JP2012528601A - IgG結合のための部位を同定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において言及される用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、抗体全体および任意の抗原結合断片(つまり「抗原結合部分」)またはその単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。重鎖はそれぞれ、重鎖可変領域(本明細書においてVHと省略される)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3から構成される。軽鎖はそれぞれ、軽鎖可変領域(本明細書においてVLと省略される)および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLから構成される。VH領域およびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称される、より保存された領域が挿入された相補性決定領域(CDR)と称される、超可変性の領域にさらに細分することができる。VHおよびVLはそれぞれ、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端に整列した、3つのCDRおよび4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(たとえばエフェクター細胞)および古典的補体系の第1成分(Clq)を含む宿主組織または宿主因子への免疫グロブリンの結合を媒介してもよい。
本明細書における本発明は、免疫グロブリンの表面の残基の少なくとも1つの変異を有する免疫グロブリンを含む免疫グロブリンコンジュゲートであって、該変異が、システイン残基による置換である、免疫グロブリンコンジュゲートに関する。置換システイン残基は、例として細胞傷害剤(たとえばドキソルビシンもしくは百日咳毒素などの毒素)、フルオレセインもしくはローダミンのような蛍光色素などの蛍光体、画像化もしくは放射線療法用の金属用のキレート化剤、ペプチジルもしくは非ペプチジル標識もしくは検出タグ、またはポリエチレングリコールの様々な異性体などの浄化改変剤(clearance−modifying agent)、第3の成分に結合するペプチド、または他の炭水化物もしくは親油性剤であってもよい原子または分子にコンジュゲートされる。さらなる実施形態では、分子は、酵素、ペプチド、ペプチド模倣薬、siRNA、マイクロRNA、およびRNAミメティックを含むRNA分子などのヌクレオチド、またはアプタマーであってもよい。
特定の実施形態では、本発明の改変免疫グロブリンは、反応性のシステインチオール基を通して免疫グロブリンに共有結合することができる、任意の標識成分とコンジュゲートされてもよい(Singhら(2002年)Anal. Biochem. 304巻:147〜15頁;Harlow E.およびLane, D.(1999年)Using Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Springs Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.;Lundblad R. L.(1991年)Chemical Reagents for Protein Modification、第2版 CRC Press、Boca Raton、Fla.)。付着した標識は、たとえば、(i)検出可能なシグナルを提供する;(ii)たとえばFRET(蛍光共鳴エネルギー転移)を生ずるように、第1または第2の標識によって提供される検出可能なシグナルを改変するために第2の標識と相互作用する;(iii)抗原もしくはリガンドとの相互作用を安定化するまたは抗原もしくはリガンドとの結合の親和性を増加させる;(iv)電荷、疎水性、形状、もしくは他の物理的パラメーターによって移動度、たとえば電気泳動移動度もしくは細胞透過性に影響を与える、または(v)リガンド親和性、抗体/抗原結合、もしくはイオン複合体形成を調整するために捕捉成分を提供するように機能することができる。
(a)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、または213Biなどの放射性同位体(放射性核種)。放射性同位体標識免疫グロブリンは、受容体標的画像化実験に有用である。免疫グロブリンは、Current Protocols in Immunology、第1および2巻、Coligenら編 Wiley−Interscience、New York、N.Y.、Pubs.(1991年)において記載される技術を使用して、放射性同位体金属に結合する、該金属とキレート化する、またはそうでなければ該金属と複合体を形成するリガンド試薬であって、工学的に作製された免疫グロブリンのシステインチオールと反応性があるリガンド試薬を用いて、免疫グロブリンを標識することができる。金属イオンと複合体を形成してもよいキレート化リガンドは、DOTA、DOTP、DOTMA、DTPA、およびTETA(Macrocyclics、Dallas、Tex.)を含む。放射性核種は、本発明の抗体−薬剤コンジュゲートとの複合体形成を介して標的にすることができる(Wuら(2005年)Nature Biotechnology 23巻(9号):1137〜1146頁)。
