CN1243129A - 一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物,它对癌症不但具有较好的疗效,而且还无毒副作用。它是由植物或中药材经乙醇提取再用正丁醇萃取,再利用包括吸附树脂柱层析、真空液相柱层析、硅胶柱层析、Sephadex柱层析、中低压柱层析以及制备型高压液相(HPLC)柱层析等分离手段,从天然植物或者中药中获得的化合物,或者通过合成以及半合成手段获得的。它可制成各种剂型,根据病人的状况,治疗各期的癌症患者。
Description
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物。
癌症是一种不易治愈的恶性肿瘤，虽然目前有很多治疗癌症的药物和方法，如化学疗法，放射疗法和中医药疗法，但是化学疗法和放射疗法的副作用较大，长期使用后造成病人抵抗力下降，会发生厌食和脱发现象，病人难以忍受化疗和放疗过程中产生的副作用，病人的生存质量并没有得到较大的提高，中医疗法虽然副作用较低，但疗效不够显著，对中晚期癌症患者的疗效不够明显。因而开发疗效显著适合各期癌症病人的中药是治疗癌症的一个发展方向。真菌的孢子或者菌丝的形态变形可以作为筛选活性化合物的指标，这些形态上的异常包括卷曲、膨胀、高度分支、念珠形成以及生长受到抑制(Richmond，D.V.Adv.Appl.Microbiol.1975，19，289，Brain，P.W.Ann.Bot.1949，13，59，Betina，V.and Micekova，D.z.Allg.Mikrobiol.1973，13，287；Isono，K，Kobinata，k.and Suzuki，S.Agric.Biol.Chem 1968，32，792)。小林久芳等人以植物病原真菌稻瘟霉pyricularia oryzae菌丝形态变形为筛选指标，建立了一种用于筛选真菌二次代谢产物中抗真菌、抗癌化合物的定量活性筛选模型(Kobayashi，H，Namikoshi，M，Yoshimoto，T.and YokochiT.J.Antibiotics 1996，49，873)，并且获得细胞毒活性很强的rhizoxin(Tsuruo，T.，Oh-hara，T.，Iida，H，Tsukagoshi，S.，Sato，Z.，Matsuda，I.，Iwasaki，S.，Okuda，S.，Shimizu，F.，Sasagawa，K.，Fukami，M，Fukuda，K.and Arakawa，M.Cancer Res.1986，46，381)和抗真菌活性很强的fusarielin A(Kobayashi，H，Sunaga，R，Furihata，K.，Morisaki，N.and Iwasaki，S.J.Antibiotics 1995，48，42)。作者首次将该活性模型用于中草药的活性筛选中。根据上数模型可以研究出一种以植物和中草药为原料提取一种治疗癌症的甾体皂甙化合物。
本发明的目的是提供一种以植物和中草药为原料提取出一种能够治疗癌症的甾体皂甙类化合物，它不但对各种癌症有较好的疗效，而且长期使用还无毒副作用。
本发明的目的是通过如下方案实现的，它是以植物和中药材为原料提取的化合物，其特征在于：将植物或中药材经乙醇提取，再用正丁醇萃取，再利用包括吸附树脂柱层析、真空液相柱层析、硅胶柱层析、Sephadex柱层析、中低压柱层析以及制备型高压液相(HPLC)柱层析等分离手段，从天然植物或者中药中获得的具有通式(I)、(II)甾体皂甙类化合，或者通过合成以及半合成手段获得具有通式(I)、(II)的甾体皂甙类化合物，通式(I)、(II)化合物的结构如下：
通式(I)中：
R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖所组成的各种形式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-glucose)、a-D-半乳糖(a-D-glucose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、a-D-甘露糖(a-D-mannose)、a-D-阿拉伯糖(a-D-arabinose)、β-D-阿拉伯糖(β-D-arabinose)、a-D木糖(a-D-xylose)、β-D-木糖(β-D-xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、a-D-来苏糖(a-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fucose)
R2＝CH3，CH2OH，＝CH2
X＝O，N
C25为R构型或者S构型
通式(II)中：
R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖所组成的各种形式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、a-D-半乳糖(a-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、a-D-甘露糖(a-D-mannose)、a-D-阿拉伯糖(a-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(β-D-aradinose)、a-D-木糖(a-D-xylose)、β-D-木糖(β-D-xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、a-D-来苏糖(a-D-lyxose)、β-D来苏糖(β-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fucose)。
