JP2009504164A - 修飾されたFc分子 - Google Patents
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Abstract
Description
a.Fcドメイン配列の少なくとも1つの内部抱合部位を選択すること(前記抱合部位は、前記抱合部位のアミノ酸残基の側鎖を通じた、所定のカップリング化学による付加的部分の抱合に適している。)、及び
b.前記所定の抱合化学を使用することによって、前記選択された抱合部位に、所定の機能的部分を抱合することを、
を含む。
本明細書を通じて使用される用語は、具体的な事例において別段の限定がなければ、以下のとおり定義される。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形(「a」、「an」及び「the」)には、文脈から別段の意味であることが明らかである場合を除き、複数表記も含まれる。別段の記載がなければ、一本鎖ポリヌクレオチド配列の左手末端は5’末端である。二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向は、5’方向と称される。新生RNA転写物の5’から3’付加の方向は、転写方向と称される。RNAと同一の配列を有し、RNA転写物の5’から5’末端へのDNA鎖上の配列領域は、「上流配列」と称される。RNAと同一の配列を有し、RNA転写物の3’から3’末端へのDNA鎖上の配列領域は、「下流配列」と称される。
本発明は、Fcドメイン配列の少なくとも1つの内部抱合部位を選択することを含む、薬理学的に活性な化合物を調製する方法に関する。抱合部位は、抱合部位に位置するアミノ酸残基の側鎖を通じて、所定の抱合化学による付加機能部分の抱合に適していなければならない。本発明に従って、Fcへの高度に選択的な部位特異的抱合を達成するには、多岐にわたる設計基準を検討する必要がある。まず、抱合対、すなわち、目的の追加機能部分(又は複数の部分)及び好ましい抱合又はカップリング化学を確定し、又は予め決定しなければならない。タンパク質、ペプチド、ポリマー又は他の非ペプチド有機部分(例えば、「小分子」)など(但し、これらに限定されない)の機能部分は、本分野で公知の異なる様々な抱合化学を通じて、選択された抱合部位へ抱合又は結合され得る。例えば、Fcドメイン上の接近可能なシステインチオールを標的とする、マレイミドで活性化された抱合対は一実施形態であるが、本発明に従って、Fcドメイン配列中の標準又は非標準、例えば、非天然アミノ酸の側鎖を標的とする多数の抱合又はカップリング化学を使用することが可能である。
Fcドメイン。本発明の組成物は、少なくとも1つのFcドメイン単量体の存在を必要とするが、多量体Fc実施形態(例えば、Fcドメイン二量体、三量体、四量体、五量体など)も好ましい。抗体中に含まれるFcドメインのように、未変性のFc及びFcバリアントの両方が、本発明の範囲内での使用のための適切なFcドメインである。未変性のFcは、サルベージ受容体への結合が維持される限り、本発明に従う、Fcバリアントを形成するように広く修飾することができる。例えば、WO97/34631及びWO96/34278を参照されたい。幾つかの有用な実施形態において、融合分子など、本発明の分子によって必要とされない構造的特徴又は機能的活性を提供する未変性Fcの1つ又はそれ以上の部位を除去することが可能である。例えば、アミノ酸残基を置換若しくは欠失させ、部位中に残基を挿入し、又は部位を含有する部分を末端切断させることによって、これらの部位を除去し得る。挿入された又は置換された残基は、ペプチド模倣体又はDアミノ酸などの変化されたアミノ酸でもあり得る。Fcバリアントは、多数の理由のために望ましいことがあり、これらの幾つかが以下に記載されている。
X1は、F1のα−アミノ部位を通じて、F1のN末端に共有結合されており;
X2は、F1のα−カルボキシ部位を通じて、F1のC末端に共有結合されており;
X3は、図1中の下線が付された残基の位置、図2中の太字の残基の位置、図3中の強調された残基の位置、図3中の下線が付された残基の位置並びにLeu139、Gln143、Ser145及びSer196からなる群から選択されるFc部位における置換によって、Fcドメインに付加されたシステイン残基、又はg>1であれば、これらの要素のあらゆる組み合わせからなる群から選択される、F1中の1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位に共有結合されており;
X1、X2及びX3は、各々独立に、−(L1)c−P0、−(L1)c−P1、−(L1)c−P1−(L2)d−P2、−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3及び−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4から選択され;
P0、P1、P2、P3及びP4が、各々独立に、
i)医薬として許容されるポリマー又はデキストラン;
ii)薬理学的に活性なポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体又は非ペプチド有機部分;
