そして、非常に強力かつ選択的なRSV中和性、ならびに、非常に強力な抗RSV/抗HMPV交差選択性及び交差中和性のものを単離し、そして、特徴付けが行われた。
研究デザイン
RSV Fに対する抗体応答をプロファイルするために、末梢血単核細胞を、おおよそ20~35歳の成人ドナーから取得し、そして、RSV F反応性B細胞由来のモノクローナル抗体を単離した。これらの抗体を、配列決定、結合、エピトープマッピング、及び、中和アッセイによって特徴付けをした。この研究のための全てのサンプルは、志願者のインフォームドコンセントを得て収集した。この研究は、盲検化されておらず、また、無作為化もしていなかった。各アッセイについて、少なくとも2回の独立した実験を行った。
可溶性融合前プローブ及び融合後プローブは、我々が以前に結晶化を行い、そして、それぞれが融合前及び融合後立体配座であると決定をしたRSV F ΔFP及びDS-Cav1構築物に基づいた(11、15)。プローブの結合力を増加させるため、そして、RSV Fタンパク質を均一に配向させるために、当該三量体RSV Fタンパク質を、C末端AviTagのビオチン化を介して、四量体ストレプトアビジンに結合させた。各プローブについて、C末端にHis-Aviをタグしたバージョンと、及び、C末端StrepTagIIバージョンとの双方を、FreeStyle 293-F細胞に、同時トランスフェクトした。まず、分泌タンパク質を、Ni-NTA樹脂で精製して、His-Aviタグを欠いている三量体を除去した。次いで、Ni-NTA精製からの溶出液を、Strep-Tactin樹脂で精製した。Strep-Tactin樹脂に対する単一のStrepTagIIの低い結合力が故に、追加の洗浄工程は、単独で、StrepTagged三量体を除去することができた。これにより、2つのStrepTagIIをタグしたモノマー、つまりは、His-Aviをタグした唯一のモノマーを含有するトリマーが精製されることとなった。この精製スキームは、三量体当たり単一のAviTagをもたらし、このことは、3つのAviTagを含む三量体タンパク質を、四量体ストレプトアビジンと共にインキュベートした場合に生じる、凝集または「デイジーチェーン」を大幅に減少させる。RSV F三量体を、製造業者(Avidity、LLC)の指示書にしたがって、ビオチンリガーゼBirAを用いてビオチン化した。Superdex 200カラム(GE Healthcare)でサイズ排除クロマトグラフィーを行って、ビオチン化タンパク質を、過剰のビオチンから分離した。RSV F三量体あたりのビオチン部分の数の定量は、Quant*Tag Biotin Kitを用いて、製造業者(Vector Laboratories)の指示書にしたがって行った。
抗ヒトIgG(BV605)、IgA(FITC)、CD27(BV421)、CD8(PerCP-Cy5.5)、CD14(PerCP-Cy5.5)、CD19(PECy7)、CD20(PECy7)、及び、二重標識DS-Cav1とF ΔFP四量体(各50nM)との混合物を用いて、末梢血単核細胞を染色した。個々のAviTagged RSV Fタンパク質を、プレミアムグレードのフィコエリトリン標識ストレプトアビジン(Molecular Probes)、または、プレミアムグレードのアロフィコシアニン標識ストレプトアビジンと共に、少なくとも20分間、氷上で、4:1のモル比で、インキュベートして、二重標識RSV F四量体を生成した。各実験について、四量体を新たに調製した。単一細胞を、BD蛍光活性化セルソーターAria IIで選別して、20μL/ウェルの溶解緩衝液[5×first strand cDNA緩衝液(Invitrogen)の5μL、0.25μL RNaseOUT(Invitrogen)、1.25μL ジチオトレイトール(Invitrogen)、0.625μL NP-40(New England Biolabs)、及び、12.6μL dH20]を含む96ウェルPCRプレート(BioRad)に入れた。これらのプレートを、ドライアイス上で直ちに凍結した後、-80℃で保存した。
