JP2003510287A - 抗癌剤と癌の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効量のフォモプシンを患者に投与することを含む、癌患者の治療法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、癌の治療と、癌の治療に使用される組成物とに関する。

【０００２】 抗癌剤の探索は、世界中の医薬品業界、学術機関、政府官庁が努力してきたも
のであり、現在も努力が続いている。多くの癌治療法の大きな問題は、患者と非
癌組織に対する重症の副作用である。

【０００３】 我々は、フォモプシンマイコトキシン（phomopsin mycotoxins）（以後フォモ
プシン類（phomopsions）と呼ぶ）とその誘導体が、強力な抗癌活性を示すこと
を見いだした。さらに、フォモプシン類は肝臓を特異的に標的とする傾向のため
、我々は、フォモプシン類は、肝臓癌に対して選択的活性を与えるのに使用でき
ると考えている。フォモプシン類の選択性は、肝臓癌を標的とし他の組織への影
響を最小にできるため、肝臓癌の治療において大きな利点であることは理解され
るであろう。

【０００４】 しかしフォモプシン類は、ある型の癌細胞またはある型の癌に対する薬剤の選
択性を増強するフォモプシン類の調製物または誘導体を選択することにより、肝
臓癌以外の癌の治療に使用することができる。モノクローナル抗体との結合体で
あるフォモプシン類の誘導体を作成してもよい。癌細胞に対する選択性を提供す
るために、モノクローナル抗体は公知の方法により産生される。

【０００５】 フォモプシン類は、一般式Ｉの１３員環が特徴である：

【０００６】

【０００７】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、任意の置換基であり、水
素、脂肪族、芳香族、ペプチド鎖、およびハロゲンよりなる群から独立に選択さ
れ、 Ｘは、脂肪族、水素またはハロゲン（好ましくは、水素）であり； Ｙは、脂肪族、水素またはハロゲン（好ましくは、塩素）であり； 存在する場合、ペプチド鎖は、モノクローナル抗体（Ｍａｂ）と結合していて
もよい。フォモプシン類は、式Ｉの化合物の誘導体（例えば、その塩）でもよい
。

【０００８】 好適なフォモプシン類は、式Ｉａ：

【０００９】

【００１０】 の基を含有する化合物、およびその誘導体から選択される。

【００１１】 式ＩとＩａにおいて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、典型的には水素
および脂肪族から独立に選択され、Ｒ⁴は、一般にペプチドである。ある実施態
様においてＲ⁴は、抗体、特にモノクローナル抗体（Ｍａｂ）に結合したペプチ
ドである。さらに好ましくはＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、低級脂肪族であり、
Ｒ³とＲ⁷は水素である。さらに好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ⁶は、低級アル
キルであり、Ｒ⁵は低級アルキルまたは低級アルケニルである。最も好ましくは
Ｒ¹はエチルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁵はイソプロピル
またはイソプロペニルであり、Ｒ⁶はメチルである。本明細書において使用され
る時、低級脂肪族、低級アルキル、および低級アルケニルという用語は、最大６
つの炭素原子、最も好ましくは最大４つの炭素原子を含有する基を含む。

【００１２】 式Ｉａの化合物の好適な立体構造は、式Ｉｂで示される：

【００１３】

【００１４】 好ましくは少なくとも６０重量％のフォモプシン成分は、立体構造１ｂを有す
るであろう。

【００１５】 基Ｒ⁴は、ペプチドであり、好ましくは、モノクローナル抗体のような抗体に
任意に結合したジ−またはトリ−ペプチドである。好適な基Ｒ⁴は、式IIを有し
、すべての立体異性体を含む：

【００１６】

【００１７】 式中、点線は、任意の２重結合を示し； Ｒ⁸とＲ⁹は、水素と低級アルキルから独立に選択され、さらに好ましくはＲ⁸
はメチルであり、かつＲ⁹はエチルであり、かつＲ¹¹とＲ¹⁰は、水素であるかま
たは一緒に２重結合を形成し；

【００１８】 Ｒ¹²は、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、およびアミノ酸残基、特に
式IIIの基：

