CN1376071A - 抗癌剂和治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗癌症患者的方法,它包括对患者施用有效量的拟茎点霉素。

Description

抗癌剂和治疗癌症的方法
本发明涉及癌症的治疗和用于治疗癌症的组合物。
抗癌剂的探索是全世界的医药工业、科研院所和政府机构一直并且仍然是一个主要努力的方向。伴随众多癌症治疗中的一个主要问题是它们对患者和非癌组织的严重的不良影响。
我们现已发现，拟茎点霉素真菌毒素(此后称为拟茎点霉素类)和它们的衍生物表现出强的抗癌活性。此外，由于拟茎点霉素类特别靶向肝的趋势，我们认为可用拟茎点霉素类来提供抗肝癌的选择性活性。应懂得，拟茎点霉素类在肝癌治疗中的选择性是一个有意义的优点，因为它能靶向肝癌同时使对其它组织的影响减到最小。
然而，通过选择配方或能提高药物对特定类型癌细胞或特定类型的癌的选择性的拟茎点霉素类衍生物，还可将拟茎点霉素类用于除肝癌以外的癌症的治疗。可以形成与单克隆抗体缀合的拟茎点霉素类衍生物。可由已知方法生产单克隆抗体而提供对癌细胞的选择性。
拟茎点霉素类(phomopsins)的特征在于通常具有式I的13-元环结构
Figure A0081344400071
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是任选的取代基并且可独立选自下组：氢、脂族基、芳族基、肽链和卤素。
X是脂族基、氢或卤素(优选是氢)；以及
Y是脂族基、氢或卤素(优选是氯)；
如果存在一个肽链的话，它可与单克隆抗体(Mab)缀合。拟茎点霉素类可以是式I化合物的衍生物(例如它的盐类)。
优选的拟茎点霉素类选自包含式Ia的基的化合物及其衍生物。
在式I和Ia中，R1、R2、R3、R5、R6和R7可典型地独立选自氢和脂族基，而R4通常是肽。在一个实施方案中，R4是与抗体(特别是单克隆抗体(Mab))缀合的肽。更优选的是，R1、R2、R5和R6是低级脂族基，而R3和R7都是氢。甚至更优选的是，R1、R2和R6是低级烷基，而R5是低级烷基或低级烯烃。最优选的是，R1是乙基、R2是甲基，R3是氢，R5是异丙基或异丙烯基，而R6是甲基。本文所用的术语低级脂族基、低级烷基和低级烯烃包括含有至多6个碳原子、最优选至多4个碳原子的基。
式Ia的化合物优选的立体化学如式Ib所示：
Figure A0081344400082
优选地，至少60wt％的拟茎点霉素组分将具有立体化学Ib。
基R4是肽，优选是二肽或三肽，它可任选地与抗体(如单克隆抗体)键合。优选的基R4有式II的结构且包括所有立体异构体：
Figure A0081344400091
其中点线代表任选的双键；
R8和R9独立选自氢和低级烷基，更优选地，R8是甲基，而R9是乙基，且R11和R10都是氢或一起形成一个双键；
R12选自下组：氨基、一取代氨基、二取代氨基和氨基酸残基，特别是式III的基：
Figure A0081344400092
其中，R13和R14都是氢或一起形成一个双键，而R15选自下组：羟基、氨基、取代氨基或抗体(特别是Mab)。
当R15是抗体或与抗体相连时，优选的是，R13和R14形成双键来提供脱氢天冬氨酸残基。在此例中，式III残基中的C-N键相对较弱，能使式Ia的活性拟茎点霉素(其中，式II的基中，R12是氨基)从MAb释放(一旦它与癌细胞结合)。这样，脱氢天冬氨酸残基可望通过Mab缀合物促进拟茎点霉素类的送递。
最优选的拟茎点霉素化合物选自：拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A和拟茎点霉素胺A(phomopsinamine A)。这些化合物具有下列化学式：
Figure A0081344400101
患者可用拟茎点霉素类的混合物来治疗，应懂得，在说明书和权利要求书中涉及的拟茎点霉素包括拟茎点霉素类的混合物。
一方面，本发明提供了治疗癌症(优选是肝癌)的药物组合物，它包含拟茎点霉素化合物或其衍生物或者拟茎点霉素类或衍生物的药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体。
拟茎点霉素类的盐类(如碱金属盐)合理地是水溶性的。水溶液可通过将拟茎点霉素类溶解在稀碱(如氢氧化钠)中形成以提供中性溶液。
另一方面，本发明提供了治疗癌症患者的方法，它包括对患者施用拟茎点霉素化合物或其衍生物或者拟茎点霉素或衍生物的药物上可接受的盐。
拟茎点霉素化合物可通过各种方法施用，包括以糖浆、胶囊、片剂等形式口服，通过注射或者通过静脉内输注。
优选地，以静脉内输注施用所述化合物。
在又一方面，本发明提供了前文描述的拟茎点霉素化合物在制备用于治疗癌症(特别是肝癌)的药物组合物中的应用。
拟茎点霉素化合物是由某些真菌生产，包括Diaportetoxicus(以前的Phomopsis leptostromiformis)和Phomopsis emicis，或者可从这些天然产物得到。
认为拟茎点霉素类的活性部分地是由于该化合物与微管蛋白的强结合的缘故。这可通过抑制微管蛋白形成而破坏细胞有丝分裂，并且使形成的微管解聚。在一些例子中，可优选用拟茎点霉素类与一种或多种其它抗癌药物或疗法结合治疗。可选定与拟茎点霉素类联用的药物通过提供与微管结合的互补活性来增强结果。与拟茎点霉素类联用的可能的药物实例包括：紫杉酚、长春碱和长春新碱。
现在将参照如下实施例描述本发明。应懂得，提供实施例只是为了阐述本发明，而决不是限制本发明的范围。
实施例
为了由美国国家癌症研究所进行的抗癌活性的体外和体内评价，通过下列文献中描述的方法获得了拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A、拟茎点霉素胺A和八氢拟茎点霉素A：C.Culvenor，J.Edgar和M.Mackay，四面体(Tetrahedron)，Vol.45，No.8 pp 2351(1989)；以及J.Edgar，J.Frahn，P.Cockrum和J.Culvenor在论文“羽扇豆中毒。拟茎点霉素类的化学和生物化学”，真菌毒素和藻毒素(Mycotoxins and Phycotoxins)，在第六届国际IUPAC关于真菌菌素和藻毒素的讨论会提交的邀请论文集，Pretoria，Rep.South Africa，1985年7月22～25日，或本文描述的方法。拟茎点霉素A的分离背景：
设计提取方法使困难和花费最小。用再循环15％甲醇∶水通过成一排的(in line)XAD(苯乙烯二乙烯基苯共聚体)柱连续提取已发酵的种子。拟茎点霉素A在XAD上吸附所需的时间非常长，但只需最少的操作员输入(operator input)。该步操作的时间选择并不是关键的，因此可以适应操作条件。
拟茎点霉素A在15％的甲醇溶液中有比较低的溶解度。操作取决于拟茎点霉素A在XAD树脂上的吸附，使在发酵的种子中的拟茎点霉素A从溶解平衡趋于分解。该操作减少了溶剂的用量、处理的体积和易燃灾难。提取的替换方法(不用再循环)在初始提取时将用150+升纯甲醇，涉及进一步浓缩步骤(或甲醇提取至900+L的稀释)，然后在XAD上吸附。现在的操作使用了12L甲醇，要求吸附相最小的操作输入和用少得多的溶剂(总体积为85L而不是900+L)。
浓缩的拟茎点霉素A的从柱中洗脱是生产80～90％纯度的结晶拟茎点霉素A的3步分离中的第一步。
初步用15％的甲醇水溶液洗涤后，可用100％的甲醇从柱中洗脱拟茎点霉素A。可应用硅胶急骤柱色谱法来纯化。应用5∶95的氨∶异丙醇调节柱，将浓缩物溶于最小量的20∶65∶15氨∶异丙醇∶水中。用这种3溶剂混合物洗脱拟茎点霉素A。从沸腾的冰醋酸中重结晶提供了80～90％纯度的拟茎点霉素A。异拟茎点霉素A的制备原料：
0.5M HgCl2：将200mg HgCl2溶于2ml水中(+50μl 10M HCl)。0.01M拟茎点霉素A：将18.3mg PhA溶于2ml水中(吹入NH3)。1M HCl方法：
将0.01M拟茎点霉素A(2.0ml)与0.5M HgCl2(1ml)和1MHCl(200μl)混合，总体积3.2ml，在室温下放置5小时。用水稀释该溶液至8ml，然后通过一个制备C18 Maxi-clean SPE柱(900mg)，用7～8ml水洗涤。再用8～9ml MeOH洗脱吸附的异拟茎点霉素A。来自第一个C18柱的水性洗脱液通过第二个C18柱再处理以检验第一个柱是否过载。来自第二个柱的MeOH洗脱液在干燥后具有很少的残余物，所以不包括在进一步的处理中。
通过HPLC分析甲醇洗脱液(配成10ml)，然后蒸发至干，用制备HPLC纯化。拟茎点霉素胺A的制备
将拟茎点霉素A(15.3mg)溶于最小量的1M HCl中，在室温下放置28小时。用水将反应混合物稀释到8ml，再通过一强阴离子交换柱(SAX，600mg)以移去任何未反应的拟茎点霉素A(预计溶液pH值约为1.52)。然后，使未吸附的化合物的水溶液和SAX柱的水洗涤液都通过制备C18柱(900mg)。用水(10ml)洗涤C18柱，再用甲醇(10ml)洗脱拟茎点霉素胺A。
使甲醇洗脱液经过HPLC分析，然后蒸发至干，用制备C18柱纯化拟茎点霉素胺A。
该方法可通过在5～6小时，24小时和28～30小时后对反应混合物取样来改良。可通过HPLC分析所有的洗涤液和洗脱液来监测拟茎点霉素A向拟茎点霉素胺A的转化。拟茎点霉素类的抗癌活性体外筛查检测
在体外对60个人癌细胞系估测了拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A和拟茎点霉素胺A的抗癌活性。估测抗癌活性所用的方法是美国国家癌症研究所作为初步筛查为发现具有抗癌潜能的化合物应用的那些(Boyd和Paull，药物开发研究(Drug DevelopmentResearch)，34，91～109，1995)。
现在根据下面两种表达式中的一种或另一种来计算化合物对于细胞系生长百分数的测量效果：如果(平均ODtest-平均ODtzero)≥0，那么
PG＝100×(平均ODtest-平均ODtzero)/(平均ODctrl-平均ODtzero)如果(平均ODtest-平均ODtzero)＜0，那么
PG＝100×(平均ODtest-平均ODtzero)/平均ODtzero其中：平均ODtzero＝就在细胞接触试验化合物前，SRB产生的颜色的光密度
         测定平均值。平均ODtest＝在细胞接触试验化合物48小时后，SRB产生的颜色的光
        密度测定平均值。平均ODctrl＝细胞没有接触试验化合物时，48小时后SRB产生的颜色
        的光密度测定平均值。结果
表1a～4b中列出了关于不同浓度的试验化合物对60个细胞系中的每一个计算的PGs。对每种化合物进行了两次试验，这些化合物拟茎点霉素A(表1a和1b)、八氢拟茎点霉素A(表2a和2b)、iso拟茎点霉素A(表3a和3b)和拟茎点霉素胺A(表4a和4b)的试验结果表明，大多数测试的癌细胞系对拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A和拟茎点霉素胺A有剂量相关的响应。特别是，这些数据支持了体内试验的估测操作的进展。