iii)放射性同位体、酵素、ビオチン部分、蛍光色素分子又は発色団;及び
iv)固定化された基質(但し、2個以上の付加機能的部分を含む鎖中において、前記固定化された基質は、F1から最も離れた部分であり、及び前記鎖中には、最大1個の固定化された基質が存在し得る。)
からなる群から選択され;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立に、リンカーであり;
a、b、c、d、e及びfは、各々独立に、0又は1であり;並びに
gは、1、2、3又は4である。)
当業者は、2以上の追加機能部分(X3)をFcドメインに付着させることが可能であること、及び複数のX3置換基が同一又は別異であり得ること;例えば、同一又は別異のP1機能部分(すなわち、ある式中のP1は、他の何れのP1、P2、P3又はP4とも同一であり、又は異なり得る。)、同じペプチド配列に付着された異なるリンカーを含むなど。同様に、X1及びX2は、同一、別異又は不存在であり得(すなわち、a及び/又はb=0)、整数cからfは、X1、X2及びX3に対して異なり得る。
P0、P1、P2、P3及びP4は、各々独立に、
i)医薬として許容されるポリマー又はデキストラン;
ii)薬理学的に活性なポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体又は非ペプチド有機部分;
iii)放射性同位体、酵素、ビオチン部分、蛍光色素分子又は発色団;及び
iv)固定化された基質(但し、2個以上の付加機能的部分を含む鎖中において、前記固定化された基質は、Fcドメインから最も離れた部分であり、及び前記鎖中には、最大1個の固定化された基質が存在し得る。)
からなる群から選択され;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立に、リンカーであり;
a、b、c、d、e及びfは、各々独立に、0又は1である。
ここで、本発明に従ってFcドメインへ抱合することが可能な追加機能部分の幾つかの実施形態(すなわち、P0、P1、P2、P3、P4)を、さらに詳細に例示する。
αVβ1
Ang−2
BAFF/TALL−1
B7
B7RP1
CRP1
カルシトニン
CD28
CETP
cMet
補体因子B
C4b
CTLA4
グルカゴン
グルカゴン受容体
LIPG
MPL
ミオスタチン
腫瘍細胞上に優先的に発現される分子のスプライスバリアント;例えば、CD44、CD30
ムチン及びルイスY表面糖タンパク質のグリコシル化されていないバリアント
CD19、CD20、CD33、CD45
前立腺特異的膜抗原及び前立腺特異的細胞抗原
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)(分泌及び膜結合型(例えば、MMP−9)の両方)
カテプシン
アンギオポエチン−2
TIE−2受容体
ヘパラナーゼ
ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(UPA)、UPA受容体
副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、PTH−RI、PTH−RII
Her2
Her3
インシュリン
本発明における典型的なペプチドは、米国特許番号6,660,843(参照により、本明細書に組み込まれる。)の表4から20に示されている。さらなる好ましいペプチドが、2003年12月11日に公開された米国2003/0229023;2003年6月17日に公開されたWO03/057134;2003年12月25日に公開された米国2003/0236193;2000年5月4日に公開されたWO00/24770;2003年9月18日に公開された米国2003/0176352;2003年4月17日に公開されたWO03/031589;2003年9月18日に出願された米国逐次番号10/666,480;2004年4月1日公開されたWO04/026329;2003年12月19日に出願された米国逐次番号10/742,379;2003年12月19日に出願されたPCT/US03/40781(これらの各々は、参照により、本明細書に組み込まれる。)に記載されている。このようなペプチドは、本分野において開示されている方法によって調製することが可能である。
X−O(CH2CH2O)n−1CH2CH2OH,(XXIX)
(nは20から2300であり、及びXは、H又は末端修飾、例えばC1−4アルキルである。)
によって表される。
(PEG)−(A) (XXX)
によって表すことができる。
である。ペプチドリンカーは、上記と同一の様式で誘導体を形成するために改変され得る。
・リシンAトキシン、シュードモナス内毒素(例えばPE38、PE40)などの微生物由来のトキシンなど;
・捕捉系中の対分子(以下参照);
・ビオチン、ストレプトアビジン(捕捉系中の対分子として、又は特に、診断用の追跡物質として有用);及び
・細胞毒性剤(例えば、ドキソルビシン)。
