JP2011508589A - 処理実行に使用する機器および容器 - Google Patents

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Abstract

複数の処理ステップまたは処理を独立にまたは同時に実行できるように配列されている複数の相互接続された室を有する容器を形成することである。容器は、液体を乾燥された試薬から分離し、乾燥された試薬の安定性を維持するように製造される。処理材料の装填を制御し、乾燥された試薬の混合および再構成を容易にし、反応材料の加熱を制御し、固相担体材料を濃縮して流体接続部の詰まりを防ぎ、流体移動用に最低限の容積を備え、処理材料が室表面に固着するのを防ぐために、油などの非混和性液が加えられる。容器は、室と検出器との間で流体物質を選択的に移動するためのアクチュエータシステムを備える処理機器を有するシステムで使用するように適合されうる。アクチュエータシステムは、試料中に存在する分析対象を濃縮するように配列できる。検出器は、容器の内容物によって放射される光信号を検出するために使用されうる。

Description

(優先権主張/関連出願の相互参照)
本願は、米国仮特許出願第60/945,520号(2007年6月21日出願)の米国特許法第119条第(e)項の利益を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、多室型容器および関連する機器、ならびに複雑な処理を実行する際に使用する検出装置に関する。
本明細書で参照されているすべての文書、または指示されている部分は、参照により本明細書に組み込まれる。ただし、いかなる文書も、請求項に記載の発明対象に対する先行技術であるとは認められない。
複数の処理ステップが同時に、また互いに独立に実行されることを必要とする複雑な検定を実行するための高度に精巧な機器が開発されている。このような機器は、化学分析、免疫検定、分子ベースの検査、および同様の分析を実行するために使用できる。このような機器のうちの最先端のものは、ウォークアウェイ試験を可能にする試料抽出から結果取得までの核酸増幅検査(「NAAT」)を実行することができる。非特許文献1および非特許文献2を参照されたい。完全自動化されたNAAT試験は、汚染またはユーザーエラーが入り込む可能性を低くするものであり、NAAT検査などのより複雑な検定を実施する訓練を受けている医療技術者が国内に不足しているため、次第に重要になってきている。完全自動化した機器によって人の介入を最小限に抑えつつ、検定の必要なすべてのステップを実行する。NAAT検定では、これらのステップは、注目する1つまたは複数の核酸を抽出し、潜在的に干渉する材料から核酸を分離するために生試料を処理すること、ポリメラーゼベースの伸長反応などの増幅反応を実行して検定の感度を高めること(例えば、TMA、SDA、またはPCR)、および注目する核酸を検出することを含む。しかし、一般に、NAAT検定を実行するために使用される機器は、持ち運びしにくく、その有用性は、典型的には、制御された環境下における大規模試験に限定される。そこで、現在、現場試験または臨床用途などのポイントオブユース試験において、試料抽出から結果取得までのNAAT検定を実行できるコンパクトなシステムが必要とされている。
Friedenberg et al.,"Developing a Fully Automated Instrument for Molecular Diagnostic Assays",IVD Technology(2005)11(6):47−53 Hill,"Automating Nucleic Acid Amplification Tests",IVD Technology(2000)6(7):36−45
本発明は、コンパクトな機器、検出器、および関連する容器、ならびに従来の大規模計装システムに対して大幅なコスト削減となる形でポイントオブユース試験を可能にする、試料抽出から結果取得までのNAAT検定などの複雑な検査手順を実行するための処理を実現する。容器は、検定を実行するために必要な試薬すべてを収める単位用量形態でプリパッケージされうる相互接続された室を備える。容器は、汚染の発生機会を最小限に抑える閉鎖系である。
第1の実施形態では、複数の処理ステップまたは処理を独立に、および/または同時に実行することを可能にする多室型容器が形成される。一実施形態では、容器は、(i)第1の開放可能な接続部によって接続される第1および第2の室であって、第1および第2の室ならびに第1の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第1の室の内容物に付与され、第1の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに第1の室から第2の室への物質移動が可能になるように構成されている、第1および第2の室と、第2の開放可能な接続部によって接続される第3および第4の室であって、第3および第4の室ならびに第2の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第3の室の内容物に付与され、第2の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに第3の室から第4の室への物質移動が可能になるように構成されている、第3および第4の室と、第2の室と第4の室との間の中間の室とを備える複数の開放可能な接続部によって相互接続される室の第1の直線経路と、(ii)試料を試料収容室に収容するための試料吸入口とを備えるが、ただし、試料収容室が第1の直線経路の室である場合に試料収容室は第2の室と第4の室との間にあることを前提条件とする。試料吸入口は、例えば、ルアー接続で閉じることができる。中間の室は、第3の開放可能な接続部によって第2の室に直接的に、または間接的に接続され、第2の室、中間の室、および第3の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第2の室の内容物に付与され、第3の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第2の室から中間の室に、または中間の室の方へ物質移動が可能になるように構成される。中間の室は、さらに、第4の開放可能な接続部によって第4の室に直接的に、または間接的に接続され、第4の室、中間の室、および第4の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第4の室の内容物に付与され、第4の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第4の室から中間の室に、または中間の室の方へ物質移動が可能になるように構成される。室の第1の直線経路は、物質を移動する力が第1の室の内容物に付与された場合に、第3の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態に変更されないように構成される。室の第1の直線経路は、さらに、物質を移動する力が第3の室の内容物に付与された場合に、第4の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態に変更されないように構成される。第2および第4の室は、中間の室を含まない室の配列構成によって相互接続されることはない。好ましい一態様では、複数の相互接続された室はそれぞれ、容器の少なくとも1つの他の室に隣接する(分離している室だけを封止する)。それに加えて、容器の室は、放射状配列構成をとることができ、末端室(つまり、室の直線経路の一番外側の室)は、非円形配列構成をとる。
一態様では、容器は、室の第2および第3の直線経路を備え、第2および第3の直線経路のそれぞれの直線経路の室は、複数の開放可能な接続部によって相互接続され、第5の開放可能な接続部によって第1の処理室に接続された第6の室を備え、第1の処理室は、第1の室と第3の室との間に配置されている第1の直線経路の任意の室であり、第6の処理室、第1の処理室、および第5の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第6の室の内容物に付与され、第5の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態に変更されたときに、第6の室から第1の処理室への物質異動が可能になるように構成されている。この態様の第2の直線経路は、第1の室を含むが、第1の直線経路の第3の室を含まず、第3の直線経路は、第3の室を含むが、第1の直線経路の第1の室を含まない。中間の室は、第1の処理室または試料収容室とすることができる。その代わりに、第6の室は、試料収容室とすることもできる。
他の態様では、容器は、第6の開放可能な接続部によって第6の室に接続された第7の室を備え、第6の室、第7の室、および第6の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第7の室の内容物に付与され、第6の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第7の室から第6の室に物質移動が可能になるように構成される。この態様では、第6の室は、試料収容室とすることもできる。
第2および第3の直線経路の1つまたは複数の室は、試料中の分析対象を固定化するための固相担体を収納できる。固相担体は、注目する分析対象を固定化することができる自然または修飾形態の任意の材料としてもよい。好ましい固相担体は、印加磁場によって操作されうる磁気応答性粒子またはビーズである。固相担体は、例えば、第6、第7、および第1の処理室のいずれかに供給できる。室内の固相担体を濃縮する(つまり、室へ供給される固相担体材料の総量を増やさずに室の一領域内の固相担体材料の密度を高める)ために、固相担体を室の他の成分と反応しない(つまり、不活性の)非混和性液とともに室に供給することができる。非混和性液は、油、好ましくは鉱物油とすることができる。
さらに他の態様では、容器は、複数の開放可能な接続部によって相互接続された室の第4の直線経路を備え、第7の開放可能な接続部によって第2および第3の直線経路のうちの少なくとも1つの第2の処理室に接続された第8の室であって、第8の室、第2の処理室、および第7の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第8の室の内容物に付与され、第7の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第8の室から第2の処理室に物質移動が可能になるように構成されている、第8の室と、第8の開放可能な接続部によって第2の処理室に接続された第9の室であって、第9の室、第2の処理室、および第8の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第2の処理室の内容物に付与され、第8の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第2の処理室から第9の室に物質移動が可能になるように構成され、第4の直線経路は、第2の処理室以外の第2または第3の直線経路の室を含まない、第9の室とを備える。第2の処理室は、試料収容室に隣接するか、または試料収容室であるものとしてもよい。試料中の1つまたは複数の分析対象を精製するために、第8の室には、試料から不要な材料を取り除くための洗浄溶液を収納し、第9の室は、使用済み洗浄溶液用の廃液室として機能することができるように実質的に空にしておくとよい。
他の態様では、容器は、第9の開放可能な接続部によって中間の室に接続された第10の室を備え、第10の室、中間の室、および第9の開放可能な接続部は、物質を移動する力が第10の室の内容物に付与され、第9の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態へ変更されたときに、第10の室から中間の室に物質移動が可能になるように構成される。この態様の第1の直線経路は、第10の室を含まない。
室に柔軟な部分を持たせ適度の外力(つまり、室を定める部材を破裂させたり、あるいは容器を他の何らかの形で破損して、意図されている目的にかなった動作をさせなくしたりすることのない力)が加わったときにたわむようにすることで、室と室との間の物質移動をしやすくできる。したがって、容器は、上部および底部の、または対向する部材を備え、それらの部材の少なくとも1つは軟質シートとすることができる。軟質シートは、許容可能な光、水、および/または酸素透過特性を呈示する複数の層(所望の結合特性を有するように選択された1つまたは複数のプラスチック層を含む)を有するものとすることができる。対向する部材のそれぞれは、軟質シートから形成できる。これらの軟質シートの少なくとも1つは、箔層を含むことができる。
結合される材料の種類に応じて、相互接続された室の境界は、接着剤またはヒートシール、超音波溶接、または高周波(「RF」)溶接を含む、任意の封止手段によって定められうる。容器の部材の1つが、露出プラスチック層を有する軟質シートである場合、相互接続された室の境界を定めるためにヒートシールが使用されうる。それぞれの開放可能な接続部は、閉鎖状態のときに室と室との間の物質移動を防ぐために、接続部に施されるシール、弁、または外力(例えば、アクチュエータ)を含む、1つの障壁または障壁の組み合わせにより遮断できる。シールは、破裂性シール(例えば、山形またはV字型シールなどの剥離可能なヒートシール)とすることができる。室と室を定めるシールとの間の接続部を遮断するシールは、好ましくは、力を開放可能な接続部に付与して閉鎖状態から開放状態に変えるときに室を定めるシールが剥離または破裂に抵抗するように異なる条件の下で形成される。この点で、室を定めるシールは、「永久シール」と称される。
容器の開放可能な接続部のうちの少なくとも1つは、物質を移動する力が隣接する室に付与されることによって閉鎖状態から開放状態に変えられるように構成されうる。物質を移動する力は、例えば、内部圧縮機、真空、または隣接する室の柔軟な、少なくとも部分的に圧縮可能な部分を圧接するローラーもしくはアクチュエータの形をとるものとすることができる。外部アクチュエータの例として、室またはその柔軟な部分の形状に概ね適合するような形状にされた圧縮パッドを有する空気圧式アクチュエータまたはアクチュエータのグループが挙げられる。その代わりに、物質を移動する力は、手動のデジタルな力とすることもできる。
大きな試料を処理するために、試料収容室の容積容量は、末端室とは別の試料収容室に直接接続された室の容積容量より大きいものとすることができる。試料の一部を順次処理することにより、望ましくない試料および処理材料を取り除いて、廃棄物室に、またはすでに処理材料が取り除かれている室に移すことができ、また試料中の分析対象を、分析のために取り扱いやすい大きさにまで濃縮することができる。分析対象を濃縮できることにより、容器の必要寸法が制限され、このことは、容器が大きければ試料を処理するのに必要な機器の大きさも大きく、重いものとなるため、特に、現場用途にとって有利である。分析対象の濃縮は、柔軟な部材を有する容器、および一定分量の試料を漸増しつつ移動して処理できる連携アクチュエータアレイを使用して実行できる。
検出構成要素を有する処理では、これらの室のうちの少なくとも1つは、試料の特性を検出することを可能にするように構成されうる。検出されるのは、例えば、分析対象の存在、化学反応、または試料もしくは試料成分の特性の変化とすることができる。一態様では、検出は、試料の特性を示す信号の存在もしくは量を測定することを含みうる。このような信号の例としては、光(例えば、ルミネッセンス発光または蛍光発光)、濁度、放射能、および電流が挙げられる。光検出の場合、検出室の少なくとも一部は、光透過材料(例えば、透明または半透明の材料)で形成される必要がある。
試料または試料の成分を調製するか、試料または試料の成分を修飾するか、試料または試料の成分と反応するか、または他の何らかの形で試料または試料の成分に影響を及ぼす際に使用する処理材料を容器の任意の室に供給できる。処理材料は、第1および第2の室のうちの少なくとも1つに供給されうる。同じ、または異なる処理材料を第1および第2の室に供給することができ、例えば、乾燥された試薬(例えば、凍結乾燥された、またはタブレット状にされた試薬)を第2の室に供給し、乾燥された試薬を再構成するために再構成試薬を第1の室に供給することができる。処理材料のこの特定の組み合わせでは、非混和性液(例えば、鉱物油などの油)を乾燥された試薬の再構成を促進するために十分な量だけ第1の室にさらに入れることが望ましい場合がある。(再構成試薬および非混和性液は、第2の室から一緒に供給されるか、または異なる室から第1の室に供給されうる。)この態様では、非混和性液と再構成試薬との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。非混和性液は、乾燥された試薬または再構成試薬との反応性を有しているべきでない。同様に、第3および第4の室には、再構成試薬および乾燥された試薬をそれぞれ供給することができ、乾燥された試薬の再構成形態を1つにまとめて複合効果を得ることができる。例えば、第2および第4の室の乾燥された試薬は、それぞれ、核酸増幅反応に必要な成分を有する増幅試薬および酵素試薬とすることができる。また非混和性液を第3の室の再構成試薬と組み合わせることで、第4の室に収納されている乾燥された試薬の再構成を促進することもできる。
第2および第4の室内に存在する乾燥された試薬の1つは、核酸増幅反応の産物とのプローブ:標的複合体を形成するためのプローブなどの、結合剤を含むことができる。プローブは、核酸増幅反応の増幅産物に特異的にハイブリダイズする(つまり、試料中の非標的核酸には検出可能な形でハイブリダイズしない)オリゴヌクレオチド成分を有するものとすることができる。検出については、プローブは、蛍光発光部分、ルミネッセンス発光部分、または放射能を持つ部分などの標識に関連するものとしてもよい。その代わりに、反応に、インターカレーティング式(例えば、臭化エチジウムまたはSYBR(登録商標)Green)などのプローブ:標的複合体の形成を認識する標識を含めるか、またはプローブ:標的複合体の形成に関連する電気信号または質量変化を検出することなどによって、標識の助けを借りずに検出を行うことができる。核酸増幅反応でリアルタイム検出を行えるようにするために、プローブは、ハイブリダイズされていない状態のときよりもハイブリダイズされている状態のときに異なる、検出可能な立体配座をとることができる。このようなプローブは、プローブが増幅産物と複合体を形成するときに検出可能な信号変化が生じる相互作用する標識を含むことができる。
乾燥された試薬を備える室では、それらの室を構成するために使用される材料の全部または一部は、容器の少なくとも1つの他の室、特に、液体を収納している直接接続された室を構成するために使用される材料に比べて大きな水蒸気透過速度(「WVTR」)を呈示しうる。例えば、直接接続された室は、1つまたは複数の軟質プラスチック層で形成され、液体収納室は、さらに、直接接続された室のそれぞれを形成するために使用されるプラスチック層に比べて低い水蒸気透過速度を有する1つまたは複数の箔層を備えることができる。一態様では、乾燥された試薬を収納している室の少なくとも一部は、室の内容物が光学センサー(例えば、蛍光光度計または照度計)によって調べられるように光透過材料で構成される。
乾燥された試薬を収納している室の中の水分レベルをさらに制御するために、容器を、使用するようになるまで封止された容器内に保管しておくとよい。封止された容器には、容器から水分を抜き取り、乾燥された試薬の安定性を最大にするための乾燥剤を入れることができる。
この実施形態の容器は、本明細書で説明されている他の実施形態のどれかで使用できるか、または使用するように適合されうる。
他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理する第1の方法が提供され、この方法は、試料を容器の第1の室に供給するステップと、容器の別々の室内で(i)容器の第1の室の中に収納されている試料の少なくとも一部および容器の第2の室の中に収納されている試料処理試薬の少なくとも一部と、(ii)第3の室の中に収納されている物質の少なくとも一部および第4の室の中に収納されている物質の少なくとも一部と、(iii)第5の室の中に収納されている物質の少なくとも一部および第6の室の中に収納されている物質の少なくとも一部と独立に組み合わせるステップと、部分ステップ(i)〜(iii)を実行した後に、容器の室の中で、試料の成分と部分ステップ(ii)および(iii)の結果として得られる組み合わせのそれぞれの少なくとも一部と組み合わせるステップとを含む。好ましい一態様では、複数の相互接続された室はそれぞれ、容器の少なくとも1つの他の室に隣接する(分離している室だけを封止する)。それに加えて、容器の室は、放射状配列構成をとることができ、容器の末端室(つまり、室の直線経路の一番外側の室)は、非円形配列構成をとる。
一態様では、第1および第2の室は、互いに直接接続され、第3および第4の室は、互いに直接接続され、第5および第6の室は、直接互いに接続される。他の態様では、この方法は、さらに、部分ステップ(i)〜(iii)のうちの少なくとも1つの結果として得られる組み合わせを、容器内の一対の直接接続された室の間でこの組み合わせを交互に移動することにより混合するステップを含む。さらに他の態様では、第1の室は、第4の室と第6の室との間の中間にあり、容器は、試料を第1の室の中に収容するための試料吸入口を備える。さらに他の態様では、部分ステップ(i)の結果として得られる組み合わせは、第1の室と第4の室および第6の室のうちの少なくとも1つとの間の中間にある第7の室に移動され、その後に、試料の成分を部分ステップ(ii)および(iii)の結果として得られる組み合わせのそれぞれの少なくとも一部と組み合わせる。他の態様では、第4の室と第6の室は、それぞれ、第1の室に直接接続されるが、互いに直接接続されることはない。さらに他の態様では、試料のどの成分も、第3または第4の室に移動されないし、あるいはその代わりにこの方法を実行するときに第5または第6の室に移動されることもない。試料処理室は、第1の室であるか、または第1の室に直接接続されてもよい。
試料中に存在する分析対象を固定化するために、固相担体が試料処理試薬に含まれていてもよい。固相担体上に固定化され、試料処理室内に収納されている間に、試料の1つまたは複数の非分析対象成分を取り除いて、試料処理室に直接接続されている第8の室とすることもできる容器の廃棄物室に移すことができる。非分析対象成分を除去するときに磁力に曝される磁気応答性粒子またはビーズなどの、好ましい固相担体が液状媒質中に分散可能である。
他の態様では、この方法は、さらに、洗浄溶液を試料処理室に供給するステップと、試料処理室内の固相担体と洗浄溶液とを混合するステップと、分析対象が試料処理室の中の固相担体によって固定化されたままである間に試料処理室から洗浄溶液を取り出して第8の室に移すステップとを含む。洗浄溶液は、試料処理室に直接接続されている第9の室から供給される非反応性の緩衝溶液とすることができる。それに加えて、洗浄溶液が容器内の所望の反応を阻害することが知られている1つまたは複数の成分を含むとき(例えば、核酸増幅反応を阻害する洗浄剤)など、試料処理室の中の残留洗浄溶液を除去するために必要であるか、または有用であるときに、試料処理室に直接接続されている第10の室からすすぎ溶液を供給することができる。
乾燥された試薬は、部分ステップ(ii)および(iii)のうちの少なくとも一方で再構成されうるが、ただし、これら2つの部分ステップの室のうちの少なくとも1つに、対応する乾燥された試薬を再構成するために調製された溶液を入れる。乾燥された試薬は、例えば、凍結乾燥された、またはタブレット状にされた形態のものとすることができる。
さらに他の態様では、この実施形態の方法は、さらに、試料の成分と部分ステップ(ii)および(iii)の結果として得られる組み合わせの少なくとも一部とを組み合わせた後に、容器の検出室の内容物の特性を検出するステップを含む。検出するステップは、試料の成分の存在もしくは量を示す信号の存在または量を測定することを含みうる。検出室の少なくとも一部は、光透過材料で構成することができ、このため、検出室の内容物を検出室に隣接する位置に配置されるか、またはその位置に移動された光センサーによって調べることが可能である。検出室は、第3の室、第4の室、第5の室、または第6の室とすることができる。
検出室内で検出されるものは、増幅反応の産物であるものとしてよい。増幅反応は、核酸増幅反応(例えば、標的もしくは信号増幅)とすることができる。このような用途のために、部分ステップ(ii)において、乾燥された酵素試薬を再構成することができる。乾燥された酵素試薬を部分ステップ(ii)において再構成することに加えて、乾燥された増幅試薬を部分ステップ(iii)において再構成することができる。増幅試薬および酵素試薬のうちの少なくとも一方は、核酸増幅反応の産物との検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができるプローブ(例えば、ハイブリダイジングプローブ)を含むことができる。プローブは、検出を補助するための1つまたは複数の標識を含むことができる。核酸増幅反応の産物は、増幅反応の終結時に、またはリアルタイムで、例えば、反応産物にハイブリダイズされるときに異なる形で検出可能な立体配座をとるプローブを使用して、検出されうる。
この実施形態の容器は、圧縮力が加わるとたわむ柔軟な部分を備えることができ、これにより、室と室の間の物質移動が容易になる。容器は、対向する部材を備え、それらの部材の少なくとも1つは軟質シートを含むことができる。室、および関連する相互接続部は、結合される材料に応じて、上述のように、接着剤またはヒートシール、超音波溶接またはRF溶接を含む、任意の封止手段によって形成できる、対向する部材の間の封止係合によって定められうる。対向する部材のそれぞれは、軟質シートを含むことができる。軟質シートは、許容可能な光、水、および/または酸素透過特性を呈示する複数の層(所望の結合特性を有するように選択された1つまたは複数のプラスチック層を含む)を有するものとすることができる。これらの軟質シートの少なくとも1つは、箔層を含むことができる。
容器の室は、複数の開放可能な接続部によって接続することができ、それぞれの開放可能な接続部は、物質を移動する力が直接接続された室のうちの少なくとも1つの室の内容物に付与され、開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態に変更されたときに直接接続された室の間の物質移動が可能になるように構成されている。閉鎖状態にある接続部は、接続部に施されるシール、弁、または外力(例えば、アクチュエータ)を含む、1つの閉塞物または閉塞物の組み合わせにより遮断できる。シールは、破裂性シール(例えば、山形またはV字型シールなどの剥離可能なヒートシール)とすることができる。
さらに他の態様では、この実施形態の方法は、さらに、物質を移動する力を複数の室のそれぞれに付与するステップを含み、物質を移動する力は、1つまたは複数のアクチュエータを含み、複数の室のそれぞれは、複数の室の間の物質移動の際にアクチュエータと連携するように適合されている。アクチュエータは、室の柔軟な部分の形状に概ね適合する圧縮パッドを備えることができる。1つまたは複数のアクチュエータは、空気圧式アクチュエータとすることができる。その代わりに、物質を移動する力は、外部ローラーによる力または容器内で付与される正もしくは負の力を含みうる。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理するための第2の方法が提供され、この方法は、試料を容器の第1の室に供給するステップと、容器の別々の室内で(i)容器の第1の室の中に収納されている試料の少なくとも一部および容器の第2の室の中に収納されている試料処理試薬の少なくとも一部と、(ii)第3の室の中に収納されている物質の少なくとも一部および第4の室の中に収納されている物質の少なくとも一部とを独立に組み合わせるステップと、部分ステップ(i)および(ii)を実行した後に、容器の室の中で、試料の成分と部分ステップ(ii)の結果として得られる組み合わせの少なくとも一部および第5の室の中に収納されている1つの物質または複数の物質の組み合わせの少なくとも一部と組み合わせるステップとを含むが、ただし、試料のどの成分も、第5の室が第4の室に直接接続されている場合にこの方法の実行時に第3および第5の室のうちの少なくとも一方に移動されないことを条件とし、また試料のどの成分も、第5の室が第3および第4の室のいずれかに直接接続されていない場合にこの方法の実行時に第3および第5の室のうちの少なくとも一方に移動されないことを条件とし、さらに試料のどの成分も、第5の室が第3の室に直接接続されているが、第4の室には直接接続されていない場合にこの方法の実行時に第5の室に移動されないことを条件とする。容器の室は、放射状配列構成をとることができ、容器の末端室は、非円形配列構成をとる。
一態様では、第1および第2の室は、互いに直接接続され、第3および第4の室は、互いに直接接続される。他の態様では、この実施形態の方法は、さらに、部分ステップ(i)および(ii)のうちの少なくとも一方の結果として得られる組み合わせを、容器内の一対の直接接続された室の間でこの組み合わせを交互に移動することにより混合するステップを含む。さらに他の態様では、第1の室は、第4の室と第5の室との間の中間にあり、容器は、試料を第1の室の中に収容するための試料吸入口を備える。さらに他の態様では、第4の室と第5の室は、それぞれ、第1の室に直接接続される。他の態様では、部分ステップ(i)の結果として得られる組み合わせは、第1の室と第4の室との間の中間にある第6の室に移動される。さらに他の態様では、第4の室と第5の室は、第7の室に直接接続される。他の態様では、第5の室は、第3の室に直接接続されるが、第4の室には直接接続されない。さらに他の態様では、第3の室と第5の室のそれぞれは、第4の室に直接接続される。試料処理室は、第1の室であるか、または第1の室に直接接続されうる。
他の態様では、この実施形態の方法は、さらに、試料中に存在する分析対象が容器の試料処理室に収納されている固相担体によって固定化されたままである間に試料の1つまたは複数の非分析対象成分を取り出して容器の廃棄物室に移すステップを含む。試料処理試薬中の固相担体を容器に供給することができる。好ましくは、非分析対象成分を除去するときに磁場に曝される磁気応答性粒子またはビーズなどの、固相担体が液状媒質中に分散可能である。廃棄物室は、試料処理室に直接接続されている第7の室とすることができる。
さらに他の態様では、この実施形態の方法は、さらに、洗浄溶液を試料処理室に供給するステップと、試料処理室内の固相担体と洗浄溶液とを混合するステップと、分析対象が試料処理室の中の固相担体によって固定化されたままである間に試料処理室から洗浄溶液を取り出して第7の室に移すステップとを含む。洗浄溶液は、試料処理室に直接接続されている第8の室から供給されうる。
第1の乾燥された試薬は、部分ステップ(ii)で再構成され、第5の室は、第2の乾燥された試薬の再構成形態を収納することができる。第1の乾燥された試薬は、核酸増幅反応の産物との検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができるプローブを含むことができる。第1の乾燥された試薬は、酵素試薬であり、第5の室は、増幅試薬を収納することができる。乾燥された試薬は、凍結乾燥形態のものとしてよい。
この実施形態の方法で使用されうる容器の他の処理ステップおよび詳細は、複数の相互接続された室を有する容器内で試料を処理する方法の第1の実施形態の上の説明の中で述べられている。
さらに他の実施形態では、本明細書で説明されている方法に従って試料を処理するようにプログラムされている機器が実現される。機器は、この機器に関連する静止している容器受容領域内で相互接続された室の非直線的配列構成を有する容器を収容し、位置を揃えるように適合される。機器は、これらの室の少なくとも一部の配列構成に従うように、またこれらの室の柔軟な部分に圧力を選択的に付与し、これにより流体物質を直接接続されている室と室との間に移動するようにアレイ状に配置された複数のアクチュエータを備える容器受容領域に関して動作可能なように配置されているアクチュエータシステムを備える。機器は、さらに、機器に備えられる容器内に収納されている検出室に動作可能な形で近接するように容器受容領域に隣接して動作可能な形で配置されている検出器を備え、検出器は検出室の内容物の特性を検出することができる。機器は、さらに、アクチュエータシステム、検出器、および熱素子を含む、機器の動作を制御するようにプログラムされたコントローラを備える。
他の実施形態では、試料を処理するための上述の機器および容器受容領域内に配置されている容器を備えるシステムが実現される。好ましい一態様では、容器は、複数の相互接続された室を定めるように互いに結合されている第1および第2の対向する部材から形成される。いくつかの用途では、容器は、最低でも5つの室を有する直線経路を備える。対向する部材のうちの少なくとも一方は、柔軟な部分を備え、通路の少なくとも一部は、流体障壁を備える。
さらに他の実施形態では、試料中の1つまたは複数の分析対象の存在、量、または状態を示すことができる光信号を検出するための検出器は、それぞれが規定の励起光学特性の励起信号を試料に向けて送るように適合されている1つまたは複数の励起チャネルを備える。それぞれの励起チャネルは、励起光を放射するように適合された発光素子および励起光軸を有する励起光路を定める励起光学素子を備える。励起光学素子は、規定された励起光学特性を有する発光素子によって試料に向けて放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。検出器は、さらに、それぞれが試料から放射信号を受信するように適合された1つまたは複数の放射チャネルを備える。それぞれの放射チャネルは、放射光軸を有する放射光路を定める放射光学素子を備え、放射光学素子は、規定された放射光学特性を有する試料によって放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。それぞれの放射チャネルは、さらに、放射光学素子によって透過される光を検出し、検出された光を検出された光の存在および強度のうちの少なくとも一方を示す電子信号に変換するように適合された光検出素子および関連回路を備える。発光素子および光検出素子は、単一の回路基板に動作可能なように接続される。検出器は、さらに、それぞれの励起チャネルから励起信号を受信してそれぞれの励起信号の少なくとも一部を規定された位置に向け、また規定された位置で試料から放射された放射信号を受信し、受信された放射信号の少なくとも一部をそれぞれの放射チャネルに向けるように構成され、配列された1つまたは複数の光学素子を備える。検出器は、反射要素上に当たったすべての光の方向を当たった光の入射方向と異なる方向に変えるための反射要素を備えず、また検出器は、第1の光特性を有する分離要素上に当たった光の一部の方向を当たった光の入射方向と異なる方向に変え、第2の光特性を有する分離要素上に当たった光の一部を透過するための光特性分離要素を備えない。
他の態様では、それぞれの励起チャネルの励起光軸およびそれぞれの放射チャネルの放射光軸は、それらの広がり全体にわたって互いに平行である。
他の態様では、1つまたは複数の光学素子は、(1)それぞれの励起チャネルから励起信号を受信し、励起信号の少なくとも一部を処理される試料が入っている容器上の規定された位置に向け、(2)容器内の試料から放射された放射信号を受信し、受信された放射信号の少なくとも一部をそれぞれの放射チャネルに向けるように構成され、配列される。
他の態様では、検出器は、2つ以上の励起チャネルおよび2つ以上の放射チャネルを備える。
他の態様では、1つまたは複数の光学素子は、単一の非分割レンズからなる。
さらに他の実施形態では、試料から試料中の1つまたは複数の分析対象の存在、量、または状態を示しうる光信号を検出するための検出器は、1つまたは複数の励起チャネルを備え、それぞれの励起チャネルは規定された励起波長または励起波長の範囲の励起信号を試料および1つまたは複数の放射チャネルに向けるように適合され、またそれぞれの励起チャネルは試料から放射信号を受信し、規定された放射波長または放射波長の範囲を有する放射信号を検出するように適合されている。それぞれの励起チャネルは、励起光を放射するように適合された発光素子および励起光軸を有する励起光路を定める励起光学素子を備える。励起光学素子は、規定された励起波長または励起波長の範囲を有する発光素子によって試料に向けて放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。それぞれの放射チャネルは、放射光軸を有する放射光路を定める放射光学素子を備える。放射光学素子は、規定された放射波長または放射波長の範囲を有する試料によって放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。それぞれの放射チャネルは、さらに、放射光学素子によって透過される光を検出し、検出された光を検出された光の存在および強度のうちの少なくとも一方を示す電子信号に変換するように適合された光検出素子を備える。励起光軸および放射光軸は、それらの広がり全体にわたって互いに平行である。また、検出器は、さらに、(1)それぞれの励起チャネルによって透過され、光学レンズの異なる部分に当たった励起光を規定された位置に向け、(2)規定された位置で試料によって放射された放射信号を受信し、受信された放射信号の少なくとも一部をそれぞれの放射チャネルに向けるように励起チャネルおよび放射チャネルに関して構成され、配列された光学レンズを備える。
他の態様では、発光素子は、発光ダイオードを含む。
他の態様では、それぞれの励起チャネルの励起光学素子は、レンズと規定された励起波長または励起波長の範囲を有する光のみを透過するように構成され、配列された励起フィルタとを備える。
他の態様では、光検出素子は、光ダイオードを含む。
他の態様では、それぞれの放射チャネルの放射光学素子は、レンズと規定された放射波長または放射波長の範囲を有する光のみを透過するように構成され、配列された放射フィルタとを備える。
他の態様では、励起チャネルの発光素子および放射チャネルの光検出素子は、同じ平面上に取り付けられる。
他の態様では、検出器は、さらに、筺体を備え、励起チャネルおよび放射チャネルはそれぞれ、その筺体内に定められた異なる導管内に配置される。
他の態様では、検出器は、2つの励起チャネルと2つの放射チャネルを備え、励起チャネルおよび放射チャネルの導管は、円形パターンで配置され、これらの導管は約90°隔てて並べられる。
他の態様では、検出器は、さらに、少なくとも1つのプリント基板を含む基部を備え、筺体はこの基部に取り付けられ、励起チャネルの発光素子および放射チャネルの光検出素子は、プリント基板に動作可能なように接続される。
他の態様では、検出器は、さらに、励起変調回路および検出回路を備える周辺光フィルタリング回路を具備する。励起変調回路は、所定の励起周波数でそれぞれの励起チャネルの励起信号を変調するように構成され、配列され、検出回路は、実質的に励起周波数である検出された光のその部分を識別するように構成され、配列される。
他の態様では、検出器は、2つ以上の励起チャネルを備え、励起周波数は、それぞれの励起チャネルの励起信号に対し異なる。
他の態様では、検出器は、2つ以上の励起チャネルを備え、励起周波数は、それぞれの励起チャネルの励起信号に対し同じである。
他の態様では、励起光学素子および放射光学素子は、光ファイバーを含まない。
さらに他の実施形態では、試料からの2つ以上の異なる波長または波長の範囲の光の放射を検出する検出器が実現され、2つ以上の異なる波長の放射は、試料中の注目する2つ以上の分析対象の存在、量、または状態を示すことができ、またこれらの放射は、試料に関して検出器の構成要素を移動することなく検出される。検出器は、試料および互いに関して固定された2つ以上の励起チャネルと試料、励起チャネル、および互いに関して固定された2つ以上の放射チャネルを備える。それぞれの励起チャネルは、異なる規定された励起波長または励起波長の範囲の励起信号を試料に向けるように適合され、それぞれの励起チャネルは、励起光を放射するように適合された発光素子および励起光軸を有する励起光路を定める励起光学素子を備える。励起光学素子は、規定された励起波長または励起波長の範囲を有する発光素子によって試料に向けて放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。それぞれの放射チャネルは、試料から異なる規定された放射波長または放射波長の範囲の放射信号を受信し、検出するように適合され、それぞれの放射チャネルは、放射光軸を有する放射光路を定める放射光学素子を備え、放射光学素子は、規定された放射波長または放射波長の範囲を有する試料によって放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。それぞれの放射チャネルは、さらに、放射光学素子によって透過される光を検出し、検出された光を検出された光の存在および強度のうちの少なくとも一方を示す電子信号に変換するように適合された光検出素子を備える。検出器は、試料または互いに関して励起チャネルまたは放射チャネルを移動することなく、励起チャネルのそれぞれを用いて固有の励起波長または励起波長の範囲を有する光を試料に向け、放射チャネルのそれぞれを用いて試料から放射される固有の放射波長または放射波長の範囲を有する光を検出するように適合される。
他の態様では、励起光学素子は、規定された励起波長または励起波長の範囲を有する発光素子によって処理される試料が入っている容器に向けて放射される光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。放射光学素子は、容器内からの試料によって放射される規定された放射波長または放射波長の範囲を有する光の少なくとも一部を透過するように構成され、配列される。検出器は、容器または互いに関して励起チャネルまたは放射チャネルを移動することなく、励起チャネルのそれぞれを用いて固有の励起波長または励起波長の範囲を有する光を容器に向け、放射チャネルのそれぞれを用いて容器から放射される固有の放射波長または放射波長の範囲を有する光を検出するように適合される。
さらに他の実施形態では、試料中の1つまたは複数の分析対象の存在、量、または状態を示すことができる光信号を検出するための方法は、第1の励起信号を発生し、第1の励起経路にそって第1の励起波長または励起波長の範囲を有する第1の励起信号の一部を透過することと、光学レンズの第1の部分を用いて第1の励起信号を試料に集束させることと、光学レンズの第2の部分を使用してもしあれば試料によって放射される信号の一部を第1の放射経路に向け、第1の放射経路にそって第1の放射波長または放射波長の範囲を有する光を透過し、第1の放射波長または放射波長の範囲を有する光を検出することとを含む。第1の励起経路および第1の放射経路は、それらの広がり全体にわたって互いに平行である。
他の態様では、この方法は、さらに、第2の励起信号を発生し、第2の励起経路にそって第2の励起波長または励起波長の範囲を有する第2の励起信号の一部を透過することと、光学レンズの第3の部分を用いて第2の励起信号を試料に集束させることと、光学レンズの第4の部分を使用してもしあれば試料によって放射される信号の一部を第2の放射経路に向け、第2の放射経路にそって第2の放射波長または放射波長の範囲を有する光を透過し、第2の放射波長または放射波長の範囲を有する光を検出することとを含む。第1および第2の励起経路ならびに第1および第2の放射経路は、それらの広がり全体にわたって互いに平行である。
他の態様では、第1の励起信号を試料に集束させることは、処理される試料が入っている容器の内容物に第1の励起信号を集束させることを含む。
他の態様では、試料によって放射される信号の一部を第1の放射経路内に向けることは、容器内の試料によって放射される信号の方向を決めることを含む。
他の態様では、光学レンズは、固体の非分割レンズを含む。
他の態様では、この方法は、(1)反射要素上に当たったすべての光の方向を当たった光の入射方向と異なる方向に変えるための反射要素または(2)第1の光特性を有する分離要素上に当たった光の一部の方向を当たった光の入射方向と異なる方向に変え、第2の光特性を有する分離要素上に当たった光の一部を透過するための光特性分離要素を使用せずに、第1の励起経路にそって第1の励起信号を伝送することおよび第1の放射経路にそって光を透過することを含む。
他の態様では、光を集束するステップおよび光を向けるステップは、第1の励起経路および第1の放射経路の外にある単一レンズ以外の光学素子を使用せずに実行される。
他の態様では、信号を発生するステップは、発光ダイオードによって実行される。
他の態様では、第1の励起経路にそって第1の励起波長または励起波長の範囲を有する第1の励起信号の部分を伝送することは、第1の励起信号のフィルタリングを行って第1の励起波長または励起波長の範囲以外の第1の励起信号の波長を除去することを含み、第1の放射経路にそって第1の放射波長または放射波長の範囲を有する光を透過することは、第1の放射経路内に向けられた放射信号の部分のフィルタリングを行って第1の放射波長または放射波長の範囲以外の第1の放射信号の波長を除去することを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、励起信号を所定の励起周波数で変調することと、実質的に励起周波数である検出された光のその部分を識別することとを含む。
第1の励起波長を有する第1の励起信号の部分を伝送することおよび第1の放射経路にそって第1の放射波長を有する光を透過することは、光ファイバーに光を透過させることを含まない。
次に、本発明による容器の製造法および特殊用途について説明する。説明されている実施形態に関して、容器は、複数の相互接続されている室を定めるように構成された対向する部材を備えることができ、これらの室は、通路または開口部によって、隣接する室の間にあるように、またはチャネルまたは通路によって、隔てられている室の間にあるように、結合される。これらの複数の相互接続されている室は、例えば、接着剤またはヒートシール、超音波溶接またはRF溶接などの封止手段によって対向する部材の間に形成されたシールによって定められうる。対向する部材のうちの少なくとも一方は、室の柔軟な、少なくとも部分的には圧縮可能な部分を備える軟質シートを含みうる。軟質シートは、所望の結合特性、さらには許容可能な光、水、および/または酸素透過特性を有するように選択された1つまたは複数のプラスチック層を含む、複数の層を有するものとすることができる。対向する部材は両方とも、軟質シートで形成することができ、その少なくとも一方は、箔層を含みうる。
これらの容器の直接接続された室は、物質を移動する力が室の内容物に付与されたときに閉鎖状態から開放状態に変えられる開放可能な接続部によって遮断できる。それぞれの物質を移動する力は、例えば、1つまたは複数のアクチュエータ(例えば、空気圧式アクチュエータ)またはローラーによる力などの室を押し付ける外力を含むことができ、または容器内に付与される正の力または負の力を含むことができる。物質を移動する力が、1つまたは複数のアクチュエータである場合、アクチュエータは、室壁などの室の柔軟な部分の形状に概ね適合する圧縮パッドを備えることができる。接続部は、接続部に施されるシール、弁、または外力(例えば、アクチュエータ)を含む、1つの閉塞物または閉塞物の組み合わせにより閉鎖状態で遮断できる。シールは、剥離可能なヒートシール(例えば、山形またはV字型シール)などの破裂性シールとすることができる。
他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内に液状物質を装填するための方法が提供され、この方法は、非混和性液および液状物質(液状物質は非混和性液の後に続く)を容器の開いた室に順次供給するステップであって、非混和性液は液状物質より低い密度を有し、非混和性液は開いた室内の液状物質のウィッキングを制御するのに十分な量だけ開いた室に供給される、ステップと、開いた室を閉じて実質的に流体密のシールを形成するステップとを含む。開いた室は、容器の側面に対して開いた、検定を実行する際に使用する物質を収容するように適合された複数の室のうちの1つとすることができる。密度が低い非混和性液は、液状物質上に浮かぶが、これは、隣接する室の内容物を汚染したり、または反応もしくは他の処理で使用される処理材料の濃度に影響を及ぼす可能性のある、開いた室内のウィッキングを制御することがわかっている。非混和性液は、好ましくは、その液状物質と反応せず、開いた室に供給される非混和性液の量は、少なくとも一部は、室の容積容量および開いた室に供給される液状物質の体積に依存する。それにもかかわらず、非混和性液と液状物質との比は、好ましくは最大約10:1までである。どのような非混和性液も考えられるが、油(例えば、鉱物油)が、本質的に適している。
容器は、対向する部材からなり、それらの部材の少なくとも1つは軟質シートを含むことができる。軟質シートは、非混和性液および液状物質が開いた室に送られたときに供給するステップの実行時に対向する部材から引き離される開いた室の柔軟な部分を含みうる。対向する部材は、対向する軟質シートを備えることができ、対向する軟質シートは、供給するステップの実行時に互いから引き離される開いた室の対向する柔軟な部分を含む。非混和性液および液状物質を開いた室に送った後、開いた室は、開いた室の対向する部材の間に形成されるヒートシールなどの流体密シールを形成するのに十分な手段によって閉じることができる。この方法のステップは、好ましくは自動化される。
さらに他の実施形態では、液体と乾燥された物質を別々に収納するように複数の相互接続された室を有する容器を製造する方法が提供され、この方法は、少なくとも1つの液状物質を、容器の第1の側面に対して開いた1つまたは複数の第1の室に供給するステップと、第1の室を閉じて実質的に流体密のエンクロージャを形成するステップと、少なくとも1つの乾燥された物質を、容器の第2の側面に対して開いた1つまたは複数の第2の室に供給するステップと、第2の室を閉じて実質的に流体密のエンクロージャを形成するステップとを含み、容器の室は、流体障壁によって互いに隔てられ、乾燥された物質は、第1の側面に対して開いた室には供給されず、液状物質は、第2の側面に対して開いた室には供給されない。液状物質は、乾燥された物質を1つまたは複数の室に供給する前にその後閉じられる容器の1つまたは複数の室に供給することができ、またその逆も行える。容器の第1および第2の側面は、互いに隣接して、または好ましくは、互いに対向するように、配置される。
非混和性液は、液状物質を供給する前に容器の第1の室のうちの1つまたは複数に供給することができ、非混和性液は、容器に供給される液状物質よりも低い密度を有するように選択される。非混和性液は、好ましくは、液状物質のどれとも反応せず、また例えば、油(例えば、鉱物油)とすることもできる。非混和性液と液状物質との比は、好ましくは最大約10:1までである。
液体と乾燥された物質は、検定を実行するために使用されうる。液状物質の少なくとも一部は、乾燥された物質の再構成、溶解、または再水和を行うために使用されうる。特に好ましい一実施形態では、乾燥された物質は、核酸増幅反応を行うための増幅試薬および酵素試薬を含み、液状物質は、対応する再構成試薬を含む。
容器は、対向する部材からなり、それらの部材の少なくとも1つは軟質シートを含むことができる。軟質シートは、供給するステップの実行時に対向する部材から引き離される開いた室の柔軟な部分を含んでいてもよい。対向する部材は、対向する軟質シートを備えることができ、対向する軟質シートは、供給するステップの実行時に互いから引き離される開いた室の、室壁などの対向する柔軟な部分を含む。供給するステップのそれぞれに続いて、第1の室および/または第2の室は、開いた室の対向する部材の間に形成されるヒートシールなどの流体密シールを形成するのに十分な手段によって閉じられる。この方法のステップは、好ましくは自動化される。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器に送られる試料に含まれる分析対象を濃縮するための方法が提供される。この方法は、容器の第1の室の中に、試料および固相担体が入る第1の容積を形成するステップと、固相担体上に分析対象を固定化するステップと、分析対象から試料の非分析対象成分を取り除くステップと、分析対象を含む第2の容積を第1の室の分割された区画または容器の第2の室に移動するステップであって、第2の容積と第1の室の分割された区画または第2の室の容積容量がそれぞれ第1の容積より小さい、ステップとを含む。第1の室は、試料添加口を有する試料収容室とすることができる。