さらなる実施形態では、本発明はまた、免疫グロブリンがポリマーと連結される免疫グロブリンコンジュゲートをも想定する。典型的に、ポリマーは、免疫グロブリン成分が、生理的環境などの水性環境において沈殿しないように、水溶性である。適しているポリマーの例は、アシル化のための活性なエステルまたはアルキル化のためのアルデヒドなどの、単一の反応性基を有するように改変されたものである。このように、重合度は、制御することができる。反応性のアルデヒドの例は、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、またはモノ−(C1〜C10)アルコキシ、またはそのアリールオキシ誘導体である(たとえばHarrisら、米国特許第5,252,714号を参照されたい)。ポリマーは、分岐または非分岐であってもよい。さらに、ポリマーの混合物は、抗体成分とのコンジュゲートを産生するために使用することができる。
さらなる実施形態では、本発明は、免疫グロブリンが薬剤または細胞傷害性成分にコンジュゲートされる免疫グロブリンコンジュゲートを含む。免疫グロブリン薬剤コンジュゲートの薬剤成分は、たとえば、細胞傷害性効果または細胞増殖抑制性効果を有する任意の化合物、成分、または基を含んでいてもよい。薬剤成分は、限定を伴うことなく、(i)微小管阻害剤、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、またはDNA挿入剤(intercalator)として機能し得る化学療法剤;(ii)酵素的に機能し得るタンパク毒素;および(iii)放射性同位体を含む。
本発明の特定の実施形態では、免疫グロブリンコンジュゲートは、少なくとも2つの反応部位を有するリンカー分子を含む。一方の反応部位は、免疫グロブリンの置換システイン残基に結合しており、他方の反応部位は、原子または分子に結合している。「リンカー」は、免疫グロブリンコンジュゲートを形成するために1つ以上の薬剤成分および免疫グロブリンユニットを連結するために使用することができる二官能成分または多官能成分である。免疫グロブリンコンジュゲートは、薬剤または他の分子および免疫グロブリンに結合するための反応性の官能基を有するリンカーを使用して好都合に調製することができる。システインへの置換を有する改変免疫グロブリンのシステインチオールは、リンカー試薬、薬剤成分、または薬剤−リンカー中間体の官能基と結合を形成することができる。
一態様では、本発明は、免疫グロブリンコンジュゲートを産生する方法を含む。免疫グロブリン薬剤コンジュゲートは、(1)共有結合を介して免疫グロブリン−リンカー中間体を形成するためのリンカー試薬との改変免疫グロブリンのシステイン基の反応、その後に続く活性化薬剤成分との反応;および(2)共有結合を介して薬剤−リンカー中間体を形成するためのリンカー試薬との薬剤成分の求核基の反応、その後に続く改変免疫グロブリンのシステイン基との反応を含む、当業者に公知の有機化学反応、条件、および試薬を用いて、いくつかの経路によって調製されてもよい。コンジュゲーション方法(1)および(2)は、本発明の免疫グロブリン薬剤コンジュゲートを調製するために、様々な改変免疫グロブリン、薬剤成分、およびリンカーと共に用いられてもよい。
一態様では、本明細書における本発明は、タンパク質表面の残基を選択してシステインに変異させるためのおよび改変免疫グロブリンまたは免疫グロブリンコンジュゲートの架橋を還元する方法に関する。本発明は、架橋する傾向が低下した免疫グロブリンおよび免疫グロブリンコンジュゲートを生成するために適用されてもよい、つまり、濃縮溶液中の免疫グロブリンまたは免疫グロブリンコンジュゲートは、より高次の凝集した多量体ではなく、主として、単量体形態のままである。本明細書における方法は、タンパク質が架橋する傾向を評価するための算出方法の能力の進歩を示すものである。特に、該方法は、SAA(溶媒接触可能面積)の計算に少なくとも部分的に基づくものであり、SAAは、タンパク質の表面を特徴付けるために当技術分野において公知である。SAAは、溶媒と接触しているそれぞれのアミノ酸またはタンパク質構造物の表面積を示す。SAAは、典型的に、プローブ球体がタンパク質表面、つまりタンパク質構造モデルの表面を転がるときのプローブ球体の中心の位置を算出することによって計算され得る。プローブ球体は、水分子と同じ半径、R=1.4Åを有する。下記に記載される、SAAを計算するための代替方法は、当技術分野において公知であり、本明細書において記載される方法と互換性がある。SAAは、タンパク質表面を特徴付けるのに実に有用であるが、以下の欠点のために、潜在的に凝集傾向であるタンパク質表面の疎水性パッチを特徴付けるのに適切であるとは認められなかった。
1.SAAは、疎水性領域および親水性領域を区別しない。
2.SAAは、残基の疎水性に対して正比例しない(たとえば、METは、LEUよりも多くの表面積を有するが、それほど疎水性ではない)。
3.SAAは、いくつかの疎水性残基がすぐ近くにあり、したがって、特定の領域の疎水性を増強し得るかどうかを示さない。これらの残基は、一次配列においてまたはたとえこれらの残基が一次配列において離れていても三次構造において、のいずれかですぐ近くにあり得る。いずれかの方法で、それらは、抗体表面の特定のパッチの疎水性を増強し得る。
以下の式によって記載される。
