ES2967404T3 - Derivados de tetrahidronaftaleno y tetrahidroisoquinolina como degradadores del receptores de estrógenos - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftaleno y tetrahidroisoquinolina como degradadores del receptores de estrógenos Download PDF

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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos bifuncionales, que encuentran utilidad como moduladores del receptor de estrógeno (proteína diana). En particular, la presente divulgación se dirige a compuestos bifuncionales, que contienen en un extremo al menos uno de un ligando de Von Hippel-Lindau, un ligando de cereblon, un ligando de proteínas inhibidoras de la apoptosis, un ligando de homólogo 2 de doble minuto de ratón o una combinación de los mismos. , que se une a la ubiquitina ligasa E3 respectiva, y en el otro extremo un resto que se une a la proteína diana, de modo que la proteína diana se coloca cerca de la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación (e inhibición) de la proteína diana. La presente divulgación exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas asociadas con la degradación/inhibición de la proteína diana. Las enfermedades o trastornos que resultan de la agregación o acumulación de la proteína diana se tratan o previenen con compuestos y composiciones de la presente divulgación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tetrahidronaftaleno y tetrahidroisoquinolina como degradadores de receptores de estrógenos
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente descripción reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. núm. 62/429.041, presentada el 1 de diciembre de 2016 y titulada: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO Y TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DE RECEPTORES DE ESTRÓGENOS, y de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. núm. 62/540.049, presentada el 1 de agosto de 2017 y titulada: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO Y TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DE RECEPTORES DE ESTRÓGENOS.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a compuestos, composiciones y medicamentos, incluyendo los compuestos y procedimientos para su preparación. La presente descripción también se refiere al uso de los compuestos, composiciones y medicamentos, por ejemplo como inhibidores de la actividad del receptor de estrógeno, incluyendo la degradación del receptor de estrógeno, el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de estrógeno, por ejemplo el tratamiento de cáncer de mama.
ANTECEDENTES
El receptor de estrógeno (RE) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares, y funciona como un factor de transcripción activado por ligandos implicado en el aumento o reducción de la expresión genética. La hormona natural del receptor de estrógeno es el 17-beta-estradiol (E2) y metabolitos estrechamente relacionados. La unión del estradiol al receptor de estrógeno provoca una dimerización del receptor, y el dímero, a su vez, se une a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en el ADN. El complejo RE-ADN recluta otros factores de transcripción responsables de la transcripción del ADN en dirección 3' del ERE en ARNm, que finalmente se traduce en proteína. Alternativamente, la interacción de RE con el ADN puede ser indirecta a través de la intermediación de otros factores de transcripción, más notablemente fos y jun. Dado que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por el receptor de estrógeno, y dado que el receptor de estrógeno se expresa en muchos tipos de células, la modulación del receptor de estrógeno mediante la unión de hormonas naturales o ligandos sintéticos del RE puede tener efectos profundos en la fisiología y fisiopatología del organismo.
Una variedad de enfermedades tienen su etiología y/o patología mediada por el RE. En conjunto, estas enfermedades se denominan enfermedades dependientes de estrógenos. Los estrógenos son fundamentales para el desarrollo sexual de las mujeres. Además, los estrógenos desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la densidad ósea, la regulación de los niveles de lípidos en sangre, y parecen tener efectos neuroprotectores. En consecuencia, la disminución de la producción de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas se asocia con una serie de enfermedades tales como osteoporosis, aterosclerosis, depresión y trastornos cognitivos. Por el contrario, ciertos tipos de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer de mama y de útero y la endometriosis, son estimulados por los estrógenos, y por lo tanto, los antiestrógenos (es decir, antagonistas de estrógenos) tienen utilidad en la prevención y el tratamiento de estos tipos de trastornos.
Hay dos formas diferentes del receptor de estrógeno, generalmente denominadas a y p, cada una codificada por un gen distinto(ESR1yESR2,respectivamente). Ambos RE se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos, pero existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión. ElERase encuentra en el endometrio, las células de cáncer de mama, las células del estroma ovárico, y el hipotálamo. En los hombres, la proteínaERase encuentra en el epitelio de los conductos eferentes. La expresión de la proteínaERfise ha documentado en riñón, cerebro, hueso, corazón, pulmones, mucosa intestinal, próstata, y células endoteliales. Por lo tanto, el desarrollo de ligandos selectivos puede preservar los aspectos beneficiosos del estrógeno.
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común que afecta a las mujeres, y la incidencia de la enfermedad está aumentando en todo el mundo. Los estrógenos, en particular, actúan como factores de crecimiento endocrino en al menos un tercio de los cánceres de mama, y privar al tumor de este estímulo es una terapia reconocida para la enfermedad avanzada en mujeres premenopáusicas; esto se logra mediante la ablación de la función ovárica por medios quirúrgicos, radioterapéuticos o médicos, y, en mujeres posmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de la aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de estrógenos es antagonizar los estrógenos con antiestrógenos. Estos son medicamentos que se unen y compiten por los receptores de estrógeno (RE) presentes en el tejido que responde a los estrógenos. Los antiestrógenos no esteroideos convencionales, tal como tamoxifeno, compiten eficientemente por la unión al RE, pero su eficacia a menudo está limitada por el agonismo parcial que muestran, lo que da como resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por los estrógenos. Un antiestrógeno específico o "puro", con alta afinidad por los RE y sin ningún efecto agonista, puede tener ventajas sobre los antiestrógenos no esteroideos convencionales en el tratamiento de enfermedades dependientes de estrógenos. Fulvestrant es el primero de una nueva clase de potentes antiestrógenos puros, y está completamente libre de la actividad agonista parcial, similar a la del estrógeno, asociada con los antiestrógenos actualmente disponibles como el tamoxifeno.
Como tal, existe la necesidad de otros enfoques para antagonizar el receptor RE. Un enfoque sería desarrollar reguladores o degradadores selectivos del RE que reduzcan la expresión del RE ya sea a nivel del transcrito o de la proteína.
La mayoría de los fármacos de tipo molécula pequeña se unen a enzimas o receptores en bolsillos estrechos y bien definidos. Por otro lado, las interacciones proteína-proteína son notoriamente difíciles de abordar usando moléculas pequeñas debido a sus grandes superficies de contacto y las ranuras poco profundas o las interfaces planas implicadas. Las ubiquitina ligasas E3 (de las cuales se conocen cientos en seres humanos) confieren especificidad de sustrato para la ubiquitinación, y por lo tanto, son dianas terapéuticas más atractivas que los inhibidores generales del proteosoma debido a su especificidad por ciertos sustratos proteicos. El desarrollo de ligandos de ligasas E3 ha demostrado ser un desafío, en parte debido al hecho de que deben interrumpir las interacciones proteína-proteína. Sin embargo, desarrollos recientes han proporcionado ligandos específicos que se unen a estas ligasas. Por ejemplo, desde el descubrimiento de nutlinas, los primeros inhibidores de ligasa E3 de tipo molécula pequeña, se han dado a conocer compuestos adicionales que se dirigen contra ligasas E3, pero el campo sigue sin desarrollarse. Por ejemplo, desde el descubrimiento de las nutlinas, los primeros inhibidores del homólogo de la doble minuto 2 de ratón (MDM2) de tipo molécula pequeña, se han dado a conocer compuestos adicionales que se dirigen contra ligasas E3 de MDM2 (es decir, doble minuto 2 humana o HDM2) (J. Di, et al., Current Cancer Drug Targets (2011), 11 (8), 997-994).
El gen supresor de tumores p53 desempeña un papel importante en la detención del crecimiento celular y la apoptosis en respuesta al daño o estrés del ADN (A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982), y se ha sugerido que la inactivación de p53 es una de las rutas principales para la supervivencia de las células tumorales (AJ Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310). En pacientes con cáncer, alrededor del 50% tenían la mutación de p53 (M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53), mientras que en los pacientes con p53 de tipo salvaje a menudo se encontró una reducción de p53 por parte de MDM2 a través de la interacción proteína-proteína de p53 y MDM2 (P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109). En condiciones celulares normales sin señal de estrés oncogénico, MDM2 mantiene p53 en baja concentración. En respuesta al daño del ADN o al estrés celular, el nivel de p53 aumenta, y eso también provoca un aumento en MDM2 debido al circuito de retroalimentación del sistema autorregulador p53/MDM2. En otras palabras, p53 regula MDM2 a nivel de transcripción, y MDM2 regula p53 a su nivel de actividad (AJ Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132).
Varios mecanismos pueden explicar la disminución de p53 por parte de MDM2. En primer lugar, MDM2 se une al dominio N-terminal de p53 y bloquea la expresión de genes sensibles a p53 (J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237 1245). En segundo lugar, MDM2 transporta p53 desde el núcleo al citoplasma para facilitar la degradación proteolítica (J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564). Por último, MDM2 porta actividad de ligasa E3 intrínseca de conjugación de ubiquitina con p53 para su degradación a través del sistema de proteosoma 26s dependiente de ubiquitina (UPS) (Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299). Como tal, debido a que MDM2 funciona como ligasa E3, reclutar M<d>M2 para una proteína que causa una enfermedad y efectuar su ubiquitinación y degradación es un enfoque de gran interés para el descubrimiento de fármacos.
Una ligasa E3 con un potencial terapéutico interesante es el supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), la subunidad de reconocimiento de sustrato del complejo de ligasa E3 VCB, que también consiste en elonginas B y C, Cul2 y Rbx1. El sustrato principal de VHL es el factor 1a inducible por hipoxia (HIF-1a), un factor de transcripción que aumenta genes tales como el factor de crecimiento proangiogénico VEGF y la citocina eritropoyetina inductora de glóbulos rojos en respuesta a niveles bajos de oxígeno. Se generaron los primeros ligandos de tipo molécula pequeña de Von Hippel Lindau (VHL) para la subunidad de reconocimiento de sustrato de la ligasa E3, y se obtuvieron estructuras cristalinas que confirman que el compuesto imita el modo de unión del factor de transcripción HIF-1a, el sustrato principal de VHL.
Cereblon es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CRBN. Los ortólogos de CRBN están muy conservados desde las plantas hasta los seres humanos, lo que subraya su importancia fisiológica. Cereblon forma un complejo de ubiquitina ligasa E3 con la proteína 1 de unión al ADN dañado (DDB1), Cullina-4A (CUL4A), y el regulador de cullinas 1 (ROC1). Este complejo ubiquitina varias otras proteínas. A través de un mecanismo que no se ha esclarecido por completo, la ubiquitinación de proteínas diana por parte de cereblon da como resultado un aumento de los niveles de factor 8 de crecimiento de fibroblastos (FGF8) y del factor 10 de crecimiento de fibroblastos (FGF10). FGF8, a su vez, regula una serie de procesos de desarrollo, tal como la formación de vesículas auditivas y de extremidades. El resultado neto es que este complejo de ubiquitina ligasa es importante para el crecimiento de las extremidades en los embriones. En ausencia de cereblon, DDB 1 forma un complejo con DDB2 que funciona como una proteína de unión al daño del ADN.
Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) son una familia de proteínas implicadas en la supresión de la apoptosis, es decir, la muerte celular. La familia de IAP humanas incluye 8 miembros, y muchos otros organismos contienen homólogos de IAP. Las IAP contienen un dominio específico de la ligasa E3 y dominios de repetición de IAP baculoviral (BIR) que reconocen sustratos y promueven su ubiquitinación. Las IAP promueven la ubiquitinación, y pueden unirse a e inhibir directamente las caspasas. Las caspasas son proteasas (por ejemplo, caspasa-3, caspasa-7 y caspasa-9) que implementan la apoptosis. Como tal, mediante la unión a caspasas, las IAP inhiben la muerte celular. Sin embargo, los estímulos proapoptóticos pueden provocar la liberación de proteínas mitocondriales DIABLO (también conocida como segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias, o SMAC) y HTRA2 (también conocida como Omi). La unión de DIABLO y HTRA2 parece bloquear la actividad de las IAP.
SMAC interactúa esencialmente con todas las IAP conocidas, incluyendo XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce, y survivina. Los primeros cuatro aminoácidos (AVPI) de SMAC maduro se unen a una porción de las IAP, lo que se cree que es esencial para bloquear los efectos antiapoptóticos de las IAP.
Los compuestos bifuncionales, tales como los que se describen en las publicaciones de solicitudes de patente de EE. UU. núms. 2015-0291562 y 2014-0356322, funcionan para reclutar proteínas endógenas para una ubiquitina ligasa E3 para su degradación. En particular, las publicaciones describen compuestos bifuncionales o quiméricos dirigidos contra la proteolisis (PROTAC), que encuentran utilidad como moduladores de la ubiquitinación dirigida de una variedad de polipéptidos y otras proteínas, que entonces son degradados y/o inhibidos de otro modo por los compuestos bifuncionales.
La presente descripción identifica compuestos que son capaces de inhibir la función del receptor de estrógeno, incluidos compuestos que degradan el receptor de estrógeno.
SUMARIO
La presente descripción describe compuestos bifuncionales que funcionan para reclutar proteínas endógenas a una ubiquitina ligasa E3 para su degradación, y métodos para usar los mismos. En particular, la presente descripción proporciona compuestos bifuncionales o quiméricos dirigidos contra la proteolisis (PROTAC), que encuentran utilidad como moduladores de la ubiquitinación dirigida de una variedad de polipéptidos y otras proteínas, que entonces son degradados y/o inhibidos de otro modo por los compuestos bifuncionales como se describe aquí. Una ventaja de los compuestos proporcionados aquí es que es posible un amplio intervalo de actividades farmacológicas, en consonancia con la degradación/inhibición de polipéptidos dianizados de prácticamente cualquier clase o familia de proteínas. Además, la descripción proporciona métodos para usar una cantidad eficaz de los compuestos como se describen aquí para el tratamiento o mejora de una enfermedad, tal como cáncer, por ejemplo cáncer de mama.
Como tal, en un aspecto, la descripción proporciona compuestos bifuncionales o PROTAC, que comprenden un resto de unión a ubiquitina ligasa E3 (es decir, un ligando para una ubiquitina ligasa E3, o grupo “ULM”), y un resto que se une a una proteína diana (es decir, un ligando seleccionador de una proteína/polipéptido diana, o grupo “PTM”), de manera que la proteína/polipéptido diana se coloca cerca de la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación (e inhibición) de esa proteína. El ULM (modulador de la ligasa de ubiquitinación) puede ser un resto de unión a cereblon ubiquitina ligasa E3 (CLM). Por ejemplo, la estructura del compuesto bifuncional se puede representar como:
Las posiciones respectivas de los restos PTM y ULM (por ejemplo, CLM), así como su número, como se ilustra aquí, se proporcionan sólo a modo de ejemplo, y no pretenden limitar los compuestos de ninguna manera. Como comprenderá el experto en la técnica, los compuestos bifuncionales descritos aquí se pueden sintetizar de manera que el número y la posición de los restos funcionales respectivos se puedan variar según se desee.
El compuesto bifuncional puede comprender además un enlazador químico ("L"). En este ejemplo, la estructura del compuesto bifuncional se puede representar como:
en la que PTM es un resto dirigido contra proteína/polipéptido, L es un enlazador, por ejemplo un enlace o un grupo químico que acopla PTM a ULM, y ULM es un resto de unión a cereblon ubiquitina ligasa E3 (CLM).
Por ejemplo, la estructura del compuesto bifuncional se puede representar como:
en la que: PTM es un resto contra proteína/polipéptido; "L" es un enlazador (por ejemplo, un enlace o un grupo enlazador químico) que acopla el PTM y el CLM.
Por ejemplo, el CLM puede comprender un grupo químico derivado de una ¡mida, una tioimida, una amida, o una tioamida. En un ejemplo particular, el grupo químico es un grupo ftalimido, o un análogo o derivado del mismo. En un cierto ejemplo, el CLM es talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos de las mismas, isósteros de las mismas, o derivados de las mismas. En algunas realizaciones, el CLM es un derivado de piperidin^B-diona, en el que la piperidin^B-diona puede estar sustituida en la posición 3, y la sustitución 3 puede ser heteroaromáticos bicíclicos con el enlace como enlace C-N o enlace C-C. Ejemplos de CLM pueden ser, pero no se limitan a, pomalidomida, lenalidomida y talidomida, y sus derivados.
En ciertos ejemplos, "L" es un enlace. En ejemplos adicionales, el enlazador "L" es un enlazador con un número de átomos lineales distintos de hidrógeno en el intervalo de 1 a 20. El enlazador "L" puede contener, pero no se limita a, grupos funcionales tales como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxilo, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido, y sulfona. El enlazador puede contener restos aromáticos, heteroaromáticos, cíclicos, bicíclicos y tricíclicos. En el enlazador se puede incluir sustitución con halógeno, tal como Cl, F, Br e I. En el caso de sustitución con flúor, se pueden incluir un solo flúor o múltiples flúor.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II):
cada Xptm es independientemente CH, N;
ULM es un CLM;
L es un enlace o un resto enlazador que acopla el resto de tetrahidronaftaleno o tetrahidroisoquinolina y CLM;
cada Rptmi es independientemente OH, halógeno, alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi), 0(CO)Rptm, en el que la sustitución puede ser mono-, di- o trisustituida y Rptm es un grupo alquilo o cicloalquilo con 1 a B carbonos o grupos arilo;
cada Rptm2 es independientemente H, halógeno, CN, CF3, alquilo lineal o ramificado, alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi), en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución;
cada Rptm3 es independientemente H, halógeno, en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución; y Rptm4 es un H, alquilo, metilo, etilo.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, o derivado isotópico de cualquiera de los anteriores.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición comprende además una cantidad eficaz de un agente contra el cáncer adicional.
En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es un inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de PIK-1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3, un inhibidor de PI3 cinasa, un inhibidor de AKT, un inhibidor de mTORC 1/2, un inhibidor de JAK/STAT, un inhibidor del punto de control 1, un inhibidor del punto de control 2, un inhibidor de la cinasa de adhesión focal, un inhibidor de la cinasa de la MAP cinasa, o un anticuerpo de captura de VEGF.
En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato, everolimus, pazopanib, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecán, pemetrexed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloxifeno, paclitaxel, abraxano, o trastuzumab.
En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, o zolendronato. En algunas realizaciones, el agente anticanceroso es everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, o abraxano.
Las composiciones terapéuticas de la invención modulan la degradación y/o inhibición de proteínas en un paciente o sujeto, por ejemplo un animal tal como un ser humano, y se pueden usar para tratar o mejorar estados de enfermedad o afecciones que se modulan a través de la proteína degradada y/o inhibida. En ciertas realizaciones, las composiciones terapéuticas que se describen aquí se pueden usar para efectuar la degradación de proteínas de interés para el tratamiento o la mejora de una enfermedad, por ejemplo cáncer. La enfermedad puede ser al menos uno de cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, endometriosis, o una combinación de los mismos. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención como se describe anteriormente, para uso en el tratamiento del cáncer de mama. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además el uso de una cantidad eficaz de un agente anticanceroso adicional, tales como los descritos anteriormente.
También se describe un método para ubiquitinar/degradar una proteína diana en una célula, método el cual puede comprender administrar un compuesto bifuncional como se describe aquí, que comprende un PTM y un CLM, preferiblemente unidos a través de un resto enlazador, como se describe de otro modo aquí, en el que el CLM se acopla al PTM a través de un enlazador a la proteína diana que se une al PTM para la degradación. De manera similar, en el que el PTM (por ejemplo, el resto de tetrahidronaftaleno o tetrahidroisoquinolina) se acopla a CLM, a través de un enlazador, para dirigirlo contra una proteína o polipéptido para la degradación. La degradación de la proteína diana se producirá cuando la proteína diana se coloque cerca de la ubiquitina ligasa E3, lo que dará así como resultado la degradación/inhibición de los efectos de la proteína diana y el control de los niveles de proteína. El control de los niveles de proteína proporcionado por la presente descripción proporciona el tratamiento de un estado mórbido o afección, que se modula a través de la proteína diana al reducir el nivel de esa proteína en las células de un paciente. También se describen aquí métodos para tratar o mejorar una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo en un sujeto o un paciente, por ejemplo un animal tal como un ser humano, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición que comprende una cantidad eficaz, por ejemplo una cantidad terapéuticamente eficaz, de un compuesto como se describe aquí o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en los que la composición es eficaz para tratar o mejorar la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo en el sujeto.
También se describen aquí métodos para identificar los efectos de la degradación de proteínas de interés en un sistema biológico usando compuestos según la presente descripción.
Las áreas generales de utilidad anteriores se proporcionan únicamente a modo de ejemplo, y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción y las reivindicaciones adjuntas. Los objetos y ventajas adicionales asociados con las composiciones, métodos y procedimientos de la presente descripción serán apreciados por un experto en la técnica a la luz de las presentes reivindicaciones, descripción, y ejemplos. Por ejemplo, los diversos aspectos y realizaciones de la descripción se pueden utilizar en numerosas combinaciones, todas las cuales se contemplan expresamente en la presente descripción. Estos aspectos y realizaciones adicionales se incluyen expresamente dentro del alcance de la presente descripción.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman parte de la memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la presente descripción y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la descripción. Los dibujos tienen únicamente el propósito de ilustrar una realización de la descripción, y no deben interpretarse como limitativos de la descripción. Otros objetos, características y ventajas de la descripción se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con las figuras adjuntas que muestran realizaciones ilustrativas de la descripción, en las que:
Figura 1.Ilustración del principio general de la función de PROTAC. (A) Los PROTAC ejemplares comprenden un resto dirigido contra proteína (PTM;rectángulo sombreado oscuro),un resto de unión a ubiquitina ligasa (ULM;triángulo sombreado claro)y, opcionalmente, un resto enlazador (L;línea negra)que acopla o une el PTM al ULM. (B) Ilustra el uso funcional de los PROTAC como se describe aquí. Brevemente, el ULM reconoce y se une a una ubiquitina ligasa E3 específica, y el PTM se une y recluta una proteína diana, acercándola a la ubiquitina ligasa E3. Por lo general, la ubiquitina ligasa E3 forma un complejo con una proteína que se conjuga con ubiquitina E2, y ya sea sola o a través de la proteína E2, cataliza la unión de la ubiquitina(círculos negros)a una lisina en la proteína diana a través de un enlace isopeptídico. La proteína poliubiquitinada(más a la derecha)se selecciona entonces como diana para la degradación mediante la maquinaria proteosomal de la célula.
Figura 2.Degradación de ERa en células MCF7 mediante compuestos ejemplares de la presente descripción: Ejemplo 1 y Ejemplo 62. Las células MCF7 se trataron con compuestos a 7 concentraciones (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0,3 nM y 0,1 nM) en presencia de FBS al 10%. Las células se incubaron durante 48 horas antes de la lisis. El lisado se analizó mediante inmunotransferencia. D: DMSO.
Figura 3.Degradación de ERa en células MCF7 mediante compuestos ejemplares de la presente descripción: Ejemplo 341, Ejemplo 510, Ejemplo 511 y Ejemplo 515. Las células MCF7 se trataron con compuestos a 5 concentraciones (100 nM, 33 nM, 11 nM, 3,7 nM, y 1,2 nM) o con Fulvestrant a 100 nM en presencia de FBS al 10%. Las células se incubaron durante 72 horas antes de la lisis. El lisado se analizó mediante inmunotransferencia. F: Fulvestrant.
Figura 4.Degradación de ERa en células T47D mediante compuestos ejemplares de la presente descripción: Ejemplo 1 y 62. Las células T47D se trataron con compuestos a 7 concentraciones (100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0,3 nM, y 0,1 nM) o con DMSO en presencia de FBS al 10%. Las células se incubaron durante 72 horas antes de la lisis. El lisado se analizó mediante inmunotransferencia. D: DMSO.
Figura 5.Tabla 1: Actividad, métodos sintéticos y caracterización de PROTAC de RE ejemplares.
Figura 6.Tabla 2: Actividad, métodos sintéticos y caracterización de PROTAC de RE ejemplares.
Figura 7.Tabla 3. Actividad de degradación de ERa, nombre químico, y datos de RMN para PROTAC de RE ejemplares. Intervalos de degradación DC50: DC50 < 5 nM (A); 5 nM < DC50 < 50 nM (B); DC50 > 50 nM (C); Intervalos de degradación Dmax: Dmax > 75% (A); 50% < Dmax < 75 (B); Dmax < 50% (C).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Lo siguiente es una descripción detallada proporcionada para ayudar a los expertos en la técnica en la práctica de la presente descripción. Los expertos en la técnica pueden realizar modificaciones y variaciones en las realizaciones descritas aquí sin apartarse del alcance de la presente descripción.
En la presente se describen composiciones y métodos que se relacionan con el descubrimiento sorprendente e inesperado de que una proteína ubiquitina ligasa E3 (por ejemplo, una ubiquitina ligasa E3 de cereblon) ubiquitina una proteína diana una vez que ella y la proteína diana se colocan en proximidad mediante un constructo bifuncional o quimérico que se une a la proteína ubiquitina ligasa E3 y a la proteína diana. Por consiguiente, la presente descripción proporciona tales compuestos y composiciones que comprenden un resto de unión a ubiquitina ligasa E3 ("ULM") acoplado a un resto de unión a diana proteica ("PTM"), que dan como resultado la ubiquitinación de una proteína diana escogida (por ejemplo, receptor de estrógeno [RE]), lo que conduce a la degradación de la proteína diana por el proteosoma (véanse las Figuras 1A y 1B). La presente descripción también proporciona una biblioteca de composiciones, y el uso de las mismas.
En ciertos aspectos, la presente descripción proporciona compuestos que comprenden un ligando, por ejemplo un ligando de tipo molécula pequeña (es decir, que tiene un peso molecular inferior a 2000, 1000, 500 o 200 Daltons), que es capaz de unirse a una ubiquitina ligasa E3, tal como cereblon, y un resto que es capaz de unirse a la proteína diana, de tal manera que una proteína diana (tal como RE) se coloca cerca de la ubiquitina ligasa E3 para efectuar la degradación (y/o inhibición) de esa proteína. Molécula pequeña puede significar, además de lo anterior, que la molécula no es peptidilo, es decir, generalmente no se considera un péptido, por ejemplo comprende menos de 4, 3 o 2 aminoácidos. Según la presente descripción, la molécula PTM, ULM o PROTAC puede ser una molécula pequeña.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. La terminología usada en la descripción es sólo para describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa de la descripción.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario (tal como en el caso de un grupo que contiene varios átomos de carbono, en cuyo caso se proporciona cada número de átomo de carbono que cae dentro del intervalo), entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, está abarcado dentro de la presente descripción. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños que también están incluidos dentro de la presente descripción, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera de los dos límites incluidos también se incluyen en la descripción.
Los siguientes términos se usan para describir la presente descripción. En los casos en los que un término no se define específicamente aquí, los expertos en la técnica le dan un significado reconocido en la técnica aplicando ese término en el contexto de su uso para describir la presente descripción.
Los artículos “un” y “una”, como se usan aquí y en las reivindicaciones adjuntas, se usan aquí para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
La frase “y/o”, como se usa aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, debe entenderse que significa “cualquiera o ambos” de los elementos así unidos, es decir, elementos que están presentes de forma conjunta en algunos casos y presentes de forma disyuntiva en otros casos. Los elementos múltiples enumerados con “y/o” deben interpretarse de la misma manera, es decir, “uno o más” de los elementos así combinados. Opcionalmente, pueden estar presentes otros elementos además de los elementos específicamente identificados por la cláusula “y/o”, ya sea que estén relacionados o no con esos elementos específicamente identificados. Por lo tanto, como un ejemplo no limitativo, una referencia a “A y/o B”, cuando se usa junto con un lenguaje abierto tal como “que comprende”, puede referirse, en una realización, a sólo A (incluyendo opcionalmente elementos distintos de B); en otra realización, a sólo B (incluyendo opcionalmente elementos distintos de A); en aún otra realización, tanto a A como a B (incluyendo opcionalmente otros elementos); etc.
Como se usa aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, “o” debe entenderse que tiene el mismo significado que “y/o” como se define anteriormente. Por ejemplo, al separar elementos en una lista, “o” o “y/o” se interpretará como inclusivo, es decir, la inclusión de al menos uno, pero también incluye más de uno, de un número o lista de elementos, y, opcionalmente, artículos adicionales no listados. Sólo los términos que indiquen claramente lo contrario, tal como “sólo uno de” o “exactamente uno de” o, cuando se use en las reivindicaciones, “que consiste en”, se referirán a la inclusión de exactamente un elemento de un número o lista de elementos. En general, el término “o”, como se usa aquí, sólo se interpretará como una indicación de alternativas exclusivas (es decir, “uno o el otro, pero no ambos”) cuando esté precedido por términos de exclusividad, tales como “cualquiera”, “uno de”, “sólo uno de”, o “exactamente uno de”.