第1の容積の固相担体は、この実施形態の方法が開始されたときに第1の室の中に存在するか、または形成するステップの前に、または形成するステップにおいて、第3の室から第1の室に移動されうる。試料の非分析対象成分は、分析対象が第1の室または第1の室以外の室の中で固相担体上に固定化されている間に分析対象から除去できる。室と室との間の第2の容積の移動を容易にするために、または固相担体が室と室との間の接続を塞ぐのを防止するために、第1の容積には、さらに、非反応性の非混和性液を入れてもよい。非混和性液は、例えば、油(例えば、鉱物油)とすることができる。非混和性液と第1の室の中の第1の容積の残り部分との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。
第2の容積を第2の室に移動することは、圧縮可能な室壁などの第1の室の柔軟な部分に物質を移動する力を付与することによって行われ、これにより、第2の容積を第2の室との接続部に力ずくで通すことができる。接続部は、物質を移動する力が第1の室の柔軟な部分に付与されたときに閉鎖状態から開放状態に変えることができる、シールなどの開放可能な接続部とすることができる。
その代わりに、またはシールと組み合わせて、移動するステップの前に接続部に付与される引き込み可能な外力によって第1および第2の室を互いから分離することができる。閉鎖する外力は、単独で、またはシールと組み合わせて、実質的に流体密のシールを形成し、また接続部上に広がる圧縮パッドを有する、空気圧式アクチュエータなどの1つまたは複数のアクチュエータを備えることができる。
この実施形態の固相担体は、粒子またはビーズの形態をとるものとしてよい。固相担体は、試料の非分析対象成分が分析対象から除去されるときに磁場に曝される磁気応答性材料とすることができる。
固定化するステップは、分析対象に対し特異的であるか、または部分的に特異的であるか、または非特異的であるものとすることができる。例えば、分析対象が標的核酸である場合、固相担体を使用して、試料中に存在する本質的に任意の核酸、標的核酸が属する核酸−有機体の系統発生学的グループ分けから得られるものなど−のグループ、または試料中に存在する他の核酸ではない、標的核酸を固定化することができる。分析対象は、移動するステップにおいて固相担体によって固定化されたままであるか、または最初に溶離され、次いで固相担体と無関係に移動されうる。後者の場合、固相担体は、分析対象が第2の室に移動されている間、第1の室内に留まりうる。
他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器に送られる試料に含まれる分析対象を濃縮するための方法が提供される。この方法は、容器の第1の室の中に、試料および固相担体が入る第1の容積部を形成するステップと、固相担体上に分析対象を固定化するステップと、第1の容積の一定分量を第1の室から、第1の室に直接接続されている容器の第2の室に移動するステップであって、第2の室の容積容量は、第1の容積より小さい、ステップと、第2の室の中で固相担体を分離するステップと、試料の非分析対象成分を取り出して、第2の室に直接接続されている、容器の廃棄物室に移すステップと、移動するステップ、分離するステップ、および取り除くステップを1回または複数回繰り返すステップとを含む。圧縮可能な室壁などの第1の室の柔軟な部分に物質を移動する力を付与することによって、第1の容積の一定分量を第2の室に移動し、この一定分量が第2の室との接続部を通るようにできる。試料中に存在する分析対象を濃縮する際に使用するための上述の容器は、この実施形態の方法での使用に適合されうる。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器が形成され、容器の室は、第2の室に直接接続され、液状媒質中の分散可能な固相担体を含む試料処理試薬を収納する第1の室を備える。第1の室には、さらに、固相担体が接続部を塞ぐのを妨げるのに十分な量の非混和性液が収納される。非混和性液は、好ましくは、試料処理試薬の他の成分と反応せず、また例えば、油(例えば、鉱物油)とすることもできる。固相担体は、磁力の存在下で分離されうる磁気応答性粒子またはビーズなどの粒子またはビーズとすることができる。試料処理試薬が第1の室の中の液状試料と接触する場合、非混和性液と液状媒質/流体試料の組み合わせとの比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。
容器が対向する部材からなる場合、容器の両側面は、対向する部材を結合することによって形成される。使用時に向きがあるため上端に示されているこれらの側面の一方は、試料を試料収容室内に収容するための試料添加口を持つ試料収容室を備えることができる。第2の室の少なくとも一部は、第1の室よりも容器の下端に近い位置に配置されうる。この構成をとる場合、第1の室から第2の室への接続部は、好ましくは、上端に関して一般的に下方の向きを有する(つまり、この接続部は、第1の室の下半分を第2の室の上半分に結合する)。試料収容室は、第1の室とすることもできる。
この実施形態の固相担体は、対応する保持室の容積容量に比べて小さい。したがって、固相担体は、それらの室の液状内容物中に分散可能であり、そのため、磁力の影響を受ける充填固相担体の場合のように、容器内での操作の影響を受けやすい。固相担体は、好ましくは、試料中に存在することが疑われる注目する1つまたは複数の分析対象を固定化するように適合され、これにより、分析対象を分離し、また非分析対象成分を試料から除去することができ、特に、結果または手順の実行に影響を及ぼしうる干渉材料から除去することができる。固相担体は、分析対象を固定化するために、捕捉プローブなどの捕捉剤と併用できる。
他の実施形態では、容器の室と室との間で流体物質の移動を行わせるために、上記の容器を使用する方法が提供される。この方法の第1のステップでは、流体試料は、容器の第1の処理室内で試料処理試薬および非混和性液と組み合わされ、非混和性液は第1の処理室内の固相担体を濃縮するのに十分な量だけ供給される。固相担体を濃縮することで、室の中での分散が制限され、固相担体は非混和性液が存在しない場合と比べてその分散は小さい。次いで、これにより、室の周辺部、特に室と室との間の接続部に隣接する部分における固相担体の存在が最小限に抑えられる。第2のステップでは、流体物質は、第1の処理室から容器の第2の室へ、室と室との間の通路またはチャネルなどの接続部を通して移動される。流体物質は、第1のステップの、結果としてもたらされる組み合わせであるか、または例えば、試料中に存在する場合に分析対象の精製された形態を含む緩衝液とすることができる。第1のステップで非混和性液が存在するため、接続部を通る流体物質の移動を固相担体が遮ることが防止される。
さらに他の実施形態では、液状物質と同じ容器内に保管されている乾燥された物質の安定性を改善するために容器が備えられる。容器は、互いに直接接続される第1および第2の室を備える複数の相互接続された室を有する。第1の室は、乾燥された物質を収納し、第2の室は、乾燥された物質の状態または特性を変化させることができる液状物質を収納する。液状物質は、接触後、乾燥された物質を再構成するか、溶解するか、または再水和するように調製されうる。乾燥された物質は、例えば、凍結乾燥された、またはタブレット状にされた試薬とすることができる。乾燥された物質および液状物質が互いに接触することが早すぎないようにするため、第1の室と第2の室との間の接続部は、通常、例えば、シール、弁、または外力を含む他の閉塞物によって遮断される。接続部は、物質を移動する力が第2の室の内容物に付与されたときに閉鎖状態から開放状態に変えることができる開放可能な接続部によって遮断されうる。物質を移動する力は、第2の室の柔軟な部分に付与される、1つまたは複数の空気圧式アクチュエータなどの、1つまたは複数の圧縮力であってもよい。
第1および第2の室は、水蒸気が、第2の室から移動してくる場合よりも高速に第1の室から移動してくるように構成される。この点で、水蒸気は、検定の安定性および性能に影響を及ぼすおそれのある乾燥された物質の実質的再水和を行うことなく、第2の室から引き出され、第1の室を通り、周囲環境内に運ばれると考えられる。複数の室が第1の室に直接接続されている場合、水蒸気は、直接接続されている液体保持室から、また好ましくは直接接続されている室から移動してくるのよりも高速に第1の室から移動してくる。この効果を引き出すために、第1の室は、好ましくは、容器の直接接続されている液体保持室の室壁に比べて大きな水蒸気透過速度を有する少なくとも1つの室を含む。
一態様では、第1および第2の室のそれぞれは、柔軟な室壁を備える。これらの柔軟な壁は、複数の層を備え、それらの層のうちの1つまたは複数は、プラスチック層であってもよい。光、蒸気、および/または酸素が室壁を透過するのを制限するために、これらの層のうちの少なくとも1つは、箔層を含むとよい。他の態様では、第2の室の柔軟な壁は、箔層を完全に含み、第1の室の柔軟な壁は、箔層を完全には含まない。第1の室の柔軟な壁は、第2の室の柔軟な壁の層のうちの1つまたは複数の、ただし全数未満の数の層を含むことができる。第1の室の内容物からの光信号の検出を容易にするために、第1の室の室壁は、光透過領域を備えることができる。他の態様では、第2の室は、室壁の水蒸気透過速度および乾燥された物質の安定性に影響を及ぼす可能性がある、光透過領域を有する室壁を含まないように構成される。
乾燥された物質の安定性に影響を及ぼす可能性のある周囲条件(例えば、光、水、および/または酸素)への曝露を制限するために、容器は、封止された容器内に収納するとよい。好ましくは、封止された容器に乾燥剤を入れておく。
さらに他の実施形態では、複数の室のうちの1つの室の内容物を移動するのに重力に依存する複数の相互接続された室を有する容器の第1および第2の室の中に収納されている物質を混合するための方法が提供される。この方法では、容器は、最初に、第1の室が第2の室の上に実質的に位置するように分析装置内で向き付けられ、これにより、第1の室と第2の室との間で流体的な連通が確立されたときに第1の室の内容物を重力(または負圧)によって引き出し第2の室の中に入れることができる。好ましい一実施形態では、第2の室の柔軟な部分に付与される1つまたは複数の圧縮力などの第2の室の内容物に付与される物質を移動する力によって第1の室と第2の室との間の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態に変えられたときに流体的な連通が確立される。第1の室と第2の室との間で流体的な連通を確立するために使用されるのと同じ力が、さらに、第2の室の内容物を第1の室に移動するために使用されうる。第2の室の内容物を第1の室の中に移動した後、物質を移動する力は、第1の室の内容物が第2の室の中に引き込まれうるように取り除かれる。この処理を1回またはそれ以上の回数繰り返すことで、この手順の開始前に第1および第2の室に保管されている物質の完全混合を果たすことができる。
第1および第2の室に、それぞれ流体物質が収納されるか、あるいは第1の室に、凍結乾燥された、またはタブレット状にされた試薬などの乾燥された物質が収納されうる。乾燥された物質が第1の室の中に収納されている場合、乾燥された物質を再構成するか、または溶解するか、または再水和するために第2の室の流体物質が供給される。第2の室の流体物質と反応しない非混和性液を入れると、特に乾燥された物質が水和されている場合に、組み合わせるべき物質のより完全な混合が促進されることが発見された。非混和性液は、鉱物油などの油としてもよく、非混和性液と流体物質との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。
他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器の第1および第2の室に収納されている物質の重力支援混合を実行するためのシステムが実現される。このシステムは、上述の容器のうちの1つおよび容器を動作可能な位置で支持する分析装置を備える。分析装置は、圧縮力を第2の室に付与してこれにより第2の室の内容物の少なくとも一部を第1の室の中に移動するための1つまたは複数のアクチュエータを備える。第2の室から圧縮力を取り除くと、圧縮力を第1の室の内容物に付与しなくても、第1の室の内容物は重力によって第2の室の中に流れ込むことができる。分析装置は、アクチュエータの動作を制御して、第2の室の内容物を第1の室と第2の室との間に複数回移動させ、これにより、第1および第2の室の組み合わされた内容物を混合するようにプログラムされる。アクチュエータは、空気圧式アクチュエータとすることができ、また好ましくは、第2の室の形状、または少なくとも第2の室の柔軟な部分に概ね適合するように配列されている圧縮パッドを有する。
好ましい一態様では、容器の室のそれぞれは、室と室との間で物質が移動しやすいようにする少なくとも部分的に圧縮可能な室である。この態様によれば、分析装置は、複数のアクチュエータを備え、それぞれのアクチュエータは、容器の複数の室のうちの少なくとも1つに関連付けられ、コントローラは、アクチュエータの動作を制御し、アクチュエータがアクチュエータによる外力の選択的付与によってさまざまな室の間に物質を移動することを行わせるようにプログラムされる。コントローラは、分析装置に圧縮力を第1の室の内容物に付与することを行わせるようにプログラムされないか、またはその代わりに、分析装置は、第1の室に関連付けられているアクチュエータを備えない。いくつかの態様では、アクチュエータを収納するために備えられているアクチュエータプレートは、第1の室に隣接する開口部を備え、これにより、検出器は、光信号など、第1の室の内容物の特性を検出することができる。
さらに他の実施形態では、収納されている液状物質の蒸発を制限するように処理された少なくとも1つの室を含む複数の相互接続された室を有する容器が形成される。室は、圧縮可能な室壁などの柔軟な部分を有し、液状物質に加えて、非混和性液を収納する。非混和性液は、室の内面を被覆し、これにより、室から液状物質が蒸発するのを制限する。非混和性液は、好ましくは、室の他の内容物と反応せず、また例えば、油(例えば、鉱物油)とすることもできる。非混和性液と室の他の液状内容物との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。
他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器に収納されている物質を混合するための方法が提供される。この実施形態の第1の態様では、この方法は、容器の第1の室の中に、第1および第2の物質ならびに第1および第2の物質と好ましくは反応しない非混和性液を含む容積を形成するステップと、この容積を容器の第1の室と第2の室との間の接続部に1回または複数回通して非混和性液の存在下での第1および第2の物質の混合を促進するステップとを含む。この態様の第1および第2の室は、物質を移動する力の作用によってたわむ柔軟な部分を備えることができる。この実施形態の第2の態様では、この方法は、物質を移動する力の作用によってたわむ柔軟な部分を備える容器の閉鎖された室の中に、第1および第2の物質ならびに好ましくは非反応性の非混和性液を含む容積を形成するステップと、室を閉じて実質的に流体密のシールを形成するステップと、閉じられた室の中の非混和性液の存在下で第1および第2の物質を混合するために交互に行う形で物質を移動する力を柔軟な部分の異なるいくつかの部分に付与するステップとを含む。好ましいいくつかの態様では、非混和性液は、とりわけ、室の中心に向けて混合される物質を一般的に濃縮することによって混合を改善することが判明した。室の中の非混和性液と他の液状物質との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。
この実施形態の第1の態様において混合を行わせるために、物質を移動する力が移動するステップにおいて第1および第2の室の柔軟な部分に交互に付与されることが好ましい。(接続部および/または第2の室は、さらに、第1の室から移動されるときに物質の乱流および混合が促進されるように構成されうる。)この態様では、物質を移動する力は、第1および第2の室のそれぞれの、室壁などの柔軟な部分の形状に概ね適合する圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータによって付与されうる圧縮力である。この実施形態の第2の態様では、物質を移動する力は、閉じられた室の柔軟な部分の形状に概ね適合するように配列されている圧縮パッドを有する2つ以上のアクチュエータを含んでいてもよい圧縮力である。アクチュエータは、好ましくは空気圧式アクチュエータである。
その代わりに、または内部障壁(例えば、シール)と組み合わせて、移動するステップの前に接続部に付与される引き込み可能な圧縮性の外力によって第1および第2の室を互いから分離することができる。閉鎖する外力は、単独で、または内部閉塞物と併せて、実質的に流体密のシールを形成し、また接続部上に広がる圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータを備えることができる。空気圧式アクチュエータが、特に好ましい。
混合するこの方法の容積を形成するために使用される物質は、典型的には液体であり、非混和性液は、例えば、油(例えば、鉱物油)とすることができる。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器が実現され、これらの室のうちの1つは、処理材料、および第1の室の内面を実質的に被覆する、したがって処理材料が内面に固着するのを防ぐ十分な量の好ましくは非反応性の非混和性液を収納した第1の室である。処理材料は、好ましくは、再構成試薬などの液体であり、非混和性液は、好ましくは油(例えば、鉱物油)である。非混和性液と処理材料との比は、好ましくは、約1:10から約10:1、より好ましくは約1:3から約10:1までである。第1の室は、容器の第2の室に直接接続され、物質を移動する力の作用によってたわむ、圧縮可能な室壁などの柔軟な部分を備えることができる。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内にある処理材料を移動する方法が提供され、この方法は、容器の第1の室の中に、処理材料と第1の室の内面を実質的に被覆する、したがって処理材料が第1の室の内面に固着するのを防ぐのに十分な量の非混和性液とが入る容積を形成するステップと、その容積を第1の室から容器の第2の室に、第1の室と第2の室との間の接続部を通して移動するステップとを含む。室の内面を被覆する際に使用する上述の容器は、この方法で使用できる。
他の実施形態では、液状物質を第1の室から容器の第2の室に移動する方法が提供され、第1および第2の室は、開放可能な接続部によって互いに直接接続される。この方法は、液状物質および好ましくは非反応性の非混和性液を入れた第1の室の中に容積を形成するステップと、開放可能な接続部を閉鎖状態から開放状態に変更し、第1の室の容積を第2の室に移動するのには十分であるが、非混和性液の不在下では開放可能な接続部を閉鎖状態から開放状態に変更するのには不十分である第1の室の容積に物質を移動する力を付与するステップとを含む。非混和性液は、例えば、油(例えば、鉱物油)とすることができる。
さらに他の実施形態では、容器の室に収納されている液状物質の温度を変える方法が提供される。この方法は、第1の室壁の柔軟な部分が広がって第1の室に隣接して配置される静的熱要素と接触するように容器の第1の室の中に容積を形成する第1のステップを含む。第1の室の中の容積は、液状物質および対応する非混和性液を含み、非混和性液が存在することで、第1の室の柔軟な部分は、非混和性液が第1の室に存在していなかった場合に比べて広い範囲にわって熱要素と接触する。第2のステップでは、第1の室の中の液状物質の温度は、熱要素と容積との間の熱エネルギーの伝達によって変更される。この方法の液状物質は、検定を実行するための試薬であってもよく、また非混和性液は、好ましくは、検定のどの成分とも反応しないような不活性を有する。非混和性液と第1の室の中の残留容積との比は、好ましくは最大約10:1までである。好適な非混和性液としては、例えば、油(例えば、鉱物油)が挙げられる。
第1の室を容器の1つまたは複数の他の室に結合するために1つまたは複数の接続部を備えることができ、これらの接続部は、変更するステップにおいて少なくとも流体容積の所定の温度に達するまで遮断されたままである。これらの接続部のうちの少なくとも1つは、物質を移動する力が処理室の内容物に付与されたときに閉鎖状態から開放状態に変更することができる開放可能な接続部とすることができる。閉鎖状態では、少なくとも1つの接続部は、内部障壁および/またはアクチュエータなどの閉じる外力によって遮断されうる。
第1の室は、さらに、物質を移動する力の作用によってたわむ第2の室壁の柔軟な部分を備えることもできる。第2の柔軟な部分は、熱要素の向かい側に配置されている、物質を移動する力に隣接する位置に配置されうる。物質を移動する力としては、第2の柔軟な部分の形状に概ね適合する圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータを挙げることができる。1つまたは複数のアクチュエータは、空気圧式アクチュエータとすることができる。この態様では、物質を移動する力は、この方法の実行時に第2の柔軟な部分と接触する。第2の柔軟な部分は、流体容積形成ステップの実行中に拡大できるが、必ず拡大する必要があるわけではない。
熱要素は、単独で機能するか、または物質を移動する力と連携して、変更するステップで流体容積の温度を変更することができる(例えば、物質を移動する力は、熱伝導媒質としても機能しうる)。例えば、Devaneyらの「Temperature Control Device and Reaction Vessel」という表題の米国特許第5,460,780号を参照のこと。熱要素としては、アルミニウムまたは他の金属または金属の組み合わせなどの熱伝導材料から形成された熱伝達要素を挙げることができる。熱伝達要素は、温度変化をもたらすように熱電装置と熱で接触する状態に置かれうる。熱伝達要素の温度を増減するために、熱電装置はペルチェ効果に基づく動作を行うことができる。流体容積の温度は、一般に、温度変更ステップにおいて上昇し、いくつかの用途では、異なる温度の間で上昇下降を繰り返しうる(例えば、一本鎖核酸鋳型の存在下でのプライマーの結合および伸長ならびに二本鎖伸長産物の溶融をもたらすPCR温度循環)。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内で試料を処理するための機器は、処理時に動作可能な位置で容器を支持するように構成され配列される。機器は、1つまたは多室熱ゾーンを定める1つまたは複数の熱要素を備える。多室熱ゾーンは、容器と熱的に連通しており、それぞれの多室熱ゾーンと容器の関連領域との間で熱エネルギーを伝達するように構成され配列され、容器の関連領域は、容器の2つまたはそれ以上の、ただし全数未満の数の室のうちのそれぞれの室の全部または一部を包含する。機器は、さらに、多室熱ゾーンに関連付けられている領域内に包含される室を選択的に加熱または冷却するように多室熱ゾーンを定める1つまたは複数の熱要素の動作を制御するようにプログラムされたコントローラを備える。
他の態様では、機器は、さらに、容器と熱的に連通するように配置され、それぞれの単一室熱ゾーンと容器の1つの室の全部または一部を包含する容器の関連領域との間で熱エネルギーを伝達するように構成され配列されている1つまたは複数の単一室熱ゾーンを定める1つまたは複数の熱要素を備える。コントローラは、さらに、単一室熱ゾーンに関連付けられている領域内に包含される室を選択的に加熱または冷却するように単一室熱ゾーンを定める熱要素の動作を制御するようにプログラムされる。
機器は、すべての多室熱ゾーンまたは多室熱ゾーンと単一室熱ゾーンの組み合わせを含む1個から5個の熱ゾーンのうちのどれかの場所を有することができる。
他の態様では、熱要素は、ペルチェ装置が熱的接触している本体を選択的に加熱または冷却するためにコントローラによって制御される1つまたは複数のペルチェ装置を備える。
他の態様では、熱要素は、熱伝達要素によって定められる多室熱ゾーンの所定の形状に対応する周辺形状を有する、熱伝導性材料から形成される熱伝達要素を備える。熱伝達要素は、アルミニウムで形成できる。
他の態様では、機器は、さらに、熱伝達要素と熱的に連通する温度センサーを備える。センサーは、熱伝達要素の温度を感知し、感知された温度をコントローラに伝えるように適合されている。
熱伝達要素は、機器内で、容器に関して固定された位置に保持できる。
他の態様では、熱要素は、ペルチェ装置が熱的接触している本体を選択的に加熱または冷却するためにコントローラによって制御される1つまたは複数のペルチェ装置、およびそれぞれの多室熱ゾーンに関連付けられている熱伝達要素を備える。熱伝達要素は、熱伝導性材料から形成され、略平坦な表面を有し、また熱伝達要素によって定められる多室熱ゾーンの所定の形状に対応する周辺形状を有し、ペルチェ装置は、熱伝達要素と熱的接触している。
他の態様では、それぞれの多室熱ゾーンは、非熱伝導性材料を含む構造を分離することによって他の多室熱ゾーンから分離される。熱伝達要素および断熱構造は、機器内で、容器に関して固定された位置に保持できる。
機器は、さらに、ペルチェ装置から熱を放散するように構成され配列されている熱放散要素を備えることができる。また、熱放散要素は、伝導性材料から形成され、少なくとも1つのペルチェ装置と熱的に連通する一方の側と熱放散フィンがブロックから伸びている反対の側を有するブロックを備えるヒートシンクを具備することができる。一実施形態では、ヒートシンクは、アルミニウムで構成することもできる。
他の態様では、熱放散要素は、さらに、ヒートシンクに隣接して配置され、ヒートシンクの熱放散フィン上に空気流を発生するように構成されているファンを備えることができる。ファンの動作は、コントローラによって制御できる。
他の態様では、機器は、それぞれの熱ゾーンの温度を感知し、感知された温度をコントローラに伝達するための1つまたは複数の温度センサーを備えることができる。
他の態様では、コントローラは、熱要素の動作を制御し規定された温度範囲内で周囲温度を確定するように構成される。規定された温度範囲は、約20℃から40℃まで、または約25℃から37℃までとすることができる。
他の態様では、コントローラは、熱要素の動作を制御し1つまたは複数の室を加熱して規定された温度範囲内の温度にするように構成される。室の規定された温度範囲は、温度機器を必要とする処理を実行するのに要求される温度を包含しうる。規定された温度範囲は、約5℃から95℃までとすることができる。
他の態様では、この処理は、PCR増幅反応であるものとすることができる。
他の態様では、コントローラは、熱要素の動作を制御し多室熱ゾーンに関連付けられている領域に包含される室の内容物を加熱または冷却して所定の時間内に所定の温度にするように構成できる。
他の態様では、容器が機器内の動作可能位置で支持されているときに、多室熱ゾーンに関連付けられている領域内に包含されている室に流体を充填することで、室と多室熱ゾーンとの間の熱的連通が高まる。
さらに他の実施形態では、複数の相互接続された室を有する容器内の物質を加熱または冷却するための方法は、分析装置内に収納されている1つまたは複数の多室熱ゾーンと熱的に連通するように容器を配置するステップを含む。それぞれの多室熱ゾーンは、容器の2つまたはそれ以上の、ただし全数未満の数の室のうちのそれぞれの室の全部または一部を包含する容器の領域に関連付けられている。この方法は、さらに、それぞれの多室熱ゾーンと、多室熱ゾーンに関連付けられている領域によって包含されている室との間に熱エネルギーを伝達し、包含されている室の中に収納されている物質を選択的に加熱または冷却して少なくとも1つの他の領域によって包含される室の温度と異なる温度にすることを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、分析装置内に収納されている1つまたは複数の単一室熱ゾーンと熱的に連通するように容器を配置することを含み、それぞれの単一室熱ゾーンは容器の1つの室の全部または一部を包含する容器の領域に関連付けられる。
他の態様では、伝達するステップは、1つまたは複数のペルチェ装置を使って熱ゾーンを加熱または冷却することを含む。
他の態様では、分析装置の周囲温度は、この方法の実行時にそれぞれの熱ゾーンに関連付けられている容器の領域によって包含される室の中に収納されている物質の温度と異なる。
他の態様では、伝達するステップは、多室熱ゾーンの少なくとも1つの加熱および冷却を交互に行うことを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、それぞれの熱ゾーンを他の熱ゾーンから熱的に分離することを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、熱ゾーンから熱を放散することを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、それぞれの熱ゾーンの温度を感知することを含む。
他の態様では、この方法は、さらに、多室熱ゾーンに関連付けられている容器の領域によって包含される室を拡大し、拡大した室と関連する多室熱ゾーンとの間の熱的な連通を高めることを含む。
他の態様では、分析装置は、少なくとも3つの多室熱ゾーンを収納している。
他の態様では、複数の相互接続された室はそれぞれ、容器の少なくとも1つの他の室に隣接する。
本発明のこれら、および他の特徴、態様、および利点は、以下の詳細な説明、付属の請求項、および付属の図面を考察した後、当業者にとってさらに明らかなものとなるであろう。
図1A〜1Cは、本発明の態様を具現化する多室型容器を例示する平面図である。 図1A〜1Cは、本発明の態様を具現化する多室型容器を例示する平面図である。 図1A〜1Cは、本発明の態様を具現化する多室型容器を例示する平面図である。 図2は、本発明の態様を具現化するシステムの機能アーキテクチャの概略ブロック図である。 図3は、本発明の態様を具現化する自動化機器の分解斜視図である。 図4は、機器の圧力機構クラスタの圧縮パッドの配列構成を例示する略図である。 図5は、機器のドアアセンブリの前側の平面図である。 図6は、本発明の態様を具現化する蛍光光度計の分解斜視図である。 図7は、蛍光光度計の後部筺体の斜視図である。 図8Aは、蛍光光度計の後部筺体の端面図である。 図8Bは、図8Aの直線8B−8Bにそって切り取った後部筺体の断面図である。 図8Cは、図8Bの直線8C−8Cにそって切り取った後部筺体の断面図である。 図9Aは、蛍光光度計の端面図である。 図9Bは、図9Aの直線9B−9Bにそって切り取った蛍光光度計の断面図である。 図9Cは、図9Bの直線9C−9Cにそって切り取った蛍光光度計の断面図である。 図10Aおよび10Bは、それぞれ信号検出器と一体化されている圧縮パッドの一実施形態の側面図および上面図である。 図10Aおよび10Bは、それぞれ信号検出器と一体化されている圧縮パッドの一実施形態の側面図および上面図である。 図11は、信号検出器と一体化されている圧縮パッドの一代替実施形態の斜視図である。 図12Aは、本発明の態様を具現化する多室型容器の一代替実施形態を例示する平面図である。 図12Bは、図12Aの容器の分解斜視図である。 図13は、本発明の態様を具現化する自動化機器の一代替実施形態の正面斜視図である。 図14は、筺体の内部を示すために外部筺体の上部分が取り除かれている、図13の機器の後面斜視図である。 図15は、外部筺体の上部分が取り除かれている、図13の機器の正面斜視図である。 図16は、図13の機器の圧力機構クラスタの圧縮パッドの配列構成を例示する正面略図である。 図17Aは、図13の機器の空気分流板および取り付けられている構成要素の後面斜視図である。 図17Bは、機器の空気圧システムの回路図である。 図18は、信号検出器と一体化されている圧縮パッドの一代替実施形態の断面図である。 図19は、磁石アクチュエータと一体化されている圧縮パッドの一代替実施形態の断面図である。 図20は、図13の機器の温度制御システムの分解斜視図である。 図21は、図6〜9Cの蛍光光度計用の相互接続回路および電源の略図である。 図22は、蛍光光度計用の制御、処理、および通信回路の略図である。 図23は、蛍光光度計の電圧測定およびLED制御を行うための回路の略図である。 図24は、蛍光光度計用のLED、RF遮蔽、および電力フィルタリング回路の略図である。 図25Aは、蛍光光度計用の第1のフロントエンド増幅器回路の略図である。 図25Bは、蛍光光度計用の第2のフロントエンド増幅器回路の略図である。 図26は、蛍光光度計用の復調回路の略図である。 図27は、一組の手動で実行されるリアルタイム増幅反応に対する検出された相対蛍光単位と時間との関係を示すグラフである。 図28は、本発明の態様を具現化する液体試薬および容器および機器を使用して実行される一組のリアルタイム増幅反応に対する検出された相対蛍光単位と時間との関係を示すグラフである。 図29は、本発明の態様を具現化する、尿試料、液体試薬および容器および機器を使用して実行される一組のリアルタイム増幅反応に対する検出された相対蛍光単位と時間との関係を示すグラフである。 図30は、本発明の態様を具現化する乾燥された試薬および容器および機器を使用して実行される一組のリアルタイム増幅反応に対する検出された相対蛍光単位と時間との関係を示すグラフである。 図31は、増幅および/または酵素試薬に油を入れた場合と入れない場合に実行される一組のリアルタイム増幅反応に対する検出された相対蛍光単位と時間との関係を示すグラフである。
本発明は、物質の化学組成を決定する、一群の代謝酵素の活性を測定する、または試料中に1つまたは複数の分析対象が存在するかどうかを検査することなどの、注目する試料を使って1つまたは複数の手動の、もしくは自動化された処理を実行するために使用されうる多室型容器に関するものである。容器の室のうちのいくつかまたはすべては、室と室との間に物質を移動できるように恒久的に、または一時的に開放できる遮断または封止されている通路を使って相互接続される。容器内の室の配列構成は、1つまたは複数の処理の異なるステップを非順次的に、および/または同時に実行できるようにすることによって複合処理を実行できるようにするものである。
本発明の容器は、柔軟な、または剛性のある材料、さらにはその組み合わせで構成できるが、ただし、これらの容器では室と室との間で物質を圧入または吸引できることを条件とする。これらの室のうちの少なくともいくつかは、試料材料を装填するのに先立って、処理材料(例えば、試薬)が事前充填され、次いで、封入または密封で環境から遮断されるようにできる。処理材料および試料材料は、液体、固体、気体、またはこれらの組み合わせから構成されうる。試料材料が1つまたは複数の室の中に装填された後、容器を封止するか、または他の何らかの方法で閉じて、手順実行中に容器内のすべての材料を保持するようにできる。その代わりに、手順の開始後に試料材料の一部または全部が容器に加えられるように手順が開始された後に試料室を開いたままにしておいてもよい。
室と室とを相互接続する通路は、隣接する室の間を物質が通過可能な大きさを有し、配列される。物質は、好ましくは流体または流動化された物質であり、例えば、ゲル、乳濁液、懸濁液、および固形物を含むものとすることができ、固形物は、通路だけを通って、または例えば、不活性油などの流体担体を使用して運ぶことができる。物質が通路を通って移動することを、このような移動が望ましい状況になるまで遮断しておく障壁が形成される。容器、または自動化機器と連携する容器は、1つまたは複数の種類の障壁を備えることができる。このような障壁は、容器の材料で構成されるか(例えば、開放可能なシール)、または通路に隣接する位置に配置されるか、または通路内に挿入される固定された、または移動可能な、または変更可能な構成要素または物質であるか(例えば、弁、磁気応答性粒子、または感熱ワックスプラグ)、または可逆圧縮力を通路に付与する自動化機器の構成要素とすることができる(例えば、アクチュエータ)。
隣接する室の間の障壁を変更するか、または取り外すことで、一方の室の中に存在する物質を隣接する室の中に押し込むか、または引き込むことができる。この移動は、例えば、圧力を室の外側に付与して室を潰すか、または部分的に潰して材料の全部または一部を室と室との間に押し込むように適合されているアクチュエータまたは一群のアクチュエータなどの圧力源の作用によって達成されうる。材料は、例えば、組み合わされた材料の混合が望ましい場合に室と室との間で一方向に、または双方向に移動させることができる。
室は、処理の複数のステップを互いに独立に実行できるようにする少なくとも2つの非直線的経路があるように容器内に配列される。これは、2つまたはそれ以上の組の室の物質が混合されるか、または組み合わされてから、その結果として得られる混合または組み合わせ、または別の組の室の基礎をなす物質が互いに接触するようにできるという点で大きなメリットをもたらす。処理ステップを互いに独立に実行できるようにすることにより、直線的に実行できない、または好ましくは直線的に実行されない一連のステップ(つまり、ステップは順次実行される)を有する複合手順は、本発明の容器を使って実行できる。
本発明の容器およびシステムの設計はコンパクトであるため、ポイントオブケアおよび現場用途で使用するのに特に適している。処理を実行するために必要な処理材料を事前充填された室を密封することにより、汚染およびユーザーエラーの問題が実質的に最小限に抑えられる。本発明の容器は、さらに、単位用量試験には理想的であり、容器の室は、検査を実施するために必要な正確な量の処理材料を事前装填される。
本発明は、さまざまな形態で具現化することができるが、以下の説明および付属の図面は、これらの形態のうちのいくつかを本発明の特定の例としてのみ開示することを意図されている。したがって、本発明は、そのように説明され例示されている形態もしくは実施形態に限定されることを意図されていない。
(定義)
以下の用語は、別に明記されていない限り以下の意味を有する。「1つの」(付けない場合もある)(英語原文中の「a」または「an」という語)実体は、その実体の1つまたは複数を指し、例えば、「1つの分析対象」は、1つまたは複数の分析対象を表すものと理解されることに留意されたい。したがって、「1つの」、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」(「a」、「an」、および「at least one」)という語は、本明細書では入れ替えて使用することができる。
隣接する/隣接して。室を参照する場合、「隣接する」(「adjacent」)または「隣接して」(「adjacently」)という語は、参照されている室が互いに隣接していることを意味する(つまり、これらの室は、容器内で互いに直接隣り合うように位置する)。処理が開始されたときに容器の隣接する室を分離する唯一の構造は、シールである。したがって、隣接して配置される室は、チャネルまたは通路によって互いに接続されることはない。
増幅/増幅反応。「増幅」または「増幅反応」とは、試料中の分析対象の存在を示す物質の量、濃度、または検出可能性を高めるための手順を意味する。
増幅条件。「増幅条件」は、増幅反応をもたらすのに適した温度条件を意味する。
増幅オリゴヌクレオチド。「増幅オリゴヌクレオチド」は、標的核酸、またはその相補体に結合し、核酸増幅反応に関与するオリゴヌクレオチドを意味する。
増幅産物。「増幅産物」は、検出対象の標的配列を含む核酸増幅反応で生成される核酸を意味する。
増幅試薬。「増幅試薬」は、増幅反応に必要な1つまたは複数の成分を含む材料を意味する。核酸増幅反応では、このような成分として、増幅オリゴヌクレオチド(例えば、プライマーおよび/またはプロモータープライマー)、ヌクレオシド三リン酸、および/または標的核酸配列の増幅に必要な補因子(例えば、Mg++などの二価陽イオン)を挙げることができる。
分析対象。「分析対象」は、分析を受ける試料、または試料の成分を意味する。
検定。「検定」は、1つまたは複数の分析対象の定性的または定量的分析を意味する。
障壁。「障壁」は、空間と空間との間の物質の移動を妨げるか、または防ぐ構造もしくは材料を意味する。
遮断(される)。「遮断(される)」は、物質の移動に対して閉ざされていることを意味する。
結合剤。「結合剤」は、試料または反応混合物の成分に結合できる分子または分子複合体を意味する。結合剤は、例えば、抗体、抗原、ペプチド、タンパク質、核酸またはその類似体、有機分子、または前記の物質の複合体(例えば、抗体:核酸複合体)とすることができる。
破裂性シール。「破裂性シール」は、十分な圧力がシールに付与されたときに破裂または剥離するシールを意味する。
捕捉剤。「捕捉剤」は、分析対象に結合することができ、また固相担体に直接または間接的に結合されうる結合剤を意味する。
捕捉プローブ。「捕捉プローブ」は、核酸分析対象に結合できる結合剤を意味する。
室。「室」は、容器内の明確に区別できる区画または空間を意味する。
室を定める部材。「室を定める部材」は、室の容積を決定するものの全体(例えば、膀胱)または一部分(例えば、壁)を意味する。室を定める部材は、単一構成要素(例えば、1つの層)または複数の構成要素(例えば、一緒に結合されている複数の層)からなるものとすることができる。
閉じられる/閉じる(または閉鎖)。室を参照する場合、「閉じられる(閉鎖される)」または「閉じる(閉鎖する)」は、容器の室が、流体的に連通していないか、または室が容器の他のどの室とも流体的に連通していない状態に置かれることを意味する。試料保持容器を参照する場合、「閉じられる(閉鎖される)」は、容器のすべての室が、周囲環境に関して実質的に気密状態の環境に保持されることを意味する。試料を加える前の容器を参照する場合、「閉じられる(閉鎖される)」は、試料収容室を除く容器のすべての室が、周囲環境に関して実質的に気密状態の環境に保持されることを意味する。
濃縮(する)。「濃縮(する)」は、室の中の1つまたは複数の成分の分散を制限することを意味する。
室の隣接経路。「室の隣接経路」は、一連の隣接して接続されている室を意味する。
直接接続(される)。「直接接続(される)」は、2つの参照されている室の間の接続にどのような室も介在していないことを意味する。
明確に区別できる接続部。「明確に区別できる接続部」は、容器の他の接続部から隔てられ、重なり合わない接続部を意味する。
末端室。「末端室」は、室の直線経路の一番外側の室を意味する。
酵素試薬。「酵素試薬」という語句は、処理に関与する少なくとも1つの酵素を含む材料を指す。核酸増幅反応では、酵素試薬は、DNAまたはRNAの既存の鎖を鋳型として使用してDNAおよび/またはRNAポリヌクレオチドの合成を触媒する1つまたは複数の酵素を含むことができる。このような酵素の例としては、DNA依存性DNAポリメラーゼ(例えば、大腸菌のDNAポリメラーゼIおよびバクテリオファージT7 DNAポリメラーゼ)、DNA依存性RNAポリメラーゼまたは転写酵素(例えば、大腸菌のDNA依存性RNAポリメラーゼおよびバクテリオファージT7、T3、およびSP6)、RNA依存性DNAポリメラーゼまたは逆転写酵素、およびRNA依存性RNAポリメラーゼ(例えば、RNAレプリカーゼ)が挙げられる。
柔軟な(または軟質)。「柔軟な(または軟質)」は、引き裂いたり破いたりせずに合理的な力の作用で撓みうる材料の特性を意味する。
流体。「流体」は、流れる傾向を有するか、または容器の形状に適合する傾向を有する物質(例えば、液体または気体)を意味する。流体は、乳濁液などの液体または気体の流動化された物質または混合物とすることもできる。本明細書で使用されているように、「流体」という用語は、さらに、その形状を変化させることによって圧力の作用に従う、ペーストなどの物質を指す。
流動化。「流動化」は、流体特性を有する形態または媒質となるように変更された物質を意味する。
非混和性流体。「非混和性流体」は、容器内に収納されている1つまたは複数の液体と混合しない流体を意味する。
免疫検定。「免疫検定」は、抗体−抗原相互作用を伴う検定を意味する。
独立に組み合わせる。「独立に組み合わせる」という語句は、容器の明確に区別できる室の中で2つまたはそれ以上の組の物質を別々に組み合わせて、その際に物質の別々の組み合わせが互いに接触しないようにすることを意味する。
間接的に接続(される)。「間接的に接続(される)」は、2つの参照されている室の間の接続に1つまたは複数の室が介在していることを意味する。
相互接続(される)。「相互接続(される)」という語は、開放可能な接続部の場合のように、流体的に接続されているか、または接続可能である室を指す。
〜との間の中間にある。「〜との間の中間にある」という語句は、参照されている室が、2つの他の識別された室の間に、それらの室のそれぞれと同じ直線経路内で配置されているか、または参照されている室が、2つの他の識別された室の間に、それらの室のそれぞれと異なる直線経路内に配置されていることを意味する。
中間の室。「中間の室」は、少なくとも2つの他の室への開放可能な接続部によって接続されている室を意味する。
分離(される)。「分離(される)」は、試料の1つまたは複数の成分が、その試料の1つまたは複数の他の成分から隔離されることを意味する。
標識。「標識」は、検出可能な特性を有する物質を意味する。
直線経路。「直線経路」は、複数の開放可能な接続部によって相互接続され、最初の末端室、最後の末端室、および最初の末端室と最後の末端室との間に配置されている1つまたは複数の中間の室によって定められる連続的に順序付けられている室の隣接経路を意味する。
非円形配列構成。「非円形配列構成」という語句は、2つまたはそれ以上の直線経路を含む相互接続された室の、直線経路の末端室が中央にある室を中心として円形に配列されていない、配列構成を指す。
非直線的。「非直線的」は、全数未満の数の室を共有する連続的に順序付けられている室の少なくとも2つの隣接経路を意味する。
非順次的。「非順次的」は、処理の特定のいくつかのステップが、順序通りにではなく、互いに無関係に実行されることを意味する。
核酸増幅。「核酸増幅」は、核酸の存在に依存する増幅反応を意味する。
オリゴヌクレオチド。「オリゴヌクレオチド」は、少なくとも2つ、一般的には約5から約100個までの化学的サブユニットのポリマー鎖を意味し、それぞれのサブユニットはヌクレオチド塩基部分、糖部分、および直線的空間構成でサブユニット同士を結合する結合部分を含んでいる。一般的なヌクレオチド塩基部分は、グアニン(G)、アデニン(A)、シトシン(C)、チミン(T)、およびウラシル(U)であるが、水素結合できる他の微量の、または修飾されたヌクレオチド塩基も、当業者によく知られている。オリゴヌクレオチドは、適宜、糖部分、塩基部分、および骨格構成要素のうちのどれかの類似体を含みうる。本発明の好ましいオリゴヌクレオチドは、大きさに関して、約10から約100個までの残基を含む。オリゴヌクレオチドは、天然のものから精製してもよいが、好ましくは、さまざまなよく知られている酵素法または化学的な方法を用いて合成される。
開放可能な接続部。「開放可能な接続部」は、接続部が障壁によって遮断されている「閉鎖」状態から物質が通路内の開口部を通過できるように障壁が修正または移動されている「開放」状態に一時的に、または恒久的に変更できる通路を意味する。
光透過。「光透過」という語句は、光の通過を許す材料を指す言葉であり、これらの材料の一方の側で放射される光は、これらの材料の反対側に位置する光学装置によって検出可能である。
プライマー。「プライマー」は、鋳型に依存してポリメラーゼの存在下その3’末端を延長できる増幅オリゴヌクレオチドを意味する。
プローブ。「プローブ」は、反応混合物中の分析対象または他の物質に結合して処理の条件の下で試料中の分析対象の存在を示す検出可能なプローブ:標的複合体を形成する結合剤を意味する。核酸に基づく反応では、プローブは、検出可能なプローブ:標的複合体を形成するために標的核酸の存在を示す核酸配列に十分相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。プローブは、さらに、固相担体上にプローブを固定化するための配列、プロモーター配列、RNA転写のための結合部位、制限エンドヌクレアーゼ認識部位、または検出および/または増幅を促進するために使用できる、触媒活性部位もしくはヘアピン構造などの所望の二次もしくは三次構造を与える配列などの非相補的配列を含むことができる。定義されている配列のプローブは、化学合成および組み換え核酸分子からのin vitroまたはin vivo発現などの、当業者に知られている技術によって生成できる。
処理。「処理」は、結果を引き起こすために物質に対し実行される、または物質とともに実行される一連の作用、変化、または機能を意味する。
精製(される)。「精製(される)」は、試料の1つまたは複数の成分が、その試料の1つまたは複数の他の成分から除去されることを意味する。
試薬。「試薬」は、化学的反応、生化学的反応、または生物学的反応における反応物、希釈剤、溶媒、洗浄材料、すすぎ材料、緩衝液、および同様の材料を含む、処理で使用される非試料物質を意味する。
リアルタイム。「リアルタイム」という語句は、反応の特性が、反応が生じて続いているときに検出されるか、または検出できることを意味する。
容器。「容器」は、物質を収容および/または保持することができる複数の相互接続された室を有する装置を意味する。
再構成試薬。「再構成試薬」は、非流体処理材料を流体または流動化状態に変更するために使用される試薬を意味する。
試料。「試料」は、処理に全部または一部曝すことができる物質を意味する。
試料処理試薬。「試料処理試薬」は、試料の元の状態を変える、または変えるために使用される試薬を意味する。
試料収容室。「試料収容室」は、処理すべき試料を収容するために開いたか、または開放可能な容器の室を意味する。
シール。「シール」は、隣接する室の間に形成される障壁を意味する。シールは、例えば、対向する熱可塑性シートの間に形成されるヒートシールとすることができる。
標的核酸。「標的核酸」は、核酸分析対象を意味する。
標的配列。「標的配列」は、標的核酸または検出検定において増幅され、および/または検出されるその相補体内に含まれる核酸配列を意味する。
水蒸気透過速度。「水蒸気透過速度」または「WVTR」は、水蒸気が温度および相対湿度の指定条件で材料を透過する定常状態速度を意味する。水蒸気透過速度の値は、g/m/24時間単位で表される。ミネソタ州ミネアポリス所在のMOCON,Inc.社から市販されているPERMATRAN−W(登録商標)水蒸気透過速度計測器(モデル3/33)は、ASTM F1249に従ってWVTRを測定するために使用できる。
(多室型容器)
本発明による容器は、1つまたは複数の処理を実行するようにアレイ状に並ぶ複数の相互接続された非直線状に配列された室を備える。容器の正確な寸法は、室の数および配列構成、さらにはそれらの室に装填または移動される物質の量に依存する。容器は、好ましくは、その厚さに関して比較的広い表面積を有するが、これは必須条件というわけではない。容器は、好ましくは上部および底部から形成され、それぞれ剛性のある、および/または柔軟な材料で作ることができる。好ましい様式では、好ましい容器の上部および底部のうちの少なくとも一方は、少なくとも部分的に柔軟である。
室の非直線的な配列構成により、容器内の試料を非順次的に処理することができる。室の正確な数、構成、大きさ、および配列構成は、実行される特定の1つまたは複数の処理に依存する。周囲の容器材料と明確に異なり、これらの室は、剛性のある、または柔軟な材料、またはそれらの組み合わせで構成できる。材料の選択は、室が室と室との間で物質を移動するために外力の作用でたわまなければならないかどうかに一部は依存する。これらの室は、室と室との間の物質の移動に干渉しない形状のものとすることができ、これは、半球形および球形を含む、概ね平面状の、または気泡状の形状を含む。好ましい一実施形態では、これらの室は、概ね平坦であり、また物質を開いた接続通路を通して隣接する室に流し込む涙滴形状を有する。涙滴形状の室は、さらに、圧力を接続通路に集中させ、これにより、隣接する室へのアクセスを一時的に遮断するために使用されるシールおよび弁などの障壁をより容易に開けるため有利である。これらの室は、同じ、または異なる形状および/または大きさを有することができる。