                         表1a化合物1：拟茎点霉素AID No：9502RM16
                              Log10 浓度
                              生长百分数细胞系                -6      -7      -6      -5      -4白血病CCRF-CEM              99     106      98      34      -24HL-60(TB)            101     101      76     -17      -43K-562                 97     102      87      24      -23MOLT-4                99     103      95      43       29RPMI-8226            111     109     103      36       -5SR                   118     111      53     -16      -35非小细胞肺癌A549/ATCC            102     103      69      31       17EKVX                 102     106      85      40       11HOP-62               104     106      96      72       56HOP-92               114     116     110      91       90NCI-H226             107     121      67      -4      -26NCI-H23              105     102     101      74       36NCI-H322M            102      98      94      30        8NCI-H460             103     111      83      16        9NCI-H522             103     105     100      18      -21结肠癌COLO 205             107      75      57     -54      -79HCC-2998              95      95      74       4      -46HCT-116               97     102     101      32       11HCT-15                90      97      74      26       10HT29                  95      97      91      14        5KM12                 100      83      62      12        5SW-620                96     107     101      62       44CNS癌SF-268               101     101      89      51       36SF-295               107     102      74      21        8SF-539                94      94      69     -18      -54SNB-19                93      97      92      44       22SNB-75                93      77      48     -11       21U251                 100     102      89      16        4黑素瘤LOX IMVI              90      97      82      43       20MALME-3M             101      92      65      32       25M14                   98      83      64       0      -27SK-MEL-2              97      95      84      32       11SK-MEL28              94      83      68      44       37SK-MEL-5             100      87      48      30       23UACC-257             113     104      72      60       70UACC-62              101      95      79      38       26卵巢癌IGR-OV1               99     102      97      73       44OVCAR-3              102      97      64      11        4OVCAR-4               99      84     114      63       54OVCAR-5              101     102      78      20       27OVCAR-8               95      99      97      62        8SK-OV-3              104      97      70      19       11肾癌786-0                105      90      86      26       18A498                  96      91      67       6        0ACHN                 101      91      89      48       36CAKI-1                90      88      63      37       28RXF-393               91      87      49      25       39SN12C                104     104      92      64       38TK-10                 94     101      85      68       53UO-31                 98      94      91      64       48前列腺癌PC-3                 100      89      66      20       10DU-145               108     102      66       8      -13乳腺癌MCF7                  98      92      67      21        6MCF7/ADR-RES          99      99      90      48       13MDA-MB-231/Alcc       99     101      93      77        2HS 578T              104     107     101      71       75MDA-MB-435            98      60      16     -46      -80MDA-N                 93      71     -29     -86      -79BT-549               100     121     112      60       56T-47D                 91     107      71      47       73
                           表1b化合物1：拟茎点霉素AID No：94O9SC89
                                   Log10浓度
                                   生长百分数细胞系                    -6      -7      -6      -5      -4白血病CCRF-CEM                  84      86      80      -2     -47HL-60(TB)                 75      88      76     -31     -65K-562                    105     121      93      33      11MOLT-4                    98      93      90      28      28RPMI-8226                103      94      87       9     -27SR                        90      88      88      25      19非小细胞肺癌A549/ATCC                107     103      82      34      25EKVX                     107      99      92      58      45HOP-62                   100     114      99      57      35NCI-H226                  87      85      96      34      -5NCI-H23                  101     101      88      20      -2NCI-322M                  93      93      80      27      44NCI-H460                 101      95      80      12NCI-H522                 102     102      93       9     -21结肠癌COLO 205                  99     