En las reivindicaciones, así como en la memoria descriptiva anterior, todas las frases de transición tales como “que comprende”, “que incluye”, “que porta”, “que tiene”, “que contiene”, “que implica”, “que mantiene”, “compuesto por”, y similares, deben entenderse como abiertos, es decir, que incluyen pero no se limitan a. Sólo las frases de transición “que consiste en” y “que consiste esencialmente en” serán frases de transición cerradas o semicerradas, respectivamente, como se establece en el Manual de Procedimientos de Examen de Patentes de la Oficina de Patentes de los Estados Unidos, Sección 2111.03.
Como se usa aquí en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la frase “al menos uno”, en referencia a una lista de uno o más elementos, debe entenderse como al menos un elemento seleccionado de cualquiera o más de los elementos de la lista de elementos, pero sin incluir necesariamente al menos uno de todos y cada uno de los elementos enumerados específicamente en la lista de elementos, y sin excluir ninguna combinación de elementos en la lista de elementos. Esta definición también permite que opcionalmente puedan estar presentes elementos distintos de los elementos específicamente identificados dentro de la lista de elementos a los que se refiere la frase “al menos uno”, ya sea relacionado o no con esos elementos específicamente identificados. Así, como ejemplo no limitativo, “al menos uno de A y B” (o, de manera equivalente, “al menos uno de A o B”, o, de manera equivalente, “al menos uno de A y/o B”) puede referirse, en una realización, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, A, sin presencia de B (y que incluye opcionalmente elementos distintos de B); en otra realización, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, B, sin presencia de A (y que incluye opcionalmente elementos distintos de A); en aún otra realización, a al menos un, que incluye opcionalmente más de un, A, y al menos un, que incluye opcionalmente más de un, B (y que incluye opcionalmente otros elementos); etc.
También debe entenderse que, en ciertos métodos descritos aquí que incluyen más de una etapa o acto, el orden de las etapas o actos del método no se limita necesariamente al orden en que se enumeran las etapas o actos del método, a menos que el contexto indica lo contrario.
Los términos “coadministración” y “coadministrar” o “terapia combinada” se refieren tanto a la administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) como a la administración variada en el tiempo (administración de uno o más agentes terapéuticos a un tiempo diferente al de la administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales), siempre que los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente hasta cierto punto, preferiblemente en cantidades eficaces, al mismo tiempo. En ciertos aspectos preferidos, uno o más de los presentes compuestos descritos aquí se coadministran en combinación con al menos un agente bioactivo adicional, que incluye especialmente un agente anticanceroso. En aspectos particularmente preferidos, la administración conjunta de compuestos da como resultado una actividad y/o terapia sinérgica, incluida la actividad anticancerosa.
El término “compuesto”, como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito aquí, e incluye tautómeros, regioisómeros, isómeros geométricos, y cuando corresponda, estereoisómeros, incluyendo isómeros ópticos (enantiómeros) y otros estereoisómeros (diastereómeros) de los mismos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados, incluyendo las formas de profármacos y/o deuteradas cuando corresponda, en contexto. Las moléculas pequeñas deuteradas contempladas son aquellas en las que uno o más de los átomos de hidrógeno contenidos en la molécula del fármaco han sido reemplazados por deuterio.
Dentro de su uso en contexto, el término compuesto generalmente se refiere a un solo compuesto, pero también puede incluir otros compuestos, tales como estereoisómeros, regioisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de compuestos descritos. El término también se refiere, en contexto, a formas de profármacos de compuestos que se han modificado para facilitar la administración y el suministro de compuestos a un sitio de actividad. Se observa que al describir los presentes compuestos, se describen numerosos sustituyentes y variables asociadas con los mismos, entre otros. Los expertos en la técnica entienden que las moléculas que se describen aquí son compuestos estables como se describe en general a continuación. Cuando se muestra el enlace, tanto un enlace doble como un enlace sencillo se representa o se entiende dentro del contexto del compuesto mostrado y de las reglas bien conocidas para las interacciones de valencia.
La expresión “ubiquitina ligasa” se refiere a una familia de proteínas que facilitan la transferencia de ubiquitina a una proteína sustrato específica, seleccionando como diana a la proteína sustrato para su degradación. Por lo tanto, la ubiquitina ligasa E3, sola o en complejo con una enzima de conjugación de ubiquitina E2, es responsable de la transferencia de ubiquitina a proteínas diana. En general, la ubiquitina ligasa está implicada en la poliubiquitinación, de modo que una segunda ubiquitina se une a la primera; una tercera se une a la segunda, y así sucesivamente. La poliubiquitinación marca las proteínas para su degradación por el proteosoma. Sin embargo, hay algunos eventos de ubiquitinación que se limitan a la monoubiquitinación, en los que la ubiquitina ligasa añade sólo una única ubiquitina a una molécula de sustrato. Las proteínas monoubiquitinadas no están dirigidas hacia el proteosoma para su degradación, sino que en su lugar pueden alterarse en su ubicación o función celular, por ejemplo mediante la unión de otras proteínas que tienen dominios capaces de unirse a la ubiquitina. Para complicar aún más las cosas, una E3 puede dirigirse contra diferentes lisinas en la ubiquitina para formar cadenas. La lisina más común es Lys48 en la cadena de ubiquitina. Esta es la lisina usada para producir poliubiquitina, que es reconocida por el proteosoma.
El término "paciente" o "sujeto" se usa en toda la memoria descriptiva para describir un animal, preferiblemente un ser humano o un animal domesticado, al que se proporciona tratamiento, incluido tratamiento profiláctico, con las composiciones según la presente descripción. Para el tratamiento de aquellas infecciones, afecciones o estados mórbidos que son específicos para un animal específico, tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a ese animal específico, incluido un animal doméstico, tal como un perro o un gato, o un animal de granja, tal como un caballo, vaca, oveja, etc. En general, en la presente descripción, el término paciente se refiere a un paciente humano, a menos que se indique o implique lo contrario del contexto del uso del término.
El término "eficaz" se usa para describir una cantidad de un compuesto, composición o componente que, cuando se usa dentro del contexto de su uso previsto, produce un resultado deseado. El término eficaz incluye todos los demás términos de cantidad eficaz o concentración eficaz, que de otro modo se describen o usan en la presente solicitud.
Compuestos y Composiciones
En un aspecto, la descripción proporciona compuestos que comprenden un resto de unión a ubiquitina ligasa E3 (“ULM”), que es un resto de unión a ubiquitina ligasa E3 de cereblon (“CLM”), En una realización ejemplar, el ULM se acopla a un resto de unión a proteína diana (PTM) mediante un enlazador químico (L) según la estructura:
(A) PTM-L-ULM
en la que L es un enlace o un grupo enlazador químico, ULM es un resto de unión a ubiquitina ligasa E3, y PTM es un resto de unión a la proteína diana. El número y/o las posiciones relativas de los restos en los compuestos ilustrados aquí se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Como comprenderá el experto en la técnica, los compuestos descritos aquí se pueden sintetizar con cualquier número deseado y/o posición relativa de los respectivos restos funcionales.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos bifuncionales o multifuncionales (por ejemplo, PROTAC) útiles para regular la actividad proteica induciendo la degradación de una proteína diana. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende un CLM acoplado, por ejemplo unido covalentemente, directa o indirectamente, a un resto que se une a una proteína diana (es decir, un resto dirigido contra proteína, o un "PTM"). En ciertas realizaciones, el CLM y el PTM se unen o acoplan mediante un enlazador químico (L). El CLM se une a la cereblon ubiquitina ligasa E3, y el PTM reconoce una proteína diana, y la interacción de los restos respectivos con sus dianas facilita la degradación de la proteína diana al colocar la proteína diana cerca de la proteína ubiquitina ligasa. Un compuesto bifuncional ejemplar se puede representar como:
(C) PTM-CLM
El compuesto bifuncional puede comprender además un enlazador químico ("L"). Por ejemplo, el compuesto bifuncional se puede representar como:
(G) PTM-L-CLM
en el que el PTM es un resto dirigido contra una proteína/polipéptido, el L es un enlazador químico, el CLM es un resto de unión a cereblon ubiquitina ligasa E3.
El ULM (por ejemplo, un CLM) puede mostrar actividad o unirse a la ubiquitina ligasa E3 (por ejemplo, cereblon ubiquitina ligasa E3) con una IC50 de menos de alrededor de 200 pM. La 1C50 puede determinarse según cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo un ensayo de polarización fluorescente.
Los compuestos bifuncionales descritos aquí pueden demostrar una actividad con una IC50 menor que alrededor de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM, o menor que alrededor de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 pM, o menor que alrededor de 100, 50, 10, 1,0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 nM, o menor que alrededor de 100, 50, 10, 1,0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 pM.
Los compuestos como se describen aquí pueden comprender múltiples PTM (dirigidos contra dianas proteicas iguales o diferentes), y un ULM (es decir, cereblon). En cualquiera de los aspectos descritos aquí, los PTM y los ULM (por ejemplo, CLM) se pueden acoplar directamente o mediante uno o más enlazadores químicos, o una combinación de los mismos. Cuando un compuesto tiene múltiples ULM, los ULM pueden ser para la misma ubiquitina ligasa E3, o cada ULM respectivo puede unirse específicamente a una ubiquitina ligasa E3 diferente. Cuando un compuesto tiene múltiples PTM, los PTM pueden unirse a la misma proteína diana, o cada PTM respectivo puede unirse específicamente a una proteína diana diferente.
Cuando el compuesto comprende múltiples ULM, los ULM son idénticos. El compuesto puede comprender una pluralidad de ULM (por ejemplo, ULM, ULM', etc.), al menos un PTM acoplado a un ULM directamente o mediante un enlazador químico (L), o ambos. En ciertos ejemplos adicionales, el compuesto que comprende una pluralidad de ULM comprende además múltiples PTM. En aún ejemplos adicionales, los PTM son iguales u, opcionalmente, diferentes. En aún otros ejemplos, en los que los PTM son diferentes, los PTM respectivos pueden unirse a la misma diana proteica, o unirse específicamente a una diana proteica diferente.
El compuesto puede comprender una pluralidad de ULM y/o una pluralidad de ULM'. El compuesto que comprende al menos dos ULM diferentes, una pluralidad de ULM, y/o una pluralidad de ULM', puede comprender además al menos un PTM acoplado a un ULM o un ULM', directamente o a través de un enlazador químico, o ambos. Un compuesto que comprende al menos dos ULM diferentes puede comprender además múltiples PTM. Los PTM pueden ser iguales u, opcionalmente, diferentes. Cuando los PTM son diferentes, los PTM respectivos pueden unirse a la misma proteína diana, o unirse específicamente a una proteína diana diferente. El propio PTM puede ser un ULM (o ULM'), tal como un CLM, y/o un c Lm '.
La descripción proporciona los compuestos como se describen aquí, incluyendo sus enantiómeros, diastereómeros, solvatos y polimorfos, incluyendo sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, por ejemplo formas de sal ácidas y básicas.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II):
cada X ptm es independientemente CH, N;
ULM es un CLM;
L es un enlace o un resto enlazador que acopla el resto de tetrahidronaftaleno o tetrahidroisoquinolina y CLM; cada R<ptm>1 es independientemente OH, halógeno, alcoxi (por ejemplo, un metoxi o etoxi), O(CO)R<ptm>, en el que la sustitución puede ser una mono-, di- o trisustitución, y Rptm es un grupo alquilo o cicloalquilo con 1 a 6 carbonos o grupos arilo;
cada Rptm2 es independientemente H, halógeno, CN, CF3, alquilo lineal o ramificado, alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi), en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución;
cada Rptm3 es independientemente H, halógeno, en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución; y RPTM4 es un H, alquilo, metilo, etilo.
Según la presente invención, el compuesto tiene la estructura:
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
La proteína diana (por ejemplo, receptor de estrógeno) incluye oligopéptidos y secuencias polipeptídicas de longitud suficiente para que pueda unirse a un grupo PTM según la presente descripción. Los grupos PTM según la presente descripción incluyen, por ejemplo, cualquier resto que se une específicamente al receptor de estrógeno (se une a una proteína diana). Las composiciones que se describen a continuación ejemplifican algunos de los miembros de restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés. Estos restos de unión están unidos al resto de unión de ubiquitina ligasa preferiblemente a través de un enlazador para presentar una proteína diana (a la que está unido el resto de diana proteica) cerca de la ubiquitina ligasa para su ubiquitinación y degradación.
La presente descripción se puede usar para tratar una serie de estados patológicos y/o afecciones, incluyendo cualquier estado patológico y/o afección en el que las proteínas estén desreguladas y en el que un paciente se beneficiaría de la degradación y/o inhibición de las proteínas.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona composiciones terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí o una sal del mismo, y un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente bioactivo adicional. Las composiciones terapéuticas modulan la degradación y/o inhibición de proteínas en un paciente o sujeto, por ejemplo un animal tal como un ser humano, y pueden usarse para tratar o mejorar estados patológicos o afecciones que se modulan a través de la proteína degradada/inhibida. En ciertas realizaciones, las composiciones terapéuticas que se describen aquí se pueden usar para efectuar la degradación de proteínas de interés para el tratamiento o la mejora de una enfermedad, por ejemplo cáncer. En ciertas realizaciones adicionales, la enfermedad es al menos una de cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, endometriosis, o una combinación de los mismos.
También se describe aquí un método para tratar un estado patológico o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección en un sujeto que lo necesita, mediante la degradación de una proteína o polipéptido a través del cual se modula un estado patológico o afección, que comprende administrar a dicho paciente o sujeto una cantidad eficaz, por ejemplo una cantidad terapéuticamente eficaz, de al menos un compuesto como se describe anteriormente aquí, opcionalmente en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente bioactivo adicional, en el que la composición es eficaz para tratar o mejorar la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo en el sujeto. El método según la presente descripción se puede usar para tratar un gran número de estados patológicos o afecciones, incluyendo cáncer y/o endometriosis, en virtud de la administración de cantidades eficaces de al menos un compuesto descrito aquí. El estado o condición patológica puede ser una enfermedad causada por un agente microbiano u otro agente exógeno, tal como un virus, bacteria, hongo, protozoo u otro microbio, o puede ser un estado patológico causado por la sobreexpresión de una proteína, que conduce a un estado patológico y/o afección.
También se describen métodos para identificar los efectos de la degradación de proteínas de interés en un sistema biológico usando compuestos según la presente descripción.
La expresión "proteína diana" se usa para describir una proteína o polipéptido, que es una diana para la unión a un compuesto según la presente descripción y la degradación mediante ubiquitina ligasa a continuación. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés, tal como un receptor de estrógeno. Estos restos de unión están unidos a al menos un grupo ULM (por ejemplo, CLM) a través de al menos un grupo enlazador L.
La expresión "resto de diana proteica" o PTM se usa para describir una molécula pequeña que se une a una proteína diana u otra proteína o polipéptido de interés y coloca/presenta esa proteína o polipéptido cerca de una ubiquitina ligasa de manera que se puede producir la degradación de la proteína o polipéptido por la ubiquitina ligasa. Los ejemplos no limitativos de restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña incluyen moduladores selectivos del receptor de estrógeno, entre muchos otros. Las composiciones que se describen a continuación ejemplifican algunos de los miembros de las proteínas diana de tipo molécula pequeña.
Los compuestos y composiciones descritos aquí ejemplifican algunos de los miembros de estos tipos de restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés.
El término “independientemente” se usa aquí para indicar que la variable, que se aplica de forma independiente, varía de forma independiente de una aplicación a otra.
El término “alquilo” significará, dentro de su contexto, un radical hidrocarbonado o grupo alquilo lineal, de cadena ramificada, o cíclico, completamente saturado, preferiblemente un grupo alquilo de C1-C10, más preferiblemente un grupo alquilo de C1-C6, alternativamente un grupo alquilo de C1-C3, que puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo, sec-butilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo y ciclohexilo, entre otros. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo está rematado en el extremo con un grupo halógeno (At, Br, Cl, F o I). En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos según la presente descripción, que pueden usarse para unirse covalentemente a enzimas deshalogenasa. Estos compuestos generalmente contienen una cadena lateral (a menudo unida a través de un grupo de polietilenglicol) que termina en un grupo alquilo que tiene un sustituyente halógeno (a menudo cloro o bromo) en su extremo distal, que da como resultado la unión covalente del compuesto que contiene dicho resto a la proteína.
El término “alquenilo” se refiere a radicales hidrocarbonados de C2-C10 (preferiblemente de C2-C6) lineales, de cadena ramificada, o cíclicos, que contienen al menos un enlace C=C.
El término “alquinilo” se refiere a radicales hidrocarbonados de C2-C10 (preferiblemente de C2-C6) lineales, de cadena ramificada, o cíclicos, que contienen al menos un enlace C<e>C.
El término “alquileno”, cuando se usa, se refiere a un grupo -(CH2)n- (n es un número entero generalmente de 0-6), que puede estar opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el grupo alquileno está sustituido preferiblemente en uno o más de los grupos metileno con un grupo alquilo de C1-C6 (incluyendo un grupo ciclopropilo o un grupo tbutilo), pero también puede estar sustituido con uno o más grupos halo, preferiblemente de 1 a 3 grupos halo, o uno o dos grupos hidroxilo, O-(alquilo de C1-C6), o cadenas laterales de aminoácidos, como se describe de otro modo aquí. En ciertas realizaciones, un grupo alquileno puede estar sustituido con un grupo uretano o alcoxi (u otro grupo), que está además sustituido con una cadena de polietilenglicol (de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6, a menudo de 1 a 4 unidades de etilenglicol) a la que está sustituida (preferiblemente, pero no exclusivamente en el extremo distal de la cadena de polietilenglicol) una cadena de alquilo sustituida con un único grupo halógeno, preferiblemente un grupo cloro. En aún otras realizaciones, el grupo alquileno (a menudo, un metileno) puede sustituirse con un grupo de cadena lateral de aminoácido, tal como un grupo de cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, por ejemplo alanina, □ -alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina.
El término “no sustituido” significará sustituido únicamente con átomos de hidrógeno. Un intervalo de átomos de carbono que incluye C0 significa que el carbono está ausente y se reemplaza con H. Por lo tanto, un intervalo de átomos de carbono que es C0-C6 incluye átomos de carbono de 1,2, 3, 4, 5 y 6, y para C0, H está en lugar de carbono.
El término “sustituido” u “opcionalmente sustituido” significará independientemente (es decir, cuando hay más de un sustituyente, cada sustituyente es independiente de otro sustituyente) uno o más sustituyentes (independientemente hasta cinco sustituyentes, preferiblemente hasta tres sustituyentes, a menudo 1 o 2 sustituyentes en un resto en un compuesto según la presente descripción, y puede incluir sustituyentes que a su vez pueden estar sustituidos) en una posición de carbono (o nitrógeno) en cualquier lugar de una molécula dentro del contexto, e incluye como sustituyentes hidroxilo, tiol, carboxilo, ciano (C<e>N), nitro (NO2), halógeno (preferiblemente, 1,2 o 3 halógenos, especialmente en un alquilo, especialmente un grupo metilo tal como un trifluorometilo), un grupo alquilo (preferiblemente, C1-C10, más preferiblemente, C1-C6), arilo (especialmente fenilo y fenilo sustituido, por ejemplo bencilo o benzoílo), grupo alcoxi (preferiblemente, alquilo de C1-C6 o arilo, incluyendo fenilo y fenilo sustituido), tioéter (alquilo de C1-C6 o arilo), acilo (preferiblemente, acilo de C1-C6), éster o tioéster (preferiblemente, alquilo de C1-C6 o arilo), incluyendo éster de alquileno (de modo que la unión se realice en el grupo alquileno, en lugar de en la función éster, que está preferiblemente sustituida con un grupo alquilo de C1-C6 o arilo), preferiblemente, alquilo de C1-C6 o arilo, halógeno (preferiblemente, F o Cl), amina (incluyendo una amina de alquileno cíclica de cinco o seis miembros, que incluye además una alquil C1-C6-amina o una dialquil C1-C6-amina cuyos grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo) o un grupo -N(alquilo de Cü-C6)C(O)(O-alquilo de C1-C6) opcionalmente sustituido (que puede estar opcionalmente sustituido con una cadena de polietilenglicol a la que se une además un grupo alquilo que contiene un solo halógeno, preferiblemente cloro), hidrazina, amido, que está preferiblemente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-C6 (incluyendo una carboxamida que está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos alquilo de C1-C6), alcanol (preferiblemente, alquilo de C1-C6 o arilo), o ácido alcanoico (preferiblemente, alquilo de C1-C6 o arilo). Los sustituyentes según la presente descripción pueden incluir, por ejemplo, grupos -SiR1R2R3, en los que cada uno de R1 y R2 es como se describe de otro modo aquí, y R3 es H o un grupo alquilo de C1-C6, preferiblemente R1, R2, R3 en este contexto es un grupo alquilo de C1-C3 (incluyendo un grupo isopropilo o t-butilo). Cada uno de los grupos descritos anteriormente puede estar unido directamente al resto sustituido, o alternativamente, el sustituyente puede estar unido al resto sustituido (preferiblemente en el caso de un resto arilo o heteroarilo) a través de un grupo -(CH2)mopcionalmente sustituido, o alternativamente, un grupo -(OCH2)m-, -(OCH2CH2V- o -(CH2CH2OV- opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido con uno cualquiera o más de los sustituyentes descritos anteriormente. Grupos alquileno -(CH2)m- o -(CH2)n- u otras cadenas, tales como las cadenas de etilenglicol, como se identificaron anteriormente, pueden sustituirse en cualquier parte de la cadena. Los sustituyentes preferidos en los grupos alquileno incluyen halógeno o grupos alquilo de C1-C6 (preferiblemente C1-C3), que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos éter (grupos O-C1-C6), hasta tres grupos halo (preferiblemente F), o una cadena lateral de un aminoácido como se describe aquí, y amida opcionalmente sustituida (preferiblemente carboxamida sustituida como se describe anteriormente) o grupos uretano (a menudo con uno o dos sustituyentes alquilo de C0-C6, grupo o grupos los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente). En ciertas realizaciones, el grupo alquileno (a menudo un solo grupo metileno) está sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupo alquilo de C1-C4, más a menudo grupos metilo u O-metilo o una cadena lateral de un aminoácido como se describe de otro modo aquí. En la presente descripción, un resto en una molécula puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes, preferiblemente hasta tres sustituyentes. Muy a menudo, en la presente descripción, los restos que están sustituidos están sustituidos con uno o dos sustituyentes.
El término “sustituido” (siendo cada sustituyente independiente de cualquier otro sustituyente) también significará, dentro de su contexto de uso, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, amido, carboxamido, sulfona, incluyendo sulfonamida, ceto, carboxi, éster de C1-C6 (oxiéster o carboniléster), ceto de C1-C6, uretano -O-C(O)-NR1R2 o -N(R1)-C(O)-O-R1, nitro, ciano, y amina (incluyendo especialmente una alquileno de C1-C6-NR1R2, aminas mono- o di-alquilo de C1-C6 sustituidas que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos hidroxilo). Cada uno de estos grupos contiene, a menos que se indique lo contrario, dentro del contexto, entre 1 y 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, los sustituyentes preferidos incluirán, por ejemplo, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (aquí, m y n están en contexto, 1,2, 3, 4, 5 o 6), -S-, -S(O)-, SO2- o -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, alquilo de C1-C6, -(CH2)nO-(alquilo de C1-C6), -(CH2)nC(O)-(alquilo de C1-C6), -(CH2)nOC(O)-(alquilo de C1-C6), -(CH2)nC(O)O(alquilo de C1-C6), -(CH2)nNHC(O)-Ri , -(CH2)nC(O)-NRi R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, alquilo de C1-C6, -(OCH2)nO-(alquilo de C1-C6), -(CH2O)nC(O)-(alquilo de C1-C6), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-Rs, -S(O)-Rs (Rs es alquilo de C1-C6 o un grupo -(CH2V-NR 1R2), NO2, CN o halógeno (F, Cl, Br, I, preferiblemente F o Cl), dependiendo del contexto del uso del sustituyente. R1 y R2 son cada uno, dentro del contexto, H o un grupo alquilo de C1-C6 (que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno, preferiblemente flúor). El término “sustituido” también significará, dentro del contexto químico del compuesto definido y del sustituyente usado, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido como se describe aquí de otro modo. Los grupos alquileno también pueden estar sustituidos como se describe aquí de otro modo, preferiblemente con grupos alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituidos (se prefiere metilo, etilo o hidroximetilo o hidroxietilo, proporcionando así un centro quiral), una cadena lateral de un grupo aminoácido como se describe aquí de otro modo, un grupo amido como se describe aquí anteriormente, o un grupo uretano O-C(O)-NR1R2, en el que R1 y R2 son como se describen aquí de otro modo, aunque también se pueden usar muchos otros grupos como sustituyentes. Diversos restos opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con 3 o más sustituyentes, preferiblemente no más de 3 sustituyentes, y preferiblemente con 1 o 2 sustituyentes. Cabe señalar que en los casos en que, en un compuesto en una posición particular de la molécula, se requiera sustitución (principalmente, debido a la valencia), pero no se indica sustitución, entonces ese sustituyente se interpreta o se entiende que es H, a menos que el contexto de la sustitución sugiere lo contrario.
El término “arilo” o “aromático”, en contexto, se refiere a un radical aromático monovalente sustituido (como se describe aquí de otro modo) o no sustituido, que tiene un solo anillo (p. ej., benceno, fenilo, bencilo) o anillos condensados (p. ej., naftilo, antracenilo, fenantrenilo, etc.), y que puede unirse al compuesto según la presente descripción en cualquier posición estable disponible en el o en los anillos o como se indique de otro modo en la estructura química presentada. Otros ejemplos de grupos arilo, en contexto, pueden incluir sistemas anulares aromáticos heterocíclicos, grupos “heteroarilo” que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (monocíclicos), tales como imidazol, furilo, pirrol, furanilo, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol, o sistemas anulares condensados, tales como indol, quinolina, indolizina, azaindolizina, benzofurazano, etc., entre otros, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente. Entre los grupos heteroarilo que se pueden mencionar, se incluyen grupos heteroarilo que contienen nitrógeno, tales como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, bencimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre, tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno, tales como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden 2 o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como tiazol, tiadiazol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina, y oxazol, entre otros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
La expresión “arilo sustituido” se refiere a un grupo carbocíclico aromático compuesto por al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados, de los cuales al menos uno es aromático, en el que el anillo o anillos están sustituidos con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, un grupo arilo puede comprender un sustituyente o sustituyentes seleccionados de: -(CH2)nOH, -(CH2)n-alquilo (C1-C6), -(CH2)n-O-(CH2)n-alquilo (C1-C6), -(CH2)n-C(O)alquilo (C0-C6), -(CH2)n-C(O)Oalquilo (C0-C6), -(CH2)n-OC(O)alquilo (C0-C6), amina, mono- o di-(alquilo de C1-C6)amina, en la que el grupo alquilo en la amina está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo (preferiblemente F, Cl), OH, COOH, alquilo de C1-C6, preferiblemente CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, o grupo C<n>(cada uno de los cuales puede estar sustituido en las posiciones orto, meta y/o para del anillo de fenilo, preferiblemente para), un grupo fenilo opcionalmente sustituido (el grupo fenilo en sí mismo está preferiblemente conectado a un grupo PTM, incluido un grupo ULM, a través de un grupo enlazador), y/o al menos uno de F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, o grupo CN (en posiciones orto, meta y/o para del anillo de fenilo, preferiblemente para), un grupo naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, preferiblemente un isoxazol opcionalmente sustituido, incluyendo un isoxazol sustituido con metilo, un oxazol opcionalmente sustituido, incluyendo un oxazol sustituido con metilo, un tiazol opcionalmente sustituido, incluyendo un tiazol sustituido con metilo, un isotiazol opcionalmente sustituido, incluyendo un isotiazol sustituido con metilo, un pirrol opcionalmente sustituido, incluyendo un pirrol sustituido con metilo, un imidazol opcionalmente sustituido, incluyendo un metilimidazol, un bencimidazol o metoxibencilimidazol opcionalmente sustituido, un oximidazol o metiloximidazol opcionalmente sustituido, un grupo diazol opcionalmente sustituido, incluyendo un grupo metildiazol, un grupo triazol opcionalmente sustituido, incluyendo un grupo triazol sustituido con metilo, un grupo piridina opcionalmente sustituido, incluyendo un grupo piridina sustituido con halo (preferiblemente, F) o sustituido con metilo, o un grupo oxapiridina (en el que el grupo piridina está unido al grupo fenilo por un oxígeno), un furano opcionalmente sustituido, un benzofurano opcionalmente sustituido, un dihidrobenzofurano opcionalmente sustituido, un indol opcionalmente sustituido, indolizina o azaindolizina (2, 3, o 4-azaindolizina), una quinolina opcionalmente sustituida, y combinaciones de los mismos.
“Carboxilo” denota el grupo --C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, mientras que estos sustituyentes genéricos tienen significados que son idénticos a las definiciones de los grupos correspondientes definidos aquí.
El término “heteroarilo” o “hetarilo” puede significar, pero de ningún modo se limita a, una quinolina opcionalmente sustituida (que puede estar unida al farmacóforo, o sustituida en cualquier átomo de carbono dentro del anillo de quinolina), un indol opcionalmente sustituido (incluyendo dihidroindol), una indolizina opcionalmente sustituida, una azaindolizina opcionalmente sustituida (2, 3 o 4-azaindolizina), un bencimidazol opcionalmente sustituido, benzodiazol, benzoxofurano, un imidazol opcionalmente sustituido, un isoxazol opcionalmente sustituido, un oxazol opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con metilo), un diazol opcionalmente sustituido, un triazol opcionalmente sustituido, un tetrazol, un benzofurano opcionalmente sustituido, un tiofeno opcionalmente sustituido, un tiazol opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con metilo y/o con tiol), un isotiazol opcionalmente sustituido, un triazol opcionalmente sustituido (preferiblemente un 1,2,3-triazol sustituido con un grupo metilo, un grupo triisopropilsililo, un grupo -(CH2)m-O-alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo -(CH2)m-C(O)-O-alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido), una piridina opcionalmente sustituida (2-, 3 o 4-piridina), o un grupo según la estructura química:
en las que:
Sc es CHRSS, NRURE, u O;
RHET es H, CN, NO2, halo (preferiblemente Cl o F), alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo (por ejemplo CF3), O(alquilo de C1-C6) opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo), o un grupo acetilénico -C=C-Ra opcionalmente sustituido, en el que Ra es H o un grupo alquilo de C1-C6 (preferiblemente alquilo de C1-C3);
RSS es H, CN, NO2, halo (preferiblemente F o Cl), alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo), O-(alquilo de C1-C6) opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo), o un -C(O)(alquilo de C1-C6) opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo);
RURE es H, un alquilo de C1-C6 (preferiblemente H o alquilo de C1-C3), o un -C(O)(alquilo de C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halógeno, preferiblemente flúor, o un heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, e
YC es N o C-RYC, en el que RYC es H, OH, CN, NO2, halo (preferiblemente Cl o F), alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo (por ejemplo, CF3), O(alquilo de C1-C6) opcionalmente sustituido (preferiblemente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o hasta tres grupos halo), o un grupo acetilénico opcionalmente sustituido -C=C-Ra, en el que Ra es H o un grupo alquilo de C1-C6 (preferiblemente alquilo de C1-C3).
Los términos “aralquilo” y “heteroarilalquilo” se refieren a grupos que comprenden tanto arilo o, respectivamente, heteroarilo, así como también sistemas anulares alquílicos y/o heteroalquílicos y/o carbocíclicos y/o heterocicloalquílicos, según las definiciones anteriores.
El término “arilalquilo”, como se usa aquí, se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente unido a un grupo alquilo definido anteriormente. El grupo arilalquilo está unido al resto parental a través de un grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene uno a seis átomos de carbono. El grupo arilo en el grupo arilalquilo puede estar sustituido como se define anteriormente.
El término “heterociclo” se refiere a un grupo cíclico que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo N, O o S, y puede ser aromático (heteroarilo) o no aromático. Por lo tanto, los restos heteroarilo se incluyen en la definición de heterociclo, según el contexto de su uso. Los grupos heteroarilo ejemplares se describen anteriormente aquí.
Los ejemplos de heterocíclicos incluyen: azetidinilo, bencimidazolilo, 1,4-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidroimidazolilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dioxanilo, dioxolanilo, etilenurea, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furilo, homopiperidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piridona, 2-pirrolidona, piridina, piperazinilo, , N-metilpiperazinilo, piperidinilo, ftalimida, succinimida, pirazinilo, pirazolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolina, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tetrahidrotiofeno, oxano, oxetanilo, oxatiolanilo, tiano, entre otros.
Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SOarilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido con, -SO2-arilo, oxo (=O), y -SO2-heteroarilo. Tales grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxacina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, y similares, así como heterociclos que contienen N-alcoxi-nitrógeno. El término “heterocíclico” también incluye grupos bicíclicos en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos está condensado con un anillo de benceno o un anillo de ciclohexano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, y similares).
El término “cicloalquilo” puede significar, pero de ningún modo se limita a, grupos monovalentes derivados de grupos alquilo monocíclicos o policíclicos o cicloalcanos, como se define aquí, por ejemplo grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados que tienen de tres a veinte átomos de carbono en el anillo, incluidos, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. La expresión “cicloalquilo sustituido” puede significar, pero de ningún modo se limita a, un grupo alquilo monocíclico o policíclico y que está sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo amino, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, carbiloxi, carbilmercapto, arilo, nitro, mercapto o sulfo, mientras que estos grupos sustituyentes genéricos tienen significados que son idénticos a las definiciones de los grupos correspondientes tal como se definen en esta leyenda.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un grupo alquilo monocíclico o policíclico en el que al menos un átomo de carbono anular de su estructura cíclica se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, S o P. “Heterocicloalquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo monocíclico o policíclico en el que al menos un átomo de carbono anular de su estructura cíclica se reemplaza por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, S o P, y el grupo contiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquilo sustituido, carbiloxi, carbilmercapto, arilo, nitro, mercapto o sulfo, mientras que estos grupos sustituyentes genéricos tienen significados que son idénticos a las definiciones de los grupos correspondientes definidos en esta leyenda.
El término “hidrocarbilo” significará un compuesto que contiene carbono e hidrógeno, y que puede estar completamente saturado, parcialmente insaturado o aromático, e incluye grupos arilo, grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo.
El término “independientemente” se usa aquí para indicar que la variable, que se aplica de forma independiente, varía de forma independiente de una aplicación a otra.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a metilo, etilo o propilo.
La expresión "alcoxi inferior" se refiere a metoxi, etoxi o propoxi.
En cualquiera de las realizaciones descritas aquí, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A, y Rn pueden acoplarse covalentemente de forma independiente a un enlazador y/o a un enlazador al que se une uno o más grupos PTM o ULM.
CLM ejemplares
Compuestos de neoimida
También se describen aquí compuestos útiles para unir y/o inhibir cereblon, por ejemplo compuestos seleccionados del grupo que consiste en estructuras químicas:
en las que:
W de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH y N-alquilo; X de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo O, S y H2;
Y de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo CH2, -C=CR', NH, N-alquilo, N-arilo, N-hetarilo, N-cicloalquilo, N-heterociclilo, O y S;
Z de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo O y S o H2, excepto que tanto X como Z no pueden ser H2;
G y G' de las Fórmulas (a) a (f) se seleccionan independientemente del grupo H, alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociclilo opcionalmente sustituido con R', y bencilo opcionalmente sustituido con R';
Q 1 - Q4 de las Fórmulas (a) a (f) representan un carbono C sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre R, R', N o N-óxido;
A de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo H, alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), cicloalquilo, Cl y F;
R de las Fórmulas (a) a (f) comprende, pero no se limita a: -CONR'R”, -OR', -NR'R”, -SR', -SO2R', -SO2NR'R”, -CR 'R ”-, -CR'NR'R”-, (-CR'O)nR”, -arilo, -hetarilo, -alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), cicloalquilo, -heterociclilo, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", - OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SÜ2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NOz)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 y -OCF3;
R' y R" de las Fórmulas (a) a (f) se seleccionan independientemente de un enlace, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; n de las Fórmulas (a) a (f) es un número entero de 1 a 10 (por ejemplo, 1-4); y
de Fórmulas (a) a (f) representa un enlace que puede ser estereoespecífico ((R) o (S)) o no estereoespecífico.
CLM ejemplares
El CLM puede comprender una estructura química seleccionada del grupo:
en las que:
W de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH, y N-alquilo;
X de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo O, S y H2;
Y de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo CH2, -C=CR', NH, N-alquilo, N-arilo, N-hetarilo, N-cicloalquilo, N-heterociclilo, O y S;
Z de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo O y S o H2, excepto que tanto X como Z no pueden ser h 2;
G y G' de las Fórmulas (a) a (f) se seleccionan independientemente del grupo H, alquilo (lineal, ramificado_, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", CH2-heterociclilo opcionalmente sustituido con R', y bencilo opcionalmente sustituido con R';
Q1 - Q4 de las Fórmulas (a) a (f) representan un carbono C sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre R, R', N o N-óxido;
A de las Fórmulas (a) a (f) se selecciona independientemente del grupo H, alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), cicloalquilo, Cl y F;
R de las Fórmulas (a) a (f) comprende, pero no se limita a: -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, -arilo, -hetarilo, -alquilo, -cicloalquilo, -heterociclilo, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, - NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 y -OCF3
R' y R" de las Fórmulas (a) a (f) se seleccionan independientemente de un enlace, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; n de las Fórmulas (a) a (f) es un número entero de 1 a 10 (por ejemplo, 1-4); y
de Fórmulas (a) a (f) representa un enlace que puede ser estereoespecífico ((R) o (S)) o no estereoespecífico El CLM o ULM puede comprender una estructura química seleccionada del grupo:
W de Fórmula (g) se selecciona independientemente del grupo CH2, C=O, NH, y N-alquilo;
R de Fórmula (g) se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido)); y
de Fórmula (g) representa un enlace que puede ser estereoespecífico ((R) o (S)) o no estereoespecífico. W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A y R de las Fórmulas (a) a (g) pueden acoplarse covalentemente independientemente a un enlazador y/o a un enlazador al que está unido uno o más grupos PTM, ULM, CLM o CLM'. Más específicamente, los ejemplos no limitativos de los CLM incluyen los que se muestran a continuación, así como aquellas moléculas "híbridas" que surgen de la combinación de 1 o más de las diferentes características que se muestran en las moléculas a continuación.
5
Por ejemplo, el CLM puede comprender una estructura química seleccionada del grupo:
en las que:
W de las Fórmulas (h) a (ad) se selecciona independientemente de CH2, CHR, C=O, SO2, NH, y N-alquilo; Qi , Q2, Q3, Q4, y Q5 de las Fórmulas (h) a (ac) representan independientemente un carbono C sustituido con un grupo seleccionado independientemente de R', N o N-óxido;
R1 de Fórmulas (h) a (ad) se selecciona de H, CN, alquilo de C1-C3;
R2 de las Fórmulas (h) a (ad) se selecciona del grupo H, CN, alquilo de C1-C3, CHF2, CF3, CHO;
R3 de Fórmulas (h) a (ad) se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido;
R4 de Fórmulas (h) a (ad) se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido;
R5 de las Fórmulas (h) a (ad) es H o alquilo inferior;
X de las Fórmulas (h) a (ad) es C, CH o N;
R' de las Fórmulas (h) a (ad) se selecciona de H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido; R de las Fórmulas (h) a (ad) es H, OH, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, alcoxi inferior halogenado, o alquilo inferior halogenado.
:/
de las Fórmulas (h) a (ad) es un enlace sencillo o doble; y
el CLM está unido covalentemente a un PTM, un grupo enlazador químico (L), un ULM, CLM (o CLM'), o una combinación de los mismos.
El CLM o CLM' puede estar unido covalentemente a un PTM, un grupo enlazador químico (L), un ULM, un CLM, un CLM', o una combinación de los mismos a través de un grupo R (tal como R, R1, R2, R3, R4 o R'), W, X o un grupo Q (tal como Q1, Q2, Q3, Q4, o Q5) de las Fórmulas (h) a (ad).
El CLM o CLM' puede estar unido covalentemente a un PTM, un grupo enlazador químico (L), un ULM, un CLM, un CLM', o una combinación de los mismos mediante W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4, y Q5 de las Fórmulas (h) a (ad).
W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4, y Q5 de las Fórmulas (h) a (ad) pueden acoplarse covalentemente de forma independiente a un enlazador y/o a un enlazador al que está unidos a uno o más grupos PTM, ULM, ULM', CLM o CLM'.
Los ejemplos no limitativos de CLM incluyen los que se muestran a continuación, así como moléculas o compuestos "híbridos" que surgen de la combinación de 1 o más características de los siguientes compuestos:
W de las Fórmulas (ae) a (ap) se selecciona independientemente del grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH, y N-alquilo;
R1 de las Fórmulas (ae) a (ap) se selecciona del grupo H, CN, alquilo de C1-C3;
R3 de las Fórmulas (ae) a (ap) se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido; R de las Fórmulas (ae) a (ap) es H;
es un enlace sencillo o doble; y
Rn de las Fórmulas (ae) a (ap) comprende un grupo funcional o un átomo.
W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4, y R de las Fórmulas (ae) a (ap) pueden acoplarse covalentemente de forma independiente a un enlazador y/o a un enlazador al que está unido uno o más grupos PTM, ULM, ULM', CLM o CLM'.
R1, R2, Q1, Q2, Qb, Q4, y R de las Fórmulas (ae) a (ap) pueden acoplarse covalentemente de forma independiente a un enlazador y/o a un enlazador al que está unido uno o más grupos PTM, ULM, ULM', CLM o CLM'.
Q1, Q2, Q3, Q4, y R de las Fórmulas (ae) a (ap) pueden acoplarse covalentemente de forma independiente a un enlazador y/o a un enlazador al que está unido uno o más grupos PTM, ULM, ULM', CLM o CLM'.
R de las Fórmulas (ae) a (ap) puede modificarse para unirse covalentemente al grupo enlazador (L), a un PTM, un ULM, un segundo CLM que tiene la misma estructura química que el CLM, a un CLM', a un segundo enlazador, o cualquier múltiplo o combinación de los mismos.
El CLM se puede seleccionar de:
En ciertos casos, los CLM puede ser imidas que se unen a la ligasa E3 de cereblon. Estas imidas y el punto de unión al enlazador pueden ser, pero no se limitan a, las siguientes estructuras:
en las que R' es un halógeno.
Enlazadores ejemplares
Los compuestos como se describen aquí pueden incluir uno o más PTM unidos o acoplados químicamente a uno o más ULM (por ejemplo, CLM) a través de un enlazador químico (L). El grupo enlazador L puede ser un grupo que comprende una o más unidades estructurales conectadas covalentemente (por ejemplo, -AL1...(AL)q- o -(AL)q-), en las que A1 es un grupo acoplado a PTM, y Aq es un grupo acoplado a ULM.
En ciertos ejemplos, el grupo enlazador L es -(AL)q-:
(Al)qL)q es un grupo que está conectado a al menos uno de un ULM (tal como CLM y/o CLM'), un resto PTM, o una combinación de los mismos; y
q del enlazador es un número entero mayor o igual a 1;
cada AL se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, C R L1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO 2NRL3, SONRL3, CO N RL3, NRL3CO N RL4, NRL3SO 2NRl 4, CO, C R L1= C R L2, C e C, S iR L1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, cicloalquilo de C3-11 opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, espirocicloalquilo de C5-13 opcionalmente sustituido con 0-9 grupos RL1 y/o RL2, heterociclilo de C3-11 opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, espiroheterocicloalquilo de C5-13 opcionalmente sustituido con 0-9 grupos RL1 y/o RL2, arilo opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, en los que RL1 o RL2, cada uno independientemente están enlazados opcionalmente a otros grupos para formar un resto cicloalquilo y/o heterociclilo, opcionalmente sustituido con 0-4 grupos RL5; y
RL1, RL2, RL3, RL4 y RL5 son, cada uno independientemente, H, halo, alquilo de C1-8, Oalquilo de C1-8, Salquilo de C1-8, NHalquilo de C1-8, N(alquilo de C1-8)2, cicloalquilo de C3-11, arilo, heteroarilo, heterociclilo de C3-11, Ocicloalquilo de C1-8, Scicloalquilo de C1-8, NHcicloalquilo de C1-8, N(cicloalquilo C1-8)2, N(cicloalquilo C1-8)(alquilo C1-8), OH, NH2, SH, SO2alquilo de C1-8, P(O)(Oalquilo C1-8)(alquilo C1-8), P(O)(Oalquilo C1-8)2, C C -alquilo de C1-8, CCH, CH=CH(alquilo C1-8), C(alquilo C1-8)=CH(alquilo C1-8), C(alquilo C1-8)=C(alquilo C1-8)2, Si(OH)3, Si(alquilo C 1-8)3, Si(OH)(alquilo C1-8)2, COalquilo de C1-8, CO2H, halógeno, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHalquilo C1-8, SO2N(alquilo C1-8)2, SONHalquilo de C1-8, SON(alquilo C1-8)2, CONHalquilo de C1-8, CON(alquilo C1-8)2, N(alquilo C1-8)CONH(alquilo C1-8), N(alquilo C1-8)CON(alquilo C1-8)2, NHCONH(alquilo C1-8), NHCON(alquilo C1-8)2, NHCONH2, N(alquilo C1-8)SO2NH(alquilo C1-8), N(alquilo C1-8) SO2N(alquilo C1-8)2, NH SO2NH(alquilo C1-8), NH SO2N(alquilo C1-8)2, NH SO2NH2.
q del enlazador puede ser un número entero mayor o igual a 0. En ciertos ejemplos, q es un número entero mayor o igual a 1.
En ciertos ejemplos, por ejemplo cuando q del enlazador es mayor que 2, (AL)q es un grupo que está conectado a ULM, y A1 y (AL)q están conectados a través de unidades estructurales del enlazador (L).
En ciertos ejemplos, por ejemplo cuando q del enlazador es 2, AL)q es un grupo que está conectado a AL1 y a un ULM. En ciertos ejemplos, por ejemplo cuando q del enlazador es 1, la estructura del grupo enlazador L es -AL1-, y AL1 es un grupo que está conectado a un resto ULM y un resto PTM.
El enlazador (L) puede comprender un grupo representado por una estructura general seleccionada del grupo que consiste en:
-NR(CH2)n-(alquilo inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxilo inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxilo inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(alcoxilo inferior)-(alquilo inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(cicloalquilo)-(alquilo inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(hetero cicloalquilo)-, -NR(CH2CH2O)n-(alquilo inferior)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(heterocicloalquilo)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-Arilo-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(heteroarilo)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(cicloalquilo)-O-(heteroarilo)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(cicloalquilo)-O-Arilo-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(alquilo inferior)-NH-Arilo-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(alquilo inferior)-O-Arilo-CH2, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquilo-O-Arilo-, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquilo-O-(heteroarilo)-, -NR(CH2CH2)n-(cicloalquilo)-O-(heterociclo)-CH2, -NR(CH2CH2)n-(heterociclo)-(heterociclo)-CH2, -N(R1R2)-(heterociclo)-CH2; en los que
n del enlazador puede ser 0 a 10;
R del enlazador puede ser H, alquilo inferior;
R1 y R2 del enlazador pueden formar un anillo con el N conector.
El enlazador (L) puede comprender un grupo representado por una estructura general seleccionada del grupo que consiste en:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
m, n, o, p, q y r del enlazador son independientemente 0, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ; cuando el número es cero, no hay enlace N-O ni O-O
R del enlazador es H, metilo y etilo;
X del enlazador es H y F
en los que m del enlazador puede ser 2 , 3 , 4 , 5
en los que cada n y m del enlazador pueden ser independientemente 0, 1, 2 , 3 , 4 , 5 ,6. El enlazador (L) se puede seleccionar del grupo que consiste en:
El enlazador (L) se puede seleccionar del grupo que consiste en:
10
5
��
en el que cada m, n, o y p es independientemente 0, 1 ,2 , 3, 4, 5, 6 o 7.
L se puede seleccionar del grupo que consiste en:
El enlazador (L) puede comprender una estructura seleccionada de, pero no se limita a, la estructura que se muestra a continuación, en la que una línea discontinua indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
o
en las que:
W L1 y W L2 son cada uno independientemente un anillo de 4-8 miembros con 0-4 heteroátomos, opcionalmente sustituido con RQ, cada RQ es independientemente un H, halo, OH, CN, C F<3>, NH<2>, carboxilo, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 4-8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos;
Y L1 es cada uno independientemente un enlace, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido) y opcionalmente uno o más átomos de C están reemplazados por O; o alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido);
n es 0-10; y
una línea discontinua indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
El enlazador (L) puede comprender una estructura seleccionada de, pero no se limita a, la estructura que se muestra a continuación, en la que una línea discontinua indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
en las que:
WL1 y W L2 son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cíclico, heterocíclico, alquilo de Ci-6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C<1 -6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), bicíclico, biarilo, biheteroarilo, o biheterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con RQ, cada RQ es independientemente un H, halo, OH, CN, C F<3>, NH<2>, carboxilo, hidroxilo, nitro, C=CH, alquenilo de C<2 -6>, alquinilo de C<2 -6>, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), Oalquilo de C<1 -3>(opcionalmente sustituido con 1 o más -F), OH, NH<2>, NRY1RY2, CN, o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo que están unidos, forman un sistema anular de 4 8 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos;
Y L1 es cada uno independientemente un enlace, NRYL1, O, S, NRYL2, C R YL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO<2>, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido) y opcionalmente uno o más átomos de C están reemplazados por O; alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido);
QL es un anillo alicíclico o aromático de 3-6 miembros con 0-4 heteroátomos, biheterocíclico, o bicíclico, opcionalmente puenteado, opcionalmente sustituido con 0-6 RQ, cada RQ es independientemente H, alquilo de C<1-6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido con 1 o más halo, alcoxilo de C<1 -6>), o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 3-8 miembros que contiene 0 2 heteroátomos);
RYL1, RYL2 son cada uno independientemente H, OH, alquilo de C<1-6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido con 1 o más halo, alcoxilo de C<1 -6>), o R1, R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 3-8 miembros que contiene 0-2 heteroátomos);
n es 0-10; y
una línea discontinua indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
El grupo enlazador puede ser (poli)etilenglicol opcionalmente sustituido que tiene entre 1 y alrededor de 100 unidades de etilenglicol, entre alrededor de 1 y alrededor de 50 unidades de etilenglicol, entre 1 y alrededor de 25 unidades de etilenglicol, entre alrededor de 1 y 10 unidades de etilenglicol, entre 1 y alrededor de 8 unidades de etilenglicol, y 1 y 6 unidades de etilenglicol, entre 2 y 4 unidades de etilenglicol, o grupos alquilo opcionalmente sustituidos intercalados con átomos de O, N, S, P o Si opcionalmente sustituidos. El enlazador puede estar sustituido con un grupo arilo, fenilo, bencilo, alquilo, alquileno, o heterociclo. El enlazador puede ser asimétrico o simétrico.
El grupo enlazador puede ser cualquier resto adecuado como se describe aquí. Por ejemplo, el enlazador puede ser un grupo polietilenglicol sustituido o no sustituido, cuyo tamaño oscila de alrededor de 1 a alrededor de 12 unidades de etilenglicol, entre 1 y alrededor de 10 unidades de etilenglicol, alrededor de 2 y alrededor de 6 unidades de etilenglicol, entre alrededor de 2 y 5 unidades de etilenglicol, entre alrededor de 2 y 4 unidades de etilenglicol.
También se describe aquí un compuesto que comprende un grupo PTM como se describió anteriormente, que se une a una proteína diana (por ejemplo, RE) o polipéptido, que está ubiquitinado por una ubiquitina ligasa y está químicamente unido directamente al grupo ULM o a través de un resto enlazador L, o PTM es alternativamente un grupo ULM' que también es un resto de unión a ubiquitina ligasa E3, que puede ser igual o diferente que el grupo ULM como se describe anteriormente y está unido directamente al grupo ULM directamente o a través del resto enlazador; y L es un resto enlazador como se describió anteriormente que puede estar presente o ausente y que une químicamente (covalentemente) ULM a PTM, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato o polimorfo del mismo.
El grupo enlazador L puede ser un grupo que comprende una o más unidades estructurales conectadas covalentemente seleccionadas independientemente del grupo que consiste en:
El X se selecciona del grupo que consiste en O, N, S, S(O) y SO<2>; n es un número entero de 1 a 5; RL1 es hidrógeno o alquilo,
es un arilo o heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o ciano;
es un cicloalquilo mono- o bicíclico o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o ciano; y el fragmento de anillo de fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi y ciano. Por ejemplo, el grupo enlazador L puede comprender hasta 10 unidades estructurales conectadas covalentemente, como se describió anteriormente.
Aunque el grupo ULM y el grupo PTM pueden estar enlazados covalentemente al grupo enlazador a través de cualquier grupo que sea apropiado y estable para la química del enlazador, en aspectos preferidos de la presente descripción, el enlazador está independientemente enlazado covalentemente al grupo ULM y al grupo PTM preferiblemente a través de una amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono o éter, cada uno de los cuales puede insertarse en cualquier lugar del grupo ULM y del grupo PTM para proporcionar la máxima unión del grupo ULM en la ubiquitina ligasa y del grupo PTM en la proteína diana a degradar. (Cabe señalar que en ciertos aspectos en los que el grupo PTM es un grupo ULM, la proteína diana para la degradación puede ser la propia ubiquitina ligasa). En ciertos aspectos preferidos, el enlazador puede estar unido a un grupo alquilo, alquileno, alqueno o alquino opcionalmente sustituido, un grupo arilo o un grupo heterocíclico en los grupos ULM y/o PTM.
PTM ejemplares
En aspectos preferidos de la descripción, el grupo PTM es un grupo que se une a proteínas diana. Las dianas del grupo PTM son de numerosos tipos, y se seleccionan de proteínas que se expresan en una célula de manera que al menos una parte de las secuencias se encuentra en la célula y puede unirse a un grupo PTM. El término "proteína" incluye oligopéptidos y secuencias polipeptídicas de longitud suficiente para que pueda unirse a un grupo PTM según la presente descripción. Cualquier proteína en un sistema eucariota o un sistema microbiano, incluido un virus, bacteria u hongo, como se describe de otro modo aquí, es una diana para la ubiquitinación mediada por los compuestos según la presente descripción. Preferiblemente, la proteína diana es una proteína eucariota.
Los grupos PTM según la presente descripción incluyen, por ejemplo, cualquier resto que se une específicamente a una proteína (se une a una proteína diana), e incluye los siguientes ejemplos no limitativos de restos de proteína diana de tipo molécula pequeña: Inhibidores de Hsp90, inhibidores de cinasas, inhibidores de HDM2 y MDM2, compuestos dirigidos contra proteínas que contienen el bromodominio BET humano, inhibidores de HDAC, inhibidores de lisina metiltransferasa humana, inhibidores de la angiogénesis, compuestos de receptores de hormonas nucleares, compuestos inmunosupresores, y compuestos dirigidos contra el receptor de hidrocarburos de arilos (AHR), entre muchos otros. Las composiciones que se describen a continuación ejemplifican algunos de los miembros de restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés. Estos restos de unión están unidos al resto de unión de ubiquitina ligasa preferiblemente a través de un enlazador para presentar una proteína diana (a la que está unido el resto de diana proteica) cerca de la ubiquitina ligasa para su ubiquitinación y degradación.
Cualquier proteína que pueda unirse a un resto de diana proteica o grupo PTM y sobre la que actúe o se degrade mediante una ubiquitina ligasa es una proteína diana según la presente descripción. En general, las proteínas diana pueden incluir, por ejemplo, proteínas estructurales, receptores, enzimas, proteínas de la superficie celular, proteínas pertinentes a la función integrada de una célula, incluidas proteínas implicadas en la actividad catalítica, actividad de aromatasa, actividad motora, actividad de helicasa, procesos metabólicos (anabolismo y catabolismo), actividad antioxidante, proteolisis, biosíntesis, proteínas con actividad de cinasa, actividad de oxidorreductasa, actividad de transferasa, actividad de hidrolasa, actividad de liasa, actividad de isomerasa, actividad de ligasa, actividad reguladora enzimática, actividad transductora de señales, actividad molecular estructural, actividad de unión (proteínas, lípidos, e hidratos de carbono), actividad receptora, movilidad celular, fusión de membranas, comunicación celular, regulación de procesos biológicos, desarrollo, diferenciación celular, respuesta a estímulo, proteínas conductuales, proteínas de adhesión celular, proteínas involucradas en la muerte celular, proteínas implicadas en el transporte (incluida la actividad transportadora de proteínas, el transporte nuclear, la actividad transportadora de iones, la actividad transportadora de canales, la actividad portadora, la actividad de permeasa, la actividad de secreción, la actividad transportadora de electrones, la patogénesis, la actividad reguladora de chaperonas, la actividad de unión de ácidos nucleicos, la actividad reguladora de la transcripción, la actividad de organización extracelular y biogénesis, la actividad reguladora de la traducción. Las proteínas de interés pueden incluir proteínas de eucariotas y procariotas, incluidos seres humanos, como dianas para terapia farmacológica, otros animales, incluidos animales domesticados, microbios para la determinación de dianas para antibióticos y otros antimicrobianos y plantas, e incluso virus, entre muchos otros.
La presente descripción se puede usar para tratar una serie de estados patológicos y/o afecciones, incluyendo cualquier estado patológico y/o afección en el que las proteínas estén desreguladas y en el que un paciente se beneficiaría de la degradación y/o inhibición de las proteínas.
En un aspecto adicional, la descripción proporciona composiciones terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí o una sal del mismo, y un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente bioactivo adicional. Las composiciones terapéuticas modulan la degradación de proteínas en un paciente o sujeto, por ejemplo un animal tal como un ser humano, y se pueden usar para tratar o mejorar estados de enfermedad o afecciones que se modulan a través de la proteína degradada. En ciertos ejemplos, las composiciones terapéuticas que se describen aquí se pueden usar para efectuar la degradación de proteínas de interés para el tratamiento o la mejora de una enfermedad, por ejemplo cáncer. En ciertos ejemplos adicionales, la enfermedad es cáncer de mama. En ciertos ejemplos, la enfermedad es al menos una de cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, endometriosis, o una combinación de los mismos.
En aspectos alternativos, la presente descripción se refiere a un método para tratar un estado patológico o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección en un sujeto que lo necesita, mediante la degradación de una proteína o polipéptido a través del cual se modula un estado patológico o afección, que comprende administrar a dicho paciente o sujeto una cantidad eficaz, por ejemplo una cantidad terapéuticamente eficaz, de al menos un compuesto como se describe anteriormente aquí, opcionalmente en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente bioactivo adicional, en el que la composición es eficaz para tratar o mejorar la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo en el sujeto. El método según la presente descripción se puede usar para tratar un gran número de estados mórbidos o afecciones, incluyendo cáncer, en virtud de la administración de cantidades eficaces de al menos un compuesto descrito aquí. El estado o condición patológica puede ser una enfermedad causada por un agente microbiano u otro agente exógeno, tal como un virus, bacteria, hongo, protozoo u otro microbio, o puede ser un estado patológico causado por la sobreexpresión de una proteína, que conduce a un estado patológico y/o afección.
En otro aspecto, la descripción proporciona métodos para identificar los efectos de la degradación de proteínas de interés en un sistema biológico usando compuestos según la presente descripción.
La expresión "proteína diana" se usa para describir una proteína o polipéptido, que es una diana para la unión a un compuesto según la presente descripción y la degradación mediante ubiquitina ligasa a continuación. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés. Estos restos de unión están unidos a al menos un grupo ULM (por ejemplo, CLM) a través de al menos un grupo enlazador L.
Las proteínas diana, que se pueden unir al resto de diana proteica y se pueden degradar por la ligasa a la que está unido el resto de unión a ubiquitina ligasa, incluyen cualquier proteína o péptido, incluidos fragmentos de los mismos, análogos de los mismos, y/u homólogos de los mismos. Las proteínas diana incluyen proteínas y péptidos que tienen cualquier función o actividad biológica, incluidas las estructurales, reguladoras, hormonales, enzimáticas, genéticas, inmunológicas, contráctiles, de almacenamiento, de transporte, y de transducción de señales. Más específicamente, varias dianas farmacológicas para la terapéutica humana representan dianas proteicas a las que se puede unir un resto de diana proteica e incorporarlas en compuestos según la presente descripción. Estas incluyen proteínas que pueden usarse para restaurar la función en numerosas enfermedades poligénicas, incluidas, por ejemplo, B7.1 y B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidasa, BclIBax y otros socios en la ruta de la apoptosis, receptor C5a, HMG-CoA reductasa, fosfodiesterasa tipo PDE V, fosfodiesterasa tipo 4 PDE IV, PDE I, PDEII, PDEIII, inhibidor de escualeno ciclasa, C X C R 1, C XCR 2, óxido nítrico (NO) sintasa, ciclooxigenasa 1, ciclooxigenasa 2, receptores 5HT, receptores de dopamina, proteínas G, es decir, Gq, receptores de histamina, 5-lipoxigenasa, triptasa serina proteasa, timidilato sintasa, purina nucleósido fosforilasa, GAPDH tripanosómico, glucógeno fosforilasa, anhidrasa carbónica, receptores de quimiocinas, JAW STAT, RXR y similares, proteasa del VIH 1, integrasa del VIH 1, gripe, neuramimidasa, transcriptasa inversa de la hepatitis B, canal de sodio, resistencia a múltiples fármacos (MDR), proteína glucoproteína P (y MRP), tirosina cinasas, CD23,<c>D124, tirosina cinasa p56 lck, CD4, CD5, receptor de IL-2, receptor de IL -1, TNF-alfaR, ICAM 1, canales de Cat+, VCAM, integrina VLA-4, selectinas, CD40/CD40L, newoquininas y receptores, inosina monofosfato deshidrogenasa, p38 MAP cinasa, ruta RaslRaflMEWERK, enzima convertidora de interleucina-1, caspasa, VHC, NS3 proteasa, NS3 ARN helicasa del VHC, glicinamida ribonucleótido formil transferasa, proteasa 3C de rinovirus, virus 1 del herpes simple (VHS-I), proteasa, proteasa de citomegalovirus (CMV), poli (ADP-ribosa) polimerasa, cinasas dependientes de ciclina, factor de crecimiento endotelial vascular, receptor de oxitocina, inhibidor de la proteína de transferencia microsomal, inhibidor del transporte de ácidos biliares, inhibidores de la 5 alfa reductasa, angiotensina 11 , receptor de glicina, receptor de recaptación de noradrenalina, receptores de endotelina, neuropéptido Y y receptor, receptores de estrógenos, receptores de andrógenos, receptores de adenosina, adenosina cinasa y AMP desaminasa, receptores purinérgicos (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesiltransferasas, geranilgeranil transferasa, receptor TrkA a para NGF, beta-amiloide, tirosina cinasa Flk-IIKDR, receptor de vitronectina, receptor de integrinas, Her-21 neu, inhibición de la telomerasa, fosfolipasaA2 citosólica, y tirosina cinasa del receptor de EGF. Las dianas proteicas adicionales incluyen, por ejemplo, ecdisona 20-monooxigenasa, canal iónico del canal de cloruro regulado por GABA, acetilcolinesterasa, proteína del canal de sodio sensible al voltaje, canal de liberación de calcio, y canales de cloruro. Aún otras proteínas diana incluyen acetil-CoA carboxilasa, adenilosuccinato sintetasa, protoporfirinógeno oxidasa, y enolpiruvilshikimato-fosfato sintasa.
Estas diversas dianas proteicas se pueden usar en cribados que identifican restos de compuestos que se unen a la proteína, y mediante la incorporación del resto en compuestos según la presente descripción, se puede alterar el nivel de actividad de la proteína para obtener el resultado final terapéutico.
La expresión "resto de diana proteica" o PTM se usa para describir una molécula pequeña que se une a una proteína diana u otra proteína o polipéptido de interés y coloca/presenta esa proteína o polipéptido cerca de una ubiquitina ligasa de manera que se puede producir la degradación de la proteína o polipéptido por la ubiquitina ligasa. Los ejemplos no limitativos de restos de unión a proteína diana de tipo molécula pequeña incluyen inhibidores de Hsp90, inhibidores de cinasas, inhibidores de MDM2, compuestos dirigidos contra proteínas que contienen el bromodominio BET humano, inhibidores de HDAC, inhibidores de lisina metiltransferasa humana, inhibidores de la angiogénesis, compuestos inmunosupresores, y compuestos dirigidos contra el receptor de hidrocarburos de arilos (AHR), entre muchos otros. Las composiciones que se describen a continuación ejemplifican algunos de los miembros de las proteínas diana de tipo molécula pequeña.
Los restos de dianas proteicas ejemplares según la presente descripción incluyen inhibidores de haloalcano halogenasa, inhibidores de Hsp90, inhibidores de cinasas, inhibidores de MDM2, compuestos dirigidos contra proteínas que contienen el bromodominio BET humano, inhibidores de HDAC, inhibidores de lisina metiltransferasa humana, inhibidores de la angiogénesis, compuestos inmunosupresores, y compuestos dirigidos contra el receptor de hidrocarburos de arilos (AHR).
Las composiciones descritas aquí ejemplifican algunos de los miembros de estos tipos de restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña. Tales restos de unión a proteínas diana de tipo molécula pequeña también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, solvatos y polimorfos de estas composiciones, así como otras moléculas pequeñas que pueden dirigirse contra una proteína de interés.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto o PTM de Fórmula (I<ptm>):
cada X ptm es independientemente CH, N;
indica el sitio de unión de al menos un enlazador, CLM, CLM', PTM, PTM', o una combinación de los mismos; cada R<ptm1>es independientemente OH, halógeno, O(CO)R<ptm>, en el que R<ptm>es un grupo alquilo o cicloalquilo con 1 a 6 carbonos o grupos arilo, la sustitución puede ser mono-, di- o trisustituida;
cada Rptm<2>es independientemente H, halógeno, CN, C F<3>, alcoxi, la sustitución puede ser mono- o disustitución; y
cada Rptm<3>es independientemente H, halógeno, la sustitución puede ser mono- o disustitución.
El PTM puede estar representado por la Fórmula (IIptm) :
indica el sitio de unión de al menos un enlazador, CLM, CLM', PTM, PTM', o una combinación de los mismos; cada R<ptm1>es independientemente OH, halógeno (por ejemplo, F);
cada Rptm<2>es independientemente H, halógeno (por ejemplo, F), C F<3>, la sustitución puede ser mono- o disustitución; y
cada R<ptm>3 es independientemente halógeno (por ejemplo, F), la sustitución puede ser mono- o disustitución. En ciertos ejemplos, al menos uno de
X ptm de Fórmula (IIptm) es CH;
Rptmi de Fórmula (IIptm) es OH;
Rptm<2>de Fórmula (IIptm) es H;
cada Rptm3 de Fórmula (IIptm) es independientemente H o F; o
una combinación de los mismos.
PROTAC de RE ejemplares
La presente descripción identifica compuestos que son capaces de inhibir la función del receptor de estrógeno, incluidos compuestos que degradan el receptor de estrógeno.
Como se describió anteriormente, en cualquier aspecto o realización descrita aquí, la presente descripción proporciona compuestos PROTAC bifuncionales que comprenden: al menos uno de un grupo tetrahidronaftaleno, un grupo tetrahidroisoquinolina, o una combinación de los mismos; un enlazador; y un ligando de unión a cereblon.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el compuesto se selecciona de.
o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones terapéuticas
Las composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de una cantidad eficaz de al menos un compuesto bifuncional como se describe aquí, y uno o más de los compuestos de otro modo descritos aquí, todos en cantidades eficaces, en combinación con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un vehículo, aditivo o excipiente, representan un aspecto adicional de la presente descripción.
La presente descripción incluye, cuando corresponda, las composiciones que comprenden las sales farmacéuticamente aceptables, en particular sales de adición de ácidos o bases de compuestos como se describen aquí. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base antes mencionados útiles según este aspecto son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3 naftoato)], entre muchos otros.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para producir formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos o derivados según la presente descripción. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos (p. ej., calcio, zinc y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior, y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, entre otras.
Los compuestos como se describen aquí pueden, según la descripción, administrarse en dosis únicas o divididas, por vía oral, parenteral o tópica. La administración del compuesto activo puede oscilar desde continua (goteo intravenoso) hasta varias administraciones orales por día (por ejemplo, Q.I.D.), y puede incluir administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de la penetración), bucal, sublingual, y en supositorios, entre otras vías de administración. Los comprimidos orales con recubrimiento entérico también se pueden usar para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos a partir de una vía de administración oral. La forma de dosificación más eficaz dependerá de la farmacocinética del agente particular escogido, así como de la gravedad de la enfermedad en el paciente. También se puede usar la administración de compuestos según la presente descripción como pulverizaciones, neblinas, o aerosoles, para administración intranasal, intratraqueal o pulmonar. Por lo tanto, la presente descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto como se describe aquí, opcionalmente en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos según la presente descripción pueden administrarse en formas de liberación inmediata, liberación intermedia, o liberación sostenida o controlada. Las formas de liberación sostenida o controlada se administran preferiblemente por vía oral, pero también en forma de supositorio y transdérmica, u otras formas tópicas. Las inyecciones intramusculares en forma de liposomas también se pueden usar para controlar o mantener la liberación del compuesto en un sitio de inyección.
Las composiciones como se describen aquí pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y también pueden administrarse en formulaciones de liberación controlada. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de prolamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol, y grasa de lana.
Las composiciones como se describen aquí se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa aquí, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional, e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas aquí pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer, y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como Ph. Helv o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas que se describen aquí se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas que se describen aquí pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal, y por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas como se describen aquí también se pueden administrar por vía tópica. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tubo digestivo inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente), o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente aceptables. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. En ciertos aspectos preferidos de la descripción, los compuestos pueden recubrir una endoprótesis que se va a implantar quirúrgicamente en un paciente, para inhibir o reducir la probabilidad de que se produzca una oclusión en la endoprótesis en el paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en disolución salina estéril isotónica con pH ajustado, o, preferiblemente, como disoluciones en disolución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas como se describen aquí también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción, para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de compuesto en una composición farmacéutica como se describe aquí que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedante y de la enfermedad tratada, del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse para contener entre alrededor de 0,05 miligramos y alrededor de 750 miligramos o más, más preferiblemente alrededor de 1 miligramos a alrededor de 600 miligramos, e incluso más preferiblemente alrededor de 10 miligramos a alrededor de 500 miligramos de ingrediente activo, solo o en combinación con al menos otro compuesto según la presente descripción.
También debe entenderse que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad o afección particular que se está tratando. Un paciente o sujeto que necesite una terapia que use compuestos según los métodos descritos aquí puede tratarse administrando al paciente (sujeto) una cantidad eficaz del compuesto según la presente descripción, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o polimorfos del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos como se identifican de otro modo aquí.
Estos compuestos se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, o tópica, incluyendo transdérmica, en forma líquida, crema, gel, o sólida, o en forma de aerosol.
El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz para la indicación deseada, sin causar efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Una dosis preferida del compuesto activo para todas las afecciones mencionadas aquí está en el intervalo de alrededor de 10 ng/kg a 300 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 100 mg/kg por día, más generalmente 0,5 a alrededor de 25 mg por kilogramo de peso corporal del receptor/paciente por día. Una dosificación tópica típica oscilará de 0,01 a 5 % p/p en un vehículo adecuado.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo, pero sin limitarse a, aquella que contenga menos de 1 mg, de 1 mg a 3000 mg, preferiblemente 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. A menudo es conveniente una dosis oral de alrededor de 25-250 mg. El ingrediente activo se administra preferiblemente para lograr concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de alrededor de 0,00001-30 mM, preferiblemente alrededor de 0,1-30 DM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una disolución o formulación del ingrediente activo, opcionalmente en disolución salina o un medio acuoso, o administrado como un bolo del ingrediente activo. La administración oral también es apropiada para generar concentraciones plasmáticas eficaces de agente activo.
La concentración de compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Debe notarse que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración establecidos aquí son sólo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas, para administrarse en intervalos de tiempo variables.
Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina o comprimidos en comprimidos. Para los fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo o su derivado profármaco se puede incorporar con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos, o cápsulas. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y/o los materiales adyuvantes, se pueden incluir como parte de la composición.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente dispersante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo, o aroma de naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de las unidades de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo recubrimientos de azúcar, goma laca, o agentes entéricos.
El compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar, o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, y ciertos conservantes, tintes y colorantes y sabores.
El compuesto activo o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden mezclar con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tales como agentes anticancerosos, entre otros. En ciertos aspectos preferidos de la descripción, uno o más compuestos según la presente descripción se coadministran con otro agente bioactivo, tal como un agente anticanceroso o un agente cicatrizante, incluido un antibiótico, como se describe de otro modo aquí.
Las disoluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parental se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables, o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.
Si se administra por vía intravenosa, los vehículos preferidos son disolución salina fisiológica o disolución salina amortiguada con fosfato (PBS).
En una realización, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica.
Las suspensiones liposomales también pueden ser vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente U.S. n.° 4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar disolviendo lípido o lípidos apropiados (tales como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidilcolina, araquidoil fosfatidilcolina, y colesterol) en un disolvente inorgánico que luego se evapora, dejando una película delgada de lípido seco en la superficie del recipiente. A continuación, se introduce en el recipiente una disolución acuosa del principio activo. A continuación, el recipiente se agita a mano para liberar el material lipídico de los lados del recipiente y para dispersar los agregados de lípidos, formando así la suspensión liposomal.
Métodos terapéuticos
En un aspecto adicional, la descripción proporciona composiciones terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí o una forma de sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones terapéuticas modulan la degradación de proteínas en un paciente o sujeto, por ejemplo un animal tal como un ser humano, y se pueden usar para tratar o mejorar estados de enfermedad o afecciones que se modulan a través de la proteína degradada.
Los términos “tratar”, “tratando”, y “tratamiento”, etc., como se usan aquí, se refieren a cualquier acción que proporcione un beneficio a un paciente para el cual se pueden administrar los presentes compuestos, incluido el tratamiento de cualquier enfermedad o afección que se modula a través de la proteína a la que se unen los presentes compuestos. Los estados patológicos o afecciones, incluyendo el cáncer y/o la endometriosis, que pueden tratarse usando compuestos según la presente descripción se exponen anteriormente aquí.
La descripción proporciona composiciones terapéuticas como se describen aquí para efectuar la degradación de proteínas de interés para el tratamiento o mejora de una enfermedad, por ejemplo cáncer. La enfermedad puede ser cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, endometriosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus eritematoso), una enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, lupus eritematoso) o una combinación de los mismos. También se describe aquí un método para ubiquitinar/degradar una proteína diana en una célula. El método puede comprender administrar un compuesto bifuncional como se describe aquí, que comprende un ULM y un PTM, preferiblemente unidos a través de un resto enlazador, como se describe de otro modo aquí, en el que el ULM se acopla al PTM, y en el que el ULM reconoce una proteína de la ruta de la ubiquitina (por ejemplo, una ubiquitina ligasa, tal como una ubiquitina ligasa E3 que incluye) y el PTM reconoce la proteína diana, de manera que la degradación de la proteína diana ocurrirá cuando la proteína diana se coloque cerca de la ubiquitina ligasa, dando así como resultado la degradación/inhibición de los efectos de la proteína diana y el control de los niveles de proteína. El control de los niveles de proteína proporcionado por la presente descripción proporciona el tratamiento de un estado patológico o afección, que se modula a través de la proteína diana al reducir el nivel de esa proteína en la célula, por ejemplo la célula de un paciente. El método puede comprender administrar una cantidad eficaz de un compuesto como se describe aquí, incluyendo opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, vehículo, adyuvante, otro agente bioactivo o una combinación de los mismos.
También se describen aquí métodos para tratar o mejorar una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo en un sujeto o un paciente, por ejemplo un animal tal como un ser humano, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición que comprende una cantidad eficaz, por ejemplo una cantidad terapéuticamente eficaz, de un compuesto como se describe aquí o una sal del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, vehículo, adyuvante, otro agente bioactivo o combinación de los mismos, en los que la composición es eficaz para tratar o mejorar la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo en el sujeto.
También se describen aquí métodos para identificar los efectos de la degradación de proteínas de interés en un sistema biológico usando compuestos según la presente descripción.
También se describe aquí un método para tratar a un paciente humano que lo necesita para un estado patológico o afección modulada a través de una proteína, en el que la degradación de esa proteína producirá un efecto terapéutico en el paciente, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto según la presente descripción, opcionalmente en combinación con otro agente bioactivo. El estado patológico o afección puede ser una enfermedad causada por un agente microbiano u otro agente exógeno, tal como un virus, bacteria, hongo, protozoo u otro microbio, o puede ser un estado patológico causado por la sobreexpresión de una proteína (por ejemplo, RE), que conduce a un estado patológico y/o afección.
La expresión "estado patológico o afección" se usa para describir cualquier estado patológico o afeccion en el que se produce una desregulación de proteínas (es decir, la cantidad de RE expresada en un paciente es elevada), y en el que la degradación de una o más proteínas en un paciente puede proporcionar una terapia beneficiosa o alivio de síntomas a un paciente que lo necesita. En ciertos casos, el estado patológico o afección puede curarse.
Los estados patológicos o afecciones que pueden tratarse usando compuestos según la presente descripción incluyen, por ejemplo, asma, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, diversos cánceres, diabetes, cardiopatías, hipertensión, enfermedad inflamatoria intestinal, endometriosis, retraso mental, trastornos del estado de ánimo, obesidad, error de refracción, infertilidad, síndrome de Angelman, enfermedad de Canavan, celiaquía, enfermedad de Charcot Marie-Tooth, fibrosis quística, distrofia muscular de Duchenne, hemocromatosis, hemofilia, síndrome de Klinefelter, neurofibromatosis, fenilcetonuria, poliquistosis renal (PKD1) o 4 (PKD2), síndrome de Prader-Willi, anemia falciforme, enfermedad de Tay-Sachs, síndrome de Turner. En particular, la presente invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento de cáncer de mama. La composición o tratamiento puede comprender además al menos un agente anticanceroso adicional.
El término "neoplasia" o "cáncer" se usa en toda la memoria descriptiva para referirse al proceso patológico que da como resultado la formación y crecimiento de una neoplasia cancerosa o maligna, es decir, tejido anormal que crece por proliferación celular, a menudo más rápidamente de lo normal y continúa creciendo después de que cesan los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento. Las neoplasias malignas muestran una falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional con el tejido normal, y la mayoría invade los tejidos circundantes, se metastatiza en varios sitios, y es probable que recidive después de un intento de extirpación y cause la muerte del paciente a menos que se trate adecuadamente. Como se usa aquí, el término neoplasia se usa para describir todos los estados patológicos cancerosos y abarca, o abarca el proceso patológico asociado con tumores malignos hematógenos, ascíticos y sólidos. Los cánceres ejemplares que pueden tratarse mediante los presentes compuestos, solos o en combinación con al menos un agente anticanceroso adicional, incluyen carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares, y carcinomas de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de intestino, mama, cuello uterino, endometrio, colon, esófago, cabeza, riñón, hígado, pulmón, cuello, ovario, páncreas, próstata, y estómago; leucemias; linfomas benignos y malignos, particularmente linfoma de Burkitt y linfoma no de Hodgkin; melanomas benignos y malignos; enfermedades mieloproliferativas; sarcomas, incluyendo sarcoma de Ewing, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, liposarcoma, miosarcoma, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de células pineales, meningiomas, sarcomas meningeales, neurofibromas, y schwannomas; cáncer de intestino, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer testicular, cáncer de tiroides, astrocitoma, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de colon, melanoma; carcinosarcoma, enfermedad de Hodgkin, tumor de Wilms y teratocarcinomas. Cánceres adicionales que pueden tratarse usando compuestos según la presente descripción incluyen, por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda de linaje T (LLA-T), linfoma linfoblástico de linaje T (LL-T), linfoma de células T periféricas, linfoma de células T de adultos, LLA Pre-B, linfomas Pre-B, linfoma de células B grandes, linfoma de Burkitt, LLA de células B, LLA con cromosoma Filadelfia positivo, y LMC con cromosoma Filadelfia positivo.
La expresión "agente bioactivo" se usa para describir un agente, distinto de un compuesto según la presente descripción, que se usa en combinación con los presentes compuestos como un agente con actividad biológica para ayudar a efectuar una terapia, inhibición y/o prevención/profilaxis pretendida para la que se usan los presentes compuestos. Los agentes bioactivos preferidos para uso aquí incluyen aquellos agentes que tienen actividad farmacológica similar a aquella para la cual se usan o administran los presentes compuestos, e incluyen, por ejemplo, agentes anticancerosos, agentes antivirales, incluyendo especialmente agentes anti-VIH y agentes anti-VHC, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, etc.
La expresión “agente anticanceroso adicional” se usa para describir un agente anticanceroso, que puede combinarse con compuestos según la presente descripción para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, por ejemplo, everolimus, trabectedina, abraxano, T l K 286, AV-299, d N-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, O n 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152 , enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, un inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEG FR , un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de P IK -1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de IGFR-TK, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3 cinasa, un inhibidor de AKT, un inhibidor de JAK/STAT, un inhibidor del punto de control 1 o 2, un inhibidor de la cinasa de adhesión focal, un inhibidor de Map cinasa cinasa (mek), un anticuerpo trampa de VEG F, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecán, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossypol, Bio 111 , 131-I-TM -601, A LT-110 , BIO 140, C C 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR<1>KRX-0402, lucantona, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311 , romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorubicina, doxorubicina liposomal, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal disódica, heptahidrato, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IM C -1C 11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinmetil)-indolil-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, H<k>I-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafamib, Bm S -214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido suberoil analido hidroxámico, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU 11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, citosina arabinósido, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BM S-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, paclitaxel sin cremophor, docetaxel, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, topotecán, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulante de colonias de granulocitos - macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido todo transretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, inmunoglobulina, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposomal, edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, un antagonista del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, pegfilgrastim, eritropoyetina, epoetina alfa, darbepoetina alfa, y mezclas de los mismos.
La expresión "agente anti-VIH" o "agente anti-VIH adicional" incluye, por ejemplo, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (es decir, aquellos que no son representativos de la presente descripción), inhibidores de proteasas, inhibidores de la fusión, entre otros, compuestos ejemplares los cuales pueden incluir, por ejemplo, 3TC (lamivudina), AZT (zidovudina), (-)-FTC, ddl (didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (estavudina), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (nevirapina), DLV (delavirdina), EFV (efavirenz), SQVM (mesilato de saquinavir), RTV (ritonavir), IDV (indinavir), SQ V (saquinavir), NFV (nelfinavir), APV (amprenavir), LPV (lopinavir), inhibidores de la fusión tal como T20, entre otros, combinaciones y mezclas de los mismos, incluidos compuestos anti-VIH actualmente en ensayos clínico o en desarrollo.
Otros agentes anti-VIH que pueden usarse en coadministración con compuestos según la presente descripción incluyen, por ejemplo, otros NNRTI (es decir, distintos de los NNRTI según la presente descripción) que pueden seleccionarse del grupo que consiste en nevirapina (BI-R6-587), delavirdina (U-90152S/T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]-2metil3-furancarbotiamida), etravirina (TMC125), trovirdina (Ly300046.HCl), MKC-442 (emivirina, coactinon), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirina (TMC-278), M SC-127, HBY 097, DMP266, baicalina (TJN -151) ADAM-II (3',3'-dicloro-4',4"-dimetoxi-5',5"-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenilhexenoato de metilo), 3-bromo-5-(1-5-bromo-4-metoxi-3-(metoxicarbonil)fenil)hept-1-enil)-2-metoxibenzoato de metilo (análogo de alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5-cloro-3-(fenilsulfinil)-2'-indolcarboxamida), AAP-BHAP (U-104489 o PNU-104489), capravirina (AG-1549, S - 1153), atevirdina (U-87201E), ácido aurintricarboxílico (SD-095345), 1-[(6-ciano-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[5-[[N-(metil)metilsulfonilamino]-2-indolilcarbonil-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1 -[3-(etilamino)-2-[piridinil]-4-[(5-hid roxi-2-indolil)carbonil]piperazina, 1 -[(6 -formil-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1 -[[5-(metilsulfoniloxi)-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, U88204E, bis(2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), calanolida A (NSC675451), calanolida B, 6-bencil-5-metil-2-(ciclohexiloxi)pirimidin-4-ona (D<a>B<o>-546), DPC 961, E -E b U, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet (foscavir), HEPT (1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(3-metilfenil)tio)timina), H Ep T-S (1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)-2-tiotimina), Inophyllum P, L-737,126, Michellamina A (NSC650898), Michellamina B (NSC649324), Michellamina F, 6-(3,5-dimetilbencil)-1 -[(2-hidroxietoxi)metil]-5-isopropiluracilo, 6-(3,5-dimetilbencil)-1 -(etoximetil)-5-isopropiluracilo, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-metil-5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiol-3-tiona), N-{2-(2-cloro-6-fluorofenetil]-N'-(2-tiazolil)tiourea (PETT Cl, derivado F), N-{2-(2,6-difluorofenetil]-N'-[2-(5-bromopiridil)]tiourea {derivado de PETT), N-{2-(2,6-difluorofenetil]-N'-[2-(5-metilpiridil)]tiourea {derivado piridílico de p Et T), N-[2-(3-fluorofuranil)etil]-N'-[2-(5-cloropiridil)]tiourea, N-[2-(2-fluoro-6-etoxifenetil)]-N'-[2-(5-bromopiridil)]tiourea, N-(2-fenetil)-N'-(2-tiazolil)tiourea (LY-73497), L-697.639, L-697.593, L-697.661, 3-[2-(4,7-difluorobenzoxazol-2-il)etil}-5-etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona (derivado de 2-piridinona), 3-[[(2-metoxi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amina]-5-etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona, R82150, R82913, R87232, R88703,<r>89439 (lovirida), R90385, S-2720, suramina sódica,<t>B<z>(tiazolobencimidazol, NSC 625487), tiazoloisoindol-5-ona, (+)(R)-9b-(3,5-dimetilfenil-2,3-dihidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, tivirapina (R86183), UC-38 y UC-84, entre otros.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir, cuando corresponda, una forma de sal de uno o más de los compuestos descritos aquí que se presentan para aumentar la solubilidad del compuesto en los jugos gástricos del tubo digestivo del paciente para promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, cuando corresponda. Las sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio, magnesio y amonio, entre muchos otros ácidos y bases bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son particularmente preferidas como sales de neutralización de los fosfatos, según la presente descripción.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se usa en toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma de profármaco farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, amida u otro grupo de profármaco), que, tras la administración a un paciente, proporciona directa o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto.
Enfoque sintético general
La realización sintética y la optimización de las moléculas bifuncionales como se describen aquí se pueden abordar de forma gradual o modular. Por ejemplo, la identificación de compuestos que se unen a las moléculas diana puede implicar campañas de detección de alto o medio rendimiento si no hay ligandos adecuados disponibles de inmediato. No es inusual que los ligandos iniciales requieran ciclos de optimización y diseño iterativos para mejorar aspectos subóptimos identificados por datos de ensayos in vitro y farmacológicos y/o ADMET adecuados. Parte de la campaña de optimización/SAR consistiría en sondear posiciones del ligando que sean tolerantes a la sustitución y que podrían ser lugares adecuados para unir la química del enlazador mencionada anteriormente aquí. Cuando se dispone de datos estructurales cristalográficos o de RMN, estos pueden usarse para centrar dicho esfuerzo sintético.
De una manera muy análoga, se pueden identificar y optimizar ligandos para una ligasa E3, es decir, los ULM/CLM.
Con los PTM y ULM (por ejemplo, los CLM) a mano, un experto en la técnica puede usar métodos sintéticos conocidos para su combinación con o sin un resto enlazador. Los restos enlazadores se pueden sintetizar con una variedad de composiciones, longitudes y flexibilidad, y pueden funcionalizarse de modo que los grupos PTM y ULM se puedan unir secuencialmente a los extremos distales del enlazador. De este modo, se puede crear y perfilar una biblioteca de moléculas bifuncionales en estudios farmacológicos y ADMET/PK in vitro e in vivo. Al igual que con los grupos PTM y ULM, las moléculas bifuncionales finales pueden estar sujetas a ciclos de optimización y diseño iterativos para identificar moléculas con propiedades deseables.
En algunos casos, pueden ser necesarias estrategias de grupos protectores y/o interconversiones de grupos funcionales (FGI) para facilitar la preparación de los materiales deseados. Tales procedimientos químicos son bien conocidos por el químico orgánico sintético, y muchos de ellos se pueden encontrar en textos tales como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts y Theodora W. Greene (Wiley), y “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren y Paul Wyatt (Wiley).
Control del nivel de proteínas
Esta descripción también proporciona métodos para el control de los niveles de proteínas en una célula. Este se basa en el uso de compuestos como se describe aquí, que se sabe que interactúan con una proteína diana específica de modo que la degradación de una proteína dianain vivodará como resultado el control de la cantidad de proteína en un sistema biológico, preferiblemente para un beneficio terapéutico particular.
Los siguientes ejemplos se usan para ayudar a describir la presente descripción, pero no deben considerarse limitativos de la presente descripción de ninguna manera.
Realizaciones específicas de la presente descripción
La presente descripción abarca las siguientes realizaciones específicas. Estas siguientes realizaciones pueden incluir todas las características enumeradas en una realización anterior, según se especifica. Cuando corresponda, las siguientes realizaciones también pueden incluir las características enumeradas en cualquier realización anterior de forma inclusive o como alternativa (por ejemplo, una octava realización puede incluir las características enumeradas en una primera realización, tal como se enumeran, y/o las características de cualquiera de la segunda hasta la séptima realizaciones).
En ciertas realizaciones, la descripción proporciona las siguientes moléculas de PROTAC de RE ejemplares, que incluyen sales, profármacos, polimorfos, análogos, derivados, y formas deuteradas de los mismos.
Un aspecto de la presente descripción proporciona un compuesto bifuncional que tiene la estructura química:
ULM-L-PTM,
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo o profármaco del mismo, en la que:
el ULM es un resto de unión a ubiquitina ligasa E3 de tipo molécula pequeña que se une a una ubiquitina ligasa E3;
el L es un enlace o un resto enlazador químico que conecta el ULM y el PTM; y
el PTM es un resto que se dirige contra una proteína receptora de estrógeno, representado por la estructura química:
en la que:
cada X ptm es independientemente CH, N;
indica el sitio de unión de al menos uno de los enlazadores, el ULM, un ULM', un PTM', o una combinación de los mismos;
cada Rptm<1>es independientemente OH, halógeno, alcoxi, metoxi o etoxi, O(CO)Rptm, en el que la sustitución puede ser mono-, di- o trisustitución, y R ptm es un grupo alquilo o cicloalquilo con 1 a 6 carbonos o grupos arilo;
cada R<ptm2>es independientemente H, halógeno, CN, C F<3>, alquilo lineal o ramificado, alcoxi (por ejemplo, alquilo de C 1-C 4 lineal o ramificado), alcoxi, metoxi, etoxi, en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución;
cada R<ptm>3 es independientemente H, halógeno, en el que la sustitución puede ser mono- o disustitución; y Rptm4 es un H, alquilo, metilo, etilo.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el resto de unión a ubiquitina ligasa E3 se dirige contra una ubiquitina ligasa E3 tal como cereblon (CLM).
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el ULM es un resto de unión a cereblon ligasa E3 (CLM) seleccionado del grupo que consiste en talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos de los mismos, isósteros de los mismos, o derivados de los mismos.
En cualquier aspecto o realización descrita aquí, el CLM tiene una estructura química representada por:
en las que:
W se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, CHR, C=O, SO<2>, NH, y N-alquilo;
cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, y H<2>;
Y se selecciona del grupo que consiste en CH<2>, -C=CR', NH, N-alquilo, N-arilo, N-hetarilo, N-cicloalquilo, N-heterociclilo, O y S;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, y H<2>;
G y G' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), OH, R'OCOOR, R'OCONRR”, CH<2>-heterociclilo opcionalmente sustituido con R', y bencilo opcionalmente sustituido con R';
Q<1>, Q<2>, Q<3>, y Q<4>representan un carbono C opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente de R', N o N-óxido;
A se selecciona independientemente del grupo H, alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), cicloalquilo, Cl y F;
R comprende -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO<2>R', -SO<2>NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)nR", -arilo, -hetarilo, -alquilo (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), -cicloalquilo, -heterociclilo, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -C F<3>, -CN, -NR'SOzNR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R",-NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO<2>NR'COR", -NO<2>, -C O<2>R', -C(C=N-OR')R",-CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -S F<5>y -O C F<3>; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
representa un enlace, que puede ser estereoespecífico ((R) o (S)) o no estereoespecífico;
en las que n es un número entero de 1 a 10, y en las que
cuando n es 1, Rn se modifica para unirse covalentemente al grupo enlazador (L), y
cuando n es 2, 3 o 4, entonces un Rn se modifica para unirse covalentemente al grupo enlazador (L), y cualquier otro Rn se modifica opcionalmente para unirse covalentemente a un PTM, un CLM, un segundo CLM que tiene la misma estructura química que el CLM, un CLM', un segundo enlazador, o cualquier múltiplo o combinación de los mismos.
En cualquier aspecto o realización descrita aquí, el CLM tiene una estructura química representada por:
en las que:
W de las Fórmulas (h) a (ab) se selecciona independientemente de CH<2>, CHR, C=O, SO<2>, NH, y N-alquilo; Qi, Q<2>, Q<3>, Q<4>, y Q<5>de las Fórmulas (h) a (ab) representan independientemente un carbono C sustituido con un grupo seleccionado independientemente de R', N o N-óxido;
R1 de Fórmulas (h) a (ab) se selecciona de H, CN, alquilo de C 1-C 3 ;
R2 de las Fórmulas (h) a (ab) se selecciona del grupo H, CN, alquilo de C 1-C 3 , C H F<2>, C F<3>, CHO;
R3 de Fórmulas (h) a (ab) se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido;
R4 de Fórmulas (h) a (ab) se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido;
R5 de las Fórmulas (h) a (ab) es H o alquilo inferior;
X de las Fórmulas (h) a (ab) es C, CH o N;
R' de las Fórmulas (h) a (ab) se selecciona de H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido; R de las Fórmulas (h) a (ab) es H, OH, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, alcoxi inferior halogenado, o alquilo inferior halogenado.
/
de las Fórmulas (h) a (ab) es un enlace sencillo o doble; y
el CLM está unido covalentemente a un PTM, un grupo enlazador químico (L), un ULM, CLM (o CLM'), o una combinación de los mismos.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) comprende una unidad estructural química representada por la fórmula:
-(AL)q-,
en la que:
(AL)q es un grupo que está conectado a al menos uno de ULM, PTM, o a ambos; y
q es un número entero mayor o igual a 1,
cada AL se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, C R L1RL2, O, S, SO, SO<2>, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CO N RL3, NRL3CO N RL4, NRL3SO2NRL4, CO, C R L1= C R L2, C=C, S iR L1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO<2>)NRL4, cicloalquilo de C<3 -11>opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, heterociclilo de C<3 -11>opcionalmente sustituido con 0-6 grupos Rl<1>y/o RL2, arilo opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-6 grupos RL1 y/o RL2, en los que R<l1>o RL2, cada uno independientemente, está opcionalmente unido a otros grupos para formar un resto cicloalquilo y/o heterociclilo, opcionalmente sustituido con 0-4 grupos RL5; RL1, RL2, RL3, RL4 y RL5 son, cada uno independientemente, H, halo, alquilo de C<1 -8>, Oalquilo de C<1 -8>, Salquilo de C<1 -8>, NHalquilo de C<1 -8>, N(alquilo de C<1 -8>)<2>, cicloalquilo de C<3 - 11>, arilo, heteroarilo, heterociclilo de C<3 - 11>, Ocicloalquilo de C<1 -8>, Scicloalquilo de C<1 -8>, NHcicloalquilo de C<1 -8>, N(cicloalquilo C<1 -8>)<2>, N(cicloalquilo C<1>-8)(alquilo C<1 -8>), OH, NH<2>, SH, SO<2>alquilo de C<1 -8>, P(O)(Oalquilo C<1 -8>)(alquilo C<1 -8>), P(O)(Oalquilo C<1 -8>)<2>, C C -alquilo de C<1 -8>, CCH , CH=CH(alquilo C<1 -8>), C(alquilo C<1 -8>)=CH(alquilo C<1 -8>), C(alquilo C<1 -8>)=C(alquilo C<1 -8>)<2>, Si(OH)3, Si(alquilo Ci-s)3, Si(OH)(alquilo Ci-s)<2>, COalquilo de Ci-8, CO<2>H, halógeno, CN, C F<3>, CH F<2>, CH<2>F, NO<2>, S F<5>, SO<2>NHalquilo C<1 -8>, SO<2>N(alquilo C<1 -8>)<2>, SONHalquilo de C<1 -8>, SON(alquilo C<1 -8>)<2>, CONHalquilo de C<1 -8>, CON(alquilo C<1 -8>)<2>, N(alquilo C<1 -8>)CONH(alquilo C<1 -8>), N(alquilo C<1 -8>)CON(alquilo C<1 -8>)<2>, NHCONH(alquilo C<1 -8>), NHCON(alquilo C<1 -8>)<2>, NHCONH<2>, N(alquilo C<1 -8>)SO<2>NH(alquilo C<1 -8>), N(alquilo C<1 -8>) SO<2>N(alquilo C<1 -8>)<2>, NH SO<2>NH(alquilo C<1 -8>), NH SO<2>N(alquilo C<1 -8>)<2>, NH SO<2>NH<2>.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) comprende un grupo representado por una estructura general seleccionada del grupo que consiste en:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
en las que m, n, o, p, q y r son independientemente 0, 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, con la condición de que cuando el número sea cero, no haya ningún enlace N-O u O-O, R se selecciona del grupo H, metilo o etilo, y X se selecciona del grupo H o F;
en las que cada n y m del enlazador puede ser independientemente 0, 1 , 2 , 3, 4, 5, 6.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) se selecciona del grupo que consiste en:
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) se selecciona del grupo que consiste en:
5
ı22
���
���
5
���
5
en el que cada m, n, o y p es independientemente 0, 1 ,2 , 3, 4, 5, 6 o 7.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, L se selecciona del grupo que consiste en:
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) es un grupo polietilenoxi opcionalmente sustituido con arilo o fenilo, que comprende de 1 a 10 unidades de etilenglicol.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) comprende la siguiente estructura química:
en las que:
W L1 y W L2 son cada uno independientemente un anillo de 4-8 miembros con 0-4 heteroátomos, opcionalmente sustituido con RQ, cada RQ es independientemente un H, halo, OH, CN, CF3, NH<2>, carboxilo, alquilo de C 1 -C6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C 1-C 6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 4 8 miembros que contiene 0-4 heteroátomos;
Y L1 es cada uno independientemente un enlace, alquilo de C 1-C 6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido) y opcionalmente uno o más átomos de C están reemplazados por O; o alcoxi de C 1-C 6 (lineal, ramificado, opcionalmente sustituido);
n es un número entero de 0-10; y
a
indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el enlazador (L) comprende la siguiente estructura química:
en las que:
WL1 y W L2 son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cíclico, heterocíclico, alquilo de C<1 -6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C<1 -6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), bicíclico, biarilo, biheteroarilo, o biheterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con RQ, cada RQ es independientemente un H, halo, OH, CN, C F<3>, NH<2>, carboxilo, hidroxilo, nitro, C=CH, alquenilo de C<2 -6>, alquinilo de C<2 -6>, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), Oalquilo de C<1 -3>(opcionalmente sustituido con 1 o más -F), OH, NH<2>, NRY1RY2, CN, o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo que están unidos, forman un sistema anular de 4 8 miembros que contiene de 0-4 heteroátomos;
Y L1 es cada uno independientemente un enlace, NRYL1, O, S, NRYL2, C R YL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO<2>, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido) y opcionalmente uno o más átomos de C están reemplazados por O; alcoxi de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido);
QL es un anillo alicíclico o aromático de 3-6 miembros con 0-4 heteroátomos, biheterocíclico, o bicíclico, opcionalmente puenteado, opcionalmente sustituido con 0-6 RQ, cada RQ es independientemente H, alquilo de C<1-6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido con 1 o más halo, alcoxilo de C<1 -6>), o 2 grupos RQ, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 3-8 miembros que contiene 0 2 heteroátomos);
RYL1, RYL2 son cada uno independientemente H, OH, alquilo de C<1-6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido con 1 o más halo, alcoxilo de C<1 -6>), o R1, R2, junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular de 3-8 miembros que contiene 0-2 heteroátomos);
n es un número entero de 0-10; y
a
indica el punto de unión a los restos PTM o ULM.
Otro aspecto de la presente descripción proporciona una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto bifuncional de la presente descripción y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, la composición comprende además al menos uno de agente anticanceroso adicional u otro compuesto bifuncional de cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, el agente bioactivo adicional es un agente anticanceroso.
Un aspecto adicional de la presente descripción proporciona una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente descripción para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, comprendiendo el método administrar la composición a un sujeto que lo necesita, en la que el compuesto es eficaz para tratar o mejorar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno. En cualquier aspecto o realización descrito aquí, la enfermedad o trastorno está asociado con la acumulación y agregación del receptor de estrógeno.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, la enfermedad o trastorno es cáncer o una neoplasia asociada con la acumulación y agregación del receptor de estrógeno.
En cualquier aspecto o realización descrito aquí, la enfermedad o trastorno es cáncer de mama o cáncer de útero. En cualquier aspecto o realización descrito aquí, la enfermedad o trastorno es endometriosis.
Enfoque sintético general
La realización sintética y la optimización de las moléculas bifuncionales como se describen aquí se pueden abordar de forma gradual o modular. Por ejemplo, la identificación de compuestos que se unen a las moléculas diana puede implicar campañas de detección de alto o medio rendimiento si no hay ligandos adecuados disponibles de inmediato. No es inusual que los ligandos iniciales requieran ciclos de optimización y diseño iterativos para mejorar aspectos subóptimos identificados por datos de ensayosin vitroy farmacológicos y/o ADMET adecuados. Parte de la campaña de optimización/SAR consistiría en sondear posiciones del ligando que sean tolerantes a la sustitución y que podrían ser lugares adecuados para unir la química del enlazador mencionada anteriormente aquí. Cuando se dispone de datos estructurales cristalográficos o de RMN, estos pueden usarse para centrar dicho esfuerzo sintético.
De una manera muy análoga, se pueden identificar y optimizar ligandos para una ligasa E3, es decir, los CLM. Con los PTM y ULM (por ejemplo, los CLM) a mano, un experto en la técnica puede usar métodos sintéticos conocidos para su combinación con o sin un resto enlazador. Los restos enlazadores se pueden sintetizar con una variedad de composiciones, longitudes y flexibilidad, y pueden funcionalizarse de modo que los grupos PTM y ULM se puedan unir secuencialmente a los extremos distales del enlazador. De este modo, se puede crear y perfilar una biblioteca de moléculas bifuncionales en estudios farmacológicos y ADMET/PKin vitroe vivo. Al igual que con los grupos PTM y ULM, las moléculas bifuncionales finales pueden estar sujetas a ciclos de optimización y diseño iterativos para identificar moléculas con propiedades deseables.
Los compuestos de la presente descripción [por ejemplo, las Fórmulas generales (I), (Iptm) y (IIptm) y compuestos bifuncionales que las comprenden] pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en los compuestos ejemplares ejemplares o compuestos descritos en esta solicitud. En todos los métodos, se entiende bien que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan según métodos estándar de síntesis orgánica (TW Green y PGM Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de compuestos de la presente descripción, incluidos compuestos de Fórmulas (I), (I<ptm>) y (II<ptm>) y compuestos bifuncionales que las comprenden. Los esquemas descritos a continuación ilustran los métodos generales de preparación de compuestos con la estructura presentada como Fórmulas (I), (I<ptm>) y (II<ptm>).
Los compuestos de la presente descripción se pueden sintetizar conectando el fragmento de unión al RE, preparado según el Esquema 1-1 al Esquema 1-40, con el fragmento de unión al cereblon, preparado según el Esquema 2-1 al Esquema 2-47. La síntesis detallada de compuestos representativos de la presente descripción se describe con más detalle en el Esquema 3-1 al Esquema 3-88.
Abreviaturas:
ACN: acetonitrilo
ADDP: 1, 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina
BAST: Trifluoruro de N,N-bis(2-metoxietil)aminoazufre
BPO: peróxido de benzoilo
Cbz: carbonilbenciloxi
D A ST: trifluoruro de dietilaminoazufre
DBE: 1,2-dibromoetano
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DEAD: azodicarboxilato de dietilo
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio
DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMF: N,N-dimetilformamida
DMP: Peryodinano de Dess-Martin
EA: acetato de etilo
EDCI: 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HBTU: Hexafluorofosfato de N,N,N'N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio
HMDS: bis(trimetilsilil)amina
HMPA: hexametilfosforamida
LDA: diisopropilamiduro de litio
MCPBA: ácido metacloroperoxibenzoico
MsCl: cloruro de metanosulfonilo
M.W: microondas
NBS: N-bromosuccinimida
NMP: N-metilpirrolidona
PCC: clorocromato de piridinio
Pd -118 o Pd(dtpf)Cl<2>: 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloropaladio
Pd(dppf)Cl<2>: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio
Pd(dba)<2>: bis(dibencilidenacetona)paladio
Pd<2>(dba)<3>: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio
PPTS: p-toluenosulfonato de piridio
PTSA: ácido p-toluenosulfónico
RuPhos-Pd-G3: Metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladio(II)
RuPhos-Pd-G2: Cloro[(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) SFC : cromatografía de fluidos supercríticos
t-BuXPhos-Pd-G3: Metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladio(II)
TEA: trimetilamina
TFA: ácido trifluoroacético
TLC: cromatografía en capa fina
TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TEMPO: N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TosCl o TsCl: cloruro de p-toluenosulfonilo
TsOH: ácido p-toluenosulfónico
XantPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropilbifenilo
XPhos-Pd-G3: Metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paladio(II)
12354-85-7: bis(dicloruro de pentametilciclopentadienilrodio)
Los esquemas sintéticos generales 1-1 a 1-40 describieron las rutas usadas para preparar ligandos de RE ejemplares y ligandos de RE ejemplares con restos enlazadores parciales conectados a los mismos.
en el que el número n puede ser de 0 a 4; Y puede ser CH, N; R<1>, R<2>y R<3>pueden ser H, F, C F<3>. En el caso de la desprotección del grupo bencilo usando BBr3, el grupo funcional acetal también se desprotegerá para conducir al intermedio de aldehído deseado.
Esquema sintético general 1-2 para preparar intermedio.
en el que n = 0, 1 ,2 , 3, 4; Y = CH, N; R = H, F, C F<3>
Esquema sintético general 1-4 para preparar intermedio.
en el que Y = CH, N; R = H, F, C F<3>
Esquema sintético general 1-5 para preparar intermedio.
en el que Y = CH, N; R = H, F, C F<3>
Esquema sintético general 1-6 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-7 para preparar intermedio.
n = O, 1 ,2 ; R = H, F, alcoxi, CF
Esquema sintético general 1-9 para preparar intermedio.
en el que Y = CH, N; R = H, F, CFa
Esquema sintético general 1-9 para preparar intermedio.
en el que Y = CH, N; R = H, F, CFa
Esquema sintético general 1-10 para preparar intermedio.
Pd(dppf)CI<2>KOAc
díoxano
diborano de pi
en el que Y = CH, N; R = H, F, CFa
Esquema sintético general 1-11 para preparar intermedio.
en el que n = 0, 1 ,2 , 3; Y = CH, N; R = H, F, C F<3>
Esquema sintético general 1-12 para preparar intermedio.
5Esquema sintético general 1-13 para preparar intermedio.
X y Y = H, F; L = (CH2)n en el que n = 0, 1,2
Esquema sintético general 1-14 para preparar intermedio
n = 0 ,1,2, 3,4; m = 0 ,1,2 ; R y R '= H, F, CF<3>
Esquema sintético general 1-15 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-16 para preparar intermedio.
Esquem a sintético general 1 -17 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-19 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-19 para preparar intermedio.
X - (CH2)n en el que n = 0,1 ,2
Esquema sintético general 1-20 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-21 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-22 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-23 para preparar intermedio.
X=(CH2)n n = 0 , 1 , 2
R = H, CH3
Esquema sintético general 1-24 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-25 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-26a y 1-26b para preparar intermedios.
Esquema 1 -26a
Esquema sintético general 1-27 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-28 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-29 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-30 para preparar intermedio.
���
Esquema sintético general 1-32 para preparar intermedio.
E sq u em a s in té tic o g en era l 1-33 p ara p re p a ra r in te rm e d io .
Esquema sintético general 1-35 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-36 para preparar intermedio.
Scheme l-37b
Esquema sintético general 1-38 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-39 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 1-40 para preparar intermedio.
Los esquemas sintéticos generales 2-1 a 2-47 describen las rutas usadas para preparar restos de unión al cereblon representativos y restos de unión al cereblon con restos enlazadores parciales conectados a los mismos.
Esquemas sintéticos generales 2-1a a 2-1d para preparar intermedios.
Esquema 2-1a
Esquema sintético general 2-2 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-3 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-4 para preparar intermedio.
E sq u em a s in té tic o g en era l 2-5 para p re p a ra r in te rm e d io .
Esquema sintético general 2-6 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-7 para preparar intermedio.
Esquemas sintéticos generales 2-8a y 2-8b para preparar intermedio.
Scheme 2-8a
Esquema sintético general 2-9 para preparar intermedio.
patrick 197
Esquema sintético general 2-10 para preparar intermedio.
Esquemas sintéticos generales 2-11a a 2-11b para preparar intermedios.
Schcmc 2-1 la
Esquema sintético general 2-12 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-13 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-14 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-15 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-16 para preparar intermedio.
E sq u em a s in té tic o g en era l 2 -17 p ara p re p a ra r in te rm e d io .
Esquemas sintéticos generales 2-18a a 2-18b para preparar intermedio.
E s q u em a s in té tic o g en era l 2 -19 p ara p re p a ra r in te rm e d io .
Esquemas sintéticos generales 2-20a a 2-20b para preparar intermedios.
Esquema 2-20a
Esquema sintético general 2-21 para preparar intermedio.
E s q u em a s in té tic o g en era l 2 -22 p ara p re p a ra r in te rm e d io .
Esquema sintético general 2-23 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-24 para preparar intermedio.
E sq u em a s in té tic o g en era l 2 -25 p ara p re p a ra r in te rm e d io .
Esquema sintético general 2-26 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-27 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-29 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-30 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-31 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-32 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-33 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-35 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-36 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-37 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-38 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-39 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-40 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-42 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-43 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-44 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-45a a 2-45c para preparar intermedios.
Scheme 2-45 a
Esquema sintético general 2-46 para preparar intermedio.
Esquema sintético general 2-47 para preparar intermedio.
Los esquemas sintéticos generales 3-1 a 3-88 describieron las rutas usadas para preparar compuestos quiméricos representativos de la presente descripción.
Esquema sintético general 3-1.
5 Esquema sintético general 3-2.
Esquema sintético general 3-3.
en el que X en el Esquema 3-3 puede ser H, F, alquilo de C<1>-C<6>(lineal, ramificado, opcionalmente sustituido), O CH<3>, C F<3>; y el anillo de arilo puede estar mono- o disustituido con X.
Esquema sintético general 3-4.
Esquema sintético general 3-6.
Esquema sintético general 3-7.
Esquema sintético general 3-8.
Esquema sintético general 3-9.
Esquema sintético general 3-10.
Esquema sintético general 3 -11.
Esquema sintético general 3 -12.
Esquema sintético general 3 -13.
Esquema sintético general 3-14.
Esquema sintético general 3-16,
Esquema sintético general 3 -17,
Esquema sintético general 3-18,
Esquema sintético general 3-19.
Esquema sintético general 3-20.
Esquema sintético general 3 -21.
Esquema sintético general 3-22.
Esquema sintético general 3-23.
Esquema sintético general 3-24 para preparar los compuestos reivindicados
Esquema sintético general 3-25.
Esquema sintético general 3-26.
Esquema sintético general 3-27.
Patrick
Esquema sintético general 3-28.
Esquema sintético general 3-30.
Esquema sintético general 3 -31.
Esquema sintético general 3-32.
Esquema sintético general 3-33.
Esquema sintético general 3-34.
Esquema sintético general 3-35.
Esquema sintético general 3-36.
5
Esquema sintético general 3-38.
E sq u em a s in té tic o g en era l 3 -39.
E sq u em a s in té tic o g en era l 3 -41 ,
Esquema sintético general 3-42.
Esquema sintético general 3-43.
Esquema sintético general 3-44 para preparar los compuestos reivindicados.
Esquema sintético general 3-45 para preparar los compuestos reivindicados.
E s q u em a s in té tic o g en era l 3 -46 p ara p re p a ra r los c o m p u e s to s re iv in d ic a d o s .
Esquema sintético general 3-47.
Esquema sintético general 3-48.
Esquema sintético general 3-49 para preparar los compuestos reivindicados.
Esquema sintético general 3-50.
Esquema sintético general 3-51.
Esquema sintético general 3-52.
Esquema sintético general 3-53.
Esquema sintético general 3-54.
Esquema sintético general 3-55.
5
223
Esquema sintético general 3-59.
Esquema sintético general 3-63.
Esquema sintético general 3-64.
Esquema sintético general 3-66.
Compuesto 398
Esquema sintético general 3-67.
Esquema sintético general 3-68.
Esquema sintético general 3 -71.
Esquema sintético general 3-73.
Esquema sintético general 3-75.
Esquema sintético general 3-76.
Esquema sintético general 3-78.
Esquema sintético general 3-80.
Esquema sintético general 3-81.
Esquema sintético general 3-82.
Esquema sintético general 3-83.
Esquema sintético general 3-84.
Esquema sintético general 3-85.
5
Esquema sintético general 3-87.
Esquema sintético general 3-88.
Ejem plos
Todos los compuestos sintetizados se caracterizaron por RMN 1H, y la pureza se analizó mediante LC/MS bajo una longitud de onda de 214 y 254 nM con detección UV. La pureza de cada compuesto en la Tabla 1 y la Tabla 2 fue superior al 90%. El peso molecular observado a partir de LC/MS se enumeró en la Tabla 1 (véase la Figura 5) y en la Tabla 2 (véase la figura 6) como [M+H]+. Los métodos sintéticos usados para preparar compuestos individuales se enumeran en la Tabla 1 y la Tabla 2. Algunas moléculas en la Tabla 1 y Tabla 2 se obtuvieron en forma de sal, tal como hidrocloruro, acetato, formiato, o triflato. Sólo se enumeraron las estructuras de la forma neutra de cada compuesto. La RMN 1H de compuestos representativos se da en la Tabla 3 (véase la Figura 7). Aunque los nombres químicos dados en la Tabla 3 son para las formas neutras de los compuestos ejemplares, los datos correspondientes de RMN 1H incluyen tanto formas neutras como formas salinas.
Todas las moléculas quiméricas sintetizadas se evaluaron para determinar el acoplamiento de la diana en células T47D usando el kit comercial de ensayo de gen indicador de luciferasa para ERE. En el ensayo, se incluyó FBS al 10 % , y se midió que el nivel de estrógeno era 10 pM. El acoplamiento de la diana se expresó como IC<50>en la supresión de la señalización inducida por estrógenos, y el resultado se da en en la Tabla 1 y Tabla 2.
Se probaron compuestos ejemplares de la presente descripción para determinar la degradación de ERa en células MCF7 usando un ensayo In-Cell Western™ (LI-COR®; Lincoln, NE). La actividad de degradación se enumera en la Tabla 3 como DC<50>y Dmax, en la que la DC<50>se calculó basándose en el ajuste de la curva usando el módulo de dosisrespuesta ACAS (McNeil & Co Inc.). Dmax se calculó basándose en la ecuación [(nivel más alto de ERa - nivel más bajo de ERa) / (nivel más alto de ERa)].
Los compuestos ejemplares que demostraron actividad de degradación, como se muestra en la Tabla 3, se probaron adicionalmente para determinar la degradación de ERa en células MCF7 usando la metodología de transferencia Western estándar. La Figura 2 y la Figura 3 ilustran compuestos ejemplares del ensayo de transferencia Western. También se analizó la capacidad de los compuestos preparados en esta solicitud para degradar ERa en células MCF7 y T47D. La Figura 4 muestra el resultado de la degradación de compuestos ejemplares seleccionados.
Ensayo de luciferasa de ERE para evaluar el acoplamiento de la diana para compuestos ejemplares. Se sembraron células T47D-KBluc (ATCC #CRL_2865, células de cáncer de mama humano T47D transfectadas de manera estable con elemento sensible al estrógeno/promotor/gen informador de luciferasa) en placas opacas blancas de 96 pocillos en medio de crecimiento RPMI suplementado con suero bovino fetal al 10 % , y se dejaron adherir durante la noche en una incubadora humidificada a 37°C. Al día siguiente, las células se trataron con los PROTAC en una curva de concentración de 12 puntos (la concentración final máxima de 300 nM y las concentraciones posteriores fueron 3 veces menores, siendo 2 pM la concentración más baja en el ensayo). Cada PROTAC se probó de forma independiente en dos experimentos en placas de 96 pocillos. Después de 24 horas, se eliminó el medio, y se añadió amortiguador de lisis a los pocillos. Después de la lisis, se añadió el sustrato de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, Madison WI), y la actividad de la luciferasa se midió usando un lector de placas Cytation 3 (BioTek™, Winooski, VT). Cada compuesto se analizó por duplicado, y la actividad se calculó como IC<50>usando el software GraphPad Prism (San Diego, CA).
Ensayo de degradación del receptor alfa de estrógeno (ERa) en células MCF-7 mediante el método de transferencia Western. Los nuevos degradadores de ERa ejemplares se evaluaron para determinar la actividad en la degradación de ERa en células MCF-7 mediante transferencia Western. El ensayo se llevó a cabo en presencia de un 10 % de suero bovino fetal (FBS) o un alto porcentaje de suero humano o de ratón.
El ensayo de transferencia Western realizado en los compuestos ejemplares de la presente descripción se realizó mediante uno de los dos ensayos siguientes, que proporciona resultados comparables.
Se cultivaron células MCF7 en DMEM/F12 con suero bovino fetal al 10 % , y se sembraron a razón de 24.000 células por pocillo en 100 gl en placas transparentes de cultivo de tejido de 96 pocilios. Al día siguiente, las células se trataron con los PROTAC en una curva de concentración de 7 puntos, siendo 100 nM la concentración máxima y diluciones en serie para obtener las otras concentraciones (30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, y 0,3 nM). En todas las concentraciones, 0 ,01% de DMSO es la concentración final en el pocillo. Al día siguiente, las placas se aspiran y se lavan con 50 gl de PBS frío. Las células se lisan con 50 gl/pocillo de amortiguador de lisis celular a 4°C (n.° de catálogo 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (Tris-HCL 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Na<2>EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, 1 % de Triton, pirofosfato de sodio 2,5 mM, B-glicerofosfato 1 mM, vanadato de sodio 1 mM, leupeptina 1 ug/ml). Los lisados se clarificaron a 16.000 x g durante 10 minutos, y 2 gg de proteína se sometieron a análisis de SD S-PAG E, y se siguió mediante inmunotransferencia según protocolos estándar. Los anticuerpos usados fueron ERa (n.° de catálogo 8644 de Cell Signaling Technologies) y tubulina (n.° de catálogo T9026 de Sigma; St. Louis, MO). Los reactivos de detección fueron el sustrato Clarity Western ECL (n.° de catálogo 170-5060 de Bio-Rad; Hercules, C<a>).
Alternativamente, se cultivaron células MCF7 en DMEM/F12 con suero bovino fetal al 10 % , y se sembraron a razón de 24.000 células por pocillo en 500 gl en placas transparentes de cultivo de tejido de 24 pocillos. Al día siguiente, las células se trataron con los PROTAC en una curva de concentración de 5 puntos (100 nM, 33 nM, 11 nM, 3,7 nM, y 1,2 nM) en presencia de DMSO al 0 ,01% . Después de 72 horas, los pocillos se aspiran y se lavan con 500 gl de PBS. Las células se lisan con 100 gl/pocillo de amortiguador de lisis celular a 4°C (n.° de catálogo 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (Tris-HCL 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Na<2>EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, 1 % de Triton, pirofosfato de sodio 2,5 mM, B-glicerofosfato 1 mM, vanadato de sodio 1 mM, leupeptina 1 ug/ml). Los lisados se clarificaron a 16.000 x g durante 10 minutos, y 2 gg de proteína se sometieron a análisis de SD S-PAG E, y se siguió mediante inmunotransferencia según protocolos estándar. Los anticuerpos usados fueron ER a (n.° de catálogo 8644 de Cell Signaling Technologies) y tubulina (n.° de catálogo T9026 de Sigma; St. Louis, MO). Los reactivos de detección fueron el sustrato Clarity Western ECL (n.° de catálogo 170-5060 de Bio-Rad; Hercules, C<a>).
Ensayo de degradación del receptor alfa de estrógeno (ERa) en células T47D mediante el método de transferencia Western. Se utilizó el mismo protocolo que se describió anteriormente con las células MCF7, excepto que se utilizaron células T47D en lugar de las células MCF7.
Ensayo de degradación del receptor alfa de estrógeno (ERa) usando el ensayo In-Cell Western™. La degradación de ERa por los compuestos reivindicados se determinó en células MCF7 usando un ensayo In-Cell Western™. Brevemente, se sembraron células MCF7 en placas de 96 pocillos (2000 células por pocillo en 100 gl de medio), y se incubaron durante la noche a 37°C en una atmósfera de CO<2>al 5 % en una incubadora humidificada. Se añadieron cien (100) gl de medio que contenía el compuesto de prueba (a concentración 2x) a los pocillos apropiados para proporcionar 11 concentraciones decrecientes en serie (concentración final máxima, 1 gM, y luego 3 veces menos para las siguientes 10 concentraciones); también se añadió para cada compuesto un control de vehículo (DMSO). Para cada experimento, todos los compuestos se ensayaron en placas por duplicado. Las células se incubaron entonces durante 5 días en el ambiente mencionado anteriormente. El ensayo finalizó mediante la eliminación del medio, un único lavado con PBS enfriado con hielo, y la adición de 50 gl de paraformaldehído (PFA: 4 % en PBS). Después de 15 minutos en PFA a temperatura ambiente, las células se permeabilizaron en disolución salina amortiguada con Tris-fosfato con Tween (0,1%) (TBST) suplementado con Triton X-100 (0,5%) durante 15 minutos. Las células se bloquearon entonces en BSA (TBST con BSA, 3 % ) durante una hora. Se añadieron anticuerpos primarios para la detección de ERa (monoclonal de conejo, 1 :1000, n.° de catálogo 8644 de Cell Signaling Technology) y tubulina (monoclonal de ratón, 1 :5000, n.° de catálogo T6074 de Sigma) en TBST con BSA (3%). Las células se incubaron durante la noche a 4°C. Las células se lavaron entonces tres veces con TBST a temperatura ambiente, y después se incubaron con anticuerpos secundarios marcados fluorescentemente anti-conejo y anti-ratón (IRDye®; LI COR; Lincoln, NE) en amortiguador de bloqueo LI-COR (n.° de catálogo 927- 50000) durante una hora a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con TBST, se eliminó el amortiguador, y las placas se leyeron en un sistema de imágenes infrarrojas Odyssey® (LI-COR®; Lincoln, NE) a 700 nm y 800 nm. Usando un software comercial (ImageStudio™; LI-COR, Lincoln, NE), se cuantificó y exportó para su análisis la intensidad de la tinción para ERa y tubulina en cada pocillo. Para cada punto de datos, la intensidad de ERa se normalizó con respecto a la intensidad de tubulina, y para cada compuesto todos los valores de intensidad normalizados se normalizaron con respecto al control del vehículo. Los valores de DC<50>y Dmax se determinaron siguiendo un ajuste de curva de IC<50>de 4 parámetros usando el módulo de dosis-respuesta ACAS (McNeil & Co Inc.).
Los datos de degradación se clasificaron de la siguiente manera: Intervalos de degradación DC<50>: DC<50>< 5 nM (A); 5 nM < DC<50>< 50 nM (B); DC<50>> 50 nM (C); e intervalos de degradación Dmax: Dmax > 75 % (A); 50 % < Dmax < 75 (B); Dmax < 50 % (C). La actividad de degradación de los compuestos ejemplares se da en la Tabla 3.
Procedimientos experimentales para sintetizar los PROTAC de RE
Síntesis de (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-(2-(2-[4-(2-{4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoxi}etil)piperazin-1-il]etoxi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto ejemplar 1 - no según la presente invención)
Etapa 1 : Preparación de 4-(2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 eq) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió carbonato de cesio (2,89 g, 8,86 mmol, 1,10 eq), yoduro de potasio (134 mg, 0,8 mmol, 0,10eq)y 2-(2-cloroetoxi)acetato de etilo (1,68 g, 10,06 mmol, 1,25eq)a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 16 horas. La LC/MS mostró la desaparición del material de partida, y se formó el compuesto deseado. La mezcla se vertió en salmuera saturada (100 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 5:1) para dar 4-[2-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,40 g, 2,91 mmol, 36 % de rendimiento, 38 % de pureza) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 317,1 [M+1]+.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etoxi)acético
A una disolución de 4-[2-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 2,37 mmol, 1,00eq)en metanol (5 ml) y agua<( 5>ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (497 mg, 11,85 mmol, 5,00eq)a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La LC/MS mostró que el material de partida había desaparecido, y se encontró el compuesto deseado. Entonces, la mezcla de reacción se ajustó a pH = (5~6) mediante ácido clorhídrico (2 M, 0,5 ml), y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (3 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se obtuvo ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)etoxi]acético (350 mg, 1,21 mmol, 51 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCh)5 :6,50 (a, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-({[4-(4-m etil-1,3-tiazol-5-il)fenil]m etil}carbam oil)pirrolidin-1-il]-3,3-dim etil-1-oxobutan-2-il]carbam oil}m etoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]acético (170 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (226 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq), 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol, 1,50 eq), diisopropiletilamina (228 mg, 1,77 mmol, 3,00eq)y hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (275 mg, 0,59 mmol, 1,00eq)a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La LC/MS mostró la desaparición del material de partida, y se encontró el compuesto deseado. La mezcla se vertió en salmuera saturada (30 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (SiÜ<2>, diclorometano:metanol = 10:1) para proporcionar 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-({[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamoil}metoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,45 mmol, 77 % de rendimiento, 99 % de pureza) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI)m /z:701,2 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, CDCh) 5: 8,84 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 5H), 4,54 - 4,51 (m, 4H), 4,34 (m, 1 H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 4H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2 ,13 - 2,05 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (s, 9H).
Etapa 4: Preparación de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dim etil-2-{2-[2-(piperazin-1-il)etoxi]acetam ido}butanoil]-4-hidroxi-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirrolidin-2-carboxamida
A una disolución de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-({[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}carbamoil)pirrolidin-1-il]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il]carbamoil}metoxi)etil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,16 mmol, 1,00eq)en acetato de etilo (3 ml) se añadió ácido clorhídrico/acetato de etilo (4,0 M, 3 ml) a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La LC/MS mostró la desaparición del material de partida, y se encontró el compuesto deseado. La mezcla se concentró a presión reducida. Se obtuvo hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1-iletoxi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,12 mmol, 77 % de rendimiento, 77 % de pureza) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 601,2 [M+1] ; 1H RMN (400MHz, METANOL-d<4>) 5:7,56 - 7,50 (m, 5H), 4,63 - 4,51 (m, 5H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 4H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,32 - 2,24 (m, 1 H), 2 ,15 - 2,04 (m, 1 H), 1,07 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno
A una disolución de 4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (22 g, 66,99 mmol, 1,00 eq, preparado según los procedimientos en la etapa 1 -3 descritos para el Compuesto ejemplar 62) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se añadió carbonato de cesio (43,65 g, 133,98 mmol, 2,00eq)y 2-bromo-1,1-dietoxietano (26,4 g, 133,98 mmol, 20 ml, 2,00eq).
La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. A la mezcla se añadió acetato de etilo (600 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :0 hasta 25:1) para dar 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno (21 g, 47.24 mmol, 70 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H-RMN (400MHz, CDCh)57,46 - 7,31 (m, 5H), 7,29 -7.24 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 3H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,92 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,88 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 4,05 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 - 3,76 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 6: Preparación de 7-(benciloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-1,2-dihidronaftaleno
A una disolución de 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno (20 g, 44,99 mmol, 1,00eq)en acetonitrilo (480 ml) se añadió W-bromosuccinimida (8,41 g, 47,24 mmol, 1,05 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) y la LC/MS mostraron que se había formado el producto deseado. A la mezcla se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 hasta 30:1) para dar 7-(benciloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-1 ,2-dihidronaftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI)m /z:545,2, 547,2 [M+23, M+25]+; 1H-RMN (400MHz, CDCh)57,44 - 7,31 (m, 5H), 7,16 - 7 ,13 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,89 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,02 - 2,93(m, 4H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 7: Preparación de 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftaleno
A una disolución de 7-benciloxi-3-bromo-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborónico (2,89 g, 23,69 mmol, 1,00eq)en dioxano (100 ml) y agua (20 ml), se añadió carbonato de potasio (6,55 g, 47,38 mmol, 2,00eq)y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (1,73 g, 2,37 mmol, 0,10eq)en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. La LC/MS mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :0 hasta 30:1) para dar 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftaleno (10,4 g, 19,97 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI)m /z:521,3 [M+1] ; 1H RMN (400MHz, CDCl3)57,46 - 7,32 (m, 5H), 7,14 - 6,95 (m, 7H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 4,83 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 3,99 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,97 - 2,93(m, 2H), 2,81 - 2,77(m, 2H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 8: Preparación de 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
A una disolución de 7-benciloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftaleno (4 g, 7,68 mmol, 1,00 eq) en alcohol etílico (150 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se añadió paladio/carbono (400 mg, Pd al 10 % ) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 20°C en una atmósfera de hidrógeno (50 0si) durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) y la LC/MS detectaron que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se filtró, y el filtro se concentró a vacío para dar 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (3,3 g, 7,09 mmol, 92 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI)m /z :455,3 [M 23]+; 1H-RMN (400MHz, CDCh)57,19 - 7 ,12 (m, 3H), 6,83 - 6,79 (m, 3H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,59 - 6,53 (m, 3H), 6,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,81 - 4,77 (m, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,78 -3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,24 (t, J=6,8 Hz, 6H).
Etapa 9: Preparación de (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
El 1 ,2-cis-1 -[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (6,6 g, 15,26 mmol, 1,00 eq) se purificó mediante S F C usando una columna quiral (columna: A<d>, 250 mm x 30 mm, 10 pm; fase móvil: 0 ,1 % de hidróxido de amonio en metanol; B % : 25 % - 25 % , 3,5min). (1S,2R)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68 % de rendimiento) se obtuvo como primera fracción, y (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68 % de rendimiento) se obtuvo como segunda fracción. Ambas fracciones eran un aceite amarillo claro.
Etapa 10: Preparación de 2-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoxi]acetaldehído
A una disolución de (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (1,5 g, 3,47 mmol, 1,00eq)en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió disolución de ácido sulfúrico (2 M, 70 ml, 40,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar 2-[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenoxi]acetaldehído (1,17 g, 3,26 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Etapa 11 : Preparación de (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoxi}etil)piperazin-1-il]etoxi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirrolidin-2-carboxam ida (Compuesto ejemplar 1 - no según la presente invención)
A una disolución de hidrocloruro de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1-iletoxi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (45 mg, 0,07 mmol, 1,00 eq) en diclorometano (3 ml) y metanol (1,5 ml) se añadió acetato de sodio (12 mg, 0,14 mmol, 2,00eq)a 25°C. La mezcla se agitó durante media hora, y después se añadió 2-[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenoxi]acetaldehído (28 mg, 0,08 mmol, 1,10 eq), seguido de cianoborohidruro de sodio (9 mg, 141 umol, 2,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La LC/MS mostró una desaparición casi completa del material de partida, y se encontró el compuesto deseado. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se añadió a salmuera saturada (10 ml), y después se extrajo con diclorometano (10 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (SiÜ<2>, diclorometano:metanol = 10:1) para proporcionar (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4- [2-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetil-butanoil]-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidin-2-carboxamida (8 mg, 0,009 mmol, 12 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z:943,1 [M+1] ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,36 - 9,10 (a, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 -7 ,12 (m, 3H), 6,82 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,64 - 6,61 (m, 2H), 6,51 - 6,34 (m, 3H), 6,26 - 6,24 (m, 2H), 5,25 - 5,10 (m, 1 H), 4,59 - 4,51 (m, 1 H), 4,48 - 4,32 (m, 3H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 8H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 9H), 2 ,11 - 2,01 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 1 H), 1,75 - 1,65 (m, 1 H), 0,93 (s, 9H).
S íntesis de (2S,4R)-4-hidroxi-1 -[(2S)-2-{2-[2-(4-{2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -il)fenoxi]etil}piperazin-1-il)etoxi]acetamido}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto ejemplar 6 - no según la presente invención)
Etapa 1 : Preparación de ácido 2-(3-benciloxifenil)acético
A una disolución de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (20 g, 131,45 mmol, 1,00eq)en etanol (300 ml) se añadió hidróxido de potasio (18,44 g, 328,62 mmol, 2,50 eq), yoduro de sodio (492 mg, 3,29 mmol, 0,03eq)y bromometilbenceno (23,61 g, 138,02 mmol, 1,05 eq). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 horas. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 3, después se filtró y se recogió el sólido. El producto deseado, ácido 2-(3-benciloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 50 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (400MHz, DMSÜ-de)57,47 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,549S, 2H).
Etapa 2: Preparación de ácido 4-aliloxibenzoico
Se disolvió ácido 4-hidroxibenzoico (14 g, 101,36 mmol, 1,00eq)en etanol (200 ml), después se añadió a 20°C una disolución acuosa (50 ml) que contenía hidróxido de potasio (14,22 g, 253,40 mmol, 2,50eq)y yoduro de sodio (456 mg, 3,04 mmol, 0,03 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. Después, se añadió gota a gota 3-bromoprop-1-eno (12,88 g, 106,43 mmol, 1,05 eq). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 16 horas. El producto deseado se detectó por LC/MS. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de alrededor de 3, y después se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 1 :0 a 30:1). El producto deseado, ácido 4-aliloxibenzoico (6 g, 33,67 mmol, 33 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. LC/MS (ESI)m /z:
179,0 [M+1] ; 1H RMN (400MHz, DMSÜ-de)512,65 (a, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,10 - 6,00 (m, 1 H), 5,43 (d, J = 17,2, 1,2 Hz, 1 H), 5,28 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=5,2 Hz, 2H).
Etapa 3: Preparación de 2-[3-(benciloxi)fenil]-N-fenilacetamida
A una disolución de ácido 2-(3-benciloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 1,00eq)en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió anilina (6,77 g, 72,64 mmol, 6,64 ml, 1,10 eq), HATU (30,13 g, 79,25 mmol, 1,20eq)y trietilamina (13,37 g, 132,08 mmol, 18 ml, 2,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1N (100 ml), con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 (200 ml), y después se filtró. El producto deseado 2-(3-benciloxifenil)-N-fenilacetamida (19,50 g, 59,47 mmol, 90 % de rendimiento, 97 % de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 318,0 [M+1] .
Etapa 4: Preparación de N-[2-(3-benciloxifenil)etil]anilina
A una disolución de 2-(3-benciloxifenil)-N-fenil-acetamida (12 g, 37,81 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (2,15 g, 56,72 mmol, 1,50eq)a 0°C gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas más. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. Entonces, se añadieron 2 ml de agua y 2 ml de disolución acuosa de hidróxido sódico al 15 % , para detener la reacción, la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más, después se filtró, y la torta filtrada se lavó adicionalmente con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 hasta 10:1). El producto deseado N-[2-(3-benciloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 52 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo. 1H-RMN (400MHz, CDCh)57,48 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,90 - 6,88 (m, 3H), 6,74 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6,64(dd, J=8,4, 0,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,71 (a, 1 H), 3,43 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Etapa 5: Preparación de 4-(aliloxi)-W-(3-(benciloxi)fenetil)-W-fenilbenzamida
A una disolución de ácido 4-aliloxibenzoico (4,58 g, 25,71 mmol, 1,30eq)en diclorometano (200 ml) se añadió dicloruro de oxalilo (5,02 g, 39,56 mmol, 3,46 ml, 2,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y N-[2-(3-benciloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 1,00 eq), y se añadió carbonato de sodio (6,29 g, 59,34 mmol, 3,00 eq). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la base inorgánica, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 hasta 10:1). El producto deseado 4-(aliloxi)-N-(3-(benciloxi)fenetil)-N-fenilbenzamida (8,00 g, rendimiento: 87%) se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS (ESI)m /z:464,1 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, C D C h )57,46 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7 ,15 (m, 6H), 6,92 - 6,83 (m, 5H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 6,04 - 5,97 (m, 1H), 5,41 - 5,35 (m, 1H), 5,28 (dq, J=10,4, 1,6 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (dt, J=5,2, 1,6 Hz, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,03 - 2,99 (m, 2H).
Etapa 6: Preparación de 1-(4-aliloxifenil)-6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
A una disolución de 4-aliloxi-N-[2-(3-benciloxifenil)etil]-N-fenil-benzamida (8 g, 17,26 mmol, 1,00eq)en tolueno (80 ml) se añadió oxicloruro de fósforo (52,93 g, 345,20 mmol, 32,08 ml, 20,00 eq). La disolución se calentó hasta 120 °C durante 16 horas. La LC/MS mostró que se había consumido el material de partida. Se añadió borohidruro de sodio (1,31 g, 34,52 mmol, 2,00eq)a la disolución a 20°C. La disolución se agitó a 20°C durante 2 horas. La LC/MS mostró que la reacción estaba completa. Se eliminó el disolvente, y el residuo se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar 1-(4-aliloxifenil)-6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/mS (ESI)m /z:448,1 [M+1]+.
Etapa 7: Preparación de 4-(6-(benciloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenol
A una disolución de 1-(4-aliloxifenil)-6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió trifenilfosfina (4,84 g, 18,43 mmol, 1,50 eq), morfolina (1,28 g, 14,75 mmol, 1,30 ml, 1,20 eq), acetato de paladio (276 mg, 1,23 mmol, 0,10 eq). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 16 horas. La LC/MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y la torta se lavó con 100 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC semipreparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 gm; fase móvil: agua con 0 ,1 % TFA/acetonitrilo; B % : acetonitrilo 10 % -65 % ). La fracción recogida se concentró para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El producto deseado 4-(6-(benciloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenol (3,9 g, rendimiento: 78%) se obtuvo como un sólido amarillo. LC/MS (ESI)m /z :408,0 [M+1] ; 1H-RMN (400MHz, CD<3>OD)57,46 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 5H), 6,87 - 6,83 (m, 3H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 5,79 (s, 1 H), 5,07 (s, 2H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 3,02 (a, 2H).
Etapa 8: Preparación de 4-[2-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-1-il)fenoxi]etil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenol (2,30 g, 5,64 mmol, 1,00 eq), 4-(2-cloroetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,68 g, 6,77 mmol, 1,20eq)en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió carbonato de cesio (2,76 g, 8,46 mmol, 1,50eq)y yoduro de potasio (94 mg, 0,56 mmol, 0,10eq)bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. La LC/MS mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 hasta 1/1) para dar 4-[2-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro)-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 3,97 mmol, 70 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI)m /z:620,3 [M+1] ; 1H-RMN (400MHz, DMSO-J6)57,44 - 7,37 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7 ,17 - 7 ,11 (m, 4H), 6,87 - 6,80 (m, 6H), 6,64 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 5,07 (s, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,44 - 3,40 (m, 1 H), 3,29 - 3,27 (m, 4H), 2,96 - 2,79 (m, 2H), 2,65 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J=4,8 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 9: Preparación de 6-(benciloxi)-2-fenil-1-(4-(2-(piperazin-1-il)etoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una disolución de 4-[2-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 1,61 mmol, 1,00eq)en diclorometano (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10,00 ml) a 25°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 10: 1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y después se neutralizó con bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (250 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar 6-benciloxi-2-fenil-1-[4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (0,80 g, 1,54 mmol, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI)m /z:520,3 [M+1] .
Etapa 10: Preparación de 2-(2-(4-(2-(4-(6-(benciloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetato de etilo
A una disolución de 2-(2-cloroetoxi)acetato de etilo (0,24 g, 1,44 mmol, 1,00 eq) y 6-benciloxi-2-fenil-1 -[4-(2-piperazin-1 -iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina (0,75 g, 1,44 mmol, 1,0eq)en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió yoduro de sodio (0,22 g, 1,44 mmol, 1,00eq)y carbonato de cesio (0,94 g, 2,88 mmol, 2,00eq)a 25°C. La mezcla se calentó hasta 100°C y se agitó a 100°C durante 16 horas. La LC/MS mostró que la reacción se completó y se formó el producto deseado. La mezcla se vertió en agua (50 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1) para proporcionar 2-[2-[4-[2-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-1-il)fenoxi]etil]piperazin-1-il]etoxi]acetato de etilo (0,58 g, 0,90 mmol, 62 % de rendimiento) como un aceite amarillo LC/MS (ESI) m/z: 650,3 [M+1 ]
Etapa 11 : Preparación de ácido 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acético
A una disolución de 2-[2-[4-[2-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetato de etilo (0,40 g, 0,62 mmol, 1,00eq)en dioxano (6 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (11,8 M, 8 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. La LC/MS mostró que el material de partida se había consumido, y la formación del producto deseado. La mezcla se enfrió hasta 25°C, y el pH se ajustó a 5 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5). La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar ácido 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acético (0,32 g, 0,42 mmol, 68 % de rendimiento, 69 % de pureza) como un aceite amarillo. El producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LC/MS (ESI) m/z: 532,3 [M+1] .
Etapa 12 : Preparación de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1-il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida (Compuesto ejemplar 6 - no según la presente invención)
A una disolución de ácido 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acético (0,16 g, 0,30 mmol, 1,00 eq), 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,36 mmol, 1,20eq)e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,45 mmol, 1,50eq)en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,19 g, 1,50 mmol, 0,26 ml, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante media hora, y después se añadió (2S,4R)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1 S)-1 -[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidin-2carboxamida (0,14 g, 0,30 mmol, 1,00eq, sal de HCl). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La LC/MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en 100 ml de salmuera saturada, y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC semipreparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Synergi C 18 150 mm x 25 mm, 10 gm; fase móvil: agua con hidróxido de amonio/acetonitrilo al 0,05%; B % : 28 % - 48%, 7,8min). La fracción recogida se concentró para eliminar la mayor parte del acetonitrilo, y se liofilizó para proporcionar (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1 S)-1 -[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidin-2-carboxamida (25,8 mg, 0,03 mmol, 9 % de rendimiento, 98 % de pureza) como un sólido gris. LC/MS (ESI)m /z:958,5 [M+1] ; 1H-RMN (400MHz, CD<3>OD)58,88 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,16 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72 - 6,63 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,86 - 3,84 (m, 1 H), 3,78 - 3,70 (m, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 1 H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,76 - 2,51 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,23 - 2 ,17 (m, 1H), 2,01 - 1,97 (m, 1 H), 1,54 (d, J= 7,2, 3H), 1,05 (s, 9H).
S íntesis de 3-{5-[4-(5-{4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoxi}pentil)piperazin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 62 - no según la presente invención)
Etapa 1 : Preparación de 6-benciloxitetralin-1-ona
A una disolución de 6-hidroxitetralin-1 -ona (100 g, 616,56 mmol, 1,00eq)en acetonitrilo (1000 ml) se añadió carbonato de potasio (170,43 g, 1,23 mol, 2,00eq)y bromuro de bencilo (126,54 g, 739,87 mmol, 88 ml, 1,20 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (1000 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (600 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (800 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo y acetato de etilo (303 ml, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1, V:V). La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con éter de petróleo (50 ml x 2), se secó a vacío para dar 6-benciloxitetralin-1-ona (146 g, 578,65 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido marrón.
1H-RMN (400MHz, CDCh)58,02 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,45 - 7,34 (m, 5H), 6,91 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 5 ,12 (s, 2H), 2,93 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2 ,15 - 2,09 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de (6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo)
A una disolución de 6-benciloxitetralin-1-ona (80 g, 317,07 mmol, 1,00eq)en tetrahidrofurano (1000 ml) se añadió diisopropilamiduro de litio (2 M, 237,8 ml, 1,50eq)a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, después se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (124,6 g, 348,78 mmol, 1,10eq)en tetrahidrofurano (300 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió cloruro de amonio saturado (600 ml) a la mezcla, y la fase orgánica se separó. Se añadió acetato de etilo (600 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se lavó con salmuera (600 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 hasta 50:1) para dar trifluorometanosulfonato de (6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1 -ilo) (88 g, 228,95 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400MHz, CDCh)57,46 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 5,88 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 2,85 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
A una disolución de trifluorometanosulfonato de (6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (80 g, 208,13 mmol, 1,00 eq), ácido (4-hidroxifenil)borónico (34,45 g, 249,76 mmol, 1,20eq)en dioxano (700 ml) y agua (120 ml) se añadió carbonato de potasio (57,53 g, 416,26 mmol, 2,00eq)y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (15,23 g, 20,81 mmol, 0,10eq)en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (600 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (600 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (800 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 hasta 5:1) para dar 4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido rojo. 1H RMN (400MHz, CDCh)57,47 - 7,36 (m, 6H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 6,88 - 6,24 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,93 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H).
Etapa 4: Preparación de acetato de [4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo]
A una disolución de 4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 1,00 eq), trietilamina (46,22 g, 456,76 mmol, 63,3 ml, 2,50eq)en diclorometano (400 ml) se añadió gota a gota cloruro de acetilo (21,51 g, 274,06 mmol, 19,6 ml, 1,50eq)a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar acetato de [4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo] (66 g, bruto) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCh)57,46 - 7,32 (m, 7H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,97 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de acetato de [4-(6-benciloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo]
A una disolución de acetato de [4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo] (44 g, 118,78 mmol, 1,00eq)en acetonitrilo (880 ml) se añadió W-bromosuccinimida (22,20 g, 124,72 mmol, 1,05eq)en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas. La LC/MS mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (500 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (800 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 hasta 40:1) para dar acetato de [4-(6-benciloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo] (33 g, 73,44 mmol, 61,83 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 449,0, 451,0 [M, M+2]+. 1H RMN (400MHz, C D Cl<3>)57,33 - 7,23 (m, 5H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (s, 1 H), 6,55 - 6,48 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,93- 2,83 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Etapa 6: Preparación de acetato de [4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo]
A una disolución de acetato de [4-(6-benciloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo] (48 g, 106,82 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborónico (13,68 g, 112 ,16 mmol, 1,05eq)en dioxano (400 ml) y agua (60 ml) se añadió carbonato de potasio (29,53 g, 213,64 mmol, 2,00eq)y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (7,82 g, 10,68 mmol, 0,10eq)en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) y la LC/MS mostraron que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (400 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante trituración con metanol (200 ml). La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 hasta 5:1) para dar acetato de [4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenilo] (43 g, 96,30 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI)m /z:447,2 [M+1] . 1H RMN (400MHz, CDCta)57,47 - 7,32 (m, 5H), 7,15 - 7,04 (m, 5H), 7,03 - 6,96 (m, 4H), 6,88 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 2,99- 2,95 (m, 2H), 2,83- 2,79 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
Etapa 7: Preparación de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo]
A una disolución de acetato de [4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenilo] (17 g, 38,07 mmol, 1,00 eq) en metanol (350 ml) y tetrahidrofurano (70 ml) se añadió paladio/carbono (2 g, 10 % ) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 20°C en hidrógeno (50 psi) durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) y la LC/MS mostraron que la mayor parte del material de partida se había consumido. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: diclorometano = 10:1 hasta 0:1) para dar acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo (9,5 g, 26,50 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco, y también 4,5 g adicionales de producto bruto. LC/MS (ESI)m /z:381,0 [M 23]+; 1H RMN (400MHz, CDCh)57,20 - 7 ,15 (m, 3H), 6,83 - 6,80 (m, 3H), 6,74 - 6,70 (m, 3H), 6,58 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,43 - 6,40 (m, 2H), 4,94 (s, 1 H), 4,29 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3 ,11 - 2,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 1 H), 1,86 - 1,81 (m, 1 H).
Etapa 8: Preparación de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo]
A una disolución de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo] (9,5 g, 26,50 mmol, 1,00eq)en acetonitrilo (100 ml) se añadió carbonato de potasio (7,33 g, 53,01 mmol, 2,00eq)y bromuro de bencilo (6,8 g, 39,76 mmol, 4,7 ml, 1,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo: diclorometano = 2:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: diclorometano = 50:1 hasta 2:1) para dar acetato de [4-[(1,2-cis)-6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo] (11 g, 24,52 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H R<m>N (400MHz, CDCta)5 :7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,20 - 7 ,13 (m, 3H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 6,42 -6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 3,42 - 3,38 (m, 1 H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2 ,13 (m, 1 H), 1,86 - 1,82 (m, 1H).
Etapa 9: Preparación de 4-[(1,2)-cis-(6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1-il)]fenol
A una disolución que contiene acetato de [4-(1,2)-cis-(6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1 -il)fenilo] (11 g, 24,52 mmol, 1,00eq)en tetrahidrofurano (30 ml), agua (15 ml) y metanol (15 ml), se añadió hidróxido de litio (5,15 g, 122,62 mmol, 5,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió ácido clorhídrico (2M, 80 ml) y agua (50 ml) a la mezcla para ajustar el pH ~ 7, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: diclorometano = 10:1 hasta 0:1) para dar 4-[(1,2)-cis-(6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1-il)]fenol (9,2 g, 22,63 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCta)57,48 - 7,33 (m, 5H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,90 - 6,76 (m, 5H), 6,47 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 6,30 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 6,42 - 6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,22 - 2 ,13 (m, 1H), 1,86 - 1,82 (m, 1H).
Etapa 10: Preparación de (1,2)-cis-6-(benciloxi)-1-(4-((5-brom opentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A una disolución de 4-(6-benciloxi-2-fenil-tetralin-1 -il)fenol (600 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq) en acetona (10 ml) se añadió carbonato de potasio (612 mg, 4,43 mmol, 3,00eq)y 1 ,5-dibromopentano (1 g, 4,43 mmol, 0,6 ml, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. La LC/MS mostró que la reacción se completó y se formó el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :0 hasta 20:1) para dar ( 1 ,2)-cis-6-benciloxi-1 -[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-feniltetralina (620 mg, 1 ,12 mmol, 75 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI)m /z:555,2 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-Ó6) 5 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1 H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,82 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 2H), 6,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1 H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,28 - 2 ,13 (m, 1 H), 1,92 (c, J=7,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 2H)
Etapa 11 : Preparación de (1R,2S)-6-hidroxi-1-(4-((5-brom opentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
A una disolución de (1,2)-cis-6-benciloxi-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralina (620 mg, 1 ,12 mmol, 1,00eq)en diclorometano (15 ml) se añadió tribromuro de boro (1,7 g, 6,72 mmol, 0,65 ml, 6,00eq)a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) a -70°C, y después se diluyó con agua (8 ml) y se extrajo con diclorometano (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 ml x 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto deseado (240 mg, 46 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido blanco, que se separó adicionalmente mediante S F C quiral (columna: OJ 250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvil: 0 ,1 % de hidróxido de amonio en metanol; B % : 40 % -40 % , 2,4 min) para dar la primera fracción (1 S,2R)-1 -[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (100 mg, 0,21 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco y la fracción posterior (1 R,2S)-6-(benciloxi)-1 -(4-((5-bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (100 mg, 0,21 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 12 : Preparación de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 5-bromo-3H-isobenzofuran-1 -ona (45 g, 211,24 mmol, 1,00eq)y piperazin-1 -carboxilato de tercbutilo (39,34 g, 211,24 mmol, 1,00eq)en dioxano (500 ml) se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (19,34 g, 21 ,12 mmol, 0,10 eq), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12,22 g, 21 ,12 mmol, 0,10eq)y fosfato potásico (89,68 g, 422,48 mmol, 2,00 eq). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 16 horas bajo protección con nitrógeno. La TLC (acetato de etilo:éter de petróleo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trituró en acetato de etilo:éter de petróleo (500 ml, v/v = 1 :2) para proporcionar 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (50 g, 122,5 mmol, 58 % de rendimiento, 78 % de pureza) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, DMSO)57,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=8,8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,47-3,45 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 13 : Preparación de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-(hidroxilmetil)benzoico
A una mezcla de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (47,8 g, 150,14 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (150 ml), metanol (150 ml) y agua (150 ml) se añadió hidróxido de sodio (24 g, 600 mmol, 4,00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La TLC (acetato de etilo:éter de petróleo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. La disolución se ajustó a pH = 4 - 5 con disolución acuosa de cloruro de hidrógeno (1M), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 5). Las capas orgánicas se concentraron a vacío. El material bruto se trituró en acetato de etilo:éter de petróleo (450 ml, v:v=1:2) para proporcionar ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil piperazin-1 -il)-2-(hidroximetil)benzoico (40 g, 118,91 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400MHz, DMSO)512,36 (s, 1 H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,8, 1 Hz), 5,10 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,47 3,44 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 14: Preparación de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoico (20 g, 59,46 mmol, 1,00eq)en metanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) se añadió imino(trimetilsililmetilen)amonio (2 M, 89 ml, 3,00eq)a - 10°C. La disolución se agitó a -10 °C durante 0,25 horas. La TLC (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:2) mostró que la reacción se había completado. La disolución se inactivó con agua (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (20,84 g, bruto) que se obtuvo como un aceite marrón.
Etapa 15 : Preparación de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (20,84 g, 59,47 mmol, 1,00eq)en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió trifenilfosfina (23,4 g, 89,21 mmol, 1,50eq)y perbromometano (29,58 g, 89,21 mmol, 1,50 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 1 hora. La TLC (acetato de etilo:éter de petróleo = 1 :3) mostró que la reacción se había completado. La disolución se inactivó con agua (200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:50 - 1 :8) para proporcionar 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (12 g, 29,03 mmol, 49 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300MHz, CDCh)57,93 (s, J=9,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 16: Preparación de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxoisoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (12 g, 29,03 mmol, 1,00eq)en acetonitrilo (300 ml) se añadió hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (7,17 g, 43,55 mmol, 1,50eq)y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,26 g, 87,09 mmol, 15 ml, 3,00 eq). La disolución se agitó a 80°C durante 16 horas. La LC/MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20°C y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (30 ml) para proporcionar 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6 g, 14 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO)510,91 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,03 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,27 3,26 (m, 4H), 2,89-2,87 (m, 1 H), 2,60-2,56 (m, 1 H), 2,38-2,34 (m, 1 H), 1,98-1,96 (m, 1 H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 17 : Preparación de hidroclroruro de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
A una mezcla de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6 g, 14 mmol, 1,00 eq) en dioxano (70 ml) se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano (4 M, 100 ml, 28,57eq).La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La<l>C/MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en acetato de etilo (400 ml) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró, y el sólido se recogió para proporcionar hidrocloruro de 3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (5 g, 13,71 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H-RMN (400MHz, DMSO)5 :10,95 (s, 1 H), 9,49 (s, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7 ,15 - 7,10 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1 H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 3,55 - 3,53 (m, 4H), 3,20 - 3,19 (m, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 1 H), 2,60 - 2,56 (m, 1 H), 2,38 - 2,34 (m, 1 H), 1,98 - 1,96 (m, 1H).
Etapa 18: Preparación de 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]fenoxi}pentil)piperazin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 62 -no según la presente invención)
(1R,2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq), hidrocloruro de 3-(1-oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (47 mg, 0,13 mmol, 1,20eq)y diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 ml, 5,00eq)se recogieron en un tubo de microondas en N-metil-2-pirrolidinona (3 ml). El tubo sellado se calentó a 140°C durante 2 horas en microondas. La LC/MS mostró que la reacción se completó y se formó el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 mlx 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) para dar 3-{5-[4-(5-{4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il]fenoxi}pentil)piperazin-1 -il]-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il}piperidin-2,6-diona (16,9 mg, 0,02 mmol, 22 % de rendimiento, 99,9% de pureza) como un sólido blanco. Este sólido se convirtió en una sal de hidrocloruro. LC/MS (ESI) m/z: 713,3 [M+1 ]+; 1 H-RMN (400MHz, DMSO-Ó6)5 :10,96 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,23 - 7,08 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,40 - 4,31 (m, 1 H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 3,99 (d, J --13 ,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,34 - 3,21 (m, 3H), 3,16 - 3,04 (m, 4H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,56 (m, 1 H), 2,44 - 2,35 (m, 1 H), 2,16 - 2,02 (m, 1 H), 2,01 - 1,92 (m, 1 H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,46 - 1,35 (m, 2H).
S íntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(5-(4-((1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi)pentil)piperazin-1-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto ejemplar 69 - no según la presente invención)
(1R, 2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00eq,preparado en la etapa 11, Compuesto ejemplar 62), 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 -il-isoindolin-1,3-diona (49 mg, 0,13 mmol, 1,20eq,hidrocloruro, preparada en la etapa 3, Compuesto ejemplar 393) y diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 ml, 5,00eq)se recogieron en un tubo de microondas en 1 -metil-2-pirrolidinona (3 ml). El tubo sellado se calentó a 140°C durante 2 horas en microondas. LaLC-MS mostró que la reacción se completó y se pudo detectar la MS deseada. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 mlx 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Synergi C 18 150 x 25 mm, 10 micrómetros; fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico)-ACN]; B % : 20 % -50 % , 10min). La fracción recogida se concentró para eliminar la mayor parte del acetonitrilo, y se añadió ácido clorhídrico (1 M, 2 ml). La disolución se liofilizó para dar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4-[5-[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenoxi]pentil]piperazin-1 -il]isoindolin-1,3-diona (18,10 mg, 0,02 mmol, 22 % de rendimiento, 98 % de pureza, hidrocloruro) como un sólido amarillo de sal de ácido clorhídrico. LC-MS (ESI)m iz:727,3 [M+1]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6)5 :11 ,10 (s, 1H), 10,14 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J--8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 6,83 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,66 - 6,59 (m, 2H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 3H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 3H), 3 ,17 -3,05 (m, 4H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2 ,17 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 5H), 1,48 - 1,35 (m, 2H).
S íntesis de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 341)
Etapa 1 : Preparación 6-terc-butoxitetralin-1-ona
A una disolución agitada de 6-hidroxitetralin-1-ona (50 g, 308,29 mmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (2000 ml) a 0°C se añadió 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1eq)y para-toluenosulfonato de piridinio (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1eq)y para-toluenosulfonato de piridinio (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 15 horas. Este procedimiento se repitió tres veces. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3: 1, Rf = 0,8) mostró que aún quedaba la mayor parte del agente reaccionante; la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de una disolución de hidrogenocarbonato de sodio (1500 ml) a 15 °C , y después se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 100: 1 a 50:1) para obtener 6-tercbutoxitetralin-1-ona (21 g, 96,20 mmol, 31 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCh)57,97 (d,J =8,8 Hz, 1 H), 6,91 (dd,J =2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d,J =2,0 Hz, 1H), 2,93-3,90 (t,J =6,0 Hz, 2H), 2,63-2,60 (m, t,J =6,0 Hz, 2H), 2 ,13 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo)
A una disolución de 6-terc-butoxitetralin-1-ona (40 g, 183,24 mmol, 1eq)en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió diisopropilamiduro de litio (2 M, 137 ml, 1,5eq)a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora, después se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (72,01 g, 201,56 mmol, 1,1eq)en tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción se había completado. Se añadió cloruro de amonio saturado (300 ml) a la mezcla, y la fase orgánica se separó. Se añadió acetato de etilo (500 ml x 3) a la mezcla y la mezcla resultante se lavó con salmuera (1000 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 hasta 50:1) para dar trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (52 g, 144,64 mmol, 78 % de rendimiento, 97 % de pureza) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI)m iz:294,9 [M+1-56]+. 1H-RMN (400MHz, CDCl3)5 :7,30 (d,J =6,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
A una disolución de trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (52 g, 148,42 mmol, 1 eq), ácido (4-hidroxifenil)borónico (24,57 g, 178 ,11 mmol, 1,2eq)en dioxano (800 ml) y agua (150 ml) se añadió carbonato de potasio (41,03 g, 296,84 mmol, 2eq)y dicloruro de ( 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (10,86 g, 14,84 mmol, 0,1eq)en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción se había completado. El residuo se diluyó con agua (500 ml), y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: tetrahidrofurano = 50:1 hasta 20:1) para dar 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenol (43 g, 131,46 mmol, 88 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite amarillo. LCMS (ESI)m iz:239,1 [M+1-56]+; 1H-RMN (400MHz, CDCb) 57,23 (d,J =7,6 Hz, 2H), 6,91 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,73 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,83 - 4,75 (m, 1 H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
Etapa 4: Preparación de 4-(2-bromo-6-íerc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
A una disolución de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 3,06 mmol, 1eq)en acetonitrilo (20 ml) se añadió W-bromosuccinimida (489 mg, 2,75 mmol, 0,9eq)en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1,5 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. El residuo se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :0 hasta 20:1) para dar 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 80 % de rendimiento, 91 % de pureza) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI) miz: 316,9 [M+1-56]+; 1H-RMN (400MHz, CDCh) 57 ,12 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,90 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,69 - 6,62 (m, 1 H), 6,60 - 6,53 (m, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 2,96 (s, 4H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de 4-(6-íerc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
A una disolución de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 1 eq), ácido fenilborónico (314 mg, 2,58 mmol, 1,05eq)en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió carbonato de potasio (678 mg, 4,91 mmol, 2eq)y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (179 mg, 0,24 mmol, 0,1eq)en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 12 horas. La l C-M S mostró que la reacción se había completado. El residuo se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 :0 hasta 10:1) para obtener 4-(6-te/r-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 95 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un aceite naranja. LCMS (ESI)miz :314,1 [M+1-56]+; 1H-RMN (400MHz, C D C b) 57,16 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 3H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1 H), 6,74 - 6,66 (m, 4H), 4,70 (s, 1 H), 2,99 - 2,89 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
Etapa 6: Preparación de 4-(6-ferc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol
A una disolución de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (4 ml) se añadió catalizador de paladio sobre carbón activado (100 mg, 10 % de pureza) en nitrógeno. La suspensión se desgasificó a vacío, y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a 30°C durante 36 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró, y la disolución se concentró. El material resultante se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar c/s-4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,14 mmol, 91 % de rendimiento, 91 % pureza) como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m /z:317,0 [M+1-56]+; 1H-RMN (400MHz, CDCh) 5 7,22 - 7 ,12 (m, 3H), 6,89 - 6,78 (m, 4H), 6,74 (dd,J =2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,27 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 1 H), 4,25 (d,J =4,8 Hz, 1 H), 3,38 (dd,J =3,2, 12,8 Hz, 1 H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 1 H), 1,87 -1,76 (m, 1 H), 1,37 (s, 9H)
Etapa 7: Preparación de W X-ARV-H D-012-E1,4-[(1S,2R)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol
4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2 ,13 mmol, 1eq)se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos para la separación quiral (columna: AD, 250 mm x 30 mm, 5 pm; fase móvil: 0 ,1 % de hidróxido de amonio en metanol, 20 % - 20 % , 4,2 min para cada experimento) para obtener 4-[(1S, 2R)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97 % de rendimiento, 92 % de pureza) como primera fracción y 4-[(1fi,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97 % de rendimiento, 92 % de pureza) como segunda fracción. Fracción 1: [a]D = 336,9 (C = 0,50 g/100 ml en acetato de etilo, 25°C), LC-MS (ESI)m /z:395,1 [M+23]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-ofe)59,02 (s, 1 H), 7,20 - 7,07 (m, 3H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,79 - 6,72 (m, 1 H), 6,71 - 6,64 (m, 1 H), 6,36 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,15 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,19 (d,J =4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2 ,17 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). Fracción 2: [a]D = -334,1 (C = 0,50 g/100 mL en acetato de etilo, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395,2 [M+23]+; 1H-RMN (400MHz, DMSO-ofe) 5: 9,02 (s, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1 H), 6,36 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,15 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,19 (d,J =4,8 Hz, 1 H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 8: Preparación de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenilo]
A una disolución de 4-[(1 R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (1 g, 2,68 mmol, 1 eq) y fluoruro de 1.1.2.2.3.3.4.4.4- nonafluorobutano-1 -sulfonilo (811 mg, 2,68 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) se añadió carbonato de potasio (557 mg, 4,03 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) indicó que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 hasta 50:1). El compuesto deseado 1.1.2.2.3.3.4.4.4- nonafluorobutano-1 -sulfonato de [4-[(1R ,2 S )-6-te rc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenilo] (1,6 g, 2,44 mmol, rendimiento 91 % ) se obtuvo como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCh) 57,21 - 7,11 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 6,84 - 6,73 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 1 H), 1,91 - 1,79 (m, 1 H), 1,38 (s, 9H)
Etapa 9: Preparación de 1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Una mezcla de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de [4-[(1P,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenilo] (1,6 g, 2,44 mmol, 1 eq), 4-(dimetoximetil)piperidina (584 mg, 3,67 mmol, 1,5 eq), terc-butóxido de sodio (705 mg, 7,33 mmol, 3 eq), acetato de paladio (82 mg, 0,37 mmol, 0,15 eq) y diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (233 mg, 0,49 mmol, 0,2 eq) en tolueno (30 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces, y después, la mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. LC-MS mostró un pico principal con la MS deseada. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) indicó que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró sobre un lecho de celite, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 hasta 10:1). El compuesto deseado 1-[4-[(1P,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 87 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m /z:514,3 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, CDCh) 57,21 - 7 ,11 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 4H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 4,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 7H), 3 ,13 - 2,96 (m, 2H), 2,54 (d, J=2,0, 12,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,63 (m, 4H), 1,49 - 1,31 (m, 11H).
Etapa 10: Preparación de 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído
A una disolución de 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (45 ml) se añadió ácido sulfúrico (2 M, 43 ml, 40 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. La LC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio a pH = 7-8, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto deseado 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (900 mg, 2 ,14 mmol, 99 % de rendimiento, 97 % de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo claro. LCMS MS (ESI)m /z:412,1 [M+1]+
Etapa 11 : Preparación de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 341)
A una disolución de hidrocloruro de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (319 mg, 0,87 mmol, preparado en la Etapa 17 descrita para el Compuesto ejemplar 62) en metanol (4 ml) y diclorometano (4 ml) se añadió acetato de sodio (120 mg, 1,46 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 0,5 h; después a la mezcla se le añadió 1-[4-[(1P,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (300 mg, 0,73 mmol, 1 eq) y cianoborohidruro de sodio (137 mg, 2,19 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La LC-MS mostró que el material de partida se consumió por completo, y se detectó un pico principal con el PM deseado. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex luna C18, 250 x 50 mm, 10 pm; fase móvil: [agua (0,05% de HCl)-acetonitrilo]; B % : acetonitrilo 10 % -40 % en 30min). El compuesto deseado 3-[5-[4-[[1-[4-[(1P,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (288,4 mg, 0,37 mmol, 51 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco de sal de hidrocloruro. LC-MS (ESI)m /z:724,4 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 10,83 (s, 0,9H, HCl), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,40 (s a, 2H), 7,22 - 7 ,11 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,0 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,58 - 6,47 (m, 3H), 5,07 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,00 (d, J= 12 ,7 Hz, 2H), 3,61 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 6H), 3,16 (s a, 4H), 3,06 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,53 (m, 1 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 2,27 (s a, 1 H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 2,02 - 1,69 (m, 5H).
S íntesis de 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(ífí,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 343 - no según la presente invención)
Etapa 1 : Preparación de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de 2-(4-piperidil)etanol (5 g, 38,70 mmol, 1 eq) en diclorometano (100 ml) se añadió carbonato de sodio (18,5 g, 174,2 mmol, 4,5eq)en agua (100 ml) a 0°C, y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (7,3 g, 42,6 mmol, 6 ml, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 hasta 2:1). Se obtuvo 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (9,9 g, 37,40 mmol, 48 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCh) 57,43 - 7,30 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 1 ,17 (d, 2H).
Etapa 2: Preparación de 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato
A una disolución de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (9 g, 34,20 mmol, 1,0eq)en diclorometano (150 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (15,9 g, 37,6 mmol, 11,6 ml, 1,1eq)a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de bicarbonato de sodio saturado (50 ml) a 15°C , y se filtró para eliminar el residuo insoluble; después se diluyó con 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 60 ml de salmuera (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 hasta 5:1) para dar 4-(2-oxoetil)piperidin -1-carboxilato de bencilo (7,3 g, 28,1 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H r Mn (400MHz, CDCh) 5 = 10 ,12 - 9,46 (m, 1H), 7,60 - 7,07 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,36 - 3,89 (m, 2H), 2,74 ( s, 2H), 2,40 -2,24 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 1 H), 1,63 ( d, J=12,2 Hz, 2H), 1,30 - 1,09 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de 4-(2,2-dim etoxietil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una disolución de 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (8 g, 30,60 mmol, 1eq)en alcohol metílico (80 ml) se añadió trimetoximetano (16,2 g, 153,1 mmol, 16,8 ml, 5eq)y ácido 4-metilbencenosulfónico (291 mg, 1,5 mmol, 0,05 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de agua (50 ml) a 15°C, y luego se diluyó con 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (9,3 g, 30,1 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 7,37 - 7 ,11 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,39 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,31 - 3 ,12 (m, 6H), 2,70 (s, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 3H), 1,19 - 0,99 (m, 2H).
Etapa 4: Preparación de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina
Una mezcla de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (9,3 g, 30,10 mmol, 1eq)y catalizador de paladio sobre carbón activado (1 g, 3 mmol, 10 % de pureza, 0,1eq)en alcohol metílico (130 ml) se desgasificó y se purgó con hidrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 15 horas en una atmósfera de hidrógeno a 15 psi. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina (5 g, 28,9 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCh) 54,48 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 3,39 - 3,26 (m, 6H), 3,05 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,60 (dt, J=2,5, 12,2 Hz, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 3H), 1,27 - 1,00 (m, 2H).
Etapa 5: Preparación de 1,1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil]-4-(2,2-dim etoxietil)piperidina
Una mezcla de 1 , 1 ,2,2,3,3,4,4,4 -nonafluorobutano-1 -sulfonato de [4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenilo] (3 g, 4,37 mmol, 1eq,preparado usando el mismo método descrito para el Compuesto ejemplar 341), 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina (1,14 g, 6,6 mmol, 1,5 eq), acetato de paladio (147,15 mg, 0,66 mmol, 0,15 eq), terc-butóxido de sodio (1,3 g, 13,1 mmol, 3eq)y diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (624,9 mg, 1,3 mmol, 0,3eq)en tolueno (50 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/0 hasta 15:1) para dar 1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenil]-4-(2,2-dimetoxietil)piperidina (2,2 g, 3,93 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz, C D C h ) 5 = 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7 ,15 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 3H), 6,67 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,53 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,64 ( d, J=12,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,02 - 2,87 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 2,67 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,83 ( d, J=12,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,49 - 1,32 (m, 2H).
Etapa 6: Preparación de 1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
La hidrogenación del éter bencílico de la etapa 5, usando el mismo procedimiento descrito para el Compuesto ejemplar 341, proporcionó el fenol deseado. 1H RMN (400MHz, C D C h) 57,19 - 7 ,12 (m, 3H), 6,85 - 6,77 (m, 3H), 6,70 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,7, 8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1 H), 3,33 (s, 6H), 3 ,11 - 2,95 (m, 2H), 2,58 (dt, J=2,3, 12,0 Hz, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 1 H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 1 H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
Etapa 7: Preparación de (1S,2R)-1-[4-[4-(2,2-dim etoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol y (1R,2S)-1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
1 -[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1 -piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol de la etapa 6 (0,5 g, 1,1 mmol, 1eq)se sometió a separación mediante S F C usando una columna quiral (columna: AD, 250 mm x 30 mm, 10 pm; fase móvil: (alcohol metílico con hidróxido de amonio al 0 ,1% , 40 % -40 % , 4,7 min cada experimento) para dar la primera fracción( 1 S ,2 R ) -1 -[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1 -piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un aceite incoloro, y la segunda fracción proporcionó (1R,2S)-1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1-piperidil]fenil]-2-feniltetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un aceite incoloro. l C mS (ESl)m /z:472,4 [M+1]+.