容器の室を接続するために使用される通路は、例えば、処理内で使用される物質を室と室との間で移動させることができる寸法を有する入口または通路とすることができる。入口の場合、隣接する室を隔てるのは、シールまたは他の障壁が実質的にすべてである。その一方、通路は、室と室との間に延びる導管を含む。入口が好ましいのは、容器の設計がコンパクト化され、さまざまな室の間の材料の移動距離が小さくて済むからである。廃棄物室に至る通路など通路の一部は、処理全体を通じて開いたままであってよいが、他の通路は、室と室との間で物質を移動する必要が生じるまで障壁によって遮断される。障壁は、物質移動接続部を形成するために「閉鎖」状態から「開放」状態に選択的に変更することができ、この物質移動接続部は好ましくは流体および物質を流動化形態で移動するための流体移動接続部である。障壁は、例えば締め付け装置によってもたらされる圧縮力などの外力とすることができるか(例えば、締め付けパッドを有する空気圧駆動アクチュエータ)、あるいは室と室との間に開口部を形成するように圧力の作用を受けて曲がるか、または機械的に作動されるか、または例えば、熱、レーザー切断、もしくは化学的もしくは生化学的反応によって変化するシールもしくは弁とすることができるか、あるいは外力/シールの組み合わせとすることができる。好ましい一実施形態では、通路は、使用時に圧縮力で強化されるV字型または山形シールなどのヒートシールで遮断される。いくつかの障壁の遮断特性は、熱などの条件の影響を受けるように設計されるか(例えば、ワックスプラグ)、または室の中に移動されるか、または形成される化学薬剤の影響を受けうるが、容器内に形成されるか、または配置される障壁は別に環境条件または室の中に収納される物質の影響を受けるべきではない。
隣接する室を隔てる障壁が、取り除かれるか、または変更されて開口部を形成した後、重力などによって、物質を隣の室の中に押し込むか、圧縮して入れるか、引き込むか、または他の何らかの方法で移動させることができる。ローラーまたはアクチュエータ駆動圧縮パッドなどの押付力を室に作用させて、室と室との間で物質を移動させる場合には、室は、押付力の圧力の作用でたわむ少なくとも1つの柔軟な表面を有するように形成される。他の場合には、これらの室は、パッドまたは真空を用いて物質を隣接する室の中に押し込むか、または引き込む場合のように、剛性のある材料で構成することができる。これは、重力が収容室の上に位置する室から物質を引き出す場合に成り立つことであるが、いくつかの用途では、物質を室と室との間で往復させて2つの物質を混合できるように少なくとも1つの柔軟な表面を両方の室に持たせることが望ましい。
これらの室は、少なくとも2つの明確に区別できる直線経路があるように容器内に配列される。これらの経路のそれぞれは、少なくとも3つの、隣接して接続される室を備え、これらの経路のうちの少なくとも1つは好ましくは5つまたはそれ以上の、隣接して接続される室を備える。本明細書で使用されているように、「隣接して接続される室」という語句は、一方の室が次の室の後に来る形で室が次々につながって配列されている一連の直接接続されている室を指す。これらの経路のそれぞれは、少なくとも1つの、ただし全数未満の数の室を容器内の他の経路と共有することができる。室のこのような配列構成により、処理のいくつかのステップを独立に、および/または同時に実行することができる。この方法では、複合処理で使用される物質は準備され、組み合わせるのが望ましい状況になるまで隔離状態に置かれるようにできる。このような独立の活動としては、例えば、物質を溶解すること、希釈すること、混合すること、組み合わせること、または反応させることを挙げることができる。例に過ぎないが、一組の隣接する室は、試料中に存在する標的核酸配列を増幅する際に使用するための乾燥されたプライマー含有増幅試薬、および増幅試薬を再構成するための試薬を収納することができるが、他方の一組の隣接する室は、標的核酸配列を増幅し、検出する際に使用するための乾燥された酵素/プローブ試薬、および酵素試薬を再構成するための試薬を収納することができる。この特定の例において、増幅試薬および酵素/プローブ試薬を再構成形態に組み合わせるのが早すぎた場合、標的に無関係の増幅が標的の増幅に干渉するか、または増幅には十分でない試薬を消費してしまう危険性がある。例えば、Adamsらの「Decoy Probes」という表題の米国特許第6,297,365号を参照のこと。したがって、これらの試薬を別々に再構成し、次いで、標的核酸の存在下で組み合わせることが望ましい。
例示することのみを目的としているが、図1Cは、多数の明確に区別できる直線経路を定める室の非直線的配列構成を有する容器10を示している。この容器の可能な直線経路のいくつかは、英字で識別され、直線経路のそれぞれの室は同じ英字を有し(つまり、A、B、C、またはD)、直線経路のそれぞれの室は明確に区別できる番号を割り当てられている。これらの経路の配列構成は、処理のステップが非順次的に実行されうるような構成である。例えば、試料材料は、室A3内で分析対象を分離し精製する前に、室A2に加えられ、室A1から供給される結合剤と混合されうる。同時に、または異なるときに、室B2内の第1の乾燥された、または固形の処理材料が、室B1から供給された第1の再構成試薬(例えば、第1の溶媒)と一緒に再構成されうる。また、同時に、または異なるときに、室B4内の第2の乾燥された、または固形の処理材料が、室B5から供給された第2の再構成試薬(例えば、第2の溶媒)と一緒に再構成されうる。最後に、分析対象を検出するために、精製された分析対象ならびに再構成された第1および第2の処理材料が、室B3またはB4内で組み合わされるようにできる。図1Cには4つの明確に区別できる直線経路しか明示されていないが、他の可能な直線経路および直線経路の組み合わせも利用できることはただちにわかる。
容器内の室が非直線的配列構成であるため、同じ、または異なる種類の複数の処理を実行する際にこれらの室を利用しやくできる。これは、物質および/または処理間で共有されない室が処理の実行中に分離されたままであるように、これらの室を配列できるからである。したがって、本発明は、複数の用途のために、処理材料を事前装填することを含む単一の容器の設計および製造が可能な「ユニバーサル」容器にも関係する。この方法では、エンドユーザーは、実行される処理毎に異なる容器を用意する必要も、また特定の処理の容積要件を予め予測しておく必要もない。本発明の室および障壁を形成するために使用される材料は、処理を実行するために使用されるさまざまな物質の許容可能な安定性および反応性のレベルを維持するように選択されるべきである。このような材料は、例えば、水分によって変化したり、劣化したり、または水分の何らかの影響を受ける物質に対する水分障壁を形成できる。代替えの、または補完的なアプローチでは、酸化カルシウムなどの乾燥剤を乾燥された処理材料とともに装填し、室の中の水分の影響を最小限に抑えることができる。容器内で処理が実行されているときに、乾燥された処理材料を伴う反応に干渉したり、または変化させることがないように乾燥剤を隔離しておくことが望ましいことがある。乾燥剤は、例えば、乾燥された処理材料を収納する室の一区画に配置するか、または乾燥された処理材料を保持している室との開いた接続部を有する隣接する室の中に乾燥剤を配置することによって隔離できる。再構成された処理材料との不要な相互作用を防ぐために、乾燥された処理材料を再構成した後、この開いた接続部を遮断しておくことが望ましいことがある。さらに他のアプローチでは、水分障壁を形成し、および/または乾燥剤を含む1つまたは複数の材料から形成された容器内に容器を保管する。一般的な乾燥剤としては、粘土、シリカゲル、酸化カルシウム、および合成分子篩が挙げられる。分子篩の一例として、直径0.45”、高さ0.125”のType 4A Molecular Sieve Multiform(登録商標)Tabletが挙げられるが、ただし、「Type 4A」は、細孔大きさ4オングストロームを示している(ニューヨーク州バッファロー所在のMultisorb Technologies,Inc.社。製品番号02−00674AH01)。
同様に、容器の材料は、酸素または電磁放射線に曝露されたときの環境影響から物質を保護するように選択できる。その代わりに、容器を形成するために使用される材料は、容器内で使用することを意図されている液体、固体、または気体の透過に対する障壁を形成する材料を選択することによって保管されている物質が互いに悪影響を生じる形で相互作用するのを防ぐように選択されうる。また、物質の活性が変化するのを防ぐため物質の蒸発を保護する材料を容器を構成する際に使用することが望ましい場合もある。さらに、使用のため選択された材料は、保管されている物質の意図された機能を著しく変化させてはならず、また1つまたは複数の処理に関与する能力に著しい影響を及ぼす形で反応物に付着したり、または他の何らかの形で反応物を結合することがあってはならない。
手順が、室の中、または室と室との間で磁性粒子を濃縮または移動することを必要とする試料操作を伴う場合、容器の少なくとも一部は、隣接する位置にある磁石によって発生する磁場の作用に実質的に干渉しない材料で構成される必要がある。連続的に、または正確な期間にわたって、室の全部または一部の加熱および/または冷却を必要とする処理の場合、容器は、加熱および/または冷却を必要とする室の内容物の熱的状態に影響を及ぼすことができる容器の少なくとも一方の側にエネルギー伝達を行うことができなければならない。それに加えて、容器は、色または濁度などの試料の物理的特性の変化を検出するために、または注目する分析対象の存在を示す標識を検出することができるようにするために、可視スペクトル、赤外線スペクトル、および/または紫外線スペクトルの光を透過できる光学的に透明な部分を備えることができる。
本発明の容器は、ポリマー、ガラス、シリコン、金属、セラミック、およびこれらの組み合わせなどの材料から構成することができる。使用される材料は、一部は、室と室との間で物質を移動するために選択された手段、試料中の物理的変化が視覚化されるのか、または検出された光信号でなければならないかどうか、および磁性粒子などの容器内に存在する物質を操作する方法に依存する。容器を作成するために使用される材料は、予想される輸送、保管、および使用条件の下で安定していなければならない。このような条件としては、温度、圧力、湿度、および保管時間がある。また、容器の柔軟な室を形成するために使用される材料は、破ったり、穿刺したり、破裂させたりすることなく室と室との間で物質を移動するために選択された圧力の作用によってたわまなければならない。
好ましい一実施形態では、容器は、同じ、または異なる材料である柔軟な上側シートおよび下側シートから形成され、また多くの薄層からなるものとしてよい。それぞれのシートは、好ましくは、少なくとも1つの液体不浸透層を有し、これらのシートは、好ましくは、約0.05mmから2.0mmの間であってよい比較的一様な厚さを有する。また、多くの薄層のうちの1つの選択領域は、好ましくは光学的に透明または半透明である。これらのシートは、例えば、箔−必要に応じて検出窓が形成されるように箔に1つまたは複数の孔を開ける−および/またはポリプロピレン(例えば、テキサス州ダラス所在のRexene Corporation社から市販されているReflex(登録商標)ポリオレフィン)、ポリエステル、ポリエチレン(例えば、ポリエチレンテレフタレート(「PET」)、およびポリエチレンナフタレート(「PAN」))、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート樹脂(例えば、ポリフッ化ビニルフィルム)、およびポリウレタンなどの熱可塑性プラスチック材料から形成できる。特に好ましい一実施形態では、上側シートおよび下側シートは、それぞれ多くの薄層であり、これの例は、Perflex(登録商標)箔層(ウィスコンシン州オシュコッシュ所在のPerfecseal社。製品番号35786)に結合されたScotchpak(登録商標)フィルム層(ミネソタ州セントポール所在の3M Corporation社。カタログ番号ES−48)である。この実施形態の軟質シートを形成するために適している他の材料については、当業者によって理解されるであろう。例えば、Burke(1992年)WAAC Newsletter14巻(2号):13〜17頁を参照のこと。
例示的なラミネートとしては、Surlyn(登録商標)ブレンド剥離層を使用した箔被覆PET(4.5ミル)、共押し出し剥離層を使用した低密度ポリエチレン(「LPDE」)上の透明二重AlOx被覆PET(4.5ミル)、共押出し剥離層を使用した箔被覆LDPE(4.5ミル)、箔被覆LDPEシール層(3.5ミル)、剥離層を使用した二軸延伸ポリアミド上の透明単一AlOx被覆PET(4ミル)、ゾーンコートで定められた壊れやすいシールを使用したLDPEシール層上の透明AlOx被覆PET(2.5ミル)、剥離シーラントを使用した箔障壁(3.5ミル)、LDPEシール層上の透明なAlOx被覆PET(2.5ミル)、LDPEシール層上の透明なAlOx被覆PET(4ミル)、HDPEシール層を使用したPET被覆箔、EVAベースの剥離層を使用した透明なAlOx被覆PET(3ミル)、およびSurlyn(登録商標)ブレンド剥離層を使用した箔被覆PET(4.5ミル)、さらには不透明なポリエチレンテレフタレート(「OPET」)、インク、白色LDPE、アルミニウム箔、ポリエチレン(「PE」)、鎖状低密度ポリエチレン(「LLDPE」)、ならびにナイロンおよびOPETのラミネート、白色PE、箔、接着剤、およびEZ Peel(登録商標)Sealantが挙げられる。
好ましい容器内の上側シートおよび下側シートの対向する内側熱封止層が結合され、当技術分野で知られている熱封止技術を使用してこれらの室の壁および隣接する室を分離する開放可能なシール(例えば、山形シール)を形成する。室の壁を定める結合部は、押付力が室に付与されたときに室の壁を剥がすのではなくむしろ室と室との間に材料が押し込まれるように室を隔てる開放可能なシールよりも強力である。室のシールに対する目標シール強度は、約9〜10lb/インチのオーダーとしてよく、剥離可能シールに対する目標シール強度は、2.2〜2.3lb/インチのオーダーとすることができる。
より具体的には、柔軟な、または半剛体の容器、あるいはパウチ−室、通路、恒久的および半恒久的(例えば、破壊可能、破裂可能、剥離可能、壊れやすいなど)シールなどの容器の特徴を含む−は、加熱フィラメント、熱封止ダイ、インパルス溶接機、または超音波溶接機もしくは他の知られている技術を使用して2つのフィルムを溶接することによって形成できる。その代わりに、差動シール強度の結合部を形成することができる接着剤、または他の結合技術も使用できる。
本発明の範囲内で実装のために構成される容器は、好ましくは、結合部の剥離またはクリープを回避するために室の周辺に形成されている恒久的フィルム間結合部によって定められる室を含む。隣接する室を相互接続する通路または入口を最初に遮断するために使用される半恒久的シールは、所定の、好ましくは一貫した力の作用を受けたときに破壊または破裂して隣接する室の間に流体連通をもたらすように構成され、配列される。圧縮力を室に付与すると、力の方向に対し横断的な方向で室に収納されている流体または他の物質が横方向に膨張する。室を定める恒久的および半恒久的なフィルム間結合部は、破裂圧力、またはシール強度を好ましくは有し、これにより膨張する流体は、半恒久的シールを流体圧力で剥離または破壊する十分な力を発生するが、室の周囲の残り部分を定める恒久的結合部を剥離するのに十分な力を発生することはない。当技術分野でよく知られているように、知られている技術によって形成されたシールまたは結合部の破裂圧力、またはシール強度は、結合される材料の性質、材料の界面における温度、材料に付与される圧力、および組み立てられたフィルムが高温および高圧に曝される際の滞留時間または期間を含む、多数の因子によって決まる。
差動シール強度の結合部を有するそのような容器を形成するための方法は、当技術分野でよく知られている。例示的な開示は、Johnsonらの「Analytical Test Pack and Process for Analysis」という表題の米国特許第3,476,515号、第3段の36〜56行、Freshourらの「Flexible Packages Containing Nonfusible High Peel Strength Heat Seals」という表題の米国特許第3,496,061号、第2段の6〜52行、および第7段の50〜59行、Farmerの「Packaging Device」という表題の米国特許第5,131,760号、第4段の25〜34行、Robinsonらの「Diagnostics Instrument」という表題の米国特許第5,374,395号、第31段の27〜58行、およびReesらの「Method and Apparatus for Forming Heat Seals with Films」という表題の米国特許第6,342,123号(開示は、単一ダイによる差動シールの形成を対象とする)に見ることができる。
驚いたことに、水分透過度を容器の周辺部より大きくできる領域を含むように、乾燥された処理材料などの水分の影響を受けやすい材料を保持するために指定されている室を構成することは有利であるあることが発見された。例えば、上述の柔軟な容器のシートは、熱可塑性および箔で形成される層を含むことができ、シートのうちの少なくとも1つは、水分の影響を受けやすい材料を収納する室の周りの箔層内に切り欠きを備える。(切り欠きは、さらに、検出または他の目的のために光透過を必要とする室に対し必要になる場合がある。)水分の影響受けやすい材料を乾燥した状態に保つために、容器は封止された、乾燥剤入りの容器に置かれ、水分は、水分の影響を受けやすい材料を保持する室から引き出され、容器内に引き込まれて、そこで乾燥剤によって吸収される。乾燥剤が入っている容器は、デラウェア州ウィルミントン所在のDupont Packaging and Industrial Polymers社から市販されているMylar(登録商標)OB12ポリエステル製包装フィルムなどの低水分水蒸気透過速度を有する材料で構成すべきである。
機器内の容器の位置を決めるために、容器に、機器内の対応する取り付け支柱に位置を揃えられる取り付け用穴を設けることができる。その代わりに、容器は、フック、ループ、接着剤、および他の同様の取り付け用材料を使用して機器内での正確な位置を決めることができる。機器が、容器を収容し、配置するためのスロットを備えている場合、柔軟な材料で構成された容器は、好ましくは、機器内の容器の位置を正確に決めるためその周囲のところで剛性のあるフレームで支持される。また、いくつかの実施形態では、位置決め構造が不要になることも考えられる。
人間および/または機械が読み取ることができるか、または認識することができる情報をもたらす1つまたは複数の標識または装置を、試料の処理に干渉しない領域内で容器に貼り付けるか、または他の何らかの形で関連付けることができる。これらの標識および/または装置は、試料の種類または供給源および/または実行すべき試験プロトコルまたは他の処理に関係する情報を提供することができる。標識上のマーキングは、好ましくは、走査可能なバーコードを含む。このような標識は、例えば、関連するチャートまたはファイルに移すことができる剥離標識とすることができる。その代わりに、情報を容器を作成するために使用される材料上にプリントするか、または材料内に形成することができる。
(容器内で使用される物質)
これらの室に、単一の処理、同じ処理の複数の用途、または同じもしくは異なる種類の複数の処理(例えば、核酸ベースの検査および/または免疫検定)で使用するための試薬、化合物、組成物、または他の物質を装填することができる。これらの室の中に装填できる物質の種類としては、液体、固体、気体、およびこれらのさまざまな組み合わせが挙げられる。いくつかの処理では、さらに、例えば、容器内の試料室、廃棄物室、換気室、混合室、または検出室として使用できるように1つまたは複数の室を当初は空にしておくことが望ましい場合がある。複数の異なる手順のどれかを実行するために使用できる室の配列構成を有する容器は、特定の手順を実行するために装填される処理材料の数に応じて空の室を追加することができる。装填され、室と室との間で移動されうる液体としては、水性および非水性の物質、液状物質と乳濁液の混合物などの液状物質の組み合わせ(1つまたは複数の乳化剤を使用するものと使用しないもの)、および加熱して溶融した固形物または冷却して凝縮された気体などの液化物質が挙げられる。装填され、室と室との間で移動されうる固形物としては、ワックス、固形物の混合物、および懸濁液(例えば、ゲルを含むコロイド)およびスラリーなどの液体中の固形物が挙げられる。固形物は、天然元素または分子形態を含むさまざまな形態をとりうる。
室の中に装填するときに乾燥された、または変化させた固形となるように、液体、部分的に液状および/または固形の物質を調製することができる。このような物質は、例えば、カプセル化、凍結乾燥、ペレット化、粉体化、タブレット化、乾燥、室の中での同じまたは異なる物質のスポッティングを含むスポッティング(アレイパターンの同じおよび/または異なる物質の複数のスポットを含む)、粒子、繊維、網状組織またはメッシュの形成、および室の内面を含む、担体上への吸収および/または乾燥の産物とすることができる。これらの物質には、安定性または耐久性の改善、有効性の向上、製造および取り扱いのしやすさ、物質の正確な計量、温度、水分、酸素、および電磁放射線を含む環境および他のストレスからの保護、室の空間的に隔てられている区画内への装填、および試料材料と処理材料との間の意図しない相互作用を含む容器内の異なる物質の早すぎる、また悪影響のある相互作用からの保護などの利点を提供しうる。
室の中に装填されている固形物は、濾過、固定化、捕集、乾燥、検出(例えば、プローブ試薬、クロマトグラフィ、電気泳動法など)および増幅(例えば、増幅オリゴヌクレオチドおよび酵素試薬)などの機能にとって有用な場合がある。固体は、処理の進行中も無変化のままであるか、または処理を開始する前、または処理を開始した後に変化しうる。変化の種類としては、溶解、懸濁液、スラリー、またはゲルの形成、溶融、または化学的、生化学的、または生物学的反応を挙げることができる。このような変化は、例えば、隣接する室の中に装填された、または形成された流体との相互作用、室の1つまたは複数の固形物の加熱、冷却、放射線照射、超音波分解、および/または電流または磁場への曝露によって引き起こされうる。
物質は、手動による、または半自動化された、または自動化された方法を使用して容器内に装填できる。容器内に装填できる特定の処理材料としては、例えば、結合試薬(例えば、核酸、抗体、抗原、受容体、および/またはリガンド)および信号発生因子を含む、乾燥された、および/または液体の試薬、洗浄試薬およびすすぎ試薬を含む溶媒、希釈剤、懸濁液、溶液、ならびに粒子、ビーズ、および濾過材を含む固相担体が挙げられる。装填は、注ぎ込み、ピペット操作、注入、スポッティング、引き込み(例えば、真空または注射器を利用)、排出、大気交換、および同様の操作などの手段によって実行されうる。室の中に存在する空気の量を最低限度に保つことは、一般に、好ましいことであり、再現性に関して、同様の室の中の空気/材料比は、同一の用途に用意された容器において実質的に一定に保たれなければならない。物質を柔軟な容器内に装填する場合、物質は、好ましくは、容器の1つまたは複数の縁から装填される室の中へ延びているアクセス開口部から装填される。図1Bは、以下でさらに詳しく説明されている例示的な容器10内のアクセス開口部19、21、23、25、31、33、35を示している。物質の装填をしやすくし、また部分的に封止されている室の側面を液状物質がウィックアップするのを制御するために、容器の対向する側面は、好ましくは吸引によって引き離される。乾燥された、または固形の物質は、好ましくは最初に装填され、そのように装填された室は、タックシールで一時的に封止され、これにより、実質的に流体密のシールを形成し、水分の存在の影響を受けやすい、または水分の存在によって変化する物質を保護する。次いで、液状物質が装填され、装填された物質とともに室に至るすべての開口部は、ヒートシールで封止される。
いくつかの処理材料は、装填時に室の側面をウィックアップする強い傾向を呈示し、いくつかの場合において、隣接する室の中に移動し、そこで、他の処理材料の性質、濃度、および/または性能を変える可能性がある。例えば、増幅試薬および酵素試薬が入り交じるのが早すぎた場合、標的核酸に接触させる前に、これらの試薬の一部を消費する意図しない相互作用が発生するおそれがある。この問題に対処するために、処理材料を装填する前に室に油(例えば、軽鉱物油)を供給すると、ウィッキング効果が著しく低減され、処理の性能が改善されることが判明した。また、室が容量近くまで満たされていて、その室の中に軽油が入れられる場合、封止または閉鎖処理の実行時の材料の喪失は、活性のある処理材料ではなく不活性の油に典型的には限定される。さらに、熱に不安定な処理材料(例えば、酵素試薬)の上に配置された油層は、容器を封止閉鎖する際に使用される高温から処理材料を絶縁する。
油の使用は、他にも利点があることが判明した。例えば、処理材料に、室の側面にそって、または室と室との間の通路に隣接して定着する傾向を有する粒子またはビーズ(例えば、磁気応答性粒子)が含まれる場合、油を使用すると、室の中心に向かって粒子またはビーズを集中させやすくなる。他の場合だと、粒子またはビーズを完全に再懸濁するのが困難になるか、または通路を詰まらせるおそれがあり、したがって、室と室との間の物質の移動を妨げるか、または干渉する可能性がある。それに加えて、油は、他の方法では圧力が室に付与されたときに隣接する通路内の障壁を完全に、または適度に開くのに処理材料の量が不十分である室の流体容積を増やすために使用できる。また、油は不活性であるため、組み合わされた処理材料の相対的濃度に影響を及ぼさない。油の他の利点としては、室からの液状物質の蒸発を妨げる点が挙げられる。剛体部分を含む容器では、物質を剛体部分の中に形成されているキャビティに供給するために、噴霧、スポッティング、または他の何らかの方法により物質をキャビティの表面に結合または接着する操作などの手段、または注ぎ込みもしくはピペット操作を用いることができる。その代わりに、処理材料は、ルアー接続部、隔壁、または弁などの再封止可能な開口部を通して、全部または一部、容器に供給される。この後者の実施形態では、物質は、手順が進行している間に容器に加えることができる。
試料材料を除くすべての物質は、好ましくは、容器に供給され、環境に対して封止されてから、使用のため出荷される。そうすることにより、容器とともに実行される処理は、実行しやすくなり、オペレータが誤る機会が最小限に抑えられ、容器または関連する処理材料が汚染されるリスクも小さくなる。予め装填されている物質は、使用前に物質が安定する形態で供給され、またそのように安定する状態に保たれなければならない。とりわけ、これは、室を構成するために使用される材料が、装填される物質に悪影響を及ぼし、意図されている機能または性能を変えてしまうことがありえないことを意味している。同様に、装填されている物質は、それが保管されている室の機能または性能に実質的な影響を及ぼすべきでない。
本発明の容器で試験できる試料材料の種類は、流体試料と固体試料の両方を含む。容器とともに試験できる流体試料としては、例えば、尿、血液、唾液、粘液、精液、羊水、脳脊髄液、滑液、培養液、液状化学品、凝縮気体、および水が挙げられる。容器とともに試験できる固体試料としては、例えば、組織、排泄物、土壌、植物、粉体、結晶、食物、および濾過材が挙げられる。試料材料は、未処理形態または処理済み形態で容器に供給できる。処理済み試料は、生試料の成分を取り除くか、または他の何らかの方法で材料をその元の状態から変えることなどの方法で修正された試料である。例えば、固体試料では、注目する分析対象が容器の室と室との間を自由に移動できるように、固体材料を試料室に加える前、または加えた後に試料に変更を加える必要がある場合がある。変更された状態では、固体試料は、例えば、懸濁液、スラリー、または均等質の一部を形成するか、または固体試料の液化された、または溶解された形態をとりうる。
試料材料は、好ましくは、処理を開始する直前に、吸入口を通して容器の1つまたは複数の試料室内に導入されるが、処理のステップのうちのいくつかは、試料材料を容器に加える前に開始または完了することがある。吸入口は、アクセス開口部とすることができるか、または例えば、注射器またはオスルアー接続部を有する他のものを挿入するためのルアー接続部のメス部分を備えることができる。試料材料が、容器内で安定していれば、試料材料は、使用する直前に容器に加える必要がない場合もある。容器を自動的に使用するには、一般的に、手動で、または別の装填装置で、試料材料を容器の1つまたは複数の試料室内に装填することが好ましい。試料材料が、関連する測定機器によって保持されている容器内に直接装填される場合、偽陽性または変化した結果をもたらすおそれのある容器間の持ち越し汚染が生じる可能性が高まる。本発明の柔軟な容器とともに使用できる、または使用するように適合されうるこのような1つの装填装置は、FastPack(登録商標)Sample Dispenser(カリフォルニア州カールズバッド所在のQualigen,Inc.社)である。いくつかの用途では、分析対象が試料中にもし存在すればその分析対象の検出可能な量があることを確認するために、比較的大量の試料材料が必要になることがある。本発明の容器は、試料を処理するために使用される後続の室に比べて大きい試料室を備えるように設計されうる。手動で、または自動的に活性化される圧力手段を使用することで、1つまたは複数の隣接する室の中で一定分量の試料を順次処理して、試料の不要な成分を除去し、室と室との間で移動される試料の体積または大きさを低減することができる。不要な成分は、容器内の指定された廃棄物室に移すことができる。分析対象を試料の他の成分から分離することは、一般的に、室の中の分析対象を固定化し、未結合の材料を取り除き、さらに洗浄試薬で1回またはそれ以上の回数だけ洗浄することによって固定化された分析対象を精製することを伴う。
(容器の内容物を操作するための機器)
本発明の容器は、好ましくは、容器の室の全部または一部に作用してその中に収納されている物質の配置または状態に影響を及ぼすことができる自動化機器とともに使用するように適合されている。このような作用としては、室と室との間で、または室の中で物質を移動すること、室と室との間の相互接続部を開閉すること、室と室との間の障壁を補強すること、局所的な、または全体的な加熱または冷却を行うこと、例えば、注目する1つまたは複数の分析対象の存在、量、または状態を示しうる1つまたは複数の信号または他の物理的、化学的、生化学的、または生物学的事象に関するスクリーニングを行うことが挙げられうる。このような作用の他の効果として、処理の物質の混合、組み合わせ、溶解、再構成、懸濁、単離、洗浄、またはすすぎ、乾燥された、または固形の物質の操作、廃棄物質の除去、および/または容器内の処理を容易にするための試料物質などの物質の体積の低減を行うことができる。機器は、単一の容器内で物質を処理するために使用されるか、または同時であることを含めて(つまり、並列処理)、独立に、また所望の順序で、複数の容器内の物質を処理するように適合されうる。機器は、単独で、またはシステム全体の一部として、好ましくは、処理の実行中、および/または処理が実行された後に、データの収集、分析、および/または提示を行う機能を有する。機器の動作の全部または一部は、コントローラが管理する。
機器は、室と室との間で、および/または室の中で物質を移動するために容器と連携するように設計される。物質は、線形アクチュエータまたはローラーを使用するなど、1つまたは複数の押付外力を室の1つまたは複数の柔軟な表面に付与することによって、あるいは選択された室の内容物と空気で連通する、および/または流体的に連通するピストン室に収納されているピストンを使用するなど、押付内力を付与することによって、容器内で移動できる。その代わりに、真空を発生させて、室と室との間に物質を引き込むか、または室の異なる領域に物質を引くことができる。室の中の、また室と室との間の帯磁物質、さらにはそれらに関連する物質の移動の方向を決めるために磁場が使用されうる。室と室との間で、または室の中で物質を移動するための他の手段としては、遠心力、重力、電気力、毛管現象、対流、超音波処理、放射線照射、および同様の力が挙げられうる。特に好ましい一実施形態では、物質を隣接する室の中に押し込むか、または室の中で物質を移動するために、1つのアクチュエータパッドまたはアクチュエータパッドの組み合わせが使用される。アクチュエータの組み合わせを使用することで、隣接する室の中への物質の連続移動または室の中の物質の混合が容易に行える。
好ましい一様式では、破裂性ヒートシールは、容器の隣接する室の少なくとも一部の間の接続通路を遮断し、室と室との間の物質の移動を妨げる障壁をなす。連携する機器のアクチュエータ駆動圧縮パッドを使用することで、室に圧力を付与し、これにより、シールを引き剥がし(例えば、破裂)、室の物質の一部または全部が隣接する室の中に入るようにできる。開いたシールによって物質が双方向に流れることができる場合、少なくとも1つのアクチュエータを、物質の逆流防止用の締め付け装置として使用することが望ましい場合がある。アクチュエータは、さらに、シールが開くのが早すぎないようにするクランプとして使用することもできる。例えば、室は、複数の他の室に直接接続できる。物質の流れを所望の室に集中させるために、アクチュエータをクランプとして使用して不要な室との封止されている相互接続部を補強することによって、利用されていない室を密封する。アクチュエータは、さらに、シールが備えられていない場合に物質の流れを制御するためにも使用できる。
さまざまな能動的手段および受動的手段によって、1つの室または複数の室の中にある物質を機器内で混合することができる。物質を混合する「能動的」方法は、押付力などの機械力の付与を伴うが、物質を混合する「受動的」方法は、重力などの機械力の付与を伴わない。一方法では、物質は、一方の室の物質が第2の室の中に移動し、第2の室の物質と接触するときに流れの力によって混合される。他の方法では、物質は、2つの室をつなぐ通路の制約空間に物質の1つが力で通されるときに乱流によって混合される。その代わりに、2つの室の物質は、2つの室の間に組み合わされた物質を押し込んで行き来させることによって混合できる。混合するさらに他の方法は、室に隣接する複数のアクチュエータを使用して、室の異なる領域の間に組み合わされた物質を押しやることを伴う。この実施形態の一用途では、アクチュエータは、対応するリング部材とスライドする形で係合する光検出装置(例えば、蛍光光度計)の移動可能な光学素子であり、この光学素子およびリング部材は、一般的に、関連する室の形状に適合し、混合を行うために交互に室と係合する。他のアプローチでは、混合は、第1の室から第1の物質を押し上げて第2の室に入れることによって実行され、そこで、これは第2の物質と組み合わされ、次いで、重力の助けを借りて組み合わされた物質を第1の室に戻すことができる。この手順は、所望の程度の混合が得られるまで繰り返すことができる。混合するための他の手順としては、例えば、加熱および/または冷却を行って、固体粒子を使用して、または固体粒子を使用せずに、対流混合または超音波処理を実行する手順を挙げることができる。
機器および容器は、さらに、物質の成分を操作するために連携することができる。例えば、容器の1つまたは複数の室は、機器が能動的にまたは受動的に物質を濾過材に通すときに物質の構成要素を取り除くための1つの濾過材、または一連の濾過材を備えることができる。物質から取り除かれる構成要素は、処理に干渉する可能性のある試料材料の成分またはビーズ、粒子、ロッド、繊維、および同様のものなどの試料材料を処理するために使用される固相担体を含みうる。これらの固相担体は、例えば、分析対象を直接的にまたは間接的に結合するために、または試料の成分を結合するために使用されうる。他のアプローチでは、機器は、容器に遠心力を与えることによって材料中の固相担体または固体物質を室の中で濃縮させるように適合されうる。代替アプローチでは、室の中に存在する磁気応答性粒子は、機器の構成要素によって加えられる磁力によって操作できる。特定の室の中にある磁性粒子を分離することによって、粒子に結合されている物質は室の中に留まるが、結合されていない物質は、室から取り除くことができる。不要な材料から必要な材料を分離することに加えて、試料材料の体積を減らしやすくするために、ビーズおよび粒子などの固相担体も、本発明の容器内で使用することができる。試料材料の初期体積は、検出および/または定量化のために注目する分析対象が十分にあるようにするために比較的大きなものとすることができる。しかし、いくつかの場合において、この初期体積は、容器内の試料材料の実用的な処理を行うには大きすぎる。本発明による機器および容器では、例えば、試料収容室の中の固相担体(例えば、磁気応答性粒子)上で分析対象を固定化し、その室の中の固相担体を分離し(例えば、粒子を磁場に曝露する)、次いで試料収容室から試料材料の残留物を取り除き、それを指定された廃棄物室に捨てる力を発生させることによってこの問題に対処することができる。その代わりに、この同じ手順は、試料材料を一定分量とって徐々に移動し、分離し、別々に処理することによって試料収容室より小さい容積容量を有する容器の隣接する室で実行できる。固相担体を小さな室に置くか、移動すると、試料材料の処理はより効率的なものとなり、また処理材料の消費量も少なくなる。
分析対象を精製するために、指定された試料処理室で洗浄試薬を使用して固相担体を1回または複数回洗浄することができる。洗浄手順を実行するときに、機器によって1つまたは複数の力を加えることで、試料処理室の中で固相担体を分離されたままにするか、または他の何らかの方法で濃縮させるか、あるいは洗浄試薬中に再懸濁させることができる。洗浄試薬中に固相担体を再懸濁する場合、容器を攪拌するなどの混合操作、洗浄試薬室から試料処理室内への洗浄試薬の乱流による移動、または押付力を使用する試料処理室の内容物の混合が伴いうる。適切な滞留時間が経過した後、固相担体は、再び、分離されるか、または他の何らかの方法で濃縮され、洗浄試薬が試料処理室から廃棄物室に移動されるようにできる。この処理は、必要に応じて繰り返すことができる。
機器は、1つまたは複数の室の熱的条件を制御するか、または機器内の温度を均一に保つための要素を備えることができる。特定の処理を実行する際に使用する熱的制御要素を選択するうえで考慮すべきこととして、所望の温度範囲、温度の変化率、温度の正確さ、精度、および安定性、ゾーン内の加熱および/または冷却もしくは均一温度が必要かどうか、ならびに温度制御機能に対する外部条件、さらには機器の熱発生構成要素(例えば、モーター)の影響を決定することが挙げられる。室または室の部分集団の加熱および/または冷却は、例えば、電気的変化、放射線、マイクロ波、超音波処理、対流、伝導、強制換気、化学反応(例えば、発熱反応および吸熱反応)、生物学的活動(例えば、熱を発生する成長)、循環流体(例えば、加熱された水またはフレオン)、および1つまたは複数の室の熱的条件を変化させる同様のものを使用する熱制御要素で行える。その代わりに、機器を、インキュベータまたは冷蔵庫などの温度制御環境内に配置して、均一温度を維持することもできる。
好ましい機器は、容器が機器の中に適切に装填されたときに、室の集合体、または特定の1つの室または1つの室の領域に位置を揃える、銅またはアルミニウムプレートなどの熱伝導プレートを備える。それぞれのプレートの温度は、例えば、熱電素子の使用によって制御されうる。熱電素子中を流れる電流の方向に応じて、熱電素子中の異なる導体の接合部は熱を吸収するか、または放出する。したがって、熱電素子は、室または室の領域の加熱および/または冷却に使用できる。熱電素子の他の利点としては、その大きさ、可動部または振動がないこと、温度変化が速いこと、高精度の温度制御、およびCFCまたは動流体がないことなどが挙げられる。
実際、熱伝導プレートは、適切に装填された容器内で加熱または冷却される室または室の領域の概ね近くにあるように、好ましくは接触するように機器内に配置される。これらのプレートは、Ultem(登録商標)ポリイミド熱可塑性樹脂またはDelrin(登録商標)アセチル樹脂などの非伝導性材料を使用して互いから隔てられる。熱電素子を使用することで、熱は、伝導、対流、または輻射によって伝えられる。
一代替実施形態では、熱制御要素の全部または一部は、室の局部的加熱または冷却を行うアクチュエータに関連付けることができる。
機器は、好ましくは、信号または他の物理的、化学的、生化学的、または生物学的事象を検出するための少なくとも1つの検出器を備える。検出器は、1つまたは複数の分析対象が試料材料中に存在するかどうか、または変更された状態で存在するかどうかを検出するために使用されうる。検出器は、マイクロプロセッサと連携して、試料材料中に存在する1つまたは複数の分析対象の量に関する情報を提供することもできる。本発明で考えられる検出器としては、蛍光光度計、照度計、分光光度計、赤外線検出器、および電荷結合素子が挙げられる。これらの種類の検出器のそれぞれ、またはこれらの検出器に関連付けられている信号受信構成要素は、さまざまな種類の信号を検出できるように検出室に隣接する位置に置くことができる。検出器は、静止している容器の異なる室に隣接する位置に置けるように可動プラットフォーム上に取り付けることができる。その代わりに、複数の種類の検出器をプラットフォーム上に移動可能なように取り付けて、異なる処理に対し異なる検出方法を実行しやすくすることができる。機器は、さらに、同時に異なる室から放射される信号を検出するために同じ、または異なる種類の複数の検出器を備えることもできる。また、光ファイバーは、異なる位置から信号を収集し、この情報を容器から取り除かれた静止部位にある1つまたは複数の検出器に伝送するために使用できる。また、可動検出器と組み合わせた光ファイバー配列構成も考えられる。例えば、放射性標識、磁気標識、電子標識、ラマン散乱、表面プラズモン共鳴、気体、濁度、または質量、密度、温度、電子、もしくは色の変化を検出するために他の可能な検出器も使用可能であろう。
(容器の使用)
本発明の容器は、さまざまな処理を実行するために、単独で、または連携する機器と組み合わせて使用することができる。このような処理としては、例えば、試料の他の成分から注目する分析対象を分けるか、または分離すること、試料または試料の成分を試料を分析するために必要な試薬および条件に曝すこと、および/または組成の変化、配列の変化、体積の変化、量の変化、質量の変化、伝導性の変化、濁度の変化、色の変化、温度変化、または同様の変化などの検出可能な変化をもたらす化学反応、生化学的反応、または生物学的反応を行わせることを挙げることができる。上述のように、容器は、非順次的に実行される作用を必要とする、または利用する用途において使用するのに特に適している。これらの種類の用途としては、限定はしないが、抗原−抗体、核酸−核酸、および受容体−リガンドの相互作用などの検出可能な結合相互作用を伴う複雑な検査または検定が挙げられる。
本発明の容器内で実行可能な核酸ベースの検定は、標的核酸の直接的検出または試料中に標的核酸が存在することを示す増幅産物の検出に依存しうる。直接的検出では、例えば、遺伝子発現、染色体異常、または病原体に関連する標的配列の存在を高い感度で判定するために十分な量の標的核酸が試料中にあることが要求される。非ウイルス生命体にはリボソームRNA(rRNA)の細胞量が多く、生命体の系統発生学的に一貫しているグループを互いから区別することを可能にする配列保存があるため、rRNAは、病原体(例えば、バクテリア、真菌、または酵母)の存在を判定するように設計されている直接的検出検定のための理想的な標的である。例えば、Kohneの「Method for Detecting, Identifying,and Quantitating Organisms and Viruses」という表題の米国特許第5,288,611号、およびHoganらの「Nucleic Acid Probes for Detection and/or Quantitation of Non−Viral Organisms」、米国特許第5,840,488号を参照のこと。標的とする核酸の種類に関係なく、直接的検出検定の感度は、標的核酸に結合する1つまたは複数のプローブ複合体が検出のための複数の標識を有する信号増幅手順によって改善でき、これにより、試料中の標的の量に影響を及ぼすことなく検定の信号を増大することができる。例えば、Hoganらの「Branched Nucleic Acids」という表題の米国特許第5,424,413号およびUrdeaらの「Nucleic Acid Multimers and Amplified Nucleic Acid Hybridization Assays Using the Same」という表題の米国特許第5,124,246号を参照のこと。標的核酸配列のコピー数を増やす必要のない他の増幅の形態としては、プローブ増幅があり、これは、リガーゼ連鎖反応(LCR)などの手順を含む。LCRは、核酸配列の複数のコピーを生成するためにプローブのハイブリダイゼーションおよびライゲーションの繰り返しサイクルに依存する。例えば、Birkenmeyerらの「Amplification of Target Nucleic Acid Using Gap Filling Ligase Chain Reaction」という表題の米国特許第5,427,930号を参照のこと。他の考察される信号増幅手順としては、Third Wave Technology社のInvader(登録商標)化学を利用するものが挙げられる。例えば、Kwiatkowskiらの「Clinical,Genetic,and Pharmacogenetic Applications of the Invader Assay」、Mol. Diagn.(1999年)4巻(4号):353〜64頁を参照のこと。
標的核酸増幅は、増幅オリゴヌクレオチド(例えば、プライマー)およびポリメラーゼを使用して増幅される鋳型核酸配列に相補的な、または相同的な配列を含む核酸増幅産物(コピー)を酵素的に合成することを伴う。増幅産物は、転写ベースの増幅手順で生成される伸長産物または転写物とすることができる。増幅オリゴヌクレオチドは、溶液中に遊離した反応混合物へと送られるか、または増幅オリゴヌクレオチドのうちの1つまたは複数が、容器内の1つまたは複数の室の内面を含む、固相担体上に固定化されうる。例えば、Adamsらの「Method for Performing Amplification of Nucleic Acid with Two Primers Bound to a Single Solid Support」という表題の米国特許第5,641,658号、およびBrowneの「Nucleic Acid Amplification and Detection Method」という表題の米国特許出願公開第2005−0287591A1号を参照のこと。当技術分野で実施される核酸増幅手順の例としては、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、鎖置換増幅(SDA)、ヘリカーゼ依存性増幅(HDA)、ループ媒介等温増幅(LAMP)、および転写媒介増幅(TMA)、核酸配列ベース増幅(NASBA)、および自家持続配列複製法(3SR)を含むさまざまな転写ベースの増幅手順が挙げられる。例えば、Mullisの「Process for Amplifying,Detecting, and/or Cloning Nucleic Acid Sequences」という表題の米国特許第4,683,195号、Walkerの「Strand Displacement Amplification」という表題の米国特許第5,455,166号、Kongらの「Helicase Dependent Amplification of Nucleic Acids」という表題の米国特許第7,282,328号、Notomiらの「Process for Synthesizing Nucleic Acid」という表題の米国特許第6,410,278号、Kacianらの「Nucleic Acid Sequence Amplification Methods」という表題の米国特許第5,399,491号、Beckerらの「Single−Primer Nucleic Acid Amplification Methods」という表題の米国特許第7,374,885号、Malek らの「Enhanced Nucleic Acid Amplification Process」という表題の米国特許第5,130,238号、およびLizardiらの(1988年)BioTechnology6巻:1197頁を参照のこと。いくつかの手順では、検出可能な増幅産物の形成は、初期抗体/抗原相互作用に依存する。例えば、Cashmanの「Blocked−Polymerase Polynucleotide Immunoassay Method and Kit」という表題の米国特許第5,849,478号を参照のこと。核酸増幅は、試料中に存在する分析対象(例えば、標的核酸、抗原、または抗体)の量がきわめて少ない場合に特に有用である。分析対象に関連付けられている標的配列を増幅し、合成された増幅産物を検出することによって、検定の感度は、大幅に改善されうるが、それは、分析対象の検出を確実に行ううえで検定の開始時に必要な分析対象が少なくて済むからである。
標的核酸増幅反応の条件は、実質的に等温的であるか、またはPCR温度機器の場合のように、周期的温度変化を必要とすることがある。上述の機器は一定の温度または周囲温度を定めることができるか、または機器内、またはその代わりに、容器の特定の室に影響を及ぼす機器の特定のゾーン内の全体的な温度を変動させるように修正され、プログラムされうる。標的核酸増幅反応は、「リアルタイム」または「エンドポイント」検定のいずれかとすることができる。本発明の機器でリアルタイム検定を実行する際に使用するのに特に適しているコンパクトで軽量な多チャネル蛍光光度計について以下で説明する。リアルタイム増幅検定は、増幅反応が生じているときに標的増幅産物の量を定期的に測定することを伴い、これにより試料中に存在する分析対象(例えば、標的核酸)に関する定性的情報を簡単に供給することができるが、エンドポイント増幅では、増幅反応が発生した後に標的増幅産物の量を測定するため、一般的には、試料中に存在する分析対象に関する定性的情報を供給するにはこちらの方が役立つ。増幅反応の実行中に、または増幅反応の完了時に収集された信号情報に基づき試料中に元々存在していた標的核酸または他の分析対象の量を算出するためのアルゴリズムとしては、Wittwerらの「PCR Method for Nucleic Acid Quantification Utilizing Second or Third Order Rate Constants」という表題の米国特許第6,232,079号、Sagnerらの「Method for the Efficiency−Corrected Real−Time Quantification of Nucleic Acids」という表題の米国特許第6,691,041号、McMillanらの「Methods for Quantitative Analysis of a Nucleic Acid Amplification Reaction」という表題の米国特許第6,911,327号、Lightらの「Method for Determining the Amount of an Analyte in a Sample」という表題の米国特許出願公開第US2006−0276972A1号、Chismarらの「Method and Algorithm for Quantifying Polynucleotides」という表題の米国特許出願公開第US2006−0292619A1、およびRyderらの「Methods for Determining Pre−Amplification Levels of a Nucleic Acid Target Sequence from Post−Amplification Levels of Product」という表題の米国特許第5,710,029号で開示されているものが挙げられる。また、増幅条件および試薬が、増幅に適していたことを確認するために、一般的には、核酸増幅反応の開始時に内部制御配列を用意することが望ましい。例えば、Wangらの「Quantitation of Nucleic Acids Using the Polymerase Chain Reaction」という表題の米国特許第5,476,774号を参照のこと。