108      69     -27     -44HCC-2998                 104      96      87      11     -37HCT-116                  102      94      93      32      15HCT-15                   102      99     103      35      15HT29                      95      95      92     -14     -52KM12                      92      87      61     -19     -52SW-620                   104     104      93      34      22CNS癌SF-268                   104     106      87      40      16SF-295                   100      94      74     -45     -53SF-539                    99     102      98      32      -7SNB-19                   101      98      94      56      33SNB-75                    83      55      28      15      16U251                     103      98      91      26       9黑素瘤LOX IMVI                 101     108     100      46      37M14                       99     110      76      19     -31SK-MEL-2                  87      92      74      32      16SK-MEL-28                 96      98      69      37      51SK-MEL-5                 106     101      54      22      10UACC-257                  98      92      75      26      42卵巢癌IGROV1                   104     119     109      57      27OVCAR-5                   99     100      82      24      19OVCAR-8                  105     133     104      59      30SK-OV-3                   94     114      89      26      47肾癌786-0                     91      97      98      38      17A498                      99     100      83      17      -5ACHN                      98      90      90      43      21SN12C                    105     100     103      59      28TK-10                    100     106      98      92      55前列腺癌PC-3                      99     100      86      21      15DU-145                    99     105      83      22      20乳腺癌MCF7                      98     100      76      23      12MCF7/ADR-RES              97     100      86MDA-MB-231/ATCC           99      98      96      66      30HS 578T                  113     109      79      23       4MDA-MB-435                90      81      34       1     -23MDA-N                    103     101      23     -75     -63BT-549                   107     110     100      65      49T-47D                     95      98      74      32      56
                               表2a化合物1：八氢拟茎点霉素AID No：9409SC89
                                     Log10浓度
                                     生长百分数细胞系                       -6      -7      -6      -5      -4白血病CCRF-CEM                     90      96      82       8      -3HL-60(TB)                   106      95      88     -25     -49K-562                       100     108      92      22      14MOLT-4                      103     112     105      39      20RPMI-8226                   110      99      84       7     -33SR                           94      96      92      27      15非小细胞肺癌A549/ATCC                   105     104      97      47      12EKVX                         95      97      88      62      44HOP-62                      103      96     105      72      43NCI-H226                     85      75      85      33     -22NCI-H23                     110     118     104      69      12NCI-H322M                   100      99      91      49      26NCIH460                      99      99      96      29       2NCIH522                      99      99      88               5结肠癌COLO 205                     97     100      70       1     -82HCC-2998                                    135             -16HCT-116                     104     103     100      41      14HCT-15                       96      97      97      58      16HT29                         93      91      90      30       6KM12                        108     124     139      63      -8SW-620                       95      98      87      34      32CNS癌SF-268                      101     100      86      43      22SF-295                       88      88      72     -27     -65SF-539                      101      95      95      27     -32SNB-19                      100      97      99      59      38SNB-75                       90     111      89      -7      27U251                         96      99      90      20      -3黑素瘤LOX IMVI                     97     100      92      52      39M14                         101      70      94      24     -51SK-MEL-2                    111     109     106      38      60SK-MEL-28                   105      94      69      29      41SK-MEL-5                     93     105      45       3     -19UACC-257                     98      97      85      36      37卵巢癌IGROV1                      108     107      99      52      34OVCAR-5                     102      94      96      57      24OVCAR-8                     106      99     100      