HU229366B1 - Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds - Google Patents

Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds Download PDF

Info

Publication number
HU229366B1
HU229366B1 HU0201446A HUP0201446A HU229366B1 HU 229366 B1 HU229366 B1 HU 229366B1 HU 0201446 A HU0201446 A HU 0201446A HU P0201446 A HUP0201446 A HU P0201446A HU 229366 B1 HU229366 B1 HU 229366B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
use according
liposomes
hydrogen
hours
solution
Prior art date
Application number
HU0201446A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Pisano
Maria Ornella Tinti
Mose Santaniello
Luciana Critelli
Giovanni Salvatori
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of HUP0201446A2 publication Critical patent/HUP0201446A2/hu
Publication of HUP0201446A3 publication Critical patent/HUP0201446A3/hu
Publication of HU229366B1 publication Critical patent/HU229366B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

L-Kámifcin és &lkanöil-&-Jsax»itin®k észtereinek alk'aimaz-asa kataonos^ lipidekként faraakeiogiaiiag· hatásos vegyületek sejten belüli célba•juttatására
A felálsiány az L-karnitin és scil-ü-karnitinek isaiert. észtereinek vegyülefccsaladjáraak alkalmazására K®attörik olyan kát ionos: 1ipádéi:kénfej azielyek a i ka 1masak Zarms:k;:z:.ögia:t3.a<í hatásos vegyülitek sejtén belüli íintraoeilüláris! célbajuttatásának az elősegítésére, transzmembrán transzportjük megkösnyútésére vagy kölcsönhatásuk elősiozdítáírtra a sej tnsmhrán. specifikus helyeivel ! receptoraival) .
A sejten belüli ϊ-.intracellüláris í célba jött a kas·” fogaisás eelluiáris transzfektálást értürtk természetes sredefű vagy módosított, terápiás hatással rendelkező po.hinokieot íőokka 1 vagy piazmidokks i ígér: célbajöttatása} vagy hatóanyagok vagy immunogén peptidek sejtekbe való bevezetését, ért tök,
Szamos farmakológiailag batásos anyagnak, így például poiipeptideknek és proteineknek., vagy általában gyógyszerhatóanyagoknak a sejtekbe kell hatolnia, hogy hatásaikat a sejtfunkoiök foefoiyáaeiása ötjen szabceiíuiáris vagy taolekulárik szinten kifejtsék, Pzeknek a molekuláknak a számára a sejtmembrán egy szelektíven áthatolhatatlan gátat jelent, Ténylegesen a sejtmembrán egy védelmi funkciót tolt be; megakadá iyozza potenciálisan teád kos anyagok bej apását, de terápiás aktivílássak, rendelkező vegyületek belépését is, A sejtmembrán komplex összetételéhez tartóénak foszfoiipidek, glikoiipidek és^ proteinek; a ío.nkciő j át ciirjplazmás komponensek befolyásoljak, amilyenek például a Csve és más ionok, ATP, asikrofik.amenttmok dniksoszalai;, mlkrotnbafások, enzimek és proteinek, amelyek kaleiamionokef kötnek meg, A sejtek szerkezeti és eitoplazísás· komponensei közötti keiesönhatás és a külső jelekre adott válasz telelések a változatos, különböző ssjlé ipnsok által matatott és közöttük fennálló szele ita vitásért, A membránok bsrrisrhstása leküzdhető ágy, hegy az anyagokat komplexekben olyan iipidösszetéleiekkel kombináljuk., amelyek a természet es előfordulású membránlipid.ek összetételét reprodukálják.,. Ezek. a iipidsk képssek a membránokkal végbemenő' fúzióra és a velük kombinált anyagok felszabadítására a sejtekbe, A iipidkompienek nemcsak az intraceiioláris átvitel megkönnyítésére képesek a membránokkal végbemenő fúzió útján, hanem a membrán és a sejtbe behatolsz kívánó molekula közötti., töltés által okozott taszítást is csökkentik, ámfipátiás lipídek, égy a membrán-foszfoiipidek vizes rendszerekben iipidhóiyacooskákát ) iípidvezikaiemekat; vagy liposzemákat alkotnak,
A lípeszömák olyan hói.yagocskák, amelyekben egy vizes közegé, térfogatot egy vagy több, iipíőmoieküíákhöi összetett membrán - általában foszfoiipidek - teljesen bezárnak, A roszfolipidek, amelyek egy
Aktu s r ám·: 95477-8 932- AT /me :«►· —' <. * ·**♦ * χ Φ ♦:* φχφφ *♦ * ίί »* * ♦ 9
X Φ « Φ φ Φ φ * * » * * Φ Φ β*«» XX ΦΦφ »« ΧΦΦ «»»» Φ hidrofil fejrészből és szénlánook pírjából fhidroíőb farokrészbőii állnak, a bioiig.bar. mexabránok főkomponensei. Vizes oldatban a hidrofób faxokrésxek öríasszocíáoiöjúk folytán a vitet kitárják; míg a hid' faj restek kölcsönhatásba lépve a közeggel spontán mohon különböző átmérőjű höiyagocskák populációit alakítják ki, a iipidek általában ikerionosak, neutrálisak vagy aníonosak. svak a mozikulnmek éytgysterbetóaoyegok. kis molekulák, proteinek, nokzeotidek és p 1 a 2m i do k v i vő a n y a g a i ka n t a 1 ka irta;?: ha fc 6 k.
Az atóbbi években a kationba iiposzömákai ~ amely szintetikus i földekből előállított, pozitívan tölt ott veti kuium.ok egyik .:?::·' portja - kiterjedten felhasználták genetikai anyag sejtekbe irányuló átvitelére. A obi: negatív töltése képes a kationon: iipi.dek pozitív töltésével köd.osönhatásba lépni, a így egy stabilis DNl-iiposréma komplexet fórtól. Ennek a technológiának az egyszerűsége és sokféle felhasználási módja következtében a iiposzómák fontos v i vőanyaggá váltak gének téibnguItatására a génterápia számára emberi, egyadeken. Jelenleg a génterápiára alkalmazott vektorok legnagyobb része, amelyekék se hl.3 kecombínant Advísory Commitiee elfogad, véres eredeté vagy .szintetikus, rendszer.
A. vírus fertőzés kompién mechanízmasok sorozaté-: jelenti azzal a céllal, hogy lehetőmé véljék egy spécitikos sejt megtámadása, és a^
DNS sejtmagba juttatása. A vitális vektoroknak a génterápia céljára való felhasználásé szón a logikai megikrf:.oí:á:son alapul, hogy fe-nnáll. a vírusgének helyeiresítésének a lehetősége olyan génekkel, amelyek valamilyen terápiás funkcióért felelősek: anélkül, hogy ez megszűntetné a virusszervezor fertőtöképssségét a sejtekkel szemben, A. vírusterápiának mag kell szabnia 3 korlátokat olyan vírusélomoktel szerhez., amelyek immunogéuek, sejk károsikék és rekombinációra hajlamosak lehet nek,
A génterápia szempontjából nagy reményeket tűznek a kationos lipídek felhasználásához iránt. Ezek a vektorok a biológiai eredetű vektorokhoz képest nagy lehetőségeket rejfenek, mivel, biztonságosabbak, kevésbé toxikusai;, és nagyméretű gémek beágyazására is képesek, azonban a biológiai tipnaü vektorokkal összehasonlítva .iotraoeliuláris yántranszkriperős hozamok csekély. Szem előtt kell tartanok azonban, hogy ilyen tzsnszrekciös rendszerek alkalmazása még az első kutatási fázisban van. A kationon iípidek nagyon fontos szerepet játszanak: a SNS-l.ipid komplex kialakításában, a sejt és a komplex kölcsönhatásában, a membránnal végbemenő fázisban, a DKS felszabadításában a sejten beiül, valamint a transzkzipólóban.
.A kationon iiposzómák in vivő alkalmazásainak fontos példái állnak rendelkezésre. A génterápiával az első klinikai kísérletet ágy hajtották végre, hogy egy olyan empresssrös vektort vezettek be, *φ « * * amely humán hí főszámával komplexszé alakit ott hka-Eo gént tartalmazott meianóma. kezelésére, ügy másik, lényeges alkalmazás a fűéi .haz ai;? ífíbrözd.sár a k a kézailéserss vonatkozi k olyan módon, hogy a bűdön át;, vagy ónba adott permet útján liposzómávs 1 komplexszé alakított IV-löC-üTE expresszhös vektort adagolnak. További klinikai kdgérietok, amelysk lipossömának rák-öér;terápiába:n való felhasz;o.áiására vonatkoznak, jelenleg folyamatban vannak,
A katíonoa lipidek szerkezeté-ben általában négy alkotóelem azonosítható: a pozitív töltésű kát ionos fejrész, a távolságtat tó rész, a biztosító partéhoz? Iipld és a kapcsoló kötés,
A katíonos fejrész felelős a ksbionos i.ipoazömák és DÓS kölcsönhatásaiért, a DhS-la pos zóna komplex és a sejtmembrán közötti, valamint egyéb secckomponensekkel végbemenő kölcsönhatásokért, A kát ionos fejrész mono- vagy poiikafcionos; esQpcmtokbó'l áll (a töltések szármától függően}, amelyek változatosan sonhsztitöáitak lehetnek,
A távö.lóágtartő tesz a moiektrlának ·;·;:; a része, amely a kaflomos lej részt a hldrofób iarokrésztöl elválasztja, és abban van szerepe, hogy biztosítja a legkedvezőbb érintkezést a katiooos fejrész és; a ühS-zoszpaoázok negatív töltései közötti,
A biztositó íanchor} iipld a molekula nempoiáris szénhidrogén alkotórésze, amely meghatározza sr kettős iipidréteg fizikai sajátságait, így például merevségét, valamint.' a membránliplőekfcei való kiese réiőőés sebességét.
A kaposolö kötés; fogalmán a szénhidrogén láncok és a molekaia többi, része közötti kapcsolatot értjük. Ez a kötés meghatározza a katiomos lipidek kémiai stabilitását és biológiai körülmények közötti bőm 1 é ken vsa g u ha t,
A tadományos és szabadalmi irodalom bőséges anyaggal rendelkezik laposzárnák előállítására és alkalmazására vonatkozóan; nagyon kevés azonban az olyan hivatkozások száma, amelyben généi, oeibajuitatáséra alkalmazható karnítinszármazékok használatát kozlik, míg hatóanyagok szállítására vonatkozóan nem áil rendelkezésre olyat; dokumentum, amely .ismert teöhnoiógiát tartalmaz olyan vegyuietek előáliitására, amelyek - ha kis mértékben rs - a taiá.lmény szerinti vegyüiefcekhez hasonlítanak.