標的核酸の検出は、in situまたはin vitroとすることができる。例えば、Grayらの「Methods for Chromosome−Specific Staining」という表題の米国特許第5,447,841号を参照のこと。in vitro検定では、細胞を溶解するか、または透過化して、最初に標的核酸を遊離させ、検出プローブとのハイブリダイゼーションに利用できるようにする必要がある場合がある。例えば、Clarkらの「Method for Extracting Nucleic Acids from a Wide Range of Organisms」という表題の米国特許第5,786,208号を参照のこと。細胞が溶解すると、結果として得られる溶解物の内容物は、核酸に加えて、細胞小器官、タンパク質(プロテアーゼおよびヌクレアーゼなどの酵素を含む)、炭水化物類、および脂質を含む場合があり、このため核酸をさらに精製することが必要になることがある。それに加えて、病原体については、それらの病原体の化学的または熱的不活性も望ましい場合がある。細胞を、本発明の容器内に試料を装填する前に溶解または透過化するか、あるいは容器の試料室または他の室に、この機能を実行するための薬剤を事前充填することができる。細胞は、化学的手段、機械的手段(例えば、超音波処理)、および/または熱的手段を含む、当業者によく知られているさまざまな手段によって溶解または透過化することができる。好ましい細胞融解物質の1つが、以下の実施例の節で説明されている。
遊離された核酸は、標的配列の検出および/または増幅に干渉する阻害剤として作用しうる他の試料成分から容器内で分離されうるか、または分けられうる。潜在的に干渉する成分の存在は、試料の種類に依存して変化し、遊離された核酸および標的にされた核酸を消化しうるヌクレアーゼなどの細胞溶解物の成分を含みうる。いくつかの不要な試料成分は、濾過材、ビーズ、繊維、膜、ガラスウール、濾紙、ポリマー、またはゲルなどの材料を室に供給することにより沈殿または固相捕捉を通じて標的核酸から分けることができる。好適な濾過材としては、ガラス、繊維ガラス、ナイロン、ナイロン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、および他のポリマーが挙げられる。その代わりに、固相材料を使用することで、細胞、胞子、または微生物などを溶解するための試料成分を捕捉することができ、それらの成分は、物理的に保持することによって捕捉されうる(例えば、大きさ排除、親和性保持、または化学的選択)。
核酸を捕捉するためのさまざまな固相方法が、当技術分野で知られており、本発明の容器で使用するように容易に適合されうる。これらの方法は、標的核酸に特異的である場合も、非特異的である場合もある。このような方法の1つは、固相可逆固定化であり、これは、カルボキシル基被覆表面を有する磁性微粒子上への核酸の選択的固定化に基づくものである。Hawkinsの「DNA Purification and Isolation Using Magnetic Particles」という表題の米国特許第5,705,628号を参照のこと。他の方法では、ポリ(dT)配列が誘導体化されている磁性粒子は、5’ポリ(dA)テールおよび3’標的結合配列を有する捕捉プローブに結合する。例えば、Weisburgらの「Two−Step Hybridization and Capture of a Polynucleotide」という表題の米国特許第6,534,273号を参照のこと。さらに他のよく使われる方法では、細胞を溶解し、ヌクレアーゼを不活性化する薬剤として知られているチオシアン酸グアニジニウムの存在下で核酸をシリカまたはガラス粒子に結合する。さらに他のアプローチは、ChargeSwitch(登録商標)Technologyに基づくものであり、これは、周りの緩衝液のpHに対し電荷依存性を有する切替可能な表面を形成して核酸精製を容易にする磁気ビーズベースの技術である(カリフォルニア州カールズバッド所在のInvitrogen Corporation社。カタログ番号CS12000)。低pH条件では、ChargeSwitch(登録商標)Magnetic Beadsは、負に帯電した核酸骨格を結合する正電荷を有する。タンパク質および結合されない他の汚染物質を洗い落とすことができる。pHを8.5に上げると、表面上の電荷は中性化され、結合されている核酸は溶離する。
他のアプローチでは、標的核酸(または標的核酸にも結合している中間オリゴヌクレオチド)に結合することができる捕捉プローブは、容器の製造時に指定された試料処理室の内面に、共有結合で、または非共有結合で付着する。付着化学は、当業者によく知られており、オリゴヌクレオチドおよびビオチン標識オリゴヌクレオチドの共有結合のためのアミンおよびカルボン酸修飾表面、ならびに非共有結合のためのアビジンおよびストレプトアビジン被覆表面を含む。このアプローチを用いた場合、試料処理室に導入された標的核酸は、室の表面上に固定化することができ、また液体および他の未結合材料は、粒子もしくはビーズを固定化または捕捉せずとも取り除くことができる。試料を他の材料から分けた後、標的核酸は、増幅および検出のため表面上に固定化されたままとなるか、または捕捉プローブから最初に溶離されうる。その代わりに、捕捉プローブを、試料処理室に配置されている、スポンジなどの多孔質固相担体上に固定化することも可能である。
本発明で使用するのに適している捕捉プローブは、標的核酸に対し特異的であるか、または非特異的であるものとすることができる。特異的捕捉プローブは、所定の一組の条件の下で標的核酸に結合し、試料中に存在しうる非標的核酸には結合しないように選択された標的結合領域を含む。非特異的捕捉プローブは、使用条件の下で標的核酸と非標的核酸とを区別しない。揺らぎ捕捉プローブは、非特異的捕捉プローブの一例であり、少なくとも1つのランダムまたは非ランダムポリ(K)配列を含むことができ、ただし、「K」は、グアニン塩基、チミン塩基、またはウラシル塩基を表すものとすることができる。これと共有を享受するBeckerらの「Methods of Nonspecific Target Capture of Nucleic Acids」という表題の米国特許出願第11/832,367号を参照のこと。シトシンとの水素結合に加えて、そのピリミジン相補体であるグアニンは、さらに、チミンおよびウラシルと水素結合する。それぞれの「K」は、さらに、イノシンまたはネブラリンなどの縮重ヌクレオシド、3−ニトロピロール、5−ニトロインドール、または4−メチルインドン(4−methylindone)などのユニバーサル塩基、またはdPもしくはdKなどのピリミジンもしくはプリン塩基類似体を表すこともある。揺らぎ捕捉プローブのポリ(K)配列は、標的核酸を非特異的に結合するのに十分な長さを持ち、その塩基長は好ましくは6から25個である。
標的核酸または関係する増幅産物を検出するためのフォーマットは、不均一と均一の2つの基本的カテゴリに分けられうる。これらの検出フォーマットは両方とも、本発明の容器で使用するように適合されうる。不均一検定は、未結合プローブから結合プローブを分離するためのステップを含むが、均一検定ではそのような物理的な分離ステップは使用されない。多数の不均一および均一の検出法が、当技術分野で知られている。例えば、Jung、P.ら、1997年、「Labels and Detection Formats in Amplification Assays」、In Nucleic Acid Amplification Technologies、eds.Lee、H.ら、135〜150頁、Natick、MA:BioTechnique Booksを参照のこと。
物理的分離ステップを使用する検定方法は、分離処理でガラス、鉱物、または高分子材料などの固相マトリクスを使用する方法を含む。この分離は、プローブ:分析対象複合体を固相マトリクスに優先結合することを伴うが、関連していないプローブ分子を液相に残すことができる。このような結合は、例えばヒドロキシアパタイトの場合ように、非特異的であるか、あるいは、例えば固相担体上に直接的に、または間接的に固定化されている捕捉プローブと標的核酸との配列特異的相互作用を通して特異的であるものとすることができる。このような場合には、洗浄ステップの後の固相担体に結合されているプローブ残留物の量は、試料中の分析対象の量に比例する。
その代わりに、検定は、ハイブリダイゼーションされていないプローブを優先結合することを伴いうるが、プローブ:分析対象複合体は、液相に残される。この場合、洗浄ステップの後の液相中のプローブの量は、元の試料中の分析対象の量に比例する。プローブが核酸またはオリゴヌクレオチドである場合、固相担体は、限定することなく、ヒドロキシアパタイトなどの吸着剤、ポリカチオン性部分、疎水性または「逆相」材料、DEAEなどのイオン交換マトリクス、ゲル濾過マトリクス、あるいはこれらの固相材料のうちの1つまたは複数の材料の組み合わせを含みうる。固相担体は、1つまたは複数のオリゴヌクレオチド、または他の特異的結合部分を含み、プローブ、標的、またはその両方を直接的に、または間接的に捕捉することができる。ゲル濾過材、ポリアクリルアミドゲル、またはアガロースゲルなどの媒質の場合、分離は、オリゴヌクレオチドの結合によらないが、異なる大きさまたは形状の分子の分子篩によって引き起こされる。後者2つの場合において、分離は、電流をゲルに流して、二本鎖および一本鎖の核酸などの、異なる大きさまたは形状の核酸のゲルを通る示差泳動を引き起こすことによる電気泳動法で駆動されうる。
不均一検定法は、さらに、注目する分析対象を含むと疑われる試料を加える前にプローブを固相マトリクスに結合することを伴いうる。所望の核酸が試料混合物中に存在すればその所望の核酸が標識されるであろう条件の下で試料を標識に接触させることができる。固相マトリクスは、プローブとマトリクスとの間に共有結合が形成されるように誘導体化または活性化できる。その代わりに、プローブは、限定はしないが、イオン性基質、疎水性基質、逆相基質、免疫結合基質、キレート基質、および酵素基質の相互作用を含む、強い非共有結合相互作用を通じて、マトリクスに結合することができる。マトリクス結合プローブが、ハイブリッドの形成を可能にする条件の下で標識された核酸に曝露された後、未結合の標識された分析対象を含まない固相マトリクスを洗浄することによって分離ステップが行われる。逆に、標識の検出前に過剰な遊離プローブをマトリクスから洗い落として、分析対象を固相マトリクスに結合し、標識されたプローブに接触させることができる。
上記のように、均一検定は、固相分離ステップなしで溶液中において実行され、通常は、遊離プローブとプローブ:分析対象複合体との間の化学的相違を利用する。均一または不均一フォーマットで使用できる検定系の一例として、ハイブリダイゼーション保護検定(HPA)が挙げられる。Arnoldらの「Homogenous Protection Assay」という米国特許第5,283,174号を参照のこと。HPAでは、プローブは、プローブ:分析対象複合体に結合されている化学発光試薬を変えることなくハイブリダイゼーションされていないプローブに結合されている化学発光試薬を変える条件の下で化学発光部分に結合され、試料と接触し、次いで、選択的化学分解または安定性の検出可能な変化に曝される。その後化学発光反応が開始すると、ハイブリッド関連標識が光を放射する。
他の均一検定は、標的核酸の存在を示す検出可能な信号変化をもたらすために検出プローブまたは増幅プライマーに物理的変更を加えることに依存する。検出可能な物理的変更を受けることができるプローブおよびプライマーは、限定はしないが、分子ビーコンまたは分子トーチなどの自己ハイブリダイゼーションプローブ、二分子プローブ、Applied Biosystems社から市販されているTaqMan(登録商標)プローブ、Invitrogen Corporation社から市販されているLux(商標)プライマー、および信号プライマーが挙げられる。例えば、Tyagiら、(1996年)Nature Biotechnology14巻(3号):303〜308頁、Beckerらの「Molecular Torches」という表題の米国特許第6,849,412号、Morrisonの「Competitive Homogeneous Assay」という表題の米国特許第5,928,862号、Tappら、(2000年)BioTechniques28巻(4号):732〜738頁、Nazarenko(2006年)Methods Mol. Biol.335巻:95〜114頁、およびNazarenko(1997年)Nucleic Acids Res.25巻(12号):2516〜2521頁を参照のこと。これらのプローブおよびプライマーはそれぞれ、関連するレポーター部分(例えば、蛍光分子)の検出可能な変化をもたらすために標的核酸とのハイブリダイゼーションの後のプローブまたはプライマーの立体構造変化に依存する。ハイブリダイゼーションの前に、レポーター部分からの信号は、関連するクエンチャー部分によって変えられ、Luxプライマーの場合には、このクエンチャー部分は、プライマー配列の3’末端の近くに配置されているグアニンである。
リアルタイム増幅反応で使用するための特に好ましい検出プローブは、プローブが自己ハイブリダイゼーションしているままであるか、または増幅産物に結合するかに応じて示差検出可能な信号を放射する自己ハイブリダイゼーションプローブである。これらのプローブは、溶液中に遊離しているか、または固相担体上に固定化された反応混合物に供給されうる。例えば、Cassらの「Immobilized Nucleic Acid Hybridization Reagent and Method」という表題の米国特許第6,312,906号を参照のこと。都合のよいことに、これらは、さらに、増幅反応が開始する前、開始した後、または開始時に、反応混合物に供給できる。これらのプローブが、固相担体上に供給される場合、固相担体は、さらに、標的核酸配列を増幅するために1つまたは複数の固定化された増幅オリゴヌクレオチドを含むことができる。好ましい自己ハイブリダイゼーションプローブは、分子ビーコンおよび分子トーチを含む。
分子ビーコンは、標的相補配列、標的核酸配列が存在しない場合の閉鎖型立体配座内にプローブを保持する親和性対(または核酸もしくは核酸類似体のアームもしくはステム)、およびプローブが閉鎖型立体配座内にある場合に相互作用する標識対を有する核酸分子またはその類似体を含む。Tyagiらの「Detectably Labeled Dual Conformation Oligonucleotide Probes,Assays and Kits」という表題の米国特許第5,925,517号を参照のこと。標的核酸のハイブリダイゼーションおよび標的相補配列は、親和性対のメンバーを分けて、プローブを開放型立体配座にシフトする。開放型立体配座へのシフトは、例えば、蛍光プローブおよびクエンチャー(例えば、DABCYLおよびEDANS)とすることができる、標識対の相互作用が低減されるため検出可能である。
分子トーチは、「標的結合」および「標的閉鎖」ドメインと呼ばれる、自己相補性を持つ明確に区別できる領域を有する。これらのドメインは、連結領域によって結合され、所定のハイブリダイゼーション検定条件の下で互いにハイブリダイゼーションする十分な相補性を有する。変性条件に曝露された場合、相補領域が溶けて、所定のハイブリダイゼーション検定条件が復元されたときに標的配列とのハイブリダイゼーションに利用可能な標的結合ドメインが残される。また、鎖置換条件に曝露されたときに、標的配列の一部は標的結合ドメインに結合し、これにより、標的閉鎖ドメインが標的結合ドメインから移動される。分子トーチは、標的結合ドメインが標的閉鎖ドメイン上の標的配列とのハイブリダイゼーションに有利に働くように設計される。分子トーチの標的結合ドメインおよび標的閉鎖ドメインは、分子トーチが自己ハイブリダイゼーションされたときに、標的核酸にハイブリダイゼーションされるときと異なる信号が発生するように配置された相互作用標識を含み、これにより、存続可能な1つまたは複数の標識が関連付けられているハイブリダイゼーションされていないプローブの存在下で試験試料中のプローブ:標的複合体の検出を行うことができる。
プローブが立体構造変化を受けたかどうかを判定するために、異なる種類の相互作用部分が使用されうる。例えば、相互作用部分は、ルミネッセンス発光/クエンチャー対、ルミネッセンス発光/付加体対、フォレスターエネルギー移動対、または色素二量体とすることができる。複数の種類の標識が、特定の分子上に存在しうる。
ルミネッセンス発光/クエンチャー対は、化学発光または蛍光発光部分などの1つまたは複数のルミネッセンス発光部分と1つまたは複数のクエンチャーとで構成される。好ましくは、蛍光発光/クエンチャー対は、立体構造変化を受けたプローブを検出するために使用される。蛍光発光部分は、特定の波長、または波長帯の光を吸収し、特定の放射波長、または波長帯を持つ光を放射する。クエンチャー部分は、励起された蛍光発光部分から放射される信号を部分的にまたは完全に減衰する。クエンチャー部分は、異なる蛍光プローブから発生する信号を減衰することができる。例えば、DABCLY([4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸])は、EDANS(5−(2’−アミノエチル)アミノアフタリン−1−スルホン酸)、ローダミン、およびフルオレセインから発生する信号の約95%をクエンチできる。
異なる数および種類の蛍光発光およびクエンチャー部分を使用できる。例えば、複数の蛍光発光部分を使用することで、開放分子ビーコンまたはトーチからの信号発生を高めることができ、また複数のクエンチャー部分を使用することで、標的配列が存在しない場合に、励起された蛍光発光分子が信号をほとんどまたは全く発生しないことを確実にできる。蛍光プローブの例としては、アクリジン、フルオレセイン、スルホローダミン101、ローダミン、EDANS、Texas Red、Eosine、Bodipy、およびルシファーイエローが挙げられる。例えば、Tyagiら、(1998年)Nature Biotechnology16巻:49〜53頁を参照のこと。クエンチャーの例としては、DABCYL、タリウム、セシウム、およびp−キシレン−bis−臭化ピリジニウムが挙げられる。
ルミネッセンス発光/付加体対は、1つまたは複数のルミネッセンス発光部分および(複数の)ルミネッセンス発光分子とともに印加体を形成し、したがって(複数の)ルミネッセンス発光分子からの信号発生を弱めることができる1つまたは複数の分子で構成される。溶液中に遊離しているリガンドを使用してルミネッセンス発光分子からの信号を変えるために印加体形成を使用することについては、Beckerらの「Adduct Protection Assay」という表題の米国特許第5,731,148号において開示されている。
フォレスターエネルギー移動対は、2つの部分からなり、第1の部分の発光スペクトルは第2の部分の励起スペクトルと重なる。第1の部分を励起することができ、第2の部分の放射特性を測定して、これらの部分が相互作用しているかどうかを判定することができる。フォレスターエネルギー移動対の例としては、フルオレセインとローダミン、ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾールとローダミン、フルオレセインとテトラメチルローダミン、フルオレセインとフルオレセイン、IAEDANSとフルオレセイン、およびBODIPYFLとBIODIPYFLを伴う対が挙げられる。
色素二量体は、二量体の形成後に相互作用する2つの色素を含み、色素が二量体立体配座でない場合と異なる信号を発生する。例えば、Packardら(1996年)Proc.Natl.Acad.Sci.USA93巻:11640〜11645頁を参照のこと。
均一検定は、一般的には好ましいが、特異的核酸ハイブリダイゼーションを監視するために使用できる標識および検出システムであれば本質的にどのようなものでも、本発明の容器とともに使用できる。有用な標識の集合体には、放射性標識、挿入色素、酵素、ハプテン、結合オリゴヌクレオチド、化学発光分子、および電子検出法に従う酸化還元活性部分が含まれる。好ましい化学発光分子としては、ハイブリダイゼーション保護検定(HPA)とともに使用するArnoldらの「Homogeneous Protection Assay」という表題の米国特許第5,283,174号で開示されている種類、および単一反応において複数の標的を定量化する検定とともに使用するWoodheadらの「Detecting or Quantifying Multiple Analytes Using Labeling Techniques」という表題の米国特許第5,656,207号で開示されている種類のアクリジニウムエステルが挙げられる。好ましい電子標識および検出アプローチは、Meadeらの「Nucleic Acid Mediated Electron Transfer」という表題の米国特許第5,591,578号、およびMeadeの「Detection of Analytes Using Reorganization Energy」という表題の米国特許第6,013,170号で開示されている。標識として有用な酸化還元活性部分は、Cd、Mg、Cu、Co、Pd、Zn、Fe、およびRuなどの遷移金属を含む。
レポーター部分を核酸に結合し、レポーター部分を検出する合成技術および方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、J.SAMBROOK ETAL.、「MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL」、第10章(第2版1989年)、Beckerらの米国特許第6,361,945号、Tyagiらの米国特許第5,925,517号、Tyagiらの「Nucleic Acid Detection Probes Having Non−FRET Fluorescence Quenching and Kits and Assays Including Such Probes」という表題の米国特許第6,150,097号、Nelsonらの米国特許第5,658,737号、Woodheadらの米国特許第5,656,207号、Hoganらの「Nucleic Acid Probes for Detection and/or Quantitation of Non−Viral Organisms」という表題の米国特許第5,547,842号、Arnoldらの米国特許第5,283,174号、Kourilskyらの「Method of Detecting and Characterizing a Nucleic Acid or Reactant for the Application of this Method」という表題の米国特許第4,581,333号、およびBeckerらの米国特許第5,731,148号を参照のこと。
処理材料は、乾燥形態または液状形態で容器の室に供給されうる。処理材料を乾燥形態で供給することは、処理材料がその液状形態では不安定であるか、生物学的または化学的に活性であるか、温度に敏感であるか、または互いに化学反応する場合に特に有利であるものとすることができる。乾燥は、微生物および酵素の活性を抑制し、処理材料の貯蔵寿命および保管条件を改善することができる(低温貯蔵とは反対に室温で)。乾燥された処理材料は、その反応性成分に加えて、凍結され、乾燥させられ、および/または再構成されているときに材料の生物活性を保存するのに役立つ凍結防止剤(例えば、サッカロース、マルトース、ラクトース、またはトレハロースなどの二糖類)および時間が経って材料の生物活性の喪失を予防または遅らせるための安定化剤(例えば、サッカロースおよびトレハロースを含むさまざまな糖類、糖アルコールおよびタンパク質)を含みうる。与えられた凍結防止剤または安定化剤が適しているかどうかは、乾燥させられる材料の性質によって決まる。乾燥された後、処理材料は、水分の再吸収を防止するために封止されなければならない。処理材料を乾燥させるための方法および装置は、当技術分野でよく知られており、凍結乾燥または冷凍乾燥を含む。例えば、Priceらの「Pelletized Pregnancy Test Reagents」という表題の米国特許第3,862,302号、Templeらの「Process for Freezing or Chilling」という表題の米国特許第4,655,047号、Milankovらの「Cryogenic Apparatus」という表題の米国特許第4,982,577号、Shenらの「Stabilized Enzyme Compositions for Nucleic Acid Amplification」という表題の米国特許第5,834,254号、Buhlらの「Dried Chemical Compositions」という表題の米国特許第6,251,684号、およびMcMillanらの「Universal and Target Specific Reagent Beads for Nucleic Acid Amplification」という表題の米国特許出願公開第2006−0068398A1号を参照のこと。
(例示的な実施形態)
本発明の態様を具現化する多室型容器の例示的な一実施形態は、図1Aにおいて参照番号10で示されている。この実施形態では、容器10は、箔および/またはプラスチックなどの薄い柔軟材料から形成された柔軟な上側シートおよび下側シート、および使用時に容器の優先配向を示し、上方向および下方向を定める上側縁12と下側縁14を有する概ね平面状の容器である。例示的な容器10は、約7.5インチ×約3.2インチの寸法を有し、厚さは約1/4インチ未満であるが(試料および処理材料を充填されている場合)、本明細書で説明されているように、手動操作または自動化システムとの併用に適した寸法であればどのような寸法でもよい。一般に、容器の寸法は、1つの処理または一組の処理を実行するために必要な物質を収容できるものでなければならない。当業者であれば、さまざまな大きさ、立体配座、形状、および同様の寸法がさまざまな処理に適合し、使用できると考えられることを理解するであろう。
容器は、自動化機器に関して容器の取り付けおよび/または位置合わせを行うために自動化機器のフックまたはピンなどの構造と位置を合わせる1つまたは複数の取り付けもしくは位置合わせ孔74を備えることができる。検査条件およびパラメータを含む、試料、患者、または注目する他の情報の識別用の1つまたは複数の標識は、適宜、容器表面に備えるか、または容器を構成するために使用される材料中に埋め込むことができる。このような標識は、人間が読み取れるしるし、機械で読み取れるしるし(例えば、バーコード)、光学式文字認識(OCR)、無線識別(RFID)、またはこれらの何らかの組み合わせを含みうる。図1Aを参照すると、容器10は、一体化されたシステムの一部を形成する多数の室を含み、これらの室は、全体として、選択的に開放可能な接続部を所々に配した複数の非直線的経路を定める。吸入口52および首部分51は、反応物を処理するか、試験するか、または反応物に曝さすための試料または他の材料を収容するためのチャネルとして使用され、試料もしくは他の材料を入れるための好適な構成を有するものとすることができる。試料材料は、好適な手段によって、例えば、吸入口52に孔を開ける針を備える注射器を使用することによって容器10に移すことができる。その代わりに、吸入口52は、オスルアー接続部を有する注射器または他の容器を挿入するためのルアー接続部のメス部分、または試料材料を注ぎ込むか、またはピペットで移すか、または他の何らかの方法で挿入できる容器の上部にある未封止の開口部を備えることができる。吸入口52は、好ましくは、容器10の上側縁12に、またはその付近に配置され、これにより、移した後に、または自動化機器内に容器を配置する前に、試料材料がこぼれてしまう危険性が低減される。しかし、吸入口52は、例えば、適宜可逆的に封止されるスロットまたは他の開口部として、容器10の縁、または中央寄りの位置のうちの都合のよい位置に配置することができる。例えば、吸入口は、試料材料を入れた後に容器10の対向するシートをヒートシールで封止することによって閉じることができる。
例示されている容器10の一体化された室システムは、11個の室C16、C18、C20、C22、C24、C26、C28、C30、C32、C34、およびC36を備える。これらの室は、一般的に、物質が隣接する室の少なくとも一部の間を流れ、さらには一体化システムのさまざまな室の間を流れるように、1つまたは複数の隣接する室と(選択的に、一時的に、または恒久的に)接続されうる密閉された区画である。それぞれの室は、例えば、試料材料、さらなる分析用に試料材料を調製するための試料処理試薬、反応物、溶媒、希釈剤、洗浄試薬、および同様の物質などの、容器10内で処理を行うために使用される物質を収納できる。さらに、室は、分析対象精製手順、混合、加熱/冷却、信号または視覚的特性(例えば、色の変化)の検出、廃棄物保管、および除去などの1つまたは複数の処理ステップを実行する場として、手動操作を通じて、または機器のさまざまな要素と連携して機能しうる。容器10が機器内に配置されるときに、いくつかの室に物質、例えば、試料、反応試薬、緩衝液などを事前装填しておき、他の室は当初空にしておくことができるが、処理を実行するときに1つまたは複数の物質を当初空であった室の中に移動するか、またはその室に通すことができる。いくつかの室は、容器10内で実行される特定の処理の要件によっては、全く使用されなくてもよい。
容器10の例示的な使用において、これらの室は、免疫検定または核酸ベースの反応などの、結合反応を実行するために必要な物質を充填することができる。容器10のこのような用途では、室C16は、試料材料を装填され、室C18は、試料材料中に存在する分析対象を結合し、固相担体上に固定するための試料処理試薬を装填され、室C26は、試料材料の他の成分から固定化された分析対象を分離するための試料処理室として機能し、室C22は、乾燥された第1の処理材料を装填され、室C20は、第1の処理材料を再構成するための試薬を装填され、室C28は、乾燥された第2の処理材料を装填され、室C30は、第2の処理材料を再構成するための試薬を装填され、室C34は、洗浄試薬を装填され、室C36は、処理を実行するときに破棄物質を移し、それらの破棄物質が処理の他の態様から相対的に分離する形で保管する廃棄物室として機能しうる。第2の処理材料を収納することに加えて、室C28は、さらに、試料材料中に分析対象が存在することを示す反応混合物中の信号または変化を検出するための検出室として機能できる。容器10の代替実装では、室C32は、室C30に収納されている乾燥された第2の処理材料を再構成するための試薬を収納することが可能であり、次いでこれは、室C28内に収納されている乾燥された第3の処理材料を再構成するために使用することが可能である。その代わりに、乾燥された第2の処理材料を室C30内に装填し、第2の処理材料を再構成するための試薬を室C32内に装填することが可能であり、その場合、第1および第2の処理材料の再構成された形態が、室C28内の分離された分析対象と組み合わせることが可能である。
容器10の他の限定しない用途については、本開示の実施例の節で説明される。
例示されている実施形態では、室C34は、洗浄試薬を収納するように空間的に設計され、上側部分38、下側首部40、垂直区画42、および室C26の方へ延びる横方向区画44を備える。
さらに、容器10の例示されている実施形態において、室C36は、室C26から廃棄材料を収容するため廃棄物室として機能するように有利に構成され、室C26から延びる初期垂直吸入口48、上側首部46、および捕集領域50を備える。垂直吸入口48は、室C26の上に位置し、室C26の上部に位置する入口70を用いて室C26に接続される。磁気分離手順などの分析対象分離手順が室C26内で実行されると、例えば、反応混合物中に存在する洗浄剤(例えば、試料に供給される洗浄剤ベースの溶解剤または試料処理試薬中に存在する洗浄剤)によって気泡が室C26内に形成されるか、または移動されうる。
図1Aに例示されているように、容器10の室は、次のように相互接続される。室C18は、入口54によって室C16に接続され、室C16は、入口62によって室C26に接続され、室C20は、入口56によって室C22に接続され、室C22は、入口58によって室C26に接続され、室C24は、入口60によって室C26に接続され、室C32は、入口68によって室C30に接続され、室C30は、入口66によって室C28に接続され、室C28は、入口64によって室C26に接続され、室C34は、入口72によって室C26に別々に接続され、上記のように、室C26は、入口70によって室C36に接続される。いくつかの実施形態では、圧力が接続されている室に付与されたときに剥がれて開くヒートシールなどの開放可能シールによって中を通る流体の流れを防ぐために、入口54、56、58、60、62、64、66、68、70、および72のうちの1つまたは複数が、一時的に閉じられる。
図1Aの実施形態では、容器10の室C16は、好適な試料体積を保持するように構成される。一般的に、試料は、人間または他の動物から採取された流体試料などの、流体または流動化試料であり、これは、血液または血液製剤(つまり、血漿または血清)、脳脊髄液、結膜検体、呼吸器検体、鼻咽頭検体、または尿生殖路検体を含むか、または例えば、環境試料、工業試料、食物試料、飲料試料、または試水とすることができる。固体または粘着性試料材料(例えば、食物、糞便、および痰)は、一般的に、試料材料を室C16に加える前に少なくとも部分的に可溶化される必要がある(ただし、そのような試料材料を直接容器内で可溶化することも可能である)。試料材料は、有機物でも無機物でもよく、処理もしくは分析用の材料または化学的反応、生化学的反応、または生物学的反応における反応物とすることができる。
室C16の容積容量は、好ましくは約10μLから約1mLまで、より好ましくは最大約850μLまで、最も好ましくは約625μLである。この容積容量は、室C16内に置かれることが予想される物質の全体積を収容することを意図されており、本明細書で説明されている例示的な用途では、室C18からの試料処理試薬と組み合わせた試料材料の体積を含む。最も好ましい容積量では、これは、試料500μLと試料処理試薬125μLとを組み合わせたものである。予想される容積範囲の下限では、室C16に外部圧力を付与した後に入口62でシールをこじ開けるのに十分な流体が室C16内に必要である。予想される容積範囲の上限では、室C16内に置かれる体積は、容器の伸長があり、おそらく室の壁の剥離または破裂が生じるほどに大きくなりえない。
入口54は、室C18を室C16に接続し、選択的に開放可能なシールによって一時的に閉じられる。一例が以下で説明されている加圧機構によって室C18に十分な圧縮力を付与した後、シール閉鎖入口54が開かれ、試料処理試薬が室C18から室C16に移動され、そこで、室C16に供給される試料材料と混ぜ合わされる。試料処理試薬は、好ましくは、結合材および、分析対象を固定化するための磁気応答性粒子などの固相担体を含む。
第1の処理材料は、室C22内に収納され、第1の処理材料用の再構成試薬は、室C20内に収納される。一実施形態では、第1の処理材料は、増幅試薬である。乾燥された、または固形物の増幅試薬が好ましいが、それは、液体増幅試薬に比べて安定しているからである。増幅試薬に適している担体は、化学的に不活性であるか、または親和性のある材料を含み、適宜、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、溶解補助剤、保存料、および同様の物質を含みうる。一実施形態では、増幅試薬は、低温流体で冷凍され、均一大きさのペレットを形成し、次いで、単位用量用途に使用するために凍結乾燥される。固体形態の増幅試薬は、さらに、ペレットまたはタブレット状に圧縮されうるが、粉末、顆粒、または他の便利な、安定した固形の形態をとってもよい。乾燥された増幅試薬も好ましいが、これは、偶発的破裂が発生する確率は、液体試薬に比べて乾燥された試薬の方が低く、また固形材料は試薬の投与を非常に正確に行えるからである。
第1の処理材料が、増幅試薬である場合、増幅試薬は、プライマー、プロモーター−プライマー、および/または非伸長性プロモーター−プロバイダーオリゴヌクレオチドなどの少なくとも1つの増幅オリゴヌクレオチド、ヌクレオシド三リン酸塩、および好適な緩衝液中のマグネシウムイオンなどの補因子を含むことができる。増幅試薬の特異成分は、実施される増幅手順に依存する。転写ベースの増幅反応を実行するための例示的な増幅試薬は、本開示の実施例の部分において説明されている。
いくつかの実施形態では、室C20は、空のまま残されるか、または第1の処理材料が省かれるか、または室C22内に流体形態で供給される場合にまとめて省かれる。その代わりに、室C22は、空のままにしておき、室C20内に液体を装填することも可能である。
以下で説明されているような、加圧機構によって室C20に十分な圧縮力を付与した後、シール閉鎖入口56が開かれ、室C20に収納されている再構成試薬が、室C22に収納されている第1の処理材料に移動される。
再構成試薬が供給されない実施形態では(例えば、室C20が空であるか、または例示されている容器10において省かれている)、第1の処理材料は、液体であるか、または室C22内に装填する前に事前溶解されている固形物とすることができる。第1の処理材料が増幅試薬である場合、増幅オリゴヌクレオチドは好ましくはかなり過剰に存在する。適切な量のこれらおよび他の試薬は、当業者であれば決定することができ、また検定パラメータおよび検出すべき標的の量と種類に依存する。
再構成試薬が、室C20から室C22に移された後、加圧機構が、外部圧力を室C22に付与して、室C22と室C26との間のシール閉鎖入口58を開き、これにより、第1の処理材料の再構成形態を室C22から室C26に流す。いくつかの実施形態では、室C20およびC22の内容物は、室C20とC22との間で組み合わされた材料を複数回移動してから、第1の処理材料の再構成形態を室C26に移すことなどによって混合される。
すすぎが使用される場合、すすぎは、洗浄ステップの後に行い、分析対象の処理に干渉するおそれのある洗浄試薬中に存在する物質を除去することが意図されている。すすぎ試薬は、室C24に収納され、好ましくは、洗浄剤または機能的に類似している材料を含む水性緩衝液を含む。すすぎ試薬は、第1の処理材料の再構成形態とすることも可能である(例えば、ヌクレオシド三リン酸塩なしの増幅試薬)。その代わりに、すすぎ試薬は、洗剤を含まないか、または陰イオン洗剤を含まないか、または洗浄試薬に比べて低い濃度の陰イオン洗剤を含むか、または洗浄試薬中に存在する陰イオン洗剤の効果を弱める非イオン洗剤を含む緩衝液とすることができる。好ましい実施形態における室C24内に収納されているすすぎ試薬の体積は、約150μLから約500μLまでである。適切な時点において、加圧機構が、室C24上に圧力を付与し、室C24と室C26との間の入口60を閉じるシールを開く流体圧力を発生し、すすぎ試薬を室C24から室C26に流すようにできる。
室C30は、第2の処理材料を再構成するための試薬を収納する。好ましい実施形態では、室C30内に収納されている再構成試薬の体積は、約20から約125μLまで、より好ましくは約25から約100μLまでである。容器が、核酸増幅反応を実行するために使用される場合、第2の処理材料は、標的配列の伸長および/または転写を引き起こすためのポリメラーゼなどの1つまたは複数の酵素、および適宜、標的配列またはその相補体を含む増幅産物に特異的に、また検出可能なように結合するプローブを含むことができる。固相酵素および/またはプローブ試薬に適している担体は、化学的に不活性であるか、または親和性のある材料を含み、適宜、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、溶解補助剤、保存料、および同様の物質を含みうる。酵素および/またはプローブ試薬は、低温流体で冷凍して均一大きさのペレットを形成することができ、次いで、単位用量用途に使用するために凍結乾燥される。固体形態の酵素およびプローブ試薬は、さらに、取り扱いが容易なように好適な担体を使用したペレットまたはタブレット状に圧縮されうるが、粉末、顆粒、または何らかの便利な、安定した固形の形態をとってもよい。2つの固体組成物が、別々のペレットとして調製されるか、または単一の固形として組み合わされうる。さらに、乾燥されたプローブ試薬を、室C28などの室の中に、例えば、ペレットもしくは顆粒の形態で装填するか、または室の壁に対し噴霧、プリント、または他の何らかの方法で塗布することができる。
乾燥された処理材料を再構成する際に、再構成試薬が室の周囲にそって集中する傾向を有し(例えば、室壁を定めるヒートシールで封止された領域)、したがって室の中で中央寄りに配置される乾燥された処理材料は、溶解しないか、または完全に溶解しないことが観察された。この問題を解決しようとして、発明者は、鉱物油(例えば、シリコン油)などの軽質油を再構成試薬とともに供給することによって、室の中央に向かって再構成試薬を送り、これにより乾燥された処理材料の再構成を改善できることを発見した。この油は、さらに、油が本質的に室の壁にそってさっと動いてゆく「スキージ」効果を有することも判明し、これにより、物質のすべてまたは実質的にすべてが隣接する室の中へ移動する。これは、特に、処理材料の量または濃度の変化に敏感な単位用量用途において重要なものである。油は、さらに、水性物質を室の中心近くに集中させることによって物質の混じり具合をよくすることに関わることも判明しており、これがスキージ効果と組み合わさって、混合される物質のより多くが室と室との間に移動されることが確実になる。油のさらなる利点として、被覆能力が上げられ、これは、物質が室の表面に固着するのを妨げるか、または干渉する。油の代わりとして、類似の利点を有する他の不活性の非混和性液も使用できる。
ここでは、本発明の態様を具現化する容器10の利点は、室の非直線的配列構成による、非順次的に処理材料を再構成する能力にあると言及されなければならない。つまり、第2の処理材料を再構成する前に第1の処理材料を完全に再構成する必要がないということである。同時を含む、処理を実行するために必要な、または実行するのに都合のよい時点において、第1の処理材料を室C22内で再構成し、第2の処理材料を室C28内で再構成することができる。
加圧機構は、室C30を物理的に圧迫して、室C30と室C28との間の入口66を閉じるシールを開く流体圧力を発生し、これで室と室との間で流体を流し、再構成試薬を室C30から室C28に移し、中に収納されている第2の処理材料を溶解することができる。室C28に収納されている処理材料が、すでに液体形態である場合−例えば、酵素試薬および検出プローブが液体形態で調製されるか、または容器内に装填する前に再構成される場合、室C30は空であってもよい。いくつかの液体処理材料では、TRITON(登録商標)X−100(オクチルフェノールポリ(エチレングリコールエーテル))などの洗剤を入れて、処理材料の成分が室の壁に固着するのを防止することが望ましいと思われる。さらに、液体または再構成形態で供給される処理材料が、電磁放射線の影響を受けやすい場合、これらの処理材料を保持する室(例えば、室C28)は、光遮蔽材料を使用して構成するとよい。
一方の室から隣接する室に移動された物質間の混合を行うことが望ましく、また必要になることが多い。例えば、再構成試薬を室C30から室C28に移動して、室C28内に収納されている乾燥された処理材料を再構成する場合には、再構成試薬と乾燥された処理材料を混合することが望ましい。例示されている実施形態では、室C30および室C28は、2つの室の組み合わされた内容物の混合が重力の助けを借りて行いやすくなるような互いに関する位置および配向に設定される。重力の助けを借りて混合する場合、下方室(例えば、室C30)から上方室(例えば、室C28)へ物質(例えば、再構成試薬)を押しやるために圧力機構が使用される。重力の助けを借りた混合は、一般的に、(i)隣接する位置にある上方室と下方室(または制限された区画によって接続されている室の上側領域と下側領域)を接続する比較的狭い通路に物質が力ずくで通されるときに発生する、上方室と下方室(または室の区画)内の物質が液体を含む、乱流、(ii)上方室の周囲での組み合わされた液体の移動、および(iii)上方室と下方室を接続する通路を通る物質の重力による移動の3つの機構のうちの少なくとも1つに依存する。重力の助けを借りた混合の利点の1つは、圧力機構が上方室(または室の上側領域)に関連付けられていなくてもよいことである。
室C34は、室C26で実行される試料処理手順から不要な材料を取り除くために使用される洗浄試薬を収納する。好ましい実施形態における室C34内に収納されている洗浄試薬の体積は、約400μLから約5,000μLまで、最も好ましくは約700μLから約2,000μLまでである。加圧機構は、室C34の選択された部分を圧迫し、それにより、入口72を閉じるシールを開く、室C26、つまり試料処理室に洗浄試薬を力で押し込む、流体圧力を発生する。上述のように、室C34は、上側部分38、下側首部40、垂直区画42、および室C26の方へ延びる横方向区画44を備える。室C34の配列構成のため、重力が上側部分38からの洗浄試薬を下側首部40に通すのを助けると考えられる。いくつかの実施形態では、機器は、上側部分38に隣接する位置にあるスポンジまたは他の圧縮可能な物体などの受動的手段を備え、これにより、連続する、比較的穏やかな圧力を上側部分に付与して、物質を下側首部40に向かわせる力をさらに補助することができる。下側首部から、実施例が以下で説明されている圧力機構は、力を加えて洗浄試薬を−通常は、一度に一部分ずつ−垂直および横方向区画42、44に通し、次いで入口72に通して室C26に送り込むために使用される。一実施例が以下で説明されている他の圧力機構は、洗浄試薬のさらなる移動を選択的に停止するためのクランプとして機能するように下側首部40に配置される。
室C36は、廃棄物捕集用に使用される場合、手順を実行するのに先立って空であり、また例えば、試料材料を含む廃棄物、洗浄試薬、すすぎ試薬、および他の使用済み処理材料(例えば、試薬)を含む、手順によって必要になる全廃棄物体積を収納するように設計されている。一般に、室C36の好ましい容量は、廃棄物室として使用される場合に約2mLである。
上で説明されているように、入口70は、室C26を室C36に接続し、室C26に関して上向きとなっている。この配向は、分離手順の実行時に室C26内に形成されうる気泡が、場合によっては洗剤ベースの溶液が存在するため、室C26の上部の近くにある入口70に隣接するところで上昇し、蓄積する自然な傾向を有するため有利であることが発見された。そのため、気泡を含む廃棄物は、室C36により容易に、また効率的に移され、したがって、その後の信号検出ステップに干渉する可能性が低くなる。室C26の上部に隣接する入口70の配置もまた、廃棄物が試料処理手順、特に磁気応答性粒子の使用を伴う手順において取り除かれるときに室C26内に固相担体粒子を保持するのに役立つ。以下でさらに詳しく説明されるように、好ましい試料処理手順の実行時に、分析対象を結合するために使用される磁気応答性粒子は、室C26の内容物に磁場が印加された場合に固定化される。試料処理時に室C26内に形成する気泡は、室C26の上部の付近に集まる傾向を有し、一般的には、廃棄物が室C26から室C36に移動されるときに中央寄りに配置されている磁気応答性粒子と接触しない。試料処理室と廃棄物室との間の接続部が、試料処理室の上部とは別の場所にある場合、少なくとも一部の気泡は、廃棄物が試料処理室から廃棄物室に移動されるときに試料処理室内に留まる。それに加えて、形成する気泡の少なくとも一部は、固定化された粒子を通り過ぎる可能性が高く、またいくつかの粒子をずらす十分に強い力を及ぼすことが可能であり、これにより、粒子の一部が廃棄物とともに廃棄物室に移される。そのため、処理の感度および繰り返し性は、例示されている容器10内の室の設計によって改善されるが、それは、固相担体粒子が、分離手順の実行時に指定された試料処理室内に保持される可能性が高いからである。
容器10を使用する例示されている実施形態では、室C26(試料処理室)は、6個の室に接続されており、これら6個の室は、室C16(試料室)、室C22(第1の処理材料室)、室C24(すすぎ試薬室)、室C28(第2の処理材料室)、室C34(洗浄試薬室)、および室C36(洗浄室)である。容器内で検定または他の処理を実行する前に、室C26は空にすることができる。
容器10が、自動化機器(後述)内に置かれると、室C26は、除去可能な磁場が室C26の領域に印加できるような向きにされる。一実施形態では、磁場は、永久磁石を室C26に隣接する位置に移動するアクチュエータによって印加される。好適な磁石は、それぞれカンザス州ニュートン所在のBunting Magnets Co.社からカタログ番号N50P250250で市販されているような約4.0lbsの保持力を有する磁石である。この実施形態の好ましい一態様では、磁石は、容器が自動化機器内に配置されたときに容器の平面にそって磁石作動機構(以下でさらに詳しく説明される)によって適切な位置に移動される。磁石は、容器に相対的な方向に移動されうる。磁石は、磁場が印加されている間室C26内の磁性粒子を保持するのに十分な強度を持つ磁場を室C26およびその内容物に印加する。当業者には理解されるように、永久磁石が使用される場合、磁石は、必要なときに、試料処理室から磁場の効果を除去するために室C26から十分に離れた場所に移動可能でなければならない。そのため、磁石は、(1)磁石が室C26に隣接し、粒子保持磁場を室およびその内容物に印加できる十分な近さにある「オン」位置、および(2)磁石が、実質的強度を持つ磁場が室またはその内容物に印加されず、室の中に存在する磁性粒子がこれにより目立った影響を受けることのないように室C26から十分に離れた位置にある「オフ」位置の少なくとも2つの位置に移動できる可動磁石作動手段上に配置される。
磁場を所望の場所に印加するための代替手段は、自動化機器によって検定または処理の実行時に室C26に隣接する位置に配置されるか、または活性化される前にそのような位置に移動される電磁石の選択的活性化を含みうる。磁場を選択的に印加するためのさらに他の手段は、室C26への磁気的に影響を受ける近接位置に入り、またそこから出る形で容器10の平面に関して横断する方向に移動可能なプラテン上に取り付けられている永久磁石を含む。好適な作動機構を使用して、好適なモーター電子、電子線形アクチュエータ、またはソレノイドに動作可能なように連結されたネジ棒などのプラテンを移動することができる。このような磁気分離手段は、それ自体当技術分野で知られており、当業者であれば、容器室の立体構造または配向に合わせて容易に修正できる。
上述のように、室と室との間の通路を遮断するシールを開き、次いで、隣接して接続されている室と室との間で物質を移動する操作は、加圧機構によって行うことができる。自動化機器の加圧機構は、物理的力を容器の外側の選択された位置に、また特に、コンピュータコントローラによって制御されるような所定の場合に容器の個別の室の外側に加えることができる。本発明の文脈では、加圧機構という用語は、物理的押付力を容器の(複数の)外面に加えるための手段を指す。好ましくは、それぞれの加圧機構は、容器接触表面を有する圧縮パッドを備える。圧縮パッドはアクチュエータに結合され、アクチュエータは、容器の面に関して概ね垂直方向で、容器に対し相対的にこのパッドを移動して、パッドを容器に押し付け接触させることと、接触から外すこととを選択的に行う。その代わりに、ローラーバーまたはホイールで、物理的力を伝えることもできる。加圧機構は、さらに、アクチュエータに隣接する領域に熱的変化をもたらすなどの追加の機能も備えることができる。アクチュエータが、圧縮パッドを備える場合、このパッドは、容器を損傷することなく容器の表面に適切な力をかけるのに適した材料で構成できる。典型的には、圧縮パッドは、圧力を容器のいずれかの側面に付与するが、容器の反対側は、自動化機器内にあるときには、壁で支持される。したがって、加圧機構の圧縮パッドによる外力の付与によって、容器が選択された位置で締め付けられ、容器はその位置で圧縮され、すると容器の2つの側面を互いに流体封止接触させることで室の中の流体移動が力ずくで行われ、および/または一方の室と他方の室(または単一の室の一方の部分と他方の部分)が一時的に引き離される。その代わりに、容器の対向する側面上に配置され、両方とも容器に向かって、または離れる方向に移動可能である一対の圧縮パッドは、間にある容器とその内容物を締め付けることができる。