62      29SK-OV-3                      85      98      79      27     -11肾癌786-0                       104     110     127      95      54A498                        104     100     103      49      16ACHN                         99      96      86      61      22SN12C                        99      96      92      63      28TK-10                        97      96     101      87      51前列腺癌PC-3                         89     100      90      37      21DU-145                      105     108      95      29      -4乳腺癌MCF7                        115     108     108      34      26MCF7/ADR-RES                107     106     105      66     -15MDA-MB-231/ATCC             100      95      83      53      23HS 578T                      90      90      72      13     -10MDA-MB-435                  100      91      59      13     -14MDA-N                       101      99      51      -9     -23BT-549                      111      75      87      57      37T-47D                        95     122      89      45      48
                                 表2b化合物1：八氢拟茎点霉素AID No：950RM16
                                     Log10浓度
                                     生长百分数细胞系                       -6       -7       -6       -5       -4白血病CCRF-CEM                     99      102       93       28      -33HL-60(TB)                   100       81       93        2      -33K-S62                       104      100       99       27      -21MOLT-4                      104       99      103       46       26RPMI-8226                    94       87       96       39       -3SR                           78       92       54       -9      -35非小细胞肺癌A549/ATCC                   104       93      101       57       21EKVX                        105       93       93       52       23HOP-62                       89       90       85       55       21HOP92                        98       99       92       51       76NCI-H226                    108      104      102       23      -14NCI-H23                      94       96       85       57       27NCI-H322M                    99       98       99       74       17NCI-H460                    105      101      104       45       15NCI-H522                    108      103      102       27      -13结肠癌COLO 205                    101       94       74       13      -13HCC-2998                     97      100      104       48      -13HCT-116                     105      100      101       42       17HCT-15                       90       98       81       45       22HT29                         97       96      101       61        8KM12                        101       96       99       40       20SW-620                      100       93       92       58       36CNS癌SF-268                      101       98       86       52       46SF-295                       93       79       74       22        0SF-539                       83       90       87        1      -55SNB-19                      101      103      104       50       23SNB-75                       99      102       52      -11       16U251                        103       96       97       30        9黑素瘤LOX IMVI                     91       91       85       45       25MALME-3M                     99       96       84       46       27M14                          90       98       98       43        5SK-MEL-2                    101       96       93       40       12SK-MEL-28                   106       90       76       48       43SK-MEL-5                    110      107       72       36       28UACC-257                    105      105       74       65       88UACC-62                     104       96       87       31       18卵巢癌IGR-OV1                      94       95       94       68       42OVCAR-3                     103       99       87       31       13OVCAR-4                     106       90       94       85       99OVCAR-5                     107      104      105       62       26OVCAR-8                      98       99       95       70       19SK-OV-3                     104       90       98       43       10肾癌786-0                       113       96       90       48       33A498                        104       96      100       51       20ACHN                        100      103      104       81       52CAKI-1                       95       72       69       36       32RXF-393                      95       93       81       52       42SN12C                        91       93       92       63       40TK-10                        92       98       83       91       59UO-31                       100       92       99       75       52前列腺癌PC-3                        104       99       93       42       12DU-145                      100       97       94       17       -1乳腺癌MCF7                        104      100       94       48       46MCF7/ADR-RES                102       98       97       61       23MDA-MB-231/ATCC              97       67       72       64       22HS 578T                     103       92       87       51       83MDA-MB-435                  101       89       40      -25      -66MDA-N                        85       81       11      -77      -80BT-549                      123      108       96       46       38T-47D                        99      100       86       59       77
