PL204418B1 - Estry L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn, ich zastosowanie, lipozom zawierający przedmiotowy związek, zastosowanie lipozomu, oraz kompozycja zawierająca lipozom - Google Patents
Estry L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn, ich zastosowanie, lipozom zawierający przedmiotowy związek, zastosowanie lipozomu, oraz kompozycja zawierająca lipozomInfo
- Publication number
- PL204418B1 PL204418B1 PL351112A PL35111200A PL204418B1 PL 204418 B1 PL204418 B1 PL 204418B1 PL 351112 A PL351112 A PL 351112A PL 35111200 A PL35111200 A PL 35111200A PL 204418 B1 PL204418 B1 PL 204418B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- liposome
- compound
- group
- composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- -1 alkanoyl l-carnitines Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title abstract description 19
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- GCIOXBFOKSICTP-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2,5-dihydroxy-4-oxopentyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C(C(=O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GCIOXBFOKSICTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 16
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 15
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical group OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- AVOUXCXFVNNGQU-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-7-tridecyl-9-(1,2,3-trihydroxypropyl)pentadecane-6,10-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(C(=O)CCCCC)C(O)C(C(O)C(O)CO)C(=O)CCCCC AVOUXCXFVNNGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 3
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical group OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical group OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Chemical group OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-M aspartate(1-) Chemical group [O-]C(=O)C([NH3+])CC([O-])=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical group OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 claims description 2
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical group OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZKSGPMLZIPWJAF-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZKSGPMLZIPWJAF-ODZAUARKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 80758-83-4 Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XKIDBQHJMYSFPX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 2
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010091938 HLA-B7 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220479923 Leucine-rich repeat-containing protein 26_H11A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest klasa nowych estrów L-karnityny i acylo-L-karnityn, ich zastosowanie jako kationowych lipidów odpowiednich do korzystnego dokomórkowego dostarczania farmakologicznie aktywnych związków, ułatwiających transport przezbłonowy lub wzmacniających ich oddziaływanie ze specyficznymi miejscami błony komórkowej (receptorami).
Stosowany tu termin „dostarczanie wewnątrzkomórkowe” odnosi się do transfekcji komórki polinukleotydami lub plazmidami naturalnego pochodzenia lub zmodyfikowanymi, obdarzonymi aktywnością terapeutyczną (dostarczanie genu), lub do wprowadzenia leków, bądź immunogennych peptydów do komórki.
Wiele farmakologicznie aktywnych substancji, takich jak np. polipeptydy, białka lub leki musi na ogół przeniknąć do komórki, by wywrzeć efekt na funkcje komórkowe, na poziomie komórkowym lub cząsteczkowym. Dla cząsteczek tych błona komórki tworzy selektywnie nieprzepuszczalną barierę. Błona komórki pełni właściwie funkcję ochronną, zapobiegając wejściu potencjalnie toksycznych substancji, ale także przechodzeniu związków o aktywności terapeutycznej. Złożony skład błony komórkowej obejmuje fosfolipidy, glikolipidy i białka; ich funkcja podlega wpływowi składników cytoplazmatycznych takich jak Ca++ i inne jony, ATP, mikrofilamentów, mikrotubul, enzymów i białek, które wiążą Ca++. Oddziaływanie pomiędzy strukturalnymi i cytoplazmatycznymi składnikami komórek i odpowiedź na zewnętrzne sygnały są mechanizmami odpowiedzialnymi za selektywność wśród różnych typów komórek. Efekt barierowy błony można przezwyciężyć przez połączenie substancji w kompleksy z preparatami lipidowymi, które powielają budowę naturalnie występujących lipidów błonowych. Lipidy te są zdolne do stapiania się z błoną i uwalniania połączonych z nimi substancji do komórki. Kompleksy lipidowe są zdolne nie tylko do ułatwiania transportu dokomórkowego za pomocą fuzji z błoną, ale mogą także zmniejszać siłę odpychania pomiędzy błoną i cząsteczką, która ma przenikać do komórki. Amfipatyczne lipidy, takie jak fosfolipidy błonowe, tworzą pęcherzyki lipidowe lub liposomy w układach wodnych.
Liposomy są pęcherzykami, w których określona objętość wody jest całkowicie zamknięta przez jedną lub więcej błonę składającą się z cząsteczek lipidów, zazwyczaj fosfolipidów. Fosfolipidy, które składają się z hydrofilowej główki i pary łańcuchów węglowych (ogonków hydrofobowych), są głównymi składnikami błon biologicznych. W roztworze wodnym hydrofobowe ogonki łączą się ze sobą, aby pozbyć się cząsteczek wody, podczas gdy hydrofilowe główki oddziaływują z ośrodkiem, samorzutnie tworząc populacje pęcherzyków o zmiennych średnicach. Lipidy są na ogół dwubiegunowe, obojętne lub anionowe. Pęcherzyki te można stosować jako nośniki leków, małych cząsteczek, białek, nukleotydów i plazmidów.
Przez ostatnie lata, liposomy kationowe, klasa dodatnio naładowanych pęcherzyków wytworzonych z syntetycznych lipidów, znalazły szerokie zastosowanie do przenoszenia materiału genetycznego do komórki. Ujemny ładunek DNA może oddziaływać z dodatnim ładunkiem kationowym lipidów, tworząc trwały kompleks DNA-liposom. Prostota i uniwersalność tej technologii uczyniła z liposomów ważne nośniki w transporcie genów w terapii genowej człowieka. Obecnie, większość wektorów używanych w terapii genowej i zatwierdzonych przez NIH Recombinant Advisory Committee obejmują układy wirusowe i syntetyczne.
Infekcja wirusowa angażuje serie mechanizmów w celu zaatakowania specyficznej komórki i przeniesienia DNA do jądra. Racjonalne uzasadnienie zastosowania wektorów wirusowych w terapii genowej opiera się na możliwości zastąpienia genów wirusowych genami, które kodują funkcje terapeutyczne, bez eliminowania zdolności cząstki wirusowej do infekowania komórki. Ograniczenia terapii wirusowej wiążą się ze składnikami wirusowymi, które mogą być immunogenne, cytopatogenne i rekombinogenne.
Wielkie nadzieje pokłada się w zastosowaniu kationowych lipidów w terapii genowej. Wektory te posiadają duży potencjał w porównaniu z wektorami pochodzenia biologicznego, a to z uwagi na to, że są znacznie bezpieczniejsze, mniej toksyczne i są także zdolne do włączania genów o dużym wymiarze. Jednakże w porównaniu z wektorami typu biologicznego, wektory te posiadają niską wydajność wewnątrzkomórkowej transkrypcji genów. Należy jednakże pamiętać, że zastosowanie takich układów transfekcyjnych jest w początkowej fazie badań. Lipidy kationowe ogrywają bardzo ważną rolę w powstawaniu kompleksu DNA-lipid, oddziaływaniu komórka-kompleks, fuzji z błoną, uwalnianiu DNA wewnątrz komórki i w transkrypcji.
PL 204 418 B1
Istnieją ważne przykłady zastosowania kationowych liposomów in vivo. Pierwszą kliniczną próbę terapii genowej do leczenia czerniaka przeprowadzono wprowadzając wektor ekspresji zawierający ludzki liposom połączony z genem HLA-B7. Innym ważnym zastosowaniem dotyczącym leczenia torbielowatego zwłóknienia płuc, za pomocą podawania drogą płucną lub poprzez spraj donosowy, liposomu związanego z wektorem ekspresji SV-4OC-FTR. W trakcie są inne próby kliniczne polegające na zastosowaniu liposomów w terapii genowej raka.
Na ogół, w budowie lipidów kationowych identyfikuje się cztery elementy składowe: dodatnio naładowana kationowa główka, grupa dystansująca, lipid kotwiczący i wiążące połączenie.