R2＝CH3，CH2OH，＝CH2
R3＝H，CH3
C22为R构型或者S构型
C25为R构型或者S构型采用上述化合物的单体或选择其中任意两个或多个单体以任意比例进行组合的复方形式，使之与适宜的赋形剂相结合按常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型。
所用活性物质为通式为(I)中，
R1＝-β-D-Glc-a-L-Rha
R2＝CH3，X＝N，C25为R构型的化合物-β2-solamargine
所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝N，C25为R构型的化合物-solamargine。
所用活性物质为通式(I)中，
R1＝-β-D-Glc-a-L-Rha
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-prosapogenin A of dioscin。
所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-dioscin。所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-gracillin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-protoneodioscin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22和C25均为R构型的化合物-protoneodioscin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3、R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-protoneogracillin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22和C25均为R构型的化合物-protogracillin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为S构型的化合物-methylprotoneodioscin。所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotoneodioscin。所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotoneogracillin。
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotogracillin。所用活性物质为道式(II)中，
R2＝CH2OH，R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-hypoglaucin F
所述剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、肠溶剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酊剂、膏剂、喷雾剂。
所述赋型剂为淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素。
本发明的优点是：对各期癌症病人均有较好的疗效，同时长期使用无毒副作用，还可与各种赋型剂结合，可以制成口服给药的剂型也可以制成非口服给药的注射剂型和外用剂型，因而使用方便，可以根据病人的不同情况因病施治，以取得较好的疗效。
下面结合实施例对本发明进行进一步详细的描述。
实施例：
1.甾体皂甙化合物solamargine的提取分离
茄科植物Solanum lyratum的干燥全草1kg用60％乙醇室温浸提，浓缩浸提液得乙醇提取物。将乙醇提取物混悬于水中，用正丁醇萃取，得到相应的正丁醇萃取物10.7g。经硅胶柱层析，梯度洗脱得到5个流分RB-1～RB-5。其中RB-3经硅胶柱层析和制备薄层层析得化合物solamargine(57.7mg)。
2.甾体皂甙化合物prosapogenin A of dioscin，dioscin，gracillin和protogracillin的提取分离
姜科植物Costus speciosus的干燥根茎1kg用60％乙醇室温浸提，浓缩浸提液得乙醇提取物得到95g乙醇提取物。将乙醇提取物混悬于水中，用正丁醇萃取，得到相应的正丁醇萃取物8.5g。经硅胶柱层析梯度洗脱得4个流分DB-1～DB-4。DB-2经硅胶柱层析得到单体化合物prosapogenin A of dioscin(20.7mg)、dioscin(22.8mg)，gracillin(32.9mg)和protogracillin(245mg)。
3.实施例1、2中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin，dioscin，gracillin和protogracillin的结构鉴定。
利用光谱技术，包括紫外、红外、质谱及核磁共振谱分析(1D-NMR和2D-NMR)，鉴定了实施例1、2中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin，dioscin，gracillin和protogracillin的结构。运用2D-NMR技术，尤其是通过HMBC谱解决了甾体皂甙元上取代基的位置和糖的连接顺序及连接位置，并对全部氢信号和碳信号进行正确的归属(见表1～表5)。
4.实施例1中甾体皂甙化合物soamargine的体外抑瘤实验
实施例1中甾体皂甙化合物soamargine对于人体3个癌系共计6个瘤株HT-29(结肠癌colon)、HCT-15(结肠癌colon)、LNCap(前列腺癌prostate)、PC-3(前列腺癌prostate)、T47D(乳腺癌breast)和MDA-MB-231(乳腺癌breast)的体外抑瘤活性实验(结果见表6)，活性测试采用MTT法。其中结肠癌的HT-29和HCT-15瘤株以及前列腺癌的LNCap和PC-3瘤株均用含有10％小牛血清(FCS)、100IU/ml青霉素(penicillin)及100μg/ml(streptomycin)的RPMI1640培养基进行培养。乳腺癌的T47D和MDA-MB-231瘤株则用含有10％小牛血清(FCS)、100IU/ml青霉素(penicillin)、100μg/ml(streptomycin)及5μg/ml胰岛素的RPMI 1640培养基进行培养。细胞经24小时培养后，在96孔板的每一个孔中加入0.2ml含1000个瘤细胞的细胞悬液，在37℃下培养5天。而后，每一个中加入50μl的MTT溶液(2mg/ml)，继续培养4小时。去除培养基，每孔中加二甲基亚砜(DMSO)200μl溶解细胞10分钟。而后，96孔板在540nm处用microtiter plate reader(DynatechMR5000)进行读数。以不加检品(solamargine)的细胞作为对照(100％存活率)，计算出样品solamargine的IC50值。
5.实施例2中甾体皂甙化合物gracillin的体外抑瘤实验
实施例2中甾体皂甙化合物gracillin对于人体9个癌系共计55个瘤株的体外抑瘤活性实验(结果见表7、图1)这9个癌系包括白血病(Leukemia)、肺癌(Non-Small CellLung Cancer)、中枢神经瘤(CNS Cancer)、结肠癌(Colon Cancer)、黑色素瘤(Melanoma)、卵巢癌(Ovarian Cancer)、肾癌(Renal Cancer).前列腺癌(Prostate Cancer)和乳腺癌(Breast Cancer)。
6.甾体皂甙化合物prosapogenin A of dioscin25g与微晶纤维素90g及硬脂酸镁10g混合，混合物用单冲压片机打成Φ6mm，重量300mg的片剂。本片剂中每片含皂甙prosapogenin A of dioscin60mg。结合病症，每次2～3片，每日服用2～3次。
7.甾体皂甙化合物gracillin10g与玉米淀粉90g混合，加水制成软材，过12目筛造粒，干燥，得颗粒剂。本颗粒剂中，每500mg中含皂甙gracillin50mg。结合症状，每次1.0～2.0g，每日服用2～3次。
8.甾体皂甙化合物protoneodioscin40g与乳糖110g、硬脂酸镁10g混合，以每500mg填充胶囊。本胶囊剂中，每个胶囊含皂甙protoneodioscin125mg。结合症状，每次1～2个，每日服用2～3次。
9.甾体皂甙化合物protodioscin10g，加水300ml溶解，加橙皮甙4ml，加单糖浆至1000ml得糖浆剂。本糖浆剂1ml中含皂甙protodioscin10mg。结合症状，每次10～15ml，每日服用2～3次。
10.甾体皂甙化合物protoneogracillin和protogracillin各50g与微晶纤维素90g及硬脂酸镁10g混合，混合物用单冲压片机打成Φ6mm的片剂，并用CAP薄膜包衣，制成重量300mg的肠溶制剂。本肠溶片中每片含皂甙protoneogracillin和protogracillin各75mg。结合症状，每次1～2片，每日服用2～3次。
11.甾体皂甙化合物methyl protoneogracillin20g和methyl protodioscin10g与乳糖85g、硬脂酸镁5g混合，以每600mg填克肠溶胶囊。本肠溶胶囊剂中，每个胶囊含皂甙methyl protoneogracillin100mg和methyl protodioscin50mg。结合症状，每次1～2个，每日服用2～3次
12.甾体皂甙化合物methyl proloneogracillin20g以普通注射剂制备法，用加热到60℃的注射用蒸馏水1000l溶解，用NaCl调解等张，封入安瓶。本注射剂10ml中含皂甙methyl protoneogracillin200mg。结合症状，每次肌肉注射10ml，每日注射2次。表1.实施例1.3中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin，dioscin，gracillin和protogracillin的理化常数和光谱数据Solamargine：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard和Dragendoff反应均呈阳性；m.p.)300℃；[a]24D-102°(pyridine；c0.10)；IR(KBr)：v max＝3400，2950，1380，1040，912(890，805cm-1，FAB-MS(pos.)：m/z＝890(M+Na)+，868(M+H)+，722(M+H-Rha)+，558(M+H-Rha×2-H2O)+，414(M+H-Rha×2-Glc)+，396(M+H-Rha×2-Glc-H2O)+，1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表2和表3Prosapogenin A of dioscin：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard反应阳性；m.p.238-240℃(dec.)；[a]13：-90.3°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)：vmax＝3400，2930，1630，1451，1040，980，912(897cm-1，FAB-MS(pos.)：m/z＝723(M+H)+，577(M+H-Rha)+，415(M+H-Rha-Glc)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MNz，C5D5N)：表2和表3Dioscin：白色针晶；Lieberman-Burchard反应阳性；m.p.281-282℃(dec.)；[a]13：-104.0°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)：Vmax＝3422，2937，1637，1454，1381，1044，912(899cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝869(M+H)+，723(M+H-Rha)+，577(M+H-Rha×2)+，415(M+H-R×2-Glc)+，1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表2和表3Gracillin：白色无定形粉末；Lieberman-Burchar反应阳性；m.p.284-285℃(dec.).[a]13：-80.3°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)；Vmax＝3420，2940，1639，1454，1381，1046，914(900，815cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝885(M+H)+，723(M+H-Glc)+，577(M+H-Rha-Glc)+，415(M+H-Glc×2Rha)+，1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表4和表5Protogracillin：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard和Enrlich反应均呈阳性；m.p.254-256℃(dec.)；[a]13：-72.9°(pyridine；c0.01)；FAB-MS(pos.)：m/z＝1047(M+H-H2O)+，885(M+H-H2O-Glc)+，729(M+H-H2O-Glc-Rha)+，577(M+H-H2O-Glc×2-Rha)+，415(M+H-H2O-Glc×-Rha)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表4和表5
本发明口服给药可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等常用剂型，至少需要一种赋型剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素等。除这些赋型剂以外，还可使用硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、滑石粉等作为润滑剂，糊精、结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等作为粘合剂，马铃薯淀粉、羟甲基纤维素作为崩解剂。此外，还可制成糖浆剂、乳剂、混悬剂等。对于这些剂型，可加入矫味剂、矫臭剂或着色剂等。外用剂型包括栓剂、软膏剂、外用散剂、喷雾剂、灌肠剂、乳剂等等。这里所使用的固体或液体添加剂是在本技术领域中经常使用的。对于软膏剂，选用由水、脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、石蜡、液体石蜡、树脂、高级醇、塑料、表面活性剂组成的疏水性基质或亲水性基质等在内的添加剂。制成注射剂时，一般用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等。必要时，还可加入适宜的等张剂、助溶剂、抗氧剂、防腐剂等。表1.实施例1、2中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin，dioscin，gracillin和protogracillin的理化常数和光谱数据Solamargine：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard和Dragendoff反应均呈阳性；m.p.＞300℃；[α]24 D-102°(pyridine；c0.10)；IR(KBr)：νmax＝3400，2950，1380，1040，912＜890，805cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝890(M+Na)+，868(M+H)+，722(M+H-Rha)+，558(M+H-Rha×2-H2O)+，414(M+H-Rha×2-Glc)+，396(M+H-Rha×2-Glc-H2O)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表2和表3Prosapogenin A of dioscin：白色无定形粉末；Liebenman-Burchard反应阳性；m.p.238-240℃(dec.)；[α]13：-90.3°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)：νmax＝3400，2930，1630，1451，1040，980，912＜897cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝723(M+H)+，577(M+H-Rha)+，415(M+H-Rha-Glc)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表2和表3Dioscin：白色针晶；Lieberman-Burchard反应阳性；m.p.281-282℃(dec.)；[α]13：-104.0°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)：νmax＝3422，2937，1637，1454，1381，1044，912＜899cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝869(M+H)+，723(M+H-Rha)+，577(M+H-Rha×2)+，415(M+H-Rha×2-Glc)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表2和表3Gracillin：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard反应阳性；m.p.284-285℃(dec.).[α]13：-80.3°(pyridine；c0.01)；IR(KBr)：νmax＝3420，2940，1639，1454，1381，1046，914＜900，815cm-1；FAB-MS(pos.)：m/z＝885(M+H)+，723(M+H-Glc)+，577(M+H-Rha-Glc)+，415(M+H-Glc×2-Rha)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表4和表5Protogracillin：白色无定形粉末；Lieberman-Burchard和Enrlich反应均呈阳性；m.p.254-256℃(dec.)；[α]13：-72.9°(pyridine；c0.01)；FAB-MS(pos.)：m/z＝1047(M+H-H2O)+，885(M+H-H2O-Glc)+，739(M+H-H2O-Glc-Rha)+，577(M+H-H2O-Glc×2-Rha)+，415(M+H-H2O-Glc×3-Rha)+；1H-NMR(500MHz，C5D5N)和13C-NMR(125MHz，C5D5N)：表4和表5表2.实施例1、2中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin和dioscin的1H，13C-NMR的化学位移值(甙元部分，δppm，溶剂为C5D5N)Position prosapogenin A ofdioscin dioscin solamargine
H C H C H C1 0.97，1.94(o) 37.6 0.98，1.72(o) 37.5 0.95，1.71(o) 37.52 1.89，2.14(o) 30.2 1.82，2.07(o) 30.2 1.83，2.05(o) 30.13 3.94(m) 78.0 3.86(m) 78.2 3.85(m) 78.04 2.73，2.81(m) 39.1 2.69，2.78(m) 39.0 2.69，2.78(m) 38.95 141.0 140.9 140.86 5.31(br.d) 121.8 5.32(br.d) 121.8 5.30(br.d) 121.77 1.46，1.87(o) 32.4 1.49，1.87(o) 32.2 1.45，1.85(o) 32.18 1.55(o) 31.8 1.54(o) 31.7 1.47(o) 31.69 0.90(o) 50.4 0.89(o) 50.4 0.85(o) 50.110 37.2 37.2 37.111 1.43(o) 21.1 1.42(o) 21.1 1.40(o) 21.012 1.09，1.69(o) 39.9 1.09，1.68(o) 39.9 1.03，1.60(o) 39.413 40.5 40.5 40.914 1.08(o) 56.7 1.07(o) 56.7 1.02(o) 56.315 1.44，2.03(o) 32.3 1.47，2.02(o) 32.3 1.45，2.01(o) 32.516 4.54(o) 81.1 4.53(o) 81.1 4.90(o) 82.117 1.80(o) 63.0 1.79(o) 62.9 2.01(o) 62.618 0.83(s) 16.3 0.82(s) 16.3 0.80(s) 16.219 1.05(s) 19.4 1.04(s) 19.4 1.03(s) 19.420 1.94(o) 42.0 1.94(o) 42.0 2.18(o) 42.021 1.13(d，6.9) 15.0 1.12(d，7.0) 15.0 1.26(d，7.0) 15.122 109.3 109.3 98.723 1.69(o) 31.9 1.43(o) 31.9 1.35，1.80(o) 33.424 1.57(o) 29.3 1.56(o) 29.3 1.15，1.60(o) 29.225 1.58(o) 30.6 1.57(o) 30.6 1.89(o) 29.226 3.49，3.57(m) 66.9 3.48，3.57(m) 66.9 2.93，3.21 46.727 0.69(d，6.5) 17.3 0.69(d，6.0) 17.3 0.74(d，6.8) 18.9表3.实施例1、2中甾体皂甙化合物solamargine，prosapogenin A of dioscin和dioscin的1H、13C-NMR的化学位移值(糖链部分，δppm，溶剂为C5D5N)Position prosapogenin A ofdioscin dioscin solamargine
H C H C H CGlc(inner)1’ 5.02(d，7.2) 100.5 4.92(d，7.2) 100.3 4.92(o) 100.22’ 4.26(o) 77.9 4.18(o) 77.9 4.18(o) 77.73’ 4.26(o) 79.7 4.18(o) 77.9 4.18(o) 77.94’ 4.14(t，9.0) 71.9 4.34(o) 78.8 4.36(o) 78.55’ 3.87(m) 78.3 3.62(m) 76.9 3.62(m) 76.96’ 4.34，4.49(o) 62.8 4.06，4.20(o) 61.4 4.18，4.07(o) 61.2Rha(1→2)1” 6.35(d，1.0) 102.1 6.32(d，1.0) 102.0 6.37(d，1.0) 102.02” 4.77(dd，1.0，3.5) 72.6 4.78(dd，1.0，3.5) 72.5 4.81(dd，1.0，3.5) 72.53” 4.60(dd，3.5，9.0) 72.9 4.58(dd，3.5，9.0) 72.8 4.60(dd，3.5，9.5) 72.74” 4.34(o) 74.2 4.32(o) 74.1 4.34(o) 73.95” 4.97(m) 69.5 4.91(o) 69.5 4.94(o) 69.56” 1.76(d，6.5) 18.7 1.74(d，6.5) 18.6 1.74(d，6.5) 18.6Rha(1→4)1 5.79(d，1.0) 102.9 5.83(d，1.0) 102.82 4.64(dd，1 0，3.5) 72.5 4.66(dd，1.0，3.5) 72.53 4.49(dd，3.5，9.0) 72.7 4.52(dd，3.5，9.5) 72.84 4.28(o) 73.9 4.31(o) 74.15 4.84(o) 70.4 4.92(o) 70.46 1.59(d，6.5) 18.5 1.60(d，6.5) 18.5表4.实施例2中甾体皂甙化合物gracillin和protogracillin的1H、13C-NMR的化学位移值(甙元部分，δppm，溶剂为C5D5N)No. gracillin protogracillin
H C H C1 0.92，1.72(o) 37.5 0.96，1.74(o) 37.52 1.94，2.10(o) 30.1 1.86，2.10(o) 30.13 3.95(m) 77.9 3.94(o) 77.94 2.74，2.80(m) 38.7 2.72，2.79(m) 38.75 140.8 140.86 5.32(br.d) 121.9 5.32(br.d) 121.97 1.40，1.87(o) 32.2 1.47，1.92(o) 32.48 1.54(o) 31.7 1.59(o) 31.79 0.80(o) 50.3 0.90(o) 50.310 37.1 37.211 1.41(o) 21.1 1.45(o) 21.112 1.08，1.66(o) 39.9 1.12，1.73(o) 40.013 40.5 40.714 1.06(o) 56.6 1.08(o) 56.615 1.43，2.03(o) 32.2 1.46，2.04(o) 32.516 4.53(o) 81.1 4.92(o) 81.117 1.79(o) 62.9 1.94(o) 63.918 0.82(s) 16.3 0.89(s) 16.519 1.05(s) 19.4 1.05(s) 19.420 1.94(o) 42.0 2.22(m) 40.821 1.13(d，6.9) 15.0 1.32(d，6.5) 16.522 109.3 110.723 1.63(o) 31.7 1.72，2.02(o) 37.024 1.56(o) 29.3 1.68，2.03(o) 28.425 1.57(o) 30.6 1.92(o) 34.326 3.49，3.57(m) 66.9 3.62，3.94(o) 75.227 0.69(d，6.5) 17.3 1.02(d，6.7) 17.5表5.实施例2中甾体皂甙化合物，acillin和protogracillin的1H、13C-NMR的化学位移值(糖链部分，δppm，溶剂为C5D5N)No. gracillin protogracillin
H C H CC-3糖链Glc(inner)1’ 4.94(d，7.3) 100.0 4.93(o) 100.12’ 4.20(o) 77.0 4.18(o) 77.03’ 4.18(o) 89.6 4.16(o) 89.54’ 4.06(o) 69.6 4.03(o) 69.65’ 3.82(m) 77.7 3.80(m) 77.96’ 4.24，4.43(o) 62.4 4.24，4.42(o) 62.4Rha(1→2)1” 6.39(d，1.0) 102.2 6.35(d，0.9) 102.22” 4.89(dd，1.0，3.5) 72.5 4.85(o) 72.53” 4.57(o) 72.8 4.55(o) 72.84” 4.32(o) 74.1 4.28(o) 74.15” 4.93(o) 69.6 4.90(o) 69.66” 1.75(d，6.5) 18.7 1.74(d，6.0) 18.7Glc(1→3)1 5.11(d，7.3) 104.6 5.09(d，7.2) 104.52 4.01(o) 75.0 4.00(o) 75.03 4.16(o) 78.5 4.18(o) 78.54 4.12(o) 71.5 4.10(t，9.0，9.0) 71.75 4.02(o) 78.7 4.00(o) 77.96 4.28，4.55(o) 62.4 4.28，4.52(o) 62.4C-26糖链Glc1”” 4.79(d，7.6) 104.92”” 4.00(o) 75.23”” 4.18(o) 78.54”” 4.19(o) 71.55”” 3.93(o) 78.66”” 4.36，4.51(o) 62.8表6.实施例1中甾体皂甙化合物solamargine体外抑瘤实验a化合物 IC50(μM)
HT-29 HCT-15 LNCap PC-3 T47D MDA-MB-231solamargine 2.3±0.7 2.1±0.6 1.6±0.4 2.1±0.7 1.9±0.2 1.5±0.1Vp16b 0.4 1.0 0.3 12.6 ＜0.1 0.4a体外抑瘤实验包括人体3个癌系共计6个瘤株HT-29(结肠癌colon)、HCT-15(结肠癌colon)、LNCap(前列腺癌prostate)、PC-3(前列腺癌prostate)、T47D(乳腺癌breast)和MDA-MB-231(乳腺癌breast)。b阳性对照品表7.实施例2中甾体皂 甙化合物gracillin体外抑瘤实验aCell Lines GI50 TGI LC50 Cell Lines GI50 TGI LC50Leukemia MelanomaCCRF-CEM ＞100 ＞100 ＞100 LOXIMVI 2.38 5.90 ＞100HL-60(TB) 3.35 ＞100 MALME-3M 1.57 3.28 6.83K-562 ＞100 ＞100 ＞100 M14 3.14 ＞100 ＞100MOLT-4 ＞100 ＞100 ＞100 SK-MEL-2 1.93 3.62 6.79RPMT-8226 3.82 ＞100 SK-MEL-28 1.95 4.08 8.53SR ＞100 ＞100 ＞100 SK-MEL-5 1.91 3.85 7.79Non-Small Cell UACC-257 2.12 4.46 9.36Lung Cancer UACC-62 3.31 ＞100 ＞100EKVX 2.38 4.81 9.74 Ovarian CancerHOP-62 2.66 5.30 ＞100 IGROV1 1.76 3.30 6.20HOP-92 1.81 4.27 ＞100 OVCAR-3 2.00 3.96 7.82NCI-H226 2.00 4.25 OVCAR-4 1.85 3.89 8.19NCI-H23 1.96 3.59 6.55 OVCAR-5 2.09 4.25 8.65NCI-H322M 1.91 3.71 7.22 OVCAR-8 3.19 ＞100 ＞100NCI-H460 3.15 ＞100 ＞100 Renal CancerNCI-H522 1.86 3.56 6.82 786-0 2.00 4.34Colon Cancer ACHN 2.00 3.64 6.62COLO 205 1.95 4.05 8.43 CAK1-1 3.50 5.07 7.34HCC-2998 1.95 4.08 8.52 RXF 393 2.17 4.43 9.02HCT-116 3.58 ＞100 ＞100 SN12C 1.73 3.30 6.28HCT-15 2.03 4.83 ＞100 TK-10 2.22 5.15 ＞100HT29 2.76 ＞100 UO-31 2.07 3.83 7.07KM12 2.49 5.72 ＞100 Prostate CancerSW-620 0.205 4.39 ＞100 PC-3 2.16 4.25 8.35CNS Cancer DU-145 2.31 5.13 ＞100SF-268 2.06 4.23 8.66 Breast CancerSF-295 2.41 5.91 ＞100 MCF-7 2.64 6.23 ＞100SF-539 2.56 7.65 ＞100 NCI/ADR-RES 2.46 6.18 ＞100SNB-19 2.05 3.76 6.89 MDA-MB-435 1.84 4 37 ＞100SNB-75 1.96 3.84 7.52 MDA-N 1.76 3.30 6.19U251 2.33 ＞100 ＞100 BT-549 1.74 3.68 7.74
T-47D 2.73 6.42 ＞100a体外抑瘤实验包括人体9个癌系共计55个瘤株
Claims (7)
1、一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，它是以植物和中药材为原料提取的化合物，其特征在于：将植物或中药材经乙醇提取，再用正丁醇萃取，再利用包括吸附树脂柱层析、真空液相柱层析、硅胶柱层析、Sephadex柱层析、中低压柱层析以及制备型高压液相(HPLC)柱层析等分离手段，从天然植物或者中药中获得的具有通式(I)、(II)甾体皂甙类化合，或者通过合成以及半合成手段获得具有通式(I)、(II)的甾体皂甙类化合物，通式(I)、(II)化合物的结构如下：
通式(I)中：
R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖所组成的各种形式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-glucose)、a-D-半乳糖(a-D-glucose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、a-D-甘露糖(a-D-mannose)、a-D-阿拉伯糖(a-D-arabinose)、β-D-阿拉伯糖(β-D-arabinose)、a-D木糖(a-D-xylose)、β-D-木糖(β-D-xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、a-D-来苏糖(a-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fucose)。
通式(II)中：
R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖所组成的各种形式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、a-D-半乳糖(a-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、a-D-甘露糖(a-D-mannose)、a-D-阿拉伯糖(a-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(β-D-aradinose)、a-D-木糖(a-D-xylose)、β-D-木糖(β-D-xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、a-D-来苏糖(a-D-lyxose)、β-D来苏糖(β-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fucose)。
2、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：
R2＝CH3，CH2OH，＝CH2
X＝O，N
C25为R构型或者S构型
3、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：
R2＝CH3，CH2OH，＝CH2
R3＝H，CH3
C22为R构型或者S构型
C25为R构型或者S构型
4、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：
所用活性物质为通式为(I)中，
R1＝-β-D-Glc4-a-L-Rha
R2＝CH3，X＝N，C25为R构型的化合物-β2-solamargine
所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝N，C25为R构型的化合物-solamargine
所用活性物质为通式(I)中，
R1＝-β-D-Glc2-a-L-Rha
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-prosapogenin A of dioscin
所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-dioscin。所用活性物质为通式(I)中，
R2＝CH3，X＝O，C25为R构型的化合物-gracillin。
5、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-protoneodioscin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22和C25均为R构型的化合物-protoneodioscin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-protoneogracillin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝H，C22和C25均为R构型的化合物-protogracillin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为S构型的化合物-methylprotoneodioscin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotoneodioscin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotoneogracillin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH3，R3＝CH3，C22为R构型或者S构型，C25为R构型的化合物-methylprotogracillin
所用活性物质为通式(II)中，
R2＝CH2OH，R3＝H，C22为R构型，C25为S构型的化合物-hypoglaucin F。
6、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：所述剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、肠溶剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、酊剂、膏剂、喷雾剂。
7、根据权利要求1所述的一种治疗癌症的甾体皂甙类化合物及其制备方法，其特征在于：所述赋型剂为淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素。
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1999
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