                         表3a化合物1：异拟茎点霉素AID No：9409SC89
                                  Log10浓度
                                  生长百分数细胞系                   -6      -7      -6      5      -4白血病CCRF-CEM                103      97      92      7     -43HL-60(TB)               106      98      98    -29     -59K-562                   128     123     112     25       5MOLT-4                   97     105     106     46       5RPMI-8226               106     104      87      0     -14SR                       96      99      94     28       5非小细胞肺癌A549/ATCC               104     103      90     31      11EKVX                    103     101      98     64      58HOP-62                   95      82      79     53      21NCI-H226                 95      93     110     39     -15NCI-H23                  99     105      93     37      16NCI-H322M                95     100      85     34      51NCI-H460                 95      96      85      7     -32NCI-H422                100      99      95     10     -76结肠癌COLO 205                102     106      76    -45     -48HCC-2998                 96      99      92     15     -35HCT-116                 100     111      99     30       6HCT-15                  100     102     102     40      16HT29                     98      98      93    -30     -26KM12                    116      98      62    -33     -69SW-620                   99      99      87     23       2CNS癌SF-268                  102      94      87     46      31SF-295                  100      93      88    -36     -52SF-539                   96      95      82     28       6SNB-19                  100      98      89     57      37SNB-75                   84     102     106     23      36U251                     97      93      83     15     -20黑素瘤LOX IMVI                 99      96      91     43      19M14                      78      81      46     -6     -58SK-MEL-2                100      95      80     18       0SK-MEL-28                93      95      78     47      43SK-MEL-5                117     110      41     -2       1UACC-257                 98      96      85     20      27卵巢癌IGROV1                  105     106      94     49      27OVCAR-5                 102     100      95     30      25OVCAR-8                 103     107     105     66      32SK-OV-3                 105     106      86     24      35肾癌786＝0                   93      94      99     40      24A498                     97      93      95     21       3ACHN                    101      95      91     46      21SN12C                   102      99     101     65      24TK10                    101     103     101     87      58前列腺癌PC-3                    101     106      85     28      18DU-145                  106     111      97     16       5乳腺癌MCF7                    102      92      69     20       3MCF7/ADR-RES            106     109      95     19       2MDA-MB-231/ATCC         102     100     107     64      26HS 578T                 103      80      69     38      31MDA-MB-435               98     106      58    -20       3MDA-N                   103      92      42     -7     -37BT-549                  116     108     123     71      32T-47D                   104      96     103     42      42
                               表3b化合物1：异拟茎点霉素AID No：9502RM16
                                     Log10浓度
                                    生长百分数细胞系                        -6      -7    -6    -5    -4白血病CCRF-CEM                      103    106    97    25    -21HL-60(TB)                      95    100    83   -19    -41K-562                         100    104    92    19    -17MOLT-4                        102    100   101    44     24RPMI-8226                     110    110    97    19      6SR                            100     96    41   -15    -22非小细胞肺癌A549/ATCC                     104    100    77    33     19EKVX                           94    101    96    44     22HOP-62                         94     94    89    54     26HOP-92                         96     96    76    66     86NC-H226                       114    110    88    -6    -27NCI-H23                       104    105    83    48     39NCI-H322M                     106     98    