Główka kationowa odpowiada za oddziaływania pomiędzy kationowymi liposomami i DNA, pomiędzy kompleksem DNA-liposom i błoną komórki oraz innymi składnikami komórki. Składa się ona z mono- lub polikationowych grup, które (zależnie od liczby ładunków) mogą być rozmaicie podstawione.
Grupa dystansująca jest częścią cząsteczki, która oddziela główkę kationową od hydrofobowego ogonka i jest zaangażowana w zapewnienie optymalnego kontaktu pomiędzy kationową główką oraz ujemnymi ładunkami fosforanów DNA.
Lipid kotwiczący jest niepolarną węglowodorową częścią cząsteczki i określa fizyczne właściwości podwójnej warstwy lipidowej, takie jak jej sztywność i wielkość wymiany z lipidami błonowymi.
Pod pojęciem „wiązanie łączące” rozumie się wiązanie pomiędzy węglowodorowymi łańcuchami i resztą cząsteczki. Wią zanie to okreś la chemiczną trwał o ść i podatność na rozkł ad biologiczny lipidów kationowych.
W ostatnich latach zastosowanie liposomów niezmiennie zwiększało się w sektorze kosmetyków. Powodzenie liposomów na tym polu wywołane jest faktem, że związki te są bardzo dobrze tolerowane przez skórę. Stosuje się je zarówno jako nośniki dla aktywnych składników i jako związki polepszające ich wchłanianie.
Naukowa i patentowa literatura zawiera wiele odsyłaczy dotyczących przygotowania i zastosowania liposomów; jednakże, bardzo niewiele jest literatury opisującej zastosowanie pochodnych karnityny przydatnych do transportu genowego, podczas gdy nie ma dostępnej literatury dotyczącej transportu leków, zajmującej się technikami wytwarzania związków odlegle przypominających te, których dotyczy ten wynalazek.
Zgłoszenie patentowe EP nr 0 279 887 opisuje zastosowanie pochodnej karnityny tj. fosfatydylokarnityny, ewentualnie w mieszaninie z innymi fosfolipidami i lipidami (cholesterolu, fosfatydylocholiny, fosfatydyloseryny), do otrzymywania liposomów.
W podanym przykł adzie dotyczącym wytwarzania liposomów, otrzymuje się liposomy fosfatydylokarnitynowe, które obejmują propranolol, lek, o którym wiadomo, że ma aktywność przeciwnadciśnieniową, przeciwdusznicową i jest środkiem przeciw arytmii. Pochodną karnityny stosuje się tutaj bazując na stwierdzonym tropiźmie karnityny w kierunku mięśnia sercowego. Tropizm ten umożliwia uniknięcie raczej metabolizowania liposomów w wątrobie, przed osiągnięciem przez nie pożądanego celu.
Obecność fosfatydylokarnityny umożliwia także stosowanie liposomów doustnie, ponieważ są one odporne na lipazy jelitowe.
W J. Med. Chem., 18 czerwca 1998; 41 (13): 2207-15, opisano liczne estry L-karnityny przydatne do dostarczania genów, ale ani nie opisano ich ani nie proponowano jako środki przydatne dla transportu leków.
Publikacja WO 96/399193 opisuje nowe środki leków docelowych, które są skierowane do mitochondrii poprzez translokację układu karnityna-acylokarnityna, ale nie zawierają sugestii, że są one użyteczne do wytwarzania lipozomów.
EP 559 625 B1 opisuje liczne estry L-karnityny i acylo-L-karnityn obdarzone selektywną rozkurczającą aktywnością mięśni przewodu żołądkowo-jelitowego.
W ostatnich latach biologowie molekularni zidentyfikowali liczne defekty na poziomie chromosomalnym, które są przyczyną chorób dziedzicznych u człowieka.
Ważny dział nowoczesnej medycyny dotyczy leczenia chorób o podłożu genetycznym za pomocą stosowania metod terapii genowej.
Jak już wspomniano, liposomy kationowe stosuje się szeroko w celu dokomórkowego dostarczania farmakologicznie aktywnych związków, ułatwiania transportu przezbłonowego lub wzmacniania ich oddziaływania ze specyficznymi miejscami błony komórkowej (receptorami).
Wektory te mają wielki potencjał w porównaniu z wektorami pochodzenia biologicznego, a to dlatego, że są bardziej bezpieczne, mniej toksyczne, jak również są zdolne do włączania genów o dużych
PL 204 418 B1 wymiarach. W porównaniu jednakże z wektorami typu biologicznego, posiadają niską wydajność wewnątrzkomórkowej transkrypcji genu.
Ponadto, transport genu za pośrednictwem typowych lipidów kationowych wymaga, by plazmid DNA i lipidy kationowe były trzymane oddzielnie, a ich zmieszanie było przeprowadzane bezpośrednio przed transferem genu.
Próby stabilizacji kompleksów polinukleotydowych do tej pory zakończone były niepowodzeniem; w rzeczywistości kompleksy pozostają stabilne tylko przez krótki okres.
W dziedzinie terapii genowej lub transferu genowego i dostarczania leków występuje zatem silnie dostrzegana potrzeba uzyskania trwałych, powtarzalnych, specyficznych dla miejsca układów, które są także aktywne po odpowiednim okresie czasu.
Obecnie stwierdzono, że klasa lipidów kationowych silnie aktywnych we wzmacnianiu dokomórkowego dostarczania farmakologicznie aktywnych związków obejmuje nowe estry L-karnityny i acylo-L-karnityn.
Te nowe związki są trwałe i silnie selektywne, ponieważ są miejscowo specyficzne w osiąganiu organu docelowego.
Te charakterystyczne cechy powodują, że są one szczególnie przydatne w transporcie aktywnych związków bezpośrednio do miejsca gdzie mogą wykazać swą farmakologiczną aktywność.
Związki według wynalazku są związkami o ogólnym wzorze (I):
w którym:
n oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 3;
R oznacza atom wodoru lub prostoł a ńcuchowy lub rozgałęziony alkanoil, z 2-6 atomami wę gla; R1 i R2, które mogą być takie same lub różne i oznaczają nasycony lub nienasycony prosty łańcuch acylowy z 3-20 atomami węgla; i X- jest anion farmakologicznie dopuszczalnego kwasu.
Przykłady R stanowi acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i izowaleryl.
Przykłady R1 i R2 stanowi heksanoil, undekanoil, mirystoil, palmitoil lub oleoil.
Preferowanymi przykładami związków według wynalazku są:
- ester bromku L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 770);
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-l13-dipalmitoilglicerolem (ST 771);
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 772);
- ester bromku izobutyrylo-L-karnityna z 2-hydroksyacetylo-1,3 dipalmitoiloglicerolem (ST 773);
- ester bromku izowalerylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 774);
- ester bromku L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksycetyloglicerolem (ST 810);
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem (ST 809).
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem (ST 808). Pod pojęciem anionu farmakologicznie dopuszczalnego kwasu rozumiemy dowolny anion kwasu, który nie zwiększa niepożądanych toksycznych efektów lub innych efektów ubocznych.
Kwasy te są dobrze znane farmakologom i specjalistom w technologii farmaceutycznej. Przykładami anionów, chociaż nie jedynie tymi, które zostały wymienione są: chlorek; bromek;
jodek; asparaginian; wodoroasparaginian; cytrynian; wodorocytrynian; winian; wodorowinian; fosforan;
wodorofosforan; fumaran; wodorofumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian; wodoromaleinian; śluzan; orotonian; szczawian; wodoroszczawian; siarczan; wodorosiarczan; trichlorooctan; trifluorooctan; metanosulfonian; palmitynian i wodoropalmitynian.
PL 204 418 B1
Przedmiotowe związki są stosowane do wytwarzania lipozomów. Dlatego, przedmiotem wynalazku jest także lipozom zawierający takie związki. Lipozom według wynalazku zawiera także lipidy pomocnicze, które są wybrany z grupy obejmującej cholesterol, 1-palmitoilo-2-oleoilofosfatydylocholinę lub dioleilofosfatydylocholinę.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie przedmiotowego lipozomu do otrzymywania kompozycji przydatnej do transportu farmakologicznie aktywnych związków.
Farmakologicznie aktywnym związkiem zawartym w lipozomie jest naturalnie występujący lub zmodyfikowany plazmid lub polinukleotyd.
Plazmid lub polinukleotyd jest przydatny w terapii genowej, przenosi on zakodowaną informację dla peptydu lub białka przydatnego jako szczepionka.
Do stosowania w lipozomie według wynalazku, stosuje się aktywny związek, który jest lekiem wybranym z grupy obejmującej środek przeciwrakowy, antyangiogenny, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy, przeciwpierwotniakom, związki aktywny w układzie sercowo-naczyniowym, lub immunogenne peptydy.
Korzystnie, lek jest środkiem przeciwrakowym lub antyangiogennym.
Środek przeciwrakowy jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej taksol lub pochodną kamptotecyny.
Wymieniona pochodna kamptotecyny jest wybrana z grupy obejmującej:
- 7-karbonitrylokamptotecynę ;
- 7-benzyloksyiminometylokamptotecynę i
- 7-butoksyiminometylokamptotecynę .
Wynalazek obejmuje także zastosowanie przedmiotowego lipozomu do otrzymywania kompozycji przydatnej do transportu farmakologicznie aktywnych związków.
Związki o wzorze (I), w postaci liposomów, są środkami przydatnymi zarówno dla dostarczania naturalnie występujących lub zmodyfikowanych plazmidów lub nukleotydów przydatnych w terapii genowej, lub są tymi, które kodują peptyd lub białko przydatne jako szczepionka i dla ogólnego dostarczania leków, takich jak np. leki przeciwrakowe, środki przeciwwirusowe, środki przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwpierwotniakowe, leki przydatne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego lub peptydy immunogenne i inne leki przydatne w leczeniu.
Liposomy zawierające związek o wzorze (I) wytwarza się za pomocą typowych technik, dobrze znanych ludziom mającym podstawowe umiejętności w tej dziedzinie; patrz np. Alien T. M. Drugs 56, 747-56 (1998). Liposomy zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytworzyć także przy zastosowaniu innych składników dobrze znanych w praktyce technologii liposomowej. W jednym rozwiązaniu zgodnym z niniejszym wynalazkiem, liposomy mogą zawierać pomocnicze lipidy, który to termin jest dobrze zrozumiały w dziedzinie.
Przykładami lipidów pomocniczych są: cholesterol, 1-palmitoilo-2-oleoilofosfatydylocholina lub dioleilofosfatydyloocholina.
Liposomy według wynalazku występują jako odpowiednie kompozycje, które także są przedmiotem niniejszego zgłoszenia. Kompozycje mają charakter farmaceutyczny, ewentualnie zawierają dopuszczalne nośniki i/lub rozczynniki.
Związki o wzorze (I), w postaci liposomów, mogą także być przydatne w wytwarzaniu kompozycji kosmetycznych, zarówno zawierających liposom per se jako kosmetycznie aktywną substancję, jak i dla dostarczania substancji o aktywności kosmetycznej, takich jak np. środki nawilżające, składniki odżywcze, substancje do oczyszczania twarzy, środki przeciwzmarszczkowe, przeciwcellulitowe oraz środki i przeciw rozstępom.
Kompozycje w postaci liposomów zawierające związki o wzorze (I) można podawać doustnie lub pozajelitowo, dożylnie, domięśniowo, podskórnie, przezskórnie lub w postaci sprajów donosowych lub doustnych.
Procedurę wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku przedstawia następujący diagram reakcji, będący w zamiarze diagramem odnoszącym się do całego ogólnego wzoru (I). Specjalista może łatwo otrzymać wszystkie grupy oznaczone R, R1 i R2, a to ponieważ wszystkie konieczne odczynniki są dostępne w handlu lub ujawnione w literaturze i warunki reakcji są na ogół odpowiednie dla całego zakresu według niniejszego wynalazku, a dowolną modyfikację, jeśli to konieczne, normalnie realizuje się w oparciu o ogólnie dostępną wiedzę.
PL 204 418 B1
W odniesieniu do powyż szego diagramu reakcji 1, wytwarzanie zwią zków o wzorze (I) wedł ug wynalazku zilustrowano poniżej.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie estru bromku propionylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 772)
a) Wytwarzanie 1,3-dipalmitynianu 1,3-dihydroksypropan-2-onu (1)
Dwuhydroksyaceton (7 g; 0,078 mola) rozpuszczono w 300 ml bezwodnego chloroformu w temperaturze 0°C (temperatura zewnętrzna) w atmosferze bezwodnego azotu.
Do tak otrzymanego roztworu dodano kroplami chlorek palmitoilu (44 g; 0,16 mola) i bezwodną pirydynę (15 ml).
Uzyskaną mieszaninę, której temperaturę podwyższono do temperatury otoczenia, mieszano przez 24 godziny.
Następnie mieszaninę ekstrahowano w następującej kolejności: 300 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, 300 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i w końcu 300 ml wody.
Oddzieloną fazę organiczną suszono na bezwodnym siarczanie sodu, przesączono na celulozowym sączku i zatężono do suchej masy, otrzymując surowy produkt (1).
Czysty produkt (1) otrzymano przez krystalizację z 500 ml alkoholu etylowego.
Otrzymano 30,4 g produktu (1). Wydajność: 73%. Temperatura topnienia = 80-81°C
H1NMR (CDCl3): 0,9 (6H, t, CH3CH2-); 1,3 (48H, m, (CH2)n = 24); 1,55 (4H, m, -OCOCH2CH2-);
2,4 (4H, t, -OCOCH2-); 4,7 (4H, s, -OCCH2-).
b) Wytwarzanie 1,3-dipalmitynianu 1,2,3-trihydroksypropanu (2)
Wodę (7,5 ml) dodano powoli, mieszając, do produktu (1) (5 g, 9 mmoli), rozpuszczonego w tetrahydrofuranie (125 ml) i toluenie (25 ml).
Temperaturę otrzymanej mleczno-białej zawiesiny podniesiono do 5°C (temperatura zewnętrzna) i małymi porcjami dodano borowodorek sodu (500 mg; 13 mmola). Zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C.
Następnie dodano powoli lodowaty kwas octowy aż do momentu, gdy burzenie się płynu spowodowane rozkładem nadmiaru borowodorku sodu ustało, otrzymując ostatecznie roztwór.
Do roztworu dodano chloroform (100 ml) czemu towarzyszyło powstanie układu dwufazowego.
PL 204 418 B1
Dolną fazę organiczną składającą się z CHCI3 oddzielono i ekstrahowano w następującej kolejności: wodą (25 ml), wodorowęglanem sodu (25 ml 10% wodnego roztworu) i wodą (25 ml).
Roztwór organiczny zawierający związek (2) osuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono do suchej masy, otrzymując podobny do wosku produkt.
Produkt (2) otrzymano przez krystalizację z acetonu podobnego do wosku surowego produktu.
Otrzymano 4,8 g produktu (2). Wydajność: 94%. Temperatura topnienia = 71-72°C
H1NMR (CDCl3): 0,9 (6H, t, CH3CH2-); 1,3 (48H, m, (CH2)n = 24); 1,55 (4H, m, -OCOCH2CH2-);
2,4 (4H, t, -OCOCH2-); 4,2 (5H, m, -CHCH2O-).
c) Wytwarzanie 1,3-dipalmitoilo-2-bromoacetyloglicerolu (3)
Produkt (2) (2,5 g; 4,4 mmola) rozpuszczono mieszając w bezwodnym chloroformie (50 ml), w temperaturze 0°C (temperatura zewnę trzna).
Do tak otrzymanego roztworu powoli dodano pirydynę (0,42 ml) i wkroplono 3 ml roztworu chloroformu zawierającego chlorek bromoacetylu (0,43 ml; 5,2 mmola).
Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 30 minut w temperaturze 0°C (temperatura zewnętrzna) i przez 30 minut w temperaturze otoczenia.