タンパク質エフェクター分子(例えば、シュードモナス内毒素)の場合には、このような分子は、相関的DNA構築物から融合タンパク質として発現され得る。放射性同位体抱合された誘導体は、例えば、BEXA抗体(Coulter)について記載されているように調製され得る。細胞毒製剤又は微生物のトキシンを含む誘導体は、例えば、BR96抗体(Bristol−Myers Squibb)について記載されているように調製され得る。捕捉系において使用された分子は、例えば、NeoRxからの特許、特許出願及び公報によって記載されているように調製され得る。RIGS及びRIDに対して使用された分子は、例えば、NeoProbeからの特許、特許出願及び公報によって記載されているように調製され得る。
a)標的エピトープに特異的に結合する少なくとも1つの無作為化されたペプチドを選択すること、並びに
b)(i)少なくとも1つのFcドメイン単量体、(ii)選択されたペプチドの少なくとも1つのアミノ酸配列及び(iii)エフェクター分子を含む薬剤を調製すること、
を含む方法である。
比較行列:Henikoff et al,上記(1992)から得られるBLOSUM62;
ギャップペナルティ:12
ギャップ長ペナルティー:4
類似性の閾値:0
比較行列:合致=+10、非合致=0
ギャップペナルティー:50
ギャップ長ペナルティー:3
2.中性極性:グリシン(GIy;G);セリン(Ser;S)、トレオニン(Thr;T)、チロシン(Tyr;Y)、システイン(Cys;C)、グルタミン(GIu;Q)、アスパラギン(Asn;N)及びノルロイシン。
3.酸性:アスパラギン酸(Asp;D)、グルタミン酸(Glu;E);
4.塩基性:リジン(Lys;K)、アルギニン(Arg;R)、ヒスチジン(His;H)。
「Lewin,B.,Genes V.Oxford University Press (1994),p.11」を参照。
総論。本発明の化合物は、このような目的のタンパク質の未変性リガンドのアゴニスト、模倣物又はアンタゴニストとして、目的のタンパク質に結合するそれらの能力に起因する薬理学的活性を有する。例として、様々な具体的化合物の用途が、表5から10に示されている。これらの化合物の活性は、本分野で公知のアッセイによって測定することが可能である。
本発明のEPO模倣化合物は、低い赤血球レベルによって特徴付けられる疾患を治療するのに有用である。本発明に含まれるのは、哺乳動物中のEPO受容体の内在的活性を調節する方法、好ましくは、EPO受容体の活性を増加させる方法である。一般的に、エリスロポエチンによって治療可能なあらゆる症状(喘息など)も、本発明のEPO模倣化合物によって治療され得る。これらの化合物は、治療されている症状の性質及び重篤度に対して適切である量及び送達経路によって投与され、当業者によって確認され得る。好ましくは、投与は、皮下、筋肉内又は静脈内の注射による。
TPO模倣化合物に対して、「Compositions and Methods for Stimulating Megakaryocyte Growth and Differentiation」という名称のWO95/26746に記載されているような標準的アッセイを使用することが可能である。治療されるべき症状は、一般に、既存の巨核芽球/血小板欠乏又は(計画された手術又は血小板提供による)予測された巨核芽球/血小板欠乏を伴う症状である。このような症状は、一般に、インビボでの活性なMplリガンドの欠乏(一時的又は恒常的)の結果である。血小板欠乏に対する包括的用語は血小板減少症であり、従って、本発明の方法及び組成物は、一般に、血小板減少症の治療を必要としている患者における血小板減少症を治療するために利用可能である。
Ang−2結合活性又はその他の細胞活性を調節する因子は、それらの治療効果を増強し、若しくは生じ得る副作用を減少させるための他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
NGF結合分子は、NGF関連疾病及び疾患の予防又は治療において使用され得る。このような適応症には、疼痛(炎症性疼痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経障害性の疼痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害痛、灼熱痛、交感神経性に維持される疼痛、求心路遮断症候群、急性疼痛、緊張型頭痛、偏頭痛、歯痛、外傷からの疼痛、手術痛、切断又は膿瘍から生じる疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患及び三叉神経痛が含まれるが、これらに限定されない。)が含まれるが、これらに限定されない。本発明のペプチド及び修飾されたペプチドは、喘息、切迫性尿失禁(すなわち、過活動膀胱)、乾癬、癌(特に、膵臓癌及び黒色腫)、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、トキシン及び化学療法、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、血管及び非血管混合症候群(mixed−vascular and non−vascular syndromes)、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚疾患、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋肉炎、神経炎、膠原病性脈管疾患、慢性炎症性症状、喘息、上皮組織の損傷若しくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖、胃腸又は血管領域における内臓の運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒症、白斑、一般的な胃腸疾患、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性若しくはアレルギー性鼻炎又は気管支疾患など(これらに限定されない。)、原因因子としてNGFに関連するその他の疾病の予防又は治療に対して治療的価値を有する。