以前に報告がされたようにして(22)、単一B細胞PCRを行った。つまりは、IgH、Igλ、及び、Igκ可変遺伝子を、IgG及びIgA特異的プライマーのカクテルを用いて、RT-PCR、及び、ネスティッドPCR反応によって増幅した(22)。PCRの第2ラウンドで使用したプライマーは、切断した発現ベクターに対して40塩基対の5’及び3’相同性を含んでおり、Saccharomyces cerevisiaeへの相同組換えによるクローニングを可能にした(40)。化学変換のための酢酸リチウム法を用いて、PCR産物をS. cerevisiaeにクローニングした(41)。各形質転換反応は、20μLの未精製の重鎖及び軽鎖PCR産物と、200ngの切断した重鎖及び軽鎖プラスミドを含んでいた。形質転換の後に、個々の酵母コロニーを、配列決定、及び、特徴付けをするために選んだ。
抗RSV F IgGは、以前に報告がされたようにして(23)、24ウェルプレートで増殖させたS. cerevisiae培養物で発現させた。競合アッセイで使用するFab断片は、IgGを、パパインで、2時間、30℃で、消化することで生成した。ヨードアセトアミドを添加して消化を停止し、そして、Fab及びFc混合物を、プロテインAアガロースに通して、Fc断片及び未消化のIgGを除去した。次いで、プロテインA樹脂のフロースルーを、CaptureSelect(商標)IgG-CH1アフィニティー樹脂(ThermoFischer Scientific)に通し、そして、200mM酢酸/50mM NaCl pH3.5で、1/8容量の2M Hepes pH8.0に溶出した。次いで、Fab断片を、pH7.0のPBSに緩衝液交換した。
DS-Cav1及びFΔ FPへのIgGの結合を、ForteBio Octet HTX装置(Pall Life Science)を用いたBLI測定で決定した。ハイスループットKDスクリーニングのために、IgGを、AHQセンサー(Pall Life Sciences)に固定化し、そして、会合工程のために、0.1%BSAを含有するPBS(PBSF)に含まれる100nMの抗原に暴露し、続いて、PBSF緩衝液で解離工程を行った。ForteBio Data Analysis Software 7を使用して、データを分析した。会合及び解離速度を計算するために、当該データを、1:1結合モデルに当てはめ、そして、KDを、比率kd/kaを用いて計算した。
以前に報告がされたようにして(23)、抗体競合アッセイを行った。抗体競合は、コントロールの抗RSV F Fabが、DS-Cav1またはFΔ FPのいずれかに対する、酵母表面発現抗RSV F IgGの結合を阻害する能力によって測定をした。50nMビオチン化DS-Cav1またはFΔ FPを、1μM競合因子Fabと共に、室温で、30分間、プレインキュベートし、次いで、抗RSV F IgGを発現する酵母の懸濁液に添加した。未結合抗原を、0.1%BSAを含有するPBS(PBSF)で洗浄して除去した。洗浄後、1:500希釈のストレプトアビジンAlexa Fluor
633を用いて、結合抗原を検出し、そして、FACSCanto II(BD Biosciences)を用いて、フローサイトメトリーによって分析した。競合のレベルは、抗原のみのコントロールと比較して、競合因子Fabの存在下での抗原結合の減少倍数を測定することで評価した。抗原のみのコントロールと比較して、コントロールFabの存在下で5倍を超える減少が認められた場合に、抗体を競合因子と考えた。
preF分子の表面を一様に覆う2~4個の突然変異の9つのパッチのパネルを、融合前RSV Fの構造に基づいてデザインした(10)。モタビズマブ、101F、D25、AM14、及び、MPE8が認識する部位を含む公知の抗原部位については、パッチは、ウイルスエスケープに関連している残基、あるいは、抗体結合に重要であることが知られている残基を含んでいた。可能な場合には、184個のサブタイプA、サブタイプB、及び、ウシRSV F配列に及ぶ高度に保存された残基を避けて、タンパク質構造を攪乱する可能性を最小限にした。各パッチ変異体に存在する突然変異を、図7Aに示した。各パッチ変異体についての突然変異を、部位特異的ビオチン化のためのC末端AviTagを用いて、当該融合前安定化RSV F(DS-Cav1)構築物にクローニングした。タンパク質をFreeStyle 293-F細胞から分泌させ、Ni-NTA樹脂で精製し、及び、ビオチンリガーゼBirAを使用して、製造業者(Avidity、LLC)の指示書にしたがって、ビオチン化した。Superdex 200カラム(GE Healthcare)でサイズ排除クロマトグラフィーをして、ビオチン化タンパク質を、過剰のビオチンから分離した。1μMのキフネンシンの存在下で、DS-Cav1を発現させ、次いで、ビオチン化の前に、10%(wt/wt)のEndoHで消化することで、DS-Cav1の脱グリコシル化バージョンを生成した。