式中、
1)SAA−Rは、それぞれのシミュレーションスナップショットで算出される半径R内の側鎖原子のSAAであり、SAAは、好ましくは、プローブ球体がタンパク質表面を転がるときのプローブ球体の中心の位置を算出することによってシミュレーションモデルにおいて計算される。プローブ球体は、水分子と同じ半径、R=1.4Aを有する。当業者は、SAAを算出するための他の方法が、SAPを計算するためのここで記載される方法と互換性があるということを十分に理解する。たとえば、SAAは、アミノ酸側鎖原子のみについて計算されてもよい。SAAはまた、アミノ酸主鎖原子のみについて計算されてもよい(つまり、ペプチドバックボーンのそれらの原子および関連する水素)。その代わりに、SAAは、関連する水素を除外して、アミノ酸主鎖原子のみについて計算されてもよい;
2)SAA−feは、好ましい実施形態では、トリペプチド「Ala−X−Ala」の完全に延ばされた高次構造における真中の残基の側鎖のSAAの計算によって得られる、完全に露出している残基の側鎖のSAAである(アミノ酸「X」について言う);ならびに
3)原子−hbは、BlackおよびMouldの疎水性尺度を使用して上記に記載されるように得られる原子疎水性である(BlackおよびMould、Anal. Biochem. 1991年、193巻、72〜82頁)。尺度は、グリシンがゼロの疎水性を有するように標準化される。そのため、グリシンよりも疎水性であるアミノ酸は疎水性尺度が正であり、グリシンより疎水性が低いアミノ酸は疎水性尺度が負である。
一態様では、本発明は、タンパク質における、疎水性アミノ酸の残基、領域、またはパッチを同定するために上記に記載されるように使用されてもよい。特定の閾値に固定されることを望むものではないが、空間的凝集傾向>0を有する原子またはアミノ酸残基は、疎水性であるまたは凝集傾向領域にあると考えられる。タンパク質のタイプ、特定の構造、およびそれが存在する溶媒に依存して、たとえば、−0.1、−0.15、−0.2などを超える空間的凝集傾向を有する原子または残基を選ぶことによって、わずかに0未満である、カットオフを使用して原子または残基を同定することが望ましい場合がある。あるいは、最も強力な疎水性の原子、残基、またはパッチを選ぶためによりストリンジェントなカットオフ、たとえば0、0.05、0.1、0.15、0.2などを用いることが望ましい場合がある。さらに、アルゴリズムが、パッチの中心の残基に対してより高い数を与えるので、カットオフを満たす残基の3A、4A、5A、7.5A、または10A内の残基はまた、凝集を低下させるために、それより疎水性が低い残基への変異のために選択することができる。他の実施形態では、連続して(つまりタンパク質配列に沿って)または好ましい実施形態では空間的に(つまり三次元構造で)近くにある原子または残基よりも大きな空間的凝集傾向を有する原子または残基を単に選択することは有利であり得る。疎水性パッチにおける原子または残基を選択するための1つの好ましい方法は、それらが由来するタンパク質構造モデル上に、たとえばカラーコーディングまたは数的なコーディングを使用して、計算された空間的凝集傾向値をマッピングし、したがって、タンパク質表面にわたる空間的凝集傾向の差を視覚化し、よって、疎水性のパッチまたは残基の容易な選択を可能にすることである。特に好ましい実施形態では、空間的凝集傾向についての計算は、半径について選ばれた2つの値、より高い解像度、たとえば5Aのものおよびより低い解像度、たとえば10Aのものを使用して、別々に実行される。そのような実施形態では、より大きなまたはより広範囲の疎水性パッチは、より低い解像度のマップを用いてタンパク質構造物上で調べられてもよい。一度、対象の疎水性パッチが低解像度マップ上で選択されたら、それらのパッチは、いくつかの実施形態では、当業者が、変異させるまたは改変するための残基をより容易にまたはより正確に選ぶことを可能にしてもよいより高い解像度のマップでさらに詳細に考察されてもよい。たとえば、より高い解像度のマップにおいて疎水性パッチを考察する場合、最も高いSAPスコアを有するまたは最も疎水性である残基(たとえば、BlackおよびMould、Anal. Biochem. 1991年、193巻、72〜82頁の尺度に従ってパッチにおいて最も疎水性の残基)を変異のために選択することが望ましい場合がある。
他の態様では、本発明は、本発明の方法によって産生され、薬学的に許容されるキャリアと一緒に製剤化される1つ以上の免疫グロブリンコンジュゲートを含有する組成物、たとえば医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物はまた、併用療法において、つまり、他の剤と組み合わせて投与することができる。たとえば、併用療法は、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせられた本発明の免疫グロブリンコンジュゲートを含むことができる。
抗体システイン変異体の設計、発現、およびコンジュゲーション