本発明のミオスタチン結合剤は、ミオスタチンに結合し、標的とされる細胞内のミオスタチンシグナル伝達を遮断又は阻害する。本発明は、1つ又はそれ以上のミオスタチン結合剤の有効用量を動物に投与することによって、動物中のミオスタチンの量又は活性を減少させるための方法及び試薬を提供する。一態様において、本発明は、1つ又はそれ以上の結合剤の有効投薬量を動物に投与することを含む、動物中のミオスタチン関連疾患を治療するための方法及び試薬を提供する。これらのミオスタチン関連疾患には、筋萎縮の様々な形態、並びに糖尿病及び関連疾患などの代謝的疾患並びに骨粗鬆症などの骨変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
・デント病(タンパク質尿及び高カルシウム尿症;Cl−チャンネル;CLCN5)、
・大理石骨病(Cl−チャンネル;CLCN7)、
・家族性高インシュリン血症(SUR1;KCNJ11;Kチャンネル)、
・糖尿病(KATP/SURチャンネル)、
・アンデルセン症候群(KCNJ2、Kir2.1Kチャンネル)、
・バーター症候群(KCNJ1;Kir1.1/ROMK;Kチャンネル)、
・遺伝性難聴(KCNQ4;Kチャンネル)、
・遺伝性高血圧(リドル症候群);SCNN1;上皮NAチャンネル)、
・拡張型心筋症(SUR2;Kチャンネル)、
・QT延長症候群又は心不整脈(心臓のカリウム及びナトリウムチャンネル)、
・ティモシー症候群(CACNA1C、Cav1.2)、
・筋無力症候群(CHRNA、CHRNB、CNRNE;nAChR)及び様々な他のミオパシー、
・高カリウム性周期性四肢麻痺(Na及びKチャンネル)、
・てんかん(Na+及びK+チャンネル)、
・片麻痺性偏頭痛(CACNA1A、Cav2.1Ca2+チャンネル及びATP1A2)、
・セントラルコア病(RYR1、RyR1;Ca2+チャンネル)、及び
・パラミオトニア及びミオトニア(Na+、Cl−チャンネル)。
・乾癬(Kv、KCa)、
・関節炎(Kv、KCa)、
・喘息(KCa、Kv)、
・アレルギー(KCa、Kv)、
・COPD(KCa、Kv、Ca)、
・アレルギー性鼻炎(KCa、Kv)、
・肺繊維症、
・狼瘡(IKCa1、Kv)、
・移植、GvHD(KCa、Kv)、
・炎症性骨吸収(KCa、Kv)、
・歯周病(KCa、Kv)、
・糖尿病、1型(Kv)−1型糖尿病は、異常なグルコース、タンパク質及び脂質代謝を特徴とする自己免疫疾患であり、インシュリン欠乏又は耐性を伴う。本疾患では、Kv1.3発現Tリンパ球が、膵島を攻撃及び破壊し、β細胞の喪失をもたらす。Kv1.3の遮断は、炎症性サイトカインを減少させる。さらに、Kv1.3の遮断は、形質膜へのGLUT4の転位を促進し、これにより、インシュリン感受性を増加させる。
・偏頭痛を含む疼痛(Nav、TRP[一過性受容体電位チャンネル]、P2X、Ca2+、N型電圧開口型カルシウムチャンネルは、脊髄中の侵害受容神経伝達の中心的制御物質である。ジコノチド(N型カルシウムチャンネルのペプチド遮断剤)は、侵害受容神経伝達を低下させ、ヒトにおける重度の慢性痛の症状の緩和について、世界で承認されている。侵害受容特異的N型カルシウムチャンネルの新規遮断剤は、減少した副作用特性を有する鎮痛剤で改善される。
・アルツハイマー病、
パーキンソン病(nACHR、Nav)、
躁うつ病(Nav、Cav)
・癌、多くのカリウムチャンネル遺伝子が増幅され、タンパク質サブユニットが多くの癌性症状において上方制御されている。カリウムチャンネル上方制御のための病態生理学的役割と合致して、カリウムチャンネル遮断剤は、おそらくは、カルシウム流入の阻害及びカルシウム依存性遺伝子発現に対する効果を通じて、子宮癌細胞及び肝細胞癌細胞の増殖を抑制することが示されている。
・様々な神経学的、心血管、代謝的及び自己免疫疾患
総論。本発明は、本発明の組成物と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。このような医薬組成物は、多様な送達経路、例えば、注射若しくは注入によるなどの血管内送達経路、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜外又は髄腔内送達経路、又は経口、腸内、経肺(例えば、吸入)、鼻内、経粘膜(例えば、舌下投与)、経皮又はその他の送達経路及び/又は本分野において公知の投与の形態によって、患者に投与するように設定することが可能である。本発明の医薬組成物は、液体形態で調製することができ、又は凍結乾燥された形態などの乾燥された粉末形態であり得る。経口又は経腸用途の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、シロップ、エリキシル又は経腸処方として、設定することが可能である。