当該パッチ変異体に対する単離した抗体の結合を、ハイスループットLuminexアッセイを用いて決定した。各ビオチン化変異体、及び、DS-Cav1コントロールを、アビジンでコーティングしたMagPlexビーズ(Bio-Rad)に結合させ、ビーズ識別番号を付与した各ビーズは、ビーズ内に埋め込まれた赤色及び赤外染料の独自の比率を反映していた。次いで、当該結合ビーズを、384ウェルプレートで、400nM~1.4pMの範囲の各抗体の6倍連続希釈物と混合した。PEコンジュゲートマウス抗ヒトIgG Fc二次抗体(Southern Biotech)と共にインキュベートする前に、磁気マイクロプレートウォッシャー(BioTek)を用いて、ビーズを洗浄した。ビーズを分類し、そして、FLEXMAP 3Dフローサイトメーター(Luminex)を用いて、PEの結合を測定した。
以前に報告がされたようにして(61)、ウイルスストックを調製及び維持した。原型サブタイプA(A2株)及びサブタイプB(18537)F遺伝子を発現する組換えmKate-RSV、及び、Katushka蛍光タンパク質を、Hotard et al(62)に報告がされたようにして構築した。グルタミン、ペニシリン、及び、ストレプトマイシンを添加した10%ウシ胎児血清を含有するイーグルの最小必須培地で、HEp-2細胞を維持した。抗体中和を、蛍光プレートリーダー中和アッセイで測定した(15)。2.4×104HEp-2細胞を含む培地の30μLの溶液を、384ウェル黒色光学底プレート(Nunc,Thermo Scientific)に播種した。IgG試料を、1:10~1:163840まで4倍に段階希釈し、そして、等量の組換えmKate-RSV A2を加えた。試料を混合し、そして、37℃で、1時間、インキュベートした。インキュベーションの後に、試料とウイルスとの混合物の50μLを、384ウェルプレートにある細胞に対して添加し、そして、37℃で、22~24時間、インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、Ex 588nm、及び、Em 635nmにて、マイクロプレートリーダー(SpectraMax Paradigm、molecular devices)で、蛍光強度について測定した。各試料についての中和のIC50は、Prism(GraphPad Software Inc.)を用いた曲線適合で計算した。
所定量のGFP発現hMPV組換えウイルス(NL/1/00、A1亜系、Berna
dette van den Hoogen、及び、Ron Fouchier,Rotterdam,the Netherlandsからの譲渡)を、段階希釈したモノクローナル抗体と混合した後に、10%ウシ胎児血清を添加したDulbecco’s Modified Eagle培地を含む96ウェルプレートにある118個のベロ細胞を増殖する培養物に加えた。36時間後に、培地を除去し、PBSを添加し、そして、1ウェル当たりのGFPの量を、TecanマイクロプレートリーダーM200を用いて測定した。蛍光値は、無抗体のウイルスコントロールに対するパーセントとして表示した。
可溶化CHO細胞膜調製物(SMP)に対する結合を測定する前述したハイスループットアッセイ(43)を用いて、抗体の多反応性を評価した。つまり、200万個のIgG提示酵母を、96ウェルアッセイプレートに移し、そして、ペレット化して上清を除去した。このペレットを、50μlの1:10希釈ストックb-SMPに再懸濁し、そして、氷上で、20分間、インキュベートした。次に、細胞を、氷冷PBSFで2回洗浄し、そして、当該細胞ペレットを、50μLの二次標識混合物(Extravidin-R-PE、抗ヒトLCFITC、及び、ヨウ化プロピジウム)に再懸濁した。この混合物を、氷上で、20分間、インキュベートした後に、氷冷PBSFで、2回洗浄した。次いで、細胞を、100μLの氷冷PBSFに再懸濁し、そして、HTS試料インジェクターを使用して、当該プレートを、FACSCanto II(BD Biosciences)で泳動させた。フローサイトメトリーデータを、R-PEチャネルにおける平均蛍光強度について分析し、そして、非特異的結合を評価するために、適切なコントロールに対して標準化をした。
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(NCT02290340, https://clinicaltrials.gov/).