本発明の態様を具現化するシステムの機能アーキテクチャ700は、図2に概略図として示されている。システムは、反応容器、または容器10(後述の300であり、図12Aおよび12Bを参照)上で動作するが、これの概略は、容器が横断面で示されているかのように一連の相互接続された矩形(つまり、室)として図2に表されている。システムの動作は、システムの動作およびデータの処理を制御するようにプログラムされる、制御および処理コンピュータ730として図2に表されている、コンピュータもしくは他のマイクロプロセッサによって制御される。示されているシステムの図は、略図であり、システム全体の動作は、複数のコンピュータによって制御されうる。制御および処理コンピュータ730は、容器を処理するため機器内に配置することができるか、または機器に動作可能なように−例えば、シリアルケーブル、ネットワーク接続、または無線で−接続されている独立した、スタンドアロンコンピュータとすることもできる。
システム700の第1の要素は、物質移動制御システム701である。物質移動制御システム701は、システム内の室から室への物質の移動を引き起こすことと、その移動を制御することの両方を行う。より具体的には、物質移動制御システム701は、物質移動力を個別の室に、または室の内容物に付与する物質移動部材710、入口または個別の室の間の通路を選択的に遮断し、遮断解除する通路遮断部材708、および例えば、縁の狭い分割部材で柔軟な室を圧迫して室の狭い部分を潰し、これにより2つの部分室を狭い潰される部分の対向する側面上に形成することによって個別の室を2つまたはそれ以上の部分室に選択的に分割する室分割部材706を備えることができる。物質移動部材710、通路遮断部材708、および室分割部材706は、空気圧部、空気圧式ピストン、油圧部、モーター、ソレノイドなどを備えることができるアクチュエータ駆動機構704によって、移動されるか、または作動される。アクチュエータ駆動機構704は、物質移動部材710、通路遮断部材708、および室分割部材706の移動、順序、およびタイミングを調節するためアクチュエータ駆動機構704の動作を制御するようにプログラムされているコンピュータまたは他のマイクロプロセッサ装置を備えるアクチュエータコントローラ702によって制御される。アクチュエータコントローラ702は、制御および処理コンピュータ730とともに、物質移動部材710、通路遮断部材708、および室分割部材706を選択された順序で選択的に活性化し、容器内で実行される検定または他の処理の実行時に容器全体を通る流体の移動を制御する。代替構成では、アクチュエータ駆動機構704の制御機能は、制御および処理コンピュータ730内に配置できる。
アーキテクチャ700は、さらに、加熱装置または冷却装置の近くにある容器の1つまたは複数の室の内容物を選択的に加熱および/または冷却するための加熱装置724および冷却装置726を備えることができる温度制御システム720を具備することができる。加熱装置724および冷却装置726は、ペルチェチップなどの単一熱素子を備えることができる。加熱装置724および冷却装置726の動作は、例えば加熱装置724および冷却装置726に供給される電力を調節することによって加熱装置724および冷却装置726の動作(温度、タイミング、および順序)を制御するようにプログラムされたコンピュータまたは他のマイクロプロセッサ装置を備えることができる温度コントローラ722によって制御される。温度センサー728は、加熱装置724および冷却装置726の温度を検出し、温度データを温度コントローラ722に供給して、所望の温度が得られるように加熱装置724および冷却装置726の動作を制御する。容器内で検定または他の処理を実行するために、温度コントローラ722は、制御および処理コンピュータ730とともに、所望の温度および一連の温度変化(例えば、温度機器)が得られるように加熱装置724および冷却装置726の動作を制御する。代替構成では、加熱装置724および冷却装置726の制御機能は、制御および処理コンピュータ730内に配置できる。
注目する分析対象の存在および/または量を示すことができる、1つまたは複数の室の内容物からの出力信号を検出するために、検出器システム712が備えられている。検出器システム712は、励起信号を発生するための励起源714を備える、蛍光検出器、または蛍光光度計を具備することができる。励起信号は光学系およびフィルタ718を通過し、規定されている波長または他の光学特性を有するその結果得られる励起信号が、室の1つまたは複数に向けて送られる。室の内容物からの放射は、光学系およびフィルタ718(必ずしも励起信号が通過する同じ光学素子というわけではない)を通過し、検出器システム716に入り、そこで、光学系およびフィルタ718は、検出器要素716によって検出されるべき規定された波長の放射信号のみを通すことができる。検出器システム712の動作の制御、さらには検出器システムによって収集されるデータの処理は、制御および処理コンピュータ730によって実行されうる。
本発明の態様を具現化する、容器10などの多室型容器と連携して試料に計測手順を実行するための自動化機器は、図3において参照番号100で指定されている。単一の多室型容器で処理の複数のステップのうちのすべてまたは一部を実行するために、処理または処理の複数のステップの稼動中に技術者による対話操作を行うことなく、自動化機器100が使用できる。図3に示されている機器は、処理ユニット102およびドアアセンブリ200を備える。いくつかの構成要素および表面パネルは、処理ユニット102から省かれており、また基礎となる構成要素および特徴が観察しやすいように例示されている実施形態ではドアアセンブリ200から覆いが省かれている。
処理ユニット102は、筺体104を含む。筺体の上部パネルは、図では省かれていることに留意されたい。筺体104は、機器100を動作させるための電子機器、回路、および空気圧部を収納している。バーコードリーダーブラケット106および108は、バーコードリーダー(図に示されていない)を保持するものである。一実施形態では、バーコードラベルが容器10に貼られており、機器上に配置されているバーコードリーダーは、このバーコードを読み取り、処理命令、期限切れ情報、較正情報、および試料識別などの情報を提供する。ブラケット106および108は、手で持ったまま容器のバーコードラベルを読み取るためのバーコードリーダーを保持する。
ディスプレイパネル110は、筺体104から上方に突き出ており、ユーザーがパネル上に取り付けられている制御スイッチに簡単にアクセスでき、パネル上に取り付けられているディスプレイを容易に見られるように配置され、配向されている。
筺体104は、さらに、処理ユニット102の機能構成要素の多くを搭載する前部120を備える。筺体104の前部120は、Delrin(登録商標)またはアルミニウムから形成され(例えば、機械加工で)、Teflon(登録商標)(PTFE)でコーティングされうる、アクチュエータプレート124とともに取り付けられている圧力機構クラスタ180(以下でさらに詳しく説明される)を備える。アクチュエータプレート124内に形成された陥凹部130は、ドアアセンブリ200を閉じる前に計装ユニット100内に配置されている容器10を収容し、保持するための開口部を形成する。ドアアセンブリには蝶番が取り付けられるか、または筺体の前部120に関して何らかの方法で取り付けられ、容器受容開放位置と閉鎖位置との間でドアアセンブリ200が移動するようにできる。掛け金または他の類似の機構(図に示されていない)は、筺体104に関して閉鎖位置に解放可能な形でドアアセンブリ200を保持するように形成されうる。より具体的には、掛け金または他の機構は、ドアアセンブリ200を閉鎖位置に保持するように形成され、ドアを解放し、妥当な量のドア開放力を付与した後に開放位置に移動できるように適合されうる。
処理を開始するために、容器10は、機器100内に配置され、次いでドアアセンブリ200は、閉じられる。容器10は、位置合わせ孔74および75などの1つまたは複数の位置合わせ特徴を備えることができ、これは、機器の容器受容開口部とともに容器の位置決めおよび配向を適切に行うために機器100内に設けられているフックまたは位置合わせピン(図に示されていない)などの機器内の嵌合特徴と連携する。図に例示されている実施形態の代わり、本発明の態様を組み込んだ機器は、容器が動作可能なように配置される溝または他の開口部を備えることができ、また枢動するドアアセンブリは、省くことができる。試料材料は、好ましくは、機器内に配置する前に容器に移される。機器内の容器の位置を決める前に試料材料を容器に追加することで、こぼれた試料材料で機器が汚染される機会が最小限に抑えられる。
ドアアセンブリ200の詳細は、図3および5に示されている。図中、覆い、または筺体、好ましくはドアアセンブリの被覆部分は、ドアアセンブリの基礎となる構成要素が見えるようにするため図に示されていない。
図5は、ドアアセンブリ200の前側、つまり、ドアアセンブリが閉じられたときの処理ユニット102および容器に面するドアアセンブリ200の側面を示している。ドアアセンブリ200は、熱ゾーンに近接する容器の加熱および/または冷却領域用の1つまたは複数の熱ゾーンを備えることができる。図4に示されている例示的なドアアセンブリ200は、5つの熱ゾーン260、262、264、266、および268を備える。熱ゾーンは、容器の1つまたは複数の特定の室に対する加熱および/または冷却を行うように特別な配置にある。例示されている実施形態では、熱ゾーン260は、室C16および首部分51を覆っている。熱ゾーン262は、室C18およびC20を覆う。熱ゾーン264は、室C34、C32、C30を、そしてC36のほとんどを覆う。熱ゾーン266は、室C28を覆う。熱ゾーン268は、磁石並進機構208(以下でさらに詳しく説明される)上に配置され、室C26と室C22およびC24の一部を覆う。
1つまたは複数の熱ゾーンは、容器の1つまたは複数の特定の室に対し局部加熱および/または冷却を行うか、または機器内の周囲温度を制御し、安定させるために使用されうる。周囲温度は、上述のように、処理または処理の特定のステップを最適な形で実行するために都合のよい温度とすることができる。例えば、周囲温度は、約20℃から約40℃までの範囲、または約25℃から約37℃までの範囲内とすることができる。
熱ゾーンは、好ましくは、容器の一領域およびその内容物を急速加熱(および/または適宜急速冷却)して、所望の温度にするように設計される。PCR増幅反応などの温度機器を必要とする処理には、急速な温度変化が必要になる場合がある。理想的には、熱ゾーンは、実行されるべき処理の間の変動に対応できる高い温度範囲を有する。したがって、熱ゾーンの温度範囲は、好ましくは、水ベースの流体に対しては約5℃から約95℃までであり、油を含有するものなどの非水性流体に対してはかなり高い温度になる場合がある。
図5に示されている熱ゾーン260、262、264、266、および268の一部分は、ペルチェ熱電素子などの熱エネルギー源から容器10に熱エネルギー(加熱および/または冷却)を伝えるための銅またはアルミニウムなどの熱伝導性材料から作られた伝導体プレートである。図5に示されているように、それぞれの伝導体プレートの露出面は、熱ゾーンの影響を受けるようになっている容器の領域に適合する大きさおよび形状を有する。それぞれの伝導体プレートは、伝導性プレートの間を熱分離する非伝導性材料の複数のブロックで形成された適合する開口部内に取り付けられる。好ましくは、熱ゾーン260、262、264、266、および268に対する伝導体プレートのうちのそれぞれのプレートの露出面および分離ブロックの露出面は同一平面上にあり、これらが一緒になって、ドアアセンブリ200が閉鎖位置にあるときに容器10の側面と接触する平坦な表面を形成する。
それぞれの熱ゾーンの伝導体プレートは、熱エネルギー源と熱的接触して、その熱エネルギー源から加熱または冷却エネルギーをプレートの露出面に、次いで容器に伝える。一実施形態では、熱エネルギー源は、熱電モジュールであるが、別にペルチェ装置とも呼ばれる。好ましい一実施形態では、熱電ユニットは、熱ゾーンと熱接触しているドアアセンブリ200内に取り付けられる。好適なペルチェ装置は、熱ゾーン264に対してはTEC1−12708T125、熱ゾーン260および262に対してはTEC1−12705T125、および熱ゾーン266および268に対してはTES1−12704T125を備え、すべてタイ、バンコク所在のPacific Supercool Ltd.社から入手可能である。
発泡断熱材などの断熱材を、熱電モジュールの周りと伝導体プレートの部分の間に設けることができる。一般に当業者に知られているように、ドアアセンブリ200内に、(複数の)ヒートシンクに関して対流空気流を発生するための1つまたは複数のファン機構と組み合わせることができる1つまたは複数の熱伝導性ヒートシンクなどの熱エネルギー源から過剰熱を放散するための手段を設けることができる。
熱ゾーン260、262、264、266、および268は、熱ゾーンの影響を受ける、支持されている場合には温度機器を含む、熱的条件の大きさおよび持続時間を制御するためマイクロプロセッサの制御下に置かれる。また、熱ゾーンの1つまたは複数は、不活動状態の(複数の)熱ゾーンの領域内の加熱および/または冷却が不要な試験のときには非活性化されうる。したがって、熱ゾーンの制御は、さまざまな異なる処理要件に応じられるように構成されうる。
特定の室への熱伝達を改善するために、油または他の不活性物質を使用することで室の中の空気(熱伝導性が非常によくない伝導体)の体積が低減され、それと同時に、室の圧力を高めることができることが判明した。室の圧力を高めると、室と対応する伝導体プレートとの間の接触を高めやすくなり、室の内容物はより完全に、また急速に加熱される。
磁石並進機構208は、この説明のために、磁気分離室と呼ばれる、磁気分離手順が実行されている室(例えば、室C26)に関して磁石−単一の永久磁石、永久磁石のクラスタ、および/または1つまたは複数の電磁石を含む−を移動するように構成され、配列される。より具体的には、磁石並進アセンブリ208は、磁気分離室に関して磁石を(1)磁石によって発生した磁場が磁気分離室の中で磁気応答性材料を実質的に固定化するのに十分な効果を磁気分離室の内容物に対しもたらすように磁石が磁気分離室に十分に近い「オン」位置と(2)磁石によって発生した磁場が磁気分離室の中で磁気応答性材料を実質的に固定化するのには不十分な効果を磁気分離室の内容物に対しもたらすように磁石が磁気分離室から十分に離されている「オフ」位置との間で移動するように構成され、配列される。
図5に示されている実施形態では、磁石並進機構208は、磁石または磁石のクラスタを支持する磁石キャリアおよびオン位置とオフ位置との間でドアアセンブリ200に関してキャリアを上下に移動するためキャリアに結合されているアクチュエータを備える。例示されている実施形態では、磁石並進機構208は、3つの磁石210からなるクラスタを運ぶが、磁石は機構208上の頂部または「12時」位置から省かれている。12時位置は、磁気分離室210を廃棄物室C36の吸入口48と接続する入口70に最も近い。この位置から磁石を省くことによって、この位置の磁性粒子の蓄積が回避される。これにより、磁気分離手順のすすぎステップおよび洗浄ステップの際に廃棄物室C36にうっかり運び込まれる磁性粒子の数を最小限に抑えられる。
図4を参照すると、圧力機構クラスタ180の圧縮パッドは、図1に示されている例示的な容器10の室および流体経路の配置に適合するパターンで配置され、本明細書で説明されている処理関係の機能のうちのさまざまな機能を実行するように成形される。自動化機器は、適切な圧力機構、磁石、および/または熱ゾーンを、内部マイクロプロセッサコントローラによって制御されるとおりに、適切な順序で活性化する。
圧力機構クラスタ180は、アクチュエータプレート124内に設置され、これは図4に概略が示されている。クラスタ180は、外面アクチュエータプレート124に対し横方向に往復移動して圧力を容器10の選択された部分に選択的に付与するように構成され、配列されている複数の個別の圧縮パッドを備える。圧力機構クラスタ180は、容器10のさまざまな室および入口と位置を合わせるように大きさを決められ、配列されている複数の圧縮パッドを備える。それぞれの圧縮パッドは、パッドを移動して容器10の対応する部分と圧縮係合させ、また収容位置に戻すために往復運動する空気圧式アクチュエータ、磁気アクチュエータ、ソレノイド、または他の好適な機械的、電気機械的、または他のアクチュエータ(図に示されていない)に動作可能なように取り付けられているヘッドを備える。
圧縮パッドP51−1は、容器10の首51の上部と位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP51−2は、容器10の首51の下側部分と位置を合わせるように配置され、首51は室C16の中に入る。圧縮パッドP16−1、P16−2、P16−3、およびP16−4は、すべて、容器10の室C16の異なる部分と位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP16−1は、室C16に対する底部圧縮パッドであり、圧縮パッドP16−2は、室C16に対する上部圧縮パッドであり、圧縮パッドP16−3は、室C16に対する仕切りであり、圧縮パッドP16−4は、室C16に対する前部圧縮パッドである。
複数のパッドP16−1、P16−2、P16−3、およびP16−4を、試料室として使用できる大きな室C16と組み合わせることで、分析される試料の大きさを柔軟に変えられる。仕切りパッドP16−3は、室C16を2つのさらに小さな室に分割するために使用できる。室C26およびC28は、室C16に比べてかなり小さく、したがって、室C16の内容物全体は、もし実質的に最大容量まで充填されているとすれば、室C26および/または室C28内に収まりきらないことは自明であることに留意されたい。いくつかの用途では、分析対象が試料中にもし存在すればその分析対象の検出可能な量があることを確認するために、比較的大量の試料材料が必要になることがあるが、試料の処理のための室C26およびC28などの後続の室は、試料材料のそのような大きな体積を受容することができない。室C16の異なる部分を圧縮するように適合されている複数のパッドを使用することで、試料を室C16から室C26に、一度に1つの部分ずつ、または一定分量ずつ移動することができる。
圧縮パッドP18−1およびP18−2は、室C18に位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP18−1は、室C18に対する後部圧縮パッドであり、圧縮パッドP18−2は、室C18に対する前部圧縮パッドである。
圧縮パッドP20は、室C20に位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP22は、室C22に位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP24は、室C24に位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP30は、室C30に位置を合わせるように配置される。圧縮パッドP32は、室C32に位置を合わせるように配置される。
例示されている実施形態では、室C28に関連付けられている、または室C36の領域50もしくは室C34の領域38に関連付けられている圧縮パッドはないことに留意されたい。しかし、機器は、以下でさらに詳しく説明するように、室またはその一部に力を加えるための他の機構を備えることもできる。さらに、例示されている実施形態は、例であり、本発明のいくつかの態様を包含する他の実施形態は、室C28、さらには領域50および/または38に対する圧縮パッドを形成できるか、または他の室および/またはその領域に対する圧縮パッドを省くことができる。
圧縮パッドP34−1、P34−2、およびP34−3は、室C34の横区画44に位置を合わせる。圧縮パッドP34−1は、#1洗浄圧縮パッドであり、圧縮パッドP34−2は、#2洗浄圧縮パッドであり、圧縮パッドP34−3は、#3洗浄圧縮パッドである。
圧縮パッドP34−4は、#4洗浄圧縮パッドであり、洗浄試薬室C34の垂直区画42に位置を合わせる。
圧縮パッドP34−5は、#5洗浄圧縮パッドであり、洗浄試薬室C34の下側首部40に位置を合わせる。#5洗浄パッドパッドP34−5は、さらに、圧縮パッド上に広がる平行な隆起したリブP34−5aを備える。リブP34−5aは、容器10の首部40を閉鎖し、流体が洗浄試薬室34の上側部分38から室34の垂直区画42および横区画44内に流れ込むのを防ぐための密封圧縮シールを形成する。圧縮パッドP36−1、P36−2、およびP36−3は、室C36の垂直吸入口48に位置合わせされている。圧縮パッドP36−3は、圧縮パッドP36−3の一部が室C36の首46を覆うように圧縮パッドP36−1およびP36−2よりも広くなっていることに留意されたい。圧縮パッドP36−1は、#1廃液圧縮パッドであり、圧縮パッドP36−2は、#2廃液圧縮パッドであり、パッドP36−3は、#3廃液圧縮パッドである。
圧縮パッドP72は、入口72に位置合わせされたクランプである。同様に、圧縮パッドP70は、入口70に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP62は、入口62に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP58は、入口58に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP60は、入口60に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP66は、入口66に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP68は、入口68に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP56は、入口56に位置を合わせるクランプであり、圧縮パッドP54は、入口54に位置を合わせるクランプである。圧縮パッドP64は、入口64に位置合わせされたクランプである。
圧縮パッドヘッドは、デラウェア州ウィルミントン所在のDuPont社によりブランド名Delrin(登録商標)で販売されている黒色アセタール樹脂を使用して形成できる。
圧縮パッドP26は、室C26に位置を合わせるように配置される。好ましい一実施形態では、パッドP26は、スクリューアクチュエータまたは他の比較的移動速度が遅いアクチュエータに結合される。スクリューアクチュエータは、空気圧作動圧縮パッドで発生する急激に付与される圧縮力ではなく、ゆっくりとした一様な圧力を加える。この制御された動作には、いくつかの利点がある。例えば、スクリューアクチュエータを使用すると、ユーザーは、圧縮パッドP26が移動する速度および範囲を制御することができ、したがって、圧縮される室の中の乱流を制限または防止することが可能になる。乱流を回避することは、例えば、乱流条件の下で気泡を生じる傾向がある洗剤ベースの試薬を使用したとき、または磁気分離洗浄手順の実行時に室から洗浄試薬を除去するときに望ましい。洗浄試薬が、固定化された磁気応答性粒子を収納している室から除去されているときに、室の中の乱流が、粒子をずらし、粒子を廃棄物室に洗い流してしまう可能性がある。圧縮パッドP26の制御された移動は、結果として室の壁を剥がしたり、または裂いてしまったりする可能性のある、室の過剰圧縮を防ぐのにも役立ちうる。
図12Aおよび12Bは、本発明による他の容器300を示している。上述の容器10のように、容器300は、箔および/またはプラスチックなどの薄い柔軟な材料から形成された柔軟な上部および底部シートを有し、袋状の容器を定める略平面状の容器を備える。容器300は、使用時に容器の好ましい向きを示し、上方向および下方向を定める上縁302および下縁304を有する。図12Aに示されている種類の例示的な容器は、約5.5インチ×約3.4〜4.0インチの寸法を有し、厚さは約0.4インチであるが(試料および処理材料を充填されている場合)、本明細書で説明されているものと同様に、手動操作または自動化システムとの併用に適した寸法であればどのような寸法でもよい。容器300を構成するための好ましい材料は、容器10について上で説明されているのと同じである。容器300は、試料材料、または他の物質を、容器300に装填するための吸入口306を備える。容器300は、9個の室C320、C322、C324、C328、C332、C334、C336、C338、およびC340を備える。
図12Aに示されているように、容器300は、垂直部分381および383、上部水平部分384、および底部水平部分385を備える剛体フレーム380を具備することができる。パネル382は、バーコードまたは人間または機械が読み取れる他のしるしなどの識別標識を受け取ることができる。このようなラベルに付けられる情報としては、ロット番号、シリアル番号、検定の種類、有効期限などが挙げられる。
突出タブ386は、上部384の上に突き出て、袋300を掴み、それを機器内に挿入し、また機器内から取り出すための付加物を形成する。試料を吸入チャネルC328Cに通し試料室C328A内に導入するための吸入口カバー388(例えば、一方向弁)が備えられる。突出タブ386および試料カバー388を含むフレーム380は、好ましくは、プラスチックなどの適度の剛性を持つ材料から形成される。
容器300のさらなる詳細は、容器の分解図である図12Bに示されている。フレーム380は、後部フレーム構成要素380aおよび前部フレーム構成要素380bを備え、これらの間に、軟質の袋301がサンドイッチ状に挟まれている。後部フレーム構成要素380aは、垂直部分381a、383a、上部水平部分384a、底部水平部分385、および突出タブ386aを備える。前部フレーム構成要素380bは、垂直部分381b、383b、上部水平部分384b、および突出タブ386bを備えるが、底部水平部分を備えていない。
それぞれのフレーム構成要素380aおよび380bは、射出成型され、これら2つの構成要素は、超音波溶接によってフレームアセンブリに互いに接続されうる。容器300の軟質の袋部分301は、袋の周囲に形成された孔を貫通するフレーム構成要素380a、380b上のピンでフレーム380内に配置され固定されている。
容器300の例示的な使用において、これらの室は、結合反応を実行するために必要な物質を充填することができる。例えば、試料材料は、吸入口306を通じて室C328の中に装填されうる。室C328は、下側領域が上側領域から隔離されるように加圧機構によって閉鎖できる制限された区画364により接続されている上側領域C328Aと下側領域C328Bからなる。室C332は、固相担体上の試料材料中に存在する分析対象を結合し固定化するための試料処理試薬を装填され、室C328の下側領域C328Bは、試料材料を収容することに加えて、試料材料の他の成分から固定化された分析対象を分離するための室C328の試料処理領域として機能し、室C334は、乾燥された第1の処理材料を装填され、室C340は、第1の処理材料を再構成するための試薬を装填され、室C322は、乾燥された第2の処理材料を装填され、室C324は、第2の処理材料を再構成するための試薬を装填され、室C336は、洗浄試薬を装填され、室C338は、洗浄試薬の阻害成分を除去するためのすすぎ試薬を装填され、室C320は、反応の他の態様から相対的に分離する形で廃棄物質を収容し、保管するための廃棄物室として機能しうる。第2の処理材料を収納することに加えて、室C322の下側領域C322Bは、さらに、試料材料中に注目する少なくとも1つの分析対象が存在することを示す反応混合物中の信号または変化を検出するための室C322の検出領域として機能できる。
室C320は、室C328から廃棄材料を収容するように構成されており、室C328から延びている最初の概ね垂直の吸入口370、上側首部372、および捕集領域374を備える。垂直吸入口370は、一般的に室C328の下側領域C328Bの上に位置し、室C328の下側領域C328Bの上部の近くに位置する入口360を用いて室C328に接続される。室C328に関する室C320の配列構成により、廃棄材料が室C328から室C320に移動されるときに室C328に入っている気泡を室C320に直接移すことができる。さらに、上側首部372は、室C320の捕集領域374の上に位置しているため、廃棄材料は、上側首部372を封止するためにクランプまたは他の手段を用いずに、重力によって捕集領域374内に保持できる。
図12に例示されているように、容器300の相互接続された室システム内で、室C324は、入口350によって室C322の下側領域C322Bに接続され、室C322の下側領域C322Bは、入口356によって室C328に接続され、室C340は、入口344によって室C334に接続され、室C334は、入口346によって室C328の下側領域C328Bに接続され、室C332は、入口348によって室C328の下側領域C328Bに接続され、室C338は、入口362によって室C328の下側領域C328Bに接続され、室C336は、入口342によって室C328の下側領域C328Bに接続される。壁376は、室C336内に斜めに突き出ており、これにより、洗浄手順実行時に室C336の上側部分に捕集された気泡が入口342を通り、室C328内に移動するのを防ぐ。一実施形態では、入口342、344、346、348、350、356、360、および362のそれぞれは、解放可能なシールまたは他の障壁によって一時的に閉じられ、流体が流れ込むのを防ぐ。容器10と同様に、容器300は、試料の非順次的処理を必要とするか、またはそのような処理が有利である複合手順を実行するために使用される室の非直線的配列構成を定める。
室C322は、上述の下側領域C322Bおよび制限されている区画358によって接続されている上側領域C322Aを含む。例示されている配列構成において、室C324とC322の組み合わされた物質(室C328からの物質と組み合わせる前、または後)は、物質が室C324およびC328内に移動するのを防ぐために入口350および356のそれぞれが加圧機構によって締め付けられている間に、室C322の上側領域C322Aと下側領域C322Bとの間でこれら組み合わされた物質を前後に動かすことによって室C322内で混合されうる。室C322の上側領域C322Aと下側領域C322Bの相対的な向きにより、下側領域C322Bに付与される圧力が取り除かれたときに、組み合わされた物質が上側領域C322Aから下側領域C322B内に移動するのを重力が補助する。したがって、示されている実施形態では、室C322の上側領域C322Aから下側領域C322Bに物質を移動するのに外部圧力を必要としない。
容器300は、室と室との間で物質を選択的に移動し、1つまたは複数の選択された室に対し加熱および/または冷却を選択的に行うため加圧機構−圧縮パッドなど−および容器300の室に適合するように大きさ、形状、および位置が定められた熱ゾーンの配列構成を有する機器(図に示されていない)内で処理される。
本発明のいくつかの態様を具現化する、図12Aおよび12Bに示されているような、容器300を処理するように構成されている機器の第2の実施形態は、図13において参照番号1000によって指定されている。機器1000は、上部1002および底部1002bを有する筺体1002を備える。筺体1002は、さらにハンドル1004を備える。ハンドル1004は、準備する際に容器300を保持するための対向する溝1009を備えている。機器1000は、さらに、好ましくは好適な濾過材で覆われている空気取り入れ口1008、および排気口1010を備える。ステータス画面1012は、ステータスおよびオペレータにとって有用な他の情報を表示し、操作ボタンは、例えば、図に示されているように、画面1012の下に設けることができる。筺体の上部1002aの容器挿入溝1014は、図13に示されているように、容器300を受容するように構成されている。容器挿入溝1014は、こぼれた液体が溝の中に入るのではなく、筺体1002から流れ出るようにするため、好ましくは凸状である。溝カバースライド1016は、溝1014の上を塞ぐように容器300が溝1014内に挿入された後手動で操作され、また容器300を取り出せるように再び開くことができる。ファン1011は、電子部品、および筺体1002の内部にある他の構成要素に冷却用空気を送る。
図14および15の筺体1002の内部を見るとわかるように、機器1000は、空気圧縮機1020および空気だめ1024を備えている。機器は、さらに、蛍光光度計500(以下でさらに詳しく説明される)などの検出器、および磁石を容器に関して動作可能な位置に移動することおよび動作可能な位置から移動することを選択的に行うための磁石アクチュエータ1090を備える。機器1000は、さらに、空気マニホールド1082およびアクチュエータプレート1080を備える。機器1000は、さらに、合体エアフィルタ1022を備えることもできる。温度制御システムの態様もいくつか知られており、熱的分離フレーム1048とファン1070、覆い1068、およびヒートシンク1064を含む、熱放散システムとを備える。ファン1070は、空気を空気取り入れ口1008から機器内に引き込み、加熱された空気が、ヒートシンク1064の上を流れた後、排気口1010を通って筺体1002から出る。
図9に示されている容器300に圧力を選択的に付与するための機器1000の圧力機構クラスタが、図16に示されている。このクラスタは、Teflon(登録商標)(PTFE)で被覆されうる、Delrin(登録商標)またはアルミニウムで形成できる(例えば、機械加工で)、アクチュエータプレート1080内に取り付けられる。上述のクラスタ180の場合と同様に、図16のクラスタは、アクチュエータプレート1080に対し横方向に往復移動して圧力を容器300の選択された部分に選択的に付与するように構成され、配列されている複数の個別の圧縮パッドを備える。圧力機構クラスタは、容器300のさまざまな室および入口と位置を合わせるように大きさを決められ、配列されている複数の圧縮パッドを備える。それぞれの圧縮パッドは、パッドを移動して容器300の対応する部分と圧縮係合させ、次いで収容位置に戻すために往復運動する空気圧式アクチュエータ、磁気アクチュエータ、ソレノイド、または他の好適な機械的、電気機械的、または他のアクチュエータ(図に示されていない)に動作可能なように取り付けられているヘッドを備える。
一実施形態では、それぞれの圧縮パッドは、加圧された空気をパッドに送り、パッドを伸長位置に移動する、マニホールド1082内に形成されている空気導管に結合される。より具体的には、それぞれの圧縮部材は、係合したときに加圧されたシステム空気を圧力調節器(図に示されていない)が取り付けられている入口に向かう経路に接続するソレノイド弁によって制御され、この調節器の出力は、マニホールド1082上の他の入口に戻される形で接続され、現在調節され加圧されている空気を圧縮部材に供給する。システム内の圧力を監視するために、圧力センサーを備えることができる。
圧縮パッドP328−1およびP328−2は、容器300の試料室C328Aの下側部分と上側部分にそれぞれ位置合わせされる。圧縮パッドP328−3は、上側首部C328Cに位置合わせされる。圧縮パッドP364は、室C328Aと室C328Bとの間の制限された領域P364に位置合わせされ、室C328AとC328Bとの間の流体流を制御するため制限部364を選択的に開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP338−2は、すすぎ室C338の上側部分に位置合わせされた円形パッドであり、圧縮パッドP338−1は、室C338の下側部分に位置を合わせる。圧縮パッドP362は、C338を含むすすぎ室を磁気分離室C328Bと接続する入口362と位置を合わせ、室と室との間の流体流を制御するため入口362を選択的に開閉する(最初に閉じられている破裂性シールが開放された後)手段を形成する。
圧縮パッドP320−1、P320−2、およびP320−3は、廃棄物室C320の異なる部分に位置を合わせる。圧縮パッドP320−1およびP320−2は、室C328Bを廃棄物室C320に接続する吸入口通路の下側部分および上側部分にそれぞれ位置を合わせ、通路を上に辿り流体を室C320の上側首部372内に移動するように適合されている。圧縮パッドP320−3は、上側首部372を通る流体の移動を制御し、特に、流体が廃棄物室C320から室C328Bへ逆流するのを防止する。圧縮パッド360は、廃棄物室C320を室C328Bに接続する入口360に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口360を選択的に開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP356は、室C322Bと室C328Bを接続する入口356に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口を開閉するための手段を形成する。圧縮パッドP322−1は、室C322Aに位置合わせされ、圧縮パッドP358は、室C322の領域C322AとC322Bを接続する制限された区画358に位置合わせされる。圧縮パッドP358は、室と室との間の流体流を制御するため制限された区画358を開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP322−2は、室C322Bに位置合わせされる。一実施形態では、室C322の下側領域C322Bは、試料材料中に注目する少なくとも1つの分析対象が存在することを示す反応混合物中の信号または変化を検出するための検出室として機能する。したがって、いくつかの実施形態では、圧縮パッドP322は、圧縮パッドを光が透過することができ、これにより室領域C322Bの内容物によって放射される光信号を検出できるように構成される。
圧縮パッドP324−1およびP324−2は、室C324の上側部分および下側部分にそれぞれ位置合わせされる。圧縮パッドP350は、室C324と室C322Bを接続する入口350に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口を開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP332−1およびP332−2は、室C332の上側部分および下側部分にそれぞれ位置合わせされる。圧縮パッドP348は、室C332と室C328Bを接続する入口348に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口348を選択的に開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP340は、室C340に位置合わせされ、圧縮パッドP334は、室C334に位置合わせされる。圧縮パッドP344は、室C340と室C334を接続する入口344に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口344を選択的に開閉するための手段を形成する。圧縮P346は、室C334と室C328Bを接続する入口346に位置合わせされ、室と室との間の流体流を制御するため入口346を開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP336−1は、洗浄室C336の一部に位置合わせされ、圧縮パッドP336−2は、洗浄室P336の他方の部分に位置合わせされる。圧縮パッドP336−2は、室C336の斜めの壁376および周側壁の端部から延びる洗浄室P336の一部と位置を合わせ、室C336を2つの部分室に分割するための手段を形成する。圧縮パッドP342は、室C336と室C328Bを接続する入口342に位置を合わせ、室と室との間の流体流を制御するため入口342を選択的に開閉するための手段を形成する。
圧縮パッドP336−3は、洗浄室C336の一部に位置合わせされ、アクチュエータプレート1080内に形成された陥凹部の縁のところで固定された、柔軟な比較的孔のない材料のシートによって形成された空気袋である。空気袋P336−3は、マニホールド1082内に形成されている空気導管と連通しており、調節器によって制御できる。空気を充填されると、空気袋P336−3は膨らんで(膨張して)、圧力を室C336の一部に付与し、室から洗浄流体を押し出す。空気袋P336−3は、この配置について往復運動する圧縮パッドに優先するが、それは、空気袋の膨張は、室C336のゆっくりとした一様な変位を生じさせるように制御できるからである。
空気袋P336−3の機能は、一定分量の洗浄緩衝液試薬を入口342に隣接するチャネル領域内に移動できるよう十分緩やかに洗浄室C336を加圧することである。圧縮パッドP336−2は、室C328Bに移動されるまで一定分量の洗浄液を適所に保持するため単一の盛り上がった薄い表面を有する。空気袋P336−3は、係合したときに加圧されたシステム空気を圧力調節器が取り付けられている入口に向かう経路に接続するソレノイド弁によって制御される、他の圧縮部材とほぼ同様に作動され、この調節器の出力は、マニホールド1082上の他の入口に戻される形で接続され、現在調節され加圧されている空気を空気袋に供給する。空気袋P336−3の好適な動作圧力は、約10psiである。
圧力機構クラスタは、圧縮パッドが動作できるように伸長し、圧縮パッドを覆い、例えば、こぼれた流体から圧縮パッドを保護する弾性シールド(図18および19の参照番号1081を参照のこと)で覆うことができる。シールドは、1つの開口部を備え、この開口部を通して検出器(例えば、蛍光光度計500)はこの開口部に隣接して配置されている室の内容物から放射される光信号を検出することができる。シールドは、処理後に機器1000からの容器300の挿入および取り外しが容易に行えるように、固着しない特性を備えるとよい(例えば、こびり付かないコーティングを施される)。
図17Aに示されているように、空気マニホールド1082は、アクチュエータプレート1080に取り付けられている。空気だめ1024は、磁石アクチュエータ1090および検出器500のようにマニホールド1082に接続される。窓1086を通して、容器300のパネル382に設けられているバーコードまたは他の標識を見ることができ(図12Aを参照)、またバーコードリーダー1088は、容器上のバーコードを読み取るように構成され、配列される。弁1084(例えば、ソレノイド弁)は、マニホールドのさまざまな導管への圧力分配を制御し、これらの導管はそれぞれ、図16に示されている空気圧式圧縮パッドのうちの1つに接続される。
より具体的には、図17Bは、機器1000の空気圧システムの回路図を示している。図17Bに示されているシステムは、図17Aに示されている構造といくぶん異なる。例えば、図17Bに示されているシステムには、空気だめが欠けている。空気圧システムは、逆止弁1030、水トラップ1032、および空気乾燥機1034(例えば、圧縮空気から水分を除去するための乾燥装置)に接続されているポンプ1020を備える。弁1028(例えば、ソレノイド弁)は、ポンプを大気「ATM」に通気することによって空気圧システムとポンプの接続を選択的に外すように構成され、配列される。圧力センサー1036は、システム内の圧力を検出し、制御および処理コンピュータ730と通信することができる(図2を参照のこと)。システムは、さらに、アキュムレータ1038を備えることもできる。システムは、次に、弁1084および圧縮部材を備える(例えば、図16に示されているように)。図17Bには、3つの弁1084a、1084b、1084cのみと3つの関連する圧縮部材P332−2、P332−1、およびP348が示されている。図からわかるように、それぞれの弁1084a、1084b、1084cは、選択的に、関連する圧縮パッドを圧力源(ポンプ1020またはアキュムレータ1038)に接続し、関連する圧縮パッドを大気「ATM」に接続して圧縮パッドを通気するか(圧縮パッドの完全な引き込みを阻害するおそれのある圧力を取り除くため)、または空気圧回路の残り部分からの圧縮部材の分岐を遮断することができる。
図19に断面が示されている磁石アクチュエータ1090は、送りネジ1096に結合されているシャフト1094を介して磁石1132、1134を保持する磁石ホルダー1136を移動するモーター1092を備える。磁石アクチュエータ1090は、さらに、圧縮カップ1130を往復運動させるためのアクチュエータフィッティング1140に結合されているシリンダー1110、1112を備える。モーター1092およびシリンダー1110、1112は、マニホールド1082に取り付けられた取り付けブロック1120の上に装着される。
より具体的には、モーター1092は、ベアリング1100、1102内に回転可能なように取り付けられているカプラー1098によって送りネジ1096に結合されているシャフト1094を備える。送りネジ1096は、カプラー1098内で軸方向にスライドすることができ、また図に示されている磁石1132、1134を含む、多数の磁石を保持する磁石ホルダー1136に螺合されている。好ましい一実施形態では、磁石ホルダー1136は、3つのそのような磁石を保持する。磁石ホルダー1136は、アクチュエータプレート1080を横方向に貫通するように形成された円形の孔の中に配置されている、圧縮カップ1130の中空部分の中に配置される。カプラー1098内に挿入された送りネジ1096の端部は、正方形または他の形状の断面図を有し、これにより、送りネジ1096がカプラー1098に関して回転するのを防ぐ。さらに、磁石ホルダー1136は、磁石ホルダー1136が圧縮カップ1130内で回転するのを防ぐために中空の圧縮カップ1130の内壁に適合する突出しているリッジまたは非円形周形状を有する。これにより、モーター1092による送りネジ1096の回転で、磁石ホルダー1136の対応する平行移動が生じる。
それに加えて、オン位置とオフ位置との間で磁石ホルダー1136を単純に移動することで、磁石ホルダー1136がオン位置からオフ位置に移動する、またその逆に移動する速度を変化させ、さらにはオン位置とオフ位置を変えるようにモーター1092を制御することができる。当業者であれば、速度と位置の組み合わせを使用することで、磁場強度およびその変化率を最適化し、磁性粒子保持を最大にできる。
シリンダー1110、1112のそれぞれは、往復運動するピストン1116が配置されているシリンダー筺体1114を備える。(注意:シリンダー1110および1112は同一であり、したがって、図中、シリンダー1110の特徴のみに番号が振られている。)シリンダー1110を空気圧源に結合するために空気口1118が設けられている。シリンダー1110、1112のそれぞれのピストンは、アクチュエータフィッティング1140に結合される。
アクチュエータフィッティング1140は、圧縮カップ1130が嵌め込まれる同じ孔の一部に嵌る円形中心部、および圧縮カップ1130を受容する円形開口部に隣接するアクチュエータプレート1080内に形成された、開口部1146、1148にそれぞれ嵌め込まれる2つの半径方向突出部1142、1144を備える。ピストン1116は、径方向突出部1142、1144に取り付けられる。
図に示されているように、磁石ホルダー1136に載せられた磁石1132、1134は、「オン」位置にある。つまり、磁石は、アクチュエータプレート1080を覆う弾性シールド1081に近接しており、したがって、磁気分離手順が実行されている容器の室に近接している。磁石は、モーター1092を介して送りネジ1096を回転することによって「オフ」位置に移動させられて、磁石ホルダー1136が平行移動し圧縮カップ1130の中空部分内のシールド1081から遠ざかるようにできる(図において右へ)。モーター1092および送りネジ1096の回転を逆転することで、磁石ホルダー1136は圧縮カップ1130の末端の「オン」位置まで延びる。送りネジ1096の回転を続けると、磁石ホルダー1136および圧縮カップ1130は押し出されて(図において左へ)弾性シールド1081に当たり、圧縮力を圧縮カップ1130に隣接する室に付与する。これにより、例えば、磁気分離手順のすすぎステップで、磁石が「オン」位置にある間に室が圧縮されて室から液体が押し出され、室の中に磁性粒子を保持し維持する。
圧縮カップ1130が、送りネジ1096と磁石ホルダー1136によって伸長されると、圧縮カップに堅く取り付けられている(例えば、2つの構成要素が螺合している)アクチュエータフィッティング1140も、伸長位置まで移動する(図において右へ)。シリンダー1110、1112のピストン1116は、アクチュエータフィッティング1140につられて受動的に移動する。磁石ホルダー1136が、送りネジ1096によって引っ込められる場合、シリンダー1110、1112内のバネ(図に示されていない)は、アクチュエータフィッティング1140および圧縮カップ1130を図に示されている後退位置まで戻す。
磁石アクチュエータ1090は、さらに、磁石が「オフ」位置にあるときに圧縮力を容器の室に付与して室から流体内容物を押し出すための圧縮パッドとして機能する。これは、送りネジ1096を回して磁石ホルダー1136を「オフ」位置まで引き出し(図において右へ)、次いで、シリンダー1110、1112のピストン1116に圧力を加えてピストンを伸長し、これによりアクチュエータフィッティング1140および圧縮カップ1130を延ばして(図において左へ)、カップ1130の往復する突出に応じて伸長および偏向を生じるシールド1081に当て、圧縮カップ1130に隣接する室を圧縮することによって行われる。アクチュエータフィッティング1140が伸長すると、(右へ)引き戻されてアクチュエータフィッティング1140と接触してしまった磁石ホルダー1136も、伸長方向に移動される。磁石ホルダー1136のこの移動に対応するために、送りネジ1096の端部は、カプラー1098とともにスライドすることができる(つまり、送りネジ1096は、カプラー1098内で「浮いている」)。シリンダー1110、1112内のバネは、圧力がピストン1116から取り除かれるとアクチュエータフィッティング1140および圧縮カップ1130を引っ込める。
機器1000の温度制御システムは、図20に示されており、熱的分離フレーム1048内に配置される熱伝導要素1040、1042、1044を備える。熱伝導要素は、好ましくは、銅またはアルミニウムなどの熱伝導性材料から作られ、分離フレーム1048は、好ましくは、Ultem(登録商標)またはDelrin(登録商標)などの断熱材料から形成される。例示されている実施形態では、伝導性要素1040、1042、1044のそれぞれは、複数の室を包含する容器300の領域と熱で連通するような大きさおよび形状を有する。さらに、それぞれの伝導性要素1040、1042、1044の少なくとも一部は、1つの伝導性要素によって包含される室が隣接する伝導性要素によって包含される室に近接するように隣接する伝導性要素の少なくとも一部に近接し、これら2つの室は、2つの室の間に延びる通路を持たない入口によって接続される。隣接する伝導性要素の間に熱漏れのない隣接する伝導性要素の間のこのような近接近は、分離フレーム1048によってもたらされる断熱によって容易になる。
容器300は、アクチュエータプレート1080と分離フレーム1048との間の機器1000内の動作可能な位置に保持される(図14および15を参照のこと)。機器1000内に分離フレーム1048とアクチュエータプレート1080とを配置することで、その間に容器を受容するギャップが生じ、そのギャップは、伝導性要素1040、1042、1044のうちの1つに隣接する容器の室に流体が充填されたときに、室が膨張して室の表面と隣接する導電性要素との間の熱的接触が高まるように容器300に関して寸法が決定される。
ペルチェ装置1050、1052、1054は、それぞれ伝導性要素1040、1044、1042と熱的接触する位置に置かれる。温度センサー1056、1058、1060は、それぞれの熱伝導性要素の温度を感知するように、それぞれ伝導性要素1040、1042、1044と熱的接触する位置に置かれる。センサー1056、1058、1060は、RTDセンサーを備えることができ、ペルチェ装置の動作を制御するためのコントローラ(例えば、温度コントローラ722)に結合される。箔抵抗発熱体などのペルチェ装置以外の加熱素子も使用できる。
ペルチェ装置1050、1052、1054(または他の加熱もしくは冷却素子)は、好ましくは、第1の平面状側部にペルチェ装置が取り付けられている第1の部分1064と対向する側から突き出ている放熱フィン1066を有するアルミニウムブロックを備えることができるヒートシンク1062上に取り付けられる。覆い1068は、ヒートシンク1062の放熱フィン1066を部分的に覆い、ファン筺体1070内に取り付けられている冷却ファンは、空気を覆い1068内に引き込み、放熱フィン1066を通り越させる位置に置かれる。
ペルチェ装置1050、1052、1054は、伝導性要素1040、1044、1042を加熱または冷却し、したがって、任意の室およびそれぞれの伝導性要素に近接する容器300の室の一部の内容物を加熱または冷却するように選択的に動作可能である。伝導性要素1040、1042、1044、さらには分離フレーム1048は、袋300に関して固定された位置にある。袋300が、機器1000の溝1014内に挿入されると、袋300は、伝導性要素1040、1042、および1044に非常に近い位置に配置される。室に物質が充填されると、軟質の袋の室が膨張して伝導性要素の中に入り、これにより、その室に隣接する位置にある伝導性要素とより完全な物理的さらには熱的接触をする。
容器10または300および機器100または1000で実行された分析手順の結果は、蛍光発光またはルミネッセンス発光などの、試料の光出力を測定することによって決定される。したがって、光検出器は、処理ユニット102の前部120内に形成された開口部176を通って突き出るレンズを備える。例示されている実施形態では、光検出器は、蛍光光度計500である。代替え検出器は、電気的変化または質量、色、または濁度などの物理的特性の変化を感知する検出器を含む、例示されている機器とともに使用するように容易に適合されうる。
本発明の態様を具現化する蛍光光度計の詳細は、図6、7、8a〜c、および9a〜cに示されている。蛍光光度計500は、基部580に一緒に取り付けられている前部筺体502および後部筺体520を備える。
前部筺体502は、内部レンズ室506を部分的に取り囲み、略円柱状の形を有する上側バレル504を備える。上側バレル504は、機器100内のアクチュエータプレート124(図3を参照のこと)内に形成された開口部176内に延びるか、または機器3000(図14、18を参照のこと)のマニホールド1082内に形成された開口部上に延びる。前部筺体502は、さらに、蛍光光度計500を機器100内のアクチュエータプレート124に、または機器1000内のマニホールド1082に固定するための3つの取付脚部510を備える。
後部筺体520は、前部筺体502の下で、機械的留め具または同様のものによって基部580に取り付けられる。例示されている実施形態では、後部筺体520は、一方の端部からその対向する端部に延びている4つの光導管を備える。特に、後部筺体は、第1の放射導管522、第2の放射導管524、第1の励起導管526、および第2の励起導管528を備える。筺体520は例示的であり、蛍光光度計500は、1つまたは複数の放射導管および1つまたは複数の励起導管を備えることができる。
後部筺体520の詳細は、図6および7a〜cに示されている。筺体520内にある2つの励起導管526および528は、同一のものであり、2つの放射導管522および524も同一のものである。
それぞれの励起導管526、528は、丸角と凸状に丸い斜辺を持つ直角三角形の一般的形状の断面を有する第1の部分532を備える。この形状の目的は、後部筺体520の重量を制限することである。この形状は、単に好ましいだけであり、他の断面形状も、導管の特徴が光の通過に干渉しない限り導管−円形または矩形を含む−に使用できる。励起導管526、528は、さらに、略円筒形状の第2の部分534を備える。円形の通路536は、第1の部分532を第2の部分534に接続し、通路536の直径は、第2の部分534の直径より小さく、したがって第2の部分534内に環状のレンズ棚540を形成する。最後に、励起導管526、528は、第2の部分534の端部に形成されたOリング座538を備える。
それぞれの放射導管522、524は、丸角と凸状に丸い斜辺を持つ直角三角形の一般的形状の断面を有する第1の部分552を備える。放射導管522、524は、さらに、略円筒形状の第2の部分554を備える。円形の通路556は、第1の部分552を第2の部分554に接続し、通路556の直径は、第2の部分554の直径より小さく、したがって第2の部分554内に環状のレンズ棚560を形成する。放射導管522、524も、第2の部分554の端部に形成されたOリング座558を備える。最後に、円形のフォトダイオード座562は、放射導管522、524のそれぞれの第1の部分552の端部内に重ね合わされる。
前部筺体502および後部筺体520は、好ましくは、6061 T6アルミニウムから機械加工で形成され、黒色陽極酸化仕上げされる。その代わりに、前部および後部の筺体は、機器内の温度環境に耐えることができる材料から別々に、または単一の一体化ユニットとして、成形または鋳造することができ、中断のない光導管を形成する。
基部580は、前部プリント基板(「PCB」)582および後部プリント基板(「PCB」)586を備える。前部PCB 582および後部PCB 586は、円筒状のスペーサー要素584を貫通する機械的留め具(例えば、ボルト、ネジ)によって、固定され相隔てて並ぶ関係を保ちつつ一緒に保持される。PCB 582、584に対する例示的な回路の詳細について、以下で説明する。
図9bを参照すると、後部筺体520の第1の励起導管526内に、第1の励起光学素子が取り付けられている。第1の励起光学素子は、第1の励起導管526の第1の部分532の一方の端部に配置され、基部580の前部PCB 582に取り付けられている第1の発光ダイオード(「LED」)616を備える。照準レンズであってもよい、第1の励起レンズ618は、第1の励起導管526の第2の部分534内のレンズ座540上に装着される。第1の励起フィルタ622は、第1の励起導管526の端部に配置され、第1の励起レンズ618と直列に並ぶように(そのレンズの光軸にそって)位置合わせされる。第1の励起フィルタ622および第1の励起レンズ618は、好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られたスペーサー620で互いから隔てられる。第1の励起導管526は、関連する光学素子とともに、第1の励起チャネルと総称される。
同様に、第2の励起光学素子は、後部筺体520の第2の励起導管528内に取り付けられている。第2の励起光学素子は、第2の励起導管528の第1の部分532の一方の端部に配置され、基部580の前部PCB 582に取り付けられている第2のLED 632を備える。照準レンズであってもよい、第2の励起レンズ634は、第2の励起導管528の第2の部分534のレンズ座540上に装着される。第2の励起フィルタ638は、第2の励起導管528の端部に配置され、第2の励起レンズ634と直列に並ぶように(そのレンズの光軸にそって)位置合わせされる。第2の励起フィルタ638および第2の励起レンズ634は、好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られたスペーサー636で互いから隔てられる。第2の励起導管528は、関連する光学素子とともに、第2の励起チャネルと総称される。
図9cを参照すると、第1の放射光学素子が、後部筺体520の第1の放射導管522内に取り付けられている。第1の放射光学素子は、第1の放射導管522の第1の部分552内のフォトダイオード座562に配置されているフォトダイオード取付部648内に取り付けられ、基部580の前部PCB 582に取り付けられている第1のフォトダイオード660を備える。照準レンズであってもよい、第1の放射レンズ650は、第1の放射導管522の第2の部分554のレンズ座560上に装着される。第1の放射フィルタ654は、第1の放射導管522の端部の近くに配置され、第1の放射レンズ650と直列に並ぶように(そのレンズの光軸にそって)位置合わせされる。第1の放射フィルタ654および第1の放射レンズ650は、好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られたスペーサー652で互いから隔てられる。さらに、第1の放射フィルタ654は、これもまた好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られた追加のスペーサー656で第1の放射導管522の端部から隔てられる。第1の放射導管522は、関連する光学素子とともに、第1の放射チャネルと総称される。
同様に、第2の放射光学素子は、後部筺体520の第2の放射導管524内に取り付けられている。第2の放射光学素子は、第2の放射導管524の第1の部分552内のフォトダイオード座562に配置されているフォトダイオード取付部668内に取り付けられ、基部580の前部PCB 582に取り付けられている第2のフォトダイオード662を備える。照準レンズであってもよい、第2の放射レンズ670は、第2の放射導管524の第2の部分554のレンズ座560上に装着される。第2の放射フィルタ674は、第1の放射導管524の端部の近くに配置され、第2の放射レンズ670と直列に並ぶように(そのレンズの光軸にそって)位置合わせされる。第2の放射フィルタ674および第2の放射レンズ670は、好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られたスペーサー672で互いから隔てられる。さらに、第2の放射フィルタ674は、これもまた好ましくは黒色陽極酸化仕上げでアルミニウムから作られた追加のスペーサー676で第2の放射導管524の端部から隔てられる。第2の放射導管524は、関連する光学素子とともに、第2の放射チャネルと総称される。
前部筺体カバーディスク600は、前部筺体502と後部筺体520との間に配置される(図6を参照のこと)。前部筺体カバーディスク600は、上側筺体502のレンズ室506内にわずかに突き出る盛り上がった円形リッジ602を備える(図8bおよび8cを参照のこと)。前部筺体カバーディスク600は、さらに、4つの円形光開口部606を備え、それぞれの円形光開口部はカバーディスク600が取り付けられるときに後部筺体520内に形成された光導管522、524、526、および528のうちの1つに位置合わせされる。
共通レンズ680は、前部筺体502のレンズ室506内に収納される。一実施形態では、蛍光光度計500は、励起導管および放射導管の外にある蛍光光度計の唯一の光学素子を備える単一の分割されていない共通レンズ680のみを備える。この文脈において、「分割されていない」というのは、共通レンズが専ら光透過材料(例えば、ガラス)から作られており、レンズを物理的にまた光学的に2つまたはそれ以上の部分に分割するためにレンズの表面に埋め込まれた、および/または施された光学的に不透明な構造などの光の方向を変える、または光を妨げる構造をいっさい含まないことを意味する。
Oリング682は、レンズ室506の端部に装着され、前部筺体カバーディスク600の盛り上がった円形リッジ602は、レンズ室506内に突き出てOリング682を圧迫し、これで前部筺体502と前部筺体カバーディスク600との間の光を通さない接続部を確実に形成する。Oリング624は、第1の励起導管526の端部のOリング座538内に設けられ、前部筺体カバーディスク600の後側を圧迫して光を通さない接続部を形成する。同様に、Oリング640は、第2の励起導管のOリング座538内に設けられ、Oリング658は、第1の放射導管522のOリング座558内に設けられ、Oリング678は、第2の放射導管524のOリング座558内に設けられる。Oリング624、640、658、678は、それぞれ、光導管526、528、522、524内への光の侵入を防ぐ。Oリングは、指定された許容誤差範囲内で機械加工されたパーツの寸法変動を補正し、また温度要因によって引き起こされる変形を補正することによって光の侵入を防ぐ。
動作時に、励起光信号が、発光ダイオード616および632によって放射される。信号は、好ましくは検出すべき色素に対応する規定の波長のものである。ダイオード616から出た光は、第1の励起導管526を透過して、光の少なくとも一部を第1の励起フィルタ622に集束させるレンズ618に当たる。第1の励起フィルタ622は、規定された波長(または波長の規定された範囲)のみの光を通し、透過光から望ましくない波長を除去する。フィルタに通された光は、光の少なくとも一部を前部筺体502の上側バレル504を通して集束させる共通レンズ680を通って進行し、そこで、励起光が機器100内の容器10の室(例えば、室C28)に当たる。その室の中に第1の分析対象または分析対象のグループが存在すると仮定すると、試料と混合され、(複数の)第1の分析対象の存在を検出するように適合された第1の結合剤または結合剤のグループの色素は蛍光発光する。蛍光発光の一部は、上側バレル504の中に入り、次いで、蛍光発光の少なくとも一部を第1の放射導管522内に送り込む共通レンズ680を透過する。第1の放射導管522に入った光は、第1の放射フィルタ654を通過し、このフィルタは放射光の望ましくない波長を除去する。次いでフィルタに通された放射光は、レンズ650を通過し、最終的に、フォトダイオード660上に当たり、規定された波長の光の存在を検出する。
同様に、ダイオード632から出た励起光信号は、第2の励起導管528を透過して、光の少なくとも一部を第2の励起フィルタ638に集束させるレンズ634に当たる。第2の励起フィルタ638は、規定された波長(または波長の規定された範囲)のみの光を通し、透過光から望ましくない波長を除去する。フィルタに通された光は、光の少なくとも一部を前部筺体502の上側バレル504を通して集束させる共通レンズ680を通って進行し、そこで、励起光が機器100内の容器10の室(例えば、室C28)に当たる。その室の中に第2の分析対象または分析対象のグループが存在すると仮定すると、試料と混合され、(複数の)分析対象の存在を検出するように適合された第2の結合剤または結合剤のグループの色素は蛍光発光する。蛍光発光の一部は、上側バレル504の中に入り、次いで、蛍光発光の少なくとも一部を第2の放射導管524内に送り込む共通レンズ680を透過する。第2の放射導管524に入った光は、第2の放射フィルタ674を通過し、このフィルタは放射光の望ましくない波長を除去する。次いでフィルタに通された放射光は、レンズ670を通過し、最終的に、フォトダイオード662上に当たり、規定された波長の光の存在を検出する。
フォトダイオードによって検出された光放射は、知られているアルゴリズムを使用して試料中の1つまたは複数の分析対象の存在または量に関する定性的または定量的情報を提供できる信号に変換される。定量化アルゴリズムの実施例は、上記の「使用」の節に明記されている。
例示されている実施形態では、励起導管526、528は、互いに対向する形で配置され、放射導管522、524は、放射フィルタを通過する励起光からの暗雑音を最小限に抑えるように後部筺体520内で互いに対向する形で配置される。しかし、励起導管526、528および放射導管522、524は、互いの隣に配置することが可能である。
蛍光光度計500は、2つの励起チャネルと2つの放射チャネルを備え、これにより、蛍光光度計は異なる波長で励起される2つの色素またはレポーター部分を示差検出することができる。これらの異なる色素から出る光放射は、一般的に標的(例えば、分析対象、対照、またはいずれかの存在を表す増幅産物)が存在しない場合にクエンチされる。このような色素としては、例えば、N,N,N’N’−テトラメチル−6−カルボキシローダミン(「TAMRA」)および6−カルボキシフルオレセイン(「FAM」)または6−カルボキシ−X−ローダミン(「ROX」)および2’7’−ジメトキシ−4’5−ジクロロ−6−カルボキシフルオレセイン(「JOE」)が挙げられる。DABCYLは、標的が存在しない場合にこれらの色素のどれかから光放射のクエンチングを行うために有用なクエンチャー部分である。したがって、機器は、2つの異なる分析対象または一群の分析対象を区別するか、または内部対照から1つの分析対象または一群の分析対象を区別することができる。しかし、本発明の態様を具現化する蛍光光度計は、2つより多いまたは少ない励起チャネルおよび放射チャネルを備えることができ、励起チャネルの数と放射チャネルの数は等しいと考えられる。
(複数の)励起および放射チャネルについて選択された特定の光学構成要素は、検出される色素蛍光の波長に依存する。色素FAMについては、例えば、励起チャネルに適したLEDは、カリフォルニア州ブレア所在のKingbright Corporation社が部品番号L7113PBCHとして市販しているものであり、これと同じ色素に適した励起フィルタは、ニューヨーク州ロチェスター所在のSemrock社が部品番号FF01−485/20−9.0−Dとして市販しているものである。これと同じ色素に関して、放射チャネルに適した光検出器は、カリフォルニア州ホーソーン所在のOSI Optoelectronics,Inc.社がモデル番号PIN−44DIとして市販しているものであり、好適な放射フィルタは、Semrock社が部品番号FF01−531/22−9.0−Dとして市販しているものである。色素TAMRAについては、例えば、励起チャネルに適したLEDは、カリフォルニア州トランス所在のNichia America Corporation社がモデル番号NSPG500Sとして市販しているものであり、好適な励起フィルタは、Semrock社が部品番号FF01−543/22−9.0−Dとして市販しているものである。これと同じ色素に関して、放射チャネルに適した光検出器は、OSI Optoelectronics,Inc.社がモデル番号PIN−44DIとして市販しているものであり、好適な放射フィルタは、Semrock社が部品番号FF01−587/11−9.0−Dとして市販しているものである。
したがって、本発明の態様を具現化する蛍光光度計は、試料に関して移動することなく、または互いに関して異なる励起および放射チャネルが移動することなく、複数の異なる信号(異なる波長などの)を励起し、検出することができる。さらに、アクチュエータプレート、および機器内で運ばれる容器の検出室に関する蛍光光度計の配列構成によって、蛍光光度計は光ファイバーを使用せずに励起信号を検出室に向け、検出室からの放射を検出することができる。さらに、蛍光光度計によって定められた光チャネル(励起および放射)は、その範囲全体にわたって平行であり、したがって励起光は試料に向けて伝えられ、試料からの放射は、要素に当たった実質的にすべての光の方向を変える反射要素(例えば、鏡)または第1の光学特性(例えば、波長)を有する光信号の一部の方向を変え、2色性ビームスプリッタなどの第2の光学特性を有する光信号の他の部分を伝える光学特性分離要素を使用せずに検出されうる。
図21〜26は、好適な回路の一実施形態を例示している。この回路は、選択された動作モード、行われた測定、およびシリアルインターフェースを介して離れた場所から伝達されたマクロコマンドに対する応答として報告される結果を用いて蛍光光度計500の局所的制御を行う。
図21は、相互接続手段および多数の電源回路を備える回路を表す。図22は、制御、処理、および伝達手段を備える回路、プロセッサをプログラムし、デバッグするための手段を備える回路、および安定した電圧基準を供給する回路を表している。図23は、電圧測定回路を含む回路ならびにLED強度および変調をプロセッサで制御するための手段を表している。図24は、励起手段(LED)、RFシールド、および高感度前置増幅器回路用の補助電源フィルタリング機能を備える回路を表している(次の図で説明する)。図25Aおよび図25Bは、室の内容物からの変調された光信号を変調された電圧に変換するフロントエンド前置増幅器回路の2つの類似の実施形態(違いについては、以下で説明する)を表す。図26は、変調され、増幅された信号を変調された光信号の振幅に比例するアナログ電圧に変換する復調回路を表している。
この実施形態は、フォトダイオードD1(660)(図25A)およびD2(662)(図25B)と問い合わせが行われている室との間に物理的に置かれている光学フィルタのバンドパス範囲内に収まる波長を持つ背景周辺光を変化させる効果を回路で除去できるようにする変調/復調方式を組み込んでいる。マイクロプロセッサU4(図22)は、アナログスイッチU7(図26)の極性を制御しつつ、LED1(616)とLED2(632)とを交互に変調するために使用されるクロック(この実施形態では275Hzに設定される)を発生する。同じ周波数で、LED(LED1(616)またはLED2(632)のいずれか)の変調と同相となるようにアナログスイッチU7の極性を交互に切り替えることによって、整合送信機/受信機対が形成される。同じ周波数で、このクロックと同相となるように到着した光信号のみが、フルゲインで増幅され、すべての周辺光および異なる周波数で変調された他の光信号は抑制される。
図21において、J1は、回路との主相互接続手段を形成する。装置D1およびD6は、外部回路とのこの接続を介して回路に印加される過渡電圧を吸収することによって回路を保護する。集積回路U1および関連する構成要素(C1、C3〜C5、およびR4〜R7)は、この回路用の正のアナログ電源となる調節可能電圧調整器を形成する。集積回路U16および関連する構成要素(C2、C51〜C52、およびR58〜R59)は、この回路用の負のアナログ電源となる調節可能電圧調整器を形成する。別の+5V電源(U2および関連する構成要素C7およびC10〜C11)は、デジタル電源を形成する。最後に、それぞれの電源からの電圧レベルをマイクロプロセッサ(U4)に見られるA/Dコンバータの変換範囲内の電圧に変えるため、複数の抵抗分圧回路対が備えられる(R4/R5、R8/R9、R10/R11、およびR56/R57)。
図22では、マイクロプロセッサU4が、回路用の一次制御および処理手段を提供する。多数のキャパシタ(C15〜C19)が、この装置用の電源バイパス機能を実現する。回路のパワーオンリセットは、マイクロプロセッサ内に組み込まれている回路によって実行されるが、マイクロプロセッサは、プッシュボタンスイッチSW1を(プルアップ抵抗器R15と組み合わせて)使用することにより手動リセットできる。リセットスイッチとの接地されていない接触に関連する潜在的静電放電から回路を保護するために、ダイオードD3が備えられる。水晶Y1および関連する構成要素(C20およびC21)は、回路に安定したタイムベースおよびクロックを供給する。マイクロプロセッサ(U4)と外部回路との間の通信は、マイクロプロセッサに送り込まれ、マイクロプロセッサから送り出されるTTLレベルのシリアル信号をRS−232規格に準拠する信号に変換する、集積回路U5および関連する構成要素(C23〜C25)を使用することで行われる。回路のプログラミングおよびデバッギングは、PROGRAMMING INTERFACE(構成要素J2、C22、およびD4〜D5)を使用して行われる。「パワーオン」(構成要素LED1およびR13)と「ステータス」(マイクロプロセッサU4によってオン/オフ制御が行われる構成要素LED2およびR14)を示すビジュアルインジケータが備えられる。最後に、A/Dコンバータ(マイクロプロセッサU4内に組み込まれている)用の安定した基準を確定し、外部A/DコンバータU11およびD/AコンバータU12に供給するために高精度電圧基準回路(構成要素U3、C9、およびC12〜C13)が備えられる。
図23において、集積回路U11およびU12は、装置のアナログ回路とマイクロプロセッサU4との間のインターフェースを形成している。これらの装置は両方とも、シリアル周辺インターフェース(SPI)を介してマイクロプロセッサU4によって制御され、マイクロプロセッサU4と通信する。A/D CONVERTER U11は、DEMODULATOR FILTER(図26)から送られる差分アナログ信号を24ビット分解能のデジタル結果(符号付き、1ビット当たり約0.5μAの分解能)に変換する。D/A CONVERTER U12は、マイクロプロセッサからのデジタル設定を受け取って、対応するアナログ電圧をその出力上に設定し、次いでこれの電圧を使用してLED電流を調節する。DAC出力電圧は、この出力制御電圧を下げる低域通過フィルタを持つ抵抗分圧器(構成要素C45およびR37〜R38)に接続され、その結果、回路は20μA/ビットの分解能により0〜80mAの範囲でLED電流を制御することができる。2つの同一回路が続き、1つはFAM LED DRIVE用、もう1つはTAM LED DRIVE用である。
図23および24において、励起LED(LED1(616)およびLED2(632))を通る電流の流れを直接調節し、変調する回路が備えられている。LEDへの電力は、+12V電源が供給元である。LED電流は、最初に電源の電位を下げる抵抗器R3を通って流れ、キャパシタC3と併せて、変調されたLEDへ切り替えられた電流負荷のフィルタリングを行う。次いで、電流は、LED(LED1(616)またはLED2(632))を通り、次にFETトランジスタのドレインソースチャネル(Q3またはQ4)を通って流れる。最後に、LED電流は、LEDを通る電流に比例する電圧を発生するフィードバック抵抗器(R53またはR54)を通過する。
図23を参照すると、LEDを通る電流の制御は、演算増幅器(U13またはU14)、FETトランジスタ(Q3またはQ4)、およびフィードバック抵抗器(R53またはR54)からなる従来のフィードバック回路を使用することによって行われる。制御は、電位が演算増幅器の両方の入力に等しくなったときに行われる。演算増幅器の反転入力の電圧が非反転入力の電圧より低くなった場合に、演算増幅器の出力の電圧は高くなる。このように出力電圧が高くなるのは、FETトランジスタのゲートで発生しがちであり、その後、さらに電流が流れ始める。フィードバック抵抗器を通る電流が増大すると、その結果、その抵抗器にかかっている電圧も高くなり、それに対応して、演算増幅器の反転入力の電圧が高くなり、フィードバックループを完了する。
それに加えて、LEDのスイッチング(変調またはパワーオン/オフ)を制御するために、演算増幅器を強制的に飽和させたり飽和をなくしたりする回路が備えられ(Q1またはQ2および関連する構成要素)、これにより、それぞれ、制御FETトランジスタ(Q3またはQ4)のオン、オフを切り替える。LED電流を「抑制」するために、FETトランジスタ(Q1またはQ2)のゲートの電位は、FETのソース端子の電圧より数ボルト引き下げられる。これにより、電流がFETを通って、演算増幅器の反転入力のところに形成されている回路ノード内に流れ込み、これにより、電圧はそのノードにおいて約2.5Vまで上昇する。演算増幅器の出力電圧は、その後、ゼロボルトまで降下し、FETトランジスタ(Q3またはQ4)は、それぞれのLEDとともに、オフにされる。LED電流を「有効に」するために、FETトランジスタ(Q1またはQ2)のゲートの電位は、トランジスタのソースの電圧に等しい電圧またはわずかに低い電圧に保たれる。これにより、トランジスタはオフにされたままとなり、FETを通り増幅器の反転入力のところの回路ノード内に流れ込む電流はなくなる。そこで、演算増幅器の反転入力の電圧は、フィードバック抵抗器(R53またはR54)にかかる電圧に等しくなり、そこで、この電圧は、DAC回路によって演算増幅器の非反転入力に印加される電圧に追随する。LED電流は、この付与電圧に比例するように制御される。
図23において、LEDが正常に動作しているかどうかは、LEDにかかっている電圧およびLEDを通る電流を調べる回路を使用して監視される。抵抗器R51およびR52は、マイクロプロセッサU4(図22を参照のこと)のA/Dコンバータと各フィードバック抵抗器(R53およびR54)との間にローインピーダンス経路を形成し、これらの抵抗器にかかるA/D回路によって測定される電圧は、LED電流に比例する。それに加えて、LED電圧は、演算増幅器U15および関連する構成要素によって形成される電圧緩衝回路を使用して決定されうる。抵抗分割回路(R47/R49またはR48/R50)は、緩衝増幅器の後に続き、電圧をA/Dコンバータの変換範囲内のレベルに引き下げる。LED電圧は、緩衝増幅器からの下げられた電圧と各フィードバック抵抗器にかかっている測定された電圧(ドロッピング抵抗器R3にかかる電圧に等しい)をとり、これらを+12V電源の測定された値から引いて(測定毎に特定の重みを付けて)算出される。
図23には、過渡的刺激(内部発生と外部発生の両方)の回路除去を改善する追加の特徴が例示されている。図25Aおよび25Bに示されている回路を電磁および無線周波数干渉から保護するRFシールドE1が備えられる。LED(LED1(616)およびLED2(632))に電流を流す導体と図25Aおよび25Bに示されている高感度回路との間の漏電を防ぐために、2つの保護回路(E8およびE9)が備えられる。これらの保護回路は、LEDに接続されている露出パッドおよびトレースに隣接し、取り囲む、ボードの外側層上の露出グランドトレースからなる。最後に、前置増幅器(U1およびU2、図25Aおよび25B)に使用される電源上の電源ノイズをさらに減衰させるために、4つの低域通過フィルタ(R1/C1、R2/C2、R26/C20、およびR27/C21)が使用される。
そこで図25Aおよび25Bを参照すると、フォトダイオード(D1(660)またはD2(662))は、入射光(背景照明と調べられる室の内容物から出る変調された蛍光信号の両方)を演算増幅器(U1またはU2)の反転入力に接続されている回路ノードに供給される電流に変換する。構成要素D3およびR4〜R6(図25A、ならびに図25BのD4およびR7〜R9)は、このフォトダイオードのアノードにバイアス電圧を発生し、バイアス電圧が高ければ高いほどダイオードを通る暗電流が増え、その一方でフォトダイオードノイズは減少する。次に、周辺光に起因するフォトダイオードから出る電流に相当するオフセット電流を発生する補償回路(U3AおよびU4Aおよび関連する構成要素)が備えられる。この補償は、周辺光が変調された蛍光信号に起因する電流より何桁も大きいフォトダイオードからの電流を発生させることができるので重要である。補正しないと、周辺光のレベルが変動すると、その結果、測定に対するオフセットが生じうる。それに加えて、補償がないと、周辺光に関連するフォトダイオードから出る電流は、前置増幅器回路の出力を飽和させる可能性が高くなる。最後に、フォトダイオードからさらに電流を吐き出し/吸い込むのに十分な電圧を発生するトランスインピーダンス増幅器回路(U1またはU2および関連する構成要素)が形成される。この増幅器(U1またはU2)からの電圧は、調べられる室の内容物からの変調された光信号に起因するフォトダイオードから出る電流に比例する。それに加えて、周辺背景光(後続の復調器回路によって除去される)の変化に関連する信号が少量存在する。
トランスインピーダンス前置増幅器の利得が高く、小さい信号が測定されるため、前の段落で説明された回路は、温度および湿度が変化する結果生じるドリフトの影響をきわめて受けやすい。これらの効果を最小限に抑えるために、回路基板582、586を準備する際に、多くの設計および処理の規定事項が実装される。第1に、すべての回路トレースおよび構成要素は、他の回路からできる限り離されて配置されている。第2に、プリント回路ソルダーマスクは、構成要素R12〜R15およびC16〜C17の下から取り除かれている。これにより、回路基板と構成要素との間のクリアランスが広がり、試料処理手順実行時に洗浄およびすすぎ試薬をそこに通すことができる。第3に、R12〜R15で使用するためシリンダー状抵抗器(MELF型)が選択されている(ここでもまた、構成要素と回路基板との間のクリアランスを最大にする)。最後に、組み立て後に回路基板上に残る汚染物質および残留フラックスの量を最小限に抑えるため、最初に基板をハンダ付け処理で使用されるハンダ/フラックスに適している鹸化剤で洗浄し、その後、脱イオン水ですすぐ。フォトダイオードD1(660)およびD2(662)は、好ましくは、「無洗浄フラックス」コアハンダで(上記組み立て処理の完了後に)回路基板にハンダ付けする。この最後のハンダ付け処理の後に回路基板上に残っている残留フラックスは、保護障壁を形成し、したがって、好ましくは取り除かれない。
ここでもまた図25Aおよび25Bを参照すると、増幅器U3BおよびU4B(および関連する構成要素)は、信号の追加増幅を行うことがわかる。それに加えて、フィードバック構成要素R22およびC18は、その増幅器回路内に単純な低域通過フィルタを形成する(34KHzより高い信号を減衰する)。補償フィードバック回路(図25Aおよび25Bにおいて「SERVO FEEDBACK」と明示されている)に関して、演算増幅器U3AおよびU3B(および関連する構成要素)は、約5Hzの遮断周波数を持つ積分増幅器として構成される。これらの増幅器の出力電圧は、回路内の背景周辺光および他の自然なDCオフセットに起因するフォトダイオード(D1(660)またはD2(662))からの電流のその部分を無効にするDCバイアス電流を発生する。この結果、出力信号(U3BまたはU4Bの)はゼロのDC電圧成分を持つ、つまり、この信号は0Vを中心とする。
図25Aでは、構成要素R28およびC22(マイクロプロセッサからのデジタル制御信号「SERVO_ENABLE」と組み合わせる)は、TAM回路(図25B)が使用されているときに補償増幅器(U3Aのみ)が何回も積分するのを無効にするために使用される。これは、LED2(632)(TAM)の出力スペクトルがフォトダイオードD1(660)の前にある光学フィルタのバンドパスと重なるからである。この無効化機能がないと、FAM検出器/増幅器回路(図25A)は、TAM回路(図25B)に使用される励起信号を積分することになり、その結果、FAM応答を測定するために回路がスイッチバックされたときに回路静定時間が長くなる。FAM補償回路(U3Aおよび関連する構成要素)内の積分機能の無効化は、マイクロプロセッサU4からの「SERVO_ENABLE」出力をアクティブグランドに設定することによって行われる。他のときには、マイクロプロセッサからのこのデジタル信号は、トライステートであり、構成要素R28およびC22は、回路の動作に影響を及ぼさない。
図26を参照すると、回路全体が、各LEDと同じ周波数で変調される、入力AC信号を受け取り、この信号を、ピークツーピークのAC電圧の6倍の振幅を有するDC電圧(回路グランドを基準とする)に変換する。2つの信号「PREAMP A」および「PREAMP B」(それぞれ図25Aおよび25B内の回路からの出力)は、ソリッドステート、単極、双投アナログスイッチ(U6)の2つの接点に接続される。「FE SEL」は、信号「PREAMP A」または「PREAMP B」がスイッチU6を通じてその後のアナログスイッチU7に接続されるかどうかを決定する論理信号である。アナログスイッチU7は、一種のバッファ/インバータとして働き、その2つの入力(選択された前置増幅器出力および回路グランド)を復調器フィルタの正の入力と負の入力(演算増幅器U8、U9および関連する構成要素)のいずれかに交互に切り替える。この実装では、DEMODULATOR SWITCH(U7)は、LEDと同相で切り替えられ、LEDが通電すると、前置増幅器から出るより正の信号は、復調器フィルタの正の入力に切り替えられ(R20を通じて)、より負の信号は、復調器フィルタの負の入力に切り替えられる(R21を通じて)。DEMODULATOR FILTERへの接続は、LEDがオフにされると逆になる。このようにして、復調器およびフィルタ回路から最大の正利得が得られる。
図26を続けると、アナログスイッチU7の出力は、遮断周波数が約9Hzである低域通過フィルタ(構成要素R20、R21、およびC30からなる)に接続される。このフィルタのキャパシタC30は、アナログスイッチU7を通じて前置増幅器信号の切り替えの結果として前置増幅器から出る変調された信号のピークツーピーク振幅の約1/2の振幅のDC電圧まで充電される。後続のアクティブフィルタ(演算増幅器U8A/BおよびU9A/Bおよび関連する構成要素)は、利得が約12である多極低域通過フィルタを含む。このフィルタの第1の部分では、演算増幅器U8A/B(および関連する構成要素)は、DC利得が4である差動増幅器を形成する。このフィルタの出力は、遮断周波数が約3Hzである低域通過フィルタ(構成要素R24、R25、およびC35)を通る。このフィルタの第2のアクティブステージは、演算増幅器U9A/B(および関連する構成要素)からなり、DC利得が3である差動増幅器を形成する。構成要素R32およびC36は、このフィルタの正側に対しフィードフォワード補償経路を形成し、構成要素R33およびC37は、このフィルタの負側に対しフィードフォワード補償経路を形成する。このフィルタは、LEDの動作周波数(この実施例では275Hz)を中心とする10Hz範囲を外れる前置増幅器からのあらゆる信号を減衰するために使用される。
最後に、図26において、DEMODULATOR FILTERの出力は、単位利得を持つ差動増幅器回路(U10)に送り込まれる。この機能は、差動フィルタから出る2つの信号の電圧差を、回路グランドを基準とする正電圧に変換することである。2つの出力信号「FLUORO+」および「FLUORO−」は、上述のA/Dコンバータに接続される。
いくつかの状況では、容器の検出室から物質を外に出す必要があるか、またはそうすることが望ましい。このような状況下では、上述の蛍光光度計500などの検出器を備える室圧縮部材を組み込むことが必要になることがある。検出器とともに組み込む圧縮部材のこのような一実施形態が、図10Aおよび10Bに示されている。圧縮機構、または検出器アクチュエータは、参照番号1150で指定され、アクチュエータプレート124に接続され、アクチュエータプレート124から突き出ているブラケット1152を備える。検出器500のレンズの前に、圧縮チューブ1154が配置され、またアクチュエータプレート内の開口部を貫通する。圧縮チューブ1154は、検出器500に関する遠位端に透明窓1164を取り付けておくことができる。作動バー1156は、圧縮チューブ1154から反対方向に横へ延びている。作動機構、例えば、空気圧管路1160によって圧力源に接続されているロッド1162によって代表される空気圧ピストンがブラケット1152上に載せられ、圧縮チューブ1154を移動するように作動バー1156と係合する。ガイドロッド1158は、アクチュエータプレート124から作動バー1156の下側端部内の開口部を貫通して延びる。
作動機構1162を延ばして作動バー1156に当てると、圧縮チューブ1154が伸長位置(図10bに示されているように左)に移動し、室Cをドアアセンブリ200に圧接する。作動バー1156を貫通するガイドロッド1158は、圧縮チューブ1154をまっすぐな向きに保つのを補助し、また作動機構1162によってチューブが移動しているときに圧縮チューブ1154が斜めになるのを防ぐのを補助する。ガイドロッド1158は、圧縮チューブ1154が斜めになるのが問題にならない場合には省くことができる。
検出器とともに圧縮部材を組み込むための代替機構は、図11に示されている。図11において、検出器500は、ガイドピン1176および1178がそれぞれ長手方向溝1184および1182を貫通している基部1174を有する平行移動する取り付けプラットフォームまたは橇状部1172上に取り付けられている。ピストン(例えば、空気圧ピストン)1180は、橇状部1172および検出器500の往復運動を引き起こし、検出器全体を動かして容器室と係合させたり、係合を外したりするための手段を実現する。
図18は、信号検出器500と一体化されている圧縮パッド1180の一代替実施形態の横断面を示している。圧縮パッド1180は、アクチュエータプレート1080を通じて形成されている開口部1083内に配置されるアクチュエータカップ1182を備える。透明窓、または検出レンズ1184は、弾性シールド1081内に形成されている開口部内のアクチュエータ1182の前に配置される。アクチュエータカップ1182の対称軸に関して中心外れの位置でカップ1182を通して略円形の貫通孔1186が形成され、これにより、カップ1182の下側部分1190より厚いアクチュエータカップ1182の上側部分1188が形成される。中心外れに配置する理由は、室と室に隣接して配置される発熱素子との間の熱的接触を高めやすくするために検出処理において検出室内に余分な空気があってもよく、液体の量が少ない室からの流体移動にも役立つという事実である。余分な空気があると、液体は「アクチュエータ領域」の底部の方へ下って溜まる(空気が上部に上昇する)ので、蛍光光度計500の中心外れ検出レンズおよび焦点は、液体が多量に集まっている(したがって、蛍光発光が多い)検出領域の下側部分の蛍光発光を読み取るように構成される。代替実装では、例えば、検出室が液体で完全に満たされている場合に、アクチュエータカップ1182の中心を通して孔1186を形成することができる。
アクチュエータカップ1182は、さらに、アクチュエータカップ1182上の対角線上で対向する位置から延びる第1の放射状ラグ1192および第2の放射状ラグ1194を備える。放射状ラグ1192は、開口部1083から延びる放射状開口部1196内に備えられ、放射状ラグ1194は、開口部1083から延びる放射状開口部1198内に備えられている。円形止まり穴1200は、放射状開口部1196から延び、また円形止まり穴1202は、放射状開口部1198から延びている。止まり穴1200および1202は、図に示されているように、後退位置で放射状ラグ1192および1194を押し付けてカップ1182にバイアスをかける圧縮コイルバネ(図に示されていない)を保持する。
検出器500は、マニホールドを通じて形成されている開口部1085をまたぎマニホールド1082に取り付けられる。第1および第2の円筒状突出部1204および1206は、開口部1085の対向する側部上のマニホールド1082から延びている。Oリング1208は、円筒状突出部1204上に位置し、Oリング1210は、円筒状突出部1206上に位置する。円筒状突出部1204は、放射状ラグ1192内に形成されたカップ状止まり穴内に貫入し、円筒状突出部1206は、放射状ラグ1194内に形成されたカップ状止まり穴内に貫入する。空気圧導管1212は、円筒状突出部1204内に貫入し、突出部の上部に出る。同様に、空気導管1214は、円筒状突出部1206内に貫入し、突出部の上部から出る。アクチュエータカップ1182は、導管1212および1214に圧力を付与することによって、図18に示されている後退位置から伸長位置(図に示されているように左)に移動され、これにより、放射状突出部1192および1194が上へ押されてそれぞれ放射状開口部1196および1198内に入り、アクチュエータ1182が左に移動される。円形止まり穴1200および1202の深さは、圧縮されたバネ(図に示されていない)の長さが収まる程度であり、これにより、放射状ラグ1192、1194は放射状開口部1196、1198の端部に完全に移動する。
本明細書で述べた容器およびシステムの用途の一部を説明する実施例を以下に示す。当業者であれば、これらの実施例は、本発明を本明細書で説明されている特定の用途に限定することを意図されていないことを理解するであろう。それに加えて、当業者であれば、他の種類の反応、処理、または検査を実行する際に使用できるように本明細書で述べられている容器およびシステムを容易に適合させることが可能であろう。
以下の実施例は、液状または乾燥増幅および酵素試薬のいずれかを使用して、手動のリアルタイム転写媒介増幅(「TMA」)反応と自動化されたリアルタイムTMA反応とを比較するように実施された多数の実験をまとめたものである。TMA反応は、アンチセンスプライマーまたはプロモーター−プライマーを備える相補的DNA伸長産物を生成した後にRNA鋳型を消化するRNaseのH活性をもたらす逆転写酵素に依存する2つの酵素転写ベースの増幅反応である。TMA反応の実施例は、McDonoughらの米国特許第5,766,849号、Kacianらの米国特許第5,824,518号、およびBeckerらの米国特許第7,374,885号において開示されている。この実験の目標は、クラミジアトラコマチス23SリボソームRNAであり、これはこれ以降「標的核酸」と称される。
それぞれの実験では、試験試料中の標的核酸を非特異的に結合するために「揺らぎ」捕捉プローブを使用した。揺らぎ捕捉プローブは、30個のデオキシアデニン残基(ポリ(dA)30)を有する5’テールに結合されている18個の2’−メトキシグアニンおよび2’−メトキシウリジン残基(ポリ(K)18)を無作為に配列した3’領域から成り立っていた。揺らぎ捕捉プローブおよび結合された標的核酸を含む複合体を、誘導体化された14個のデオキシチミン残基(ポリ(dT)14)からなるオリゴヌクレオチドテールを有する磁気応答性粒子上に固定化し、次いで、洗浄手順を実行して、試験試料から干渉物質を除去した。
洗浄手順を実行した後、標的核酸をTMA試薬および条件に曝露し、蛍光標識された分子ビーコンプローブを使用して、その結果得られた増幅産物をリアルタイムで検出した。Kacianらの米国特許第5,824,518号を参照のこと。またTyagiらの米国特許第5,925,517号も参照のこと。増幅に使用されるプライマーは、3’標的結合配列および5’T7プロモーター配列およびセンスプライマーを有するアンチセンスプロモーター−プライマーを含んでいた。分子ビーコンプローブは、2’−O−メチルリボヌクレオチドから成り立っており、標的核酸配列に結合するための内部配列を有していた。フルオレセインホスホラミダイト(カリフォルニア州サンラモン所在のBioGenex社、カタログ番号BTX−3008)および3’−DABCYL CPG(ペンシルバニア州アストン所在のPrime Synthesis,Inc.社、カタログ番号CPG 100 2N12DABXS)を使用して、相互作用するFAMおよびDABCYLレポーターならびにクエンチャー部分を含むように分子ビーコンプローブを合成した。この実験のプローブおよびプライマーを合成するのに、Expedite(登録商標)8909 DNA Synthesizer(マサチューセッツ州フレーミングハム所在のPerSeptive Biosystems社)を使用する、さまざまな方法が当技術分野でよく知られている標準的なホスホラミダイト化学を使用した。例えば、Carruthersら、154 Methods in Enzymology、287頁(1987年)を参照のこと。
(実施例1)
(手動増幅反応)
この実験のために、12×75mmのポリプロピレン反応管(カリフォルニア州サンジエゴ所在のGen−Probe Incorporated社、カタログ番号2440)において手動TMA反応をセットアップし、それぞれの反応管に、ポリ(dT)14で誘導体化され、pH7.5に調整された250mMのHEPES、310mMのLiOH、1.88MのLiCI、100mMのEDTA、および揺らぎ捕捉プローブの1反応あたり10pmolを含有する溶液中に懸濁された1ミクロンの磁性粒子Sera−Mag(登録商標)MG−CM修飾カルボン酸塩(インディアナ州インディアナポリス所在のSeradyn,Inc.社、カタログ番号24152105−050450)160μg/mLを含む標的捕捉試薬125μLを入れた。それぞれの反応管に、試料輸送媒体(pH7.5に調整された、150mMのHEPES、294mMのラウリル硫酸リチウム(LLS)、および100mMの硫酸アンモニウム)と水を1対1の割合で含む混合物の500FLを入れた。この混合物は、標的核酸の10個のコピーを含むか(試験試料)、または標的核酸を全く含まなかった(陰性標準試料)。反応管を封止カードで覆って、その内容物を15秒間ボルテックスして混合し、次いで、水槽の中で25℃の温度を保ち、5分間インキュベートし、標的核酸への揺らぎ捕捉プローブの結合を促進した。(揺らぎ捕捉プローブは、標的捕捉試薬が調製されるときに誘導体化されたポリ(dT)14に結合する。)
結合されている標的核酸を精製するために、DTS(登録商標)400標的捕捉システム(Gen−Probe社、カタログ番号5210)を使用して、磁性粒子の分離および洗浄を行った。DTS 400標的捕捉システムは、反応管を位置決めし、磁場を付与するための試験管ベイを有する。反応管を、磁場の存在下で約3分間試験管ベイ内に置いておき、反応管内で磁性粒子を分離し、その後、浮遊物を吸い取った。次いで、それぞれの反応管に、洗浄緩衝液(pH7.5に調整された10mMのHEPES、6.5mMのNaOH、1mMのEDTA、0.3%(v/v)のエタノール、0.02%(w/v)のメチルパラベン、0.01%(w/v)プロピルパラベン、150mMのNaCl、および0.1%(w/v)のラウリル硫酸ナトリウム)1mLを入れ、封止カードで覆い、15秒間ボルテックスして磁性粒子を再懸濁させた。反応管を試験管ベイに戻し、3分間室温に置いてから、洗浄緩衝液を吸い込んだ。洗浄ステップを1回繰り返した。
標的核酸の精製の後、1反応につき11.9pmolのT7プロモーター−プライマー、1反応につき9.35pmolの非T7プライマー、および1反応につき10pmolの分子ビーコンプローブを含む増幅/検出試薬(23℃でpH7.7に調整された44.1mMのHEPES、2.82%(w/v)のトレハロース、33mMのKCI、0.01%(v/v)のTRITON(登録商標)X−100洗剤、30.6MMのMgCl、0.3%(v/v)のエタノール、0.1%のメチルパラベン、0.02%の(w/v)プロピルパラベン、0.47mMのdATP、0.47mMのdCTP、0.47mMのdGTP、0.47mMのdTTP、1.76mMのrCTP、1.76mMのUTP、9.41mMのrATP、および11.76mMのrGTP)75FLをそれぞれの反応管に加えた。反応管を、封止カードで覆い、15秒間のボルテックスで混合した。混合した後、反応管の内容物を白色96ウェルマイクロプレート(マサチューセッツ州ウォルサム所在のThermo Electron Corporation社、製品番号9502887)の別の反応ウェルに移したが、ただし、それぞれの反応ウェルには油試薬(シリコーン油(ペンシルバニア州ブリストル所在のUnited Chemical Technologies,Inc.社、カタログ番号PS038))75μLを入れた。マイクロプレートを、ThermalSealフィルム(ミズーリ州セントルイス所在のSigma−Aldrich Co.社、カタログ番号Z369675)で覆い、Solo HTマイクロプレートインキュベータ(Thermo Electron社、カタログ番号5161580)内で60℃の温度により5分間インキュベートし、次いで、Soloマイクロプレートインキュベータ(Thermo Electron社、カタログ番号WI036)内で42℃の温度により5分間インキュベートした。第2のインキュベータ内にある間に、封止カードをマイクロタイタープレートから取り外し、酵素試薬(pH7.0に調整された58mMのHEPES、50mMのN−アセチル−L−システイン、1.0mMのEDTA、10%(v/v)のTRITON(登録商標)X−100洗剤、3%(w/v)のトレハロース、120mMのKCI、20%(w/v)のグリセロール、120RTU/μLのモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素(「MMLV−RT」)、および80U/μLのT7 RNAポリメラーゼ)25μLをそれぞれの反応ウェルに加えた。(MMLV−RTに対する活性の1逆転写酵素単位(「RTU」)は、(ポリ(rA)−p(dT)12−18)を基質として使用して37℃の温度で20分以内に1ナノモルのdTMPをDE81フィルタ結合産物を組み込むものとして定義され、T7 RNAポリメラーゼについては、活性の1単位(「U」)は、37℃の温度で20分以内に5.0fモルのRNA転写物を生成するものとして定義される。)酵素試薬を追加した直後に、8チャネルマルチピペッターによって係合され、酵素試薬をマイクロタイタープレートに移すために使用される標準200μLピペットの先端で反応ウェルの内容物を混合した。次いで、マイクロタイタープレートを透明封止カードで再封止した。