Az EP 0 279 387 számé szabadalmi bejelentésben egy k;nr;n rf inszarma zék,. nevezetesen n fősz fsaid.blkarmif in alkalmazásét i smertetík adott, esetben más foszioiipiuekkel és iipídekkei alkotott keverékekben fkoleszterin, fctszf a midiiből In, fosztstidi1szerin; sípos zómák slőáilítására,
Abban a példában, amely rendelkezésre áll ilposzómák előállítására, fős zfatidii kar:'· ifin liposzőmált állítják esc, amelyek paopranoioia.., tehá t, egy olyas batóanysgot foglalnak magukban, amely♦ φ rői Ismeretes, hogy vérityemásosökkexit ő, ax-t ianginzis és; s.ntiarritx&iás hatóanyag, A karn.it inszárisazékot ezen a helyen a karait:in kifejezett száraizemzati trop!masa iirányultsága! alapján alkeüiazzák. Ez a trrapizmus lehetővé teszi annak elkerülését, hogy a iiposzőmák metanolazntssa a májban történjék a kívánt cél hely elérésé helyett.
A foszfát xdx lkánál fin jalexíléte lehetővé teszi továbbá a Üpos sómák orális adagolását, mivel szék a bélben lévő lipázokkai s zemb e n ellenállok,
A J. And. Chem,, 41, 2207-221 ílá&Sj szakiroda lm. helyen számos, gének oéIdajuttat,ésára alkalmazható L-karnlün-észaert közölnek, .azonban nem közük, és nem is javasolják, hogy ezek a vegyületek gé-·· nek. célba jsztratásárs alkalma zhatők .
Az £1 559 625 SÍ számú szabadalmi dokumen taviban. -számos L~ ka.rnit tu-- és s<:ii“L-:kar-ult.in-és:ztert írnak le, amelyek szelektív gasztrointesztináiís traktus s ixiaizom-relaxálé aktivitással rendelte zne k.
A hö 16/31113 ázásai szabadalmi dókámén tómban új hatóanyag célba· juttató szereket: -ismertetnek, amelyeket a miirakondriumokba való bejutásra céloznak a karnitin-acxlkarnitin trasszlokáz rendszer útján, de ezeket a szereket nem javasolják Iiposzőmák előli irtására alkalmas szerként,
Amint már említettük, a kationes üposzőmákat kiterjedten, alkalmazzák farira kológiaílag hatásos vegyítetek sej tér: belül..! eélbajuttatására, transzmembrán átvitelének megkönnyítésére., vagy specifikus sej traezrarán-hstáheiyekkei /receptorrak ka 1; végbemenő kölcsönhatásának az elősegítésére.
Ezeknek a vektoroknak a biológiai eredetű vektorokhoz képest nagy lehetőségeik vannak, mivel biztonságosabbak, kevésbé toxikoaak.
A hatóanyag óéiba juttatása területén faihát erős a;z igény olyan stabilis, reprodukálható, heiyspeoifikas rendszerek iránt, amelyek egy megfelelő időszakon át aktívak maradnak.
Azt találtuk, hogy kationes lipidek egy családja, mely erélyes hatást fejt ki farmakoiogisílag hatásos- anyagok int.raoeliuiáris eéibajuttakásának az elősegítésében, magában foglalja az L-karnitín és ao:ki~l-ksr ultinak ismert ;ii; képlete észtereit tartalmazd lapos zárnák alkalmazását hatóanyagok transzportjára szolgáié gyógyszer előállítá~ sara,
Ezek a vegyületek stabilisak ás erősen szelektívek, mivel a célszer vek el érést: szempont j ebéi heiyspaoi ·: i tusok,
Ez a jellemző tulajdonság különösen hasznossá teszi a vágyó leteket hatásos vegyületek transzportjában közvetlenül arra a helyre, ahol farmakológiai aktivasukat kifejthetik.
*«« ΐβ «
Λ ίΐΐ) képketű vegyöletek iái: egy aás.i.k alkalmazásra ísísettek (lásd a. fsaik említett SF dk 9 625 számú s sabadaimi dcíkismenliumot)
A {11? általános képieké vegyöletek az L-karn1kzn észterei; ezek olyan i.iposzorcák el iá: 1 ázására alkalmasak, amelyek natóanyagok céifoajaltatásában erős aktivitást ssrkakéak, ás a eélazerv elérésében stabilitás ás szelektivitás jellemző rájuk.
E vagyöLatek. s sarka:tatai a (II5 általános képlat táj art ki, ahol Rs jelentése telített, egyenes vagy elágazó láncé, 4-26 szénazomos aoiiosopork;
Fa jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú,
4-26 srenatosics alkiicsoport ás
X~ egy tartsa kolőgial st'.a;spcnt:bbi elfogadható sav a slangét 'iáiénál.
I előnyös jelentése példáéi nonanoli-, dodekanoíd.-, mi.risz.t oii-, pa.brikai. 1- vagy sztearalis:sepert:.
II előnyös jelentése példád KaU-, undacl.l-, tekradeoil-, i-ev.adeo.il- vagy oleiicsoporfc.
A találmány szerinti Cili képletű vegyuletek karul jellegzetesek például az alábbiak:;
- paim.iko.i 1-1-karnik in-klörid-undeoll-eszter {SÍ 983} ?
- sztearoib-b-ksrnikih-kiGrid-undeii-észtsr {11 1055?
- sztearoil-L-karrsítín-klor.id~tetr5decii“éS'-?.ter ÍST 13511?
- pAé&iföii-i-teh'nitin-kioridtefradeeíi-észter ?ST 1373)
-- •n:ír:!:s;d:t.ú.]:-r.i--k3rnii::íx:-k:i.a’:id-r.etradí»:il-éarfcer fST 1380),·
- paimízoiI~h-karhítin.-br;db-iAxadeoIi---éseer {3! 1320).
A farmakológia! szempontból elfogadható sav anionja bárnely sav anionja lehet, amely neekivánt toxikus, vagy más mellékhatásokat nem okoz.
Ilyen savak a farmakológusok, Valamint a gyógyszert ecls-ioi ágiéban szakértelemmel rendelkező személyek szánéra jól. ismertek.
Ilyen anionok példáéi {bár nem kizárólag az a Iáid felsoroltak? a kloríd, a bromid, jodid, aszpartát, aidrogen-aszpartát, szikrát, savanyú oltrát, ontibn kmdrogén-tartarác, foszfát, savanyú foszfát, f urnám át t hidrogén- famarét, gli.ee retesz iá t, g Ili köz- tesz fát, laktát, maisát, hidrogén-maleát, muoinát, orotát, ozaiát, h.idzogén-cza.iát, szollá t, hidrogén-szál fát, triklóraeetát, triziuoracetá1, mekánszulfonát, pamoát és hí drogér·-pamoát.
Az; fii? képletű vegyúleteket tastaimaro liposzómákak a szok.ásos eljárásokkal állítjuk elő, amely a szakterületen a szokásos tapasztalat kai rendelkező személy számára ismert itasd például; 1, K. Alién; órugs, 5S, 143-756 {1235)). A találmány szerinti ilposzómak előáilrkhatók továbbá más komponensek alkalmazásával is, amelyek a laposzómák technológiájának a gyakorlatában jól ismertek. A találmány egyik megvalósítási módja szeriéit a bipeszémák. kisegíte íheiper; ilpldekei:
**♦* tartalmazhatnak? ez a .fogalom a szakterületen jól érhető. Ilyen kisegítő lípid például g köles Meri n, i-paimiitoil-z-iaieoíi-i os;: fatidiikol In vagy ál ölel. i-foszr Idái kői In.
A Palái isin·/ szerinti llpeüsöütaka P célszdea kéaKÍt??iényekben szereljük ki. A farmakológia! szempontból hatásos vegyületek célba juttatására vonatkozó megvalósításban a készítmények gyógyászati készítmények, amelyek, adott esetben gyógyászati szempontból eifoga;ihstö vivőanyagokat as/vagy segédanyagokat tartalmaznak.
Számos ili) általános képiéin vegyület, nevezetesen például az ST 133ő és ST 13ÜÖ jelű vegyületek Ismertek, és a fentebb idézett J. bed- ütem.., 41, 2207-2215 (139$: közlemény szerint a 1 kal??;azhgtők olyan iiposzósták előállítására:, cellniáris franszfekció céljára, amelyet terápiás aktivitással rendelkeznek? azonban egyáltalában ne·? :.·:'iák le, hogy használható ágensek lehetnének gyógyszerhatóanyagok célba j uttatáséra al kaImaxha tó 1 ipos zárna k élőéi 1 i 1.ásá ra
A gyógyszerformuiálás területén átlagos tapasztaiaztai rendelkező személy jól :is:;seri szekál a hetsézisőgákst, amelyek liposzóaa és hatóanyag komplexek előállításában ;niődns.k? valójában lehetetlen annak az előzetes megállapítása, vajon egy liposzéma, amely felhasználható egy gén eé tea juttatásóra, al karmazható-e gyógyszerhatóanyag oá 1 baj nttatásárs . Számos nehézség adódik, amelyet ki kell küszöbölni, hogy egy gyógyszerhatóanyaggal való komplex képzésére alkalmas iiposzómát nyerjünk, amely e hatóanyagot praherenciálisan abba a szervbe láttatja, ahol gyógyító aktivitását ki keli fejtenie,
A ?li; általános képletei vegyül.etek. - iiposzőmák alakjában - gyógyszerfeabbany-agok széle i f ására alkalma s ágensek; pél dáéi rákellenes, antiangiogén íérképződés ellenit, antiviralis, aatibakteriáiis, antirangéHa:, antiprotozoa hatásé anyagok, vagy karbiovaszkeláris itegbe hege ássuk elleni hatóanyagok vagy imrsanogén pepiidéi: és más, a terápiában használható hatóanyagok óéibajattatására alkalmazhatók ,
A fenti Iiposzómák adott esetben segítő iipidekez tar talísazhatA ílij képlett? vegyüieteket tarts liftező iiposzómák orálisan vagy parenterál i sars, i útravesásán, inlrn?;uszkulá risan, szufckuüán úton, transzáémaiisan, vagy orrüregben vagy szájú regben alkalmazott permetek útján adagolhatok.
1, példa
7- (Benriloxiijainometxl) kasttptobecin <CPT 172 jelű vegyület) oáó mg :1,33: woi) 7rfozm:hLksmploteeínf lói; mi etanolbas oldottunk, 15 ml piri.dint és $33: mg í 4 nmei; 0-benxi l-.hidxo:xllami.d-hidrokloridőt adunk hozzá, és az oldatot 5 órán át vísszafoivatő hú»» φ φ td alatt f'orraLtak, Az eidészert vákonmésn Lepárairak, és az így kgρ o 11 marodé ka t s z 1 Ilka né1 a; g yo r a k .·: o ma t a q a á. f iával t1 s a ·::; t oí: t a k. Elaá,Ík>sze:r ként hexán és etii-aoetát 4:6 arányú elegyek alkaÍH;aztok, ágy 15% hozmot értőnk sí, olvadáspont; 20ú-26:5;'G i'Pomzíássai) ,
Az így kapott térnék a sván és anti izomer kőről b-s .:.01 8:2 arányú keveréke·
A izomárí Rj 0,32; 8 izomer; íg 0,19 (Kerek 61 1254 ssiiikagéls:;.; eiaáiószer; hexán. és etii-aoetát 3:? arányé keveréke.