Mieszaninę reakcyjną potraktowano w następującej kolejności: 1% wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (około 50 ml), 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (około 50 ml) i wodą.
Po osuszeniu mieszaniny reakcyjnej (siarczanem sodu) i zatężeniu do suchej masy, produkt (3) oczyszczono przez krystalizację z acetonu.
Otrzymano 2,5 g produktu (3). Wydajność: 89%. Temperatura topnienia = 46-47°C
H1NMR (CDCl3): 0,9 (6H, t, CH3CH2-); 1,3 (48H, m, (CH2)n = 24); 1,55 (4H, m, -OCOCH2CH2-);
2,4 (4H, t, -OCOCH2-); 3,9 (2H, s, -OCH2COO-); 4,2-4,4 (5H, m, -CHCH2O-); 5,25 (1H, m, CHCH2O-).
d) Otrzymywanie estru bromku L-propionylokarnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (4)
Osuszoną uprzednio pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C wewnętrzną sól L-propionylokarnityny (0,95 g, 4,4 mmola) zawieszono w bezwodnym dimetyloformamidzie (około 20 ml).
Do zawiesiny dodano małymi porcjami produkt (3) (3 g, 4,7 mmola). Zawiesinę ogrzewano powoli do temperatury 38°C i utrzymywano w tych warunkach aż do otrzymania roztworu.
Po upływie 10 minut roztwór schłodzono do temperatury 0°C przez 30 minut. Otrzymano osad, który przesączono, przemyto eterem etylowym i rozpuszczono w chloroformie (100 ml). Otrzymany, opalizujący roztwór (30 ml) przesączono przez celit i zatężono. Do tego ostatniego roztworu dodano heksan (100 ml) i otrzymany osad produktu (4) przesączono i osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymano 3,19 g tytułowego związku.
Wydajność: 80%. Temperatura topnienia = 127-128°C.
[a]25D = 3,9 (C =1% chloroform).
Analiza elementarna: C47H88BrNO10
| C % | H % | N % | Br % | |
| Obliczono | 62,23 | 9,78 | 1,54 | 8,81 |
| Znaleziono | 62,73 | 10,15 | 0,79 | 8,77 |
H1NMR (CDCl3): 0,9-0,95 (6H, t, CH3CH2CH2-); 1,1-1,2 (3H, t, CH3CH2CO); 1,2-1,4 (24H, m, (CH2)n = 24); 1,5-1,6 (4H, m, -OCCH2CH2-); 2,3-2,4 (4H, t, -OCCH2CH2-); 2,4-2,45 (4H, d.d, -CHCH2O-); 2,95 (2H, d, -CH2COOCH2COO-); 3,5 (9H, s, N(CH3)3); 4,2 (4H, m, CH2OCOCH2); 4,35 (2H, m, -CH2N-); 4,65 (2H, d, d, -OCH2CO-); 5,25 (1H, m, -OCH2CHCH2O-); 5,75 (1H, m, -CHCH2N-).
P r z y k ł a d y 2-7. Następujące związki otrzymano według poprzedniego przykładu:
- ester bromku L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmi-toiloglicerolem (ST 770);
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoilglicerolem (ST 111);
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 772);
- ester bromku izobutyrylo-L-karnityna z 2-hydroksyacetylo-1,3 dipalmitoiloglicerolem (ST 773);
- ester bromku izowalerylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem (ST 774);
- ester bromku L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksycetyloglicerolem (ST 810);
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem (ST 809).
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem (ST 808).
Jedno z korzystnych rozwiązań według opisanego tutaj wynalazku polega na wytwarzaniu liposomów z lekami przeciwrakowymi, i szczególnie liposomów, które działają jak nośniki dla kamptote8
PL 204 418 B1 cyn, np. ujawnionych w zgłoszeniu WO 97/31003. W bardziej korzystnym rozwiązaniu, opisany wynalazek dostarcza liposomy do przenoszenia kamptotecyn o ogólnym wzorze (IV):
w którym:
R7 oznacza grupę -C(R11)=N-O(n)R10, w której R10 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C5 alkilową lub C1-C5 alkenylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną, lub grupę C3-C10 cykloalkilową, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (C3-C10) cykloalkilo (C1-C5) alkilową, lub C6-C14 aryl, lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (C5-C14) arylo-(C1-C5) alkilową, lub grupę heterocykliczną albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę heterocyklo (C1-C5) alkilową, wyżej wymienioną grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród atomów azotu, ewentualnie podstawiony przez grupę (C1-C5) alkilową, i/lub tlenu i/lub siarki; wyżej wymienione grupy jak alkilowa, alkenylowa, cykloalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, heterocykliczna lub heterocykloalkilowa podstawione ewentualnie przez inne grupy wybrane spośród takich jak: atom fluorowca, hydroksy, C1-C5 alkil, C1-C5 alkoksy, fenyl, cyjano, nitro, -NR12R13, w której R12 i R13 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C5) alkil, grupę -COOH lub jeden spośród jej farmaceutycznie dopuszczalnych estrów; lub grupę - CONR14R15, w której R14 i R15 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C5) alkil; lub
R10 oznacza grupę aroilową C6-C10, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup wybranych spośród takich jak: atom fluorowca, hydroksy, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkoksy, fenyl, cyjano, nitro, -NR16R17, w której R16 i R17 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkil;
R10 oznacza grupę poliaminoalkilową; lub
R10 oznacza grupę glikozylową; n oznacza 0 lub 1;
R11 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkenyl, C3-C10 cykloalkil, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C3-C10) cykloalkilo (C1-C5) alkil, C6-C14 aryl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C6-C14) arylo (C1-C5) alkil;
R8 i R9, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, hydroksyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C5 alkoksy;
ich N1-tlenki, pojedyncze izomery, szczególnie izomery syn i anti grupy -C(R11)=N-O(n)R10; ich możliwe enancjomery, diastereoizomery i pokrewne mieszaniny; ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich aktywne metabolity.
Związki o wzorze (IV) opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99 830 124.6, złożonym 9 marca 1999.
Jeśli chodzi o związki o wzorze (IV), w których n oznacza 1 i R10 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, za wyjątkiem aroilu, to można je wytworzyć wychodząc z 7-aldehydokamptotecyny (wzór IVa, R11 wodór) lub 7-ketokamptotecyny (wzór IVa, R11 oznacza atom inny niż atom wodoru).
PL 204 418 B1
w którym R7 oznacza grupę -C(R11)=O i R11 jest zdefiniowany we wzorze (IV), R8 i R9 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (IV). Związek o wzorze (IVa) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (Va) R10O-NH2, w którym R10 ma znaczenie opisane powyżej, z wytworzeniem związków o wzorze (I), w którym R7 oznacza grupę -C(R11)=N-O-R10, R10 jest zdefiniowany jak we wzorze (IV), z wyjątkiem aroilu.
Reakcję można prowadzić typowymi metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, w procesie prowadzącym normalnie do powstawania oksymów. Korzystny stosunek molowy 7-aldehydo-lub 7-ketokamptotecyny do hydroksyloaminy powinien zawierać się w zakresie od 1:3 do 3:1. Można także stosować odpowiednią sól hydroksyloaminy. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, np. zasady nieorganicznej takiej jak węglan potasu, lub zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub diazabicyklononan, stosując rozpuszczalniki polarne, korzystnie metanol lub etanol, i przeprowadzając reakcję w zakresie temperatur od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności środków odwadniających, np. siarczanu sodu lub magnezu, sit molekularnych. Jeśli jest to wymagane, reakcję można także prowadzić w obecności katalizatora, np. kwasu Lewisa.
Alternatywnie, wymienione powyżej związki można wytworzyć z oksymu 7-aldehydokamptotecyny (otrzymanego jak opisał Sawada w Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991)) lub 7-ketonokamptotecyny, lub z odpowiedniej 7-acylokamptotecyny na drodze reakcji z halogenekiem R10-X, w którym X oznacza korzystnie atom jodu, w polarnym rozpuszczalniku, np. tetrahydrofuranie lub alkoholu i w obecności zasady, np. wodorku sodu lub węglanu potasu.