例として、ヒトFcドメイン(huFc(IgG1)の4つのバリアントを構築した。
上記実施例1に記載されているとおりに構築されたcDNAクローン:株13300(huFc(IgG1)Q143C)、株13322(huFc(IgG1)L139C)、株13323(huFc(IgG1)S145C)及び株13324(huFc(IgG1)S196C)を、E.コリ中に形質転換し、封入体中に発現させた。各株から得た細胞ペーストを、10mL水/gペースト中に再懸濁し、顕微溶液化装置を3回通過させることによって溶解し、遠心によって、可溶性封入体(IB)画分を集めた。続いて、1%デオキシコラートでIBを洗浄し、遠心し、水で再度洗浄した。デオキシコラートで洗浄された封入体(DWIB)の最終ペレットを秤量し、−80℃で凍結した。
Fc−システイン類縁体に対する部位選択的方法を開発する目的で、本明細書の上記実施例2に記載されているように作製されたhuFc−システイン類縁体の代表として、huFc(S196C)類縁体、クローン#13324を選択した。精製されたhuFc−システイン類縁体のLC−MS分析は、低分子量付加物との混合されたジスルフィドの存在を示唆したので、抱合の前に、限定的な還元工程を行った。加工を施されたシステインでの抱合の程度及び部位選択性を評価するために、この後に、チオール特異的PEG化を行った。
本明細書を通じて使用される略号は、具体的な事例において別段の定義がなければ、以下のとおり定義される。
AcBpa アセチル化されたp−ベンゾイル−L−フェニルアラニン
ADCC 抗体依存性細胞傷害
Aib アミノイソ酪酸
bA β−アラニン
Bpa p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン
BrAc ブロモアセチル(BrCH2C(O))
BSA ウシ血清アルブミン
Bzl ベンジル
Cap カプロン酸
CTL 細胞傷害性Tリンパ球
CTLA4 細胞傷害性Tリンパ球抗原4
DARC ダフィー血液群抗原受容体
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dde 1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキシリデン)エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EMP エリスロポエチン模倣ペプチド
ESI−MS 電子スプレーイオン化質量分析
EPO エリスロポエチン
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
G−CSF 顆粒球コロニー刺激因子
GH 成長ホルモン
HCT ヘマトクリット
HGB ヘモグロビン
hGH ヒト成長ホルモン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
IL インターロイキン
IL−R インターロイキン受容体
IL−1R インターロイキン−1受容体
IL−1ra インターロイキン−1受容体アンタゴニスト
Lau ラウリン酸
LPS リポ多糖
LYMPH リンパ球
MALDI−MS マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析
Me メチル
MeO メトキシ
MHC 主要組織適合性複合体
MMP マトリックスメタロプロテイナーゼ
MMPI マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
1−Nap 1−ナフチルアラニン
NEUT 好中球
NGF 神経成長因子
Nle ノルロイシン
NMP N−メチル−2−ピロリジノン
PAGE ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PBS リン酸緩衝化生理的食塩水
Pbf 2,2,4,6,7−ペンダメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
Pec ピペコリン酸
PEG ポリ(エチレングリコール)
pGlu ピログルタミン酸
Pic ピコリン酸
PLT 血小板
pY ホスホチロシン
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
RBC 赤血球
RBS リボソーム結合部位
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 室温(25℃)
Sar サルコシン
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
STK セリン−トレオニンキナーゼ
t−BOC tert−ブトキシカルボニル
tBu tert−ブチル
TGF 組織成長因子
THF 胸腺液性因子
TK チロシンキナーゼ
TMP トロンボポエチン模倣ペプチド
TNF 組織壊死因子
TPO トロンボポエチン
TRAIL TNF関連アポトーシス誘導リガンド
Trt トリチル
UK ウロキナーゼ
UKR ウロキナーゼ受容体
VEGF 血管内皮細胞成長因子
VIP 血管活性腸管ペプチド