HBI.C vizsgálat: az elemzésekéi: kvaterner srivatt.yúvei (83 1558) Rheodyne la j akt orral (20 pl hurokkal] ellátott berendezésben végeztük. Dl.óbasoros detektort (HP 1050} slkalmaztünk ά Hz‘LC:~ChemStati,on programmal, A szinképekeí. 200 nm-töl 600 nm~ig vettek fel, a krz;mato~ grammokét 360 és 4 00 aza hűiiémhoz:z;:zon jegyeztök,
Glá fordított fázisú oszlopot (R-sinrn 318; 25 0,4 ott, Earian) hasznáitork 3218 elökolonnával, Az: elemzést lineáris: eiásios gradienssei végeztük, 30:70 arányú ncetonitri1/víz eieggyol índnitonk, ez: 23 pora alatt éránk eO; a 100% acetonitr 111, 1 ed./pere áramlási sebességgel, A S izomer réténeiős idege: 12,51 perc; az A izomer refenoiós ideje 14,40 perc.
iú—NMR (300 MHz, DMoo-őbí δ: 0.,33 (t, (3-183-188), 1,07 (8m, ír-19eáin-1:000 , 5,10 (s 0--53) , 5,21 (8s, (E-Efe 3)5, 30 (8,-85 A) , 5,40 (S, 31-58:, 5,4 5 (S, h-í-llA-ilL. “1721 , 6,53 ás, ~O5 A -t- -03 Hl, 7,5-7,0 (η, Ar Ae Ar B + R-Í4A e 8-iiH) , 7, 75 (m, H-lIAeR-ílSg:, 7,8:7-7,55 (m, a-lOA-i-K-lOB; ,, 7,53 idd, 8-12:5), 3,18-3,2? (m, 8-12Ar38~S), 8,35 is,
CH-A B), 8,59 (db, H-9A-, 0,38 (a, Oivbl A).
TÖmegspektrnm m/z 431 (KO 100), 374 (30), 330 (70), 300 (30), 273 (20), 243 (26), 01 (54).
2. példa
7“BuPo:xisíainox:afci.lka3aptofcag.in fC.PT 184 jsslú vegyület)
400 mg (1,66 rícroí) 7~formi i fcamptotacint 80: ml. etaooiban oldottónk, hozzáadtank 12^ ml piridint ez; 400 reg (3,18 rámol) Q- (t-éntil,)•-•:';.i.dtoxiisííiin-b:idroklorídot, és az oldatot 4 érán át visszarolyaté hűtő. alatt fnnral tak. Az oldószer váknomban való lepár lázra nf.án kapott ma rsdéköt a zilikagéien gyors kromstográfiává 1. t í szád. tok t ok... Bluáiószarként hexán és etil-ecetét 4:6 arányú keverékét alkalmaztok, 322 mg (0,72 mmal) sárga, szilárd termeket kapónk, a hozam. 681, olvadáspont : 250y (bomlás közben),
Az Így kapott: termék a szír; és anti izomer megközelítőleg 8:2 arányú keveréke.
A izomer: R, 0,31; H izomer 3, 0,24; Merek 65 2254 sziiikagélefi:; eioéioszer Lezár és etíi-aeetát 3:7 arányú keveréke.
♦ ♦*
981X1; az elemz4;seket kvatemer szivattyúval 19? 1050; , Rhaodyne injekkorral 120 gT-es: hurok; és; díbdas:oros detektorral Í8? Í35Q5 végeztük a H?2C-ChemStation program szerint. A színképeket 2öö nst-töi ftOö nstt-ig késs: k, a kromatogrammokat 360 és 300 st;-en jegyeztük.
C18 i:ordi.tott fázisé oszlopot (Bainín CIO; 15 x 0,4 om, tartani alkalmaztunk RrlS eldkoionnávei. Az elemzést lineáris -gradiens eiuci-Óval kiviteleztük,: 30;7ü aeetonltrí1/viz arányról indultunk és 1631-cs acetonitrilig 20 perc alatt haladtunk 1 ai./psn:: áratí-iásí sebességgel. A 8 rzomsr retenciós ideje 12,32 pert, az A izomeré 14,61 perc.
db-óbR íXOp ygK, DéSO-dy é: 6, 08 ;t, ib-18AaH-,-188; , 1,30 {a, t-bot.Bú, 1,47 é, t-but.A;, 1,87 ín, B;>~19Aeib-I 38j ,- 5,10 5®, 0---6 bj , 0,37 18>-5 A(, 5,42 ja, 8,-171 + 2,-1701, 6, 54 le, -OH At-OB: B5 T, 85 is
S-14A5, ',08 f«, 8-1321, 7,63-7,03 (a, 5--110+-8-1125, 7,85-7,08 (m, H-10:A:-B-10B5 , 8,07 jdd, 9-381, 8,16-8,27 jn, 8-:3A+O-i2B;l, 0,30 ja, 08 51, 8,62 idd, 8-12 A; , 3,3:. is, OH Ai ,
Tömeg m/:z 430 ÍM-i 29;:, 3:91 Í46j, 073 (1631, 062 540; , 330 (040 ,
517; .
L-ipcs zárnák előállítása
Az ismert vegyületek toihasználhatók: többlemezes (múl t Iln;rei.Iér: Is 5 laposzómák (25,7;: és egy lemezes (uni lamtri Táras; 58075 lipossémák elöli.irtáséra száraz porok és vésés oldásokban készült sznszpenzlóik alakjában.
A vegyié, ai árból az alábbi eljárás z 1 ka 5 re zása--a 1 állítottuk ele a 1ípeszómákat. A vegyuiet megfeleld mennyiségét kloroformban oldottuk; az oldatot vákuumban forgóbegárib berendezésben szárazra pároltuk, inig i.apábf Isméi:: kaptunk. A ligád! ilmet nagyvákuumban szár itattuk rindaddig, énig sz oldószer utolsó nyomait is el isivé li írotta k, [Rajé a fiisiet teroier-butanoila 1 vagy vízzel, oldottuk. Az ágy kapóid: oldatot 1 ío ó i 1 izéi tok, így lágy, száraz: porhoz jutottunk.
A porokat megfelelő mennyiségű vizes nl.dattal hidratáltuk, és így az alkalmazott vegyület isposzömáját kaptuk, sirályét a kívánt potsnokseosiddo.l vagy gyógyszerhatóanyaggal koopie-zszé alakítottunk.
A Isposzömák előállításának egy másik módszere abban áll, hogy egy s.ipaáf.iimet - amely agy találmány szerint::, vagya latért oldószerben tartalmaz megfeleld inért hordozóanyagra,, példáéi szerbi tra, mannáéra, vagy más, tattrakoiogiai szempontból elfogadható szénhidrátra adsiztiríbeáinnk. Az elegyet vákuumban szárítják, a rgy szilárd anyagot kapunk, amely fa.iO-rasználá.s előtt könnyen és igen gyorsan hidratálható .
A száraz por alakjában készült készítmények előnye abban áll, hogy hosszú idén át stabilisak, és: könnyen aakaimazhetóak.
$0*0 * 0 * * *Χ0 «4
Λ vegyületek továbbá felhaszná ihatct. ödS-sel komplexszé aiaikiloti. vagy a kísránt gyógyszerhato.asyaggal kórsai exszé alakított iiposzdmák előállítására száraz porok alakjában, az alábbi eljárás szerint,
A találmány szerinti vegyaletez tercier butanolban vagy vittel oldottuk; az ágy kapott oldatot DiOS-sei vagy a kívánt batóatoyaggal elegyítettük, és az igy kapott keveréket: iíofiiizélfuk, így azt a komplezet kaptuk. amelyet prcdÁposzóma-DOS elnevezéssel, illetve proiiposzóíts-hatóanyag elnevezéssel definiáltunk. A termék lágy, száraz por.
Az így kapott porok óproliposzótÍák; olyan gyógyászati készitményak előállítására használhatók, amelyek aeroszol, útján adagolhatok; vagy alternatív módon vízbe;;, vagy egy megfeleld pof £ eroidatóan való újra oldás (rekonstífüáiásj után pare rátérn i lsen vagy orálisan adagolok hatóanyagokkal komple.rsza .alakított iiposzémák megkaphatok szilárd fámában a iipldfllm adszoí:p::’:i.ódávai inért hordozóanyagon, például szerbit, mannát vagy más szénhidrát hordozóként való atkaimazásávai a fentebb leírt módszer segítségévei.
A IrposabEaaképsödás tesztelése
A 1 iposzómsképződést koloriraetr fás módszerrel, vízben oldhazö festékanyag használatával vizsgáltuk az alábbi eljárás szerint.
Vizes oldaton készítettünk a vízben oldható Arsenazo 111 festékanyagból bnoloéu is tömege O'?&,3'7; koncentrációja 2,3 mg/mi! .
Ezt az oldatét víz helyett alkalmaztok a fentebb említett 11 p 1 tíf 11 m.kész 11ményék hídratáiására.
A. festékanyagot kapszulázó iíposzómikat tartalmazó szuszpensió egy allkvct részét viszel iOö-azorosára hígítottuk.
A iípGszőmaszuszpenzió 3 ml mennyiségét alkalmaztuk az optikai sűrűség első leolvasására évű nm~en; a leolvasási: egy vakprófeakédt definiált, azonos mintához viszonyítva kaptuk. 200 pl Csői, oldatot (15 mg/mi; löü md; adtunk az első mintához, és az optikai sűrűséget 660 nm~en mértük a vakprobáhos képest:, amelyhez 200 pl vizet adtunk. Az igy kapott abszorbanciértéket tekintettük a 2. leolvasásnak. Ügy jártunk el, hogy a mintához loO pl triton A-löű oldatot >5 léri.'S; 0,2úk végső koncentrációi, és a vakprobához 2öö pl vizet adtunk; a to0 nm-en leolvasott optikai sűrűség szolgáltatta, a 3. leolvasással definiált optikai sűrűség értekét. A kspszulázott festékanyag százalékos értékének a kiszámítására az alábbi formulát alkalmaztuk;
Kapszulázott festékanyagé (3. leolvasás leolvasási x 100
3, iíxű.vasas *« » Φ««
«Γ X
kapszulátott festékanyag százalékos értéke regadja a ípos zára képződés mértékét, ez átlagosan megközeiítóieg 4 0%; n iipoazöma résekének a:: ellenét sásét lézeres fényszórédássai, pozitív kimenni tel végeztük..