96    32     14NCI-H460                       93    105    79    20      4NCI-H522                      101     97    88    15     -4结肠癌COLO205                        90     76    44   -34    -70HCC-2998                       98     97    82    -8    -64HCT-116                        93     88    79    21      4HCT-15                         97     98    85    29     14HT29                           99    100    85    10      6KM12                           91     87    47    15     -6SW-620                         97     99    83    40     35CNS癌SF-268                         94     92    88    52     37SF-295                         95    100    73    12    -11SF-539                        101     97    76   -29    -68SNB-19                         97    100    89    44     20SNB-75                         97    104    84    -3     60U251                           98     96    77    11      4黑素瘤LOX IMVI                       98    100    92    45     30MALME-3M                      100     89    64    26     17M14                           101     80    69    5     -26SK-MEL-2                       94     99    75    23     17SK-MEL-28                      93     88    77    40     24SK-MEL-5                       99     87    60    29     35UACC-257                       84     92    78    46     58UACC-62                        96     96    83    45     29卵巢癌IGR-OV1                        98     97    93    58     36OVCAR-3                        97     90    46    3     -17OVCAR-4                        97     92    79    62     47OVCAR-5                        97     99    68    15     21OVCAR-8                       106    106   106    74     34SK-OV-3                        95     92    76    23      6肾癌786-0                          94     84    79    32     16A498                           82     84    87    0     -16ACHN                          101    108   101    56     48CAKI-1                         90    104    82    47     46RXF-393                       100    102    75    42     35SN12C                          95     93    93    61     28TK-10                         101    105    97    96     71U0-31                          97     96    96    67     48前列腺癌PC-3                          100     94    68    23     23DU-145                        107    100    72    -5     -9乳腺癌MCF7                           99     98    90    32     12MCF7/ADR-RES                   94     95    87    44      7MDA-MB-231/ATCC                97    110    92    73     18HS 578T                        99     70    70    48     58MDA-MB-435                    103     87    34   -35    -69DMDA-N                        103     82   -16   -84    -68BT-549                        102     98    90    50     48T-47D                          84     90    76    41     52
                            表4a化合物1：拟茎点霉素胺AID No：9409SC89
                                          Log10浓度
                                          生长百分数细胞系                             -6    -7    -6    -5    -4白血病CCRF-CEM                           97    93    49   -13     7HL-60(TB)                         104   103    56   -53   -55K-562                             105   100    53     6     2MOLT-4                             95    93    91    26    17RPMI-8226                         106   103    65     9SR                                104    95    71    26    12非小细胞肺癌A549/ATCC                          99   100    53    19    18EKVX                               89    96    80    44    38HOP-62                            105   101    75    29    34NCI-H226                           82    84    63   -12   -31NCI-H23                           110   112    78    11    -9NCI-H322M                          96    97    61    31    36NCI-H460                          104   111    37    4    -35MNCI-H522                          66    62    40   -42   -54结肠癌COLO 205                          109   103    36   -22   -72HCC-2998                          109   113    60   -16   -59HCT-116                            99    99    63    14     1HCT-15                             93    94    76    19     2HT29                              101   102    50   -53   -64KM12                              110   123    77    47    40SW-620                             93   100    59    21    24CNS癌SF-268                            101   100    70    32    13SF-295                             87    86    56   -22   -27SF-539                             97   102    77   -18   -44SNB-19                             86    94    65    27    20SNB-75                             63    78    36    11    22U251                               87    87    40     0   -39黑素瘤LOX IMVI                           98   101    73    38    