・ 重鎖可変領域(「HC」)核酸配列
・ 重鎖可変領域(「HC」)アミノ酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H1(「H1」)アミノ酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H1(「H1」)核酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H2(「H2」)アミノ酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H2(「H2」)核酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H3(「H3」)アミノ酸配列
・ 重鎖可変領域CDR H3(「H3」)核酸配列
・ 軽鎖可変領域(「LC」)核酸配列
・ 軽鎖可変領域(「LC」)アミノ酸配列
・ 軽鎖可変領域CDR L1(「L1」)アミノ酸配列
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・ 軽鎖可変領域CDR L2(「L2」)アミノ酸配列
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・ 軽鎖可変領域CDR L3(「L3」)アミノ酸配列
・ 軽鎖可変領域CDR L3(「L3」)核酸配列
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実施形態1
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質(F)に対して特異的に結合する単離した抗体、または、その抗原結合断片であって、当該抗体、または、その抗原結合断片のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び、CDRL3アミノ酸配列の少なくとも1つが、表6に開示した抗体番号232~抗体番号372から選択した抗体の表6に開示したCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、及び/または、CDRL3のアミノ酸配列の少なくとも1つと、少なくとも70%が同一であり、少なくとも75%が同一であり、80%が同一であり、少なくとも85%が同一であり、少なくとも90%が同一であり、少なくとも95%が同一であり、少なくとも96%が同一であり、少なくとも97%が同一であり、少なくとも98%が同一であり、少なくともが99%が同一であり、及び/または、その間のすべてのパーセンテージで同一であり、及び、当該抗体、または、その抗原結合断片は、以下の特徴、
a)当該抗体、または、その抗原結合断片は、RSV-Fに結合するための当該抗体、または、その抗原結合断片と交差競合する、
b)当該抗体、または、その抗原結合断片は、PostF形態と比較して、RSV-FのPreF形態に対して、良好な結合親和性を示す、
c)当該抗体、または、その抗原結合断片は、クリーン、または、低度の多反応性プロファイルを示す、
d)当該抗体、または、その抗原結合断片は、インビトロで、RSVサブタイプA、及び、RSVサブタイプBに対して中和活性を示す、
e)当該抗体、または、その抗原結合断片は、部位φ、部位I、部位II、部位III、部位IV、または、部位Vにて、RSV-Fに対する抗原部位特異性を示す、
f)当該抗体、または、その抗原結合断片は、RSV-F部位I、部位II、または、部位IVと比較して、RSV-F部位φ、部位V、または、部位IIIに対して抗原部位特異性を示す、
g)当該抗体、または、その抗原結合断片が相互作用をするエピトープの少なくとも一部は、PreFのα3ヘリックス、及び、β3/β4ヘアピンを含む、
h)当該抗体、または、その抗原結合断片は、インビトロで、約0.5マイクログラム/ミリリットル(ug/ml)約5ug/mlの間、約0.05ug/ml~約0.5ug/mlの間、または、約0.05mg/ml未満の中和力(IC50)を示す、
i)図7Aにおいて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び、DGと表示した当該RSV-F変異体のいずれか1つに対する当該抗体、または、その抗原結合断片の結合親和性、及び/または、エピトープ特異性は、RSV-F、または、RSV-F DS-Cav1に対する当該抗体、または、その抗原結合断片の結合親和性、及び/または、エピトープ特異性と比較して、減少または消失する、
j)当該抗体、または、その抗原結合性断片は、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)に対する交差中和力(IC50)を示す、
k)当該抗体、または、その抗原結合断片は、D25、MPE8、パリビズマブ、モタビズマブ、または、AM-14を備えていない、
l)当該抗体、または、その抗原結合断片は、D25、及び/または、パリビズマブよりも、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、少なくとも約30倍、少なくとも約35倍、少なくとも約40倍、少なくとも約50倍、少なくとも約55倍、少なくとも約60倍、少なくとも約70倍、少なくとも約80倍、少なくとも約90倍、少なくとも約100倍、約100倍超、及び、前述したあらゆる数値の間にある倍数だけ高い中和力(IC50)を示す、という当該特徴の1つ以上を有する、当該抗体、または、その抗原結合断片。
当該抗体、または、その抗原結合断片が、特徴a)~l)の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、または、少なくとも12個を含む、実施形態1に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
当該抗体、または、その抗原結合断片が、
a)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH3アミノ酸配列、
b)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH2アミノ酸配列、
c)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRH1アミノ酸配列、
d)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL3アミノ酸配列、
e)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL2アミノ酸配列、
f)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つのCDRL1アミノ酸配列、または
g)a)、b)、c)、d)、e)、及び、f)の2つ以上のあらゆる組み合わせ、
を含む、実施形態1または2に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
当該抗体、または、その抗原結合断片が、
a)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つの重鎖(HC)アミノ酸配列、及び/または、
b)表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つの軽鎖(LC)アミノ酸配列、
を含む、実施形態1~3のいずれか1つに記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