Példák liposKÓJsák előállítására
Pal»ifcQ:i.l-L~kar»xtx»~kXo-r£d~»»deciX“'é8ssfcer (Sd 983) Ixpoazőffiáxaak az előállítása a kővetkező fonákban:
á) Lis>fílazáit porok mg {ö,11 msoo-i; psimiio:ki-a~karnitin-klo:oid--undetd.l~éözl.erl 100 rnl-es lombikban 3:0 ml kloroformban oldat tank.
Est az oidaiot addig párolták, amíg liprd:öilmoé kaptánk, sirályét 3 érán át váknoísbaj': szárítottunk. Az ágy kapott terrőkel teroisr bntanolban oldottuk, ezt az oldatot gyorsas lahűböttuk -7ÖeC-ra ízolyókotiy nitrogónnei! , és 14 étán at líofilizaltuk.
Így szivacsos: lágy, tekét, szilárd terméket kaptunk, fo) Adszorbeáit porok
143 rg: dl, 131 rroi; palnitoli-t-karnz i:in--k 1 orid-andeci 1 -és z tort 10 ml kloroforrban oldottunk. Az: igy kapott oldatot kis részietekben egy 758 mg szor.bítot tartalmazó 100 al-es loröikbs öntöttük. Az adagolás befejezése okán a kloroformot gyorsan elpárologtattuk.
Az igy kapott szilárd -béreiékei vákuutótoab 3 órán át szárítottak, így 833 mg fehér, szilárd teraiékei kantnak.
Felhasználás előli ezi a terméket regfeledő térfogatú vázzal gyorsan hidratálva izotóniás oldatot kaptunk,
c) MLV ssnnSspanziék mg {3,11 mmol; paixsitoii-t-karnitín-kiorid-undetzi.i-észtert egy ICO ®i-es lombikban 10 r.l klbrofo-cábaTí oldottunk.
Az iga? kapott oldatot vékony ::ilr képződéséig bepároltuk, és ezt: a filmet vákuumban 3 órán át szárítottuk,
A iipidfiimei: 10 rl vízzel 33co hőmérsékleten 3 órán át: hidratálva AkV ssnszpenziot kaptánk.
A magi el előtti, hígított élv szuszgenziót győgyazerharósnyaggsi komplexszé alakítottuk, és biológiai mérésekre hasúnálluk.
ej SW szusspenziék no mg ÍG, 11 mmol? padmitoll-k-katmizín-k.ittz'id-ufidecii-ésstsrt 1ÖÖ rl-es lombikban 23 mi kloroformban oldottunk, és az: így kapott oldalet iipidoilm kialakulásáig pároltuk, majd a filmet vákuumban 3 érán á l szó rí hot l uk.
A iipldflimcl 10 mi vízzel 33 “C hőmérsékletem 3 va ALÁ szuszpenziöt kaptunk.
órán ét hidratál.-
Az ΜΙΑ szoszpenzlót egy löd nm-ee pt,rosmé:reto pollkarbonát szűrőn át lö-szer extrudáltak, Az Így kapott, oniimveliáris .1 ipos ;zémas izuszpenzí ét gyógyszerha toanyaggal komplexszé a la kitrrt t ok, és; biológiai Kiérések re használtak.
£} Liposzássák -fizikai, stabilitásának a vizsgálata
A 1 rposzémaszeszpenzió fizikai stafciii fc ásót tnrbídimetriás módszerrel, 30 napos, időszakon át teszteltük..
Minden egyes vizsgálandó szaszpenzió esetére egy bizonyos Idointerva11amban 6113 nm-en spsmorbancíaméeést végeztünk. A 0 időpontban síért, abszorbancíAértéb átlaga konstans maradt valamennyi vizsgált ossz o t é tel esetében.
A vizsgált molekulák elfogadható értéket mutattak, a figyelembe vet.t időszakban.
Mik ás Seb iíposzőmaszüszpenzíők ügy áilithabök elő, begy a találmány szerinti vegyületeket kisegítő iipidekkel együtt, példáéi koleszterin, 1-palml.toi 1-2--oieoi1-foszfétid 1 Ifcoiin í AfíACÍ vagy dióiéi 1-feszőztidilkolin iöoáEj elkalmesásával kosiéináljnk.
A vegyül eteket kisegítő iipidekkel kombinál j:uk: ezzel a oéllal, hogy stabilisabb membránokkal rendelkező Linószórnákát kapjzirk, Alább, a lipoazőmák aiaáliitását leíró fejezetben példát adónk olyan készítmenyre, ahol egy találmány szerinti vegynietet valamilyen kisegitb iipíddei, például koleszterinnel vagy PeáC-vei kombinálunk.
Példák hatóanyag .óéibajuttatására alkalaas l épes sóinak előállítására
3. példa
Taxel-ST 983 MŰV l.iposzóaák <1:40} előállítása mg :10,0234 mnel; tarolt és Sók mg >.0,9417 mmoij Sü 92 3 terméket zöO ml kloroáoorban oldottam’·', és az így kapott oldatot addig tő·· mányitettük, amíg 1 ipidiiimet kaptunk az üveglcm:bík felaletérr,
A kloroform utolsó nyomait vákuumszivaftyüvai. távolItottuk el, a Alpi.dl rímhez 2:0 mi tercier nutanolt adtunk, se az agy kapott: oldatot; 19 trakólóra, {részletre; osztottuk,, amelyeket azonnal --71/3 hőmérsékleten fagyasztottunk cseppfolyós nitrogénnel, majd: 2á érán át líofiiizáltuk. A szilárd anyag minden egyes frekozőja 1,02 mg tanéit és 29,2 mg ST 9S3-t tartalmazott.
A végső 1iposzónuszuzzpenzi6 előállítására a. iiofiiizáit terméket a. felhasználás időpontjában 150 pl rizsi vagy más konykasóoidatokkai hidratáltok, 10: percig kevert ok, és ntána 30 percre félretettük. A dnzzadási {bidrafálási { folyamat: ezalatt teljesen végbement.
így MÁV liposzőmáket kaptünk.
* 0 0 »« φ.* « * ***Χ * * Í 4 / * * **. .. ♦.* .... :
A készítmény fizikax stabilitásának a vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitásét tnrbidimetriásan vizsgáltjuk agy ABC ólims: Drlve Gurve,· inti óaggvényébr:r; felvett gőzbe; felvételével SGO am hal lámhosszon 20có hőmér'séklefen 20 érén át.
A turbiditás vonalát konstansnak találtuk, ami a készítmény stabilitását matatja, csapadékképződés nélkül.
A késaítJ&ányfeen lévő taxol kémiai stabilitásának vizsgálata
A faxol kémiai stabilitásét bPbd módszerrel vizsgáltuk. A. kromatográfiás körülmények az alábbiak voltak:
oszlop:
eiuálószer; de t eb: t ο r U v - VIg á r&mlász s ebesség: retenoios ián;
n~8 onnapa ck ο-18 acetöiú tol 1 és: víz 7 8:30 arányi elegye Z L i ϊ k-ífí.
mi/pec 3,5 perc meg
A taxol knnnantnániája - amelyet standarddal szemben hatá.roztunk - 2,13 mg/ml-nek adódott.
A kapsztílázott tarol százalékos értékét A&b-mak találtuk.
4. példa
T&xol-ST 9S3 SÜV liposzé&ák. előállítása.
2ö mg ίό,ΟΙόό mmol) taxáit ás ónő mg GO,203 mmoi) ST 283 terméket 20 ml klóról:ormban oldottunk.
Az oldatot lipidfllm k:k:d.a toláséig bepótoltuk; a lipidíiim az üveglombik óelűiefén á.la.kult ki.
A kloroform utolsó nyoma i:: asgyvákaums zi vatt yűvar el távol í tottuk, a maradék lloidfílmnez 20 ml tercier butanolt adtunk, és az így kapóit oldatot 19 résziemre {'frakcióra) osztottuk, amelyeket ~'70°C hőmérsékleten rögtön lefagyasztottunk cseppfolyós^ nitrogénnel, és 24 órán ét Xíoriiizáltuk. A szilárd termék minden egyes frakciója 1,05 mg faxait ós 23,2 mg Só 583-at tartaimszott.
A végső AOV iiposzőmaseeszpenzzó előállítása Géljéből 3: líofiiizáit terms-ket 1 mi BBS oldattal hidratáltuk, majd 20 percig 0*o bemér sekket en ultrahanggal kezeltük, azt: kővetően a termeket 100 na nyílású szűrőn szűrtük a szőni kakor szonda áltai .felszabadított titán nyomainak eltávolítása céljából,
A áássxtafcáay fizikai stabilitásának vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitását torbidimefriasan vizsgáltuk, és az eredményeket O&C ·1όό függvényében felvett görbe; felvételével. 300 nm hullámhosszon 2ít;€ hőmérsékleten zó érán át rögzítettük.
Konstans turbiditási vonalat figyel tank meg, ami a készítmény staóii.itáaára utal csapadék megjelenése nélkül.
* w
X X'
A készítményben lévő fcaxol kémiai stabilitásénak, a vizsgálata A faxol kézríar. stabilitását üPbC-ve(:. vizsgáltuk.
A hroiuatográf .iás; körülmények ez. alábbiak vsifeaK;
oszlop;
el uálöszer:
b-Oonospa·:: ·; G-18 acet-onifcrlI és; víz 7 0:30 aranyé elegye de t ekt ez öv -elS ; áramlás i ss'besság retanciós idő:
zzv Kói 1 ml/pec
4, ö per·::
A SUV líposzőmaszusspenzló HPLC elemzése ugyanazon eredményekkel jár, mint a megfeleld ΑΙΑ lapos: sömasuuszpenzió esetében,, és;, s. kepemélázott taxol százalékos; érzéke éti is; Ooá-nak adódott,
A. ki éra múlva megismételt .301,0 elemzés nett fedett fel tg esücsokai, a faxol csúcsán kívül, ez a hatásos komponens stabilitását mutatja .
S. példa
Taxol~ST 98.3 koleszterin (1:15) lipossómák előállítása őzeket a iipcszcaiatlpüsokat a-ssal a céllal állítottuk sic, hogy stabilisabb msuftírériokkal rendel kezó: komp. lese két kapj te k.
ö mg (0,0101 mmoi; tsz,olt, 03,2 mg (0,101 sszol; ST 083 terméket és iö m.l kbiesztorint 1 mi kloroformban oldottónk.
Az így kapott oldatos: addig töményikettők, amíg az űveyi.ombik f:e~ lüictén lipidfiim alakult ki ,
A. kloroform utolsó nyomainak nagyvákuumszlvattyévn 1 -végzett eltávpi.itása után a lipidfilmhez 0,3 mi tercier butanoif adtunk, ás az igy kapott oldatot 0 frakcióra osztásttok. Valamennyi frakciót folyékony nitrogénnel azonnal -íO'C-ra .iehöi.öttök, ás 30 órán át iiofi.ii~ zártok. A szilárd termák minden egyes frakciója 1,3 mg tarolt, 12,14 mg SÍ 983-at és 8 mg koleszterint tartalmazott.