WBC 白血球
Claims (73)
- 抱合部位のアミノ酸残基の側鎖を通じて、Fcドメイン中の1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位に共有結合されている少なくとも1つの付加機能部分を有する単量体又は多量体Fcドメインを含む組成物。
- 付加機能部分が薬理学的に活性な部分である、請求項1の組成物。
- 薬理学的に活性な部分がポリペプチド、ペプチド又はペプチド模倣部分である、請求項2の組成物。
- ペプチドがトキシンペプチドである、請求項3の組成物。
- ペプチドが環状ペプチドを含む、請求項3の組成物。
- 薬理学的に活性な部分が非ペプチド有機部分である、請求項2の組成物。
- 抱合部位がループ領域の一部である、請求項1の組成物。
- ループ領域がCH2又はCH3ループ領域を含む、請求項7の組成物。
- 付加機能部分が放射性同位体、酵素、ビオチン部分、蛍光色素分子又は発色団を含む標識された部分である、請求項1の組成物。
- 付加機能部分が固定化された基質である、請求項1の組成物。
- 付加機能部分が半減期延長部分である、請求項1の組成物。
- 半減期延長部分が、ポリエチレングリコール、エチレングリコールの共重合体、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/マレイン酸無水物共重合体、ポリアミノ酸、デキストランn−ビニルピロリドン、ポリn−ビニルピロリドン、プロピレングリコールホモ重合体、プロピレンオキシドポリマー、エチレンオキシドポリマー、ポリオキシエチル化されたポリオール、ポリビニルアルコール、直鎖若しくは分岐のグリコシル化された鎖、ポリアセタール、長鎖脂肪酸、長鎖疎水性脂肪族基、免疫グロブリンFcドメイン、アルブミン、トランスサイレチン、チロキシン結合グロブリン、若しくはペプチドリガンド及び小分子リガンドからなる群から選択される、長い半減期の血清タンパク質に対して親和性を有するリガンド、
又はこれらの要素の何れかの組み合わせである、請求項11の組成物。 - 1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位が、図1中の下線が付されたアミノ酸残基の位置、図2中の太字のアミノ酸残基の位置、図3中の強調されたアミノ酸残基の位置又はこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項1の組成物。
- 1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位が、図3中の下線が付されたアミノ酸残基の位置からなる群から選択される、請求項1の組成物。
- 1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位が、配列番号600の位置1、配列番号600の位置2、配列番号600の位置3、配列番号600の位置4、配列番号600の位置5、配列番号600の位置6、配列番号600の位置9、配列番号600の位置11、配列番号600の位置13、配列番号600の位置16、配列番号600の位置17、配列番号600の位置226及び配列番号600の位置227又はこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される部位に対応する、請求項1の組成物。
- 特異的に選択された抱合部位のアミノ酸残基が、基準配列である配列番号599に対するLeu139、Gln143、Ser145及びSer196からなる群から選択されるFc部位における又はこれらの何れかの組み合わせにおける置換によって、Fcドメインに付加されたシステイン残基である、請求項1の組成物。
- 1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位が、表3中に特定されたループ領域から選択される部位である、請求項1の組成物。
- 特異的に選択された抱合部位のアミノ酸残基がシステイン残基である、請求項1の組成物。
- システイン残基が、未変性Fcドメイン配列において、システイン残基によって占有されていないFcドメインのアミノ酸配列の位置中に存在する、請求項18の組成物。
- 付加機能部分がポリマーである、請求項1の組成物。
- 付加機能部分がポリエチレングリコールである、請求項1の組成物。
- 式
(式中、F1は、単量体又は多量体Fcドメインの単量体であり;
X1は、F1のα−アミノ部位を通じて、F1のN末端に共有結合されており;
X2は、F1のα−カルボキシ部位を通じて、F1のC末端に共有結合されており;
X3は、図1中の下線が付された残基位置、図2中の太字の残基位置、図3中の下線が付された残基位置並びに基準配列である配列番号599に対するLeu139、Gln143、Ser145及びSer196、又はg>1であれば、これらの要素のあらゆる組み合わせからなる群から選択されるFc部位における置換によって、Fcドメインに付加されたシステイン残基からなる群から選択される、F1中の1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位に共有結合されており;
X1、X2及びX3は、各々独立に、−(L1)c−P0、−(L1)c−P1、−(L1)c−P1−(L2)d−P2、−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3及び−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4から選択され;
P0、P1、P2、P3及びP4は、各々独立に、
i)医薬として許容されるポリマー又はデキストラン;
ii)薬理学的に活性なポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体又は非ペプチド有機部分;
iii)放射性同位体、酵素、ビオチン部分、蛍光色素分子又は発色団;及び
iv)固定化された基質(但し、2個以上の付加機能的部分を含む鎖中において、前記固定化された基質は、F1から最も離れた部分であり、及び前記鎖中には、最大1個の固定化された基質が存在し得る。)
からなる群から選択され;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立に、リンカーであり;
a、b、c、d、e及びfは、各々独立に、0又は1であり;並びに
gは、1、2、3又は4である。)。 - FcドメインがIgGFcドメインを含む、請求項22の組成物。
- FcドメインがIgG1Fcドメインを含む、請求項1の組成物。
- IgG1Fcドメインが配列番号600又は配列番号603を含む、請求項24の組成物。
- a=0及びb=1である、請求項22の組成物。
- a=1及びb=0である、請求項22の組成物。
- a=1及びb=1である、請求項22の組成物。
- a=0及びb=0である、請求項22の組成物。
- X3がポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項22の組成物。
- X3が構造−(L1)c−P1を有する、請求項22の組成物。
- X3が構造−(L1)c−P1−(L2)d−P2を有する、請求項22の組成物。
- g=1又は2である、請求項22の組成物。
- Fcドメインが、アミノ酸配列配列番号603を含むIgG1Fcドメインであり、並びに1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位が、配列番号601、602、604、605、606、607、608、609、610及び611からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むループ領域中に含有されるアミノ酸残基位置から選択される、請求項1の組成物。
- アンギオテンシン−2(ang−2)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかかが、アンギオテンシン−2(ang−2)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- ang−2結合ペプチド又はポリペプチドが、配列番号100から189及び612から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項36の組成物。
- ang−2結合ペプチドが配列番号147を含む、請求項36の組成物。
- F1がIgG1Fcドメインを含む、請求項36の組成物。
- ミオスタチン結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかが、ミオスタチン結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- ミオスタチン結合ペプチド又はポリペプチドが、配列番号219から509、613及び616から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項41の組成物。
- ミオスタチン結合ペプチドが配列番号365を含む、請求項41の組成物。
- F1がIgG1Fcドメインを含む、請求項41の組成物。
- エリスロポエチン模倣(EPO模倣)ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかが、エリスロポエチン模倣(EPO模倣)ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- EPO模倣ペプチド又はポリペプチドが、配列番号1から27及び614から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項46の組成物。
- EPO模倣ペプチドが配列番号2を含む、請求項46の組成物。
- F1がIgG1Fcドメインを含む、請求項46の組成物。
- トロンボポエチン模倣(TPO模倣)ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかが、トロンボポエチン模倣(TPO模倣)ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- TPO模倣ペプチド又はポリペプチドが、配列番号28から99及び615から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項51の組成物。
- TPO模倣ペプチドが配列番号28を含む、請求項51の組成物。