それぞれの免疫グロブリンフォールドドメインを代表するように、IgG1システイン変異体のセットを設計した(表1)。変異体1〜13は、抗体−1のX線構造物から設計した。変異体14は、抗体−1に関して相同性モデリングによって構築した他のIgG1、抗体−2の構造から選択した。部位はすべて、抗体表面に露出させた。セリンおよびトレオニンおよびアルギニンなどの極性残基またはリジンなどの荷電残基は、システインで置換した。軽鎖および重鎖の遺伝子は、ベクターgWIZ(Genlantis)中にサブクローニングし、哺乳動物細胞の一時的なトランスフェクションによってタンパク質発現について工学的に作製した。抗体変異体は、de novo合成し(GeneArt)または部位特異的変異誘発PCRによって生成し、配列決定によって確証した。抗体野生型および変異体は、トランスフェクション試薬としてポリエチレンイミン(Polysciences)を用いてFreestyle HEK 293細胞(Invitrogen)の一時的なトランスフェクションによって10〜100mgのレベルで発現させた。細胞培養上清は、トランスフェクションの7〜10日後に収集した。抗体は、プロテインAカラム(GE Healthcare)上で精製し、50mMシトレートバッファー、pH3.5を用いて溶出し、バッファーは、蛍光標識のために100mM Tris pH7.0バッファーに置き換えた。
工学的に作製した抗体システイン変異体の特徴付け
非標識および標識抗体試料は、SDS−PAGEによって分析した。7.5%、10%、および12%のゲルを非還元分析に使用した。12%のゲルは、DTTを用いる加熱試料の還元分析に使用した。普通、5〜10μgの試料を、レーン当たりにロードした。蛍光画像は、クマシーブルーを用いて染色する前にUV光下で撮った。抗体消化は、GluC(1:20の抗体重量当たりの酵素重量、25℃で12〜24時間)およびプロナーゼ(1:20の抗体重量当たりの酵素重量、37℃で1時間)によって実行した。
工学的に作製した抗体システイン変異体の適用
低架橋傾向を有するシステイン変異体(変異体1〜4、7、10、12〜14)は、高い特異性および効率ならびにわずかなオリゴマー化で標識された。マレイミド色素を用いる標識化は、これらの抗体変異体への部位特異的なコンジュゲーションのたった1つの例である。結合特異性または毒性などの他の多くの機能性を有する分子は、等しく付着することができる。したがって、変異体のこのセットは、標的療法におけるペイロードビヒクルとしてまたはin vitroおよびin vivo蛍光分析のために果たすための抗体変異体のレパートリーを広げる。
システイン変異体の架橋傾向(CLP)および空間的凝集傾向(SAP)の間の相関
架橋傾向(CLP)および空間的凝集傾向(SAP)は、特異的なアミノ酸をシステインで置換したシステイン変異体について比較した。変異体はそれぞれ、非還元SDS−PAGE分析に基づいてCLPを割り当てた。変異させた残基についてのSAP値は、5Åの半径を用いる計算された結果に由来する。本発明者らは、SAPコード化抗体−1構造物に工学的に作製したシステイン変異体を重ねた。
結論
本発明者らは、免疫グロブリンフォールドドメイン当たり少なくとも1つの変異体を抗体分子上に広く分布させたヒトIgG1システイン変異体のセットを設計した。ほとんどのこれらの変異体は、安定しており、抗原結合活性の著しい損失を伴うことなく効率的に特異的にコンジュゲートすることができる。したがって、安定した抗体変異体は、ペイロード分子の部位特異的なコンジュゲーションのための変異体のレパートリーを増やす。蛍光体が工学的に作製したシステインに付着された場合、特定のドメインの動力学を分析することができる。高度にオリゴマー化する変異体は、多数の多量体が、抗体凝集体のためのおよびに一般に、高分子量タンパク質のための好都合な標準物質を提供するので、同様に有益である。
Claims (82)
- システイン残基による置換である少なくとも1つの変異を、7(VH)、20(VL)、22(VL)、25(VH)、125(CH1)、248(CH2)、254(CH2)、286(CH2)、298(CH2)、および326(CH2)から成る群から選択される残基に有する免疫グロブリンと、前記システイン残基にコンジュゲートされた原子または分子とを含む免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの変異が、7(VH)、20(VL)、22(VL)、および125(CH1)から成る群から選択される残基にある、請求項1に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの変異が、248(CH2)および326(CH2)から成る群から選択される残基にある、請求項1に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの変異が、25(VH)および286(CH2)から成る群から選択される残基にある、請求項1に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記少なくとも1つの変異が、254(CH2)および298(VH)から成る群から選択される残基にある、請求項1に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記免疫グロブリンがIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記免疫グロブリンがIgG1を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトCH1ドメインを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトCH2ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトCH3ドメインを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトCLドメインを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトVHドメインを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- ヒトVLドメインを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 少なくとも2つの反応部位を有するリンカー分子をさらに含み、第1の反応部位は、前記免疫グロブリンの前記システイン残基に結合しており、第2の反応部位は、前記原子または分子に結合している、請求項1〜13のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記リンカー分子が、ヒドラゾン、ジスルフィド、ペプチド、キレート化剤、およびマレイミドから成る群から選択される、請求項14に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記原子または分子が、放射性核種、化学療法剤、微生物毒素、植物毒素、ポリマー、炭水化物、サイトカイン、蛍光標識、発光標識、酵素−基質標識、酵素、ペプチド、ペプチド模倣薬、ヌクレオチド、siRNA、マイクロRNA、RNAミメティック、およびアプタマーから成る群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記原子または分子が、90Y、131I、67Cu、177Lu、213Bi、211At、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、マイタンシノイド、オーリスタチン、アントラサイクリン、PseudomonasエキソトキシンA、ジフテリア毒素、リシン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、およびマンノシル残基から成る群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記原子または分子が、非変異免疫グロブリンの免疫原性を低下させる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 前記原子または分子が、非変異免疫グロブリンの免疫原性を増加させる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- 非変異免疫グロブリンの抗原結合活性の少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、少なくとも110パーセント、少なくとも120パーセント、または少なくとも130パーセントである抗原結合活性をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲート。
- システイン残基による置換である少なくとも1つの変異を、7(VH)、20(VL)、22(VL)、25(VH)、125(CH1)、248(CH2)、254(CH2)、286(CH2)、および326(CH2)から成る群から選択される残基に含む改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの変異が、7(VH)、20(VL)、22(VL)、および125(CH1)から成る群から選択される残基にある、請求項21に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの変異が、248(CH2)および326(CH2)から成る群から選択される残基にある、請求項21に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの変異が、25(VH)および286(CH2)から成る群から選択される残基にある、請求項21に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記少なくとも1つの変異が、残基254(CH2)にある、請求項21に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項21〜25のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- IgG1を含む、請求項21〜25のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトCH1ドメインを含む、請求項21〜27のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトCH2ドメインを含む、請求項21〜28のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトCH3ドメインを含む、請求項21〜29のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトCLドメインを含む、請求項21〜30のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトVHドメインを含む、請求項21〜31のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- ヒトVLドメインを含む、請求項21〜32のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 非変異免疫グロブリンの抗原結合活性の少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、少なくとも110パーセント、少なくとも120パーセント、または少なくとも130パーセントである抗原結合活性をさらに含む、請求項21〜33のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 請求項21〜34のいずれか一項に記載の免疫グロブリンをコードする単離ポリヌクレオチドまたは組換えポリヌクレオチド。
- 請求項35に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結された誘導プロモーターをさらに含む、請求項36に記載のベクター。
- 請求項36または請求項37に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 免疫グロブリンを産生する方法であって、
(a)請求項38に記載の宿主細胞を含む培養培地を提供するステップおよび
(b)前記免疫グロブリンが発現される条件下に前記培養培地を置くステップを含む、方法。 - (c)前記免疫グロブリンを単離するステップをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 免疫グロブリンコンジュゲートを産生する方法であって、
(a)請求項21〜34のいずれか一項に記載の免疫グロブリンを提供するステップ、
(b)還元剤で1つ以上の置換システイン残基を還元して、還元システイン残基を形成させるステップ、および
(c)前記還元システイン残基と反応性である原子または分子と共に前記免疫グロブリンをインキュベートして、免疫グロブリンコンジュゲートを形成させるステップを含む、方法。 - 免疫グロブリンコンジュゲートの高濃縮医薬製剤中の免疫グロブリンの表面露出システイン間の架橋を低下させる方法であって、
(a)免疫グロブリンを提供するステップ、
(b)7(VH)、20(VL)、22(VL)、および125(CH1)から成る群から選択される残基をシステイン残基で置換するステップ、
(c)還元剤で前記1つ以上の置換システイン残基を還元して、還元システイン残基を形成させるステップ、
(c)原子または前記還元システイン残基と反応性である分子と共に前記免疫グロブリンをインキュベートして、免疫グロブリンコンジュゲートを形成させるステップ、ならびに
(d)濃度が、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlである、前記免疫グロブリンコンジュゲートの高濃縮液体製剤を生成するステップを含む、方法。 - 前記免疫グロブリンが、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、IgG1を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトCH1ドメインを含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトCH2ドメインを含む、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトCH3ドメインを含む、請求項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトCLドメインを含む、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトVHドメインを含む、請求項42〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒトVLドメインを含む、請求項42〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンコンジュゲートが、非変異免疫グロブリンの抗原結合活性の少なくとも80パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも100パーセント、少なくとも110パーセント、少なくとも120パーセント、または少なくとも130パーセントである抗原結合活性を含む、請求項42〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 高濃縮液体製剤を含む医薬の調製における、請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲートの使用であって、前記免疫グロブリンコンジュゲートが、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlである、使用。
- 前記医薬が、自己免疫疾患、免疫学的疾患、感染症、炎症性疾患、神経学的疾患、ならびに癌を含む腫瘍疾患および新生物疾患の治療のためのものである、請求項52に記載の使用。
- 前記医薬が、鬱血性心不全(CHF)、血管炎、酒さ、ざ瘡、湿疹、心筋炎および心筋の他の状態、全身性エリテマトーデス、糖尿病、脊椎症、滑膜線維芽細胞、ならびに骨髄間質;骨損失;パジェット病、骨巨細胞腫;乳癌;非活動性骨減少症;栄養障害、歯周疾患、ゴーシェ病、ランゲルハンス細胞組織球症、脊髄損傷、急性化膿性関節炎、骨軟化症、クッシング症候群、単骨性線維性形成異常、多骨性線維性骨形成異常、歯根膜の再構成、および骨折;サルコイドーシス;溶骨性骨癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、および直腸癌;骨転移、骨痛管理、および体液性悪性高カルシウム血症、強直性脊椎炎、ならびに他の脊椎関節症;移植拒絶反応、ウイルス感染症、血液新生物、および新生物様の状態、たとえばホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびリンパ形質細胞性白血病)、B細胞の急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびT細胞の急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫を含むリンパ球前駆細胞の腫瘍、胸腺腫、末梢T細胞白血病、成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫、および大顆粒リンパ性白血病を含む成熟T細胞およびNK細胞の腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、成熟を伴うAML、分化を伴わないAMLを含む急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、および急性単球性白血病などの骨髄新生物、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患、中枢神経系の腫瘍、たとえば脳腫瘍(神経膠腫、神経芽腫、星細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫、および網膜芽細胞腫)、固形腫瘍(鼻咽頭癌、基底細胞癌、膵癌、胆管癌、カポジ肉腫、精巣癌、子宮癌、膣癌、もしくは子宮頚癌、卵巣癌、原発性肝癌、または子宮内膜癌、ならびに血管系の腫瘍(血管肉腫および血管周囲細胞腫)、骨粗鬆症、肝炎、HIV、AIDS、脊椎関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症および敗血症性ショック、クローン病、乾癬、強皮症、移植片対宿主疾患(GVHD)、同種異系島移植片拒絶、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性骨髄性白血病(AML)などの血液系悪性疾患、腫瘍、末梢神経損傷、または脱髄症と関連する炎症の治療のためのものである、請求項52に記載の使用。
- 前記医薬が、斑状乾癬、潰瘍性大腸炎、非ホジキンリンパ腫、乳癌、結腸直腸癌、若年性特発性関節炎、黄斑変性症、呼吸器合胞体ウイルス、クローン病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、治療誘発性の骨損失、骨転移、多発性骨髄腫、アルツハイマー病、緑内障、および多発性硬化症の治療のためのものである、請求項52に記載の使用。
- 前記医薬が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項52〜55のいずれか一項に記載の使用。
- 前記製剤が、少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントが、オリゴマー化されていない単量体である免疫グロブリンコンジュゲートを含む、請求項52〜56のいずれか一項に記載の使用。
- 前記単量体の百分率が、非還元SDS−PAGE分析によって測定される、請求項57の使用。
- 非オリゴマー化医薬品活性成分としての、請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲートの使用。
- 診断ツールとしての、請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲートの使用。
- 高分子量タンパク質についての標準物質としての、請求項5〜16のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲートの使用。
- 高分子量タンパク質についての標準物質としての免疫グロブリンコンジュゲートの使用であって、前記免疫グロブリンコンジュゲートが、システイン残基による置換である少なくとも1つの変異を残基440(CH3)に有する免疫グロブリンと、前記システイン残基にコンジュゲートされた原子または分子とを含む、使用。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の免疫グロブリンコンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンコンジュゲートが、少なくとも10mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも30mg/ml、少なくとも40mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、少なくとも100mg/ml、少なくとも125mg/ml、または少なくとも150mg/mlの濃度である、請求項63に記載の医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンコンジュゲートの少なくとも80パーセント、少なくとも85パーセント、少なくとも90パーセント、少なくとも95パーセント、少なくとも96パーセント、少なくとも97パーセント、少なくとも98パーセント、または少なくとも99パーセントが、オリゴマー化されていない単量体である、請求項63または請求項64に記載の医薬組成物。
- システインへの変異のための免疫グロブリンの残基を選択する方法であって、
(a)前記免疫グロブリンの表面の第1のアミノ酸残基の空間的凝集傾向を計算するステップ、
(b)前記第1の残基のごく近傍内の前記免疫グロブリンの複数の残基の空間的凝集傾向を計算するステップ、ならびに
(c)前記第1のアミノ酸残基の空間的凝集傾向が、0および−0.11の値に等しいまたは0および−0.11の値の間にある場合および前記複数の残基が0未満の空間的凝集傾向を有する場合、システインへの変異のための前記第1のアミノ酸残基を選択するステップを含む、方法。 - 前記複数の残基が、前記第1の残基の15Å内にある、請求項66に記載の方法。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の10Å内にある、請求項66に記載の方法。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の7.5Å内にある、請求項66に記載の方法。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の5Å内にある、請求項66に記載の方法。
- 残基の空間的凝集傾向の計算が、前記残基中の原子を中心にする半径を有する球状の領域についての空間的凝集傾向の計算を含む、請求項66〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記球状の領域の前記半径が、少なくとも5Åである、請求項71に記載の方法。
- 表面露出残基からシステインへの少なくとも1つの変異を含む改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリンであって、前記残基の空間的凝集傾向が、0および−0.11の値に等しいまたは0および−0.11の値の間にあり、前記第1の残基のごく近傍内の前記免疫グロブリンの複数の残基の空間的凝集傾向が、0未満の空間的凝集傾向を有する、改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の15Å内にある、請求項73に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の10Å内にある、請求項73に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の7.5Å内にある、請求項73に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記複数の残基が、前記第1の残基の5Å内にある、請求項73に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記空間的凝集傾向が、前記残基中の原子を中心にする半径を有する球状の領域について計算される、請求項73〜77のいずれか一項に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- 前記半径が、少なくとも5Åである、請求項78に記載の改変免疫グロブリンまたは単離免疫グロブリン。
- システインへの変異のための免疫グロブリンの残基を選択する方法であって、
(a)前記免疫グロブリンの複数のアミノ酸残基を選ぶステップであって、前記複数の残基が、前記免疫グロブリンの表面に露出しているステップ、
(b)前記複数の残基のうちの1つの残基をシステイン残基に変異させるステップ、
(c)原子または分子に前記システイン残基をコンジュゲートさせて、免疫グロブリンコンジュゲートを形成させるステップ、
(d)架橋傾向について前記免疫グロブリンコンジュゲートを試験し、前記免疫グロブリンコンジュゲートに架橋傾向値を割り当てるステップ、ならびに
(e)前記架橋傾向値がIまたはIIである場合に、システインへの変異のための前記残基を選択するステップを含む、方法。 - 前記免疫グロブリンコンジュゲートの5%未満が二量体を形成し、前記免疫グロブリンコンジュゲートが三量体を形成しない場合に、前記免疫グロブリンコンジュゲートにIIの架橋傾向値を割り当てるステップをさらに含み、二量体および三量体の形成は、非還元および還元SDS−PAGEを比較することによって測定される、請求項80に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンコンジュゲートの1%未満が二量体を形成する場合に、前記免疫グロブリンコンジュゲートにIの架橋傾向値を割り当てるステップをさらに含み、二量体の形成は、非還元および還元SDS−PAGEを比較することによって測定される、請求項81に記載の方法。
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