Jeśli chodzi o związki o wzorze (IV), w którym n oznacza 1 i R10 oznacza aroil, jak zdefiniowano we wzorze (IV), to można je wytworzyć wychodząc z 7-oksymu kamptotecyny, którego wytwarzanie opisano w poprzednim paragrafie, w reakcji z chlorkami acylu R10-COCl w polarnych rozpuszczalnikach i w obecności zasady, korzystnie pirydyny lub bezpośrednio w pirydynie, jak opisał Cho w J. Org. Chem. 62, 2230 (1997).
Jeśli chodzi o związki o wzorze (IV), w których n oznacza 0 i R10 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, za wyjątkiem aroilu, to można je wytworzyć wychodząc z 7-aldehydokamptotecyny (wzór IVa, R11 oznacza atom wodoru) lub 7-ketokamptotecyny (wzór IVa, R11 oznacza atom inny niż atom wodoru).
w którym R7 oznacza grupę -C(R11)=O i R11 jest zdefiniowany jak we wzorze (IV), R8 i R9 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (IV). Związek o wzorze (IVa) poddaje się reakcji ze związkiem o wzo10
PL 204 418 B1 rze (Vb) R10NH2, w którym R10 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, z wytworzeniem związków o wzorze (IV), w których R7 oznacza grupę -C(R11)=N-R10, R10 określa się jak we wzorze (IV), z wyjątkiem aroilu. Reakcję można prowadzić stosując typowe metody znane specjalistom z zakresu technologii farmaceutycznej, przy czym proces polega na normalnym powstawaniu imin. Korzystny stosunek molowy 7-keto lub 7-aldehydokamptotecyny do iminy powinien zawierać się w zakresie od 1:3 do 3:1. Można także stosować odpowiednią sól aminy. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, np. zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu, lub zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub diazabicyklononan, stosując polarne rozpuszczalniki, korzystnie metanol lub etanol i przeprowadzając reakcję w zakresie temperatur od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, ewentualnie w obecności środków odwadniających, np. siarczanu sodu lub magnezu, sit molekularnych. Jeśli jest to wymagane, reakcję można prowadzić w obecności katalizatora, np. kwasu Lewisa, jak opisali Moretti i Torre w Synthesis, 1970, 141; lub Kobayashi i in., Synlett, 1977, 115).
7-aldehydokamptotecynę i 7-oksym kamptotecyny opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 056 692 i w cytowanym powyżej artykule Sawada, Chem. Pharm. Bull. 39, 2574 (1991).
N1-tlenki związków o wzorze (IV) wytwarza się znanymi metodami utleniania heteroaromatycznego azotu, korzystnie przez utlenianie kwasem octowym lub trifluorooctowym i nadtlenkiem wodoru lub na drodze reakcji z nadkwasami organicznymi (A. Albini i S. Pietra, Heterocyclic N-oxides, CRC, 1991).
Odnośnie zmiennego znaczenia R10, występującego w różnych wzorach reagentów V, to reagenty te są dostępne w handlu lub można je wytworzyć metodami znanymi z literatury, które specjaliści z dziedziny mogą stosować jako uzupełnienie swej własnej wiedzy o przedmiocie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole otrzymuje się typowymi metodami opisanymi w literaturze i nie wymagają one dalszego opisu.
Korzystnymi pochodnymi kamptotecyny oprócz 7-karbonitrylokamptotecyny (CPT 83), jest także 7-benzyloksyiminometylokamptotecyna (CPT 172) i 7-butoksyiminometylokamptotecyna (CPT 184).
P r z y k ł a d 8. 7-benzylooksyiminometylokamptotecyna (CPT 172)
500 mg (1,33 mmola) 7-formylokamptotecyny rozpuszcza się w 100 ml etanolu. Dodaje się 15 ml pirydyny i 638 mg (4 mmole) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią i tak otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę heksan/octan etylu 4:6. Wydajność: 65%. Temperatura topnienia: 200-205°C z rozkładem.
Otrzymany produkt stanowi w przybliżeniu mieszaninę w stosunku 8:2 dwóch izomerów syn i anti (izomer A - Rf 0,32; izomer B - Rf 0,19, na ż elu krzemionkowym Merck 60 F254; eluant: heksan:octan etylu 3:7).
HPLC: analizy prowadzono na urządzeniu zaopatrzonym w pompę do czterech faz ruchomych (HP 1050) z iniektorem Rheodyne (pętla 20 μΐ), a detektor diodowy (HP 1050) obsługiwany był przez program HPLC-ChemStation. Widma odczytywano w zakresie od 200 do 600 nm i chromatogramy rejestrowano przy 360 i 400 nm.
Chromatografię kolumnową w układzie faz odwróconych (kolumna C18, Rainin CIS; 25 x 0,4 cm, Varian) przeprowadzano z kolumną wstępną RP18. Analizę prowadzono stosując liniowy gradient wymywania, wychodząc od stosunku acetonitryl:woda 30:70 do 100% acetonitrylu w czasie 20 minut, z szybkością przepływu 1 ml/minutę. Czas retencji wynosił: 12,51 minuty dla izomeru B i 14,48 minuty dla izomeru A.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0,88 (t, H3 - 18A + H3-18B), 1,87 (8m, H2 - 19A + H2 - 19B), 5,18 (s, H2 - 5B), 5,21 (8s, H2 - Ph B), 5,30 (H2-Ph A), 5,40 (s, H2 - 5A), 5,45 (s, H2 - 17A + H2 - 17B), 6,53 (s, -OHA + -OH B), 7,3-7,6 (m, Ar A + Ar B + H - 14A + H - 14B), 7,75 (m, H - 11A + H - 11B), 7,85-7-95 (m, H - 10A + H - 10B), 7,98 (dd, H - 12B), 8,18-8,27 (m, H - 12A + H9 - B), 8,45 (s, CH = N B), 8,59 (dd, H9A), 9,38 (s, CH = N A).
Widmo masowe m/z 481 (M+ 100) 374 (30) 330 (70) 300 (30) 273 (20) 243 (20) 91 (34).
P r z y k ł a d 9. 7-butoksyiminometylokamptotecyna (CPT 184)
400 mg (1,06 mmola) 7-formylokamptotecyny rozpuszcza się w 80 ml etanolu. Dodaje się 12 ml pirydyny i 400 mg (3,18 mmola) chlorowodorku O-t-butylohydroksyloaminy. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluant mieszaninę heksan/octan etylu 4:6. Otrzymuje się 322 mg (0,72 mmola) żółtego ciała stałego. Wydajność: 68%. Temperatura topnienia: 250°C z rozkładem.
PL 204 418 B1
Otrzymany produkt stanowi w przybliżeniu mieszaninę w stosunku 8:2 dwóch izomerów syn i anti (izomer A - Rf 0,31; izomer B - Rf 0,24, na ż elu krzemionkowym Merck 60 F254; eluant: heksan:octan etylu 3:7).
HPLC: analizy prowadzono na urządzeniu zaopatrzonym w (HP 1050) z iniektorem Rheodyne (pętla 20 ul), a detektor diodowy (HP 1050) obsługiwany był przez program HPLC-ChemStation. Widma odczytywano w zakresie od 200 do 600 nm i chromatogramy rejestrowano przy 360 i 400 nm.
Kolumnę C18 (Rainin C18; 25 x 0,4 cm, Varian) stosowano z kolumną wstępną RP18. Analizę prowadzono stosując liniowy gradient wymywania, wychodząc od stosunku acetonitryl:woda 30:70 do 100% acetonitrylu w czasie 20 minut, z szybkością przepływu 1 ml/min. Czas retencji wynosił: 12,92 minuty dla izomeru B i 14,61 minuty dla izomeru A.