A végső i i pcszómasznszpenz iá készítése céljából. a liofilizált terméket a feiírasznáiás időpontjában 1000 pl vízzel vagy más konyhasóoldatokká i h.’.dratá.i.tuk, és ló perc keverés után 30 percre fái tetettük, hogy a- duzcadésS. feíüratálási> feiyamat teljesen vegbemenjen,
Így AIö liposzbmakat kaptunk.
A ké-szífcaény -fizikai stabilitásának vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitását turbidimetrlásan. vizsgáitok:, az adatokat egy Tbc (idő függvényében felvett görbe; felvételével őOú nm hűilámhosszón 20’C hőmérsékleten 6 órán át rögzítettük,
A zevarosság vonala állandói, ami a készítmény stabiiitásár-a órai, csapadékképződés né 1 kai,
S. példa •CPT 83—Sí 883 MLV liposzémák (1:40) előállítása
araeiyet 4 00 reg:
- 14 - b ♦·· * -X • * ·* * » ».»
6,3 rag <0,0163 wl; CFr 83 termeket n-ciaoGkamptotocin, a bö 93/31003 száma szabíidalmi dok.a!Eer;t:aísbari :c;:ak le; és (0,687 mmo 11 ST 303 terméket 20 ra.l kloroformban oidotturik.
Az Így kapott oidatot adóév töraényitettak, amíg az üvegiombik feleletén (Lépibf 1 .lát képződött.
A kloroforra. atoisö nyomainak vákaamszivattyóval végzett eltávolítása után a lipíöif ilrahez 26 átl tercier bút ««.olt adtunk, és az Így kapott oldatot 12 frakcióra osztottuk, ezeket a frakciókat -70'o b-őmérsékieten folyékony ní-lzrogénnel tőivé azonnal lefagyasztottak, majd 24 órán át iiofiltizáituk. A szilárd termák rainderí egyes frakcióié 2,525 mg CPT 83-at és 33, 33 rag S’l 983~st tartalmazott.
A végsó .1 iposízóraaszaszpenzi ő előállítása céljából liof ilizáit tenné két a fel használás időpontIában 1060 pl vízzel vagy vaiamllyen kcnyhasóoidattsl hidratáltak, c: 12 percig kevertük.
Így MaV 11poszőraákát kaptánk,
A készítmény fizikai, stabilitásénak vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitását turbidiroetriásao vizsgáltuk, az adatokat egy TDC (idő függvényében felvett görbe) felvételével 800 ara hal iárahossízcn lö ki hőraérsalleren 20 órán át rögziteltük,
A turbiditási vona 1 óidénak bizonyait, arai a kéaod.traény stabilitására atal, csapadékképződés nélkül..
A késeit&énybeh lévő CFf 83 kémiai -stabilitásának vizsgálata
A CP2 03 kémiai stabilitását H8Lc módszerrel vizsgáltok.
A krosnatog ráfiás oszlop: elvélőszere körülmények a következők Sápéi cos i 1 LO - AS Z· rali foszfátpuffar és elegye, pH “7,3 voltak:
metanol 10:60 arányé detektor (17--71-3
362 ara áramlási sebesség retenciós idő:
ral/pec 1,233 perc
A C8T 83 koncentrációját: srandarddai való összehasonlítás alapján
2, 502 rag/rai-nek találtuk.
A kapsz.aiaz.ott üld: 83 százalékos értéke Oál-nak adódott.
?. példa
CPT 83-83? SS3 Cl: 40) SÜV Uposzősnák előállítása
6,3 rag (2,8163 mmoi> Crc §3~t és 400 mg (0,667 mtmoij 3 c 983-t 26 rali k iöroéoziabsn oldottank.
Az oldatot addig kdményiteitak, araig az Üvegiorabik feiOletén cipódfilm képződött.
A kloroform utolsó nyomait nagyváknraszivattyá segítségével eltávolítottak, a lipidfilrahez 26 mi tercier batanoit adtunk, és az Így kapót·: o.Ida tor 12 frakcióra csztott.uk, araeiyet folyékony nitrogénnel
azonnal -70:>C~ra fagyasztót;!unk, és 24 órán ét. iiofáiizéitunk. .. v:::Tárd termék minden egyes frakciója 0, 525 mg CP1 63~at és 33,33 tag £1 553-t tartslat zott.
A végső: agy líposzőmaszcszpenzió: előállítása céljából a iioí.iii-zait terméket 1000 μ.:. vízzel hidratáltuk, majd 10 percig 0':‘G hőmérsékleten uitrabanggai kecel tők.
Azt követően az eiegyet ISO· in nyiiésri szőrön szarták a szőni kát ok· eszköz szondája által .felszabadított tit-ánnyomok eltávolítása céljából.
A készltsiéxiy&ea. lévő CPT 83 kémiai stabilitásának. vizsgálata
A Gál 33 kémiai stabilitását 5áiC-vel vizsgáltai:.
A kromatográfiás kőriiimények a kővetkezők voltak: oszlop: Snpeicosi1 bG-ABü eioáiószer:: 25 rab frászt átpof far ::s metanol 46:60 aránya de tok ·; or ok- V1S : ár stíl ás i sebesség: retenciós idő:
elegye, pH -· 7,3 565 ess 1 ml ί ps c 1, 033 per·;::
A GB? 33 koncentrációját standarddal való özorzebáson látás alapjáé; 0,3 mg/ml-nek találtuk.
A kapszulázott CPT 33 százalékos értéke 593-nak adódott.
A 24 óra riüfva: ízegisméteit B'PLC elemzés a Gél' B3 csúcstól eltérő: új csúcsokat nem mutatót:, ez a vegyüiet stabilitására atal.
A készítmény fizikai stabilitásának vizsgálata é kássitisény fizikai stabilitását torbidimíatrfásán vizsgáitok, az adatokat egy T3C ízdő függvényében ábrázolt görbéi felvételével 601; nm haliáraacssson 25 c6: hőmérsékletén 20 órán át rögzítettük.
é zavsrosság vonalát konstansnak találtak, ami a készítmény stabilitására atal, csapsőékképzödés néz kői.
S. példa.
CW 184-ST 983 {1:40} M.V liposzómák előállítása
7,29 tag 0,516:5 moll CHr 184 terméket és 455 mg (5,677 zzaolj SÍ 333 terméket 20: ol kloroformban oldottunk, és az oldatot addig töményitettük, amié? az űvegiombik felületén iipidfiim képződött.
hintán a kloroform utolsó nyomait vákonmszivattyúvai sitávolitottuk, a lipzdf1imnez 26 mi tercier bntsnoit adtunk, és az Így kapott oldatot 12 frakcióra osztottak, amelyeket: folyékony nitrogénnel azonnal -70°C bemérséktette lefagyasztottunk, és 7- órán át liofiiizáltnk.. A szilárd anyag minden egyes részlete 5,657 mg 531 18:3-t ós 33, 33 mg 51 933-at tarra Imazott.
A végső iitoszóm.aszuszpenzid élőéilírására e iiofiiizéit termőket a feibasznaiss időpont jaban 1090 ui vlzzol vagy sőoidakia! hidratálbab, és 1G poréig kevertük, fi kV iρ o s séma kát ke p-í u; n k.
A készxt&ény fizikai stabilitásának vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitásét turbidimatriásan vizsgáltuk, az adatokat egy TDC (iáé függvényében ábráséit görbéé felvételével 6GG: nrn huiíámbosszon zQ’hi bőméztséklsdztri -10 óráé át rögzítettük.
A turblditas vonalát konstansnak találtok, ami a készítmény stabilitását mutatja, csapsdékképzcáés nőikül.
A késsítaényben lévő CTP 184 kémiai stabilitásának vizsgálata
A CAT 184 kémiai stabilitását 8i?LC-vel vizsgáltuk,
A kromatográfiás ktrü.boónyek a követ késők voltak:
oszlop: Supeieosii ÜC-ABE eiuáiősser: 20 mb foszfátpuffsr és: metanol 4ör6G arányé «legye, pH - ?, 3 detektor öV~vISe 36ü um árasaiási sebesség reteneiós idő:
mi/pee irta pero
A ott 184 koGoentréeiótát standarddal való összehasonlítás alapján G, 6CG mg/ml~nek raliztuk,
A kapszulázott: CPT 184 százalékos értéke 991-nak adócsőik.
9, példa
CPT 184-ST 883 (1; 40) SW iipoazóaák előállítása
3,23 mg (0,0168 mjnoi! Cél löt temékat és 4G3 mg (0,667 mmolj S'l 983 teraékei:. 2C: ml kloroformban oldottunk, és sort az oldatot addig fcőmésyifettük, míg 1 ioi.df.r. lmok kaptunk az üveglombtk felületén,
A kloroform utolsó nyomait nsgyvákuumszívahtuüv&i el távoz, it.cttuk, a maradékhoz 2 6 mi tercier buta aolt sutunk, és az így kapott oldatot: 12 frakcióra osztottuk, amelyeket folyékony nitrogénnal azonnal -70*0 hőmérsékletre lefagyasztoktank, és 24 órán át Iiofíiizáltunk. A szilárd anyag minden egyes frakciója 0,6(13 tag CTÜ 184-t és 33,39 mg Só 983-at tartalmazott,
A végső Sild 1 iposzőmasaaszpenzlő előállítása céljából a iiofilizáit terméket 1G9 pl vízzel hidratáltuk, majd 4G percig hőmérsékleten ultrahanggal kezei.tűk,
Ezt követően 400 nm nyalása szűrő;·· szűrtük a terméket a szonikátor szondája által felszabaddtett f 1 t.ánnyomok eltávolítása céljábdi.
A készítményben lévő CTP 184 kémiai stabilitásénak vizsgálata
A. C2T 184 kémiai stabilitását íbiC-vei vizsgáltuk.
**
A k::o::aazzopd. fi.as körülmények ·:·. következők voltak:
oszlop: élné lős zer:
detektor W-VTS: á r an.l á s 1 se beess ég retenoiős idő:
Sápéi cos 11 IC ~AB Z
2ö oő! fesztétpoffer és ίκοίηηοΐ 4ü:6Q arányi:, elegye, pl -7,3 ovii fin ml/pere
A CPT 134 konrefitzáciöjél standarddal való összehasonlítás alapién G.oő jng/fii-nek talállak.
A kapsronlátott CBö 134 százalékos értéke 73%-aak adódott.
A 24 óra eltelte alán. megismételt KPI,C elemzés ?nem fedett fel olyan új? csüosokat, aiaelyek a CBl 184 csúcsétól eltérők; tíz a hatásos komponens stabilitásét mntatja.
A készítmény fizikai stabilitásának vizsgálata
A készítmény fizikai stabilÍrását terőidIfiietriésan vizsgáitok, az adaf.okat egy TDC (idő függvényében felvett görbe? felvételével 601; nto naliárhosszon 2Q°C hőmérsékleten 20 órán át rögzítettük.