【００１９】

【００２０】 （式中、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、水素であるかまたは一緒に２重結合を形成し、Ｒ¹⁵は
、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、または抗体、特にＭａｂから選択される）
よりなる群から選択される。

【００２１】 Ｒ¹⁵が、抗体であるか、または抗体に結合している場合、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、２重
結合を形成して、デヒドロアスパラギン酸残基を与えることが好ましい。そのよ
うな場合、式IIIの残基中の炭素−窒素結合は比較的弱く、いったん癌細胞に結
合すると式Ｉａ（ここで、式IIの基において、Ｒ¹²はアミノである）の活性フォ
モプシンがＭＡｂから放出されることが可能になる。すなわち、デヒドロアスパ
ラギン酸残基は、Ｍａｂ結合体を介してフォモプシン類の送達を促進すると予測
される。

【００２２】 最も好適なフォモプシン化合物は、フォモプシンＡ（phomopsion A）、オクタ
ヒドロフォモプシンＡ（octahydrophomopsion A）、イソ−フォモプシンＡ（iso
-phomopsion A）およびフォモプシナミンＡ（phomopsionamine A）から選択され
る。これらの化合物は、以下の式を有する：

【００２３】

【００２４】 患者は、フォモプシン類の混合物で治療され、本願明細書と請求の範囲におけ
るフォモプシンとは、フォモプシン類の混合物を含むことを理解されたい。

【００２５】 １つの面で本発明は、癌、好ましくは肝臓癌の治療のための、フォモプシン化
合物もしくはその誘導体、またはフォモプシン類もしくは誘導体の薬剤学的に許
容される塩、および薬剤学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

【００２６】 フォモプシン類の塩（例えば、アルカリ金属塩）は、水溶性であることが妥当
である。フォモプシン類を希塩基（例えば、水酸化ナトリウム）中に溶解して、
中性溶液を提供して、水溶液を作成することができる。

【００２７】 別の面で本発明は、癌患者に、フォモプシン化合物もしくはその誘導体、また
はフォモプシンもしくは誘導体の薬剤学的に許容される塩を投与することを含む
、癌患者の治療法を提供する。

【００２８】 フォモプシン化合物は、経口投与を含む種々の方法で、シロップ剤、カプセル
剤、錠剤などの形で、注射または静脈内注入により投与される。

【００２９】 化合物は、静脈内注入により投与されることが好ましい。

【００３０】 さらなる面において本発明は、癌および特に肝臓癌の治療のための医薬組成物
の調製について前記したフォモプシン化合物の使用を提供する。

【００３１】 フォモプシン化合物は、ディアポルテ・トキシカス（Diaporte toxicus）（正
式には、フォモプシス・レプトストロミフォルミス（Phomopsis leptostromifor
mis））およびフォモプシス・エミシス（Phomopsis emicis）を含むいくつかの
真菌から産生されるか、またはこれらの天然の生成物から得られる。

【００３２】 フォモプシン類の活性は、一部はこの化合物のチューブリンへの強い結合に帰
因すると考えられている。これは、チューブリン生成を阻害することにより、細
胞有糸分裂を妨害し、生成した微小管の脱重合を引き起こす。ある場合には、１
つ以上の他の抗癌剤または治療法との併用治療法でフォモプシン類を使用するこ
とが好ましい。フォモプシン類と組合せて使用される薬剤は、微小管への結合に
おいて相補的活性を提供することにより、結果を増強するように選択される。フ
ォモプシン類と組合せて使用される可能な薬剤の例には、パクリタキセル、ビン
ブラスチンおよびビンクリスチンがある。

【００３３】 本発明を、以下の例を参照して説明する。例は、本発明を例示するためのもの
であって、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

【００３４】 （例） アメリカ合衆国の国立癌研究所（National Cancer Institute）が行った抗癌
活性のインビトロおよびインビボ評価について、フォモプシンＡ、イソ−フォモ
プシンＡ、フォモプシナミンＡおよびオクタヒドロフォモプシンＡは、シー・ク
ルベノール（C. Culvenor）、ジェイ・エドガー(J.Edgar)及びエム・マッカイ（
M. Mackay）によるTetrahedron ４５巻、８号、2351頁（1989）、および、ジェ
イ・エドガー（J. Edgar）、ジェイ・フラーン（J. Frahn）、ピー・コックルム
（P. Cockrum）およびジェイ・クルベノール（J. Culvenor）の論文「ルピノシ
ス（Lupunosis）．フォモプシン類の化学と生化学」、Mycotoxins and Phycotox
ins、マイコトキシンとフィコトキシンに関する第６回ＩＵＰＡＣシンポジウム
、プレトリア共和国、南アフリカ、1985年７月22〜25日で発表された論文を集め
たものに記載された方法、または本明細書に記載の方法により得られた。

【００３５】 （フォモプシンＡの単離） 背景： 本抽出法は、難しさとコストを最小にするように設計される。発酵した種子を
、１５％メタノール：水を、インラインのＸＡＤ（スチレンジビニルベンゼンコ
ポリマー）カラムを循環させて連続的に抽出する。ＸＡＤへのフォモプシンＡの
吸着に必要な時間は非常に長いが、オペレータが費やす時間は最少である。この
工程のタイミングは重要でなく、従って操作条件に合うように変更される。

【００３６】 フォモプシンＡは、１５％メタノール中で比較的低い溶解度を有する。この方
法は、発酵した種子中のフォモプシンＡの溶解度平衡を解離の方向に向ける、Ｘ
ＡＤ樹脂へのフォモプシンＡの吸着に依存する。この方法は、溶媒の使用、扱う
容量、および可燃性の危険を低下させる。再循環を使用しない抽出の代替法は、
最初の抽出に１５０＋リットルの純粋なメタノールを使用し、さらに濃縮工程（
または、メタノール抽出物の９００＋Ｌへの希釈）を、次にＸＡＤへの吸着を含
む。現在の方法は、１２Ｌのメタノールを使用し、吸着相に最少の操作しか必要
でなく、はるかに少ない溶媒（９００＋Ｌではなく総容量８５Ｌ）を使用する。

【００３７】 カラムからの濃縮フォモプシンＡの溶出は、８０〜９０％の純度の結晶性フォ
モプシンＡを産生するための３段階の単離の最初の工程である。

【００３８】 水中の１５％メタノールで予備洗浄した後、１００％メタノールを使用してフ
ォモプシンＡをカラムから溶出する。精製のためにシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーを使用してもよい。５：９５のアンモニア：イソプロパノールと、
２０：６５：１５のアンモニア：イソプロパノール：水の最少量に溶解した濃縮
物を使用して、カラムを調整する。この３溶媒組合せを使用して、フォモプシン
Ａを溶出する。沸騰氷酢酸からの再結晶化は、８０〜９０％の純度のフォモプシ
ンＡを与える。

【００３９】 （イソ−フォモプシンＡの調製） 材料： ０．５Ｍ ＨｇＣｌ₂：２mlのＨ₂Ｏ（＋５０μlの１０Ｍ ＨＣｌ）に溶解し
た２８０mgのＨｇＣｌ₂。 ０．０１Ｍ フォモプシンＡ：２mlのＨ₂Ｏ（一吹きのＮＨ₃を含む）に溶解し
た１８．３mgのＰｈＡ。 １Ｍ ＨＣｌ

【００４０】 方法： ０．０１ＭのフォモプシンＡ（２．０ml）を０．５ＭのＨｇＣｌ₂（１ml）お
よび１Ｍ ＨＣｌ（２００μｌ）と混合し、総量３．２mlとし、室温で５時間放
置した。溶液を水で８mlに希釈し、次に、調製したＣ１８マキシクリーン（Maxi
clean）ＳＰＥカートリッジ（９００mg）中を通過させ、７〜８mlのＨ₂Ｏで洗浄
した。次に、吸着したイソ−フォモプシンＡを８〜９mlのＭｅＯＨで溶出した。
第１のＣ１８カートリッジからの溶出液を、第２のＣ１８カートリッジ中を通過
させて再処理して、第１のカートリッジが過剰添加であったかどうかをチェック
した。第２のカートリッジからのＭｅＯＨ溶出液は、乾燥するとほとんど残渣が
無く、さらなる処理には含めなかった。

【００４１】 １０mlにしたメタノール溶出液をＨＰＬＣで分析し、次に蒸発乾固させて、分
取用ＨＰＬＣを使用して精製した。

【００４２】 （フォモプシナミンＡの調製） フォモプシンＡ（１５．３mg）を、最少量の１Ｍ ＨＣｌに溶解し、室温で２
８時間放置した。反応混合物を水で８mlに希釈し、次に強陰イオン交換カートリ
ッジ（ＳＡＸ、６００mg）中を通過させて、未反応のフォモプシンＡを除去した
（溶液のｐＨは約１．５２と予測される）。非吸着化合物の水溶液、およびＳＡ
Ｘカラムの水洗浄液を、Ｃ１８カートリッジ（９００mg）中を通過させた。Ｃ１
８カートリッジをＨ₂Ｏ（１０ml）で洗浄し、次にメタノール（１０ml）でフォ
モプシナミンＡを溶出した。

【００４３】 メタノール溶出液をＨＰＬＣ分析し、次に蒸発乾固して、分取用ＨＰＬＣを使
用してフォモプシナミンＡを精製した。

【００４４】 ５〜６時間後、２４時間後、および２８〜３０時間後に、反応混合物をサンプ
リングして、この方法を変更した。すべての洗浄液と溶出液をＨＰＬＣで測定し
て、フォモプシンＡからフォモプシナミンＡへの変換を追跡してもよい。

【００４５】 （フォモプシン類の抗癌活性） インビトロスクリーニングアッセイ： フォモプシンＡ、オクタヒドロフォモプシンＡ、イソ−フォモプシンＡおよび
フォモプシナミンＡの抗癌活性を、インビトロで６０個のヒト癌細胞株に対して
測定した。抗癌活性を評価するために使用した方法は、アメリカ合衆国の国立癌
研究所（National Cancer Institute、ＮＣＩ）が、抗癌活性を有する化合物を
発見するために１次スクリーニングとして使用したものである（ボイド（Boyd）
及びポール（Paull）、Drug Development Research, 34, 91-109, 1995）。

【００４６】 細胞株の増殖パーセント（ＰＧ）における化合物の測定された作用は、現在以
下の２つの式のいずれかに従って計算されている：

【００４７】 もし（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）≧０なら、 ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／（平均ＯＤctrl−平均Ｏ
Ｄtzero） もし（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）＜０なら、 ＰＧ＝１００×（平均ＯＤtest−平均ＯＤtzero）／（平均ＯＤtzero） ここで： 平均ＯＤtzero＝細胞を試験化合物に暴露する直前のＳＲＢ由来の色の光学密度
測定値の平均 平均ＯＤtest＝細胞を試験化合物に暴露して４８時間経過した後のＳＲＢ由来の
色の光学密度測定値の平均 平均ＯＤctrl＝細胞を試験化合物に暴露することなく４８時間経過した後のＳＲ
Ｂ由来の色の光学密度測定値の平均

【００４８】 （結果） 種々の濃度の試験化合物について６０個の細胞株のそれぞれの計算したＰＧを
表１ａと４ｂに示す。試験は、各化合物について２回行い、この化合物、フォモ
プシンＡ（表１ａと１ｂ）、オクタヒドロフォモプシンＡ（表２ａと２ｂ）、イ
ソフォモプシンＡ（表３ａと３ｂ）、およびフォモプシナミンＡ（表４ａと４ｂ
）の試験結果は、フォモプシンＡ、イソ−フォモプシンＡ、オクタヒドロフォモ
プシンＡ、およびフォモプシナミンＡに対して試験したほとんどの癌細胞株の用
量依存性応答を示している。特に得られたデータは、インビボ試験に対する評価
方法の進行を支持した。

【００４９】

【００５０】 （インビボの中空糸スクリーニングアッセイ） デベロプメンタルセラピューティクスプログラム（Developmental Therapeuti
cs Program）の生物試験部（Biological Testing Branch）は、大規模インビト
ロ細胞スクリーニングにより同定される化合物の潜在的な抗癌活性を評価するた
めの予備的インビボスクリーニング手段を採用した（ホリングスヘッド・エム・
ジー（Hollingshead MG）ら、Life Sciences, 57, 131-141, 1995）。これらの
アッセイについて、ヒト腫瘍細胞をフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）中空糸中
で培養し、各細胞株の試料を、マウス中の２つの生理的コンパートメント（腹腔
内および皮下）のそれぞれに移植する。このプロトコールは、中程度から顕著な
抗癌活性を有する化合物を同定し、感受性腫瘍株と、標準的なインビボ固形腫瘍
モデルの以後の試験の適切な処理法の同定を促進する。

【００５１】 方法： 各試験マウスに、３つの別個の癌細胞株を示す全部で６個の繊維（３つは腹腔
内および３つは皮下）を投与する。３匹のマウスを、抗癌化合物候補でＱＤ×４
処理スケジュールを使用して、腹腔内経路により２つの試験用量のそれぞれで処
理する。ビヒクル対照は、化合物希釈剤のみを投与した６匹のマウスからなる。
繊維の培養物を、処理の最後の日の翌日に採取する。抗癌作用を評価するために
、生存活性のある細胞マスを、ホルマザン色素（ＭＴＴ）変換アッセイを使用し
て各細胞株について測定する。ここから、化合物処理試料の平均光学密度をビヒ
クル対照の平均光学密度で割って、％Ｔ／Ｃを計算することができる。さらに細
胞マス中の正味の増加を、マウスへの移植の日の生存活性のある各マウスについ
て評価される繊維培養物の試料として、各試料について測定することができる。
こうして、試験化合物の静細胞および殺細胞性能力を評価することができる。

【００５２】 一般に各化合物は、最少で１２個のヒト癌細胞株に対して試験される。各実験
は３つの細胞株を含むため、これは全部で４つの実験を示す。データは、腹腔内
および皮下試料について計算された別々の値を有する細胞株のそれぞれに対して
２化合物用量のそれぞれについて、％Ｔ／Ｃとして報告される。

【００５３】 評価： 化合物は、いくつかの中空糸アッセイ基準に基づいて、標準的皮下異種移植片
モデル中のさらなるインビボ試験について選択される。これらは、（１）４８の
可能な試験組合せ（１２細胞株×２部位×２化合物用量）のうちの１０では、％
Ｔ／Ｃが５０またはそれ以下；（２）２４の可能な組合せのうちの最少４である
距離で活性（腹腔内薬剤／皮下培養物）；および／または（３）移植部位の１つ
以上の細胞株の正味の細胞の死滅；を含む。評価を単純化するために、ある化合
物の活性の迅速な評価を可能にするポイントシステムが採用されている。このた
めに、各化合物用量に２の値が採用され、これは、生存活性のある細胞マスで５
０％またはそれ以上の低下を引き起こす。腹腔内および皮下試料を別々にスコア
化して、基準（１）と（２）を評価することができる。ＩＰ＋ＳＣスコアの合計
が≧２０、ＳＣスコア≧８すなわち１つ以上の細胞株の正味に細胞死滅である化
合物は、異種移植片試験のために参照される。これらの基準は、中空糸アッセイ
と異種移植片試験の＞８０のランダムに選択した化合物の活性結果を比較するこ
とにより、統計的に証明した。この比較は、中空糸アッセイを初期のインビボス
クリーニング手段として使用したならば、活性化合物を逃す可能性は非常に低い
ことを示した。これらの基準に加え、他の要因（例えば、独特の構造、作用機構
）についても、これらの基準を満たす化合物以外の、標準的異種移植片試験のた
めの化合物を参照した。

【００５４】 結果： 表５に種々の細胞株について％Ｔ／Ｃ結果で示すように、フォモプシンＡにつ
いて得られたデータは、有意な細胞増殖阻害と細胞死滅活性を示した。

【００５５】

【００５６】 データは、移植した細胞株に対し繰り返して測定した結果である。 ＩＰ＝腹腔内 ＳＣ＝皮下

【００５７】 最後に、本発明の精神と範囲を逸脱することがなければ、前述の組成物および
／または工程の組合せに、種々の変更、修正および／または付加を加えてもよい
ことを理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 癌患者に、有効量のフォモプシンを投与することを含む、癌
   患者の治療法。
2. 【請求項２】 患者が、一般式Ｉの化合物およびその誘導体から選択される
   化合物で治療される、請求項１に記載の方法： 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、任意の置換基であり； Ｘは、脂肪族、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；そして Ｙは、脂肪族、水素およびハロゲンよりなる群から選択される。
3. 【請求項３】 患者が、式Ｉの化合物およびその誘導体と塩から選択される
   化合物により治療される、請求項２に記載の方法であって、式Ｉの化合物におい
   て、置換基Ｘは、水素であり、Ｙは、塩素であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
   Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、脂肪族、芳香族、ペプチド鎖、およびハロゲンよりなる
   群から独立に選択され、結合体は、ペプチド鎖とモノクローナル抗体の間で形成
   される、上記方法。
4. 【請求項４】 患者が、有効量の、式Ｉａの化合物またはその誘導体もしく
   は塩により治療される、請求項１に記載の方法： 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素および脂肪族から独
   立に選択され、Ｒ⁴は、随時抗体と結合したペプチドである。
5. 【請求項５】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、およびＲ⁶は低級脂肪族であり、Ｒ³とＲ⁷は
   水素である、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｒ¹はエチルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は水素であり
   、Ｒ⁵はイソプロピルまたはイソプロペニルであり、Ｒ⁶はメチルであり、Ｒ⁷は
   水素である、請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 式Ｉａのフォモプシンが立体構造Ｉｂの化合物を含む、請求
   項４〜６のいずれか１項に記載の方法：
8. 【請求項８】 存在する少なくとも６０重量％のフォモプシン類は、立体構
   造Ｉｂである、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴が、抗体に任意に結合したジまたはトリペプチドである
   、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴が、すべての可能な立体構造の変化を有する式IIを有
    する、請求項８に記載の方法： 式中、点線は、任意の２重結合であり； Ｒ⁸とＲ⁹は、水素と低級アルキルから独立に選択され；Ｒ¹⁰とＲ¹¹は、水素で
    あるかまたは一緒に２重結合を形成し、Ｒ¹²は、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置
    換アミノ、およびアミノ酸残基よりなる群から選択される。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹²が式IIIである、請求項１０に記載の方法： 式中、Ｒ¹³とＲ¹⁴は、水素であるかまたは一緒に２重結合を形成し、Ｒ¹⁵は、
    ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、またはモノクローナル抗体よりなる群から選
    択される。
12. 【請求項１２】 患者が、フォモプシンＡ、オクタヒドロフォモプシンＡ、
    イソ−フォモプシンＡ、フォモプシナミンＡ、これらの塩、およびこれらの２つ
    以上の混合物よりなる群から選択されるフォモプシンで治療される、請求項１に
    記載の方法。
13. 【請求項１３】 患者が肝臓癌に罹っている、請求項１〜１２のいずれか１
    項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 フォモプシンまたはその誘導体が、薬剤学的に許容される
    担体を有する医薬組成物で投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 患者が、フォモプシンと組合せた１つ以上の他の抗癌剤に
    よっても治療される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 【請求項１６】 フォモプシンの投与が、正常細胞に対する有害な細胞障害
    作用無しに抗癌活性を示す投与量である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載
    の方法。
17. 【請求項１７】 式Ｉの化合物またはその誘導体および薬剤学的に許容され
    る担体を含む、癌の治療のための医薬組成物： 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、任意の置換基であり、 Ｘは、脂肪族、水素およびハロゲンよりなる群から選択され；そして Ｙは、脂肪族、水素およびハロゲンよりなる群から選択される。
18. 【請求項１８】 式Ｉａの化合物またはその塩を含む、癌の治療のための医
    薬組成物： 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素および脂肪族から独
    立に選択され、Ｒ⁴は、抗体と任意に結合したペプチドである。
19. 【請求項１９】 フォモプシンまたはその誘導体が、フォモプシンＡ、オク
    タヒドロフォモプシンＡ、イソフォモプシンＡ、フォモプシナミンＡ、これらの
    塩、およびこれらの２つ以上の混合物よりなる群から選択される、請求項１７に
    記載の医薬組成物。