反応ウェル内の増幅産物の存在を検出するために、封止されたプレートを、42℃に予め温めておいたFluoroskan Ascent(登録商標)100マイクロプレート蛍光光度計(Thermo Electron社、製品番号5210480)内に置き、30秒間隔で50分間にわたって蛍光読み取りを行った。検出は、分子ビーコンプローブが増幅産物にハイブリダイゼーションされるときの分子ビーコンプローブの立体構造変化に依存し、その結果、検出可能な蛍光信号が放射された。分子ビーコンプローブがヘアピン形状を維持している限り、つまり、標的核酸の増幅産物にハイブリダイゼーションされない限り、フルオレセインレポーター部分からの蛍光発光は、全般的にDABCYLクエンチャー部分によってクエンチされた。しかし、分子ビーコンプローブの複数が反応ウェル内で単位複製配列にハイブリダイゼーションしたので、検出可能な蛍光信号が増大した。そのため、時間の経過とともに増大する蛍光発光が、標的核酸の標的領域の増幅活性化の指標となった。この実験結果は、図27に示されており、そこでは、蛍光光度計からの生データが、それぞれの反応ウェルについて蛍光発光単位をy軸にとり、時間(分)をx軸にとってプロットされている。標的核酸を含む試料は、背景から約15分間にわたって反応内に出現する強い蛍光信号を発したが、対照試料は、背景よりも高い有意な信号は発生しなかった。
(実施例2)
液体試薬を使用する多室型軟質容器内の自動化増幅反応
この実験では、この図1Aおよび3に例示されている容器10および機器100を使用して、本実施例の第1節のTMA反応を行わせた。図1Bに例示されている容器10に試薬を事前に装填したが、その手順として、(i)標的捕捉試薬125μLを室C18に加え、(ii)洗浄緩衝液3mLを室C34に加え、(iii)油試薬25μLを、続いて、増幅/検出試薬85μLを室C20に加え、そして(iv)油試薬35μLを、続いて、酵素試薬25μLを室C32に加えた。試薬の装填後、ヒートシールで室C16を除く容器10のすべての室を閉じた。標的核酸の10個のコピーを有する試験試料500μLを、上の実施例1で説明されているように、室C16、つまり試料室内にピペットで入れ、その後、ヒートシールで閉じた。
初期セットアップでは、封止された容器10を筺体104の前部分120上に取り付け、ドアアセンブリ200を閉じて、容器10の室をドアアセンブリ200の圧力機構クラスタ180と熱ゾーン260、262、264、266、および268との間でサンドイッチ状に挟んだ。熱ゾーンを30℃で隣接する室を加熱するように設定した。容器10の室と室との間での材料の移動を、後述の圧力機構クラスタ180を構成する圧縮パッドによって制御した。試験を開始する前に、圧縮パッドP72、P70、P62、P51−1、P56、P58、P60、P64、P66およびP68をすべて活性化して、入口(または首部)72、70、62、51、56、58、60、64、66、および68に関連する対応するシールがそれぞれ開くのが早すぎないように、または漏れのないように締め付けて、保護した。室C34、つまり洗浄緩衝液室の垂直および横区画42、44から洗浄緩衝液および気泡を取り除き、(i)圧縮パッドP34−1およびP36−1、(ii)圧縮パッドP34−2およびP36−2、(iii)圧縮パッドP34−3およびP36−3、(iv)圧縮パッドP34−4、および(v)圧縮パッドP34−5の指示された順序で圧縮パッドを係合させることにより、室C36、つまり洗浄室の垂直吸入口48を同時に閉じた。
初期セットアップの後に、圧縮パッドP68を引き込んで、圧縮パッドP32およびP68を順次活性化し、室C32および入口68を圧迫し、これにより、封止されている入口68を押し開き、室C32から室C30へ酵素および油試薬を移動した。それと同時に、圧縮パッドP56を引き込んで、圧縮パッドP20およびP56を順次活性化し、室C20および入口56を圧迫し、これにより、封止されている入口56を押し開き、室C20から室C22へ増幅/検出および油試薬を移動した。圧縮パッドP68およびP56はそれぞれ入口68および56を締め付けるように活性化されたままであり、これにより、酵素および増幅/検出試薬が室C32およびC20に逆流するのを防いだ。
酵素および増幅/検出試薬を移動した後、圧縮パッドP18−1、P18−2およびP54を順次活性化し、室C18および入口54を圧迫し、これにより、封止されている入口54を押し開き、室C18から室C16へ標的捕捉試薬(「TCR」)を移動した。室C16およびC18に関連付けられている圧縮パッドを使用し、組み合わされた内容物を室C16とC18との間で前後に2回移動することによって、TCRおよび試料を混合した。混合が完了した後、圧縮パッドP54を活性化して、入口54を締め付け、これにより、TCR/試料混合物を室C16内に保持し、そこで、5分間、熱ゾーン260を30℃の温度に加熱することによってインキュベートした。このインキュベートステップは、標的核酸の揺らぎ捕捉プローブへの非特異的結合およびTCR中に存在する磁気応答性粒子上の揺らぎ捕捉プローブの固定化を促進するために実行された。
標的核酸を試験試料中の他の材料から分離するために、磁石並進機構208を活性化し、磁石を室C26、初期セットアップ時の磁気分離室102に隣接する位置(本明細書では「オン」位置と称する)に移動した。圧縮パッドP62を引き込み、圧縮パッドP16−3、P16−4、およびP62を順次活性化して、室C16の一部を圧迫し、これにより、封止されている入口62を押し開き、室C16から室C26へ第1の一定分量のTCR/試料混合物を移動した。第1の一定分量のTCR/試料混合物を室C26に移動した後、圧縮パッドP62は、入口62を締め付けるため活性化されたままであり、これにより、室C16とC26との間で材料が移動するのを防ぎ、圧縮パッドP16−3およびP16−4を順次引っ込めた。室C26内で、磁気応答性粒子に、熱ゾーン268によってもたらされる30℃の温度で1分間磁石による磁場をかけた。磁石が「オン」位置に留まっている間に、圧縮パッドP26、P70、P36−1、P36−2、およびP36−3を順次活性化して、室C26、入口70、および室C36、つまり廃棄物室の垂直吸入口48を圧迫し、室C26から室C36に液体を移動した。
室C16およびC18に関連付けられている圧縮パッドの異なる配列構成を活性化することによって、室C16およびC18から室C26に、3つの追加の一定分量のTCR/試料混合物を移動した。室C26に移動された第2の一定分量のTCR/試料混合物については、圧縮パッドの順序動作は、P18−1(+)、P18−2(+)、P18−2(−)、P62(−)、P16−3(+)、P16−4(+)、P62(+)、P16−3(−)、およびP16−4(−)の順序であった。室C26に移動された第3の一定分量のTCR/試料混合物については、圧縮パッドの順序動作は、P51−2(+)、P18−1(−)、P16−4(+)、P16−3(+)、P16−2(+)、P16−1(+)、P16−1(−)、P16−2(−)、P16−3(−)、P16−4(−)、P18−1(+)、P18−2(+)、P54(+)、P62(−)、P16−3(+)、P16−4(+)、P62(+)、P16−3(−)、およびP16−4(−)の順序であった。そして、室C26に移動された第4の一定分量のTCR/試料混合物については、圧縮パッドの順序動作は、P16−2(+)、P16−1(+)、P62(−)、P16−3(+)、P16−4(+)、P16−3(−)、およびP16−4(−)の順序であった。指示記号(+)は、参照されている圧縮パッドが、室の対応する入口または部分を圧迫するように活性化されたことを示し、指示記号(−)は、参照されている圧縮パッドが、室の対応する入口または部分から引っ込められたことを示す。すべてのTCR/試料混合物が処理され、試料が容器10内でさらに処理できる管理可能な大きさにまで縮小されてしまうまで、一定分量を加える毎に固定化および液状廃棄物除去ステップを繰り返した。
次いで、洗浄手順を開始して、磁石が「オン」位置に留まっている間に、固定化された核酸から不要な、また干渉する可能性のある材料を除去した。洗浄手順の開始時に、圧縮パッドP34−5、P34−4、P34−3、P34−2、およびP34−1を動作させて、室34の垂直および横の区画42、44(「首部領域」)のプライミングを行い、圧縮パッドP72を引き込んだ後に、室34の首部領域を圧迫して、封止されている入口72を開き、室C34から洗浄緩衝液約200μLを室C26に移動した。次いで、圧縮パッドP72で入口72を締め付け、圧縮パッドP62、P16−4、およびP26の作用によって洗浄緩衝液を室C26と室C16の圧縮パッドP62およびP16−4によって覆われている領域との間で前後に3回移動し、開いた入口62に滞留している残りのTCR/試料混合材料を除去し、結合されている核酸を精製した。このステップで、P26は、圧縮パッドP62およびP16−4によって覆われている室C16の領域を過剰充填するのを防ぎ、泡立ちを最小限度に抑えるように部分的にのみ活性化される。液体はすべて、最終的に、室C26内に集められ、磁気応答性粒子を固定化するために約30℃の温度で1分間磁石による磁場に曝露された。次いで、洗浄緩衝液が、圧縮パッドP26、P70、P36−1、P36−2、およびP36−3の作用によって室C26から室C36内に移動された。室C34の首部領域に関連付けられている圧縮パッドを動作させて、さらなる一定分量約200μLの洗浄緩衝液を室C34から室C26に移動し、圧縮パッドP72を活性化して、開いた入口72を締め付け、洗浄緩衝液が圧縮パッドP62によって覆われている室C16のその部分の中に移動されるだけであり、室C26と室C16との間の移動が2回だけ実行されることを除く洗浄処理を繰り返した。最後に、室C34の首部領域に関連付けられている圧縮パッドを動作させて、圧縮パッドP72を活性化して、開いた入口72を締め付け、第3の一定分量約200μLの洗浄緩衝液を室C34から室C26に移動し、押しのけられた磁気応答性粒子を固定化するために磁気応答性粒子を30℃の温度で1分間磁石の磁場に曝した。その後、圧縮パッドP70、P36−1、P36−2、およびP36−3の作用によって液体を室C26から室C34に移動した。洗浄手順が完了した後、磁石を室C26との整列から外し(「オフ」位置)、熱ゾーン268を室C26と整列するように移動した。
標的核酸を分離した後、圧縮パッドP22およびP58を順次活性化し、室C22および入口58を圧迫し、これにより、封止されている入口58を押し開き、室C22から室C26へ増幅/検出試薬を移動した。磁性粒子が、増幅/検出試薬中に完全に懸濁されることを確実にするために、圧縮パッドP26、P58、およびP22を動作させて増幅/検出試薬を室C22とC26との間で2回移動した。室C26内で、5分間62℃(例えば±1.5℃の許容誤差で)の熱ゾーン268を使用して増幅/検出試薬をインキュベートして、プロモーター−プライマーと標的核酸との結合を促進した。それと同時に、熱ゾーン264および266で、室C28およびC30の温度を、TMAの最適な温度である42℃(例えば、±0.45℃の許容誤差で)にした。62℃でインキュベートした後、室C26の内容物を42℃でさらに5分間インキュベートし、その後、圧縮パッドP26およびP64を順次活性化し、室C26および入口64を圧迫し、これにより、封止されている入口64を押し開き、室C26から室C28へ加熱された増幅/検出試薬と磁性粒子の混合物を移動した。室C28内に入ったら、圧縮パッドP30およびP66を順次活性化し、室C30および入口66を圧迫し、これにより、封止されている入口66を押し開き、室C30から室C28へ加熱された酵素試薬を移動した。酵素試薬を室C28に移動した後、熱ゾーン266の温度を38℃±1℃に調節した。増幅/検出試薬、酵素試薬、および磁性粒子を混合するために、重力の助けを借りて、室C28の内容物を開かれている入口66を通して室C30内に排出し、次いで、圧縮パッドP30およびP66を使って室C30および入口66を順次圧迫することによって内容物を室C28内に戻した。この処理を3回繰り返して、試薬の混合が標的配列の増幅に適したものとなるようにし、その後、混合圧縮パッドP66を活性化して、開いた入口66を締め付け、開いた入口66から室C28に残留試薬を移動した。
この混合物中に生成された増幅産物を検出するために、室C28の透明窓に隣接して配置されている蛍光光度計500を用いて27分間にわたって5秒間隔で蛍光発光の読み取り値を取得し、それぞれの読み取りは平均して4秒を少し超えるくらいであった。この実験結果は、図28に表されており、これは、室C28から検出された蛍光発光単位をy軸にとり、時間(分)をx軸にとったグラフである。これらの結果から、本明細書で説明されている機器100および容器10を使用して実行されたリアルタイムTMA反応から、上の実施例1の手動でフォーマットされたリアルタイムTMA反応と同等の結果が得られたことがわかる。
(実施例3)
液体試薬および尿試料を使用する多室型軟質容器内の自動化増幅反応
この実験は、標的核酸の10個のコピーを添加した尿試料を使用してリアルタイムTMA反応を評価するように設計された。この実験の材料および方法は、実施例2で説明されているリアルタイムTMA反応と同じであったが、ただし、(i)室C18には、水100μLと併せて10pモルの揺らぎ捕捉プローブを含む標的捕捉試薬150μLを装填したこと、(ii)室C34に、洗浄緩衝液2mLを装填したこと、(iii)増幅/検出および酵素試薬を室C20または室C32に装填する前に、油試薬を室C20または室C32に装填しなかったこと、(iv)試験試料に、健常人ドナーからの尿250μLおよび試料輸送媒体250μLを入れたこと、(v)磁性粒子を固定化しながら室C16からTCR/試料混合物を室C26に移動し、室C26内に収納されている磁性粒子を磁石の磁場に曝し、室C26から液体を室C36に移動するステップを2回だけ繰り返したことが異なっていた。この実験結果は、図29に例示されており、これは、室C28から検出された蛍光発光単位をy軸にとり、時間(分)をx軸にとったグラフである。この実験のこれらの結果から、リアルタイムTMA反応で、本明細書で説明されている機器100および容器10を使用して尿試料中に供給された標的核酸を検出したことがわかる。
(実施例4)
乾燥試薬を使用する多室型軟質容器内の自動化増幅反応
この実験の目的は、乾燥形態の増幅および酵素/プローブ試薬を使用して実施例2の自動化されたリアルタイムTMA反応を評価することであった。容器10に試薬を事前に装填したが、その手順として、(i)標的捕捉試薬125μLを室C18に加え、(ii)洗浄緩衝液3mLを室C34に加え、(iii)油試薬25μLを、続いて、増幅再構成試薬(04%(v/v)のエチルアルコール(絶対)の85μL、0.10%(w/v)のメチルパラベン、0.02%(w/v)のプロピルパラベン、33mMのKCl、30.6mMのMgCl、および0.003%のフェノールレッド)をC−20に加え、(iv)増幅試薬ペレット(250mMのHEPES、16%(w/v)のトレハロース、53.4mMのATP、10mMのCTP、66.6mMのGTP、10mMのUTP、pH7.0に調整された2.66mMのdATP、dCTP、dGTP、およびdTTPのそれぞれ、アンチセンスT7プロモーター−プライマー0.6nモル/L、およびセンス非T7プライマー0.47nモル/Lを含む液滴14μLから形成されたもの)、ただし、この液滴を液体窒素中に分注し、その結果得られる凍結ペレットを凍結乾燥した)を室C22に加え、(v)油試薬35μLを、続いて、酵素/プローブ再構成試薬(pH7.0に調整した50mMのHEPES、1mMのEDTA、10%(v/v)のTRITON(登録商標)X−100洗剤、および120mMのKCI)25μLを室C32に加え、(vi)酵素/プローブ試薬ペレット(20mMのHEPES、125mMのN−アセチル−L−システイン、0.1mMのEDTA、0.01%(v/v)のTRITON(登録商標)X−100洗剤、20%(w/v)のトレハロース、412MR/LのMMLV−RT(透析)、687MU/LのT7 RNAポリメラーゼ(透析)、(ただし「M」は、100万を表す)、および分子ビーコンプローブ2.20nmol/Lを含む液滴7.28μLから形成された)を室C30に加えた。試薬の装填後、ヒートシールで室C16を除く容器10のすべての室を閉じた。標的核酸の10個のコピーを有する試験試料500μLを、上の実施例1で説明されているように、室C16内にピペットで入れ、その後、ヒートシールで閉じた。初期セットアップは、上記の実施例2と同じであった。
初期セットアップの後に、圧縮パッドP32およびP68を順次活性化し、室C32および入口68を圧迫し、これにより、封止されている入口68を押し開き、室C32から室C30へ酵素/プローブ再構成試薬および油試薬の組み合わせを移動し、酵素/プローブ試薬ペレットを2分かけて酵素/プローブ再構成試薬中に溶解させた。次いで、圧縮パッドP20およびP56を順次活性化して、室C20および入口P20を圧迫し、これにより、封止されている入口56を押し開き、室C20から室C22に増幅再構成試薬および油試薬の組み合わせを移動し、圧縮パッドP20およびP22を活性化して、室C22の内容物を室C20とC22との間で4回前後に移動し、増幅試薬を完全に再構成し、その後、圧縮パッドP56を活性化して入口56を締め付けた。室C30内に2分間滞留させた後、圧縮パッドP30およびP32を活性化し、室C30の内容物を室C30とC32との間で2回前後に移動して、酵素/プローブ試薬を完全に再構成し、その後、圧縮パッドP68を活性化して入口68を締め付けた。これらのステップの残りは、実施例2と同じであった。
この実験結果は、図30に例示されており、これは、室C28から検出された蛍光発光単位をy軸にとり、時間(分)をx軸にとったグラフである。これらの結果から、オンボードで再構成されるペレット状にされた増幅および酵素/プローブ試薬を使用する、このリアルタイムTMA反応は、本明細書で説明されている機器100および容器10を使用して標的転写物を検出したことがわかる。
(実施例5)
油試薬が存在する場合、または存在しない場合に液体試薬を使用する自動化増幅反応
この実験は、TMA反応を実行するために液体試薬を装填するのに先立ち多室型容器の室を開くために非混和性液を用意する利点を評価することを目的として設計された。この実験では、図4に例示されている種類の容器を、2コピー分用意し、(i)対照では、増幅/検出試薬を収納する(室C20)または酵素試薬を収納する(室C32)室に油試薬を加えず、(ii)酵素試薬を加える前に、油試薬25μLを室C32に加え、室C20には油を加えず、(iii)増幅/検出および酵素試薬を加える前に、油試薬25μLを室C20およびC32のそれぞれ加えた。室C18には、10pモルの揺らぎ捕捉プローブおよび水100μLを含む標的捕捉試薬250μLを装填した。この実験の材料および方法は、他の点では、増幅反応を40分間かけて約40℃の温度で実施したことを除き、実施例2で説明されている反応のものと実質的に同じであった。図31は、室C28から検出された蛍光発光単位をy軸にとり、時間(分)をx軸にとった、この実験結果を例示するグラフである。これらの結果から、この実験のリアルタイムTMA反応は、増幅/検出および酵素試薬のうちの少なくとも1つを油試薬と組み合わせたときに著しくよい成果をもたらしたことがわかる。
本発明は、いくつかの例示的な実施形態を参照しつつかなり詳しく説明され、示されているが、当業者であれば、本発明の他の実施形態を容易に思い付くであろう。したがって、本発明は、付属の請求項の精神と範囲内に包含されるすべての修正形態および変更形態を含むとみなされる。

Claims (378)

  1. 試料を処理する際に使用するための多室型容器であって、
    複数の開放可能な接続部によって相互接続される室の第1の直線経路であって、
    第1の開放可能な接続部によって接続される第1および第2の室であって、該第1および第2の室ならびに該第1の開放可能な接続部は、物質を移動する力が該第1の室の内容物に付与され、該第1の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該第1の室から該第2の室までの物質移動が可能になるように構成、配列されている、第1および第2の室と、
    第2の開放可能な接続部によって接続される第3および第4の室であって、該第3および第4の室ならびに該第2の開放可能な接続部は、物質を移動する力が該第3の室の内容物に付与され、該第2の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該第3の室から該第4の室までの物質移動が可能になるように構成、配列されている、第3および第4の室と、
    該第2の室と該第4の室との間の中間の室と
    を備える、室の第1の直線経路を備え、
    該中間の室は、第3の開放可能な接続部によって該第2の室に直接的に、または間接的に接続され、該第2の室、該中間の室、および該第3の開放可能な接続部は物質を移動する力が該第2の室の内容物に付与され、該第3の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに、該第2の室から該中間の室まで、または該中間の室の方へ物質移動が可能になるように構成、配列され、
    該中間の室は、第4の開放可能な接続部によって該第4の室に直接的に、または間接的に接続され、該第4の室、該中間の室、および該第4の開放可能な接続部は物質を移動する力が該第4の室の内容物に付与され、該第4の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに、該第4の室から該中間の室まで、または該中間の室の方へ物質移動が可能になるように構成、配列され、
    該室の第1の直線経路は、物質を移動する力が該第1の室の内容物に付与された場合に、該第3の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されないように構成、配列され、
    該室の第1の直線経路は、物質を移動する力が該第3の室の内容物に付与された場合に、該第4の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されないように構成、配列され、
    該第2および第4の室は、該中間の室を含まない室の配置構成によって相互接続されることはなく、
    さらに、試料を試料収容室に受容するための試料吸入口を備えるが、該試料収容室が該第1の直線経路の室である場合に、該試料収容室は該第2の室と該第4の室との間にあることを前提条件とする、多室型容器。
  2. 室の第2および第3の直線経路をさらに備え、該第2および第3の直線経路の各々の該室は複数の開放可能な接続部によって相互接続され、第5の開放可能な接続部によって第1の処理室に接続される第6の室を備え、該第1の処理室は前記第1の室と第3の室との間に配置されている前記第1の直線経路の任意の室であり、該第6の室、該第1の処理室、および該第5の開放可能な接続部は、物質を移動する力が該第6の室の内容物に付与され、該第5の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに、該第6の室から該第1の処理室までの物質移動が可能になるように構成、配列され、該第2の直線経路は、該第1の室を備えるが、該第1の直線経路の該第3の室を備えず、該第3の直線経路は、該第3の室を備えるが、該第1の直線経路の該第1の室を備えない、請求項1に記載の容器。
  3. 前記第2および第3の直線経路の1つまたは複数の室は、前記試料中の分析対象を固定化するための固相担体を備える、請求項2に記載の容器。
  4. 前記固相担体は、磁気応答性粒子またはビーズを備える、請求項3に記載の容器。
  5. 前記第6の室は、固相担体を備える、請求項3または4に記載の容器。
  6. 前記第1の処理室は、固相担体を備える、請求項3または4に記載の容器。
  7. 前記中間の室は、前記第1の処理室である、請求項2から6のいずれか一項に記載の容器。
  8. 前記中間の室は、前記試料収容室である、請求項2から7のいずれか一項に記載の容器。
  9. 前記第6の室は、前記試料収容室である、請求項2から7のいずれか一項に記載の容器。
  10. 第6の開放可能な接続部によって前記第6の室に接続される第7の室をさらに備え、該第6の室と、該第7の室と、該第6の開放可能な接続部とは、物質を移動する力が該第7の室の内容物に付与され、該第6の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに、該第7の室から該第6の室まで物質移動が可能になるように構成、配列される、請求項2に記載の容器。
  11. 前記第2および第3の直線経路の1つまたは複数の室は、前記試料中の分析対象を固定化するための固相担体を備える、請求項10に記載の容器。
  12. 前記固相担体は、磁気応答性粒子またはビーズを含む、請求項11に記載の容器。
  13. 前記第6の室は、固相担体を備える、請求項11または12に記載の容器。
  14. 前記第7の室は、固相担体を備える、請求項11または12に記載の容器。
  15. 前記第6の室は、前記試料収容室である、請求項10から14のいずれか一項に記載の容器。
  16. 複数の開放可能な接続部によって相互接続される室の第4の直線経路をさら備え、
    第7の開放可能な接続部によって前記第2および第3の直線経路のうちの少なくとも1つの第2の処理室に接続される第8の室であって、該第8の室、該第2の処理室、および該第7の開放可能な接続部は物質を移動する力が該第8の室の内容物に付与され、該第7の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該第8の室から該第2の処理室まで物質移動が可能になるように構成、配列される、第8の室と、
    第8の開放可能な接続部によって該第2の処理室に接続される第9の室であって、該第9の室、該第2の処理室、および該第8の開放可能な接続部は物質を移動する力が該第2の処理室の内容物に付与され、該第8の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該第2の処理室から該第9の室まで物質移動が可能になるように構成、配列され、該第4の直線経路は、該第2の処理室以外の該第2または第3の直線経路の室を含まない、第9の室と
    を備える、請求項10から14のいずれか一項に記載の容器。
  17. 前記第2の処理室は、前記試料収容室に隣接する、請求項16に記載の容器。
  18. 前記第2の処理室は、前記試料収容室である、請求項16に記載の容器。
  19. 前記第8の室は、不要な材料を前記試料から取り除くための洗浄溶液を含む、請求項16から18のいずれか一項に記載の容器。
  20. 前記第9の室は、実質的に空である、請求項16から19のいずれか一項に記載の容器。
  21. 第9の開放可能な接続部によって前記中間の室に接続される第10の室をさらに備え、該第10の室、該中間の室、および該第9の開放可能な接続部は物質を移動する力が該第10の室の内容物に付与され、該第9の開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該第10の室から該中間の室に物質移動が可能になるように構成、配列され、前記第1の直線経路は該第10の室を備えない、請求項16から20のいずれか一項に記載の容器。
  22. 前記容器の前記室の各々は、室と室との間の物質移動を促進する柔軟な部分を備える、請求項1から21のいずれか一項に記載の容器。
  23. 前記容器は、対向する部材を備え、該部材の少なくとも1つは軟質シートを備える、請求項22に記載の容器。
  24. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを備える、請求項23に記載の容器。
  25. 前記軟質シートの少なくとも1つは箔層を備える、請求項24に記載の容器。
  26. 前記開放可能な接続部は、室と室との間の物質移動を防ぐため破裂性シールによって閉鎖状態に遮断される、請求項23から25のいずれか一項に記載の容器。
  27. 前記室は、恒久的シールによって画定される、請求項26に記載の容器。
  28. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、ヒートシールである、請求項27に記載の容器。
  29. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、破裂性シールが恒久的シールに比べて弱いシールとなるように異なる条件の下で形成される、請求項28に記載の容器。
  30. 前記破裂性シールは、山形シールである、請求項29に記載の容器。
  31. 前記開放可能な接続部のうちの少なくとも1つは、物質を移動する力が隣接する室の柔軟な部分に付与されることによって前記閉鎖状態から前記開放状態に変えられるように構成され、配列される、請求項1から30のいずれか一項に記載の容器。
  32. 前記試料収容室の容積容量は、末端室とは別の該試料収容室に直接接続された室の容積容量より大きい、請求項1から31のいずれか一項に記載の容器。
  33. 前記室の少なくとも1つは、試料の特性を検出可能にするように構成され、配列される、請求項1から32のいずれか一項に記載の容器。
  34. 前記検出は、前記試料の前記特性を示す信号の存在もしくは量を測定することを備える、請求項33に記載の容器。
  35. 前記検出室は、該検出室の内面に固定化される1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は標的核酸によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項33または34に記載の容器。
  36. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を含む、請求項35に記載の容器。
  37. 前記プローブの各々は、結合されたプローブと結合されていないプローブとを区別することができる一対の相互作用標識を含む、請求項36に記載の容器。
  38. 前記第1および第2の室のうちの少なくとも1つは、処理材料を含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の容器。
  39. 前記第1の室は、第1の処理材料を含み、前記第2の室は、第2の処理材料を含む、請求項38に記載の容器。
  40. 前記第2の処理材料は、第1の乾燥された試薬であり、前記第1の処理材料は、該第1の乾燥された試薬を再構成するための第1の再構成試薬である、請求項39に記載の容器。
  41. 前記第1の乾燥された試薬は、凍結乾燥された試薬である、請求項40に記載の容器。
  42. 前記第2の室の少なくとも部分は、光学的に透明な材料で構成され、これにより、該第2の室の内容物を光センサーで調べることができる、請求項38から41のいずれか一項に記載の容器。
  43. 前記第3および第4の室のうちの少なくとも1つは、処理材料を含む、請求項38から42のいずれか一項に記載の容器。
  44. 前記第3の室は、第3の処理材料を含み、前記第4の室は、第4の処理材料を含む、請求項43に記載の容器。
  45. 前記第4の処理材料は、第2の乾燥された試薬であり、前記第3の処理材料は、該第2の乾燥された試薬を再構成するための第2の再構成試薬である、請求項44に記載の容器。
  46. 前記第2の乾燥された試薬は、凍結乾燥された試薬である、請求項45に記載の容器。
  47. 前記第1の乾燥された試薬は、増幅試薬であり、前記第2の乾燥された試薬は、酵素試薬であり、該第1および第2の乾燥された試薬は核酸増幅反応を実行するために使用できる、請求項45または46に記載の容器。
  48. 前記増幅および酵素試薬のうちの少なくとも一方は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は前記核酸増幅反応の産物によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項47に記載の容器。
  49. 前記酵素試薬は、前記1つまたは複数のプローブを備える、請求項48に記載の容器。
  50. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を備える、請求項48に記載の容器。
  51. 前記プローブの各々は、結合されたプローブと結合されていないプローブとを区別することができる一対の相互作用標識を含む、請求項50に記載の容器。
  52. 前記容器は、封止されたコンテナ内に保持される、請求項1から51のいずれか一項に記載の容器。
  53. 前記コンテナはさらに、乾燥剤を保持する、請求項52に記載の容器。
  54. 前記容器の前記室は、放射状の配列構成をとり、該容器の前記末端室は、非円形の配列構成をとる、請求項1から53のいずれか一項に記載の容器。
  55. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接する、請求項1から54のいずれか一項に記載の容器。
  56. 前記試料吸入口は、ルアー接続部によって閉じられる、請求項1から55のいずれか一項に記載の容器。
  57. 前記複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理する方法であって、
    (a)試料を該容器の第1の室に供給するステップと、
    (b)該容器の別々の室内において、
    (i)該容器の該第1の室の中に含まれる該試料の少なくとも一部および該容器の第2の室の中に含まれる試料処理試薬の少なくとも一部と、
    (ii)第3の室の中に含まれる物質の少なくとも一部および第4の室の中に含まれる物質の少なくとも一部と、
    (iii)第5の室の中に含まれる物質の少なくとも一部および第6の室の中に含まれる物質の少なくとも一部と
    を独立に組み合わせるステップと、
    (c)ステップ(b)の後に、該容器の室の中において、該試料の成分を部分ステップ(ii)および(iii)の組み合わせの各々の少なくとも一部と組み合わせるステップと
    を備える、方法。
  58. 前記第1および第2の室は、互いに直接接続され、前記第3および第4の室は、互いに直接接続され、前記第5および第6の室は、互いに直接接続される、請求項57に記載の方法。
  59. 部分ステップ(i)〜(iii)のうちの少なくとも1つの組み合わせを、前記容器内の一対の直接接続された室の間でこの組み合わせを交互に移動することにより混合するステップをさらに含む、請求項57または58に記載の方法。
  60. 前記第1の室は、前記第4の室と前記第6の室との間の中間にあり、前記容器は、前記試料を該第1の室の中に受容するための試料吸入口を備える、請求項57から59のいずれか一項に記載の方法。
  61. 部分ステップ(i)の前記組み合わせは、ステップ(c)の前に前記第1の室と前記第4および第6の室のうちの少なくとも一方との間の中間にある第7の室に移動される、請求項57から60のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記第4および第6の室は、各々、前記第1の室に直接接続されるが、互いに直接接続されることはない、請求項57から59のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記試料のどの成分も、前記第3若しくは第4の室に、またはその代わりに、前記第5または第6の室に、移動されない、請求項57から62のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記試料処理試薬は、前記試料中に存在することが疑われる分析対象を固定化するための固相担体を含む、請求項57から63のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記固相担体は、磁気応答性粒子またはビーズを備える、請求項64に記載の方法。
  66. 前記分析対象が前記容器の試料処理室内で前記固相担体によって固定化されたままである間に、前記試料の1つまたは複数の非分析対象成分を容器の廃棄物室に移動するステップをさらに備える、請求項64または65に記載の方法。
  67. 前記廃棄物室は、前記試料処理室に直接接続されている第8の室である、請求項66に記載の方法。
  68. 前記非分析対象成分は、前記試料処理室から上に向かって前記廃棄物室に移動される、請求項67に記載の方法。
  69. 洗浄溶液を前記試料処理室に供給するステップと、
    該試料処理室内の前記固相担体と該洗浄溶液とを混合するステップと、
    前記分析対象が該試料処理室の中の該固相担体によって固定化されたままである間に、該試料処理室から該洗浄溶液を取り出して前記廃棄物室に移すステップと
    を含む、請求項66から68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記洗浄溶液は、前記試料処理室に直接接続されている第9の室から供給される、請求項69に記載の方法。
  71. 前記試料処理室は、前記第1の室である、請求項66から70のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記試料処理室は、前記第1の室に直接接続される、請求項66から70のいずれか一項に記載の方法。
  73. 第1の乾燥された試薬は、部分ステップ(ii)で再構成される、請求項57から72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 第2の乾燥された試薬は、部分ステップ(iii)で再構成される、請求項73に記載の方法。
  75. 前記第1および第2の乾燥された試薬の各々は、凍結乾燥された試薬である、請求項74に記載の方法。
  76. ステップ(c)の後に、前記容器の検出室の内容物の少なくとも1つの特性を検出するステップをさらに備える、請求項57から75のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記検出するステップは、前記試料の成分の存在もしくは量を示す少なくとも1つの信号の存在または量を測定するステップを含む、請求項76に記載の方法。
  78. 前記検出室は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は該検出室の内面に固定され、該プローブの各々は標的核酸によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項77に記載の方法。
  79. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を含む、請求項78に記載の方法。
  80. 前記検出室は、複数のプローブを収納し、該プローブの各々は、異なる標的核酸によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項78または79に記載の方法。
  81. 前記検出室の少なくとも一部は、光学的に透明な材料で構成され、これにより、該検出室の内容物を光センサーで調べることができる、請求項76から80のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記検出室は、前記第3、第4、第5、および第6の室のうちの1つである、請求項76から81のいずれか一項に記載の方法。
  83. 増幅反応と同じかまたは異なる産物が検出される、請求項76から82のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記増幅反応は、核酸増幅反応である、請求項83に記載の方法。
  85. 乾燥された酵素試薬は、部分ステップ(ii)で再構成される、請求項84に記載の方法。
  86. 前記乾燥された酵素試薬は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は前記核酸増幅反応の産物によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項85に記載の方法。
  87. 乾燥された酵素試薬は、部分ステップ(ii)で再構成され、乾燥された増幅試薬は、部分ステップ(iii)で再構成される、請求項84に記載の方法。
  88. 前記酵素および増幅試薬のうちの少なくとも一方は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は前記核酸増幅反応の産物によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項87に記載の方法。
  89. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を含む、請求項88に記載の方法。
  90. 前記核酸増幅反応の前記産物は、リアルタイムで検出される、請求項84から89のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記容器の前記室は、複数の開放可能な接続部によって接続され、該開放可能な接続部の各々は、物質を移動する力が一対の直接接続された室のうちの少なくとも1つの室の内容物に付与され、該開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに、該一対の直接接続された室の間の物質移動が可能になるように構成され、配列される、請求項57から90のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記容器の前記複数の室の各々は、室と室との間の物質移動を促進する柔軟な部分を備える、請求項91に記載の方法。
  93. 前記容器は、対向する部材を備え、該対向する部材の少なくとも1つは軟質シートを含む、請求項92に記載の方法。
  94. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを含む、請求項93に記載の方法。
  95. 前記開放可能な接続部は、室と室との間の物質移動を防ぐために破裂性シールによって閉鎖状態に遮断される、請求項92から94のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記室は、恒久的シールによって定められる、請求項95に記載の方法。
  97. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、ヒートシールである、請求項96に記載の方法。
  98. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、該破裂性シールが該恒久的シールよりも弱いシールとなるように異なる条件の下で形成される、請求項97に記載の方法。
  99. 前記破裂性シールは、山形シールである、請求項98に記載の方法。
  100. 前記物質を移動する力は、圧縮力である、請求項91から99のいずれか一項に記載の方法。
  101. 物質を移動する力を前記複数の室の各々に付与するステップをさらに含み、該複数の室の各々に対して該物質を移動する力は1つまたは複数のアクチュエータを含み、該複数の室の各々は該複数の室の間の物質移動の際に該対応するアクチュエータと連携するように適合される、請求項91から99のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記1つまたは複数のアクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項101に記載の方法。
  103. 前記容器の前記室は、放射状の配列構成をとり、該容器の前記末端室は、非円形の配列構成をとる、請求項57から102のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接する、請求項57から103のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理する方法であって、
    (a)試料を該容器の第1の室に供給するステップと、
    (b)該容器の別々の室内において、
    (i)該容器の第1の室の中に含まれている該試料の少なくとも一部および該容器の第2の室の中に含まれている試料処理試薬の少なくとも一部と、
    (ii)第3の室の中に含まれている物質の少なくとも一部および第4の室の中に含まれている物質の少なくとも一部と
    を独立に組み合わせるステップと、
    (c)ステップ(b)の後に、該容器の室の中において、該試料の成分を部分ステップ(ii)と第5の室に含まれる物質または物質の組み合わせの少なくとも一部との該組み合わせの少なくとも一部と組み合わせるステップとを含み、
    該第5の室が該第4の室に直接接続されている場合に、該試料のどの成分も該第3および第5の室の少なくとも一方の中に移動されないことを前提条件とし、
    該第5の室が該第3および第4の室のいずれかに直接接続されていない場合に、該試料の成分はどれも該第3および第5の室の少なくとも一方の中に移動されないことを前提条件とし、
    該第5の室が該第3の室に直接接続されているが、該第4の室には接続されていない場合に、該試料のどの成分も該第5の室の中に移動されないことを前提条件とする、方法。
  106. 前記第1および第2の室は、互いに直接接続され、前記第3および第4の室は、互いに直接接続される、請求項105に記載の方法。
  107. 部分ステップ(i)および(ii)のうちの少なくとも1つの組み合わせを、前記容器内の一対の直接接続された室の間において、この組み合わせを交互に移動することによって混合するステップを含む、請求項105または106に記載の方法。
  108. 前記第1の室は、前記第4の室と前記第5の室との間の中間にあり、前記容器は、前記試料を該第1の室の中に受容するための試料吸入口を備える、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記第4の室および第5の室は、各々、前記第1の室に直接接続される、請求項108に記載の方法。
  110. 部分ステップ(i)の組み合わせは、前記第1の室と前記第4の室との中間にある第6の室に移動される、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記第4の室および第5の室は、前記第6の室に直接接続される、請求項110に記載の方法。
  112. 前記第5の室は、前記第3の室に直接接続されるが、前記第4の室には接続されない、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記第3および第5の室の各々は、前記第4の室に直接接続される、請求項105から107のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記試料処理試薬は、前記試料中に存在することが疑われる分析対象を固定化するための固相担体を含む、請求項105から113のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記固相担体は、磁気応答性粒子またはビーズを備える、請求項114に記載の方法。
  116. 前記分析対象が前記容器の試料処理室内で前記固相担体によって固定化されたままである間に、前記試料の1つまたは複数の非分析対象成分を取り出して容器の廃棄物室に移すステップをさらに備える、請求項114または115に記載の方法。
  117. 前記廃棄物室は、前記試料処理室に直接接続されている第7の室である、請求項116に記載の方法。
  118. 前記非分析対象成分は、前記試料処理室から上に向かって前記廃棄物室に移動される、請求項117に記載の方法。
  119. 洗浄溶液を前記試料処理室に供給するステップと、
    該試料処理室内の前記固相担体と該洗浄溶液とを混合するステップと、
    前記分析対象が該試料処理室の中の該固相担体によって固定化されたままである間に、該試料処理室から該洗浄溶液を取り出して前記廃棄物室に移すステップと
    を含む、請求項116から118のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記洗浄溶液は、前記試料処理室に直接接続されている第8の室から供給される、請求項119に記載の方法。
  121. 前記試料処理室は、前記第1の室である、請求項116から120のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記試料処理室は、前記第1の室に直接接続される、請求項116から120のいずれか一項に記載の方法。
  123. 第1の乾燥された試薬は、部分ステップ(ii)で再構成される、請求項105から122のいずれか一項に記載の方法。
  124. 第5の室は、再構成された形態の第2の乾燥された試薬を含む、請求項123に記載の方法。
  125. 前記第1および第2の乾燥された試薬の各々は、凍結乾燥された試薬である、請求項123または124に記載の方法。
  126. ステップ(c)の後に、前記容器の検出室の内容物の少なくとも1つの特性を検出するステップをさらに含む、請求項105から125のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記検出するステップは、前記試料の成分の存在もしくは量を示す少なくとも1つの信号の存在または量を測定するステップを含む、請求項126に記載の方法。
  128. 前記検出室は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は該検出室の内面に固定され、該プローブの各々は標的核酸によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項126または127に記載の方法。
  129. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を含む、請求項128に記載の方法。
  130. 前記検出室は、複数のプローブを収納し、該プローブの各々は、異なる標的核酸によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項128または129に記載の方法。
  131. 前記検出室の少なくとも一部は、光学的に透明な材料で構成され、これにより、該検出室の内容物を光センサーで調べることができる、請求項126から130のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記検出室は、前記第3、第4、および第5の室のうちの1つである、請求項126から131のいずれか一項に記載の方法。
  133. 増幅反応と同じかまたは異なる産物が検出される、請求項126から132のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記増幅反応は、核酸増幅反応である、請求項133に記載の方法。
  135. 乾燥された試薬は、部分ステップ(ii)において再構成される、請求項134に記載の方法。
  136. 部分ステップ(ii)において再構成された前記乾燥された試薬は、1つまたは複数のプローブを含み、該プローブの各々は前記核酸増幅反応の産物によって検出可能なプローブ:標的複合体を形成することができる、請求項135に記載の方法。
  137. 前記乾燥された試薬は、酵素試薬であり、前記第5の室は、増幅試薬を含む、請求項136に記載の方法。
  138. 前記乾燥された試薬は、酵素試薬であり、前記第5の室は、再構成された形態の増幅試薬を含む、請求項136に記載の方法。
  139. 前記プローブの各々は、検出可能な標識を含む、請求項136から138のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記核酸増幅反応の前記産物は、リアルタイムで検出される、請求項136から139のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記容器の前記室は、複数の開放可能な接続部によって接続され、該開放可能な接続部の各々は物質を移動する力が一対の室のうちの少なくとも1つの室の内容物に付与され、該開放可能な接続部が閉鎖状態から開放状態まで変更されたときに該一対の直接接続された室の間の物質移動が可能になるように構成され、配列される、請求項105から140のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記容器の複数の前記室の各々は、室と室との間の物質移動を促進する柔軟な部分を備える、請求項135から141のいずれか一項に記載の容器。
  143. 前記容器は、対向する部材を備え、該対向する部材の少なくとも1つは軟質シートを含む、請求項142に記載の方法。
  144. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを含む、請求項143に記載の方法。
  145. 前記開放可能な接続部は、室と室との間の物質移動を防ぐため破裂性シールによって閉鎖状態に遮断される、請求項142から144のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記室は、恒久的シールによって定められる、請求項142から144のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、ヒートシールである、請求項146に記載の方法。
  148. 前記破裂性シールおよび恒久的シールは、該破裂性シールが該恒久的シールよりも弱いシールとなるように異なる条件の下で形成される、請求項147に記載の方法。
  149. 前記破裂性シールは、山形シールである、請求項148に記載の方法。
  150. 前記物質を移動する力は、圧縮力である、請求項141から149のいずれか一項に記載の方法。
  151. 物質を移動する力を前記複数の室の各々に付与するステップをさらに含み、該複数の室の各々に対する該物質を移動する力は1つまたは複数のアクチュエータを含み、該複数の室の各々は該複数の室の間の物質移動の際に該対応するアクチュエータと連携するように適合されている、請求項141から149のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記1つまたは複数のアクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項151に記載の方法。
  153. 前記容器の前記室は、放射状の配列構成をとり、該容器の前記末端室は、非円形の配列構成をとる、請求項105から152のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接する、請求項105から153のいずれか一項に記載の方法。
  155. 試料を処理する際に使用するための機器であって、
    複数の相互接続された室を有する容器を受容するための容器受容領域であって、該室の少なくとも一部の各々が柔軟な部分を備える、容器受容領域と、
    該容器受容領域に関して動作可能に配置され、少なくとも5個の室の直線経路を含む該容器内の室の非直線的な配列構成に適合するように、かつ、圧力を該室に選択的に付与して、流体物質が直接接続されている室と室との間を移動することを強制するようにアレイ状に配置される複数のアクチュエータを含むアクチュエータシステムと、
    該容器内に含まれる検出室に動作可能な近傍の該容器受容領域に隣接して動作可能に配置される検出器であって、該検出室の内容物の特性を検出することができる、検出器と
    を備える、機器。
  156. 試料を処理する際に使用するためのシステムであって、
    相互接続された室の非直線的な配列構成を備える容器であって、該容器は、該室および複数の接続通路を画定するように互いに連結される対向する部材から形成され、該室のうちの少なくとも5個の室の直線的経路を含み、該部材のうちの少なくとも1つは柔軟な部分を備え、該通路のうちの少なくとも一部は流体障壁を含む、容器と、
    該容器を関連付けられる静止している容器受容領域内に受容し、位置合わせするように適合される処理機器であって、
    該容器受容領域に関して動作可能に配置され、該室の少なくとも一部の配列構成に適合するように、かつ、圧力を該室の柔軟な部分に選択的に付与して、流体物質が直接接続されている室と室との間で移動することを強制するようにアレイ状に配置される複数のアクチュエータを備えるアクチュエータシステムと、
    該容器内に含まれる検出室に動作可能な近傍に該容器受容領域に隣接して動作可能に配置される検出器であって、該検出室の内容物の特性を検出することができる、検出器と
    を備える、処理機器と
    を備える、システム。
  157. 複数の相互接続された室を有する容器に供給される流体試料中に含まれる分析対象を濃縮する方法であって、
    (a)該容器の第1の室の中に、該流体試料と固相担体を含む液体試薬とが入る第1の容積を形成するステップと、
    (b)該固相担体上に該分析対象を固定化するステップと、
    (c)該分析対象から該試料の非分析対象成分を取り除くステップと、
    (d)該分析対象を含む第2の容積を該第1の室の分割された区画または該容器の第2の室まで移動するステップであって、該第2の容積および該第1の室または該第2の室の該分割された区画の容積容量が各々第1の容積より小さい、ステップと
    を含む、方法。
  158. 前記第2の容積部は、ステップ(d)において前記第2の室に移動される、請求項157に記載の方法。
  159. 前記第1の室は、試料添加口を有する試料収容室である、請求項157または158に記載の方法。
  160. 前記液体試薬は、ステップ(a)において第3の室から前記第1の室に移動される、請求項157から159のいずれか一項に記載の方法。
  161. 前記第1の容積部は、さらに、非混和性液を含む、請求項157から160のいずれか一項に記載の方法。
  162. 前記非混和性液は、油である、請求項161に記載の方法。
  163. 前記油は、鉱物油である、請求項162に記載の方法。
  164. 前記非混和性液と前記液体試薬との比は、約1:10から約10:1までである、請求項157から163のいずれか一項に記載の方法。
  165. 前記非混和性液と前記液体試薬との比は、約1:3から約10:1までである、請求項157から163のいずれか一項に記載の方法。
  166. 前記分析対象は、ステップ(d)において前記第1の室の中の前記固相担体上に固定される、請求項157から165のいずれか一項に記載の方法。
  167. ステップ(c)は、前記第1の室以外の前記容器の室内で行われる、請求項157から166のいずれか一項に記載の方法。
  168. ステップ(d)は、物質を移動する力を前記第1の室の柔軟な部分に付与するステップを含む、請求項157から167のいずれか一項に記載の方法。
  169. 前記物質を移動する力は、前記第1の室の前記柔軟な部分に付与される1つまたは複数の圧縮力である、請求項168に記載の方法。
  170. 前記容器は、前記複数の相互接続された室を定めるように構成された対向する部材を備える、請求項169に記載の方法。
  171. 前記対向する部材のうちの少なくとも1つは、軟質シートを含み、該軟質シートは前記第1の室の前記柔軟な部分を含む、請求項170に記載の方法。
  172. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを含む、請求項171に記載の方法。
  173. 前記第1室と前記第2の室とを直接接続する開放可能な接続部を、前記物質を移動する力が該第1の室の前記柔軟な部分に付与されたとき、または圧縮力が該接続部から取り除かれたときに、閉鎖状態から開放状態に変更するステップをさらに含む、請求項170から172のいずれか一項に記載の方法。
  174. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって定められる、請求項173に記載の方法。
  175. 前記第1および第2の室は互いに隣接し、前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が前記第1の室の前記柔軟な部分に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される破裂性シールによって遮断される開口部である、請求項173または174に記載の方法。
  176. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項175に記載の方法。
  177. 前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が前記第1の室の前記柔軟な部分に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更され、該物質を移動する力は、該第1の室の形状に全体として適合するように配列されている圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータによって付与される、請求項173から176のいずれか一項に記載の方法。
  178. 前記アクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項177に記載の方法。
  179. 前記開放可能な接続部は、圧縮力が前記接続部から取り除かれたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される、請求項173または174に記載の方法。
  180. 前記固相担体は、粒子またはビーズである、請求項157から179のいずれか一項に記載の方法。
  181. ステップ(c)の間に前記固相担体を磁場に曝すステップをさらに含み、該固相担体は磁気応答性である、請求項180に記載の方法。
  182. 前記分析対象は、ステップ(d)の間に前記固相担体上に固定されたままである、請求項157から181のいずれか一項に記載の方法。
  183. 前記分析対象は、標的核酸である、請求項157から182のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記第2の室の中で、前記分析対象を増幅試薬および増幅条件に曝すステップをさらに含む、請求項183に記載の方法。
  185. さらに、前記第2の室の中の増幅産物を検出するステップを含む、請求項184に記載の方法。
  186. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接するように配置される、請求項157から185のいずれか一項に記載の方法。
  187. 複数の相互接続された室を有する容器に供給される流体試料中に存在する分析対象を濃縮する方法であって、
    (a)該容器の第1の室の中に、該流体試料と固相担体を含む液体試薬とが入る第1の容積を形成するステップと、
    (b)該固相担体上に該分析対象を固定化するステップと、
    (c)該第1の容積の一定分量を該第1の室から、該容器の直接接続されている第2の室に移動するステップであって、該第2の室の容積容量は該第1の容積の容積容量よりも小さい、ステップと、
    (d)該第2の室の中で該固相担体を分離するステップと、
    (e)該試料の非分析対象成分を該容器の廃棄物室まで取り除くステップであって、該廃棄物室は該第2の室に直接接続されている、ステップと、
    (f)ステップ(e)の後に、該第2の室の中の分析対象を直接接続されている第3の室に移動するステップと、
    (g)ステップ(c)〜(f)を1回または複数回繰り返すステップと
    を含む、方法。
  188. ステップ(c)〜(f)は、複数回繰り返される、請求項187に記載の方法。
  189. 前記第1の室は、試料添加口を有する試料収容室である、請求項187または188に記載の方法。
  190. 前記液体試薬は、ステップ(a)において第4の室から前記第1の室まで移動される、請求項187から189のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記第1の容積は、非混和性液をさらに含む、請求項187から190のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記非混和性液は、油である、請求項191に記載の方法。
  193. 前記油は、鉱物油である、請求項192に記載の方法。
  194. 前記非混和性液と前記液体試薬との比は、約1:10から約10:1までである、請求項187から193のいずれか一項に記載の方法。
  195. 前記非混和性液と前記液体試薬との比は、約1:3から約10:1までである、請求項187から194のいずれか一項に記載の方法。
  196. ステップ(c)は、物質を移動する力を前記第1の室の柔軟な部分に付与するステップを備える、請求項187から195のいずれか一項に記載の方法。
  197. 前記物質を移動する力は、前記第1の室の前記柔軟な部分に付与される1つまたは複数の圧縮力である、請求項196に記載の方法。
  198. 前記容器は、前記複数の相互接続された室を定めるように構成された対向する部材からなる、請求項197に記載の方法。
  199. 前記対向する部材のうちの少なくとも1つは、軟質シートを含み、該軟質シートは前記第1の室の前記柔軟な部分を備える、請求項198に記載の方法。
  200. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを備える、請求項199に記載の方法。
  201. 前記第1室と前記第2の室とを直接接続する開放可能な接続部を、前記物質を移動する力が該第1の室の前記柔軟な部分に付与されたとき、または圧縮力が該接続部から取り除かれたときに閉鎖状態から開放状態まで変更するステップをさらに含む、請求項198から200のいずれか一項に記載の方法。
  202. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって確定される、請求項201に記載の方法。
  203. 前記第1および第2の室は互いに隣接し、前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が該第1の室の前記柔軟な部分に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される破裂性シールによって遮断される開口部である、請求項201または202に記載の方法。
  204. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項203に記載の方法。
  205. 前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が前記第1の室の前記柔軟な部分に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更され、該物質を移動する力は、該第1の室の形状に全体として適合するように配列される圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータによって付与される、請求項201から204のいずれか一項に記載の方法。
  206. 前記アクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項205に記載の方法。
  207. 前記開放可能な接続部は、圧縮力が該接続部から取り除かれたときに前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される、請求項201または202に記載の方法。
  208. 前記固相担体は、粒子またはビーズである、請求項187から207のいずれか一項に記載の方法。
  209. ステップ(d)の間に前記固相担体を磁場に曝すステップをさらに備え、該固相担体は磁気応答性である、請求項208に記載の方法。
  210. 前記分析対象は、ステップ(f)の間、前記固相担体上に固定されたままである、請求項187から209のいずれか一項に記載の方法。
  211. 前記分析対象は、標的核酸である、請求項187から210のいずれか一項に記載の方法。
  212. 前記第3の室の中で、前記分析対象を増幅試薬および増幅条件に曝すステップをさらに備える、請求項211に記載の方法。
  213. 前記第3の室の中の増幅産物を検出するステップをさらに備える、請求項212に記載の方法。
  214. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接するように配置される、請求項187から213のいずれか一項に記載の方法。
  215. 複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理するための機器であって、
    該容器を受容するための容器受容領域と、
    該容器が該容器受容領域内に動作方向に配置されたときに、該容器の検出室の内容物からの光信号を検出するように配置される構成要素を有する検出器と、
    該検出室に隣接するように配置され、該容器受容領域と該検出器のレンズとの間に配置される移動可能な圧縮要素と、
    該圧縮要素を移動して該検出室の柔軟な部分と係合させ、これにより該柔軟な部分を押圧して、該検出室の内容物を攪拌するか、または該検出室の内容物を該容器と隣接して接続されている室の中に移動するようにプログラムされているコントローラと
    を備える、機器。
  216. 前記圧縮要素を移動するように構成 、配列されているアクチュエータをさらに備え、前記コントローラは、該アクチュエータを活性化して該圧縮要素を移動して、前記検出室の前記柔軟な部分と係合させるようにプログラムされる、請求項215に記載の機器。
  217. 前記アクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項216に記載の機器。
  218. 前記圧縮要素は、前記光信号を前記検出器の前記レンズに通すことができる窓を備える、請求項215から217のいずれか一項に記載の機器。
  219. 前記圧縮要素は、前記検出器に対して相対的に移動するように構成され、配列される、請求項215から218のいずれか一項に記載の機器。
  220. 前記検出器は、前記機器内に固定される、請求項219に記載の機器。
  221. 前記圧縮要素は、前記検出器の導光導管とスライドして係合するチューブ体を有する、請求項219に記載の機器。
  222. 前記圧縮要素は、前記検出器の固定要素であり、したがって、該検出器の全部または一部は、該圧縮要素が該検出室の前記柔軟な部分と係合したときに移動する、請求項215から218のいずれか一項に記載の機器。
  223. 前記圧縮要素の端面は、前記検出室の前記形状に概して適合する、請求項215から222のいずれか一項に記載の機器。
  224. 前記圧縮要素は、前記容器の複数の前記室と係合するように配列される複数の圧縮要素のうちの1つである、請求項215から223のいずれか一項に記載の機器。
  225. 前記圧縮要素は、前記検出器に対して固定されており、
    該検出器が取り付けられ、前後に往復して移動するように適合される平行移動する取り付けプラットフォームと、
    該取り付けプラットフォームに結合されるアクチュエータであって、該アクチュエータは、該取り付けプラットフォームを前後に選択的に移動させるように前記コントローラによって制御され、これにより、該検出器に対して固定される該圧縮要素を後退位置と該検出室に係合する伸長位置との間で前後に移動させる、アクチュエータと
    を備える、請求項215に記載の機器。
  226. 前記平行移動する取り付けプラットフォームは、該取り付けプラットフォームを支持する表面から上方に延びる2つのピンをスライド可能な形で受容するように構成された2つの長手方向溝が形成されている基部を含む、請求項225に記載の機器。
  227. 前記圧縮要素は、前記光信号を前記検出器の前記レンズに通すことができる窓を備える、請求項225または226に記載の機器。
  228. 前記アクチュエータは、空気圧式ピストンを備える、請求項225から227のいずれか一項に記載の機器。
  229. 前記圧縮要素は、前記検出器の導光導管とスライドして係合するチューブ体を有し、前記容器は、該容器と該検出器との間に配置されるアクチュエータプレートに隣接するように載せられ、該圧縮要素は該アクチュエータプレートを通して形成される開口部と位置を合わせて該検出室は該開口部に隣接して配置されており、
    該アクチュエータプレートから延びるブラケットと、
    該ブラケット上に載せられ、選択的に往復運動するように該コントローラによって制御されるアクチュエータと、
    該圧縮要素から該アクチュエータまで延び、該アクチュエータの往復運動によって後退位置と該検出室に係合する伸長位置との間の該圧縮チューブの対応する往復運動が引き起こされるように、該アクチュエータの該圧縮要素への移動を変換するように適合されるアクチュエータバーと
    をさらに備える、請求項215に記載の機器。
  230. 前記アクチュエータプレートから延びて、前記作動バーの一部と係合し、前記圧縮チューブの移動時に前記圧縮チューブを誘導するように適合されているガイドロッドをさらに備える、請求項229に記載の機器。
  231. 前記圧縮要素は、前記光信号を前記検出器の前記導光導管に通すことができる窓を備える、請求項229または230に記載の機器。
  232. 前記アクチュエータは、空気圧式ピストンを備える、請求項229から231のいずれか一項に記載の機器。
  233. 前記容器は、該容器と前記検出器との間に配置されるアクチュエータプレートに隣接するように載せられ、前記圧縮要素は、該アクチュエータプレートを通して形成される開口部と位置を合わせて該検出室が該開口部に隣接して配置されており、
    該圧縮要素は、チューブ状部分を備え、放射状ラグが該チューブ状部分から延びており、該チューブ状部分は該アクチュエータプレートを通して形成される開口部内に配置され、該放射状ラグは該アクチュエータプレート内に形成される放射状開口部内に受容され、該アクチュエータプレートを通して形成される該開口部から延びており、該放射状開口部は該アクチュエータプレートを通して形成される該開口部内での軸方向の該圧縮要素の制限された移動を可能にするように構成され、
    圧力マニホールドは、ガス圧力を該放射状ラグに付与して該アクチュエータプレートを通して形成される該開口部内で圧縮要素の軸方向移動を行わせるように構成、配列される、請求項215に記載の機器。
  234. 前記検出室に隣接する前記圧縮要素の前記チューブ状部分の端部に取り付けられている光学的に透明な窓をさらに備える、請求項233に記載の機器。
  235. 前記マニホールドは、2つの盛り上がった円筒状突出部を備え、各々、前記放射状ラグ、前記円筒状突出部のうちの各々の端部から出ている圧力導管、および各々の円筒状突出部上に載せられ、該円筒状突出部と該放射状ラグとの間に空気圧シールを形成するOリングのうちの関連するものの中に形成されている開口部内に配置される、請求項233または234に記載の機器。
  236. 前記チューブ状部分は、前記チューブ状部分の対称軸に関して中心を外れている貫通孔を備える、請求項233から235のいずれか一項に記載の機器。
  237. 前記複数の相互接続された室を有する容器内にある試料を処理する方法であって、
    (a)該容器と検出器のレンズとの間に配置される圧縮要素を移動して該検出室の柔軟な部分に係合させ、これにより該柔軟な部分を押圧して、該検出室の内容物を攪拌するか、または該検出室の内容物を該容器の直接接続されている室の中に移動するステップと、
    (b)該検出器によって該検出室の内容物からの光信号を検出するステップと
    を含む、方法。
  238. アクチュエータは、ステップ(a)の間に前記圧縮要素を移動する、請求項237に記載の方法。
  239. 前記アクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項238に記載の方法。
  240. 前記光信号は、ステップ(b)の間に前記圧縮要素の光学的に透明な窓を通して検出される、請求項236から239のいずれか一項に記載の方法。
  241. 前記圧縮要素は、ステップ(a)の間に前記検出器に対して移動される、請求項237から240のいずれか一項に記載の方法。
  242. 前記検出器は、この方法の間において静止したままである、請求項241に記載の方法。
  243. 前記圧縮要素は、前記検出器の導光導管とスライドして係合するチューブ体を有する、請求項241に記載の方法。
  244. 前記検出器の全部または一部は、ステップ(a)の間に前記圧縮要素が前記検出室の前記柔軟な部分と係合したときに該圧縮要素とともに移動される、請求項237から240のいずれか一項に記載の方法。
  245. 前記検出室の前記内容物は、ステップ(a)の間に前記直接接続されている室に移動される、請求項237から244のいずれか一項に記載の方法。
  246. 前記検出室の前記内容物によって放射される1つまたは複数の蛍光発光信号は、ステップ(a)の間に検出される、請求項237から245のいずれか一項に記載の方法。
  247. 液体と乾燥された物質とを別々に含むように複数の相互接続された室を有する容器を製造する方法であって、
    (a)少なくとも1つの液状物質を、該容器の第1の側面に対して開いた該容器の1つまたは複数の第1の室に供給するステップと、
    (b)該第1の室を閉じて実質的に流体密のエンクロージャを形成するステップと、
    (c)少なくとも1つの乾燥された物質を、該容器の第2の側面に対して開いた該容器の1つまたは複数の第2の室に供給するステップと、
    (d)該第2の室を閉じて実質的に流体密のエンクロージャを形成するステップと
    を含み、
    該容器の該室は、流体障壁によって互いに隔てられ、
    乾燥された物質は、該容器の該第1の側面に開かれている室には供給されず、液状物質は、該容器の該第2の側面に開かれている室には供給されない、方法。
  248. 前記容器の前記第1の側面は、上部側であり、前記容器の第2の側面は、底部側である、請求項247に記載の方法。
  249. ステップ(a)および(b)は、ステップ(c)および(d)の前に実行される、請求項247または248に記載の方法。
  250. ステップ(a)および(b)は、ステップ(c)および(d)の後に実行される、請求項247または248に記載の方法。
  251. 非混和性液は、前記液状物質を供給する前に前記第1の室のうちの1つまたは複数に供給され、該非混和性液は、該液状物質よりも低い密度を有する、請求項247から250のいずれか一項に記載の方法。
  252. 前記非混和性液は、前記液状物質とは反応しない、請求項251に記載の方法。
  253. 前記非混和性液は、油である、請求項251または252に記載の方法。
  254. 前記油は、鉱物油である、請求項253に記載の方法。
  255. 前記第1の室のどれかの中の前記非混和性液と前記液状物質との比は、最大約10:1までである、請求項251から254のいずれか一項に記載の方法。
  256. 前記容器は、前記複数の相互接続された室を画定するように構成された対向する部材を備える、請求項247から255のいずれか一項に記載の方法。
  257. 前記対向する部材のうちの1つは、軟質シートを含み、該軟質シートはステップ(a)および(c)の間に該対向する部材から引き離される前記第1および第2の室の柔軟な部分を備える、請求項256に記載の方法。
  258. 前記柔軟な部分は、前記第1および第2の室の室壁である、請求項257に記載の方法。
  259. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって画定される、請求項256から258のいずれか一項に記載の方法。
  260. 前記シールは、ヒートシールである、請求項259に記載の方法。
  261. 前記対向する部材は、対向する軟質シートを含む、請求項256に記載の方法。
  262. 前記対向する軟質シートは、前記第1および第2の室の対向する柔軟な部分を含み、該対向する柔軟な部分は、ステップ(a)および(c)の間に互いから引き離される、請求項261に記載の方法。
  263. 前記対向する柔軟な部分は、前記第1および第2の室の対向する室壁である、請求項262に記載の方法。
  264. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって画定される、請求項261から263のいずれか一項に記載の方法。
  265. 前記シールは、ヒートシールである、請求項264に記載の方法。
  266. 前記第1および第2の室は、ステップ(b)および(d)の間にヒートシールによって閉じられる、請求項247から265のいずれか一項に記載の方法。
  267. 前記液状物質および乾燥された物質は、検定を実行するための試薬を含む、請求項247から266のいずれか一項に記載の方法。
  268. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接する、請求項247から267のいずれか一項に記載の方法。
  269. 前記隣接する室は、破裂性シールによって隔てられる、請求項268に記載の方法。
  270. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項269に記載の方法。
  271. 前記方法のステップは自動化される、請求項247から270のいずれか一項に記載の方法。
  272. 複数の相互接続された室を有する閉じた容器であって、該室は直接接続されている第1および第2の室を含み、水蒸気は該第1の室から、該第2の室から伝わる速度よりも速い速度で伝わり、該第1の室は、乾燥された物質を含み、該第2の室は、該乾燥された物質の状態または特性を変更できる液状物質を含む、閉じた容器。
  273. 前記液状物質は、前記乾燥された物質を再構成するか、溶解するか、または再水和することができる、請求項272に記載の容器。
  274. 前記乾燥された物質は、凍結乾燥された試薬である、請求項272または273に記載の容器。
  275. 前記第1の室は、前記第2の室の室壁に比べて大きな水蒸気透過速度を有する少なくとも1つの室壁を有する、請求項272から274のいずれか一項に記載の容器。
  276. 前記第1の室の前記室壁は、光学的に透明な領域を備える、請求項272から275のいずれか一項に記載の容器。
  277. 前記第2の室は、光学的に透明な領域を有する室壁を備えない、請求項272から276のいずれか一項に記載の容器。
  278. 複数の液体保持室は、前記第1の室に直接接続され、水蒸気は該第1の室から、前記複数の室から伝わる速度よりも速い速度で伝わり、該液体保持室は該複数の室に直接接続される、請求項272から277のいずれか一項に記載の容器。
  279. 前記第1の室は、直接接続されている前記複数の液体保持室の室壁に比べて大きな水蒸気透過速度を有する少なくとも1つの室壁を有する、請求項278に記載の容器。
  280. 複数の室は、前記第1の室に直接接続され、水蒸気は該第1の室から、直接接続されている該複数の室から伝わる速度よりも速い速度で伝わる、請求項272から277のいずれか一項に記載の容器。
  281. 前記第1の室は、直接接続されている前記複数の室の室壁に比べて大きな水蒸気透過速度を有する少なくとも1つの室壁を有する、請求項280に記載の容器。
  282. 前記第1および第2の室は、遮断された接続部によって互いに直接接続される、請求項272から281のいずれか一項に記載の容器。
  283. 前記接続部は、物質を移動する力が前記第2の室の内容物に付与されたときに、閉鎖状態から開放状態まで変更されうる開放可能な接続部である、請求項282に記載の容器。
  284. 前記物質を移動する力は、前記第2の室の柔軟な部分に付与される1つまたは複数の圧縮力である、請求項283に記載の容器。
  285. 前記第1の室の前記室壁は、柔軟であり、前記第2の室の前記柔軟な部分は、室壁である、請求項284の容器。
  286. 前記容器は、前記複数の相互接続された室を画定するように構成された対向する部材を備える、請求項285に記載の容器。
  287. 前記対向する部材のうちの少なくとも1つは、軟質シートを含み、該軟質シートは前記第1および第2の室の前記柔軟な壁を含み、該第1および第2の室の該柔軟な壁は、該第1の室と前記第2の室との間の物質移動を促進する、請求項286に記載の容器。
  288. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを含む、請求項287に記載の容器。
  289. 前記軟質シートの各々は、複数のプラスチック層を含む、請求項288に記載の容器。
  290. 前記軟質シートの各々は、箔層を含む、請求項288または289に記載の容器。
  291. 前記箔層は、前記第2の室を覆い、該箔層は、前記第1の室を完全には覆わない、請求項290に記載の容器。
  292. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって画定される、請求項286から291のいずれか一項に記載の容器。
  293. 前記第1および第2の室は互いに隣接し、前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が該第2の室の前記柔軟な部分に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される破裂性シールによって遮断されている開口部である、請求項292に記載の容器。
  294. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項293に記載の容器。
  295. 前記容器は、封止された乾燥剤保持容器内に収納される、請求項272から294のいずれか一項に記載の容器。
  296. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接して位置する、請求項272から295のいずれか一項に記載の容器。
  297. 物質を混合するためのシステムであって、
    複数の相互接続された室を有する容器であって、少なくとも部分的に圧縮可能な第2の室に直接接続されている第1の室を含む、容器と、
    動作可能な位置において該容器を支持する分析装置であって、
    圧縮力を該第2の室に付与するように構成、配列される1つまたは複数のアクチュエータであって、該容器は該第1の室と該第2の室との間で流体連通が確立されたときに重力によって流体が該第1の室から該第2の室の中に引き込まれるように該分析装置内に配置される、1つまたは複数のアクチュエータと、
    該1つまたは複数のアクチュエータの動作を制御し、かつ、該1つまたは複数のアクチュエータに、
    (a)圧縮力を該第2の室に付与して、これにより、該第2の室の内容物の少なくとも一部を該第1の室の中に変位させることと、
    (b)該第2の室から該圧縮力を取り除いて、これにより、圧縮力を該第1の室に付与しなくとも、押し出される該内容物が重力によって該第1の室から該第2の室まで流れることができるようにすることと、
    (c)ステップ(a)および(b)を1回または複数回繰り返すことと
    を実行させるようにプログラムされているコントローラと
    を備える、分析装置と
    を備える、システム。
  298. 前記1つまたは複数のアクチュエータは、前記第2の室の前記形状に概して適合するように配列されている圧縮パッドを有する、請求項297に記載のシステム。
  299. 前記1つまたは複数のアクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項297または298に記載のシステム。
  300. 前記圧縮力を前記第2の室に付与する前に、前記第1の室は、乾燥された物質を含み、前記第2の室は、該乾燥された物質を再構成するか、溶解するか、または再水和するための液状物質を含み、該第1の室と該第2の室との間の接続部は、最初に遮断され、これにより、該液状物質が該乾燥された物質に接触することを防止する、請求項297から299のいずれか一項に記載のシステム。
  301. 前記乾燥された物質は、凍結乾燥された試薬を含む、請求項300に記載のシステム。
  302. 前記第2の室は、非混和性液をさらに含み、該非混和性液は前記液状物質と反応しない、請求項300または301に記載のシステム。
  303. 前記非混和性液は、油である、請求項302に記載のシステム。
  304. 前記油は、鉱物油である、請求項303に記載のシステム。
  305. 前記容器の前記室の各々は、室と室との間の物質移動を促進するために少なくとも部分的に圧縮可能な室であり、
    前記分析装置は、複数のアクチュエータを備え、該アクチュエータの各々は該室のうちの少なくとも1つに関連付けられ、
    前記コントローラは、該アクチュエータの動作を制御し、かつ、該アクチュエータに該アクチュエータによる外力をそれらの関連する室に選択的に付与して該関連する室を圧縮し、該室の内容物を相互接続された室の中に押し込むことによって該相互接続された室の間で物質を移動させるようにプログラムされる、請求項297から304のいずれか一項に記載のシステム。
  306. 前記容器は、対向する部材を備え、該対向する部材の少なくとも1つは軟質シートを備える、請求項297から305のいずれか一項に記載のシステム。
  307. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを備える、請求項306に記載のシステム。
  308. 前記第1室と前記第2の室を直接接続する開放可能な接続部は、前記圧縮力が該第2の室に付与されたときに、閉鎖状態から開放状態まで変更され、該接続部の該開放状態は該第1の室と該第2の室との間に流体連通をもたらす、請求項297から307のいずれか一項に記載のシステム。
  309. 前記第1と第2の室とは互いに隣接し、前記開放可能な接続部は、前記圧縮力が該第2の室に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される破裂性シールによって遮断されている開口部である、請求項308に記載のシステム。
  310. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項309に記載のシステム。
  311. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接するように配置される、請求項308から310のいずれか一項に記載のシステム。
  312. 前記分析装置は、前記第1の室と前記第2の室との間の前記接続部に隣接するアクチュエータをさらに備え、前記コントローラは、該アクチュエータの動作を制御して該アクチュエータに、ステップ(c)の後に該第1の室と該第2の室との間の該接続部を遮断させるようにプログラムされる、請求項308から311のいずれか一項に記載のシステム。
  313. 前記分析装置は、前記第1の室に関連付けられているアクチュエータを備えない、請求項297から312のいずれか一項に記載のシステム。
  314. 前記容器に対して複数のアクチュエータを動作可能に配置するためのアクチュエータプレートを備え、かつ、開口部を有するアクチュエータシステムと、
    前記第1の室の内容物の特性を検出できるように該開口部と隣接する位置にある検出器と
    をさらに備える、請求項313に記載のシステム。
  315. 前記検出器は、光検出器である、請求項314に記載のシステム。
  316. 前記検出器は、蛍光光度計である、請求項315に記載のシステム。
  317. 複数の相互接続された室を有する容器内で物質を混合する方法であって、
    (a)該容器の第1の室と第2の室との間に流体連通が確立されたときに重力によって該第1の室の内容物を該第2の室の中に引き込むように、分析装置内において該容器を配向するステップと、
    (b)該第1の室と該第2の室との間の流体連通を確立するステップと、
    (c)該第2の室の内容物が該第1の室の中に移動されるように物質を移動する力を該第2の室の内容物に付与するステップと、
    (d)重力が該第1の室の内容物を該第2の室の中に引き込むように、ステップ(c)の物質を移動する力を取り除くステップと、
    (e)ステップ(c)および(d)を1回または複数回繰り返すステップと
    を含む、方法。
  318. 前記容器は、この方法の間は静止したままである、請求項317に記載の方法。
  319. 前記流体連通は、前記第1の室と前記第2の室との間に狭い開口部を形成することによって確立される、請求項317または318に記載の方法。
  320. ステップ(b)の前に、前記第1の室は、乾燥された物質を含み、前記第2の室は、該乾燥された物質を再構成するか、溶解するか、または再水和するための液状物質を含む、請求項317から319のいずれか一項に記載の方法。
  321. 前記乾燥された物質は、凍結乾燥された物質である、請求項320に記載の方法。
  322. 前記第1の室に含まれている前記乾燥された物質を再構成するか、溶解するか、または再水和するステップをさらに含む、請求項320または321に記載の方法。
  323. 前記第2の室は、非混和性液をさらに含み、該非混和性液は前記液状物質と反応しない、請求項320から322のいずれか一項に記載の方法。
  324. 前記非混和性液は、油である、請求項323に記載の方法。
  325. 前記油は、鉱物油である、請求項324に記載の方法。
  326. 前記物質を移動する力は、前記第2の室の柔軟な部分に付与される1つまたは複数の圧縮力である、請求項317から325のいずれか一項に記載の方法。
  327. 前記容器は、前記複数の相互接続された室を画定するように構成された対向する部材を備える、請求項326に記載の方法。
  328. 前記対向する部材のうちの少なくとも1つは、軟質シートを含み、該軟質シートは前記第2の室の前記柔軟な部分を含む、請求項327に記載の方法。
  329. 前記対向する部材の各々は、軟質シートを含む、請求項328に記載の方法。
  330. ステップ(b)は、前記物質を移動する力が前記第2の室に付与されたときに、前記第1の室と該第2の室との間の開放可能な接続部を閉鎖状態から開放状態まで変更するステップを含む、請求項326から329のいずれか一項に記載の方法。
  331. 前記複数の相互接続された室は、前記対向する部材の間に形成されるシールによって画定される、請求項330に記載の方法。
  332. 前記第1と第2の室とは互いに隣接し、前記開放可能な接続部は、前記物質を移動する力が前記第2の室に付与されたときに、前記閉鎖状態から前記開放状態まで変更される破裂性シールによって遮断されている開口部である、請求項331に記載の方法。
  333. 前記破裂性シールは、ヒートシールである、請求項332に記載の方法。
  334. 前記物質を移動する力は、前記第2の室の前記形状に概して適合するように配列されている圧縮パッドを有する1つまたは複数のアクチュエータによって付与される、請求項330から333のいずれか一項に記載の方法。
  335. 前記アクチュエータは、空気圧式アクチュエータである、請求項334に記載の方法。
  336. ステップ(e)の後に、前記第1の室と前記第2の室との間の前記接続部を遮断して、該第1の室と該第2の室との間の物質の移動を防止するステップをさらに含む、請求項330から335のいずれか一項に記載の方法。
  337. 前記第1の室と前記第2の室との間の前記接続部は、該接続部に付与される1つまたは複数の圧縮力によって遮断される、請求項336に記載の方法。
  338. 前記複数の相互接続された室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室の隣に隣接するように配置される、請求項317から337のいずれか一項に記載の方法。
  339. 前記第1の室の前記内容物の少なくとも1つの特性を検出器によって検出するステップをさらに含む、請求項317から338のいずれか一項に記載の方法。
  340. 請求項339に記載の方法であって、前記検出器は該方法の間、前記第1の室に隣接する静止位置にある、方法。
  341. 前記検出器は、蛍光光度計である、請求項340に記載の方法。
  342. 複数の相互接続された室を有する容器内で試料を処理するための機器であって、該機器は、処理の間に動作可能な位置において該容器を支持するように構成、配列され、かつ、
    1つまたは複数の熱要素であって、該容器と熱的に連通するように配置され、各々の多室熱ゾーンと該容器の関連領域との間で熱エネルギーを伝達するように構成、配列される1つまたは複数の多室熱ゾーンを画定し、該容器の該関連領域は、該容器の2つまたはそれ以上の、ただし全数未満の該数の室のうちの各々の全部または一部を包含する、1つまたは複数の熱要素と、
    該多室熱ゾーンに関連付けられる該領域内に包含される該室を選択的に加熱または冷却するように、該多室熱ゾーンを画定する該1つまたは複数の熱要素の動作を制御するようにプログラムされるコントローラと
    を備える、機器。
  343. 前記容器と熱的に連通するように配置され、各々の単一室熱ゾーンと該容器の1つの室の全部または一部を包含する該容器の関連領域との間で熱エネルギーを伝達するように構成、配列される1つまたは複数の単一室熱ゾーンを画定する1つまたは複数の熱要素を備え、前記コントローラは、該単一室熱ゾーンを画定する該熱要素の動作を制御して該単一室熱ゾーンに関連付けられる該領域内に包含される該室を選択的に加熱または冷却するようにプログラムされる、請求項342に記載の機器。
  344. 前記熱要素は、前記コントローラによって制御される1つまたは複数のペルチェ装置を備え、これにより、該ペルチェ装置が熱的接触している本体を選択的に加熱または冷却する、請求項342または343に記載の機器。
  345. 前記熱要素は、熱伝導性材料から形成される熱伝達要素を備え、該熱伝達要素は、該熱伝達要素によって定められる多室熱ゾーンの所定の形状に対応する周辺形状を有する、請求項342から344のいずれか一項に記載の機器。
  346. 前記熱伝達要素と熱的に連通しており、該熱伝達要素の温度を感知し、かつ、該感知された温度を前記コントローラに伝達するように適合されている温度センサーをさらに備える、請求項345に記載の機器。
  347. 前記熱伝達要素は、前記機器内に、前記容器に対して固定された位置に保持される、請求項345または346に記載の機器。
  348. 前記熱伝達要素は、アルミニウムから形成される、請求項345から347のいずれか一項に記載の機器。
  349. 前記熱要素は、
    1つまたは複数のペルチェ装置であって、該ペルチェ装置が熱的接触している本体を選択的に加熱または冷却するように前記コントローラによって制御される、ペルチェ装置と、
    各々の多室熱ゾーンに関連付けられる熱伝達要素であって、熱伝導性材料から形成され、概して平坦な表面と該熱伝達要素によって画定される多室熱ゾーンの所定の形状に対応する周辺形状とを有する、熱伝達要素と
    を備え、
    該ペルチェ装置は、該熱伝達要素と熱的に接触している、請求項342または343に記載の機器。
  350. 各々の多室熱ゾーンは、非熱伝導性材料を含む構造を分離することによって他の多室熱ゾーンから隔てられる、請求項342から349のいずれか一項に記載の機器。
  351. 前記熱伝達要素および前記分離構造は、前記機器内で、前記容器に関して固定された位置に保持される、請求項350に記載の機器。
  352. 前記ペルチェ装置から熱を放散するように構成、配列される熱放散要素をさらに備える、請求項344または349に記載の機器。
  353. 前記熱放散要素は、伝導性材料から形成され、少なくとも1つのペルチェ装置と熱的に連通する一方の側と熱放散フィンがブロックから伸びている反対の側とを有する遮断を含むヒートシンクを備える、請求項352に記載の機器。
  354. 前記熱放散要素は、前記ヒートシンクに隣接して配置され、該ヒートシンクの前記熱放散フィン上に空気流を発生するように構成されているファンをさらに備える、請求項353に記載の機器。
  355. 前記ファンの動作は、前記コントローラによって制御される、請求項354に記載の機器。
  356. 前記ヒートシンクは、アルミニウムから形成される、請求項353から355のいずれか一項に記載の機器。
  357. 各々の熱ゾーンの温度を感知し、該感知された温度を前記コントローラに伝達するための1つまたは複数の温度センサーをさらに備える、請求項342から356のいずれか一項に記載の機器。
  358. 前記コントローラは、前記熱要素の動作を制御し、規定された温度範囲内に周囲温度を確定するように構成される、請求項342から357のいずれか一項に記載の機器。
  359. 前記規定された温度範囲は、約20℃から40℃までである、請求項358に記載の機器。
  360. 前記規定された温度範囲は、約25℃から37℃までである、請求項358に記載の機器。
  361. 前記コントローラは、前記熱要素の動作を制御し、1つまたは複数の室を加熱して規定された温度範囲内の温度にするように構成される、請求項342から360のいずれか一項に記載の機器。
  362. 前記規定された温度範囲は、温度循環を必要とする処理を実行するのに要求される温度を包含する、請求項361に記載の機器。
  363. 前記規定された温度範囲は、約5℃から95℃までである、請求項362に記載の機器。
  364. 前記処理は、PCR増幅反応である、請求項362に記載の機器。
  365. 前記コントローラは、前記熱要素の動作を制御し、多室熱ゾーンに関連付けられる領域に包含される室の内容物を加熱または冷却して所定の時間内に所定の温度にするように構成される、請求項342から364のいずれか一項に記載の機器。
  366. 前記1つまたは複数の熱要素は、少なくとも2つの多室熱ゾーンを画定する、請求項342から365のいずれか一項に記載の機器。
  367. 容器が前記機器内の前記動作可能位置において支持されているときに、前記多室熱ゾーンに関連付けられる前記領域内に包含されている室に流体を充填して、該室と該多室熱ゾーンとの間の熱的連通を増加させる、請求項342から366のいずれか一項に記載の機器。
  368. 複数の相互接続された室を有する容器内で物質を加熱または冷却する方法であって、
    分析装置に含まれる1つまたは複数の多室熱ゾーンと熱的に連通するように該容器を配置するステップであって、各々の多該室熱ゾーンは該容器の2つまたはそれ以上の、ただし全数未満の該室のうちの各々の全部または一部を包含する該容器の領域に関連付けられる、ステップと、
    各々の多室熱ゾーンと、該多室熱ゾーンに関連付けられる該領域によって包含される該室との間で熱エネルギーを伝達することにより、該包含される室の中に含まれる物質を選択的に加熱または冷却して、少なくとも1つの他の領域によって包含される該室の温度と異なる温度にするステップと
    を含む、方法。
  369. 前記分析装置内に含まれる1つまたは複数の単一室熱ゾーンと熱的に連通する前記容器を配置するステップをさらに備え、各々の単一室熱ゾーンは該容器の1つの室の全部または一部を包含する該容器の領域に関連付けられる、請求項368に記載の方法。
  370. 前記伝達するステップは、1つまたは複数のペルチェ装置を使って多室熱ゾーンを加熱または冷却するステップを備える、請求項368または369に記載の方法。
  371. 前記分析装置の前記周囲温度は、前記方法の間に各々の多室熱ゾーンに関連付けられる前記容器の前記領域によって包含される室の中に収納される物質の温度と異なる、請求項368から370のいずれか一項に記載の方法。
  372. 前記伝達するステップは、前記多室熱ゾーンの少なくとも1つを加熱および冷却することを交互に行うステップを備える、請求項368から371のいずれか一項に記載の方法。
  373. 各々の多室熱ゾーンを他の熱ゾーンから熱的に分離するステップをさらに備える、請求項368から372のいずれか一項に記載の方法。
  374. 前記多室熱ゾーンから熱を放散するステップをさらに備える、請求項368から373のいずれか一項に記載の方法。
  375. 各々の多室熱ゾーンの温度を感知するステップをさらに備える、請求項368から374のいずれか一項に記載の方法。
  376. 多室熱ゾーンに関連付けられる前記容器の前記領域によって包含される室を拡大して、該拡大した室と該関連する多室熱ゾーンとの間の熱的な連通を増加させるステップをさらに備える、請求項368から375のいずれか一項に記載の方法。
  377. 前記分析装置は、少なくとも3つの多室熱ゾーンを含む、請求項368から376のいずれか一項に記載の方法。
  378. 前記複数の相互接続される室の各々は、前記容器の少なくとも1つの他の室に隣接する、請求項368から377のいずれか一項に記載の方法。
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