A tfirbidltás trendvonalát konstensnek találtok, aati a keszitraény sta.bii ftárét mota t j? a, e®3.psdé?k?képződés nál küi .
Az alábbi példákban lapos zóz;ék előállítását közöljük kisegítő linó. bekkel és /vagy fagyé a védő s serek alkalmazásával.
10, példa
CPT 184-S3? 983 liposzémák előállítása .literes lombikban 100 zd meti 1 kloroformot adtaink 20? mg Crr 134-hes és 600 mg· 37 983-hqx, majd a keveréket enyhén Kielégítettük teljes oldódásig. Az Így kapott oldatot rotevaoer készülékben tömányitef.tüh iipidéílm klsiakalásáig, amelyet egy fiagyvákfizmszrvsttyú segítségévei még 2. órán át tovább száxifeüfctun.k:. A lipidfilwfc. 6 y/'löo ml koficentréciejü vizes? lakt.ozoldattai nlbratáitok iSŐl Oikssrséklalen, majd a rotavapor készülékben tartottuk, keverés közben mintegy 2 érén. át, Ekkor a sznsspenzíőt 2 órán át gátratanggal keseltük: ?mindefi egyes tziklns fél óráig tartott. Ezt követően a termákat 200 ?om rzyiiásü szűrőn sziírtűk, ás i.i.ofzlizáitck.
A készítményben lévő C.F7 1.84 kémiai stabilitásának vizsgálata
A CET 134 kémiai stabilitást RPLC vizsgálattal megerősítettük. A termék a 24 órás teszt sorát· stabilis maradt.
A kéeaitmény fiaikéi stabilitásának vizsgálata
A készítmény fizikai stabilitását turbidimetrissan vizsgáitok, A termék a teszt 24 órás időtartama alatt stabilis maradt. A szemesemére t szintéri stabilis volt ?íátlagértéke 130 ad: .
* φ
ΦΦ
Φ «iΦ φ:
♦ «« ***♦ Λ
11. példa
CPT 1S4-ST 983 liposzömák előállítása .ml limeszóisáösszetéfcel céljára. (2022 - 1 -p^imitoi i~2~oieoál~ -foszfat.ldi.itol in 5 m(h sy 933 1,25 md; CET 154 0,25 mK és trehaióuí ISO :rői; a kávát késő eljárást alkalmaztuk.
0t 11 mg 50,25 gmol ó C2T 104 terméket 250 ni éti1-acetátban ol.dottank; 3,20 mg (4,00 gzzoi 2O?G-t 100 μ,.·, efanolban és 0.74 mg (1,25 pmoi· ST 03-': 150 pl st:»sx·ólban oldottunk. A három oldatot összeksvattük és vorzeu Leverővel elegyítettük. Az oldószere kel szobáháméteéklétén roiav.:ü>orkészül.ókben 30 mbar nyomáson bepároltuk. A iiprdfilmet 2 órán át sőtétben száritoftük, xcusjd 1 :mi 150 t'M őjéj-tréhaldz~dihid.ráz oldatban (Fluka, 155LC elemzés alapján 931-os; s-.zu.szpexidá 1tük, 5,22 mii nyílású szőrén átvezetve ster ill;· áltuk, és 2 percig vortex kévetővel kevertük. 2 szuszpenziöt .21-.sser extrudáltuk 200 nm nyiiéaü polika.rbonát szűrökön. Az extrudált 1 :tpo:SKÖs;as;ziíSZüe::ríSióf. folyékony nitrogénben fagyasztottak, és 2 éjszakán át liofiiizáituk. Fehér, szilárd termékét képiünk.
12. példa
CPT 1S4-ST 983 lipossóiaák előállítása
Ugyanazt az eljárást alkalmaztuk, mint 11. példában, azzal az eltéréssel, hogy 500: mM trshalöxt a lka imaóránk.
SS 983 liposKÓea és rákellenes hatóanyag komplexének. rákellenes aktivitása
Amint a következőkből rázható, az 5Ί 233 liposzcma túlnyomóan a. tüdőben halmozódot fc. A hely szerinti spécii 1 zásnak, ez a jellemzője: kedvezel:!: a szóban forgó iiposzöma alkaizia zásának a tüdő kezmzznogenszis egézmode11 jen.
Ebben a kísérletünkben rákellenes hatóanyagként sexeit alkalmaztunk.
A tumor in vi vő előidézésére ízen: érzésűé leülteti Balbac egereknek 3k1Có égér-füdőkarcinomasejtaf (51109; fecskendeztünk be 0,1 mi nihil -1043 (Sigmai közegben: a jobb: hátsó iáé: combizmába,
A beültetés Zitán 10 nappal a .iíposzoma-iaxoi komplexet főszráriái pufiero.it konyhasóoldattai (BBS, Eigma, 2-44175 üigibottufc, és intravénásán fecskendeztük be; az OT 333 konoentrseiója 2,0 my/mi, a taxoi koncertrációja 75 ug/ml volt.
A keni rol 1 ként alkalmazott tarolt (pakiltarei 1N5E5ÍA; oremepbor vivőanyagbs.r Eh 5SAS?0 20 mgfml koncentrációban oldottuk, és A'C hőmérsékleten tároltuk a következő 24 órában, fénytől védett helyen. A felhasználás időpont jábar; foszt ál: fal. pcf férőit konyhasőoldattal (223 Sígma; hígítottuk, és intravénásán, az ST 333 i.iposzóma által transz19 χ -♦·♦♦· portáit. taxoi esetén leírt térfogatban és koncentrációban fecskendeztük re.
A ozsemopbort: ot«mollal 1:1 arányban hígítva készétel:tfik elé.
Az adagolást hét. egymást követő napot; végeztük, a tumor átoitasa titán 10 nappal kanotok. Az állatokét, a daganat áttoltáaa titáné 17, napig megfigyeltük, majd ianyakazéssai -egölttk, és nődet okot az áttételeik ozáítának meghatározása céljából kivettük. A tüdőket a metss zi.áz isok kiisutatása végett megfestettük ágié hogy a indokét 1G napon át S ni Bcuin-oidatban fokúba link, amely 71% telített plktiosaveldatet, 4,8% jegsoetet Cherek; és 24% iG%-os formaldehidet ísu.uka; iárteimazoii . A Bon in-oldatban ráesett Inkiibálás végén itagái-iaprtottak az áttételek szánét.
A kezeletlen kontssoilegereken összehasonlítva a oremophorral szállá inét ta:st;l aas mutatott ősök kente hatást a tüdőéttéteiek szamára, jóllehet az utóbbiak kisebbek voltak, min·: a kezeletlen kontrollókban, míg az Se 223 iiposzömaval komplexszé ;rkakáiott tezol jelentős csökkenést ex’é<toányesat.'t a tüdőét tété le knek tinó a számában, mind a méretében,
A tüdőéttételek száméra vonatkozó adatok statisztákéi elemzését a Mann-dhitney-féie nem—páros lt ot.t adatokra vonat kozó nem-paremet t i kos tesztekből végeztük.
Így kapott eredményeinket az alábbi 1. táblázatban szemléi tét jű.k,
1. táblásat
Tüdőáfcfcáteelesk ΜΪΟ3 tumor átólteása mteáni. 17. napon Balb/c egerekben taxollal,, illetve taxel/ST 983 lipo-ssóma-kemplaxszel végzetet késelés «tan.
Csoport Áttételek átlagig.D. Áttételek, merő te í
Kentrollok Ilii 2 d
Taszol 2 ·? 9 S
Tárol-Si 38d .1. VéL <2 3
Kcviditéesk a táblázatban;
fi: átlag íl-2 mg átmérővel;
Se kisméretű íl mm-néi kisebb átmérővel;
Cifcote©xiaá.tásl vizsgálatok in vitro· körülmények közötet
A toxieitás-i vizsgálatokat Kofa és M1ÖS sejtekkel végeztük 96·-üreges lemezeken. A. iemezse helyezést, követő napon a sejteket azokkal a molekulákkal kezeltük, amelyeket a kővetkező éü érán teszteltünk. Ezután a sejteket IBS oldattal mostuk, és normális szaporodási.
♦» « * χ ♦· 4' » *»4 ♦♦ »* fi * * X
4« *4 .: ♦··.♦·»» * ·* **
... .... .
kdrdlssdnyek között hagytuk 98 órán át. A tenyésztdközsn eltávolítása után a sajtókat ltó~os trikióreeatsavval (TCA-vali jégen inkabáitvfc, háromszor mostuk: viszél, majd: 39 percig ózolforodamía 8-vel tSASí 11~os eeetsavbae 39 percig kezeltük, utána háromszor »st«k 11-os eoetSasnál, 10 percig 19 ró rris-ban inkubáltuk ípk :: 19,:19, végűi, élű am-néi végérték a leolvasást.
Cxfcöfcoxicxfcás vizsgálata CPT 83 tarr&ék&n .Citotozisitási vizsgálatokat végeztünk én vitro körülmények között a C'PT 83 tenné kiéi azzal a sállal, hogy a lépes romával komplexszé a l a kriatt rákel lenes hatóanyag ezóotozieitását kiérté kel jak a hatékony aktív Írás előzetes j el zése ként
Árral a oéilei, hegy a liporzdma képességét a Cár 83 transzportja szempontjából in vízre· körülményéi: között kiértékeljük hlü9 sej léken, a fentebb leírt szniforodamin 3 1esztek alkalmaztuk.
Továbbá a dimetíi-szuiíoxidbsn ÍDéíSOí oldott C8T 33 eitotoxieiPásét is kiértékeltük úgy, hegy ugyanazon molekula és ST 983 iiposzóma komplexének a clteioxieikásával hasonirrottvk össze,
A öitoténicitás: mérése során a líposzőme és 882 3u komplexét as alábbi 2.1., 2.2. és 3.3 táblázatokban feltüntetett ko-ioeuiirániókban a.ikaimaztuk, mind a Sül, mind az MüV rendscerekfoeii, A iiposzóma; C8T 83 alkalmazott móiaránya 40u1 veit.
As SÍ 383-CbT 83 komplexek átlagos sitetozieátási értékei «ind az S8V, mind az sóul rendszerekben az alábbi 2.1., 2.2. és 2.3. táblázatokban láthatók, ezek az. adatok arra utalnak, hogy az ST 983 liposzema képes a ÓIT 83 transzportvára nagyjából ugyanazon az ütőn. mént a DKSGy ennek követksztébeo clbotoxioítáti szintjei azonos nagyságrendűé]·; .