当該抗体を、表6に開示した抗体番号232~抗体番号372と表示した抗体のいずれか1つと、少なくとも70%が同一であり、少なくとも75%が同一であり、80%が同一であり、少なくとも85%が同一であり、少なくとも90%が同一であり、少なくとも95%が同一であり、少なくとも96%が同一であり、少なくとも97%が同一であり、少なくとも98%が同一であり、少なくともが99%が同一であり、及び/または、その間にあるすべてのパーセンテージで同一である抗体からなる群より選択する、実施形態1~4のいずれか1つに記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
当該抗体を、表6に開示した抗体232~抗体番号372と表示した抗体からなる群から選択する、実施形態1~5のいずれか1つに記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。
実施形態1~6のいずれか1つに記載の抗体、または、その抗原結合断片をコードする単離した核酸配列。
実施形態7に記載の単離した核酸配列を含む発現ベクター。
実施形態7に記載の核酸配列、または、実施形態8に記載の発現ベクターでトランスフェクト、形質転換、または、形質導入した宿主細胞。
実施形態1~6のいずれか1つに記載の単離した抗体、または、それらの抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態7に記載の核酸配列の1つ以上、または、実施形態8に記載の発現ベクターの1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態7に記載の核酸配列、または、実施形態8に記載の発現ベクターを含むトランスジェニック生物。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防する方法であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して、
a)実施形態1~6のいずれかに記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)実施形態7に記載の核酸配列、
c)実施形態8に記載の発現ベクター、
d)実施形態9に記載の宿主細胞、または、
e)実施形態10または実施形態11に記載の医薬組成物、
を投与して、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを含む、前記方法。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症のいずれか、または、RSV感染症、または、前記HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防する方法であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して、
a)実施形態1~6のいずれかに記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)実施形態7に記載の核酸配列、
c)実施形態8に記載の発現ベクター、
d)実施形態9に記載の宿主細胞、または、
e)実施形態10または実施形態11に記載の医薬組成物、
を投与して、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを含む、前記方法。
当該1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片が、抗体番号340を含む、実施形態14に記載の方法。
当該方法が、当該患者に対して第2の治療薬を投与する、ことをさらに含む、実施形態13~15のいずれか1つに記載の方法。
当該第2の治療薬を、抗ウイルス薬、RSVに特異的なワクチン、インフルエンザウイルスに特異的なワクチン、または、メタニューモウイルス(MPV)に特異的なワクチン、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的なsiRNA、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的な二次抗体、抗IL-4R抗体、インフルエンザウイルス抗原に特異的な抗体、抗RSV-G抗体、及び、NSAIDからなる群から選択する、実施形態16に記載の方法。
実施形態1~7のいずれか1つに記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用、または、RSV感染症に罹患している患者の処置での使用、または、当該感染症に関連する少なくとも1つの症状あるいは合併症の処置での改善のための実施形態18に記載の医薬組成物であって、当該使用の結果、当該感染症の予防、または、当該感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記医薬組成物。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、当該RSV感染症、あるいは、当該HMPV感染症に関連する症状の少なくとも1つのいずれかの処置または予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用のための実施形態18に記載の医薬組成物であって、当該使用の結果、当該感染症の予防、または、当該感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記医薬組成物。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防、または、RSV感染症に罹患している患者の処置、または、当該感染症に関連する少なくとも1つの症状、もしくは、合併症の改善にあって、それらを必要とする患者において、それらを行うための医薬の製造における実施形態18に記載の医薬組成物の使用であって、当該感染症の予防、または、当該感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る前記使用。
呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、当該RSV感染症、あるいは、当該HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状のいずれかの予防であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者において予防をするための医薬の製造における実施形態18に記載の医薬組成物の使用であって、当該使用の結果、当該感染症の予防、または、当該感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至る当該使用。
Claims (17)
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Fタンパク質(F)に対して特異的に結合する単離した抗体、または、その抗原結合断片であって、前記抗体、または、その抗原結合断片が、
a)配列番号563のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号565のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号567のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号571のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号573のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号575のアミノ酸配列を含むCDRL3;
b)配列番号2147のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2148のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2149のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2152のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2153のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2154のアミノ酸配列を含むCDRL3;
c)配列番号2157のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2158のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2159のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2162のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2163のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2164のアミノ酸配列を含むCDRL3;
d)配列番号2167のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2168のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2169のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2172のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2173のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2174のアミノ酸配列を含むCDRL3;
e)配列番号2177のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2178のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2179のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2182のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2183のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2184のアミノ酸配列を含むCDRL3;
f)配列番号2187のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2188のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2189のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2192のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2193のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2194のアミノ酸配列を含むCDRL3;
g)配列番号2197のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2198のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2199のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2202のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2203のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2204のアミノ酸配列を含むCDRL3;
h)配列番号2207のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2208のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2209のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2212のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2213のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2214のアミノ酸配列を含むCDRL3;または
i)配列番号2217のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2218のアミノ酸配列を含むCDRH2、配列番号2219のアミノ酸配列を含むCDRH3、配列番号2222のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号2223のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号2224のアミノ酸配列を含むCDRL3
を含む、前記抗体、または、その抗原結合断片。 - 前記抗体、または、その抗原結合断片が、
a)配列番号562の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号570の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
b)配列番号2146の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2151の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
c)配列番号2156の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2161の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
d)配列番号2166の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2171の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
e)配列番号2176の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2181の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
f)配列番号2186の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2191の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
g)配列番号2196の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2201の軽鎖(LC)アミノ酸配列;
h)配列番号2206の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2211の軽鎖(LC)アミノ酸配列;または
i)配列番号2216の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号2221の軽鎖(LC)アミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片。 - 請求項1または2に記載の抗体、または、その抗原結合断片をコードする単離した核酸。
- 請求項3に記載の単離した核酸を含む発現ベクター。
- 請求項3に記載の核酸、または、請求項4に記載の発現ベクターでトランスフェクト、形質転換、または、形質導入した宿主細胞。
- 請求項1または2に記載の単離した抗体、または、それらの抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項3に記載の核酸の1つ以上、または、請求項4に記載の発現ベクターの1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項3に記載の核酸、または、請求項4に記載の発現ベクターを含むトランスジェニック生物であって、前記トランスジェニック生物がヒトではない、トランスジェニック生物。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防するための
a)請求項1または2に記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)請求項3に記載の核酸、
c)請求項4に記載の発現ベクター、または
d)請求項5に記載の宿主細胞
を含む組成物、あるいは、
e)請求項6または請求項7に記載の医薬組成物、
であって、前記組成物が、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して投与され、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを特徴とし、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記組成物。 - 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、または、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症のいずれか、または、RSV感染症、または、前記HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状を処置または予防するための
a)請求項1または2に記載の1つ以上の抗体、または、それらの抗原結合断片、
b)請求項3に記載の核酸配列、
c)請求項4に記載の発現ベクター、または
d)請求項5に記載の宿主細胞
を含む組成物、あるいは、
e)請求項6または請求項7に記載の医薬組成物
であって、前記組成物が、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者に対して投与され、RSV感染症を、処置または予防し、または、RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状を、処置、緩和、または、重症度を軽減することを特徴とし、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記組成物。 - 前記患者に対して第2の治療薬が投与されることを特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬を、抗ウイルス薬、RSVに特異的なワクチン、インフルエンザウイルスに特異的なワクチン、または、メタニューモウイルス(MPV)に特異的なワクチン、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的なsiRNA、RSV抗原またはメタニューモウイルス(MPV)抗原に特異的な二次抗体、抗IL-4R抗体、インフルエンザウイルス抗原に特異的な抗体、抗RSV-G抗体、及び、NSAIDからなる群から選択する、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の単離した抗体、または、その抗原結合断片の1つ以上と、医薬として許容される担体、及び/または、賦形剤とを含む医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用、または、RSV感染症に罹患している患者の処置での使用、または、前記感染症に関連する少なくとも1つの症状あるいは合併症の改善での使用のための請求項13に記載の医薬組成物であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至り、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、前記RSV感染症、あるいは、前記HMPV感染症に関連する症状の少なくとも1つのいずれかの処置または予防において、それを必要とする患者、または、それを必要とする疑いのある患者での使用のための請求項13に記載の医薬組成物であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至り、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症の予防、または、RSV感染症に罹患している患者の処置、または、前記感染症に関連する少なくとも1つの症状、もしくは、合併症の改善にあって、それらを必要とする患者において、それらを行うための医薬の製造における請求項13に記載の医薬組成物の使用であって、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至り、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記使用。
- 呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、あるいは、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染症、または、前記RSV感染症、あるいは、前記HMPV感染症に関連する少なくとも1つの症状のいずれかの予防であって、それらを必要とする患者、または、それらを必要とする疑いのある患者において予防をするための医薬の製造における請求項13に記載の医薬組成物の使用であって、前記使用の結果、前記感染症の予防、または、前記感染症に関連する症状あるいは合併症の少なくとも1つの予防、改善、もしくは、重症度、及び/または、期間の抑制のいずれかに至り、前記RSV感染症に関連する少なくとも1つの症状が、青みがかった皮膚色、低酸素症、呼吸困難、呼吸促迫、息切れ、咳、クループ性の咳、発熱、鼻翼呼吸、鼻閉、無呼吸、食欲減退、脱水症状、食欲不振、精神状態の変化、喘鳴、細気管支炎、および肺炎のうちの1つまたは複数を含む、前記使用。
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