1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ: 0,88 (t, H3 - 18A + H3 - 18B), 1,30 (s, t-but. B), 1,47 (s, t-but. A), 1,87 (m, H2 - 19A + H2 - 19B), 5,18 (s, H2 - 5 B), 5,37 (H2 - 5 A), 5,42 (s, H2 - 17A + H2 - 17B), 6,54 (s, OH A + -OH B), 7,35 (s H -14A), 7,36 (s, H -14B) 7,69-7,83 (m, H11A + H - 11B), 7,85-7,98 (m, H-10A + H -10B), 8,07 (dd, H - 9B), 8,16-8,27 (m, H - 9A + H - 12B) 8,40 (s, CH B), 8,62 (dd, H - 12A), 9,31 (s, CH A).
Widmo masowe m/z 448 (M+ 28) 391 (40) 374 (100) 362 (40) 330 (34) 57 (17).
Wytwarzanie liposomów
Związki według wynalazku można stosować w celu przygotowania liposomów wielowarstwowych (MLV) i liposomów jednowarstwowych (SUV), zarówno w postaci suchych proszków, jak i zawiesin w roztworach.
Związki według wynalazku, przygotowane tak jak opisano w przykładach 1-7, stosuje się w celu otrzymania liposomów według następującej procedury. Odpowiednią ilość związku rozpuszcza się w chloroformie; roztwór ten zatęża się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy za pomocą wyparki obrotowej aż do otrzymania błony lipidowej. Błonę lipidową osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem aż do usunięcia pozostających śladowych ilości rozpuszczalnika i następnie rozpuszcza się w alkoholu tert-butylowym lub w wodzie. Tak otrzymany roztwór liofilizuje się uzyskując miękki, suchy proszek.
Proszki uwadnia się odpowiednią ilością roztworu wodnego, otrzymując liposom stosowanego związku, który następnie kompleksowany jest z polinukleotydem lub z wymaganym lekiem.
Inna metoda wytwarzania liposomów polega na zaadsorbowaniu błony lipidowej, składającej się ze związku według wynalazku w rozpuszczalniku, na odpowiednim obojętnym nośniku takim jak sorbitol, mannitol lub na innych farmakologicznie dopuszczalnych węglowodanach. Mieszaninę osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciało stałe, które łatwo i bardzo szybko może być uwodnione przed użyciem.
Preparaty w postaci suchego proszku mają tę korzystną właściwość, że są przez długi czas trwałe i łatwe w zastosowaniu.
Ponadto, związki według wynalazku można stosować w celu przygotowania liposomów połączonych z DNA lub z wymaganym lekiem, w postaci suchego proszku, według następującej procedury. Związek według wynalazku rozpuszcza się w alkoholu tert-butylowym lub w wodzie; tak otrzymany roztwór miesza się z DNA lub wymaganym lekiem i mieszaninę liofilizuje się otrzymując kompleks, który można określić jako kompleks proliposom-DNA lub proliposom-lek, mający postać miękkiego, suchego proszku.
Tak otrzymane proszki (proliposomy) można stosować do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych, które można aplikować w postaci aerozolu, lub alternatywnie drogą pozajelitową lub doustnie wtedy, gdy są one odtwarzane wodą lub odpowiednim roztworem buforu.
Liposomy skompleksowane z DNA lub z lekami w postaci stałej, również można otrzymać metodą adsorpcji błony lipidowej na obojętnym nośniku takim jak sorbitol, mannitol lub inne węglowodany otrzymane metodą opisaną powyżej.
Badanie powstawania liposomu
Powstawanie liposomu badano metodą kolorymetryczną, stosując rozpuszczalny w wodzie barwnik, według następującej procedury. Otrzymano roztwór wodny rozpuszczalnego w wodzie barwnika Arsenazo III (masa cząsteczkowa = 776,37; 2,3 mg/ml).
Roztwór ten użyto zamiast wody do uwodnienia błon lipidowych otrzymanych w wyżej opisany sposób. Próbkę zawiesiny zawierającą liposom opłaszczający barwnik rozcieńczono 100-krotnie wodą.
Do otrzymania pierwszego odczytu gęstości optycznej przy 660 nm użyto 2 ml zawiesiny liposomu; odczyt otrzymano w odniesieniu do takiej samej próbki określonej jako próba ślepa. 200 μΐ roz12
PL 204 418 B1 tworu CaCb (15 mg/ml; 100 mM) dodano do próbki pierwszej i zmierzono gęstość optyczną przy 660 nm względem próby ślepej, do której dodano 200 μl wody. Wartość absorbancji, jaką otrzymano określono jako odczyt 2. Do próbki dodano 100 μl roztworu Triton X-100 (5% objętościowo; stężenie końcowe 0,26%) i do próby ślepej dodano 200 μl wody; odczyt gęstości optycznej przy 660 nm dostarczył informacji o wartości gęstości optycznej określonej jako odczyt 3. Do obliczenia zawartości procentowej barwnika zawartego w liposomach, zastosowano następujący wzór:
% zawartego w liposomach barwnika = odczyt 3 - odczyt 2 odczyt 3 •100
Zawartość procentowa opłaszczonego barwnika jest miarą powstawania liposomów i średnio wynosi około 40%: określenie wymiarów liposomu przeprowadzono stosując z wynikiem pozytywnym metodę rozproszenia światła laserowego.
P r z y k ł a d 10. Wytwarzanie liposomów taksol-ST 772 SUV (1:70) mg, 0, 0234 mmola taksolu i 1485 mg, 1, 638 mmola ST 772 rozpuszczono w 20 ml chloroformu. Roztwór zatężono aż do otrzymania błony lipidowej na powierzchni szkła kolby.
Po usunięciu ostatnich śladów chloroformu przy zastosowaniu wysokopróżniowej pompy, dodano do błony lipidowej 20 ml alkoholu tert-butylowego. W celu uzyskania klarownego roztworu, musiał on zostać podgrzany do temperatury 60°C. Roztwór natychmiast zamrożono w temperaturze -70°C stosując ciekły azot i liofilizowano przez 24 godziny. W celu uzyskania końcowej zawiesiny liposomów SUV liofilizowany produkt, uwadniany roztworem PBS (20 ml), sonikowano przez 20 minut w temperaturze 0°C. Następnie przeprowadzono filtrację na filtrze 400 nm w celu usunięcia śladów tytanu uwalnianego przez sondę ultradźwiękową.
Badanie fizycznej trwałości preparatu
Fizyczną trwałość preparatu badano turbidymetrycznie rejestrując krzywą czasową TDC przy 800 nm, w temperaturze 20°C przez 6 godzin. Stały trend mętnienia wskazywał na trwałość preparatu, nie zaobserwowano wytrącania się osadu.
Przeprowadzono transfekcję komórek HeLa plazmidowym DNA z liposomem ST 772. Rysunki 1 i 2 pokazują skuteczność transfekcji plazmidowego DNA z liposomem ST 772 do komórek HeLa. Do tego celu, wykorzystano analizę densytometryczną DNA wyekstrahowanego z komórek transfekowanych ST 272 i z DOTAP jako odnośnym lipidem kationowym. Wyniki analizy blot ujawniają ilości plazmidowego DNA wielkości tego samego rzędu jakie otrzymano z DOTAP.
Claims (27)
1. Estry L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn o wzorze ogólnym (I):
w którym:
n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3;
R oznacza atom wodoru albo alkanoil o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zwierającym 2-6 atomów węgla;
R1 i R2 mogą mieć takie same lub różne znaczenia i oznaczają nasycony lub nienasycony prostołańcuchowy acyl terający 3-20 atomów węgla; i
X- oznacza anion farmakologicznie dopuszczalnego kwasu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R jest wybrany z grupy obejmującej acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i izowaleryl.
PL 204 418 B1
3. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 są wybrane z grupy obejmującej heksanoil, undekanoil, mirystoil, palmitoil lub oleoil.