Etapa 8: Preparación de 2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]acetaldehído
Este aldehído se preparó usando el mismo método descrito para el Compuesto ejemplar 341. 1H RMN (400MHz, C D C h) 5 = 9,95 - 9,73 (m, 1H), 7,18 - 7 ,13 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,71 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=2,6, 8,2 Hz, 3H), 6,30 ( d, J=8,3 Hz, 2H), 4,80 - 4,52 (m, 1 H), 4,21 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,42 -3,27 (m, 1 H), 3,05 ( d, J=4,5 Hz, 1 H), 2,64 ( s, 2H), 2,41 ( d, J=5,8 Hz, 2H), 2,25 - 2 ,11 (m, 1 H), 2,08 - 1,92 (m, 1 H), 1,80 ( d, J=12,9 Hz, 2H), 1,01 - 0,66 (m, 1 H).
Etapa 9: Preparación de 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 343)
A una disolución de hidrocloruro de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (85 mg, 0,24 mmol, 1eq,preparado como se describe para el Compuesto ejemplar 62) en diclorometano (1 ml) y alcohol metílico (5 ml) se añadió acetato de sodio (77 mg, 0,94 mmol, 4eq)en una porción a 25°C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, y se añadió 2-[1-[4-[(7fí,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]acetaldehído (100 mg, 0,24 mmol, 1eq)y ácido acético (525 mg, 8,74 mmol, 37,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después, el cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0,47 mmol, 2eq)se añadió en una porción, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Synergi C 18 150 x 25 mm, 10 pm; fase móvil: [agua (ácido clorhídrico al 0,05%)-acetonitrilo]; B % : 15 % -35 % , 7,8 min) para dar 3-[5-[4-[2-[1-[4-[(7fí,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (117,7 mg, 64 % de rendimiento, 99 % de pureza) como un sólido blanquecino de sal de hidrocloruro. LC-MS (ESI) m/z: 738,3 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, DMSO) 5 11,24 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,48 ( d, J=<6 , 8>Hz, 2H), 7,20 - 7 ,11 (m, 5H), 6,83 ( d, J=6,9 Hz, 2H), 6,69 - 6,61 (m, 2H), 6,53 ( d, J=7,3 Hz, 3H), 5,06 ( dd, J=4,6, 13,2 Hz, 1 H), 4,42 - 4,18 (m, 3H), 4,00 ( d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,58 ( d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,47 - 3,27 (m,<6>H), 3,23 - 3,03 (m, 4H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,52 (m, 1 H), 2,39 ( d, J=13,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,71 (m, 10H).
Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1 -(4-(( ífí,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4-il)m etil)piperazin-1-il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto ejemplar 393)
Etapa 1: Preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona
A una disolución de 5-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (15 g, 90,30 mmol, 1,00eq)en ácido acético (200 ml) se añadió acetato de sodio (14,8 g, 180,60 mmol, 2,00eq)e hidrocloruro de 3-aminopiperidin-2,6-diona (14,9 g, 90,30 mmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del ácido acético. El residuo se vertió en agua (200 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró. La torta filtrada se lavó con agua (30 ml x 2), y se secó para dar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-fluoroisoindolin-1,3-diona (24 g, 86,89 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LC-MS (ESI)m /z:277,1 [M+1]+;<1>H-RMN (400MHz, DMSO-Ó<6>)511 ,13 (s, 1H), 8,00 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4, 7,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1 H), 5,16 (dd, J=5,2, 12,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2 ,14 - 2,02 (m, 1H).
Etapa 2: Preparación de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo
2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolin-1,3-diona (1 g, 3,62 mmol, 1,00 eq), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (742 mg, 3,98 mmol, 1,10eq)y diisopropiletilamina (1,4 g, 10,86 mmol, 1,9 ml, 3,00eq)se recogieron en un tubo de microondas en 1 -metil-2-pirrolidinona (15 ml). El tubo sellado se calentó a 140°C durante 2 horas en condiciones de microondas (4 lotes en paralelo). La mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml), y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 ml x<2>), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 hasta 1:1) para dar 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 9,04 mmol,<6 2>% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI)m /z:343,0 [M-100]+;<1>H-RMN (400MHz, CDCh)58,23 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J=5,2, 12,4 Hz, 1 H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 2,94 - 2,85 (m, 1 H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2 ,17 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1-il)isoindolin-1,3-diona
A una disolución de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4 g, 9,04 mmol, 1,00 eq) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido clorhídrico/dioxano (4 M, 22 ml, 10,00eq).La mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar diclorometano, dioxano y ácido clorhídrico para dar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 -il-isoindolin-1,3-diona (3,2 g, 8,45 mmol, 93 % de rendimiento, hidrocloruro) como un sólido amarillo. LCMS (ESI)m /z:343,0 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-J6)511 ,10 (s, 1 H), 9,56 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,25 - 3 ,15 (m, 4H), 2,96 - 2,83 (m, 1 H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1 H).
Etapa 4: Preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((ífl,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1 -il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto ejemplar 393)
A una mezcla de hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 -il-isoindolin-1,3-diona (46 mg, 0,12 mmol, 1 eq) y acetato de sodio (15 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq) en diclorometano (2 ml) y metanol (2 ml) se añadió ácido acético (0,4 ml) a 25°C en nitrógeno. La mezcla se agitó a 25°C durante 15 minutos, después se añadió 1-(4-((1R ,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4-carbaldehído (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq, preparado como se describe para el Compuesto ejemplar 341), y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C, se añadió cianoborohidruro de sodio (38 mg, 0,61 mmol, 5 eq), y la mezcla se agitó adicionalmente a 25°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1 -(4-(( 1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)isoindolin-1,3-diona (59,9 mg, 0,08 mmol, 63 % de rendimiento) como un sólido amarillo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 738,4 [M+1]+; 1H RMN (400MHz, DMSO-afe)511,08 (s, 1H), 9,13 (s a, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,25 (a d,J =8,5 Hz, 1H), 7 ,17 - 7,08 (m, 3H), 6,83 (a d,J =6,8 Hz, 2H), 6,64 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,60 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,53 (d,J =8,8 Hz, 2H), 6,47 (dd,J =2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,19 (d,J =8,7 Hz, 2H), 5,07 (dd,J =5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,12 (d,J =4,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 12H), 2,99 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,23 - 2,18 (m, 2H), 2 ,12 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 4H), 1,23 - 1,05 (m, 2H).
S íntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(2-(1-(4-((ífí,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenil)piperidin-4-il)etil)piperazin-1 -il)isoindolin-1,3-diona (Compuesto ejemplar 395 - no según la presente invención)
A una disolución de hidrocloruro de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 -il-isoindolin-1,3-diona (107 mg, 0,3 mmol, 1,2eq,preparado como se describe para el Compuesto ejemplar 393) en diclorometano (3 ml) y metanol (1 ml) se añadió acetato de sodio (38 mg, 0,5 mmol, 2eq)a 25°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió 2-[1-[4-[(lR,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]acetaldehído (100 mg, 0,3 mmol, 1eq,preparado como se describe para el Compuesto ejemplar 343) a 25°C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Entonces, se añadió cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0,5 mmol, 2 eq). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Synergi C 18 150 x 25 mm, 10 pm; fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico) y acetonitrilo]; B % : 16 % -40 % en 8 min) para producir 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4-[2-[1 -[4-[( 1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1 -il]isoindolin-1,3-diona (114,8 mg, 0,2 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido amarillo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 752,3 [M+1]+; 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) 5 11,08 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) 7,68-7,66 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1 H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 2H), 6,52 - 6,40 (m, 3H), 6,19 (d, 2H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4 ,12 - 4,11 (d,J= 4 Hz, 1 H), 3,50-3,41 (m 12H), 2,99 - 2,83 (m, 3H), 2,60 - 2,52 (m, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2 ,15 -1,95 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1 ,40( m, 3H), 1 ,17 (m, 2H).
S íntesis de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 411)
Etapa 1 : Preparación de (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de íerc-butilo
Una mezcla de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxo-pentanoico (20 g, 59,28 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-terc-butilo (94,85 mmol, 21,79 ml, 1,60eq)y piridina (9,38 g, 118 ,57 mmol, 9,57 ml, 2,00eq)en 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó a 0°C y se purgó con nitrógeno 3 veces, y entonces la mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió bicarbonato de amonio (14,06 g, 177,85 mmol, 14,65 ml, 3,00eq)a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La LC-MS mostró la masa deseada. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 1). La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico ac. (0,5 M, 200 ml x 2), bicarbonato de sodio saturado (300 ml x 3), y salmuera (500 ml x 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se trituró (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1, 300 ml) para proporcionar (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (19 g, 56,08 mmol, 94 % de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m /z:359,0 [M+23]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,38 (s, 1 H), 5,74 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 2,55 - 2,41 (m, 1 H), 2,39 - 2,27 (m, 1 H), 2,18 - 2,04 (m, 1 H), 2,02 - 1,85 (m, 1 H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butilo
A una disolución de (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (19 g, 56,48 mmol, 1,00eq)en metanol (200 ml) se añadió paladio sobre carbono (2 g, 10 % ) bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó, y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó en H<2>(50 psi) a 25°C durante 16 horas. La cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :2) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el compuesto (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (11 g, 54,39 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite verde claro. 1H RMN (400MHz, CDCh)ó7,03 (s a, 1 H), 5,55 (s a, 1 H), 3,44 (s a, 1 H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 2 ,11 (dd, J=6,0, 12,8 Hz, 1 H), 1,92 - 1,76 (m, 1 H), 1,66 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbam oil-4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 3,63 mmol, 1eq,preparado en la etapa 15, Compuesto ejemplar 62) en acetonitrilo (30 ml) se añadió (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato de terc-butilo (1,10 g, 5,44 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,41 g, 10,89 mmol, 1,90 ml, 3 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 micrómetros; fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico)-acetonitrilo]; B % : 40 % de acetonitrilo-70% de acetonitrilo en 30 min) para proporcionar 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5- il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 2,94 mmol, 81,05 % de rendimiento, 92 % de pureza) como un sólido blanquecino. LC-MS (ESI) m/z: 503,2 [M+1]+.
Etapa 4: Preparación de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
A una disolución de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 1,39 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (15 ml) se añadió ácido bencenosulfónico (440 mg, 2,79 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 85°C durante 12 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo (30 ml x 3) para obtener (3S)-3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -ilisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (630 mg, bruta) como un sólido gris. LC-MS (ESI) m/z: 329,1 [M+1]+; 100 % ee del análisis S F C quiral.
Etapa 5: Preparación de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 411)
A una mezcla de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1,30 g, 3,47 mmol, 1eq,bencenosulfonato) en diclorometano (8 ml) y metanol (32 ml) se añadió acetato de sodio (854 mg, 10,41 mmol, 3eq)en una porción a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 minutos. Después, se añadió 1 -[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (1 g, 2,43 mmol, 0,7eq,preparado como se describe para el Compuesto ejemplar 341). La mezcla se agitó a 20°C durante 10 minutos. Después de eso, se añadieron, en una porción, ácido acético (0,2 ml) y cianoborohidruro de sodio (436 mg, 6,94 mmol, 2eq).La mezcla se agitó a 20°C durante 40 minutos. La mezcla se concentró a vacío, y se añadieron 50 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua. La mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8-9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano (v:v = 2: 1, 60 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml x 1), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex luna C 18 250 x 50 mm, 10 micrómetros; fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico) - acetonitrilo]; B % : 20 % -50 % en 30 min). El producto (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (964 mg, 1,23 mmol, 35 % de rendimiento, 98 % de pureza, formiato) se obtuvo como un sólido blanco de sal de ácido fórmico después de la liofilización. La pureza quiral se analizó mediante S F C quiral (Chiralcel OJ-3 50 x 4,6 mm, 3 micrómetros; fase móvil: 50 % de etanol (0,05% DEA) en CO<2>; caudal: 3 ml/min, longitud de onda: 220 nm) y tp observado = 2,89 min con de por encima de 95%. [â D = -267,5 (c = 0,2 en DMF, 25°C). LC-MS (ESI)m /z:724,2 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe)510,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H, formiato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,68 - 6,57 (m, 2H), 6,56 - 6,44 (m, 3H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4 ,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (a d, J=10,0 Hz, 4H), 3,27 (s a, 8H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,19 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2 ,15 - 2,02 (m, 1H), 2,01 -1,89 (m, 1 H), 1,83 - 1,51 (m, 4H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).
La forma no salina libre 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 10,93 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 4,24 - 4,15 (m, 1 H), 4 ,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J=9,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2 ,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
Síntesis de (3R)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 413)
Este compuesto (sal de ácido fórmico) se preparó usando el mismo procedimiento descrito en la preparación del compuesto 411, excepto que en la preparación de (3R)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se usó ácido (2R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico. La pureza quiral de la sal de ácido fórmico aislada se analizó mediante S F C quiral en las mismas condiciones descritas como se describe en el compuesto 411 y tp observado = 2 ,12 min con de 10o%. [a]D = -224,1 (c = 0,1 en DMF, 25°C). LC-MS (ESI)m /z :724,3 [M+1 ]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 10,95 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H, fenol), 8,15 (s, 0,9H, formiato), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,05 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 3,52 (a d, 4H), 3,40 -3,25 (a, 8H), 3,05 - 2,83 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,23 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,82 - 1,62 (m, 4H), 1,25 - 1 ,11 (m, 2H).
La forma no salina libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,93 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17 Hz, 1 H), 4 ,12 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,51 (a d, J=10,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (s a, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1 H), 2,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2 ,15 - 2,08 (m, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 1 H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
Síntesis de 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(íR,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 419)
Usando la ruta sintética descrita anteriormente en las mismas condiciones descritas para el Compuesto ejemplar 341 (excepto que se usó ácido 3-F-4-hidroxifenilborónico en lugar de ácido 4-hidroxifenilborónico), 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (76,0 mg, 0,09 mmol, 50 % de rendimiento en la última etapa) se obtuvo como un sólido blanco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI)m /z:742,3 [M+1]+; 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6)510,95 (s, 1H), 8,18 (s, 0,9H, formiato), 7,51 (d,J =8,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7 ,12 (m, 3H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,67 - 6,61 (m, 3H), 6,49 (dd,J =2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,09 (dd,J =1,6, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d,J =14,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J= 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,22 -4 ,17 (m, 2H), 3,34 - 3 ,11 (m, 13H), 3,00 - 2,87 (m, 3H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,20 (d,J =6,8 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,77 - 1,55 (m, 4H), 1,25 - 1 ,15 (m, 2H).
Síntesis de (3S)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 524)
A una mezcla de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1,24 g, 3,33 mmol, 1eq,bencenosulfonato) en diclorometano (8 ml) y metanol (32 ml) se añadió acetato de sodio (818 mg, 9,98 mmol, 3eq)en una porción a 20°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 10 min. Se añadió 1 -[2-fluoro-4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (1 g, 2,33 mmol, 0,7 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 10 min. Después, se añadió, en una porción, ácido acético (0,2 ml) y cianoborohidruro de sodio (418 mg, 6,65 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 40 min. La mezcla se concentró a vacío. Después, se añadieron 50 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, para ajustar el pH a 8-9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano (v:v = 2 :1,60 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml x 1), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna: Phenomenex luna C 18 250 x 50 mm, 10 micrómetros; fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico) - acetonitrilo]; B % : 26 % -56 % en 30min). El producto (3S)-3-[5-[4-[[1 -[2-fluoro-4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (909 mg, 1 ,12 mmol, 33 % de rendimiento, 96 % de pureza, sal de formiato) se obtuvo como un sólido blanco después de la liofilización. La pureza quiral se analizó mediante S F C quiral (Chiralcel OJ-3, 50 x 4,6 mm 3 um; fase móvil: 50 % de etanol (0,05% DEA) en CO<2>; caudal: 3 ml/min; longitud de onda: 220 nm) y tp observado = 2,89 min con una pureza diastereomérica (de) superior al 95%. [a]D = -256,8 (c = 0,2 en DMF, 25°C).
LC-MS (ESI)m /z:742,2 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe)510,94 (s, 1H), 8,15 (s, 0,7H, formiato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,57 (m, 3H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 17 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 9H), 3,19 (d, J=8,4 Hz, 3H), 3,09 - 2,78 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1 H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,20 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,52 (m, 4H), 1,32 - 1,10 (m, 2H).
La forma no salina libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,94 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,56 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,09 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=14,0 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,30 -3,23 (m, 5H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,20 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2 ,13 - 2,01 (m, 1 H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,84 - 1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 1 H), 1,24 - 1 ,11 (m, 2H).
Síntesis de (3R)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 525)
Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento como se describe para el Compuesto ejemplar 524, excepto que se usó (3R)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona. La sal de ácido fórmico purificada se analizó mediante S F C quiral en las mismas condiciones que en el compuesto 524, tp = 1,76 min, de 100%). [a]D = -231,6 (c = 0,1 en DMF, 25°C). LC-M S (ESI)m /z:742,3 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,94 (s, 1H), 9,16 (s, 1 H), 8,13 (s, 0,35H, formiato), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,68 - 6,60 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 6,09 ( d, J=8,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=17,2 Hz, 1 H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 6H), 3,20 (a d, J=8,4 Hz, 3H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,76 -2,51 (m, 4H), 2,42 - 2,25 (m, 3H), 2 ,15 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,51 (m, 4H), 1,30 - 1 ,15 (m, 2H).
La forma no salina libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 10,93 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,23 -7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,63 - 6,60 (m, 1 H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,09 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=14,0 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1 H), 4,37 - 4,27 (m, 1 H), 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 5H), 3,23 - 3 ,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1 H), 2,20 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2 ,13 - 2,01 (m, 1 H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,84 - 1,70 (m, 3H), 1,68 -1,54 (m, 1 H), 1,24 - 1 ,11 (m, 2H).
Síntesis de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 496)
Etapa 1: Preparación de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol
1 -bromo-2-fluoro-4-yodo-benceno (25 g, 83,09 mmol, 1 eq), 4-piperidilmetanol (10,53 g, 91,39 mmol, 1,1 eq), L-prolina (3,83 g, 33,23 mmol, 0,4 eq), yoduro de cobre (I) (3,16 g, 16,62 mmol, 0,2eq)y carbonato de potasio (22,97 g, 166,17 mmol, 2eq)en DMSO (400 ml) se desgasificaron, y después se calentaron a 90°C durante 10 horas en nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 hasta 2/1) para proporcionar [1-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-piperidil]metanol (5,02 g, 17,42 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, METANOL-04) 57,26 - 7,41 (m, 1 H), 6,63 - 6,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,81 (m, 2 H), 3,45 (d, J=6,40 Hz, 2 H), 3,33 (s, 1 H), 2,73 (a t, J=12,23 Hz, 2 H), 1,84 (a d, J=12,92 Hz, 2 H), 1,64 (a d, J=3,26 Hz, 1 H), 1,33 (c, J=12,30 Hz, 2 H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidin-4-carbaldehído
A una mezcla de dicloruro de oxalilo (6,61 g, 52,06 mmol, 4,6 ml, 3eq)en diclorometano (50 ml) se le añadió gota a gota una disolución de DMSO (5,42 g, 69,41 mmol, 5,4 ml, 4eq)en diclorometano (50 ml) a -68°C. Cuando terminó la adición, la mezcla se agitó a -68°C durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol (5 g, 17,35 mmol, 1eq)en diclorometano (50 ml). Cuando terminó la adición, la mezcla se agitó a -68°C durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota trietilamina (14,05 g, 138,81 mmol, 19,3 ml, 8eq)a -68°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción fue limpia según TLC. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 10/1) para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)piperidin-4-carbaldehído (4,98 g, bruto) como un aceite amarillo.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina
A una disolución de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidin-4-carbaldehído (4,9 g, 17 ,12 mmol, 1eq)en trimetoximetano (38,72 g, 364,87 mmol, 40 ml, 21,31eq)se añadió ácido para-toluenosulfónico (147 mg, 0,85 mmol, 0,05 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con disolución de bicarbonato de sodio, y después se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :0 hasta 30:1) para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (4,6 g, 13,85 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI)m /z :331,9 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57 ,17 - 7,29 (m, 1 H), 6,45 - 6,68 (m, 2 H), 3,99 (d, J=7,03 Hz, 1 H), 3,59 (a d, J = 12,42 Hz, 2 H), 3,30 (s, 6 H), 2,62 (td, J = 12,39, 2,45 Hz, 2 H), 1,62 - 1,84 (m, 3 H), 1,27 - 1,42 (m, 2 H).
Etapa 4: Preparación de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i l)fenil]piperid ina
A una disolución de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (1 g, 3,01 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,22 g, 4,82 mmol, 1,6 eq), acetato de potasio (590 mg, 6,02 mmol, 2eq)y 2-di-terc-butilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo (287 mg, 0,60 mmol, 0,2eq)en dioxano (10 ml) se añadió acetato de paladio (II) (81 mg, 0,36 mmol, 0,12eq)en nitrógeno. La mezcla se agitó a 100°C en nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró a baja presión. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :0 hasta 30:1) para proporcionar 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina (800 mg, 2 ,11 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido gris.
Etapa 5: Preparación de 1-[4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluorofenil]-4-(dimetoxim etil)piperidina
A una disolución de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina (700 mg, 1,85 mmol, 1eq)y trifluorometanosulfonato de (6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (709 mg, 1,85 mmol, 1eq)en dioxano (12 ml) y agua (2 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (135 mg, 0,18 mmol, 0,1eq)y carbonato de potasio (765 mg, 5,54 mmol, 3eq)en nitrógeno. La mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :0 hasta 30:1) para proporcionar 1-[4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluorofenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (850 mg, 1,74 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI)m /z:
488,1 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7,28 - 7,45 (m, 5 H), 7,11 (t, J=8,60 Hz, 1 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 6,69 (ddd, J=8,60, 6,46, 2,51 Hz, 2 H), 6,63 (dd, J=13,36, 2,45 Hz, 1 H), 5,93 (t, J=4,52 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 3,74 (a d, J=12,55 Hz, 2 H), 3,36 - 3,40 (m, 6 H), 2,83 (t, J=7,97 Hz, 2 H), 2,72 (td, J=12,33, 2,45 Hz, 2 H), 2,39 (td, J=7,91,4 ,77 Hz, 2 H), 1,71 - 1,89 (m, 3 H), 1,40 - 1,51 (m, 2 H).
Etapa 6: Preparación de 1-[4-(6-benciloxi-2-brom o-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
A una disolución de 1-[4-(6-benciloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (870 mg, 1,78 mmol, 1 eq) y trietilamina (270 mg, 2,68 mmol, 0,3 ml, 1,5eq)en diclorometano (20 ml) se añadió tribromuro de piridinio (570 mg, 1,78 mmol, 1eq)a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 0,5 horas. La reacción se lavó con disolución acuosa de sulfito sódico (40 ml) y se extrajo con diclorometano (120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :0 hasta 20:1) para dar 1-[4-(6-benciloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI)m /z:568,0 [M+1]+.
Etapa 7: Preparación de 1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
A una disolución de 1-[4-(6-benciloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 1eq)y ácido fenilborónico (146 mg, 1,20 mmol, 1eq)en dioxano (18 ml) y agua (3 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (87 mg, 0,12 mmol, 0,1eq)y carbonato de potasio (331 mg, 2,40 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 :0 hasta 10:1) para proporcionar 1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)- 3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)-piperidina (600 mg, 1,06 mmol, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI) m/z: 564,2 [M+1]+; 1H RMn (400 MHz, CDCh) 5 7,31 - 7,48 (m, 5 H), 7,04 - 7,19 (m, 5 H), 6,78 - 6,91 (m, 2 H), 6,65 - 6,76 (m, 2 H), 6,49 - 6,60 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,08 - 4 ,12 (m, 1 H), 3,69 (a d, J=12,42 Hz, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 6 H), 2,88 - 3,08 (m, 2 H), 2,73 - 2,88 (m, 2 H), 2,68 (td, J = 12,33, 2,32 Hz, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,72 - 1,81 (m, 1 H), 1,36 - 1,52 (m, 2 H).
Etapa 8: Preparación de 1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
A una disolución de 1 -[4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 -il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,21 mmol, 1 eq) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadió catalizador de paladio al 10 % sobre carbón activado, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno (15 psi). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Synergi C 18 150 x 25 mm, 10 micrómetros, fase móvil: [agua (0,225% de ácido fórmico)-ACN]; B % : 35 % -65 % en 10min). El compuesto cis-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1 -piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 78 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. L<c>-MS (ESI)m /z:476,1 [M+1]+.
Etapa 9: Preparación de (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluorofenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
1 - [4-[4-(Dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 1 eq) se purificó mediante S F C (columna: AD, 250 mm x 30 mm, 10 micrómetros); fase móvil: [0 ,1% de hidróxido de amonio en MeOH]; B % : 50 % -50 % en 3,7 min por cada experimento, total 180 min). El compuesto (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2 - fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (170 mg, 0,35 mmol, 37 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo.
Etapa 10 y 11 : Preparación de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]m etil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto ejemplar 496)
Usando el mismo procedimiento como se describe en la etapa 10 y la etapa 11 para el Compuesto ejemplar 341, el compuesto 3-[5-[4-[[1 -[3-fluoro-4-[(1 S,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona se obtuvo como un sólido blanco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI)m iz:742,2 [M+1]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe)510,94 (s, 1H, imida), 9,14 (s a, 1H, fenol), 8,20 (s, 0,45H, formiato), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,08 - 7,03 (m, 5 H), 6,83 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,58 - 6,42 (m, 3H), 6,26 (a d, J = 13,68 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 13,36, 5,08 Hz, 1 H), 4,45 (a d, J=5,02 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 9H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,60 (a, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1 H), 2,19 (a d, J=6,7 Hz, 3H), 2,01 -1,91 (m, 1 H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,20 - 1,07 (m, 2H).

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura:
    o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
  3. o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura:
  5. o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura:
  7. o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura:
  9. o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 que tiene la estructura:
  11. o una sal, enantiómero, estereoisómero o derivado isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura:
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además una cantidad eficaz de un agente anticanceroso adicional.
  15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el agente anticanceroso adicional es un inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEG FR , un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de P IK -1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3, un inhibidor de AKT, un inhibidor de m TORC1/2, un inhibidor de JAK/STAT, un inhibidor del punto de control 1, un inhibidor del punto de control 2, un inhibidor de la cinasa de adhesión focal, un inhibidor de la cinasa de la MAP cinasa, o un anticuerpo de captura de V EG F.
  16. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el agente anticanceroso adicional docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato, everolimus, pazopanib, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecán, pemetrexed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloxifeno, paclitaxel, abraxano, o trastuzumab.
  17. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que (a) el agente anticanceroso adicional es docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, o zolendronato; o (b) el agente anticanceroso adicional es everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, o abraxano.
  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.
  19. 19. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 18, en el que el cáncer es cáncer de mama.
  20. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en el que la enfermedad se selecciona de cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, y endometriosis.
  21. 21. El compuesto o composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en el que el tratamiento comprende además el uso de una cantidad eficaz de un agente anticanceroso adicional.
  22. 22. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 21, en el que el agente anticanceroso adicional es un inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEG FR , un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de P IK -1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3, un inhibidor de AKT, un inhibidor de m TORC1/2, un inhibidor de JAK/STAT, un inhibidor del punto de control 1, un inhibidor del punto de control 2, un inhibidor de la cinasa de adhesión focal, un inhibidor de la cinasa de la MAP cinasa, o un anticuerpo de captura de VEG F.
  23. 23. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 21, en el que el agente anticanceroso adicional es docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, zolendronato, everolimus, pazopanib, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, epitilona B, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, topotecán, pemetrexed, erlotinib, ticilimumab, ipilimumab, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, capecitabina, camptotecina, PD0325901, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, letrozol, bevacizumab, raloxifeno, paclitaxel, abraxano, o trastuzumab.
  24. 24. El compuesto o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 21, en el que (a) el agente anticanceroso adicional es docetaxel, acetato de goserelina, pamoato de triptorelina, buserelina, flutamida, bicalutamida, nilutamida, pamidronato, o zolendronato; o (b) el agente anticanceroso adicional es everolimus, capecitabina, docetaxel, paclitaxel, o abraxano.
  25. 25. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 14 -17, para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.
  26. 26. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 25, en la que el cáncer es cáncer de mama.
  27. 27. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 14 -17 para uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto, en la que la enfermedad se selecciona de cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, y endometriosis.
  28. 28. El compuesto o composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 27, en el que el sujeto es un ser humano.
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