- F1がIgG1Fcドメインを含む、請求項51の組成物。
- 神経成長因子(NGF)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかが、神経成長因子(TGF)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- NGF結合ペプチド又はポリペプチドが、配列番号190から218から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項56の組成物。
- B細胞活性化因子(BAFF)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項1の組成物。
- X1、X2又はX3の何れかが、B細胞活性化因子(BAFF)結合ペプチド又はポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
- BAFF結合ペプチド又はポリペプチドが、配列番号510から594から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項59の組成物。
- 請求項1の組成物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1の組成物をコードするDNA。
- 請求項62のDNAを含む発現ベクター。
- 請求項63の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 細胞が細菌又は哺乳動物細胞である、請求項64の宿主細胞。
- 薬理学的に活性な化合物を調製する方法であり、
a)Fcドメイン配列の少なくとも1つの内部抱合部位を選択すること(前記抱合部位は、前記抱合部位のアミノ酸残基の側鎖を通じた、所定の抱合化学による付加機能的部位の抱合に適している。)、及び
b)前記所定の抱合化学を使用することによって、前記選択された抱合部位に、所定の機能的部分を抱合することを、
を含む、前記方法。 - Fcドメインの内部抱合部位がループ領域中に存在する、請求項66の方法。
- 少なくとも1つの内部抱合部位を選択することが、選択された内部抱合部位中のアミノ酸残基を、システイン残基と置換すること、又は選択された内部抱合部位中にシステイン残基を挿入することをさらに含み、付加機能的部分が、前記システイン残基の側鎖を通じて抱合される、請求項66の方法。
- 少なくとも1つの内部抱合部位を選択することが、選択された内部抱合部位中のアミノ酸残基を、非標準アミノ酸残基と置換すること、又は選択された内部抱合部位中に非標準アミノ酸残基を挿入することをさらに含み、付加機能部分が、前記非標準アミノ酸残基の側鎖を通じて抱合される、請求項66の方法。
- 非標準アミノ酸残基が、アジド含有アミノ酸残基、ケト含有アミノ酸残基;アルキン含有アミノ酸残基、アルケン含有アミノ酸残基、ハロゲン化アリール含有アミノ酸残基;及び1,2−アミノチオール含有アミノ酸残基からなる群から選択される、請求項69の方法。
- Fcドメイン配列をコードする遺伝子構築物が、細菌又は哺乳動物細胞中で発現される、請求項66の方法。
- 請求項1の組成物であり、
(a)前記組成物が、図1中の下線が付された残基位置、図2中の太字の残基位置、図3中の強調された残基位置、図3中の下線が付された残基位置並びに基準配列である配列番号599に対するLeu139、Gln143、Ser145及びSer196からなる群、又はX3が2個以上存在すれば、これらの要素のあらゆる組み合わせからなる群から選択されるFc部位における置換によってFcドメインに付加されたシステイン残基からなる群から選択されるFcドメイン中の1つ又はそれ以上の特異的に選択された抱合部位を通じて、抗体のFcドメインに共有結合された少なくとも1つのX3付加機能部位を含むように修飾された抗体であり;
(b)X3が、−(L1)c−P0、−(L1)c−P1、−(L1)c−P1−(L2)d−P2、−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3及び−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4から選択され;
P0、P1、P2、P3及びP4が、各々独立に、
i)医薬として許容されるポリマー又はデキストラン;
ii)薬理学的に活性なポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体又は非ペプチド有機部分;
iii)放射性同位体、酵素、ビオチン部分、蛍光色素分子又は発色団;及び
iv)固定化された基質(但し、2個以上の付加機能部分を含む鎖中において、前記固定化された基質は、Fcドメインから最も離れた部分であり、及び前記鎖中には、最大1個の固定化された基質が存在し得る。);
からなる群から選択され;
L1、L2、L3及びL4が、各々独立に、リンカーであり;
c、d、e及びfが、各々独立に、0又は1である;
前記組成物。 - X1、X2又はX3の何れかが、配列番号617を含むポリペプチドを含む、請求項22の組成物。
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