4. Zwią zek według zastrz. 1, w którym X jest wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, asparaginian, wodoroasparagiinian, cytrynian, wodorocytrynian, winian, wodorowinian, fosforan, wodorofosforan, fumaran, wodorofumaran, glicerofosforan, glukozofosforan, mleczan, maleinian, wodoromaleinian, śluzan, orotonian, szczawian, wodoroszczawian, siarczan, wodorosiarczan, trichlorooctan, trifluorooctan, metanosulfonian, palmitiynian i wodoropalmitynian.
5. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, wybrany z grupy obejmują cej:
- ester bromku L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem;
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoilglicerolem;
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem;
- ester bromku izobutyrylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3 dipalmitoiloglicerolem;
- ester bromku izowalerylo-L-karnityny z 2-hydroksyacetylo-1,3-dipalmitoiloglicerolem;
- ester bromku L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksycetyloglicerolem;
- ester bromku acetylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem;
- ester bromku propionylo-L-karnityny z 1,3-diheksanoilo-2-hydroksyacetyloglicerolem.
6. Zastosowanie związku według któregokolwiek z zastrz. 1-5 do otrzymywania liposomów.
7. Liposom obejmują cy związek okreś lony tak, jak w którymkolwiek z zastrz. 1-5.
8. Liposom według zastrz. 7, znamienny tym, ż e zawiera takż e lipidy pomocnicze.
9. Liposom według zastrz. 8, znamienny tym, że lipid pomocniczy jest wybrany z grupy obejmującej cholesterol, 1-palmitoilo-2-oleoilofosfatydylocholinę lub dioleilofosfatydylocholinę.
10. Zastosowanie liposomu określonego tak, jak w którymkolwiek z zastrz. 7-9, do otrzymywania kompozycji przydatnej do transportu farmakologicznie aktywnych związków.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym farmakologicznie aktywny związek jest naturalnie występującym zmodyfikowanym plazmidem lub polinukleotydem.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym plazmid lub polinukleotyd jest przydatny w terapii genowej.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym plazmid lub polinukleotyd przenosi zakodowaną informację dla peptydu lub białka przydatnego jako szczepionka.
14. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym aktywnym związkiem jest lek wybrany z grupy obejmującej środek przeciwrakowy, antyangiogenny, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy, przeciwpierwotniakom, związki aktywne w układzie sercowo-naczyniowym lub immunogenne peptydy.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym wymieniony lek jest środkiem przeciwrakowym lub antyangiogennym.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym wymieniony środek przeciwrakowy jest wybrany z grupy obejmują cej taksol lub pochodną kamptotecyny.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym wymieniona pochodna kamptotecyny jest wybrana z grupy obejmującej:
- 7-karbonitrylokamptotecynę ;
- 7-benzyloksyiminometylokamptotecynę; i
- 7-butoksyiminometylokamptotecynę .
18. Zastosowanie liposomu określonego w zastrzeżeniach 7-9 do otrzymywania kompozycji kosmetycznej.
19. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera liposom określony w zastrzeżeniach 7-9.
20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że wymieniony liposom zawiera farmakologicznie aktywny związek.
21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że aktywny związek jest naturalnie występującym lub zmodyfikowanym plazmidem lub polinukleotydem.
22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera plazmid lub polinukleotyd przydatny w terapii genowej.
23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera plazmid lub polinukleotyd przenoszący zakodowaną informację dla peptydu lub białka przydatnego jako szczepionka.
24. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera liposom określony w którymkolwiek z zastrz. 7-9.
PL 204 418 B1
25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że liposom zawiera substancję posiadającą aktywność kosmetyczną.
26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że związek jest wybrany z grupy obejmującej środek przeciwrakowy, antyangiogenny, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy, przeciw pierwotniakom, aktywne związki w układzie sercowo-naczyniowym lub immunogenne peptydy.
27. Kompozycja według zastrz. 20 albo 25, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnie, pozajelitowo, dożylnie, domięśniowo, podskórnie, przezskórnie lub w postaci spraju donosowego lub do jamy ustnej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000220A IT1306129B1 (it) | 1999-04-13 | 1999-04-13 | Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
| PCT/IT2000/000137 WO2000061543A2 (en) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351112A1 PL351112A1 (en) | 2003-03-24 |
| PL204418B1 true PL204418B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=11406659
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386640A PL211710B1 (pl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Zastosowanie lipozomów zawierających związek o wzorze (II) ,jako nośnika do transportu leków lub substancji posiadających aktywność kosmetyczną |
| PL351112A PL204418B1 (pl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Estry L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn, ich zastosowanie, lipozom zawierający przedmiotowy związek, zastosowanie lipozomu, oraz kompozycja zawierająca lipozom |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386640A PL211710B1 (pl) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Zastosowanie lipozomów zawierających związek o wzorze (II) ,jako nośnika do transportu leków lub substancji posiadających aktywność kosmetyczną |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6797281B1 (pl) |
| EP (3) | EP1426044B1 (pl) |
| JP (2) | JP4703855B2 (pl) |
| KR (2) | KR100798499B1 (pl) |
| CN (2) | CN1263730C (pl) |
| AT (2) | ATE286873T1 (pl) |
| AU (2) | AU776301B2 (pl) |
| BG (3) | BG65501B1 (pl) |
| BR (2) | BR0009765B1 (pl) |
| CA (2) | CA2650202C (pl) |
| CZ (1) | CZ302628B6 (pl) |
| DE (2) | DE60017388T2 (pl) |
| DK (2) | DK1183228T3 (pl) |
| EA (2) | EA006021B1 (pl) |
| EE (2) | EE05719B1 (pl) |
| ES (2) | ES2258688T3 (pl) |
| HK (2) | HK1045145B (pl) |
| HR (1) | HRP20010740B1 (pl) |
| HU (1) | HU229366B1 (pl) |
| IL (4) | IL145765A0 (pl) |
| IS (2) | IS2476B (pl) |
| IT (1) | IT1306129B1 (pl) |
| ME (2) | ME00113B (pl) |
| MX (1) | MXPA01010359A (pl) |
| NO (2) | NO327742B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ528874A (pl) |
| PL (2) | PL211710B1 (pl) |
| PT (2) | PT1183228E (pl) |
| RS (3) | RS50911B (pl) |
| SI (2) | SI1183228T1 (pl) |
| SK (2) | SK288246B6 (pl) |
| TR (2) | TR200102941T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000061543A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200109291B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4879433B2 (ja) * | 2000-01-13 | 2012-02-22 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための化合物および組成物 |
| DE10113446A1 (de) † | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Schwarzkopf Gmbh Hans | Haarbehandlungsmittel mit Betainen |
| HUE031505T2 (en) * | 2002-06-26 | 2017-07-28 | Syncore Biotechnology Co Ltd | A method of producing a cationic liposomal composition comprising a lipophilic compound |
| DE60329497D1 (de) * | 2002-06-26 | 2009-11-12 | Medigene Ag | Herstellung einer kationisch liposomalen zubereitung, einen lipophilen wirkstoff enthaltend |
| ITRM20040288A1 (it) * | 2004-06-11 | 2004-09-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero. |
| GT200500310A (es) | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| EP1868571A4 (en) * | 2005-03-02 | 2011-10-26 | Univ Northeastern | MITOCHONDRIOTROPIC PHOSPHOLIPIDE VESICLES |
| SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| CN101287448A (zh) * | 2005-08-10 | 2008-10-15 | 诺瓦提斯公司 | 拓扑异构酶i的抑制剂7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的微粒组合物 |
| EP1915134A2 (en) * | 2005-08-10 | 2008-04-30 | Novartis AG | Formulations for 7-(t-butoxy)iminomethyl camptothecin |
| US20100178325A1 (en) * | 2006-08-23 | 2010-07-15 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Amphiphilic nucleotide cochleate compositions and methods of using the same |
| CA2676986A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising a campothecin derivative |
| WO2008101173A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Cornell University | Biodegradable compositions and materials |
| WO2008144881A1 (en) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Genesis Group Inc. | Biodegradable elastomers prepared by the condensation of an organic di-, tri- or tetra-carboxylic acid and an organic diol |
| US7858666B2 (en) | 2007-06-08 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | IRE-1α inhibitors |
| JP2011514809A (ja) * | 2008-03-13 | 2011-05-12 | パーキンエルマー ラス インコーポレイテッド | 多重検出システムのための酵素基質 |
| EP2532649B1 (en) * | 2011-06-07 | 2015-04-08 | Incella GmbH | Amino lipids, their synthesis and uses thereof |
| WO2013032643A2 (en) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Lipids capable of conformational change and their use in formulations to deliver therapeutic agents to cells |
| US20140274798A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compounds and methods relating to lysosomal storage disorders |
| KR20180114946A (ko) | 2016-03-02 | 2018-10-19 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 면역요법을 위한 sting 활성화 나노백신 |
| WO2018226854A2 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Wayne State University | Antifouling polymer coatings and reverse coating method |
| CN115177608B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-12-05 | 南方医科大学南方医院 | 长链酰基肉碱类化合物在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008288A (en) * | 1986-01-06 | 1991-04-16 | Alfred Stracher | Carnitine directed pharmaceutical agents |
| US4866040A (en) * | 1986-01-06 | 1989-09-12 | Alfred Stracher | Aminocarnitine directed pharmaceutical agents |
| IT1230142B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Derivati della carnitina, processo per la loro preparazione e impiego in terapia umana |
| ATE137242T1 (de) * | 1990-06-15 | 1996-05-15 | Univ Wake Forest | Kovalente-ther lipidnukleosid-konjugate |
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5972600A (en) * | 1992-04-03 | 1999-10-26 | The Regents Of The University Of California | Separation of active complexes |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| US5552156A (en) * | 1992-10-23 | 1996-09-03 | Ohio State University | Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
| IT1261984B (it) * | 1993-06-22 | 1996-06-11 | Avantgarde Spa | Uso di esteri della l-carnitina o di acil l- carnitine con idrossiacidi per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| CA2163860A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Chung C. Hsu | Method for preparing liposomes |
| IT1273987B (it) * | 1994-09-29 | 1997-07-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri ftalidilidenici della carnitina e di alcanoil carnitine per il trattamento dello shock endotossico |
| US6008202A (en) * | 1995-01-23 | 1999-12-28 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
| US6316652B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
| CA2223921A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Francis C. Szoka, Jr. | Stabilization of polynucleotide complexes |
| US5811406A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Regents Of The University Of California | Dry powder formulations of polynucleotide complexes |
| IT1283955B1 (it) * | 1996-03-20 | 1998-05-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, antimicotica ed antiprotozoaria. |
| CA2262006A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method and reagents for genetic immunization |
| US6056973A (en) * | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
| US6071532A (en) * | 1996-10-15 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof |
| IT1299172B1 (it) * | 1998-05-06 | 2000-02-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri perfluorurati di alcanoil l-carnitine utilizzabili quali lipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti |
-
1999
- 1999-04-13 IT IT1999RM000220A patent/IT1306129B1/it active
-
2000
- 2000-04-11 BG BG109876A patent/BG65501B1/bg unknown
- 2000-04-11 NZ NZ528874A patent/NZ528874A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EE EEP201100028A patent/EE05719B1/et not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PT PT00922852T patent/PT1183228E/pt unknown
- 2000-04-11 CN CNB008070539A patent/CN1263730C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 WO PCT/IT2000/000137 patent/WO2000061543A2/en active Application Filing
- 2000-04-11 EE EEP200100518A patent/EE05514B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 IL IL14576500A patent/IL145765A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK00922852T patent/DK1183228T3/da active
- 2000-04-11 AU AU43123/00A patent/AU776301B2/en not_active Ceased
- 2000-04-11 PL PL386640A patent/PL211710B1/pl unknown
- 2000-04-11 ME MEP-2008-240A patent/ME00113B/me unknown
- 2000-04-11 SK SK5094-2008A patent/SK288246B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 RS YUP-702/01A patent/RS50911B/sr unknown
- 2000-04-11 PL PL351112A patent/PL204418B1/pl unknown
- 2000-04-11 DE DE60017388T patent/DE60017388T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CA CA2650202A patent/CA2650202C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AT AT00922852T patent/ATE286873T1/de active
- 2000-04-11 SI SI200030596T patent/SI1183228T1/xx unknown
- 2000-04-11 AT AT03020049T patent/ATE317257T1/de active
- 2000-04-11 EA EA200300745A patent/EA006021B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0009765-9B1A patent/BR0009765B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP03020049A patent/EP1426044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 ME MEP-240/08A patent/MEP24008A/xx unknown
- 2000-04-11 SK SK1431-2001A patent/SK287253B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CA CA2370143A patent/CA2370143C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 HU HU0201446A patent/HU229366B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP04006990A patent/EP1435232A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 ES ES03020049T patent/ES2258688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 SI SI200030799T patent/SI1426044T1/sl unknown
- 2000-04-11 DE DE60025961T patent/DE60025961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 KR KR1020067021555A patent/KR100798499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 ES ES00922852T patent/ES2234591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 JP JP2000610820A patent/JP4703855B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 DK DK03020049T patent/DK1426044T3/da active
- 2000-04-11 EA EA200101076A patent/EA004459B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 MX MXPA01010359A patent/MXPA01010359A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 RS RS20090448A patent/RS52682B/en unknown
- 2000-04-11 PT PT03020049T patent/PT1426044E/pt unknown
- 2000-04-11 TR TR2001/02941T patent/TR200102941T2/xx unknown
- 2000-04-11 TR TR2002/02358T patent/TR200202358T2/xx unknown
- 2000-04-11 RS RSP-2009/0448A patent/RS20090448A/sr unknown
- 2000-04-11 CZ CZ20013617A patent/CZ302628B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CN CNB2005101295985A patent/CN100402017C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 EP EP00922852A patent/EP1183228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 KR KR1020017013018A patent/KR100684378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 NZ NZ515270A patent/NZ515270A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 BR BRPI0017460A patent/BRPI0017460B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-04 US US09/958,328 patent/US6797281B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-28 IS IS6095A patent/IS2476B/is unknown
- 2001-10-03 BG BG109876A patent/BG109876A/en unknown
- 2001-10-03 BG BG105971A patent/BG65312B1/bg unknown
- 2001-10-04 IL IL145765A patent/IL145765A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 HR HR20010740A patent/HRP20010740B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 NO NO20014985A patent/NO327742B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-12 ZA ZA200109291A patent/ZA200109291B/en unknown
-
2002
- 2002-06-12 HK HK02104388.0A patent/HK1045145B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-23 US US10/624,645 patent/US7629003B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-28 US US10/765,091 patent/US20040186175A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-29 AU AU2004224958A patent/AU2004224958B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-01 IL IL175366A patent/IL175366A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-14 HK HK06113747A patent/HK1092732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-27 US US11/727,526 patent/US7585519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-23 IL IL185486A patent/IL185486A0/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-07 IS IS8719A patent/IS2539B/is unknown
- 2008-12-30 NO NO20085413A patent/NO336949B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-21 JP JP2010210849A patent/JP5420507B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204418B1 (pl) | Estry L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn, ich zastosowanie, lipozom zawierający przedmiotowy związek, zastosowanie lipozomu, oraz kompozycja zawierająca lipozom | |
| AU2007214359B2 (en) | Esters of L-carnitine or alkanoyl L-carnitines useful as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds | |
| JP4366014B2 (ja) | 薬理学的に活性な化合物の細胞内送達のためのカチオン性脂質の調製のための、アルカノイルｌ−カルニチンのペルフッ素化エステル | |
| KR20070023826A (ko) | 미용 활성 화합물의 세포 내 전달을 위한 양이온성지질로서 유용한 ｌ-카르니틴 또는 알카노일 ｌ-카르니틴의에스테르함유 리포솜이 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| RECP | Rectifications of patent specification |