JP2008521933A5

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Publication number: JP2008521933A5
Application number: JP2007544570A
Authority: JP
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2010-12-24
Anticipated expiration: 2025-12-02

Description

本発明は化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ１”または“Ｐ１方法”と称する）を包含し、その方法は、
（Ａ１−１）カリウム塩基の水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のアルコールからなる混合物と混合して、化合物Ａの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、（Ａ１−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に種晶を添加し、場合によりこの種晶添加溶液を第２量のアルコールで希釈し、或いは
（Ｂ１−１）化合物Ａ及び第１量のハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される有機溶媒からなる混合物に種晶を添加し、（Ｂ１−２）ステップＢ１−１の種晶添加混合物にカリウム塩基の水溶液を添加し、
（Ｃ１）ステップＡ１−２またはステップＢ１−２から生じた種晶添加溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。

化合物Ａの水及びアルコール（例えば、エタノール）中溶解度は限られており、従って化合物Ａをアルコール−水混合物中に完全に溶解させることは困難であり得る。従って、ステップＡ１−１において使用される化合物Ａ−アルコール−水混合物は通常水性塩基の添加前スラリーの形態である。ステップＡ１−１の間、塩基をスラリー状化合物Ａと反応させて、化合物ＡをＫ塩に変換させる。Ｋ塩はアルコール−水混合物中に比較的にかなり溶解性であるので、その結果スラリーは一般的には比較的に透明な塩溶液に変換する。ステップＡ１−１において場合により濾過する目的は、未溶解または沈澱した化合物Ａを溶液から除去し及び／または種晶添加前に溶液を清澄化することである。

化合物Ａは、ステップＡ１−１において最終的に所望の結晶性Ｋ塩の少なくとも一部を形成する量で使用され得る。しかしながら、方法からの結晶性Ｋ塩の生成量を最大限とし得るようにステップＡ１−１における水性塩基の添加終了時及び種晶添加前にＫ塩のかなり過飽和な溶液を与える量の化合物Ａを使用することが好ましい。

ステップＢ１−１において使用される有機溶媒は、使用する条件下で液相中に存在し、化学的に不活性であり、化合物Ａ及びカリウム塩基が接触し、化合物Ａの所望のＫ塩が結晶化できるように化合物Ａを溶解、懸濁及び／また分散させるハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシドまたはアルカンニトリルであり得る。種晶添加前の有機溶媒−化合物Ａ混合物の物理的状態は溶媒の選択、化合物Ａの使用量や温度のような要因に依存する。混合物は、例えば化合物Ａが有機溶媒中に完全に溶解している溶液または化合物Ａの一部（少量〜大量）が未溶解のままであるスラリーであり得る。幾つかの溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＮＭＰ及びＤＭＦ）は一般的には、化合物Ａの濃度及びステップＢ１−１において一般的に使用される条件下で化合物Ａと溶液を形成する（すなわち、化合物Ａの本質的にすべてを溶解している）。Ｂ１−１混合物中の未溶解化合物Ａは一般的にはステップＢ１−２において水性塩基を添加している間に溶解し、その後Ｋ塩として結晶化するかまたは溶液中に残存する。

ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２は広い温度範囲で実施され得る。ステップＡ１−１またはステップＢ１−２の温度は化合物Ａが反応媒体（すなわち、上記した適当な有機溶媒及び水の塩基含有種晶添加溶液）中に溶解し、化合物Ａの結晶性塩は前記媒体中に少なくとも部分的に不溶性であるような温度である。各ステップを適当には約０ないし約６０℃の温度で実施し、一般的には約２０ないし約５０℃、より一般的には約２０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約２５℃）の温度で実施する。

ステップＡ１−２において、種晶添加溶液を追加量のアルコールで希釈してもよい。上記したように、化合物ＡのＫ塩は水中よりもアルコール中に溶解しにくく、よってアルコールで希釈するとＫ塩の結晶化に有利な条件が生ずる傾向がある。希釈した種晶添加溶液中の溶媒アルコール／水の容量／容量比は適当には少なくとも約６０：４０であり得、一般的には少なくとも約８０：２０（例えば、約９５：５ないし約８０：２０）、より一般的には少なくとも約９０：１０（例えば、約９５：５ないし約９０：１０）である。

Ｐ１方法の別の実施態様は、
（Ａ１−１）ＫＯＨの水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のエタノールからなる混合物と混合して、化合物Ａの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、
（Ａ−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に種晶を添加し、種晶添加溶液を第２量のエタノールで希釈して、希釈した種晶添加溶液を得、
（Ｃ１）ステップＡ１−２の希釈した種晶添加溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む方法である。