2.1. táblásat
ST S83 SÜV-CPT 83 erteboxrertésa (SKB)
Komeemtrációk pJk-fcan
*·«·*·* »«» »♦ « , » » « * »♦» »*««
A táblázatban megadott értékek az 540 ts hűllámhcsszszi mért optikát zűraség Leolvasási értékei,
2.2, táblázat
SS 983· MLV-CPT 83 cifcotoxicifcása (SRB) Koncentrációk μΜ-ban
cfcr 1,3 0,13 0,013 0,0013
Cg S éd 9, 058 0,,84 lg 835 0,889
0,82: cg 838 0, 046' 0,188 0, 124
3, 8 ét 0, 845 0,848 8, 128 8, 127
8, 847 0, Oki 8, 04 2 8,105 0, 115
ág 863 Lg 841 0,053 0:, Ili 5,187
0, 7 93 0, 343 0,041 8, 073 0,0 δ 5:
3,013 8,338 0, 34 4 0g 38 0,835
3,83a 0,041 3,94 4 : 9,084 0,0 65
At tag 8,954625 0,04825 0, 04 4 875 3,89562:5 0,3 0075.
s. d. 8,358882 0,001733 3, 004 55 7 8,021788 0,021353
A táblázatban megadott értékek az 54 0 is hukláítihosazon mért optikai sűrűség leolvasási áriáikéi.
2.3. táblázat £>Μ3Ο-~9Γ'ϊ 83 cátotoxicitása (SKB) koncentrációk μΗ-ben
ctr 13 1,3 0,13 Ö,Ö23 0,0013
0 ; >> 0,261 0, 33 0,4 06 0,3 8,803
0,774 0,557 8, 385 3,497 0, 934 0,316
9,857 0,3 8, 285 0,57 : 0,863 0,886
0, 787 0,236 8,287 8,583 0,836 3,841
3305 L .<£<· 9, 315 0,17 4 9,651 8,863
0, 74 3 Cg 2 6 8 6, 317 8,4 67 0,7 9 0,7 35
A R -·' 5 ·' —1 Cg 312 8, 328 3,423 0, 806 0,831
Q x 0, 318 8,305 0,421 8, 81 0,878
Át iag 9,8135 0,232125 9, 503 8,4 44 825 0,82: 0,839675
a.d. 8, 053518 Ο ·, 019 94 9 3,817205 8,953269 : Cg 826506 o/oöööT7”'
A táblázatban. .megadott értékek ez 543 mm holiámbosszox: mért optikai sűrűség Leóivasáéi értékei.
ST 983 lipcsaóaa és CPT 184 kcisplsxénak a biológiai aktivitása vizsgáltuk a 10. példa szerint előállított iiposzőmák ía továbbiakban; A iiposzőma: és a 12. példa szerint készített iiposzbraák (a t: o vábh i a k b a o: :B 1 ipo s z óma; fel el b g í a i a kf i. vi t a sá t.
A toxicitás vizsgálata egészséges egereken
Az A. és B üposzőmákat orálisan vagy intravénásán szabad ŐhT 131 anyaggal összehasonlítva 1,1 mg/kg dózisban a q4dzl séma szerint adagoltuk, A két Iiposzőma nem feltett ki szignikáns hatást a testtömegre, tüdőkre, iépre és a vesékre. Az A Iiposzőma orális adagolással, a B Iiposzőma intravénás adagolás alán a tímusz tömegét a szabad Cár 134-hez hasonlóan beleipáséira. Az intravénásán adott A iiposzőraa esek miniisáiís hatásé mutatott. Egyik iiposzőma sem okozoot szignifikáns vá1főzésüket a hematológiai páráméterekben 21 óra után. Az intravénásán adott A iiposzőma fa qdö séma szerint} a szabad CA? 181 anyag tcztoitásával összehasonlítható toxioafása. értéket mutatott.
A liposzóffiék tüdő-fcropxz»»sa (tüdőirányulfeság»)
Az A és B iipeszóma domináns halmozódást mutatott a tüdők szintjén. A iiposzéraátat intravénásán, i,z mg/kg dózisbaa adagoltuk. Az egészséges: egereket az utolsó adagolás: után 21 órával kivégeztük, t: estükhöz a tüdőket kimetszettük, és folyékony nitrogénben fagyasztettük. Felölvesztés után a szerveket egyesítettük, és 0,li~os ecetsav ás .aeetonitril 1*5 arányú elegyébsn homogenizáltuk, A homogenátumokat három alikvotra osztottuk, ezek közül kettőhöz CET 181-et adtunk a visszanyerés kiszámítására. A három mintát 16 ü(5ö x g sebességgel ö percig eentrirnyáituk. A feiőiúszókat összegyűjtöttük, és dlkiőrmetánnal extraháltuk. A szerves fázist gyorsvákuum-berendezésben szárítottuk, és a maradékot aesten1 frízben ismét oldottuk azzal a sállal, hogy az egy állatnak megfelelő mennyi ség őű u,I-hen legyen a ükbe készülék, töltésére. A ŰPLC elemzési: hatezs Symraetry Clá 3,6 ym í l, 6 x 7,S eszközzel végeztük, detektorként borok fluorimétert alkalmaztunk 37G nm gerjesztessél és ölő ;uz eraiszszióvai. Eluáiöszerként váz és acetonitrii 60:10 arányú izokratikus szegyét alkalmazzuk. A minta térfogata 60 g.i volt. A C8T 181-et körül baj.ői 70% hozammal nyárfák vissza. Mind az A, minő a 8 Iiposzőma magasabb halmozódás! mértéket mutatott a CrT 131 esetében, mint a szabad orr ISA ödöű-ban, mint ez az 1. ábrából látható.

Claims (10)

  1. 'Szabadalmi, igénypontok
    l. ίx1! általános képletΰ vegyúleteket - ahol k? jelentése telített- egyenes vagy elágazó láncé. 4-26 szénatomot ac. fl csoport;
    % jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncé, «-2 6 szénatcmos alkiscsoport és
    X' egy farmakológia! szempontból elfogadható sav anionja tartalmazó 1rposzoma atka Imazása gyógyszerhatóanyagok transzportjára, szánt gyógyászati készítmény előállítására.
  2. 2. A 1. Igénypont szerinti alkalmazás, azzal j. e hogy fb előnyös jelen lése nonano.il-, doóekaroil™, pa 1 mit öli - vagy sztea.ro i 1 csoport,
  3. 3. Az 1 . igénypont szerinti alkalmazás, a z z a 1 ve, begy R, előnyös jelentése n.oni.1-, nndeoil-, hezadecil- vagy oieiloaoport.
    .1
    1 a merve, mi rés z t el 1 , e i 1 e m e z telrabéel1~,
  4. 4. Az 1. Igénypont szerinti alkalmazás, azzal yeliezezve, hogy 11' jelentése kiesid, foromid, godid, aszpartsf, hidzogén-aszpartát, nitrát, savanya nitrát, tartarát, hidrogén-tartarák, foszfát, savanyé foszfát, fomarák, hidrogén-furnérét, glícerotoszfát, glükóz-foszfát, laktál, maisát , nldrogén-maleát, mucinát, orotát, oxaiát, hídrogén-oxaiat, szulfát, hfdrogén-szolfát, trlfcidracetát, t.r í 11. u éra zűrt át, mot ánszu1 főnét, pamoát vagy hidrogán-pamoár:.
  5. 5, Az 1-4. Igénypontok szerinti alkalmazás, azzal jeile;:· e z v e , h o g y a vegyüiet
    - pálmától1-n-karnitin-klorid-undecil-ászter;
    ~ sztearoil-i-karna.fin-kiorid-undeoil-éstterí
    - sete a r. o11-1-ka r η111n-k1o r1d-1 e t radec11-és z t e r;
    - pálmától 1.-n-kami f in-klórid- tetzadsoii-sezte r,- siiri s ztoi 1~ L-karn ii i n-kior id-tetradeoii -észté::·;
    - pal-sii t o 11 - L - ka r ni t in -b rwid—be zadeo i i - és ze r,
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jel 1 a s e z ve, hogy a gyógyszerből óanyag rákellenes, antiangiogén, antivirális, antifoakteriális, gombaeiienes, protozoa elleni hatóanyag, vagy a kardíovaszkolárls rendszer szempont iából hatásos vegyelek, vagy ÍKímunogen pepiid.
  7. 7. a 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal ja 1 le · a z v e , hogy a gyóoybzerbatőabyao rákellenes vagy antiangiogén hatóanyag,
  8. 8. A ? . igénypont szerznfcr alkalmazás, a z z a 1 j e 1. le :·· e z v e , hogy a rákel lenes hatóanyag faxol vagy a kamptotecin származéka.
  9. 9. A 8, igénypont szerinti alkalmazás, a z z a i j e 1 I eme zve , η o g y a kampioteoinozármazék « »» «» ϊ ♦ * » ♦ » « « « «»♦ »« .»».
    - 7-bán ziioaiiKiinomstiikssíptotecin vagy
    - 7 -· b ut oz.i i ini nerce t i 1 k amp t o t ec i n.
    lö. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, azzal jeilestszva, hogy a lipozzóma kíegész.í.kőiag ki.sag.í.kó lápodékek ta.mkaimaz,
  10. 11. A 10. igénypont szer inti alkalmazás, a z z a 1 j a 1 i s m a z ve, hogy a kisegítő iipld kolaszzerin, i-pal.mitoii~2--oi8oii~fos zfatióil holla vagy dióiéi i~k ősz.kaki .di ik.ol in.