28SK-MEL-2                          102    96    37    -1    -6SK-MEL-28                         100    93    65    42    49SK-MEL-5                          102    99    32    17    14UACC-257                           95    95    66    31    42卵巢癌IGROVI                            100    98    69    37    19OVCAR-5                           102    93    60    11    15OVCAR-8                            81   103    85    55     2SK-OV-3                           101   107    59    27    14肾癌786-0                             100    98    91    31    15A498                              111   101    82    2    -11ACHN                               99   100    77    41    21SN12C                              96    93    82    33    13TK-10                              98   100    91    50    31前列腺癌PC-3                               97    90    40    18    18DU-145                             99    99    48    10     1乳腺癌MCF7                              114   116    38    15    10MCF7/ADR-RES                      103    99    87    -7   -48MDA-MB-231/ATCC                    95    96    86    29    15HS 578T                            87    87    50     6    -5MDA-MB-435                        126    71   -15   -55   -32MDA-N                              93    87    -6   -58   -49BT-549                            145    85    51    29   -25T-47D                              99    105   72    26    68
                          表4b化合物1：拟茎点霉素胺A                      Log10浓度ID No：9502RM16                             生长百分数细胞系                           -8     -7    -6    -5    -4白血病CCRF-CEM                         101    99    67    -7    -34HL-60(TB)                        106    96    26   -37    -47K-562                            100   100    63    -3    -15MOLT-4                           104    99    88    25      9RPMI-8226                        107    99    61     6      4SR                               104    68    9    -15    -21非小细胞肺癌A549/ATCC                         97    81    44    21      7EKVX                                    99    79    41     36HOP-62                            96   101    86    53     45HOP-92                           128   120   100    98     59NCI-H226                         114   104    47   -14    -27NCI-H23                          101    94    73    33     34NCI-H322M                        104   101    73    23     17NCI-H460                         100   102    37    12     14NCI-H522                         100   102    72    35    -24结肠癌COLO 205                          98    82    28   -24    -45HCC-2998                               103    43   -32    -33HCT-116                           93    93    50    16      8HCT-15                                  93    59    22      6HT29                              98   101    40     4      4KM12                              96    81    26     9      1SW-620                            97    93    71    40     31CNS癌SF-268                            98    94    64    47     30SF-295                           103    81    24            0SF-539                           102    95    53   -45    -60SNB-19                            98    94    61    30     21SNB-75                           116   110    36    10     20U251                             104    89    41    11     12黑素瘤LOX IMVI                                95    75    37     21MALME-3M                         100    78    55    29     25M14                               99    95    56     1     -1SK-MEL-2                          99    91    70    17     16SK-MEL-28                               86    60    24     45SK-MEL-5                          99    68    38    27     19UACC-257                         103    94    73    64     73UACC-62                           97    93    53    35     37卵巢癌IGR-OV1                           95    95    79    47     30OVCAR-3                          101    77    10     1     -6OVCAR-4                           98   102    89    59     45OVCAR-5                           99   105    50    25     35OVCAR-8                                102    92    42     22SK-OV-3                          100    97    51     0      4肾癌786-0                            108   101    69    26     20A498                                   117    61    -7    -16ACHN                             102   101    71    53     38CAKI-1                            86    82    75    45     48RXF-393                           88    85    56    11     50SN12C                             86    90    79    48     30TK-10                                  100   111    73     73UO-31                            102   104    97    53     53前列腺癌PC-3                             102    85    38    20     10DU-145                           100    93    35   -12      1乳腺癌MCF7                             103   106    43    27      9MCF7/ADR-RES                      97    96    85    46     21MDA-MB-231/ATCC                   96    90    76    27      2HS 578T                          102    72    70    62     77MDA-MB-435                              61    10    -42   -27MDA-N                             94    51    -58   -86   -65BT-549                           110    96    52     41    43T-47D                             93   100    77     54    78
体内，中空纤维筛查检测
发育治疗程序的生物试验分支(the Biological Testing Branchof the Developmental Therapeutics Program)已采用了一个初步的体内筛查工具来估测通过大规模体外细胞筛查鉴定的化合物的潜在抗癌活性(Hollingshead，MG etal.，生命科学(Life Sciences)，57，131～141，1995)。就这些检测来说，在聚偏1，1-二氟乙烯(PVDF)中空纤维中培养人肿瘤细胞，将每个细胞系的一个样本移植到小鼠的两个生理区室(腹膜内和皮下)的每一个中。该方案鉴别具有中度至明显抗癌活性的化合物，促进敏感性肿瘤系的鉴定和随后在标准体内实体瘤模型中测试合适的治疗方案的鉴定。方法
每个试验小鼠接受代表3个不同癌细胞系的6个纤维(腹膜内3个和皮下3个)。采用QD×4治疗方案用潜在的抗癌化合物以2个试验剂量的每个剂量通过腹膜内途径处理三个小鼠。6只载体对比小鼠只接受化合物稀释剂。在处理的最后一天次日收集纤维培养物。为了估计抗癌效果，采用甲腊染料(MTT)转化检测法确定每个细胞系的存活细胞质量。由此，可采用经过化合物处理的样本的平均光学密度除以载体对比物的平均光学密度来计算％T/C。此外，对每一个样本可测定细胞质量的净增长，因为纤维培养物的样本估测植入小鼠的那天的存活细胞质量。这样，可估测试验化合物的抑制细胞能力和杀细胞能力。
通常，对最少12个人癌细胞系测试了每种化合物。这代表共4个实验(由于每个实验包括3个细胞系)。关于2个化合物剂量中的每一个对每个细胞系、分别用对于腹膜内样本和皮下样本计算的值以％T/C报导了数据。评估
基于几个中空纤维检测判据，用标准皮下异种移植模型选定了用于进一步进行体内试验的化合物。这些判据包括：(1)在48个可能的试验组合(12个细胞系×2个位点×2个化合物剂量)的10个中，％T/C为50或更小；(2)在24个可能的组合中，最少4个具有远距离活性(腹膜内药物/皮下培养物)；和/或(3)在任一植入部位，1个或多个细胞系的净细胞杀伤。为简化评估，已经采用了使得能快速观测给定化合物活性的点系。为此，赋予每种化合物剂量2个值，它可导致存活细胞质量减小50％或更多。对腹膜内样本和皮下样本单独记分以便可评估判据(1)和(2)。将组合IP+SC分≥20，SC分≥8或者一个或多个细胞系的净细胞杀伤的化合物用来进行异种移植试验。通过比较在中空纤维检测和异种移植试验中随意选定的化合物＞80的活性结果，这些判据是统计有效的。该比较表明，如果将中空纤维检测用作最初的体内筛查工具，遗漏活性化合物的可能性极低。除了这些判据之外，其它因素(如独特的结构、作用机制)可导致安排某化合物进行标准异种移植试验而没有化合物符合这些判据。结果
得到的关于拟茎点霉素A的数据阐明了显著的细胞生长抑制和杀细胞活性，由表5中所示的各种细胞系的％T/C结果证明了这一点。
                                         表5
                 对于拟茎点霉素A的中空纤维检测(％试验/对比，％T/C)
  细胞系   30mg/kg/剂量IP    SC      20mg/kg/剂量IP        SC     45mg/kg/剂量IP       SC    30mg/kg/剂量IP       SC
  Expt591LOX IMVICOLO 205OVCAR-3Expt590NCI-H23MDA-MB-231SW-620Expt581NCI-H522UACC-62U251Expt582MDA-MB-435OVCAR-5SF-295 ＞100；  ＞100；＞100    ＞10067；    49；59      3435；    79；-18      2281；    96；76      9446；    72；30      63＞100； ＞100；＞100   ＞10085；   96；59     91100；   92；100     81＞100；   95；＞100     9171；      69；62        5851；      92；38        9089；    ＞100；68      ＞100 37；    ＞100；29      ＞10058；       85；48         8136；    ＞100；-15      ＞100＞100；    ＞100；＞100      ＞10044；       46；28         29＞100；    ＞100；＞100      ＞10070；    ＞100；18      ＞10097；       90；95         7990；       99；83         9881；       87；74         8289；       95；87         94＞100；    ＞100；＞100      ＞100  Expt58098；        80；98          84＞100；       64；＞100         7261；      ＞100；79        ＞100Expt57944；       -41；68          38＞100；     ＞100；＞100       ＞10078；        78；82          83 88；     85；90       8858；     86；67       8925；     37；60       6660；     21；77       6599；   ＞100；99     ＞10097；     86；98       89
数据来自对植入细胞系的重复估侧IP＝腹膜内SC＝皮下
最后，应懂得，可对前文描述的组合物和/或步骤安排进行各种改变、修饰和/或添加而不偏离本发明的精神或范围。

Claims (19)

1.一种治疗癌症患者的方法，它包括对患者施用有效量的拟茎点霉素。
2.权利要求1的方法，其中，用选自式I化合物及其衍生物的化合物来治疗患者
Figure A0081344400021
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是任选取代基；
X选自下组：脂族基、氢和卤素；以及
Y选自下组：脂族基、氢和卤素。
3.权利要求2的方法，其中，用选自式I化合物及其衍生物和盐的化合物来治疗患者，其中，在所述的式I化合物中，取代基X是氢，Y是氯，而R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自下组：氢、脂族基、芳族基、肽链和卤素，并且其中，可在肽链和单克隆抗体之间形成缀合物。
4.权利要求1的方法，其中，对患者施用有效量的式Ia化合物或其衍生物或盐
Figure A0081344400031
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自氢和脂族基，而R4则是任选与抗体缀合的肽。
5.权利要求4的方法，其中，R1、R2、R5和R6是低级脂族基，而R3和R7都是氢。
6.权利要求4的方法，其中，R1是乙基，R2是甲基，R3是氢，R5是异丙基或异丙烯基，R6甲基，而R7则是氢。
7.权利要求4～6任一项的方法，其中，式Ia的拟茎点霉素包括立体化学Ib化合物
Figure A0081344400032
8.权利要求7的方法，其中，存在的至少60wt％的拟茎点霉素类是立体化学Ib。
9.权利要求2～7任一项的方法，其中，R4是任选与抗体键合的二肽或三肽。
10.权利要求8的方法，其中，R4具有所有可能的立体化学排列的式II
其中，点线表示任选的双键；
R8和R9独立地选自氢和低级烷基；而R10和R11是氢，或者一起形成一个双键；R12选自氨基、一取代氨基、二取代氨基和氨基酸残基。
11.权利要求10的方法，其中，R12具有式III
Figure A0081344400042
其中，R13和R14都是氢或一起形成一个双键，而R15选自羟基、氨基、取代氨基和单克隆抗体。
12.权利要求1的方法，其中，用选自下组的拟茎点霉素治疗患者：拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A、拟茎点霉素胺A、其盐类和它们中的两个或多个的混合物。
13.权利要求1～12任一项的方法，其中，所述患者患有肝癌。
14.权利要求1～13任一项的方法，其中，以含有药物上可接受的载体的药物组合物形式施用所述拟茎点霉素或其衍生物。
15.权利要求1～14任一项的方法，其中，还用一种或多种其它的抗癌药物与拟茎点霉素结合治疗患者。
16.权利要求1～15任一项的方法，其中，以产生抗癌活性但对正常细胞无不利的细胞毒性作用的剂量施用拟茎点霉素。
17.一种治疗癌症的药物组合物，它包含式I的化合物或其衍生物和药物上可接受的载体，于是
Figure A0081344400051
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是任选的取代基；
X选自下组：脂族基、氢和卤素；以及
Y选自下组：脂族基、氢和卤素。
18.一种治疗癌症的药物组合物，它包含式Ia的化合物或其盐
Figure A0081344400052
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立选自氢和脂族基，而R4则是任选与抗体缀合的肽。
19.权利要求17的药物组合物，其中，拟茎点霉素或其衍生物选自下组：拟茎点霉素A、八氢拟茎点霉素A、异拟茎点霉素A、拟茎点霉素胺A、其盐类和它们中的两个或多个的混合物。
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