上記実施態様の態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＡ１−１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉ）ステップＡ１−２を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＣ１を約０ないし約３０℃（例えば、約０ないし約２０℃または約０ないし約１０℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ステップＡ１−１において、塩基性溶液は約７０：３０ないし約３０：７０のエタノール／水の容量／容量比を有する；
（ｖ）ステップＡ１−２において、希釈した種晶添加溶液は少なくとも約８０：２０のエタノール／水の容量／容量比を有する；
（ｖｉ）種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約０．２ないし約５重量％（または、約１ないし約５重量％）の量で使用する；
（ｖｉｉ）ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量（例えば、約０．９ないし約０．９８当量）の量で使用する；及び
（ｖｉｉｉ）方法は更に、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収する（例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性Ｋ塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第３量のエタノールで洗浄し、乾燥する）ステップＤ１を含む。

Ｐ１方法の更に別の実施態様は、
（Ｂ１−１）化合物Ａ及びアセトニトリルからなる溶液に種晶を添加し、
（Ｂ１−２）ステップＢ１−１からの種晶添加溶液にＫＯＨの水溶液を添加し、
（Ｃ１）ステップＢ１−２の溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む方法である。

上記実施態様の態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＢ１−１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉ）ステップＢ１−２を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＣ１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ステップＢ１−２で得た種晶添加溶液は少なくとも約９０：１０のアセトニトリル／水の容量／容量比を有する；
（ｖ）種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約０．２ないし約５重量％（または、約１ないし約５重量％）の量で使用する；
（ｖｉ）ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量（例えば、約０．９ないし約０．９８当量）の量で使用する；及び
（ｖｉｉ）方法は更に、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収する（例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性Ｋ塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥する）ステップＤ１を含む。

方法Ｐ１における上記した種晶添加ステップは、種晶添加なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、種晶添加は、一般的には結晶化を誘導または助ける手段として、特に特定結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。

方法Ｐ２に上記した種晶添加ステップは、種晶添加なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、種晶添加は一般的には結晶化を誘導または助ける手段として、特に特定の結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。

方法Ｐ３における上記した種晶添加ステップは、種晶添加なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、種晶添加は一般的には結晶化を誘導または助ける手段であり、特に特定の結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。

本明細書中で使用されている用語「種晶を添加し」及びその変形（例えば、「種晶添加」）は、溶液からの化合物Ａの結晶性カリウム塩の結晶化を誘導及び／または助けるために化合物Ａのカリウム塩の溶液をそのまままたは適当な溶媒中のスラリーとしての化合物Ａの結晶性カリウム塩（例えば、結晶形１）と接触させることを意味する。

化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩
Ａ：製造
エタノール（１４７ｍＬ）、水（１４７ｍＬ）及び化合物Ａ（ＨＰＬＣにより９７．９ｇアッセイ）を撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口（すなわち、製造は窒素下で実施）及び熱電対を備えた１Ｌ容量の丸底フラスコに装入した。懸濁液に２１℃で１０分間かけて水性ＫＯＨ（４５％ｗ／ｗ，０．９８当量，１８．５ｍＬ，２１６ミリモル）を添加した。生じた懸濁液を０．５時間撹拌すると、固体の大部分は溶解し、その後バッチを直接撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口及び熱電対を備えた５Ｌ容量の丸底フラスコに１μｍフィルターを介して濾過した。１Ｌフラスコを１：１（ｖ／ｖ）水／ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）で濯ぎ、濯ぎ液を５Ｌ容量の晶析器に濾過して入れた。濾過溶液に室温で化合物Ａの結晶性結晶形１Ｋ塩（２００ｍｇ）を添加した後、１時間エージングして、優れた結晶床を形成し、その後懸濁液を２０℃で１．５時間かけてＥｔＯＨ（１．５７Ｌ）で希釈した。次いで、バッチを約４℃に冷却し、母液中の化合物Ａの濃度が４．７ｇ／Ｌと測定されるまでエージングした。バッチを濾過し、晶析器をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を用いてフィルターに濯ぎ、ケーキをＥｔＯＨ（４×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＮＭＲにより存在するＥｔＯＨの量がカリウム塩に対して約０．４モル％となるまで真空下窒素テントを用いて乾燥した。化合物Ａのカリウム塩を８８％収率（ＨＰＬＣにより９１．５ｇアッセイ、ＨＰＬＣ分析により９９面積％）で得た。