HU0201446A 1999-04-13 2000-04-11 Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds HU229366B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999RM000220A IT1306129B1 (it) 1999-04-13 1999-04-13 Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
PCT/IT2000/000137 WO2000061543A2 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201446A2 HUP0201446A2 (en) 2002-08-28
HUP0201446A3 HUP0201446A3 (en) 2002-11-28
HU229366B1 true HU229366B1 (en) 2013-11-28

Family

ID=11406659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201446A HU229366B1 (en) 1999-04-13 2000-04-11 Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6797281B1 (hu)
EP (3) EP1183228B1 (hu)
JP (2) JP4703855B2 (hu)
KR (2) KR100798499B1 (hu)
CN (2) CN1263730C (hu)
AT (2) ATE286873T1 (hu)
AU (2) AU776301B2 (hu)
BG (3) BG65501B1 (hu)
BR (2) BRPI0017460B1 (hu)
CA (2) CA2650202C (hu)
CZ (1) CZ302628B6 (hu)
DE (2) DE60017388T2 (hu)
DK (2) DK1426044T3 (hu)
EA (2) EA006021B1 (hu)
EE (2) EE05719B1 (hu)
ES (2) ES2258688T3 (hu)
HK (2) HK1045145B (hu)
HR (1) HRP20010740B1 (hu)
HU (1) HU229366B1 (hu)
IL (4) IL145765A0 (hu)
IS (2) IS2476B (hu)
IT (1) IT1306129B1 (hu)
ME (2) MEP24008A (hu)
MX (1) MXPA01010359A (hu)
NO (2) NO327742B1 (hu)
NZ (2) NZ528874A (hu)
PL (2) PL211710B1 (hu)
PT (2) PT1426044E (hu)
RS (3) RS50911B (hu)
SI (2) SI1183228T1 (hu)
SK (2) SK287253B6 (hu)
TR (2) TR200202358T2 (hu)
WO (1) WO2000061543A2 (hu)
ZA (1) ZA200109291B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4879433B2 (ja) * 2000-01-13 2012-02-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
DE10113446A1 (de) † 2001-03-19 2002-09-26 Schwarzkopf Gmbh Hans Haarbehandlungsmittel mit Betainen
PT2286795T (pt) * 2002-06-26 2017-01-27 Syncore Biotechnology Co Ltd Processo de produção de uma preparação lipossomal catiónica que compreende um composto lipófilo
WO2004002468A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Medigene Oncology Gmbh Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
GT200500310A (es) * 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
EP1868571A4 (en) * 2005-03-02 2011-10-26 Univ Northeastern MITOCHONDRIOTROPIC PHOSPHOLIPIDE VESICLES
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
BRPI0614757A2 (pt) * 2005-08-10 2011-04-12 Novartis Ag composição farmacêutica, micropartìcula e seu uso
KR20080034149A (ko) * 2005-08-10 2008-04-18 노파르티스 아게 7-(ｔ-부톡시)이미노메틸 캄토테신에 대한 제형
WO2008024389A2 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Biodelivery Sciences International, Inc. Amphiphilic nucleotide cochleate compositions and methods of using the same
WO2008094959A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative
WO2008101173A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Cornell University Biodegradable compositions and materials
US20100204432A1 (en) * 2007-05-28 2010-08-12 Husam Younes Biodegradable elastomers prepared by the condensation of an organic di-, tri- or tetra-carboxylic acid and an organic diol
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
EP2265645A4 (en) * 2008-03-13 2011-03-23 Perkinelmer Health Sci Inc ENZYMATIC SUBSTRATES FOR MULTIPLE DETECTION SYSTEMS
EP2532649B1 (en) * 2011-06-07 2015-04-08 Incella GmbH Amino lipids, their synthesis and uses thereof
WO2013032643A2 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Lipids capable of conformational change and their use in formulations to deliver therapeutic agents to cells
US20140274798A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compounds and methods relating to lysosomal storage disorders
AU2017225769B2 (en) 2016-03-02 2023-01-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Sting activating nanovaccine for immunotherapy
WO2018226854A2 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Wayne State University Antifouling polymer coatings and reverse coating method
CN115177608B (zh) * 2022-07-26 2023-12-05 南方医科大学南方医院 长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4866040A (en) * 1986-01-06 1989-09-12 Alfred Stracher Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
US5008288A (en) * 1986-01-06 1991-04-16 Alfred Stracher Carnitine directed pharmaceutical agents
IT1230142B (it) * 1989-05-03 1991-10-14 Fidia Spa Derivati della carnitina, processo per la loro preparazione e impiego in terapia umana
JPH05507929A (ja) * 1990-06-15 1993-11-11 ウェイク　フォレスト　ユニバーシティー エーテル脂質―ヌクレオシド共有結合体
IT1248321B (it) * 1991-05-15 1995-01-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie
IT1258370B (it) * 1992-03-02 1996-02-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5972600A (en) * 1992-04-03 1999-10-26 The Regents Of The University Of California Separation of active complexes
IT1263013B (it) * 1992-10-20 1996-07-23 Avantgarde Spa Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee.
US5552156A (en) * 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
US5512671A (en) * 1993-02-16 1996-04-30 Wake Forest University Ether lipid-nucleoside covalent conjugates
IT1261984B (it) * 1993-06-22 1996-06-11 Avantgarde Spa Uso di esteri della l-carnitina o di acil l- carnitine con idrossiacidi per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee.
EP0706374B1 (en) * 1993-06-30 1997-12-10 Genentech, Inc. Method for preparing liposomes
IT1273987B (it) * 1994-09-29 1997-07-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di esteri ftalidilidenici della carnitina e di alcanoil carnitine per il trattamento dello shock endotossico
US6008202A (en) * 1995-01-23 1999-12-28 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US6316652B1 (en) * 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
WO1996040265A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The Regents Of The University Of California Stabilization of polynucleotide complexes
US5811406A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Regents Of The University Of California Dry powder formulations of polynucleotide complexes
IT1283955B1 (it) * 1996-03-20 1998-05-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, antimicotica ed antiprotozoaria.
EP0960204A4 (en) * 1996-07-26 2002-01-23 Sloan Kettering Inst Cancer METHODS AND REAGENTS FOR GENETIC IMMUNIZATION
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US6071532A (en) * 1996-10-15 2000-06-06 Emory University Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof
IT1299172B1 (it) * 1998-05-06 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti

Also Published As

Publication number Publication date
DK1183228T3 (da) 2005-05-17
NO20085413L (no) 2001-10-12
AU2004224958A1 (en) 2004-11-25
US20070190128A1 (en) 2007-08-16
MEP24008A (en) 2010-06-10
NO20014985L (no) 2001-10-12
WO2000061543A3 (en) 2001-01-11
CN1263730C (zh) 2006-07-12
DE60025961D1 (de) 2006-04-20
AU4312300A (en) 2000-11-14
IL175366A (en) 2010-12-30
KR100684378B1 (ko) 2007-02-20
BG65501B1 (bg) 2008-10-31
PT1183228E (pt) 2005-04-29
HUP0201446A3 (en) 2002-11-28
DE60017388T2 (de) 2006-03-30
CN100402017C (zh) 2008-07-16
KR20060113799A (ko) 2006-11-02
IL145765A0 (en) 2002-07-25
IT1306129B1 (it) 2001-05-30
IS6095A (is) 2001-09-28
ATE317257T1 (de) 2006-02-15
IL175366A0 (en) 2006-09-05
BR0009765A (pt) 2002-01-02
CA2650202A1 (en) 2000-10-19
EE05719B1 (et) 2014-08-15
ES2234591T3 (es) 2005-07-01
HRP20010740A2 (en) 2002-10-31
PL211710B1 (pl) 2012-06-29
ES2258688T3 (es) 2006-09-01
SI1183228T1 (en) 2005-04-30
US7585519B2 (en) 2009-09-08
BR0009765B1 (pt) 2013-11-05
BG109876A (en) 2008-02-29
EP1183228A2 (en) 2002-03-06
PT1426044E (pt) 2006-06-30
JP5420507B2 (ja) 2014-02-19
HK1045145B (zh) 2006-01-27
IL145765A (en) 2007-07-04
EA200300745A1 (ru) 2003-12-25
NZ515270A (en) 2004-02-27
PL351112A1 (en) 2003-03-24
KR20010113794A (ko) 2001-12-28
SK14312001A3 (sk) 2002-02-05
ITRM990220A1 (it) 2000-10-13
HUP0201446A2 (en) 2002-08-28
CZ302628B6 (cs) 2011-08-10
SI1426044T1 (sl) 2006-04-30
KR100798499B1 (ko) 2008-01-28
CA2650202C (en) 2012-12-11
EP1183228B1 (en) 2005-01-12
EP1435232A1 (en) 2004-07-07
AU2004224958B2 (en) 2007-11-22
EA006021B1 (ru) 2005-08-25
EE05514B1 (et) 2012-02-15
TR200202358T2 (tr) 2002-12-23
RS20090448A (en) 2010-06-30
DK1426044T3 (da) 2006-06-12
BRPI0017460B1 (pt) 2016-04-19
IL185486A0 (en) 2008-01-06
AU776301B2 (en) 2004-09-02
RS52682B (en) 2013-08-30
ME00113B (me) 2010-10-10
IS2539B (is) 2009-09-15
JP4703855B2 (ja) 2011-06-15
EA004459B1 (ru) 2004-04-29
HRP20010740B1 (en) 2005-08-31
US7629003B2 (en) 2009-12-08
CA2370143C (en) 2011-06-21
RS50911B (sr) 2010-08-31
NZ528874A (en) 2005-09-30
JP2002541238A (ja) 2002-12-03
ATE286873T1 (de) 2005-01-15
YU70201A (sh) 2004-07-15
HK1092732A1 (en) 2007-02-16
EP1426044A1 (en) 2004-06-09
DE60025961T2 (de) 2006-08-17
NO20014985D0 (no) 2001-10-12
EE200100518A (et) 2002-12-16
NO336949B1 (no) 2015-11-30
CN1823731A (zh) 2006-08-30
TR200102941T2 (tr) 2002-05-21
SK287253B6 (sk) 2010-04-07
IS2476B (is) 2008-12-15
IS8719A (is) 2008-03-07
EE201100028A (et) 2011-08-15
BG65312B1 (bg) 2008-01-31
PL204418B1 (pl) 2010-01-29
SK288246B6 (sk) 2015-03-03
EA200101076A1 (ru) 2002-04-25
NO327742B1 (no) 2009-09-14
CZ20013617A3 (cs) 2002-02-13
US6797281B1 (en) 2004-09-28
BG105971A (en) 2002-08-30
ZA200109291B (en) 2002-08-16
MXPA01010359A (es) 2002-05-06
US20040186175A1 (en) 2004-09-23
US20050079209A1 (en) 2005-04-14
WO2000061543A2 (en) 2000-10-19
EP1426044B1 (en) 2006-02-08
CA2370143A1 (en) 2000-10-19
CN1359370A (zh) 2002-07-17
JP2011042657A (ja) 2011-03-03
HK1045145A1 (en) 2002-11-15
DE60017388D1 (de) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229366B1 (en) Use of esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds
EP0004467B1 (en) Bis-anthracyclines, methods of making and using them and liposome compositions for administering them
US4419348A (en) Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation
US20030073640A1 (en) Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules
US5008288A (en) Carnitine directed pharmaceutical agents
US7968116B2 (en) Antitumor agent
US20030224037A1 (en) Liposome preparation
AU738864B2 (en) Sandramycin analogs
CN101296694A (zh) 药物镓组合物和方法
CZ291098B6 (cs) Cytostatika modifikovaná uhlohydráty, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
WO2016045505A1 (zh) 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用
US4866040A (en) Aminocarnitine directed pharmaceutical agents
EP2157096A1 (en) Amphipathic molecule, molecular aggregate comprising the amphipathic molecule, and use of the molecular aggregate
JPS61502055A (ja) 低減された毒性の薬剤調製物
CN112979541B (zh) 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用
EP3431478A1 (en) Micromolecular lung-targeting drug
JP2002535251A (ja) 癌治療のための新規化合物
US5420228A (en) Fluorescent-labelled bleomycin analogues
JPH03106896A (ja) ３０位置換グリチルリチン誘導体及びそれを膜形成成分とするリポソーム製剤
JPS6310799A (ja) プロドラツグ化合物、その製造法およびそれを含有する持続性製剤
JP2003510287A (ja) 抗癌剤と癌の治療法
JPS58206521A (ja) 抗腫瘍剤
MX2008003047A (es) Agente antitumoral.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees