BR112019011200A2 - derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio - Google Patents

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Abstract

a presente divulgação refere-se a compostos bifuncionais, que encontram utilidade como moduladores do receptor de estrogênio (proteína alvo). em particular, a presente divulgação é direcionada a compostos bifuncionais que contêm, em uma extremidade, pelo menos um dentre um ligante de von hippel-lindau, um ligante de cereblon, inibidores do ligante de proteínas da apoptose, ligante de duplo-minuto homólogo 2 de camundongo, ou uma combinação destes, que se liga à respectiva ubiquitina ligase e3 e, na outra extremidade, uma fração que se liga à proteína alvo, de modo que a proteína alvo seja colocada em proximidade à ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) da proteína alvo. a presente divulgação apresenta uma ampla gama de atividades farmacológicas associadas à degradação/inibição da proteína alvo. doenças ou distúrbios que resultam da agregação ou acúmulo da proteína alvo são tratados ou prevenidos com os compostos e composições da presente divulgação.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] A presente divulgação reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório U.S. n° 62/429,041, depositado em 1 de dezembro de 2016 e intitulado: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO E Pedido de Patente Provisório U.S. N° 62/540,049, depositado em 1 de agosto de 2017 e intitulado: DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E TETRAHIDROISOQUINOLINA COMO DEGRADADORES DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência na sua totalidade para todos os fins.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [002] O Pedido de Patente U.S. de N° de Série 15/230,354, depositado em 5 de agosto de 2016; e Pedido de Patente U.S. 15/206.497, depositado em 11 de julho de 2016; e Pedido de Patente U.S. 15/209,648, depositado em 13 de julho de 2016; e Pedido de Patente U.S. N° de série 15/730,728, depositado em 11 de outubro de 2017; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 14/686,640, depositado em 14 de abril de 2015, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2015/0291562; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 14/792,414, depositado em 6 de julho de 2015, publicado como Publicação do Pedido de Patente de N° de série 2016/0058872; e Pedido de Patente de N° de série 14/371,956, depositado em 11 de julho de 2014, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2014/0356322; e Pedido de Patente de N° de série 62/395,228, depositado em 15 de setembro de 2016, intitulado “INDOLE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS”; e Pedido de Patente U.S. de N° de série 15/074,820, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Pedido de Patente U.S. de N° 2016/0272639; e Pedido de Patente Provisória U.S. de N° de série 62/452,972, depositado em 31 de janeiro de 2017; e Pedido de Patente Provisório U.S. N° 62/429,041, depositado em 1 dezembro de 2016; e Pedido de Patente Internacional
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N° PCT/US2016/023258, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Publicação de Pedido de Patente de N° WO2016/149668, todos os quais são incorporados neste documento por referência na sua totalidade. Além disso, todas as referências citadas neste documento são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO [003] A presente divulgação refere-se a compostos, composições e medicamentos, incluindo os compostos e processos para a preparação dos mesmos. A presente divulgação também se refere ao uso dos compostos, composições e medicamentos, por exemplo, como inibidores da atividade do receptor de estrogênio, incluindo degradar o receptor de estrogênio, o tratamento de doenças e condições mediadas pelo receptor de estrogênio, por exemplo, o tratamento de câncer de mama.
FUNDAMENTOS [004] O receptor de estrogênio (ER) é um membro da família do receptor de hormônio nuclear e funciona como um fator de transcrição ativado por ligante envolvido com a regulação ascendente e descendente da expressão gênica. O hormônio natural para o receptor de estrogênio é 17-beta-estradiol (E2) e metabólitos estreitamente relacionados. A ligação de estradiol ao receptor de estrogênio provoca uma dimerização do receptor e o dímero, por sua vez, liga-se aos elementos de resposta de estrogênio (ERs) no DNA. O complexo ER-DNA recruta outros fatores de transcrição responsáveis pela transcrição do DNA a jusante do ERE em mRNA, que é eventualmente traduzido em proteína. Alternativamente, a interação de ER com DNA pode ser indireta através da intermediação de outros fatores de transcrição, mais notavelmente fos e jun. Uma vez que a expressão de um grande número de genes é regulada pelo receptor de estrogênio e uma vez que o receptor de estrogênio é expresso em muitos tipos de células, a modulação do receptor de estrogênio através da ligação de hormônios naturais ou ligantes de ER sintéticos pode ter efeitos profundos sobre a fisiologia e fisiopatologia do organismo.
[005] Várias doenças têm sua etiologia e/ou patologia mediada pelo ER.
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Coletivamente, essas doenças são chamadas de doenças dependentes de estrogênio. Estrogênios são cruciais para o desenvolvimento sexual em mulheres. Além disso, estrogênios desempenham um papel importante na manutenção da densidade óssea, regulação dos níveis lipídicos no sangue e parecem ter efeitos neuroprotetores. Consequentemente, a redução da produção de estrogênio em mulheres na pós-menopausa está associada a uma série de doenças, tais como osteoporose, ate rosei e rose, depressão e distúrbios cognitivos. Por outro lado, certos tipos de doenças proliferativas, tais como câncer de mama e uterina e endometriose, são estimulados por estrogênios e, portanto, antiestrógenos (ou seja, antagonistas de estrogênio) têm utilidade na prevenção e tratamento desses tipos de distúrbios.
[006] Existem duas formas diferentes do receptor de estrogênio, geralmente denominadas α e β, cada uma codificada por um gene separado (ESR1 e ESR2, respectivamente). Ambos os Ers são amplamente expressos em diferentes tipos de tecido, mas há algumas diferenças notáveis em seus padrões de expressão. O ERa é encontrado em endométrio, câncer de mama células, células do estroma ovariano e hipotálamo. Em homens, a proteína ERa é encontrada no epitélio dos dutos eferentes. A expressão da proteína ERβ foi documentada no rim, cérebro, osso, coração, pulmões, intestinal mucosa, próstata, e células endoteliais. Portanto, o desenvolvimento de ligantes seletivos pode preservar os aspectos benéficos do estrogênio.
[007] O câncer de mama é o mal mais comum que afeta as mulheres e a incidência da doença está aumentando em todo o mundo. Os estrogênios, em particular, atuam como fatores de crescimento endócrino para pelo menos um terço dos cânceres de mama, e privando o tumor deste estímulo é uma terapia reconhecida para doença avançada em mulheres na pré-menopausa, isto é conseguido pela ablação da função ovariana através de meios cirúrgicos, radioterapêuticos ou médicos e, em mulheres na pós-menopausa, pelo uso de inibidores da aromatase.
[008] Uma abordagem alternativa à retirada de estrogênio é antagonizar estrogênio com antiestrogênios. Estas são drogas que se ligam a e competem com
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 179/729 de 552 os receptores de estrogênio (ER) presentes no tecido responsive ao estrogênio. Os antiestrogênios não esteroidais convencionais, tais como tamoxifeno, competem de forma eficiente para a ligação de ER, mas sua eficácia é muitas vezes limitada pelo agonismo parcial que eles exibem, o que resulta em um bloqueio incompleto da atividade mediada por estrogênio. Um antiestrogênio específico ou puro com alta afinidade para ER e sem qualquer efeito agonista pode ter vantagens sobre os antiestrogênios não esteroidais convencionais no tratamento de doença dependente de estrogênio. Fulvestranto é o primeiro de uma nova classe de antiestrogênios puros potentes e é completamente livre do agonista parcial, atividade semelhante a estrogênio, associada aos antiestrógenos atualmente disponíveis como tamoxifeno.
[009] Como tal, há uma necessidade de outras abordagens para antagonizar o receptor ER. Uma abordagem seria desenvolver bloqueadores de ER seletivos ou degradadores que reduzem a expressão de ER tanto no nível da transcrição quanto no nível proteico.
[0010] A maioria das drogas de moléculas pequenas se liga a enzimas ou receptores em bolsas apertadas e bem definidas. Por outro lado, as interações proteína-proteína são notoriamente difíceis de se direcionar usando moléculas pequenas devido a suas grandes superfícies de contato e os sulcos rasos ou interfaces planas envolvidas. As ligases de ubiquitina E3 (das quais centenas são conhecidas em seres humanos) conferem especificidade de substrato para a ubiquitinação e, portanto, são alvos terapêuticos mais atrativos do que inibidores gerais do proteassoma devido à sua especificidade para certos substratos proteicos. O desenvolvimento de ligantes de E3 ligases provou-se um verdadeiro desafio, em parte, devido ao fato de que eles devem interromperas interações proteína-proteína. No entanto, desenvolvimentos recentes forneceram ligantes específicos que se ligam a essas ligases. Por exemplo, desde a descoberta das nutlinas, os primeiros inibidores de E3 ligase de molécula pequena, foram relatados outros compostos que visam as E3 ligases, mas o campo permanece sem desenvolvimento. Por exemplo, desde a descoberta de Nutlinas, os primeiros inibidores de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2) de E3 ligase de molécula pequena, os compostos
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 180/729 de 552 adicionais foram relatados por ter E3 ligases de MDM2 alvo (ou seja, duplo-minuto 2 humano ou HDM2) (J. Di, et al.Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987994).
[0011] 0 gene supressor tumoral p53 desempenha um papel importante na parada de crescimento celular e apoptose em resposta a danos ao DNA ou estresse (A. Vazquez, et al. Droga Nat Rev. Dis.. (2008), 7, 979-982), e a inativação de p53 foi sugerida como uma das vias principais para a sobrevida de células tumorais (A. J. Levine, etal. Natureza (2000), 408, 307-310). Em pacientes com câncer, cerca de 50% foram encontrados com mutação p53 (M. Hollstein, et al. Ciência (1991), 233, 49-53), enquanto os pacientes com p53 do tipo selvagem foram frequentemente encontrados na regulação descendente de p53 pelo MDM2 através da interação proteína-proteína de p53 e MDM2 (P. Chene, et al. Câncer de Nat Rev. (2003), 3, 102-109). Sob condição de célula normal sem sinal de estresse oncogênico, o MDM2 mantém p53 em baixa concentração. Em resposta a danos ao DNA ou estresse celular, o nível de p53 aumenta e também causa aumento no MDM2 devido ao ciclo de retorno do sistema auto-regulador p53/MDM2. Em outras palavras, p53 regula MDM2 no nível de transcrição, e MDM2 regula p53 em seu nível de atividade (A. J. Levine, et al.Genes 061/.(1993) 7,1126-1132).
[0012] Vários mecanismos podem explicara regulação descedente de p53 por MDM2. Primeiro, o MDM2 se liga ao domínio N-terminal de p53 e bloqueia a expressão de genes responsivos a p53 (J. Momand, et al.Ce// (1992), 69, 12371245). Segundo, o MDM2 transporta p53 a partir do núcleo ao citoplasma para facilitar a degradação proteolítica (J. Roth, et al.EMBO 7.(1998), 17, 554-564). Por último, o MDM2 carreia atividade intrínseca de E3 ligase da ubiquitina conjugadora para p53 para a degradação através do sistema de proteassoma 26s dependente de ubiquitina (UPS) (Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299). Como tal, devido às funções de MDM2 como E3 ligase, recrutar MDM2 a uma proteína causadora de doenças e efetuar sua ubiquitinação e degrradação é uma abordagem de alto interesse para a descoberta de drogas.
[0013] Uma ligase E3 com potencial terapêutico empolgante é o supressor de
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 181/729 de 552 tumor von Hippel-Lindau (VHL), a subunidade de reconhecimento de substrato do complexo de ligase E3 VCB, que também consiste em alongamentos B e C, Cul2 e Rbx1. O substrato primário de VHL é o Fator Induzível por Hipoxia 1a (HIF-1 a), um fator de transcrição que regula ascendentemente genes tais como o fator de crescimento pró-angiogênico VEGF e a eritropoietina de citosina indutora de células vermelhas do sangue em resposta a baixos níveis de oxigênio. Os primeiros ligantes de molécula pequena de Von Hippel Lindau (VHL) à subunidade de reconhecimento de substrato da ligase E3 foram gerados e as estruturas cristalinas foram obtidas confirmando que o composto imita o modo de ligação do fator de transcrição HIF1α, o principal substrato de VHL.
[0014] Cereblon é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene CRBN. Os ortólogos de CRBN são altamente conservados de plantas a humanos, o que ressalta sua importância fisiológica. O cereblon forma um complexo de E3 ubiquitina ligase com a proteína de ligação a DNA danificado 1 (DDB1), Culina-4A (CUL4A) e regulador de culinas 1 (ROC1). Este complexo provoca a ubiquitinação de uma série de outras proteínas. Através de um mecanismo que não foi completamente elucidado, a ubquitinação de cereblon das proteínas alvo resulta em níveis aumentados do fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8) e fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGF10). O FGF8, por sua vez, regula uma série de processos de desenvolvimento, como a formação dos membros e da vesícula auditiva. O resultado líquido é que este complexo da ubiquitina ligase é importante para o crescimento dos membros em embriões. Na ausência do cereblon, o DDB1 forma um complexo com DDB2 que funciona como uma proteína de ligação a danos de DNA.
[0015] Os inibidores de proteínas de Apotosis (lAps) são uma família de proteína envolvida na supressão da apoptose, ou seja, morte celular. A família IAP humana inclui 8 membros, e vários outros organismos contêm homólogos de IAP. Os lAPs contêm um domínio específico de E3 ligase e domínios de repetição de IAP baculovirais (BIR) que reconhecem substratos e promovem sua ubiquitinação. Os lAps promovem a ubiquitinação e podem ligar e inibir as caspases diretamente. Os
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 182/729 de 552 caspases são proteases (por exemplo, caspase-3, caspase-7 e caspace-9) que implementam apoptose. Como tal, através da ligação de caspases, os lAps inibem a morte celular. No entanto, os estímulos pró-apoptose podem resultar na liberação de proteínas mitocondriais DIABLO (também conhecidas como segundo ativador derivado de mitrocondria de caspases ou SMAC) e HTRA2 (também conhecido como Omi). A ligação de DIABLO e HTRA2 parece bloquear a atividade de IAP.
[0016] SMAC interage essencíalmente com todos os lAps conhecidos, incluindo XIAP, C-IAP1, C-IAP2, NIL-iAP, Bruce e surviving. Os primeiros quatro aminoácídos (AVPI) de SMAC maduro se ligam a uma porção de lAps, que acreditase ser essencial para bloquear os efeitos antiapoptóticos dos lAps.
[0017] Os compostos bifuncionais, tais como aqueles descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2015-0291562 e 2014-0356322 (incorporados neste documento por referência), funcionam para recrutar proteínas endógenas a uma ubiquiuina ligase E3 para degradação. Particularmente, a publicação descreve compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas (como receptor de androgênio), que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais conforme descritos neste documento.
[0018] A presente divulgação identifica compostos que são capazes de inibir a função do receptor de estrogênio, incluindo compostos que degradam o receptor de estrogênio.
SUMÁRIO [0019] A presente divulgação descreve compostos bifuncionais, que funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma ubiquitina ligase E3 para degradação e métodos de uso dos mesmos. Particularmente, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou quiméricos direcionados à proteólise (PROTAC), que são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas, que são então degradadas e/ou então inibidas pelos compostos bifuncionais conforme descritos neste documento. Uma vantagem
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 183/729 de 552 dos compostos fornecidos neste documento é que uma ampla faixa de atividades farmacológicas é possível, consistente com a degradação/inibição de polipeptídeos direcionados de praticamente qualquer classe ou família de proteínas. Além disso, a descrição fornece métodos de uso de uma quantidade eficaz dos compostos conforme descritos neste documento para o tratamento ou melhoria de uma condição de doença, tal como câncer, por exemplo, câncer de mama.
[0020] Como tal, em um aspecto adicional, a divulgação fornece compostos bifuncionais ou PROTAC, que compreendem uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (isto é, um ligante para um grupo de ubiquitina ligase E3 ou ULM), e uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, um ligante de direcionamento de proteína/polipeptídeo ou grupo PTM) de tal modo que a proteína/polipeptídeo alvo é colocado em proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) dessa proteína. Em uma modalidade preferencial, o ULM (modulador da ligase de ubiquitinação) pode ser fração de ligação (VLM) de ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (CLM) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (MLM) de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2) ou uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 de IAP (isto é, ILM). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
PTM -- ULM [0021] As respectivas posições das frações de PTM e ULM (por exemplo, VLM, CLM, MLM, ILM ou uma combinação das mesmas), bem como seu número, conforme ilustrado neste documento, são fornecidas a título de exemplo apenas e não se destinam a limitar os compostos de forma alguma. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos bifuncionais conforme descritos neste documento podem ser sintetizados de modo que o número e a posição das respectivas frações funcionais possam ser variados conforme desejado.
[0022] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 184/729 de 552 adicionalmente um ligante peptídico químico (L). Neste exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
PTM --- L --- ULM onde PTM é uma fração de direcionamento de proteína/polipeptídeo, L é um ligante peptídico, por exemplo, uma ligação ou um grupo químico que acopla PTM ao ULM, e ULM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de IAP (ILM), ou uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL) (VLM), ou uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 de cereblon (CLM), ou uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 (MLM) do duplo-minuto homólogo 2 de camundongo (MDM2).
[0023] Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:
PTM --- L --- VLM ou CLM ou MLM ou ILM em que: PTM é uma porção de direcionamento de proteína/polipeptídeo; L é um ligante peptídico (por exemplo, uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico) acoplando a PTM e pelo menos uma dentre VLM, CLM, MLM, ILM, ou uma combinação das mesmas; VLM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau que se liga a E3 ligase de VHL; CLM é fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon que se liga a cereblon; MLM é uma fração de ligação a ubiquitina ligase E3 de MDM2; e ILM é uma fração de ligação a IAP, que se liga a IAP.
[0024] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um composto de Fórmula (I) ou (II):
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Figure BR112019011200A2_D0001
ou
Figure BR112019011200A2_D0002
Fórmula (II) em que:
cada Xptm é, independentemente, CH, N;
ULM é uma ILM, ou uma VLM, ou uma CLM, ou uma MLM;
L é uma ligação ou uma fração de ligante peptídico que acopla a porção de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina e pelo menos uma dentre VLM, CLM, ILM, VLM ou uma combinação das mesmas;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi) O(CO)Rptm, em que a substituição pode ser uma mono-, di- ou trisubstituída e a Rptm é um grupo alquil ou cicloalquil por 1 a 6 carbonos ou grupos aril;
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou ramificado, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), em que a substituição pode ser
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cada Rptm3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; e
Rptm4 é um H, alquil, metil, etil.
[0025] Em certas modalidades preferenciais, a ILM é um fragmento de tetrapeptídeo AVPI. Como tal, em certas modalidades adicionais, a ILM do composto bifuncional compreende os aminoácidos de alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (I) ou suas imitações não naturais, respectivamente. Em modalidades adicionais, os aminoácidos do fragmento de tetrapeptídeo AVPI são conectados uns aos outros através de ligações de amida (isto é, -C(O)NH- ou -NHC(O)-).
[0026] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento compreendem múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes peptídicos químicos independentemente selecionados ou uma combinação dos mesmos.
[0027] Em certas modalidades, a ILM compreende frações químicas tais como aquelas descritas neste documento.
[0028] Em modalidades adicionais, a VLM pode ser hidroxiprolina ou um derivado da mesma. Além disso, outras VLMs contempladas estão incluídas na Publicação do Pedido de Patente U.S. N° 2014/03022523, que conforme discutido acima, é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0029] Em uma modalidade, a CLM compreende um grupo químico derivado a partir de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. Em qualquer modalidade em particular, o grupo químico é um grupo ftalimido, ou um análogo ou derivado do mesmo. Em uma certa modalidade, a CLM que é uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos das mesmas, isósteros das mesmas ou derivados das mesmas. Outras CLMs contempladas são descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. n° 2015/0291562, que é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0030] Em certas modalidades, a MLM pode ser nutlina ou um derivado da mesma. Adicionalmente, outras MLMs contempladas estão incluídas no Pedido de
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Patente U.S. N° 15/206,497, depositado em 11 de julho de 2016 que, conforme discutido acima, é incorporado neste documento na sua totalidade. Em certas modalidades adicionais, a MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como, imidazolinas substituídas, espiroindolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[0031] Em modalidades adicionais, a MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[0032] Em certas modalidades, L é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante peptídico L é um conector com um número de átomo não hidrogenado linear na faixa de 1 a 20. O conector L pode conter, mas não limitado a, grupos funcionais, tais como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxil, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido e sulfona. O ligante peptídico pode conter frações aromáticas, heteroaromáticas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, tal como Cl, F, Br e I podem ser incluídas no ligante peptídico. No caso de substituição de flúor, fluorinas únicas ou múltiplas podem ser incluídas.
[0033] Em determinadas modalidades, VLM é um derivado de trans-3hidroxiprolina, onde o ácido carboxílico e nitrogênio em trans-3-hidroxiprolina são funcionalizados como amidas.
[0034] Em uma modalidade, a CLM compreende um grupo químico derivado a partir de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. Em modalidades em particular, o grupo químico é um grupo ftalimido, ou umm análogo ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, a CLM é talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos das mesmas, isósteros das mesmas ou derivados das mesmas. Outras CLMs contempladas são descritas na Publicação de Pedido de Patente U.S. US 2015-0291562, que é incorporada neste documento em sua totalidade. Em algumas modalidades, a CLM é um derivado de piperidina-2,6-diona, onde piperidina-2,6-diona pode ser substituída na posição 3, e a substituição 3 pode
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 188/729 de 552 ser de hetero-aromáticos bicíclicos pela ligação como ligação C-N ou ligação C-C. Os exemplos da CLM podem ser, mas não limitados a, pomalidomida, lenalidomida e talidomida e derivados das mesmas.
[0035] Em certas modalidades, o L é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante peptídico L é um conector com um número de átomo não hidrogenado linear na faixa de 1 a 20. O conector L pode conter, mas não limitado a, grupos funcionais, tais como éter, amida, alcano, alqueno, alquino, cetona, hidroxil, ácido carboxílico, tioéter, sulfóxido e sulfona. O ligante peptídico pode conter frações aromáticas, heteroaromáticas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, tal como Cl, F, Br e I podem ser incluídas no ligante peptídico. No caso de substituição de flúor, fluorinas únicas ou múltiplas podem ser incluídas.
[0036] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica e/ou inibição em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada e/ou inibida. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos. Em ainda um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de ubiquitinização/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, compreendendo uma ILM e uma PTM, uma PTM e uma VLM, ou uma PTM e uma CLM, ou uma PTM e uma MLM, preferencialmente ligadas através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que VLM/ILM/CLM/MLM é acoplada à
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PTM através de um ligante peptídico para visar a proteína que se liga à PTM para degradação. De modo semelhante, em que a PTM (por exemplo, fração de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina) é acoplada a pelo menos uma dentre VLM, CLM, MLM, ILM, ou uma combinação das mesmas através de um ligante peptídico para visar uma proteína ou polipeptídeo para degradação. A degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada na proximidade da ubiquitina ligase E3, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína nas células de um paciente.
[0037] Em ainda outro aspecto, a descrição fornece métodos para tratar ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[0038] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0039] As áreas gerais de utilidade anteriores são dadas a título de exemplo apenas e não se destinam a ser limitantes no escopo da presente divulgação e reivindicações anexas. Os objetos e vantagens adicionais associados às composições, métodos e processos da presente divulgação serão apreciados por aqueles versados na técnica tendo em conta as reivindicações, descrição e exemplos imediatos. Por exemplo, os vários aspectos e modalidades da divulgação podem ser utilizados em inúmeras combinações, todas as quais são expressamente
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 190/729 de 552 contempladas pela presente descrição. Estes aspectos e modalidades adicionais estão expressamente incluídos no escopo da presente divulgação. As publicações e outros materiais usados neste documento para esclarecer os fundamentos da divulgação, e em casos particulares, para fornecer detalhes adicionais que respeitem a prática, são incorporados por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0040] Os desenhos anexos, que são incorporados e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram várias modalidades da presente divulgação e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da divulgação. As figuras são apenas para fins de ilustrar uma modalidade da divulgação e não devem ser interpretadas como limitativas da divulgação. Outros objetos, características e vantagens da divulgação se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada feita em conjunto com as figuras anexas que mostram modalidades ilustrativas da divulgação, em que:
[0041] Figura 1. Ilustração do princípio geral para a função PROTAC. (A) Os exemplos de PROTAcs compreendem uma fração de direcionamento de proteína (PTM; retângulo sombreado escuro), uma fração de ligação da ubiquitina ligase (ULM; triângulo levemente sombreado) e, opcionalmente, uma fração de ligante (L; linha preta) acoplar ou submeter a PTM à ULM. (B) Ilustra o uso funcional dos PROTACs, conforme descrito neste documento. Brevemente, a ULM reconhece e se liga a uma ligase específica da ubiquitina ligase E3, e a PTM liga e recruta uma proteína alvo, trazendo-a em estreita proximidade com a ubiquitina ligase E3. Normalmente, a E3 ubiquitina ligase é complexada com uma proteína de conjugação de E2 ubiquitina, e sozinha ou através da proteína E2 catalisa a ligação da ubiquitina (círculos escuros) para uma lisina na proteína alvo através de uma ligação isopeptídica. A proteína poli-ubiquitinada (à extrema direita) é então visada para degradação pela maquinaria proteossomal da célula.
[0042] Figura 2. Degradação de ERa em células MCF7 por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 1 e Exemplo 62. As células MCF7 foram tratadas com compostos em 7 concentrações (100 Nm, 30 Nm, 10 Nm, 3 Nm,
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Nm, 0,3 Nm e 0,1 Nm) na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 48 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. D: DMSO.
[0043] Figura 3. A degradação de ERa em células MCF7 por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 341, Exemplo 510, Exemplo 511 e Exemplo 515. As células MCF7 foram tratadas com compostos em 5 concentrações (100 Nm, 33 Nm, 11 Nm, 3,7 Nm e 1,2 Nm) ou com Fulvestranto a 100 Nm na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 72 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. F: Fulvestranto.
[0044] Figura 4. Degradação de ERa em células T47D por compostos exemplificativos da presente divulgação: Exemplo 1 e 62. As células T47D foram tratadas com compostos em 7 concentrações (100 Nm, 30 Nm, 10 Nm, 3 Nm, 1 Nm, 0,3 Nm e 0,1 Nm) ou com DMSO na presença de 10% de FBS. As células foram incubadas durante 72 horas antes da lise. O lisado foi analisado por imunoblotação. D: DMSO.
[0045] Figura 5. Tabela 1: Atividade, métodos sintéticos e caracterização de PROTACs de ER exemplificativos.
[0046] Figura 6. Tabela 2: Atividade, métodos sintéticos e caracterização de PROTACs de ER exemplificativos.
[0047] Figura 7. Tabela 3. Atividade de Degradação de ERa, Nome Químico e Dados de NMR para PROTAcs de ER Exemplificativos. Intervalos de Degradação DC50: DC50 < 5 Nm (A); 5 Nm < DC50 < 50 Nm (B); DC50 > 50 Nm (C); Faixas de Dmáx de degradação: Dmáx > 75% (A); 50% < Dmáx < 75 (B); Dmáx < 50% (C).
DESCRIÇÃO DETALHADA [0048] A seguir está uma descrição detalhada fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente divulgação. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modalidades descritas neste documento sem se afastar do espírito ou escopo da presente divulgação. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, figuras e outras referências mencionadas neste documento são expressamente incorporadas por referência na sua totalidade.
[0049] São descritas neste documento composições e métodos que são
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 192/729 de 552 relacionados à descoberta surpreendente e inesperada de que a proteína ubiquitina ligase E3 (por exemplo, inibidores de proteínas de apoptose (IAP), uma ubiquitina ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL), uma ubiquitina ligase E3 de cereblon, ou uma ubiquitina ligase E3 de homólogo 2 duplo-minuto de camundongo (MDM2)) ubiquitina uma proteína alvo, uma vez que a mesma e a protein alvo são colocadas em proximidade por um construto bifuncional ou quimérico que liga a ubiquitina ligase E3 e proteína alvo. Em conformidade, a presente divulgação fornece tais compostos e composições compreendendo uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (ULM) acoplada a uma fração de ligação de direcionamento da proteína (PTM), o que resulta na ubiquitinação de uma proteína alvo escolhida (por exemplo, receptor de estrogênio [ER]), que leva à degradação da proteína alvo pelo proteasoma (vide Figuras 1A e 1B). A presente divulgação também fornece uma biblioteca de composições e uso da mesma.
[0050] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece compostos que compreendem um ligante, por exemplo, um ligante de molécula pequena (isto é, tendo um peso molecular de abaixo de 2.000, 1.000, 500 ou 200 Daltons), que é capaz de se ligar a uma ubiquitina ligase E3, tal como IAP, VHL, MDM2 ou cereblon, e uma fração que é capaz de se ligar à proteína alvo, de tal modo que uma proteína alvo (tal como ER) seja colocada em proximidade à ubiquitina ligase E3 para efetuar a degradação (e/ou inibição) dessa proteína. A molécula pequena pode significar, além do que foi descrito acima, que a molécula é não peptidil, isto é, não é considerada um peptídeo em geral, por exemplo, compreende menos do que 4, 3 ou 2 aminoácidos. De acordo com a presente descrição, a molécula PTM, ULM ou PROTAC pode ser uma molécula pequena.
[0051] Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta divulgação pertence. A terminologia usada na descrição é apenas para descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa da invenção.
[0052] Onde uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor de
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 193/729 de 552 interveniente, até a décima unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente indique o contrário (tal como no caso de um grupo contendo um número de átomos de carbono, caso no qual cada número de átomo de carbono dentro da faixa é fornecido), entre o limite superior e inferior de tal faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente no qual a faixa declarada está engoblada dentro da presente divulgação. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e também são englobados dentro da presente divulgação, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído no faixa indicada. Onde a faixa declarada incluir um ou ambos os limites, as faixas excluindo ambos os limites incluídos também estão incluídas na divulgação.
[0053] Os termos a seguir são usados para descrever a presente divulgação. Nos casos em que um termo não é especificamente definido neste documento, esse termo é dado um significado reconhecido pela técnica por aqueles comumente versados na técnica aplicando tal termo no contexto de seu uso na descrição da presente divulgação.
[0054] Os artigos um e uma, conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, são usados neste documento para se referir a um ou a mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, um elemento significa um elemento ou mais de um elemento.
[0055] A frase e/ou, como usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando um ou ambos os elementos em tal conjunto, ou seja, elementos que estão presentes de forma conjuntiva em alguns casos e de forma disjuntiva em outros casos. Vários elementos listados com e/ou devem ser interpretados da mesma forma, ou seja, um ou mais dos elementos em tal conjunto. Outros elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula e/ou, quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, uma referência a A e/ou B, quando usada em conjunto com a linguagem aberta, tal como compreendendo pode se referir,
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 194/729 de 552 em uma modalidade, a somente A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, tanto a A quanto a B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0056] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, ou deve ser entendido como tendo o mesmo significado como e/ou conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, ou ou e/ou deve ser interpretado como sendo inclusivo, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Apenas os termos claramente indicados em contrário, como apenas um dentre ou exatamente um dentre ou, quando usados nas reivindicações, consistindo em referem-se à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo ou usado neste documento só deve ser interpretado como indicando alternativas exclusivas (ou seja, um ou outro, mas não ambos) quando precedido por termos de exclusividade, tais como ou, um de, apenas um de ou exatamente um de.
[0057] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as expressões transitórias tais como compreendendo, incluindo, carregando, tendo, contendo, envolvendo, mantendo, composto por e similares devem ser entendidas como abertas, isto é, como significando incluindo, mas não limitado a. Apenas as frases de transição consistindo em e consistindo essencialmente em devem ser frases de transição fechadas ou semi-fechadas, respectivamente, conforme estabelecido em United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures (Manual Oficial de Procedimentos para o Exame de Pedidos de Patente dos Estados Unidos), Seção 2111.03.
[0058] Conforme usado neste documento, no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase pelo menos um, em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado dentre qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um dentre cada elemento e não
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 195/729 de 552 excluindo qualquer combinação de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que outros elementos, além dos elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos aos quais a frase pelo menos um referese, possam opcionalmente estar presentes, quer estejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, pelo menos um dentre A e B (ou, equivalentemente, pelo menos um dentre A ou B ou, equivalentemente pelo menos um dentre A e/ou B) pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem presença de B (e, opcionalmente, incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, e sem presença de A (e, opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em em mais uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0059] Também deve ser entendido que, em certos métodos descritos neste documento que incluem mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são relatados a menos que o contexto indique o contrário.
[0060] Os termos co-administração e co-administrar ou terapia de combinação referem-se tanto a administração simultânea (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) quanto a administração variada em tempo (administração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), desde que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente até certa medida, preferencialmente em quantidades eficazes, ao mesmo tempo. Em certos aspectos preferenciais, um ou mais dos presentes compostos descritos neste documento são coadministrados em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, especialmente incluindo um agente anticancerígeno. Em aspectos particularmente preferenciais, a coadministração de compostos resulta em atividade e/ou terapia sinérgica, incluindo atividade anticancerígena.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 196/729 de 552 [0061] O termo composto, conforme usado neste documento, a menos que indicado o contrário, refere-se a qualquer composto químico específico divulgado neste documento e inclui tautômeros, regioisômeros, isômeros geométricos e, quando aplicável, estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos (enantiômeros) e outros estereoisômeros (diastereômeros), bem como sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis incluindo formas de pró-drogas e/ou deuteradas, onde aplicável, no contexto. As moléculas pequenas deuteradas contempladas são aquelas em que um ou mais átomos de hidrogênio contidos na molécula da droga foram substituídos pelo deutério.
[0062] Dentro de seu uso no contexto, o termo composto geralmente se refere a um único composto, mas também pode incluir outros compostos, tais como estereoisômeros, regioisômeros e/ou isômeros óticos (incluindo misturas racêmicas), bem como enantiômeros específicos ou misturas enriquecidas enantiomericamente de compostos divulgados. O termo também se refere, no contexto a formas de proteção de compostos que foram modificados para facilitar a administração e distribuição de compostos a um sítio de atividade. Observa-se que, ao descrever os presentes compostos, inúmeros substituintes e variáveis associados aos mesmos, entre outros, são descritos. Entende-se por aqueles versados na técnica que as moléculas que são descritas neste documento são compostos estáveis, conforme descrito neste documento de modo geral. Quando a ligação é mostrada, tanto uma ligação dupla quanto uma ligação simples são representadas ou entendidas dentro do contexto das regras mostradas e bem conhecidas do composto para interações de valência.
[0063] O termo “ubiquitina ligase” refere-se a uma família de proteínas que facilitam a transferência de ubiquitina para uma proteína de substrato específico, direcionando a proteína do substrato para a degradação. Por exemplo, IAP é uma proteína de ubiquitina ligase E3 que sozinha ou em combinação com uma enzima conjugadora da E2 ubiquitina provoca a ligação da ubiquitina a uma lisina em uma proteína alvo e, subsequentemente, direciona os substratos de proteína específicos para a degradação pelo proteassoma. Assim, a E3 ubiquitina ligase sozinha ou em
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 197/729 de 552 complexo com uma enzima conjugadora da E2 ubiquitina é responsável pela transferência de ubiquitina para proteínas alvo. Em geral, a ubiquitina ligase está envolvida na polubiquitinação de modo que uma segunda ubiquitina esteja ligada à primeira; uma terceira é ligada à segunda, e assim por diante. A poliubiquitinação marca proteínas para a degradação pelo proteassoma. No entanto, existem alguns eventos de ubiquitinação que estão limitados a monoubiquitinação, em que apenas uma única ubiquitina é adicionada pela ubiquitina ligase a uma molécula de substrato. As proteínas mono-ubiquitinadas não são direcionadas ao proteassoma para a degradação, mas podem, em vez disso, ser alteradas em sua localização ou função celular, por exemplo, através da ligação a outras proteínas que têm domínios capazes de ligara ubiquitina. Complicando ainda mais a situação, diferentes lisinas na ubiquitina podem ser direcionadas por uma E3 para formar cadeias. A lisina mais comum é Lys48 na cadeia de ubiquitina. Esta é a lisina usada para fazer a poliubiquitina, que é reconhecida pelo proteassoma.
[0064] O termo paciente ou sujeito é usado em todo o relatório descritivo para descrever um animal, preferencialmente um animal humano ou domesticado, a quem o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com as composições de acordo com a presente divulgação é fornecido. Para o tratamento dessas infecções, condições ou estados de doença que são específicos para um animal específico, tal como um paciente humano, o termo paciente refere-se a aquele animal específico, incluindo um animal domesticado, tal como um cão ou gato ou um animal de fazenda, tal como um cavalo, vaca, ovelhas, etc. Em geral, na presente divulgação, o termo paciente refere-se a um paciente humano, salvo indicação em contrário ou implícito a partir do contexto do uso do termo.
[0065] O termo eficaz é usado para descrever uma quantidade de um composto, composição ou componente que, quando usado dentro do contexto de seu uso pretendido, afeta um resultado pretendido. O termo eficaz subsoma todas as outras quantidades eficazes ou termos de concentração eficazes, que são descritos ou usados de outra forma no presente pedido.
[0066] Compostos e Composições
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 198/729 de 552 [0067] Em um aspecto, a descrição fornece compostos compreendendo uma fração de ligação de ubiquitina ligase E3 (ULM) que é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 IAP (uma ILM), uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon (uma CLM), uma fração de ligação (VLM) da ubiquitina ligase E3 (VHL) e/ou uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (MLM) de homólogo 2 duplominuto de camundongo (MDM2). Em uma modalidade exemplificativa, a ULM é acoplada a uma fração de ligação a proteína alvo (PTM) através de um ligante peptídico químico (L) de acordo com a estrutura:
(A) PTM-L-ULM em que L é uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico, ULM é uma fração de ligação à ubiquitina ligase E3 e PTM é uma fração de ligação à proteína alvo. O número e/ou posições relativas das frações nos compostos ilustrados neste documento são fornecidos a título de exemplo apenas. Como seria entendido por aqueles versados na técnica, os compostos descritos neste documento podem ser sintetizados com qualquer número e/ou posição relativa desejados das respectivas frações funcionais.
[0068] Os termos ULM, ILM, VLM, MLM e CLM são usados em seu sentido inclusive, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, o termo ULM inclui todas as ULMs, incluindo aquelas que se ligam a IAP (isto é, ILMs), MDM2 (isto é, MLM), cereblon (isto é, CLM) e VHL (isto é, VLM). Além disso, o termo ILM inclui todas as possíveis frações de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP, o termo MLM inclui todas as possívies frações de ligação da ubiquitina ligase E3 de MDM2, o termo VLM inclui todas as possíveis frações de ligação de VHL e o termo CLM inclui todas as frações de ligação de cereblon.
[0069] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou multifuncionais (por exemplo, PROTAcs) úteis para regular a atividade proteica através da indução da degradação de uma proteína alvo. Em certas modalidades, o composto compreende uma ILM ou uma VLM ou uma CLM ou uma MLM acoplada, por exemplo, ligada covalentemente, direta ou indiretamente, a uma fração que se liga a uma proteína alvo (isto é, uma porção de
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 199/729 de 552 direcionamento de proteína ou uma PTM). Em certas modalidades, a ILM/VLM/CLM/MLM e PTM são unidas ou acopladas através de um ligante peptídico químico (L). A ILM se liga à ubiquitina ligase E3 IAP, a VLM se liga à VHL, a CLM se liga à ubiquitina ligase E3 de cereblon e MLM se liga à ubiquitina ligase E3 de MDM2 e a PTM reconhece uma proteína alvo e a interação das respectivas frações com seus alvos facilita a degradação da proteína alvo ao colocar a proteína alvo em proximidade com a proteína de ubiquitina ligase. Um composto bifuncional exemplificativo pode ser representado como:
(B) PTM—ILM (C) PTM—CLM (D) PTM—VLM (E) PTM—MLM [0070] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante peptídico químico (L). Por exemplo, o composto bifuncional pode ser representado como:
(F) PTM—L—ILM (G) PTM—L—CLM (H) PTM—L—VLM (I) PTM—L—MLM em que a PTM é uma fração de direcionamento de proteína/polipeptídeo, o L é um ligante peptídico químico, a ILM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP, a CLM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de cereblon, a VLM é uma fração de ligação de VHL e a MLM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de MDM2.
[0071] Em certas modalidades, a ULM (por exemplo, uma ILM, uma CLM, uma VLM, ou uma MLM) mostra atividade ou liga-se à ubiquitina ligase E3 (por exemplo, ubiquitina ligase E3 de IAP, ubiquitina ligase E3 de cereblon, VHL ou ubiquitina ligase E3 de MDM2) com um IC50 de menos do que cerca de 200 μΜ. O IC50 pode ser determinado de acordo com qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, um ensaio de polarização fluorescente.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 200/729 de 552 [0072] Em certas modalidades adicionais, os compostos bifuncionais descritos neste documento demonstram uma atividade com uma IC50 de menos de cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM, ou menos de cerca de 100, 50,10, 1, 0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 μΜ, ou menos de cerca de 100, 50,10,1,0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 nM ou menos de cerca de 100, 50,10,1, 0,5, 0,1,0,05, 0,01,0,005, 0,001 pM.
[0073] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos neste documento compreendem múltiplas PTMs (visando alvos de proteína iguais ou diferentes), múltiplas ULMs, uma ou mais ULMs (isto é, frações que se ligam especificamente a múltiplas ou diferentes ubiquitinas ligase E3, por exemplo, VHL, IAP, cereblon e/ou MDM2) ou uma combinação dos mesmos. Em qualquer um dos aspectos das modalidades descritas neste documento, as PTMs e ULMs (por exemplo, ILM, VLM, CLM e/ou MLM) podem ser acopladas diretamente ou através de um ou mais ligantes peptídicos químicos ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades adicionais, onde um composto tem múltiplas ULMs, as ULMs podem ser para a mesma ubiquitina ligase E3 ou cada respectiva ULM pode se ligar especificamente a uma ubiqutina ligase E3 diferente. Em ainda outras modalidades, onde um composto tem múltiplos PTMs, os PTMs podem ligar-se à mesma proteína alvo ou cada PTM respectivo pode ligar-se especificamente a uma proteína alvo diferente.
[0074] Em certas modalidades, onde 0 composto compreende múltiplas ULMs, as ULMs são idênticas. Em modalidades adicionais, 0 composto compreende uma pluralidade de ULMs (por exemplo, ULM, ULM', etc.), pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM diretamente ou através de um ligante peptídico químico (L) ou ambos. Em certas modalidades adicionais, 0 composto que compreende uma pluralidade de ULMs compreende adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que as PTMs são diferentes, as respectivas PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 201/729 de 552 [0075] Em certas modalidades, o composto pode compreender uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's. Em modalidades adicionais, o composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes, uma pluralidade de ULMs e/ou uma pluralidade de ULM's compreende adicionalmente pelo menos uma PTM acoplada a uma ULM ou uma ULM' diretamente ou através de um ligante peptídico químico ou ambos. Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, um composto que compreende pelo menos duas ULMs diferentes pode compreender adicionalmente múltiplas PTMs. Em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes, os respectivos PTMs podem ligar-se ao mesmo alvo de proteína ou ligar-se especificamente a um alvo de proteína diferente. Em ainda outras modalidades, a própria PTM é uma ULM (ou ULM’), como uma ILM, uma VLM, uma CLM, uma MLM, uma ILM’, uma VLM', uma CLM’ e/ou uma MLM’.
[0076] Em modalidades adicionais, a descrição fornece os compostos descritos neste documento incluindo seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e polimorfos, incluindo formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, formas de sal de ácido e base.
[0077] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um composto de Fórmula (I) ou (II):
Figure BR112019011200A2_D0003
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 202/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0004
em que:
cada Xptm é, independentemente, CH, N;
ULM é uma ILM, ou uma VLM, ou uma CLM, ou uma MLM;
L é uma ligação ou uma fração de ligante peptídico que acopla a porção de tetrahidronaftaleno ou tetrahidroisoquinolina e pelo menos uma dentre VLM, CLM, ILM, VLM ou uma combinação das mesmas;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi (por exemplo, uma metóxi ou etóxi), O(CO)Rptm, em que a substituição pode ser uma mono-, di- ou trisubstituição e a Rptmó um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril;
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou ramificado, alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição;
cada Rptm3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; e
RPTM4 é um H, alquil, metil, etil.
[0078] A proteína alvo (por exemplo, receptor de estrogênio) inclui oligopeptídeos e sequências de polipeptídeos de comprimento suficiente que podem se ligar a um grupo PTM de acordo com a presente divulgação. Os grupos PTM de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, qualquer fração que se liga ao receptor de estrogênio especificamente (se liga a uma proteína alvo). As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros dessas frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 203/729 de 552 de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação da ubiquitina ligase, preferencialmente através de um ligante peptídico, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração alvo da proteína é ligada) na proximidade da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação.
[0079] A presente divulgação pode ser usada para tratar vários estados e/ou condições da doença, incluindo qualquer estado e/ou condição da doença em que as proteínas estão desreguladas e onde um paciente se beneficiaria da degradação e/ou inibição das proteínas.
[0080] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente qualquer agente bioativo. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada/inibida. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos.
[0081] Em aspectos alternativos, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado ou condição da doença é modulado compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, um agente bioativo adicional, em que a composição
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 204/729 de 552 é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou o distúrbio ou, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados ou condições de doença, incluindo câncer e/ou endometriose, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto descrito neste documento. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre-expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[0082] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0083] O termo proteína alvo é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação por ubiquitina ligase nos termos deste documento. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse, tal como receptor de estrogênio. Essas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um grupo ULM (por exemplo, VLM e/ou CLM) através de pelo menos um grupo de ligante peptídico L.
[0084] O termo fração alvo da proteína ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca/apresenta essa proteína ou polipeptídeo próximo a uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ubiquitina ligase possa ocorrer. Os exemplos não limitantes de frações de ligação a proteína alvo de molécula pequena incluem moduladores seletivos do receptor de estrogênio, entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 205/729 de 552 alguns dos membros das proteínas alvo de molécula pequena.
[0085] Os compostos e composições descritos neste documento exemplificam alguns dos membros desses tipos de frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. As referências que são citadas neste documento abaixo são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[0086] ILMs Exemplificativas [0087] Fragmentos de tetrapeptídeo AVPI [0088] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode compreender um fragmento de tetrapeptídeo de alanina-valina-prolina-prolina (AVPI) ou um mimético não natural do mesmo. Em certas modalidades, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em estruturas químicas representadas pelas Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V):
Pi P2
Figure BR112019011200A2_D0005
Figure BR112019011200A2_D0006
(HI) (IV)
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 206/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0007
Η (V) em que:
R1 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H ou alquil;
R2 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H ou alquil;
R3 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) é selecionado dentre H, alquil, cicloalquil e heterocicloalquil;
R5 e R6 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V) são independentemente selecionados dentre H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, ou mais preferencial mente, R5 e R6 tomados em conjunto para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) formam uma pirrolidina ou um anel de piperidina opcionalmente fundido a anéis de 1-2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril, cada um dos quais pode então ser adicionalmente fundido a outro anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;
R3 e R5 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V) tomados em conjunto podem formar um anel de 5-8 membros, ainda opcionalmente fundido a anéis de 1-2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;
R7 para Fórmulas (I), (II), (III), (IV), e (V) é selecionado dentre cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada um ainda opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados dentre halogênio, alquil, haloalquil, hidroxil, alcóxi, ciano, (hetero)cicloalquil ou (hetero)aril, ou R7 é -C(O)NH-R4; e
R4 é selecionado dentre alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, conforme descrito acima.
[0089] Conforme mostrado acima, P1, P2, P3 e P4 de Formular (II) correlacionam-se com A, V, P e I, respectivamente, do fragmento de tetrapeptídeo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 207/729 de 552
AVPI ou um mimético não natural. Da mesma forma, cada uma das Fórmulas (I) e (III) através de (V) tem porções correlacionadas com A, V, P e I do fragmento de tetrapeptideo AVPI ou um mimético não natural.
[0090] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (VI), que é um derivado dos antagonistas de IAP descritos na Publicação WO N° 2008/014236, ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0008
em que:
Ri da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, C1-C4alcalina, Ci-C^alquenil, Ci-C4~alquinil ou Cs-Cio- cicloalquil que não é substituído ou substituído;
R2 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, Ci-C4-Aikíl, Ci-C4-alqueníl, Ci-Cd-alquinl ou C3-C10- cicloalquil que não é substituído ou substituído;
R3 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, -CF3, -C2H5, Ci-C-ralquil, Ci-C4-alquenil, Ci-C4-alquinil, - CH2-Z ou qualquer R2 e R3 juntos formam um anel heterocíclico;
cada Z da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2CI, -CH2F ou -CH2OH;
R4 da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre C1-C w alquil linear ou ramificado, Ci-Ci6-alquenil, C1-C16- alquinil, Cs-Cw-cicloalquil, -(CH2)o-6-Zi, -(CH2)o-6-aril e -(CH2)o-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos;
Rs da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre H, Ci-10-alquil, aril, fenil, Cs-r-cicloalquil, -(CH2)i-6-C3-7- cicloalquil, -Ci-w-alquil-aril, -(CH2)o-6-C3-7
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 208/729 de 552 cicloalquil(CH2)o-6-fenil, -(CH2)m“CH[(CH2)m fenilfo indanil, -C(0)-Ci-io-alquil, C(O)-(CH2)i-6-C3-7-cicloalquil, -C(0)-(CH2)o-6-fenil, -(CH2)o-6-C(0)-fenil, -(CH2)o-6-het, -C(O)-(CH2)i-6-het ou Rs é selecionado dentre um resíduo de um aminoácído, em que os substituintes de alquil, cicloalquil, fenil e aril são não substituídos ou substituídos;
Zi da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado dentre -N(Rio)-C(0)-Ci10-alquil, -N(Rio)-C(0)-(CH2)o-6-C3-7-cic!oalquii, -N(Rio)-C(0)-(CH2)o-6-fenil, -N(Rw)C(O)(CH2)i-6-het, -C(O)-N(Rii)(Ri2), -C(0)-0-Ci-io-alquil, -C(O)-O-(CH2)i-6-C3-7cicloalquil, -C(0)-0-(CH2)o-6-fenil, -C(O)-O- (CH2)i-6-het, -0-C(0)-Ci-io-alquil, -0C(O)-(CH2)i-6-C3-7-cicloalquiL -0-C(0)-(CH2)o-6-fenil, - O-C(O)-(CH2)i-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos;
het da Fórmula (VI) é, independentemente selecionada dentre um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, 0 e S, ou um sistema de anel fundido de 8-12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, 0 e S, em que anel heterocíclico ou sistema de anel fundido é substituído ou substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio;
Rw da Fórmula (VI) é selecionado dentre H, -CH3, -CFs, -CH2OH, ou -CH2CI;
R11 e R12 da Fórmula (VI) são independentemente selecionados dentre H, C14-alquil, C3-7-cicloalquil, -(CH2)i-6-C3-7- cicloacil, (CH2)o-6-fenil, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos; ou Rn e R12 juntamente com a forma de nitrogênio, e
U da Fórmula (VI) é, independentemente, conforme mostrado na Fórmula (VII):
Figure BR112019011200A2_D0009
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 209/729 de 552 em que:
cada n de Fórmula (Vil) é independentemente selecionado dentre 0 a 5;
X da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo -CH e N;
Ra e Rb, de Fórmula (VII) é independentemente selecionado dentre o grupo de átomos de O, S, ou N ou Co-s-alquil, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia de alquil são opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado dentre O, S, ou N, e onde cada alquil é, independentemente, não substituído ou substituído;
Rd da Fórmula (Vil) é selecionado dentre o grupo ReQ-(Rf)P(Rg)q, e Ari-D-Ar2;
Rc da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo H ou qualquer Rc e Rd juntos formam um cicloalquil ou het; onde se Rc e Rd formar um cicloalquil ou het, Rs é afixada ao anel formado em um átomo C ou N;
p e q da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre 0 ou 1;
Re da Fórmula (VII) é selecionado dentre o grupo Ci-8~alquil e alquilideno, e cada Re é não substituído ou substituído;
Q é selecionado dentre o grupo que consiste em N, O, S, S(O), e S(O)2;
An e Ar2 da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre o grupo de aril e het substituídos ou não substituídos:
Rf e Rg da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre H, -C110-alquil, Ci-io-alquilaril, -OH, -O-Ci-w-alquil, -(CH2)o-6-Cj-7-cicloalcano, -0-(CH2)o-6aril, fenil, aril, fenil -fenil, -(CH2)i-6-het, -O-(CH2)i-6-het, -ORn, -C(O)-Ri3, -C(O)N(R)13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2- NR13R14, -NR13S(O)2-Ri4, -C-Ct-10-aiquii, aril-Ci-4-alquil, ou het-Cw-alquil, em que alquil, cicloalquil, het e aril são não substituídos ou substituídos, -SO2-Ci-2-alquíl, -SO2-C1.2-alquilfenil, -O-Ci-4-alquil ou qualquer Rg e Rf juntos formam um anel selecionado dentre het ou aril;
D da Fórmula (VII) é selecionado dentre 0 grupo -CO·, -C(O)-Ci-7-alquileno ou arileno, -CF2-, O-, -S(O)ronde ré 0-2, 1,3-dioxalano, ou Cwalquil-OH; onde alquil, alquileno ou arileno são não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênios, OH, -O-Ci-6-alquil, -S-Ci-6-alquil, ou -CFs; ou cada D é, independentemente
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 210/729 de 552 selecionado deníre N(Rh);
Rh é selecionado do grupo H, Cw-alquil, aril não substituído ou substituído, O-(Ci-7-cicloalquil), -C(0)-Ci-io-alquil, -C(0)-Co-io-alquil-aril, -C-0-Coi-w-alquil, -C-OCo-10-alquil-aril, -S02-Ci-io-alquil, ou -S02-(Co-io-alquilaril) não substituído ou substituído
Re, R7, Rs, e Rg da Fórmula (VII) são, independentemente, selecionados do grupo H, -Ci-io-alquil, -Ci-10-alcóxi, aril-Ci -10- alcóxi, -OH, -O-Ci-10-alquil, -(CH2)o-6C3-7-cicloalquil, -0-(CH2)o-6-aríl, fenil, ~(CH2)i-6-het, -O-(CH2)i-6-het, -OR13, -C(0)-Ri3, -C(O)-N(Ri3)(Rl4), -N(Rl3)(Rl4), -S-R13, -S(O)-Ri3, -S(O)2- R13, -S(O)2-NRi3Ri4, ou NRi3-S(O)2-Ri4; em que cada alquil, cicloalquil, e aril é não substituído ou substituído; e qualquer Re, R7, Rs, e Rg opcionalmente junto forma um sistema de anel;
R13 e R14 da Fórmula (VII) são independentemente selecionados dentre 0 grupo H, Ci-w-alquil, -(CH2)o-6-C3-7-cicloalquil, -(CH2)o-6- (CH)o-i-(aril)i-2, -C(O)-Ci-walquil, -C(O)-(CH2)i-6-C3-7-cicloalquil, -C(0}-0-(CH2)o-6-aril, - C(0)-(CH2)o-s-0fluorenil, -C(0)-NH-(CH2)o-6-aril, -C(0)-(CH2)o-6-aril, -C(0)-(CH2)o.6-het, - C(S)-Ci-walquil, -C(S)-(CH2)i-6-C3-7-cicloalquil, -C(S)-0-(CH2)o-6-aril, -C(S)-(CH2)o-6-0-fluorenil, -C(S)-NH-(CH2)o-6-aril, -C(S)-(CH2)o-6-aril, ou -C(S)-(CH2)i-6-het, em que cada alquil, cicloalquil e aril é não substituído ou substituído: ou qualquer R13 e Ru juntamente com uma forma de átomo de nitrogênio:
em que substituintes alquil de R13 e Ru da Fórmula (VII) são não substituídos ou substituídos e quando substituídos, são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre Ci-w-alquil, halogênio, OH,- O-Ci-e-alquil, -S-Ci-6-alquil e -CF3; e fenil ou aril substituído de Ris e Ru são substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxil. Ci-4-alquil, Ciu-alcóxi, nitro, -CN, -O-C(O)Ci-4-alquil e -C(O)-O-Ci-4-aril; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0091] Em certas modalidades, 0 composto compreende adicionalmente uma segunda ILM selecionada independentemente ligada à ILM de Fórmula (VI), ou um mimético não natural, por meio de pelo menos um grupo de ligante peptídico
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 211/729 de 552 adicional independentemente selecionado. Em uma modalidade, a segunda ILM é um derivado da Fórmula (VI) ou um mimético não natural. Em uma certa modalidade, pelo menos um grupo de ligante peptídico adicional independentemente selecionado compreende dois grupos ligantes selecionados independentemente, ligando quimicamente a ILM e a segunda ILM. Em uma modalidade, pelo menos um grupo de ligante peptídico adicional para uma ILM da Fórmula (VI), ou um imitador não natural do mesmo, liga quimicamente os grupo selecionados dentre FU e Rs. Por exemplo, uma ILM da Fórmula (VI) e uma segunda ILM da Fórmula (VI) ou um mimético não natural das mesmas, podem ser ligadas conforme mostrado abaixo:
Figure BR112019011200A2_D0010
, θ (A) (B)
Figure BR112019011200A2_D0011
1-1 I-2
Figure BR112019011200A2_D0012
(C).
[0092] Em certas modalidades, a ILM, pelo menos um grupo de ligante peptídico L adicional independentemente selecionado e a segunda ILM têm uma estrutura selecionada dentre o grupo que consiste em:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 212/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0013
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 213/729 de 552
H
Me
Me
Figure BR112019011200A2_D0014
,Me ; θ
Me'
Figure BR112019011200A2_D0015
(F) que são derivados de antagonistas de IAP descritos na Publicação WO N°
2008/014236.
[0093] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de Fórmula (VIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Ndubaku, C., et ai. O antagonismo das proteínas c-IAP e XIAP é necessário para indução eficiente de morte celular por antagonistas de IAP de molécula pequena, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009), ou um mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 214/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0016
em que cada um dentre A1 e A2 de Fórmula (VIII) é independentemente selecionado dentre anéis monocíclicos, anéis fundidos, arilas e hetoroarilas opcionalmente substituídos; e
R da Fórmula (VIII) é selecionado dentre H ou Me.
[0094] Em uma modalidade particular, o grupo de ligante peptídico L é ligado a A1 de Fórmula (VIII). Em outra modalidade, o grupo de ligante peptídico L é ligado a A2 de Fórmula (VIII).
[0095] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em
Figure BR112019011200A2_D0017
(A) (B) [0096] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (IX), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et ai. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 215/729 de 552
R2
Figure BR112019011200A2_D0018
em que R1 é selecionado dentre alquil, cicloalquil e heterocicloalquil e, mais preferencialmente, a partir de isopropil, terc-butil, ciclohexil e tetrahidropirranil e R2 de Fórmula (IX) é selecionado dentre -OPh ou Η.
[0097] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (X), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0019
n® 1,2f 3 em que:
R1 da Fórmula (X) é selecionado dentre H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, CH2CH2NH2;
X da Fórmula (X) é selecionado dentre S ou CH2;
R2 da Fórmula (X) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0020
Figure BR112019011200A2_D0021
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 216/729 de 552
R3 e R4 da Fórmula (X) são independentemente selecionados dentre H ou Me [0098] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XI), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), ou um imitador não natural do mesmo:
R2
Figure BR112019011200A2_D0022
em que R1 de Fórmula (XI) é selecionado dentre H ou Me e R2 da Fórmula (XI) é selecionado dentre H ou
Figure BR112019011200A2_D0023
$ [0099] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XII), que é derivada dos quimótipos reticulados em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy,Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), ou um imitador não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0024
Figure BR112019011200A2_D0025
em que:
R1 da Fórmula (XII) é selecionado dentre:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 217/729 de 552
Η
Figure BR112019011200A2_D0026
R2 da Fórmula (XII) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0027
[00100] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP é selecionada dentre o grupo que consiste
Figure BR112019011200A2_D0028
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 218/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0029
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 219/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0030
[00101] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIII), que é baseada nos ligantes de IAP resumidos em Flygare, J.A., et ai. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review,Expert Opin. Then Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 220/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0031
η = Ο, 2, ou, preferencialmente, 1 (XIII), em que:
Z da Fórmula (XIII) está ausente ou O; R1 da Fórmula (XIII) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0032
Figure BR112019011200A2_D0033
X é selecionado dentre CH2 e O; e
Figure BR112019011200A2_D0034
[00102] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIV), que é baseada nos ligantes de IAP resumidos em Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review,Expert Opin. Then Pat., 20 (2), 251-67 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0035
(XIV),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 221/729 de 552 em que:
Z da Fórmula (XIV) está ausente ou O;
R3 e R4 da Fórmula (XIV) são independentemente selecionados dentre H ou
Me;
R1 da Fórmula (XIV) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0036
Figure BR112019011200A2_D0037
Figure BR112019011200A2_D0038
[00103] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0039
Figure BR112019011200A2_D0040
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 222/729 de 552 que são derivados de ligantes divulgados na Publicação de Patentes US N° 2008/0269140 e Patente US N° 7.244.851.
[00104] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XV), que foi um derivado do ligante de IAP descrito na Publicação WO N° 2008/128171, ou um mimético não natural do mesmo:
(XV) em que:
Z da Fórmula (XV) está ausente ou O;
R1 da Fórmula (XV) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0041
R10de
Figure BR112019011200A2_D0042
é selecionado dentre H, alquil ou aril;
Xde
Figure BR112019011200A2_D0043
é selecionado dentre CH2 e O; e
Figure BR112019011200A2_D0044
Figure BR112019011200A2_D0045
Figure BR112019011200A2_D0046
ΖΨ ) de * ou é um heteraril contendo nitrogênio; e
R2 da Fórmula (XV) selecionada dentre H, alquil ou acil;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 223/729 de 552 [00105] Em uma determinada modalidade, a ILM tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019011200A2_D0047
Figure BR112019011200A2_D0048
[00106] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVI), que é baseada no ligante de IAP descrito na Publicação WO N° 2006/069063, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0049
em que:
R2 da Fórmula (XVI) é selecionado dentre alquil, cicloalquil e heterocicloalquil; mais preferencialmente, dentre isopropil, terc-butil, ciclohexil e tetrahidropirranil, mais preferencialmente dentre ciclohexil;
Figure BR112019011200A2_D0050
da Fórmula (XVI) é um heteroaril contendo 5 ou 6 membros; mais preferencialmente heteroaril contendo 5 membros e mais preferencialmente tiazol; e
Ar da Fórmula (XVI) é um aril ou um heteroaril.
[00107] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists ofinhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 224/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0051
em que:
R1 da Fórmula (XVII) é selecionado dentre o grupo halogênio (por exemplo,
O—HO flúor), ciano, z ;
X da Fórmula (XVII) é selecionado dentre o grupo O ou CH2.
[00108] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0052
em que R da Fórmula (XVIII) é selecionado dentre alquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil ou halogênio (em posição de substituição variável).
[00109] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIX), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F. et al.Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazoleamide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), ou urn mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 225/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0053
W em que e um heteroaril de nitrogênio com 6 membros.
[00110] Em certas modalidades, a ILM da composição é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0054
[00111] Em certas modalidades, a ILM da composição é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0055
QT'
Figure BR112019011200A2_D0056
Figure BR112019011200A2_D0057
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 226/729 de 552 [00112] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XX), que é baseada nos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2007/101347, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0058
Figure BR112019011200A2_D0059
(XX), em que X da Fórmula (XX) é selecionado dentre CH2, O, NH ou S.
[00113] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXI), que é baseada nos ligantes de IAP descritos na Patente U.S. N° 7.345.081 e Patente US N° 7.419.975, ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0060
R2 da Fórmula (XXI) é selecionado dentre:
R5 da Fórmula (XXI) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0061
Figure BR112019011200A2_D0062
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 227/729 de 552
W da Fórmula (XXI) é selecionado dentre CH ou N; e
R6 de
Figure BR112019011200A2_D0063
Figure BR112019011200A2_D0064
Figure BR112019011200A2_D0065
são independentemente aril ou heteroaril fundido mono ou bicíclico.
[00114] Em certas modalidades, a ILM é selecionada do composto é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0066
[00115] Em certas modalidades, a ILM é selecionada do composto é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0067
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 228/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0068
Figure BR112019011200A2_D0069
Figure BR112019011200A2_D0070
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 229/729 de 552 ,ΝΗ
HN^X)
Figure BR112019011200A2_D0071
Figure BR112019011200A2_D0072
que são descritos na Publicação WO N° 2009/060292, Patente US N°
7.517.906, Publicação WO N° 2008/134679, Publicação WO N° 2007/130626 e Publicação WO N° 2008/128121.
[00116] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXII) ou (XXIII), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2015/006524 e Perez HL,Discovery of potent heterodimericantagonists of inhibitor of apoptosis proteins (lAPs) with sustained antitumoractivity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 230/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0073
em que:
R1 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) é alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 231/729 de 552
R2 da Fórmula (XXII) ou (XXIII), alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; e ou alternativamente, R1 e R2 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente tioalquil substituído, em que os substituintes anexados ao átomo S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2)VCOR20, CH2CHR21COR22 ou -CH2R23;
em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2R23 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;
R21 de -CH2CHR21COR2é selecionado dentre 0 grupo NR24R25;
R23 de -CH2R23 é selecionado dentre aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH2O)mCH3Ou uma cadeia de poliamina, tal como espermina ou espermidina;
R26 de OR26 é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; e m é um número inteiro de 1-8;
R3 e R4 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 232/729 de 552 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;
R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e
X é selecionado dentre uma ligação ou um grupo de ligante peptídico químico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00117] Em certas modalidades, X é uma ligação ou é selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0074
Figure BR112019011200A2_D0075
Figure BR112019011200A2_D0076
] E
O * ·ΝΗ ··* ·«·*
Hhi Ό Ύ HN’ O em que é o ponto de ligação de uma PTM, L ou ULM, por exemplo, uma
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 233/729 de 552
ILM.
[00118] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIV) ou (XXVI), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2015/006524 e Perez HL, Discovery of potent heterodimericantagonists of inhibitor of apoptosis proteins (lAPs) with sustained antitumoractivity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural dos mesmos, e o ligante peptídico químico para o grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado:
Figure BR112019011200A2_D0077
Ligante Peptídico (XXIV);
Figure BR112019011200A2_D0078
Ligante Peptídico (XXV); ou
Figure BR112019011200A2_D0079
Ligante Peptídico (XXVI), em que:
R1 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) é selecionado dentre alquil
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 234/729 de 552 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R2 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
ou, alternativamente,
R1 e R2 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados dentre tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CFUXCOR20, CH2CHR21COR22 ou -CH2R23, em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2R23 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;
R21 de -CH2CHR21COR2é selecionado dentre 0 NR24R25;
R23 de -CH2R23 é selecionado dentre aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH2O)mCH3Ou uma cadeia de poliamina, tal como espermina ou espermidina;
R26 de OR26 é selecionado dentre alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou ΝΗ2; e m é um número inteiro de 1-8;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 235/729 de 552
R3 e R4 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;
R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00119] Em uma modalidade particular, a ILM de acordo com as Fórmulas (XXII) através de (XXVI):
R7 e R8 são selecionados dentre H ou Me;
R5 e R6 são selecionados dentre o grupo que compreende:
R3 e R4 são selecionados dentre o grupo que compreende:
[00120] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXVII) ou (XXVII), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/055461 e Kim, KS,Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalentheterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 236/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0080
(XXVII); e
Figure BR112019011200A2_D0081
(XXVIII), em que:
R35 são 1-2 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, alcóxi, ciano e haloalcóxi;
R1 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
ou, alternativamente,
R1 e R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados dentre um tioalquil -CR60R61SR70, em que R60 e R61 são selecionados dentre H ou
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 237/729 de 552 metil, e R70 é selecionado dentre um alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, (CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -ch2r23, em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R20 e R22 de -(CH2)VCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;
R21 de -CH2CHR21COR22é selecionado dentre NR24R25;
R23 de -CH2R23 é selecionado dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2CH2(0CH2CH2)mCH30u uma cadeia de poliamina -[CH2CH2(CH2)ôNH]\|/CH2CH2(CH2)wNH2, como espermina ou spermidina;
em que δ = 0-2, ψ = 1 —3, w = 0-2;
R26 de OR26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; e m é um número inteiro de 1-8,
R3 e R4 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados dentre um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;
R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 238/729 de 552 selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R31 das Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre alquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmente substituído, preferencial mente selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0082
X das Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado dentre -(CR81R82)m-, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído, o o
Figure BR112019011200A2_D0083
Figure BR112019011200A2_D0084
Z das Fórmulas (XXVII) é selecionado dentre C=O, -0-, -NR, -CONH-, -NHCOou pode estar ausente;
R81 e R82 de -(CR81R82)m- são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil ou cicloalquil, ou R81 e R82 podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico;
o o
Figure BR112019011200A2_D0085
R11
R10 e R11 de são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 239/729 de 552
R12, R13, R14, R15 e R16 de
Figure BR112019011200A2_D0086
Figure BR112019011200A2_D0087
Figure BR112019011200A2_D0088
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído ou OR17;
R17 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
m e n de -(CR21R22)m- e o o
Figure BR112019011200A2_D0089
são independentemente 0,1,2, ou 4;
o e p de
Figure BR112019011200A2_D0090
são independentemente 0, 1,2 ou 3;
Figure BR112019011200A2_D0091
q e t de o , o
Figure BR112019011200A2_D0092
independentemente 0,1,2, 3 ou 4;
Figure BR112019011200A2_D0093
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00121] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIX), (XXX), (XXXI) ou (XXXII), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/055461 e Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalentheterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 240/729 de 552 natural dos mesmos, e o ligante peptidico químico para o grupo de ligante peptidico
L, conforme mostrado:
Figure BR112019011200A2_D0094
(XXIX);
Ligante Peptidico
Figure BR112019011200A2_D0095
(XXX);
RÂNH p ( 4 /)
O' l·-''
Ν'™ Ligante Peptidico
R3' (XXXI); e
Figure BR112019011200A2_D0096
Ligante Peptidico em que:
(XXXII),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 241/729 de 552
R2 da Fórmula (XXIX) até (XXXII) é selecionado dentre H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
ou alternativamente;
R1 e R2 da Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de H, um tioalquil -CR60R61SR70 opcionalmente substituído, em que R60 e R61 são selecionados dentre H ou metil e R70 é alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, (CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -CH2R23;
em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R20 e R22 de -(CH2)VCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;
R21 de -CH2CHR21COR22é selecionado dentre NR24R25;
R23 de -CH2R23 é selecionado dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3Ou uma cadeia de poliamina -[CH2CH2(CH2)5NH]vCH2CH2(CH2)üjrNH2 , como espermina ou spermidina, em que δ = 0-2, ψ = 1-3, ω = 0-2;
R26 de OR26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2; m é um número inteiro de 1-8;
R6 e R8 da Fórmula (XXIX) até (XXXII) são independentemente selecionados
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 242/729 de 552 dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e
R31 das Fórmulas (XXIX) até (XXXII) é selecionado dentre alquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmente substituído, preferencial mente selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0097
Figure BR112019011200A2_D0098
Figure BR112019011200A2_D0099
[00122] Em certas modalidades, a ILM do composto é:
Figure BR112019011200A2_D0100
Figure BR112019011200A2_D0101
Figure BR112019011200A2_D0102
[00123] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIII), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/074658 e Publicação WO N° 2013/071035, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0103
Figure BR112019011200A2_D0104
(XXXIII),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 243/729 de 552 em que:
R2 da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre H, um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R6 e R8 da Fórmula (XXXIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R32 da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre (alquileno C1-C4)-R33, em que R33 é selecionado dentre hidrogênio, aril, heteroaril ou cicloalquil opcionalmente substituído;
X da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0105
Figure BR112019011200A2_D0106
Z e Z’ da Fórmula (XXXIII) são independentemente selecionados dentre:
Figure BR112019011200A2_D0107
oH * , em que cada Irepresenta um ponto de ligação ao composto, e Z' não
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 244/729 de 552 podem ser ambos
Figure BR112019011200A2_D0108
em qualquer composto específico;
Y da Fórmula (XXXIII) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0109
Figure BR112019011200A2_D0110
4 , em que Z e Z’ da Fórmula (XXXIII) são iguais e Z é
Figure BR112019011200A2_D0111
Figure BR112019011200A2_D0112
, em que cada um
I representa um ponto de ligação ao composto, X é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0113
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 245/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0114
Y da Fórmula (XXXIII) é independentemente selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0115
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 246/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0116
Η
Figure BR112019011200A2_D0117
representa um ponto de ligação a uma porção -C=0 do composto;
representa um ponto de ligação a uma porção -NH do composto;
representa um primeiro ponto de ligação a Z;
representa um segundo ponto de ligação a Z;
m é um número inteiro de 0-3;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 247/729 de 552 n é um número inteiro de 1-3;
p é um número inteiro de 0-4; e
A é -C(O)R3;
R3 é selecionado dentre -C(O)R3 é OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 ou N(R12)(R13);
R10 e F11 de NHSO2R10 e NHOR11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterocicloalquil opcionalmente substituídos;
R12 e R13 de N(R12)(R)13) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, -(C1-C4) alquileno)-NH-( C1-C4 alquil), e -(C1-C4 alquileno)O-(Ci-C4 hidroxialquil), ou R12 e R13 tomados juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são comumente ligados para formar um heterociclil saturado, opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado dentre N, O e S, e em que 0 heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00124] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/047024, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0118
(XXXIV); ou
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 248/729 de 552
R3
HN.^0
Figure BR112019011200A2_D0119
Figure BR112019011200A2_D0120
em que:
(XXXV),
X da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) está ausente ou um grupo selecionado dentre -(CR10R11)m-, heteroaril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído,
Figure BR112019011200A2_D0121
Figure BR112019011200A2_D0122
Y e Z da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre C=0, -0-, -NR9-, -CONH-, -NHCO- ou pode estar ausente;
R1 e R2 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou
R1 e R2 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 249/729 de 552
S do tialquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2)VCOR20, -CH2CHR21COR22 ou -CH2R23; em que v é um número inteiro de 1-3;
R20 e R22 de -(CH2)vCOR20 e -CH2CHR21COR22 são independentemente selecionados dentre OH, NR24R25 ou OR26;
R21 de -CH2CHR21COR22 é selecionado dentre NR24R25;
R23 de -CH2R23 são selecionados dentre um aril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R24 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R25 de NR24R25 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH2(OCH2CH20)mCH3 ou uma cadeia de poliamina;
R26 é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH2;
m de -(CR10R11)m- é um número inteiro de 1-8;
R3 e R4 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH;
R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R10 e R11 de -(CR10R11)m- são independentemente selecionados dentre
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 250/729 de 552 hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído;
o o
R12eR13de x Rl3/n são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R12 e R13 podem ser tomados juntos para formar um anel carbocíclico;
Figure BR112019011200A2_D0123
oo o
J J
R14, R15, R16, R17 e R18 de
Figure BR112019011200A2_D0124
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR19;
R19 de OR19 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
m e n de -(CR10R11)m- são independentemente 0, 1,2, 3 ou 4;
o e p de -(CR10R11)m- são independentemente 0,1,2 ou 3;
q de -(CR10R11)m- é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0 ou 1;
t de -(CR10R11)m- é 1, 2 ou 3; e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00125] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVI), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/025759, ou um mimético não natural do mesmo:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 251/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0125
onde:
(XXXVI),
A da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0126
a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional;
Figure BR112019011200A2_D0127
X da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre: -(CR21R22)m-, o o
Figure BR112019011200A2_D0128
Figure BR112019011200A2_D0129
Y e Z da Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados dentre -0-, NR6- ou estão ausentes;
V da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre -N- ou -CH-;
W da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre -CH- ou -N-;
R1 da Fórmula (XXXVI) é selecionado dentre um alquil opcionalmente
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 252/729 de 552 substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R3 e R4 da Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído;
R5, R6, R7 e R8 da Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil;
o o
R9 e R10 de \ R10/n são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R9 e R10 podem ser tomados juntos para formar um anel;
Figure BR112019011200A2_D0130
Figure BR112019011200A2_D0131
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR15;
R15 de OR15 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
o o m e n de -(CR21R22)m- e ' r10' n são independentemente selecionados dentre 0, 1,2, 3 ou 4;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 253/729 de 552 o e p de 0 p e são independentemente selecionados dentre 0,
1,2 ou 3;
Figure BR112019011200A2_D0132
selecionado dentre 0,1,2, 3 ou 4;
o >—< x r de ' r 0 é selecionado dentre 0 ou 1, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00126] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2014/011712, ou um mimético não natural do mesmo:
R3
Figure BR112019011200A2_D0133
Figure BR112019011200A2_D0134
R8 R6 (XXXVII),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 254/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0135
(XXXVIII), em que:
X das Fórmulas (XXXVII) e (XXXVIII) é -(CR16R17)m-,
Figure BR112019011200A2_D0136
Figure BR112019011200A2_D0137
ou ausente;
Y e Z da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre -O-, C=O, NR6 ou são ausentes;
R1 e R2 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquilaril opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R3 e R4 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 255/729 de 552
R5 e R6 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R7 e R8 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil;
R9 e R10 de
Figure BR112019011200A2_D0138
são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou R9 e R10 podem ser tomados juntos para formar um anel;
R11 a R14 de
Figure BR112019011200A2_D0139
independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou
OR15;
R15 de OR15 é selecionado dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R16 e R17 de -(CR16R17)m- são independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R50 e R51 da Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados dentre alquil opcionalmente substituído, ou R50 e R51 são tomados juntos para formar um anel;
m e n de -(CR16R17)m- e inteiro de 0-4;
Figure BR112019011200A2_D0140
são independentemente um número
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 256/729 de 552
Ο ΛΑ P x tlmy oepde 0 são independentemente um número inteiro de 0-3;
Figure BR112019011200A2_D0141
um número inteiro de 0-4; e
Figure BR112019011200A2_D0142
ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero dos mesmos.
[00127] Em uma modalidade, R1 e R2 da ILM da fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII) são t-butil e R3 e R4 da ILM da Fórmula (XXXVII) ou (XXXVIII) são tetrahidronaftaleno.
[00128] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIX) ou (XL), que são derivados dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0143
(XXXIX),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 257/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0144
em que:
R43 e R44 das Fórmulas (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil adicionalmente opcionalmente substituídos, e
R6 e R8 da Fórmula (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído.
cada X de Fórmulas (XXXIX) e (XL) é independentemente selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0145
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 258/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0146
cada Z de Fórmulas (XXXIX) e (XL) é selecionado dentre
Figure BR112019011200A2_D0147
, em que cada 1 representa um ponto de ligação ao composto; e cada Y é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0148
Figure BR112019011200A2_D0149
Figure BR112019011200A2_D0150
Figure BR112019011200A2_D0151
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 259/729 de 552
Figure BR112019011200A2_D0152
que:
I 1 representa um ponto de ligação a uma porção -C=0 do composto;
I 2 representa um ponto de ligação a uma porção amino do composto;
I 3 representa um primeiro ponto de ligação a Z;
I 4 * representa um segundo ponto de ligação a Z; e
A é selecionado dentre -C(O)R3 ou
Figure BR112019011200A2_D0153
Figure BR112019011200A2_D0154
OH
Figure BR112019011200A2_D0155
OH
Figure BR112019011200A2_D0156
, ou uma forma tautomérica de qualquer um dos anteriores, em que:
R3 de -C(O)R3 é selecionado dentre OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 ou
N(R12)(R13);
R10 e R11 de NHSO2R10 e NHOR11 são independentemente selecionados dentre -C1-C4 alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, qualquer um dos
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 260/729 de 552 quais são opcionalmente substituídos, e hidrogênio;
cada um de R12 e R13 de N(R12)(R)13) são independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C1-C4 alquil, -(C1-C4 alquileno)-NH-(Ci-C4 alquil), benzil, -(C1-C4 alquileno)-C(O)OH,
-(Ci-C4alquileno)-C(O)CH3, -CH(benzil)-COOH, -C1-C4 alcóxi, e
-(C1-C4 alquileno)-O-(Ci-C4 hidroxialquil); ou R12 e R13 de N(R12)(R)13) são tomados juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual são comumente ligados para formar um heterociclil saturado opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado dentre N, O e S, e em que 0 heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00129] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLI), que são derivadas dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0157
em que:
W1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);
W2 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;
R1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, Cs-Cecicloalquil, -C1C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1 -C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) quando X1 é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2, então X2 é C(R2aR2b);
ou:
X1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre CR2cR2d e X2 é CR2aR2be R2c e R2a
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 261/729 de 552 juntos formam uma ligação;
ou:
X1 e X2 da Fórmula (XLI) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído de 3-10 membros, um anel heterocicloalquil saturado substituído ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído;
ou:
X1 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre CH2 e X2 é C=O, C=C(RC)2, ou C=NRc; onde cada Rc é independentemente selecionado dentre H, -CN, -OH, alcóxi, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(C3Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), ou —Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);
RA de N-RA é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, -C(=O)Ci-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
R2a, R2b, R2c, R2d de CR2cR2d e CR2aR2b são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, Ci-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -C1 -Cealquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;
RB de -C(=O)RB é selecionado dentre Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 262/729 de 552 substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -CiCealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;
RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil- (Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2- Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil(heteroaril substituído ou não substituído) m da Fórmula (XLI) é selecionado dentre 0,1 ou 2;
-U- da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou NHS(=O)2NH-;
R3 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre Ci-Csalquil, ou Ci-Csfluoroalquil;
R4 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R)5)3 ou -OR5; cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R)5)3 e -OR5 é independentemente selecionado dentre H, Ci-Csalquil, Ci-Cshaloalquil, Ci-Csheteroalquil e -Ci-Csalquil(Cs-Cõcicloalquil);
ou:
R3 e R5 da Fórmula (XLI), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;
ou:
R3 da Fórmula (XLI) é ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;
R6 da Fórmula (XLI) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(Ci-C3alquil)NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)S(=O)2NHR7; -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7, C2
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 263/729 de 552
Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(Ci-C3alquil)NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre Ci-Cealquil, Ci-Cehaloalquil, Ci-Ceheteroalquil, C3-C1 Ocicloalquil substituído ou não substituído, um C2- Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil(substituído ou não substituído C3-Cwcicloalquil), -Ci-Cealquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);
p de R7 é selecionado dentre 0, 1 ou 2;
R8a, R8b, R8c e R8 d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8 d) são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil, Ci-Cefluoroalquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ceheteroalquil e aril substituído ou não substituído;
ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 264/729 de 552 anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3-7 membros saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; e cada R9 de R8a, R8b, R8c e R8 d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), ON, Ci-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(Ci- C4alquil), -NH(Ci-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, C(=O)Ci-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(Ci-C4alquil)-OH, -NH(Ci-C4alquil)-O-(CC4alquil), -O(Ci-C4alquil)-NH2; -O(Ci-C4alquil)-NH-(Ci-C4alquil), e -O(Ci-C4alquil)N-(Ci-C4alquil)20u dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou Ci-Csalquil.
[00130] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLII), que é derivada dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0158
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 265/729 de 552 em que:
W1 da Fórmula (XLII) é O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);
W2 da Fórmula (XLII) é O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;
R1 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, Cs-Cecicloalquil, -CiC6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);
quando X1 da Fórmula (XLII) é N-RA, então X2 é C=O, ou CR2cR2de X3 é CR2aR2b;
ou:
quando X1 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre S, S(O) ou S(O)2, então X2 é CR2cR2de X3 é CR2aR2b;
ou:
quando X1 da Fórmula (XLII) é O, então X2 é CR2cR2d e N-RA e X3 é CR2aR2b; ou:
quando X1 da Fórmula (XLII) é CH3, então X2 é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3 é CR2aR2b;
quando X1 da Fórmula (XLII) é CR^R21 e X2 é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (VLII) é CR2aR2b;
ou:
X1 e X3 da Fórmula (XLII) são ambos CH2 e X2 da Fórmula (XLII) é C=0, C=C(Rc)2, ou C=NRC; onde cada Rc é independentemente selecionado dentre H, CN, -OH, alcóxi, C1-C6alquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído);
ou:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 266/729 de 552
X1 e X2 da Fórmula (XLII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, e X3 é CR2aR2b;
ou:
X2 e X3 da Fórmula (XLII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido e X1 da Fórmula (VLII) é CR2eR2f;
RA de N-RA é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, -C(=O)Ci-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2í são independentemente selecionados dentre H, C1-C6alquil substituído ou não substituído, Ci-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -CiC6alquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2Cõheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e - C(=O)RB;
RB de -C(=O)RB é selecionado dentre Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 267/729 de 552
Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;
RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil- (Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2- Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil(heteroaril substituído ou não substituído) m da Fórmula (XLII) é selecionado dentre 0,1 ou 2;
-U- da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou NHS(=O)2NH-;
R3 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre Ci-C3alquil, ou Ci-C3fluoroalquil;
R4 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 ou -OR5; cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado dentre H, Ci-C3alquil, Ci-C3haloalquil, Ci-C3heteroalquil e —Ci-C3alquil-(C3Cscicloalquil);
ou:
R3 e R5 da Fórmula (XLII), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;
ou:
R3 da Fórmula (XLII) é ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;
R6 da Fórmula (XLII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)S(=O)2HR7; -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 268/729 de 552 cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(Ci-C3alquil)NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre Ci-Cealquil, Ci-Cehaloalquil, Ci-Ceheteroalquil, C3-C1 Ocicloalquil substituído ou não substituído, um C2- Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil(substituído ou não substituído C3-Ciocicloalquil), -Ci-Cealquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);
p de R7 é selecionado dentre 0,1 ou 2;
R8a, R8b, R8c e R8 d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8 d) são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil, Ci-Cefluoroalquil, Οι-Οθ alcóxi, Ci-Ceheteroalquil e aril substituído ou não substituído;
ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 269/729 de 552
1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo, saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9;e cada R9 de R8a, R8b, R8c e R8 d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, Ci-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(Ci- C4alquil), -NH(Ci-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, C(=O)Ci-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(Ci-C4alquil)-OH, -NH(Ci-C4alquil)-O-(CC4alquil), -O(Ci-C4alquil)-NH2; -O(Ci-C4alquil)-NH-(Ci-C4alquil), e -O(Ci-C4alquil)N-(Ci-C4alquil)20u dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou Ci-C3alquil.
[00131] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIII), que é derivada dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0159
’ (XLIII), em que:
Petição 87019007M17, de 25/07/2019, pág. 270/729 de 552
W1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);
W2 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;
R1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, Cs-Cecicloalquil, Ci-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído);
quando X1 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre N-RA, S, S(O), ou S(O)2, então X2 da Fórmula (XLIII) é CR2cR2de X3da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;
ou:
quando X1 da Fórmula (XLIII) é O, então X2 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;
ou:
quando X1 da Fórmula (XLIII) é CR2eR2f e X2 da Fórmula (XLIII) é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;
ou:
X1 e X2 da Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel de heterocicloalquil de 310 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, e X3 da Fórmula (XLIII) é CR2aR2b;
ou:
X2 e X3 da Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, não substituído ou substituído fundido e X1 da
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 271/729 de 552
Fórmula (VLII) é CR2eR2f;
RA de N-RA é H, Ci-Cealquil, -C(=0)Ci-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2f são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Ci-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -CiC6alquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;
RB de -C(=O)RB é Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -CiCealquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) ou - NRDRE;
RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil- (Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2- Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil(heteroaril substituído ou não substituído) m da Fórmula (XLIII) é 0, 1 ou 2;
-U- da Fórmula (XLIII) é -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- ou -NHS(=O)2NH-;
R3 da Fórmula (XLIII) é Ci-Csalquil, ou Ci-C3fluoroalquil;
R4 da Fórmula (XLIII) é -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 ou -OR5;
cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 272/729 de 552 dentre H, Ci-Csalquil, Ci-Cshaloalquil, Ci-Csheteroalquil e —Ci-C3alquil-(C3Cscicloalquil);
ou:
R3 e R5 da Fórmula (XLIII), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;
ou:
R3 da Fórmula (XLIII) é ligada a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;
R6 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)S(=O)2HR7; -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(Ci-C3alquil)NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre Ci-Cealquil, Ci-Cehaloalquil, Ci-Ceheteroalquil, C3-C1 Ocicloalquil substituído ou não substituído, um C2- Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil(substituído ou não substituído Cs-Cwcicloalquil), -Ci-Cealquil- (C2-C10 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6 alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 273/729 de 552 não substituído);
p de R7 é 0, 1 ou 2;
R8a, R8b, R8c e R8d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8d) são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil, Ci-Cefluoroalquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ceheteroalquil e aril substituído ou não substituído;
ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação; ou:
R8a e R8d são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros fundido, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril de 5-10 membros fundido substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8c e R8d são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a e R8b são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo ou heteroespirociclo substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado com 3-7 membros compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9;e cada R9 de R8a, R8b, R8c e R8d é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, Ci-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 274/729 de 552 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(Ci- C4alquil), -NH(Ci-C4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=0)NH2, C(=O)Ci-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(Ci-C4alquil)-OH, -NH(Ci-C4alquil)-O-(CC4alquil), -O(Ci-C4alquil)-NH2; -O(Ci-C4alquil)-NH-(Ci-C4alquil), e -O(Ci-C4alquil)N-(Ci-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou Ci-C3alquil.
[00132] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIV), que é derivada dos ligantes de IAP descritos na Publicação WO N° 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0160
(XLIV), em que:
W1 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8a)(R)8b);
W2 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8c)(R)8d); desde que W1 e W2 não sejam ambos O, ou ambos S;
W3 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, S, N-RA, ou C(R8e)(R8f), desde que o anel compreendendo W1, W2e W3 não compreenda dois átomos de oxigênio adjacentes ou átomos de enxofre;
R1 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, Cs-Cecicloalquil, Ci-C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído);
quando X1 da Fórmula (XLIV) é O, então X2 de Fórmula (XLIV) é selecionado dentre CR2cR2d e N-RAe X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b;
ou:
quando X1 da Fórmula (XLIV) é CH2, então X2 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre O, N-RA, S, S(O), ou S(O)2e X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 275/729
100 de 552 ou:
quando X1 da Fórmula (XLIV) é CR2eR2f e X2 da Fórmula (XLIV) é CR2cR2de R2e e R2c juntos formam uma ligação, e X3 da Fórmula (VLIV) é CR2aR2b;
ou:
X1 e X3 da Fórmula (XLIV) são ambos CH2 e X2 da Fórmula (XLII) é C=O, C=C(RC)2, ou C=NRC; onde cada Rc é independentemente selecionado dentre H, CN, -OH, alcóxi, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1C6alquil-(C3-C6cicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído);
ou:
X1 e X2 da Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel cicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, anel heterocicloalquil de 3-10 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido e X3 da Fórmula (XLIV) é CR2aR2b;
ou:
X2 e X3 da Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados dentre C e N, e são membros de um anel de cicloalquila com 3-10 membros saturado ou parcialmente saturado substituído ou não substituído, um anel de heterocicloalquil saturado ou parcialmente saturado substituído ou parcialmente saturado de 3-10, um anel aril de 5-10 membros substituído ou não substituído, ou um anel de 5-10 heteroaril substituído ou não substituído, e X1 da Fórmula (VLIV) é CR2eR2f;
RA de N-RA é selecionado dentre H, Ci-Cealquil, -C(=O)Ci-C2alquil, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e e R2f de CR2cR2d, CR2aR2b e CR2eR2í são
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 276/729
101 de 552 independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Ci-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -CiC6alquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(C2Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RB;
RB de -C(=O)RB é selecionado dentre Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-C6alquil-(C3- Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2-C5heterocicloalquil substituído ou não substituído), -CiCealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRDRE;
RD e RE de NRDRE são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C2Ceheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil- (Cs-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(C2- Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil(heteroaril substituído ou não substituído) m de Fórmula (XLIV) é selecionado dentre 0,1 ou 2;
-U- da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, ou NHS(=O)2NH-;
R3 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre Ci-Csalquil, ou Ci-Csfluoroalquil;
R4 da Fórmula (XLIV) é selecionado dentre -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)s ou -OR5; cada R5 de -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 e -OR5é independentemente selecionado dentre H, Ci-Csalquil, Ci-Cshaloalquil, Ci-Csheteroalquil e —Ci-C3alquil-(C3Cõcicloalquil);
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 277/729
102 de 552 ou:
R3 e R5 da Fórmula (XLIV), juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído;
ou:
R3 da Fórmula (XLIII) é ligada a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros, substituído ou não substituído;
R6 da Fórmula (XLIII) é selecionado dentre -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)-C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)S(=O)2HR7; -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2HR7, C2Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
cada R7 de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2HR7; NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2HR7, -(Ci-C3alquil)-NHC(=O)R7, -(Ci-C3alquil)C(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2R7, -(Ci-C3alquil)-S(=O)2NHR7; -(Ci-C3alquil)NHC(=O)NHR7, -(Ci-C3alquil)-NHS(=O)2NHR7 é independentemente selecionado dentre Ci-Cealquil, Ci-Cehaloalquil, Ci-Ceheteroalquil, C3-C1 Ocicloalquil substituído ou não substituído, um C2- Cwheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cealquil(substituído ou não substituído C3-Ciocicloalquil), -Ci-Cealquil- (02-010 heterocicloalquil substituído ou não substituído, -01-06 alquil-(aril substituído ou não substituído), -Ci-C6alquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)(heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído)-(aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído)-(heteroaril substituído ou não substituído);
p de R7 é selecionado dentre 0,1 ou 2;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 278/729
103 de 552
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são independentemente selecionados dentre H, Ci-Cealquil, Ci-Cefluoroalquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ceheteroalquil e aril substituído ou não substituído;
ou:
R8a, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8b e R8c juntos formam uma ligação;
ou:
R8a, R8b, R8d e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8e juntos formam uma ligação;
ou:
R8a, R8d, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8b e R8c, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico de 5-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído fundido compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a, R8b, R8d e R8f de C(R8a)(R)8b), C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8e, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído fundido, ou anel heterocíclico compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N, um anel aril de 510 membros substituído ou não substituído fundido, ou um anel heteroaril de 5-10 membros, substituído ou não substituído, compreendendo de 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8c, R8d, R8ee R8f de C(R8c)(R)8d) e C(R8e)(R)8f)são conforme definido acima, e R8a e R8b, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 279/729
104 de 552 espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a, R8b, R8e e R8f de C(R8a)(R)8b) e C(R8e)(R)8f) são conforme definido acima, e R8c e R8d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído, ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
R8a, R8b, R8ce R8d de C(R8a)(R)8b) e C(R8c)(R)8d) são conforme definido acima, e R8e e R8f, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um espirociclo de 3-7 membros, saturado ou parcialmente saturado, substituído ou não substituído ou heteroespirociclo compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre S, O e N;
ou:
onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heteroespirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 13 R9; e cada R9 de R8a, R8b, R8c, R8d , R8e e R8f é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, -SH, (C=O), ON, Ci-C4alquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 fluoroalcoxi, -NH2, -NH(Ci- C4alquil), -NH(Ci-C4alquil)2, - C(=O)OH, C(=O)NH2, -C(=O)Ci-C3alquil, -S(=O)2CH3, -NH(Ci-C4alquil)-OH, -NH(Ci-C4alquil)O-(C-C4alquil), -O(Ci-C4alquil)-NH2; -O(Ci-C4alquil)-NH-(Ci-C4alquil), e -O(CiC4alquil)-N-(Ci-C4alquil)2ou dois R9, juntamente com os átomos aos quais são ligados, formam um dióxi de metileno ou anel de dióxi de etileno substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou Ci-Csalquil.
[00133] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLV), (XLVI) ou (XLVII), que é derivada dos ligantes de IAP descritos em Vamos, M., et al. Expedient synthesis of highly potentantagonists
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 280/729
105 de 552 of inhibitor of apoptosis proteins (lAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS
Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0161
(XLV),
Figure BR112019011200A2_D0162
(XLVI), (XLVII), em que:
R2, R3 e R4 da Fórmula (XLV) são independentemente selecionados dentre Η ou ME;
X da Fórmula (XLV) é independentemente selecionado dentre O ou S; e
R1 da Fórmula (XLV) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0163
[00134] Em uma modalidade particular, a ILM tem uma estrutura de acordo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 281/729
106 de 552 com a Fórmula (XLVIII):
Figure BR112019011200A2_D0164
(XLVIII), em que R3 e R4 da Fórmula (XLVIII) são independentemente selecionados dentre H ou ME;
x-x
Figure BR112019011200A2_D0165
é um heteociclo de 5 membros selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0166
x-X
Figure BR112019011200A2_D0167
[00135] Em uma determinada modalidade, o * da Fórmula XLVIII) é
Figure BR112019011200A2_D0168
* [00136] Em uma determinada modalidade, a ILM tem uma estrutura e é ligada a um grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado abaixo:
Figure BR112019011200A2_D0169
[00137] Em uma modalidade em particular, a ILM tem uma estrutura de
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 282/729
107 de 552 acordo com a Fórmula (XLIX), (L), ou (LI):
Figure BR112019011200A2_D0170
Figure BR112019011200A2_D0171
Figure BR112019011200A2_D0172
em que:
R3 da Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) são independentemente selecionados dentre
H ou ME;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 283/729
108 de 552 x-X
Figure BR112019011200A2_D0173
é um heteociclo de 5 membros selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0174
L da Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0175
Figure BR112019011200A2_D0176
[00138] Em uma modalidade em particular, L da Fórmula (XLIX), (L), ou (LI)
Figure BR112019011200A2_D0177
[00139] Em uma modalidade em particular, a ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Lll):
Figure BR112019011200A2_D0178
[00140] Em uma modalidade em particular, a ILM de acordo com a Fórmula
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 284/729
109 de 552 (Lil) é quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L na área indicada com e conforme mostrado abaixo:
.Aí
Figure BR112019011200A2_D0179
Figure BR112019011200A2_D0180
Figure BR112019011200A2_D0181
[00141] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (Llll) ou (LIV), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics aslAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0182
R3 (Llll),
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 285/729
110 de 552 (LIV), em que:
R1 das Fórmulas (LI 11) e (LIV) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0183
R2 das Fórmulas (Lili) e (LIV) é selecionado dentre H ou Me;
R3 das Fórmulas (Lili) e (LIV) é selecionado dentre:
Figure BR112019011200A2_D0184
X é selecionado dentre H, halogênio, metil, metóxi, hidróxi, nitro ou trifluorometil.
[00142] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de e ser quimicamente ligada ao ligante peptídico conforme mostrado na Fórmula (LV) ou (LVI), ou um mimético não natural do mesmo:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 286/729
111 de 552
Figure BR112019011200A2_D0185
(LV), (LVI).
[00143] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LVII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Cohen, F, et al.Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based onan azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), ou urn mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0186
(LVII) em que:
R1 das Fórmulas (LVII) é selecionado dentre:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 287/729
112 de 552
Figure BR112019011200A2_D0187
Figure BR112019011200A2_D0188
é selecionado dentre H, fluoro, metil ou metóxi.
[00144] Em uma modalidade em particular, a ILM é representada pela seguinte estrutura:
Figure BR112019011200A2_D0189
[00145] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em, e cuja ligação química entre a ILM e o grupo de ligante peptídico L é mostrada:
Figure BR112019011200A2_D0190
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113 de 552
Figure BR112019011200A2_D0191
[00146] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste nas estruturas abaixo, que são baseadas nos ligantes de IAP descritos em Asano, M, et a\.Design, sterioselective synthesis, and biologicalevaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), ou urn mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0192
Figure BR112019011200A2_D0193
[00147] Em uma modalidade específica, a ILM é selecionada dentre o grupo que consiste em, e cuja ligação química entre a ILM e o grupo de ligante peptídico L é mostrada:
Figure BR112019011200A2_D0194
Figure BR112019011200A2_D0195
Figure BR112019011200A2_D0196
[00148] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM
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114 de 552 pode ter a estrutura da Fórmula (LVIII), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Asano, M, et al.Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0197
(LVIII), em que X de Fórmula (LVIII) é um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre H, halogênio ou ciano.
[00149] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura de, e ser quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado na Fórmula (LIX) ou (LX), ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0198
(LIX) ou
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115 de 552
Figure BR112019011200A2_D0199
(LX) em que X das Fórmulas (LIX) e (LX) é um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre H, halogênio ou ciano; e L das Fórmulas (LIX) e (LX) é um grupo de ligante peptídico conforme descrito neste documento.
[00150] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LXI), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Ardecky, RJ, et a\.Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain ofXlAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0200
em que:
da Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; e
R2 da Fórmula (LXI) é selecionado dentre:
[00151] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM
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116 de 552 pode ter a estrutura de, e ser quimicamente ligada ao grupo de ligante peptídico L, conforme mostrado na Fórmula (LXII) ou (LLXIII) ou um mimético não natural do mesmo:
Figure BR112019011200A2_D0201
Figure BR112019011200A2_D0202
(LXII), ou
Figure BR112019011200A2_D0203
n
Figure BR112019011200A2_D0204
” da Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; e
L da Fórmula (LXI) é um grupo de ligante peptídico conforme descrito neste documento.
[00152] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM pode ter a estrutura selecionada dentre o grupo que consiste em, que é baseado nos ligantes de IAP descritos em Wang, J, et a\.Discovery of novel second mitochondrial-derivedactivator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Then, 349(2): 319-29 (2014), ou urn mimético não natural dos mesmos:
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117 de 552
Figure BR112019011200A2_D0205
[00153] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, a ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (LXIX), que é baseada nos ligantes de IAP descritos em Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors ofApoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014), ou um mimético não natural dos mesmos:
Figure BR112019011200A2_D0206
em que R da Fórmula LIX é selecionado dentre o grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0207
Figure BR112019011200A2_D0208
R1 de L —X 8 é selecionado dentre H ou Me;
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118 de 552
Figure BR112019011200A2_D0209
R2 de é selecionado dentre alquil ou cicloalquil;
Figure BR112019011200A2_D0210
substitutos independentemente selecionados dentre halogênio, hidróxi, metóxi, nitro e trifluorometil
Figure BR112019011200A2_D0211
XHET
HET de * é heteroaril bicíclico mono ou fundido; e — da Fórmula (LIX) é uma ligação dupla opcional.
[00154] Em uma modalidade em particular, a ILM do composto tem uma estrutura química conforme representado por:
Figure BR112019011200A2_D0212
Figure BR112019011200A2_D0213
[00155] Em modalidades em particular, o composto ou ILM é selecionado dentre o grupo que consiste nas estruturas químicas:
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119 de 552
Figure BR112019011200A2_D0214
[00156] O termo independentemente é usado neste documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de
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120 de 552 aplicação para aplicação.
[00157] O termo alquil significa dentro de seu contexto um radical hidrocarboneto ou grupo alquil linear, ramificado ou cíclico totalmente saturado, preferencialmente um C1-C10, mais preferencialmente, um Ci-Ce, alternativamente, um grupo C1-C3 alquil, que pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos de grupos alquil são metil, etil, n-butil, sec-butil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, isopropil, 2-metolpropil, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentiletil, ciclohexiletil e ciclohexil, entre outros. Em certas modalidades, 0 grupo alquil é tampado com um grupo halogênio (At, Br, Cl, F, ou I). Em certas modalidades preferenciais, os compostos de acordo com a presente divulgação podem ser usados para ligar-se covalentemente às enzimas de-halogenase. Estes compostos geralmente contêm uma cadeia lateral (muitas vezes ligada através de um grupo polietilenoglicol) que termina em um grupo alquil que tem um substituinte halogênio (muitas vezes cloro ou bromo) em sua extremidade distal, o que resulta na ligação covalente do composto contendo tal fração à proteína.
[00158] O termo Alquenil refere-se aos radicais de hidrocarboneto C2-C10 lineares, ramificados ou cíclicos (preferencialmente C2-C6) contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00159] O termo Alquinil refere-se aos radicais de hidrocarboneto C2-C10 lineares, ramificados ou cíclicos (preferencialmente C2-C6) contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00160] O termo alquileno, quando usado, refere-se a um grupo -(CH2)n- (n é um número inteiro geralmente de 0-6), que pode ser opcionalmente substituído. Quando substituído, 0 grupo alquileno é preferencialmente substituído em um ou mais dos grupos metileno com um grupo alquil Ci-Ce (incluindo um grupo ciclopropil ou um grupo t-butil), mas também pode ser substituído por um ou mais grupos halo, preferencialmente de 1 a 3 grupos halo ou um ou dois grupos hidroxila, grupos O(C1-C6 alquil) ou cadeias laterais de aminoácidos, conforme divulgado de outra forma neste documento. Em certas modalidades, um grupo alquileno pode ser substituído por um uretano ou grupo alcóxi (ou outro grupo) que é substituído ainda por uma
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121 de 552 cadeia de polietilenoglicol (de 1 a 10, preferencialmente de 1 a 6, frequentemente de 1 a 4 unidades de etilenoglicol) à qual é substituída (preferencialmente, mas não exclusivamente na extremidade distai da cadeia de polietilenoglicol) uma cadeia de alquil substituída por um único grupo halogênio, preferencialmente um grupo cloro. Em ainda outras modalidades, o grupo alquileno (muitas vezes, um metileno), pode ser substituído por um grupo de cadeia lateral de aminoácidos, tal como um grupo de cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural, por exemplo, alanina, βalanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina.
[00161] O termo não substituído significa substituído apenas por átomos de hidrogênio. Uma variedade de átomos de carbono que inclui Co significa que o carbono está ausente e é substituído por H. Assim, uma variedade de átomos de carbono que é Co-Ce inclui átomos de carbono de 1,2, 3, 4, 5 e 6 e para Co, H fica no lugar de carbono.
[00162] O termo substituído ou opcionalmente substituído deve significar independentemente (ou seja, onde mais do que o substituinte ocorre, cada substituinte é independente de outro substituinte) um ou mais substituintes (independentemente até cinco substituintes, preferencialmente até três substituintes, com frequência 1 ou 2 substituintes em uma fração em um composto de acordo com a presente divulgação e pode incluir substituintes que ainda podem eles mesmos ser substituídos) em uma posição de carbono (ou nitrogênio) em qualquer ponto de uma molécula dentro do contexto, e inclui como substituintes hidroxil, tiol, carboxil, ciano (C=N), nitro (NO2), halogênio (preferencialmente, 1,2 ou 3 halogênios, especialmente em um alquil, especialmente um grupo metil, tal como um trifluorometil), um grupo alquil (preferencialmente, C1-C10 maispreferencialmente, Ci-Ce), aril (especialmente fenil e fenil substituído, por exemplo, benzil ou benzoil), grupo alcóxi (preferencialmente, Ci-Ce alquil ou aril, incluindo fenil e fenil substituído), tioéter (Ci-Ce alquil ou aril), acil (preferencialmente, Ci-Ce acil), éster ou tioéster (preferencialmente, Ci-Cealquilou aril) incluindo 0 éster de alquileno (de
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122 de 552 modo que a ligação esteja no grupo alquileno, em vez da função éster, que é preferencialmente substituída por um grupo Ci-Ce alquil ou aril), preferencialmente, Ci-Ce alquil ou aril, halogênio (preferencialmente, F ou Cl), amina (incluindo uma amina alquileno cíclica com cinco ou seis membros, incluindo ainda um Ci-Ce alquil amina ou um Ci-Ce dialquil amina cujos grupos alquil podem ser substituídos por um ou dois grupos hidroxil) ou um grupo N(Co-Ce alquil)C(O)(O-Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (que pode ser opcionalmente substituído por uma cadeia de polietilenoglicol à qual é ligada adicionalmente um grupo alquil contendo um único halogênio, preferencialmente substituinte de cloro), hidrazina, amido, que é preferencialmente substituído por um ou dois grupos Ci-Ce alquil (incluindo uma carboxamida que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos Ci-Ce alquil), alcanol (preferencialmente, Ci-Ce alquil ou aril), ou ácido alcananoico (preferencialmente, Ci-Ce alquil ou aril). Substituintes de acordo com a presente divulgação podem incluir, por exemplo, grupos -S1R1R2R3 onde cada um de R1 e R2 é conforme descrito de outra forma neste documento e R3 é H ou um grupo Ci-Ce alquil, preferencialmente R1, R2, R3 neste contexto é um grupo C1-C3 alquil (incluindo um grupo isopropil ou t-butil). Cada um dos grupos descritos acima pode ser ligado diretamente à fração substituída ou, alternativamente, 0 substituinte pode ser ligado à fração substituída (preferencialmente no caso de uma fração de aril ou heteraril) através de um grupo -(CH2)m- opcionalmente substituído, ou, alternativamente, um grupo -(0CH2)m-, -(OCF^CF^m- ou -(CH2CH2O)m- opcionalmente substituído, que pode ser substituído por qualquer um ou mais dos substituintes descritos acima. Os grupos alquileno -(CH2)m- ou grupos -(CH2)n- ou outras cadeias, tais como cadeias de etilenoglicol, conforme identificado acima, podem ser substituídos em qualquer ponto da cadeia. Os substitutos preferidos em grupos alquileno incluem halogênio ou C1-C6 (preferencialmente C1-C3) grupos alquil, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil, um ou dois grupos éter (grupos O-C)iCe), até três grupos halo (preferencialmente F), ou uma cadeia lateral de um aminoácido conforme descrito de outra forma neste documento e amida opcionalmente substituída (preferencialmente substituída por carboxamida,
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123 de 552 conforme descrito acima) ou grupos de uretano (muitas vezes com um ou dois C)oCe substituintes de alquil, cujos grupos podem ser substituídos adicionalmente). Em certas modalidades, o grupo alquileno (frequentemente um grupo metileno simples) é substituído por um ou dois grupos Ci-Ce alquil opcionalmente substituídos, preferencialmente um grupo C1-C4 alquil, na maior parte dos casos, grupos metil ou O-metil ou uma cadeia lateral de um aminoácido, conforme descrito de outra forma neste documento. Na presente divulgação, uma fração em uma molécula pode ser opcionalmente substituída por até cinco substituintes, preferencialmente até três substituintes. Na maior parte dos casos, na presente divulgação, as frações que são substituídas são substituídas por um ou dois substituintes.
[00163] O termo substituído (cada substituinte sendo independente de qualquer outro substituinte) também significará dentro de seu contexto de uso Ci-Ce alquil, C1-C6 alcóxi, halogênio, amido, carboxamida, sulfona, incluindo sulfonamida, ceto, carbóxi, Ci-Ceéster (oxiéster ou carboniléster), Ci-Ceceto, uretano -O-C(O)NR1R2OU -N(Ri)-C(O)-O-Rinitro, ciano e amina (especialmente incluindo aminas C1-C6 alquileno-NRiR2, mono- ou di- Ci-Ce alquil substituídas que podem ser opcionalmente substituídas por um ou dois grupos hidroxil). Cada um desses grupos contém, salvo indicação em contrário, dentro do contexto, entre 1 e 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, os substituintes preferenciais incluirão, por exemplo, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =0, -(CH2)m- (aqui, men estão no contexto, 1, 2, 3, 4,5 ou 6), -S-, -S(O)-, SO2- ou -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, Ci-C6 alquil, -(CH2)nO-(Ci-C6 alquil), -(CH2)nC(O)-(Ci-C6 alquil), -(CH2)nOC(O)-(CiC6 alquil), -(CH2)nC(O)O-(Ci-C6 alquil), -(CH2)nNHC(O)-Ri, -(CH2)nC(O)-NRiR2, (OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, Ci-C6 alquil, -(OCH2)nO-(Ci-C6 alquil), -(CH2O)nC(O)(Ci-C6 alquil), -(OCH2)nNHC(O)-Ri, -(CH2O)nC(O)-NRiR2, -S(O)2-Rs, -S(O)-Rs (Rs is C1-C6 alquil ou um grupo -(CH2)m-NRiR2), NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl), dependendo do contexto do uso do substituinte. R1 e R2 são, cada um, dentro do contexto, H ou um grupo Ci-Ce alquil (que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio, preferencial mente flúor). O termo substituído também significará, dentro
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124 de 552 do contexto químico do composto definido e substituinte usado, um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído conforme descrito de outra forma neste documento. Os grupos alquileno também podem ser substituídos conforme divulgado de outra forma neste documento, preferencialmente por grupos Ci-Ce alquil opcionalmente substituídos (metil, etil ou hidroximetil ou hidroxietil são preferidos, fornecendo assim um centro quiral), uma cadeia lateral de um grupo de aminoácidos conforme descrito neste documento, um grupo amido conforme descrito acima, ou um grupo uretano O-C(O)NR1R2 em que R1 e R2 sejam conforme descritos de outra forma neste documento, embora inúmeros outros grupos também possam ser usados como substituintes. Várias frações opcionalmente substituídas podem ser substituídas por 3 ou mais substituintes, preferencialmente não mais do que 3 substituintes e preferencialmente por 1 ou 2 substituintes. Observa-se que nos casos em que, em um composto em uma posição particular da molécula é necessária uma substituição (principalmente, por causa de valência), mas nenhuma substituição é indicada, então esse substituinte é interpretado ou entendido como sendo H, a menos que 0 contexto da substituição sugira de outra forma.
[00164] O termo aril ou aromático, no contexto, refere-se a um radical substituído (conforme descrito de outra forma neste documento) ou um radical aromático monovalente não substituído com um anel único (por exemplo, benzeno, fenil, benzil) ou anéis condensados (por exemplo, naftil, antracenil, fenantrenil, etc.) e pode ser ligado ao composto de acordo com a presente divulgação em qualquer posição estável disponível nos anéis ou conforme indicado na estrutura química apresentada. Outros exemplos de grupos aril, no contexto, podem incluir sistemas de anel aromático heterocíclico, grupos heteroaril com um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (moncíclico), tais como imidazol, furil, pirrol, furanil, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol ou azaindolizina, benzofurazano, etc., entre outros, que podem ser opcionalmente substituídos conforme descrito acima. Entre os grupos heteroaril que podem ser mencionados incluem grupos heteroaril contendo nitrogênio, tais como
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125 de 552 pirrol, piridina, piridazina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, qunoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina e piridopirimidina; heterociclos aromáticos contendo enxofre tais como tiofeno e benzotiofeno; heterociclos aromáticos contendo oxigênio tais como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; e heterociclos aromáticos compreendendo 2 ou mais heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, tais como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina e oxazol, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
[00165] O termo aril substituído refere-se a um grupo carbocíclico aromático composto por pelo menos um anel aromático ou por múltiplos anéis condensados dos quais pelo menos é aromático, em que os anéis são substituídos por um ou mais substituintes. Por exemplo, um grupo aril pode compreender substituintes selecionados dentre: Por exemplo, um grupo aril pode compreender um substituinte selecionado dentre: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(Ci-C6)alquil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(CiC6)alquil, -(CH2)n-C(0)(C)o-C6) alquil, -(CH2)n-C(0)0(Co-C6)alquil, -(CH2)nOC(0)(Co-C6)alquil, amina, mono- ou di-(Ci-Ce alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxila ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), OH, COOH, Ci-Ce alquil, preferencialmente CH3, CF3, OME, OCF3, NO2OU grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (0 grupo fenil em si é preferencial mente conectado a um grupo grupo PTM, incluindo um grupo ULM, via grupo de ligante peptídico), e/ou pelo menos um dentre F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, ou grupo CN (em
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126 de 552 posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol metilsubstituído, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol metilsubstituído, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído incluindo grupo piridina halo- (preferencialmente, F) ou metilsubstituído ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um di-hidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol, uma indolizina ou uma azaindolizina (2, 3 ou 4-azaindolizina) opcionalmente substituída, uma quinolina opcionalmente substituído, ou combinações destes.
[00166] Carboxil denota o grupo -C(O)OR, onde R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, enquanto que estes substituintes genéricos têm significados que são idênticos a definições dos grupos correspondentes definidos neste documento.
[00167] O termo heteroaril ou hetaril pode significar, mas não está de forma alguma limitada a uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada à farmacopeia ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo di-hidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina), um benzimidazol, benzodiazol ou benzoxofurano opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (preferencialmente
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127 de 552 metilsubstituído), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente metil e/ou tiolsubstituído), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (preferencialmente, um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo -(CH2)m-O-Ci-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m-C(O)-O-Ci-C6 alquil opcionalmente substituído), uma piridina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0215
Figure BR112019011200A2_D0216
em que:
Sc é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET é H, CN, NO2i halo (preferencialmente Cl ou F), opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(Ci-Ce alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -CΞC-Raonde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), opcionalmente substituído C1-C6 alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo), opcionalmente substituído O-(Ci-Ce alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um -C(O)(Ci
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Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo);
RURE é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um C(O)(Ci-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e
Yc é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F) opcionalmente substituído Ci-Ce alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(Ci-Ce alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -CΞC-Raonde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil).
[00168] Os termos aralquil e heteroarilalquil referem-se a grupos que compreendem os sistemas aril ou, respectivamente, heteroaril, bem como alquil e/ou heteroalquil e/ou carbocíclico e/ou heterocicloalquil de acordo com as definições acima.
[00169] O termo arilalquil, como usado neste documento, refere-se a um grupo aril conforme definido acima, ligado a um grupo alquil definido acima. O grupo arilalquil é ligado à porção principal através de um grupo alquil em que 0 grupo alquil é de um a seis átomos de carbono. O grupo aril no grupo arilalquil pode ser substituído conforme definido acima.
[00170] O termo Heterociclo refere-se a um grupo cíclico que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, N, O ou S, e pode ser aromático (heteroaril) ou não aromático. Portanto, as frações de heteroaril são subsomadas sob a definição de heterociclo, dependendo do contexto de seu uso. Os grupos heteroaril exemplificativos são descritos acima.
[00171] Exemplos de heterociclobos incluem: azetidinil, benzimidazolil, 1,4benzodioxanil, 1,3-benzodioxolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotienil, di
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129 de 552 hidroimidazolil, di-hidropiranil, di-hidrofuranil, dioxanil, dioxolanil, etileneureia, 1,3dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinii, indolil, isoquininil, isotiazolidinil, isotiazolil, isoxazolidinil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil, oxazolidinil, oxazolil, piridona, 2-pirrolidona, piridina, piperazinil, N-metilpiperazinil, piperidinil, ftalimida, succinimida, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinolinil, tetra-hidrofuranil, tetrahidropiranil, tetra-hidroquinolina, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetra-hidrotiofeno, oxano, oxetanil, oxatiolanil, tiano, entre outros.
[00172] Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por um membro selecionado dentre o grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacil, aminoacilóxi, oxaminacil, azido, ciano, halogênio, hidroxila, ceto, tioceto, carbóxi, carboxialquil, tioariloxi, tioheteroariloxi, tio-heterocicloxi, tiol, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, aril, arilóxi, heteroaril, heteroarilóxi, heterocíclico, heterociclóxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-aquil, -SO-alquil substituído, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alquil, -SO2-alquil substituído, -SO2-aril, oxo (=0), e -SO2-heteroaril. Tais grupos heterocíclicos podem ter um anel único ou múltiplos anéis condensados. Exemplos de heterociclos de nitrogênio e heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinil, tetra-hidrofuranil, e similares, bem como N-alcóxi-nitrogênio contendo heterociclos. O termo heterocíclico também inclui grupos bicíclicos em que qualquer um dos anéis heterocíclicos é fundido a um anel de benzeno ou um anel de ciclo-hexano ou outro anel heterocíclico (por exemplo, indolil, quinolil, isoquinolil, tetra-hidroquinolil e similares).
[00173] O termo cicloalquil pode significar, mas não está de forma alguma limitado a grupos não univalentes derivados de grupos alquil monocíclicos ou
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130 de 552 policíclicos ou cicloalcanos, conforme definido neste documento, por exemplo, grupos hidrocarbonetos monocíclicos saturados com três a vinte átomos de carbono no anel, incluindo, mas não limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil e similares. O termo cicloalquil substituído pode significar, mas não está limitado de forma alguma a um grupo alquil monocíclico ou policíclico sendo substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, amino, halogênio, alquil, alquil substituído, carbilóxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto esses grupos substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definido nesta legenda.
[00174] Heterocicloalquil refere-se a um grupo alquil monocíclico ou policíclico em que pelo menos um átomo de carbono em anel de sua estrutura cíclica é substituído por um heteroátomo selecionado dentre o grupo consistindo em N, O, S ou P. Heterocicloalquil substituído se refere a um grupo alquil monocíclico ou policíclico em que, pelo menos, um átomo de carbono em anel de sua estrutura cíclica, é substituído por um heteroátomo sleecionado dentre o grupo consistindo em N, O, S ou P e o grupo contém um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em halogênio, alquil, alquil substituído, carbilóxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto que esse grupo substituinte genérico tem significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definido nesta legenda.
[00175] O termo hidrocarbil significa um composto que contém carbono e hidrogênio e que pode ser totalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático e inclui grupos aril, grupos alquil, grupos alquenil e grupos alquinil.
[00176] O termo independentemente é usado neste documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação.
[00177] O termo alquil inferior refere-se a metil, etil ou propil [00178] O termo alcóxi inferior refere-se a metóxi, etóxi ou propoxi.
[00179] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R, Q1-Q4, A e Rn podem independentemente ser acoplados
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131 de 552 covalentemente a um ligante peptídico e/ou a um ligante peptídico ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ILM ou ILM'.
[00180] MLMs exemplificativos [00181] Em certas modalidades adicionais, a MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como, imidazolinas substituídas, espiroindolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[00182] Em modalidades adicionais, a MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[00183] Em modalidades adicionais, o MLM compreende parte das características estruturais como em RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, AM7209, DS-5272, MK-8242 e NVP-CGM-097 e análogos ou derivados destes.
[00184] Em certas modalidades preferenciais, MLM é um derivado de imidazolina substituída representada como Fórmula (A-1) ou tiazoloimidazolina representada como Fórmula (A-2) ou espiro indolinona representada como Fórmula (A-3) ou pirrolidina representada como Fórmula (A-4) ou piperidinona/morfolilona representada como Fórmula (A-5), ou isoquinolinona representada como Fórmula (A-6) ou pirrolopirimidina/imidazolopiridina representada como Fórmula (A-7) ou pirrolopirrolidinona/imidazolopiridina representada como Fórmula (A-8).
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132 de 552
Figure BR112019011200A2_D0217
Figure BR112019011200A2_D0218
Fórmula (A-2)
Fórmula (A-1)
Figure BR112019011200A2_D0219
Fórmula (A-3)
Figure BR112019011200A2_D0220
Fórmula (A-4)
Figure BR112019011200A2_D0221
Fórmula (A-5)
Figure BR112019011200A2_D0222
Fórmula (A-6)
Figure BR112019011200A2_D0223
Fórmula (A-7)
Figure BR112019011200A2_D0224
Fórmula (A-8) em que a Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) acima,
X da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em carbono, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona e N-Ra;
Ra é independentemente H ou um grupo alquil com número de 1 a 6 carbonos;
Y e Z da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente carbono ou nitrogênio;
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A, A' e A da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre C, N, O ou S, também podem ser um ou dois átomos que formam um anel bicíclico fundido ou um grupo 6,5- e 5,5-bicíclico aromático fundido;
Ri, R2 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre enxofre ou nitrogênio, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico ou substituído ou não substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em:
halogênio, -CN, 01 a 06 grupo alquil, 03 a 06 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfonona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos e dialquil amina com 2 a 6 carbonos;
R3, R4 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, metil e C1 a C6 alquil;
Rs da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril com um ou dois heteroátomos independentemente selecionados dentre enxofre ou nitrogênio, em que 0 grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico ou substituído ou não substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em:
halogênio, -CN, C1 a C6 grupo alquil, C3 a C6 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfonona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos e dialquil amina com 2 a 6 carbonos, alquil éter (C2 a C6), alquil cetona (C3 a C6), morfolimil, alquil éster (C3 a C6), alquil cianeto (C3 a C6);
Re da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é H ou -C(=0)Rb, em que
Rb da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, cicloalquil, aril ou heteroaril mono, di ou tri-substituído, 4-morfolinil, 1-(3oxopiperazunil), 1-piperidinil, 4-N-Rc-morfolinil, 4-Rc-1 -piperidinil e 3-Rc-1 -piperidinil, em que
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Rc da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, alquil substituído por flúor, alquil ciano, alquil substituído por hidroxil, cicloalquil, alcoxialquil, alquil amida, alquil sulfona, sulfóxido de alquila, alquil amida, aril, heteroaril, aril ou heteroaril mono, bi e tri-substituido, CH2CH2Rd e CH2CH2CH2Rd, em que
Rd da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alcóxi, alquil sulfona, sulfóxido de alquila, carboxamida N-substituida, -NHC(O)alquil, -NH-SO2-alquil, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído;
R? da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em Η, 01 a 06 alquil, alquil cíclico, alquil substituído por flúor, alquil substituído por ciano, hetero aril ou aril com 5 ou 6 membros, hetero aril ou aril substituído com 5 ou 6 membros;
Rs da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em -Re-C(0)-Rf, -Re-alcóxi, -Re-aril, -Re-heteroaril, e -Re-C(0)-Rf-C(0)-Rg, em que:
Re da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é um alquileno com 1 a 6 carbonos ou uma ligação;
Rf da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é um heterociclo substituído com 4 a 7 membros;
Rg da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril, hetero aril, aril ou heteroaril substituído e heterociclo com 4 a 7 membros;
Rg da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em urn mono, bi ou tri-substituinte no anel aromático bicíclico fundido na Fórmula (A-3), em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alqueno, alquino, alquil, substituído ou não substituído por Cl ou F;
Rio da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo heteroaril pode conter um ou dois heteroátomos como enxofre ou nitrogênio, o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico, o grupo aril ou heteroaril pode ser substituído ou não substituído por um ou três substituintes, incluindo um halogênio, F, Cl, -CN, alceno, alcino, grupo C1 a C6 alquil, C1 a C6 cicloalquil, -OH, alcóxi com 1 a 6 carbonos,
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135 de 552 alcóxi substituído por flúor com 1 a 6 carbionos, sulfóxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos;
Ri 1 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é -C(O)-N(Rh)(R)'), em que Rh e R' são selecionados dos grupos que consistem em:
H, C1 a 06 alquil, alquil substituído por alcóxi, alquil substituído por sulfona, aril, heterol aril, aril ou heteroaril mono, bi ou tri-substituído, ácido alquil carboxílico, ácido heteroaril carboxílico, ácido alquil carboxílico, ácido alquil carboxílico substituído por flúor, cicloalquil substituído por aril, cicloalquil substituído por heteroaril; em que
Rh e R' da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, conectado para formar um anel, 4hidroxiciclohehexano; alquil substituído por mono e di-hidróxi (C3 a C6); 3hidroxiciclobutano; ácido fenil-4-carboxílico e ácido fenil-4-carboxílico substituído;
R12 e Rn da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre H, alquil inferior (C1 a C6), alquenil inferior (C2 a C6), alquinil inferior (02 a 06), cicloalquil (anel com 4, 5 e 6 membros), cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril e heteroaril com 5 e 6 membros, R12 e R13 podem ser conectados para formar um anel com 5 e 6 membros com ou sem substituição no anel;
Rm da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil e cicloalquenil substituído;
Ris da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é CN;
Ri6 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C1-6 alquil ou C3-6 cicloalquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, alquil ou cicloalquil com um CH2 substituído por S(=0), -S ou -S(=0)2, alquil ou cicloalquil com CH3 terminal substituído por S(=0)2N(alquil)(alquil), -C(=O)N(alquil)(alquil), N(alquil)S(=0)2(alquil), -C(=0)2(alquil), -O(alquil), C1-6 alquil ou alquil-cicloalquil
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136 de 552 com hidrônio substituído pelo grupo hidroxila, cicloalquil ou heterocicloalquil com 3 a 7 membros contendo opcionalmente um grupo -(C=0)- ou um grupo aril ou heteroaril com 5 a 6 membros, em que o grupo heterocicloalquil ou heteroaril pode conter um a três heteroátimos independentemente selecionados dentre O, N ou S e os grupos cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril podem ser substituídos ou não substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dentre os grupos halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, C1-6 alquil contendo grupo tioéter, éter, sulfona, sulfóxido, éter substituído por flúor, ciano;
Ri? da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em (CH2)nC(O)NRkR', em que Rk e R1 são independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquil, 01-6 alquil hidroxilado, 01-6 alcóxi alquil, C1-6 alquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, C1-6 alquil com um carbono substituído por S(0), S(0)(0), 01-6 alcoxialquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, 01-6 alquil com hidrogênio substituído por um grupo ciano, aril ou heteroaril com 5 e 6 membros, alquil aril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos e alquil heteroaril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser ainda substituído;
Ris da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril substituído, heteroaril, alquil, cicloalquil, a substituição é preferencialmente N(C1-4 alquil)(cicloalquil), -N(C1-4 alquil)alquil-cicloalquil e -N(C1-4 alquil)[(alquil)(heterociclo-substituído)-cicloalquil];
Rw da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo consistindo em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico e esses grupos aril ou hetroaril podem ser substituídos por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, CF3, F, CN, alcino, alquil sulfona, a substituição de halogênio pode ser mono, bi ou tri-substituída;
R20 e R21 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados dentre C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi hidoxilado e C1-6 alcóxi substituído por flúor, em que R20 e R21 podem ser conectados ainda para formar um anel cíclico ou heterocíclico com 5, 6 e 7 membros, que pode ainda ser substituído;
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137 de 552
R22 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, ácido carboxílico, ésterde ácido carboxílico, amida, amida reversa, sulfonamida, sulfonamida reversa, N-acil ureia, heterociclo com 5 membros contendo nitrogênio, os heterociclos com 5 membros podem ser substituídos ainda por C1-6 alquil, alcóxi, alquil substituído por flúor, CN e alquilsulfona;
R23 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado dentre aril, heteroaril, -0aril, -0-heteroaril, -O-alquil, -O-alquil-cicloalquil, -NH-alquil, -NH-alquil-cicloalquil, N(H)-aril, -N(H)-heteroaril, -N(alquil)-aril, -N(alquil)-heteroaril, os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por halogênio, 01-6 alquil, 01-6 alquil hidroxilado, cicloalquil, 01-6 alquil substituído por flúor, CN, alcóxi, alquil sulfona, amida e sulfonamida;
R24 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em -CH2-(C1-6 alquil), -CH2-cicloalquil, -CH2-aril, CH2-heteroaril, onde alquil, cicloalquil, aril e heteroaril podem ser substituídos por halogênio, alcóxi, alquil hidroxilado, alquil substituído por ciano, cicloalil e cicloalquil substituído;
R25 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em 01-6 alquil, 01-6 alquil-cicloalquil, alquil substituído por alcóxi, alquil hidroxilado, aril, heteroaril, aril ou heteroaril substituído, heterociclos saturados contendo nitrogênio com 5,6 e 7 membros, heterociclos saturados contendo nitrogênio 5,6-fundidos e 6,6-fundidos e esses heterociclos saturados podem ser substituídos por grupo 01-6 alquil, C1-6 alquil substituído por flúor, alcóxi, aril e heteroaril;
R26 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em 01-6 alquil, 03-6 cicloalquil, alquil ou cicloalquil podem ser substituídos por-OH, alcóxi, alcóxi substituído por flúor, alquil substituído por flúor, -NH2, -NH-alquil, NHC(O)alquil, -NH-S(O)2-alquil, e -S(0)2-alquil;
R27 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico, em que os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por C1-6 alquil, alcóxi, NH2, NH-alquil, halogênio ou -CN e a substituição pode ser, independentemente, uma mono, bi e tri-substituição;
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R28 da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril com 5 e 6 membros, heteroaril bicíclico, cicloalquil, heterociclo saturado, tal como piperidina, piperidinona, tetrahidropirano, N-acil-piperidina, em que 0 cicloalquil, heterociclo saturado, aril ou heteroaril podem ser substituídos ainda por grupos-OH, alcóxi, mono, bi ou tri-substituição incluindo halogênio, -CN, alquil sulfona e alquil substituído por flúor; e
Rr da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcóxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por aril e cicloalquil substituído por alcóxi.
[00185] Em certas modalidades, os heterociclos em Rf e Rg da Fórmula (A-1) a Fórmula (A-8) são pirrolidina substituída, piperidina substituída, piperizina substituída.
[00186] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de MLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas híbridas que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
[00187] Usando 0 MLM na Fórmula A-1 a A-8, os seguintes PROTAcs podem ser preparados para direcionar uma proteína específica para degradação, onde L é um conector (isto é, um grupo de ligante peptídico) e PTM é um ligante que se liga a uma proteína alvo.
[00188] Em certas modalidades, a descrição fornece uma molécula bifuncional que compreende uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
PTM-L— R.
R2 .r4 zR6 f—N
Figure BR112019011200A2_D0225
PTM-L
Figure BR112019011200A2_D0226
Fórmula (A-9)
Fórmula (A-10)
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139 de 552
Figure BR112019011200A2_D0227
Fórmula (A-11)
Figure BR112019011200A2_D0228
Fórmula (A-12)
PTM-L
Figure BR112019011200A2_D0229
Figure BR112019011200A2_D0230
Fórmula (A-13)
Fórmula (A-14)
PTM-L
Figure BR112019011200A2_D0231
Figure BR112019011200A2_D0232
Fórmula (A-15)
Fórmula (A-16) em que X, Ra, Y, Z, A, A’, A”, Ri, R2, R3> R4, Rs, Re, Rb, Rc, Rd, Rz, Re, Rf, Rg,
Rg, Rio, Ru, Ri2, R13, Rm, Ris, Rie, Riz, Rk, R1, Rw, R19, R20, R21, R22, R23.R24, R25,
R26, R27, R28, e Ri” são definidos neste documento em relação às Fórmulas (A-1) a (A-8).
[00189] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação do alvo da proteína acoplada a um MLM por L, em que L é uma ligação (isto é, ausente) ou um ligante peptidico químico. Em certas modalidades, 0 MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-1 -1, A-1 -2, A-1 -3 e A-1 -4:
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140 de 552
Figure BR112019011200A2_D0233
A-1-1
Figure BR112019011200A2_D0234
Figure BR112019011200A2_D0235
Figure BR112019011200A2_D0236
A-1-4 em que:
R1' e R2' das Fórmulas A-1-1 a A-1 -4 (isto é, A-1-1, A-1 -2, A-1 -3 e A-1 -4) são independentemente selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, acetileno, CN, CF3eNO2;
R3’ é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3e -OCH(CH3)2;
R4' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -ciclopropil, -CN, -C(CH3)2OH, C (CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C (CH3)2CH2OCH2CH3, C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C (CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C (CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S (O)2CH3, S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, pirrolidinil e 4-morfolinil;
R5' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -ciclopropil, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-pirrolidinil, -NH2, -N(CH3)2e NHC(CH3)3; e
R6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado dentre as estruturas apresentadas abaixo, onde 0 ponto de conexão do ligante peptídico é indicado como 11*11
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Ao lado de R6' como ponto para fixação do ligante peptídico, R4' também pode servir como a posição de fixação do ligante peptídico. No caso em que R4’ for o sítio de conexão do ligante peptídico, o ligante peptídico será conectado ao átomo terminal dos grupos R4’ mostrados acima.
[00190] Em certas modalidades, a posição de conexão do ligante peptídico das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é pelo menos um dentre R4' ou R6' ou ambos.
[00191] Em certas modalidades, R6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H,
Figure BR112019011200A2_D0237
Figure BR112019011200A2_D0238
Figure BR112019011200A2_D0239
Figure BR112019011200A2_D0240
Figure BR112019011200A2_D0241
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Figure BR112019011200A2_D0242
* , , * , * ,e em que indica o ponto de fixação do ligante peptídico.
[00192] Em certas modalidades, o ligante peptídico da Fórmula A-4-1 a A-4-6 está ligado a pelo menos um dentre R1', R2', R3', R4', R5', R6' ou uma combinação destes.
[00193] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação do alvo da proteína acoplada a um MLM por L, em que L é uma ligação (isto é, ausente) ou um ligante peptídico químico. Em certas modalidades, o MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A-4-6:
Figure BR112019011200A2_D0243
Figure BR112019011200A2_D0244
Figure BR112019011200A2_D0245
Figure BR112019011200A2_D0246
Figure BR112019011200A2_D0247
Figure BR112019011200A2_D0248
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143 de 552 em que:
R7' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 (isto é, A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A-46) é um membro selecionado do grupo que consiste em halogênio, halogênio mono e di ou tri-substituído;
R8' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, etilnil, ciclopropil, metil, etil, isopropil, vinil, metóxi, etóxi, isopropóxi, -OH, outro C1-6 alquil, outro C1-6 alquenil e C1-6 alquinil, mono, di ou tri-substituído:
R9' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, hetero aril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, alquenil e cicloalquenil substituído:
Z da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -OCH3, -OCH2CH3e halogênio:
R10’ e R1T da Fórmula A-4-1 a A-4-6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R, (CH2)n-NR'COR, (CH2)nNR'SO2R, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R, (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-SONR'R, (CH2)n-SO2NR'R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR, (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)nCOOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R, (CH2)P-(CH2CH2O)m-(CH2)nNR'COR, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nCOOH, (CH2)P-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R, Aryl-(CH2)nCOOH e heteroaril-alquil-CO-alquil-NR'Rm, em que 0 alquil pode ser substituído
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144 de 552 por OR' e heteroaril-(CH2)n-heterociclo em que o heterociclo pode pode ser opcionalmente substituído por alquil, hidroxil, COOR' e COR'; em que R' e R são selecionados dentre H, alquil, alquil substituído por halogênio, hidroxil, NH2, NH(alquil), N(alquil)2, oxo, carbóxi, cicloalquil e heteroaril;
m, n e p são independentemente 0 a 6;
R12' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em -0(alquil), -O-(alquil)-alcóxi, -C(O)-(alquil), -C(OH)-alquil-alcóxi, -C(O)-NH-(alquil), C(0)-N-(alquil)2, -S(O)-(alquil), S(0)2-(alquil), -C(0)-(amina cíclica) e -O-aril-(alquil), -O-aril-(alcóxi);
R1 da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em em alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alóxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por aril e cicloalquil substituído poralcóxi.
[00194] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, o alquil, alcóxi ou similares podem serum alquil inferior ou alcóxi inferior.
[00195] Em certas modalidades, a posição de conexão do ligante peptídico da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é pelo menos um dentre Z, R8', R9', R10', R11, R12 ou R1.
[00196] O método usado para projetar moléculas quiméricas, como apresentado em A-1-1 a A-1-4, A-4-1 a A-4-6, pode ser aplicado ao MLM com fórmula A-2, A-3, A-5, A-6, A-7 e A-8, em que a área exposta ao solvente no MLM pode ser conectada ao ligante peptídico L, que será fixado ao ligante da proteína alvo PTM para construir PROTACs.
[00197] As frações de ligação de MDM2 exemplificativas incluem, sem limitação, o seguinte:
[00198] 1. Os inibidores de HDM2/MDM2 identificados em Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) e Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, incluindo (ou adicionalmente) os compostos nutlina-3, nutlina-2 e nutlina-1 (derivatizados) conforme descrito abaixo, bem como todos os seus derivados e análogos:
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Figure BR112019011200A2_D0249
(derivatizados onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, no grupo metóxi ou como um grupo hidroxil);
Br
Figure BR112019011200A2_D0250
(derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, no grupo metóxi ou grupo hidroxil);
Figure BR112019011200A2_D0251
(derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(L-MLM) é fixado, por exemplo, por meio do grupo metóxi ou como um grupo hidroxil); e [00199] 2. TranS4-lodo-4'-Boranil-Chalcona
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Ο
Figure BR112019011200A2_D0252
OH [00200] (derivatizado onde um grupo do ligante peptídico L ou um grupo -(LMLM) é fixado, por exemplo, por meio de um grupo hidróxi).
[00201] CLMs Exemplificativos [00202] Compostos de Neo-imida [00203] Em um aspecto, a descrição fornece compostos úteis para ligar-se e/ou inibir o cereblon. Em certas modalidades, o composto é selecionado dentre o grupo constituído pelas estruturas químicas:
Figure BR112019011200A2_D0253
Figure BR112019011200A2_D0254
Figure BR112019011200A2_D0255
Figure BR112019011200A2_D0256
(c) (d)
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147 de 552
G
Figure BR112019011200A2_D0257
(e) e
Figure BR112019011200A2_D0258
em que:
W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-alquil;
X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo 0, S e H2;
Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N-cicloalquil, Nheterociclil, 0 e S;
Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo 0 e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2;
G e G’ das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OH, ROC00R, ROCONRR”, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R’ e benzil opcionalmente substituído por R’;
Q1 - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R, R’, N ou N-óxido;
A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado dentre 0 grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;
R das Fórmulas (a) a (f) compreende, sem limitação: -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, (-CR’O)nR”, -aril, -hetaril, -alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), -cicloalquil, -heterociclil, P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N
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CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, C(C=N-OR’)R”, -CR -CR’R”, -OCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3
R’ e R” das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados dentre uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
n das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4);
—- das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn das Fórmulas (a) a (f) compreende 1-4 grupos ou átomos funcionais independentes.
[00204] CLMs Exemplificativos [00205] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, 0 CLM compreende uma estrutura química selecionada dentre 0 grupo:
Figure BR112019011200A2_D0259
Figure BR112019011200A2_D0260
Figure BR112019011200A2_D0261
(c)
Figure BR112019011200A2_D0262
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Figure BR112019011200A2_D0263
(e)
Figure BR112019011200A2_D0264
(f) em que:
W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-alquil;
X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O, S e H2;
Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N-cicloalquil, Nheterociclil, O e S;
Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2;
G e G’ das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil (linear, ramificado, OH, ROCOOR, ROCONRR”, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R’, e benzil opcionalmente substituído por R’;
Q1 - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R, R’, N ou N-óxido;
A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado dentre 0 grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;
R das Fórmulas (a) a (f) compreende, sem limitação: -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, -alquil, -cicloalquil, heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, C02R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3
R’ e R” das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados dentre
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150 de 552 uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
n das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4);
das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn das Fórmulas (a) a (f) compreende 1-4 grupos funcionais ou átomos e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser ligado covalentemente a um PTM, a um grupo de ligante peptídico químico (L), a um ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00206] Em certas modalidades descritas neste documento, a CLM ou a ULM compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo:
Figure BR112019011200A2_D0265
Fórmula (g) em que:
W da Fórmula (g) é independentemente selecionado do grupo CH2, C=O, NH, e N-alquil;
R da Fórmula (g) é independentemente selecionado dentre um H, metil, alquil (por exemplo, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído));
da Fórmula (g) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn da Fórmula (g) compreende 1-4 grupos funcionais ou átomos independentemente selecionados e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser ligado covalentemente a um PTM, a um grupo de ligante peptídico químico (L), a uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00207] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R, Q1-Q4, A e Rn das Fórmulas (a) a (g) podem ser independentemente acoplados de forma covalente a um ligante peptídico e/ou a um
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151 de 552 ligante peptidico ao qual está fixado um ou mais grupos PTM, ULM, CLM ou CLM'.
[00208] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas híbridas que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
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Figure BR112019011200A2_D0266
Figure BR112019011200A2_D0267
qó·^ edil·
Rri Rn S Rn 0
Figure BR112019011200A2_D0268
Figure BR112019011200A2_D0269
Figure BR112019011200A2_D0270
QdlúWl· pó#
Rn V, Rn' Rn
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Ο.
:0 •ΝΗ
Figure BR112019011200A2_D0271
Rn
Figure BR112019011200A2_D0272
Figure BR112019011200A2_D0273
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Figure BR112019011200A2_D0274
Figure BR112019011200A2_D0275
Figure BR112019011200A2_D0276
Figure BR112019011200A2_D0277
Figure BR112019011200A2_D0278
Figure BR112019011200A2_D0279
Figure BR112019011200A2_D0280
Figure BR112019011200A2_D0281
Figure BR112019011200A2_D0282
Figure BR112019011200A2_D0283
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155 de 552
Figure BR112019011200A2_D0284
Figure BR112019011200A2_D0285
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156 de 552
Figure BR112019011200A2_D0286
Figure BR112019011200A2_D0287
Figure BR112019011200A2_D0288
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157 de 552
Figure BR112019011200A2_D0289
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158 de 552
Figure BR112019011200A2_D0290
[00209] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o CLM compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo:
Figure BR112019011200A2_D0291
(h)
Figure BR112019011200A2_D0292
Figure BR112019011200A2_D0293
Figure BR112019011200A2_D0294
Figure BR112019011200A2_D0295
(k)
Figure BR112019011200A2_D0296
Figure BR112019011200A2_D0297
Figure BR112019011200A2_D0298
Figure BR112019011200A2_D0299
Figure BR112019011200A2_D0300
Figure BR112019011200A2_D0301
Figure BR112019011200A2_D0302
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Figure BR112019011200A2_D0303
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160 de 552
Figure BR112019011200A2_D0304
(ac)
Figure BR112019011200A2_D0305
em que:
W das Fórmulas (h) a (ad) é independentemente selecionado dentre CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e N-alquil;
Qi, Q2, Q3, Q4, Q5 das Fórmulas (h) a (ac), independentemente, representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;
R1 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, CN, C1-C3 alquil;
R2 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil, CHF2, CF3, CHO;
R3 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R4 das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído;
R5 das Fórmulas (h) a (ad) é H ou alquil inferior;
X das Fórmulas (h) a (ad) é C, CH ou N;
R’ das Fórmulas (h) a (ad) é selecionado dentre H, halogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R das Fórmulas (h) a (ad) é H, OH, alquil inferior, alcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior halogenado, ou alquil inferior halogenado '/ das Fórmulas (h) a (ad) é uma ligação simples ou dupla; e a CLM é ligada covalentemente a uma PTM, um grupo de ligante peptidico químico (L), uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00210] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, CLM ou CLM’ é ligado covalentemente a um PTM, um grupo de ligante peptidico químico (L), um ULM, um CLM, um CLM’, ou uma combinação destes por meio de
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161 de 552 um grupo R (tal como, R, R1, R2, R3, R4 ou R'), W, X ou um grupo Q (como Qi, Q2, Q3, Q4, ou Q5) de Fórmulas (h) a (ad).
[00211] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, CLM ou CLM’ é ligado covalentemente a um PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), um ULM, um CLM, um CLM’ ou uma combinação destes por meio de W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Qi, Q2, Q3, Q4 e Q5 das Fórmulas (h) até (ad).
[00212] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Qi, Q2, Q3, Q4 e Qs das Fórmulas (h) a (ad) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou um ligante peptídico ao qual está ligado a um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00213] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como moléculas híbridas ou compostos que surgem da combinação de 1 ou mais características dos seguintes compostos:
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163 de 552
Figure BR112019011200A2_D0307
Figure BR112019011200A2_D0308
(al) (am)
Figure BR112019011200A2_D0309
Figure BR112019011200A2_D0310
(an) (ao)
Figure BR112019011200A2_D0311
(ap) em que:
W das Fórmulas (ae) a (ap) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO2> NH e N-alquil;
R1 das Fórmulas (ae) a (ap) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil;
R3 das Fórmulas (ae) a (ap) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R das Fórmulas (ae) a (ap) é H;
é uma ligação única ou dupla; e
Rn das Fórmulas (ae) a (ap) compreende um grupo funcional ou um átomo.
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164 de 552 [00214] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W, R1, R2, Qi, Q2, Qs, Q4 e Rn das Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00215] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, R1, R2, Qi, Q2, Q3, Q4 e Rn de Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou a um ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00216] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, Qi, Q2, Qs, Q4 e Rn de Fórmulas (ae) a (ap) podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico e/ou ligante peptídico ao qual é afixado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00217] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, Rn de Fórmulas (ae) a (ap) é modificado para ser unido covalentemente ao grupo de ligante peptídico (L), PTM, ULM, um segundo CLM com a mesma estrutura química que CLM, CLM', um segundo ligante peptídico ou qualquer múltipla ou combinação destes.
[00218] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita acima, a CLM é selecioanda dentre:
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Figure BR112019011200A2_D0312
Figure BR112019011200A2_D0313
Figure BR112019011200A2_D0314
Peptídico
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Figure BR112019011200A2_D0315
em que R' é um halogênio e R1 é conforme descrito acima em relação às Fórmulas (h) até (ab) ou (ac) até (an).
[00219] Em certos casos, a CLM pode ser imidas que se ligam à ligase de cereblon E3. Estes imidas e pontos de ligação do ligante peptídico podem ser, mas não são limitados às seguintes estruturas:
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Figure BR112019011200A2_D0316
Figure BR112019011200A2_D0317
Figure BR112019011200A2_D0318
Figure BR112019011200A2_D0319
Figure BR112019011200A2_D0320
Figure BR112019011200A2_D0321
Figure BR112019011200A2_D0322
que R' é um halogênio.
[00220] VLMs Exemplificativas [00221] Em certas modalidades dos compostos conforme descritos neste
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168 de 552 documento, ULM é VLM e compreende uma estrutura química selecionada dentre o grupo ULM-a:
Figure BR112019011200A2_D0323
, em que uma linha tracejada indica a ligação de pelo menos um PTM, outro ULM ou VLM ou MLM ou ILM ou CLM (ou seja, ULM' ou VLM' ou CLM' ou ILM' ou MLM') ou uma fração de ligante peptídico químico acoplando-se a pelo menos um PTM, um ULM' ou um VLM' ou um CLM' ou um ILM' ou um MLM' na outra extremidade do ligante peptídico;
X1, X2 da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, e SO2;
RY3, RY4 da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, C1-6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil opcionalmente substituído por 0-3 grupos Rp;
Rp da Fórmula ULM-a é 0,1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1-3 alquil, C=O;
W3 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um -T-N(R1aR1b)X3, -TN(R1aR1b) opcionalmente substituído, —T-Aril, -T-Heteroaril opacionalmente substituído, -T-Heterociclo opcionalmente substituído, -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído;
X3 da Fórmula ULM-a é C=O, R1, R1a, R1b;
cada um dentre R1, R1a, R1b é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou grupos -OH, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, e N(RY3RY4)SO2;
T da Fórmula ULM-a é ligado covalentemente a X1;
W4 da Fórmula ULM-a é um -NR1 -T-aril opcionalmente substituído, um grupo
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-NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde -NR1 é ligado covalentemente a X2 e R1 é H ou CH3, preferencial mente H.
[00222] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo -(CH2)n, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e né 0 a 6, muitas vezes 0,1,2 ou 3, preferencialmente 0 ou 1.
Figure BR112019011200A2_D0324
[00223] Em certas modalidades, W4 da Fórmula ULM-a é 15 Η H
')/G*Ri4a ^N^R-^a
J?Ri4b Tr14L· ' T'R14b Rl5 , Rl5 ou Rl5 , em que Ri4a,R Mb, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído;
[00224] Em qualquer uma das modalidades, W5 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril de 5-10 membros,
R15 da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de H, halogênio, ON, OH, NO2, N Rl4aRl4b, ORl4a, CONRl4aRl4b, NRl4aCORl4b, SO2NRl4aRl4b, NRl4a SO2Rl4b, alqUÍI opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil, [00225] Em modalidades adicionais, W4 substituintes para uso na presente divulgação também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de W4 que são encontrados nos compostos
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170 de 552 identificados divulgados neste documento. Cada um desses substituintes de W4 podem ser usados em conjunto com qualquer número de W3 substituintes que também são divulgados neste documento.
[00226] Em certas modalidades adicionais, ULM-a, é opcionalmente substituída por 0-3 grupos Rp na fração de pirrolidina. Cada Rpé independentemente H, halo, -OH, C1-3 alquil, C=O.
[00227] Em qualquer uma das modalidades descritas neste documento, W3, W4 da Fórmula ULM-a podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante peptídico que é anexado a um ou mais grupos PTM.
e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00228] Em certas modalidades, o ULM é VHL e é representado pela estrutura:
Figure BR112019011200A2_D0325
ULM-b em que:
W3 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de aril opcionalmente
A
I \ R10 substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou Ru ;
Rg e Rio da Fórmula ULM-b são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou Rg, Rio e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil
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171 de 552 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído;
Rn da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um heterocíclico alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril βΐ2 opcionalmente substituído,
O aril opcionalmente substituído, ^13
Ο
Figure BR112019011200A2_D0326
J (Rie)p ou
Figure BR112019011200A2_D0327
Ri2 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;
R13 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Ri4a, Rub da Fórmula ULM-b são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;
W5 da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,
Ris da Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N Rl4aRl4b, ORl4a, CONRl4aRl4b, NRl4aCORl4b, SO2NRl4aRl4b, NRl4a SO2Rl4b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil (cada um independente e opcionalmente substituído);
R16 da Fórmula ULM-b é, independentemente, selecionado do grupo de halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;
da Fórmula ULM-b é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Ris da Fórmula ULM-b é independentemente selecionado do grupo de halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil,
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172 de 552 haloalcóxi ou um ligante peptídico; e p da Fórmula ULM-b é 0,1,2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00229] Em certas modalidades, R15 da Fórmula ULM-b é
Figure BR112019011200A2_D0328
em que
R17 é H, halo, C3-6Cicloalquil opcionalmente substituído, Ci-ealquil opcionalmente substituído, Ci-6alquenil opcionalmente substituído e Ci-ehaloalquil; e Xa é S ou O.
[00230] Em certas modalidades, R17 da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo metil, etil, isopropil e ciclopropil.
[00231] Em determinadas modalidades adicionais, R15 da Fórmula ULM-b é selecionado dentre grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0329
Figure BR112019011200A2_D0330
Figure BR112019011200A2_D0331
Figure BR112019011200A2_D0332
Figure BR112019011200A2_D0333
[00232] Em determinadas modalidades, R11 da Fórmula ULM-b é selecionado
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173 de 552 do grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0334
Figure BR112019011200A2_D0335
0
Figure BR112019011200A2_D0336
Figure BR112019011200A2_D0337
Figure BR112019011200A2_D0338
[00233] Em certas modalidades, a ULM tern uma estrutura química selecionada dentre o grupo de:
Figure BR112019011200A2_D0339
em que:
HO
Figure BR112019011200A2_D0340
ULM-e
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174 de 552
Ri das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, etil, isopropil, terc-butil, secbutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil;
Ri4a das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
R15 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil, ou cicloheteroalquil;
X das Fórmulas ULM-c, ULM-d, e ULM-e é C ou C=O
R3 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica 0 sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00234] Em certas modalidades, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0341
ULM-f em que:
Ri4a da Fórmula ULM-f é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
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175 de 552
R9 da Fórmula ULM-f é Η;
Rio da Fórmula ULM-f é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil;
. Rl2 l-N
R11 da Fórmula ULM-f é Rl3
Figure BR112019011200A2_D0342
Figure BR112019011200A2_D0343
Figure BR112019011200A2_D0344
Figure BR112019011200A2_D0345
; ou heteroaril opcionalmente substituído;
p da Fórmula ULM-f é 0,1, 2, 3 ou 4;
cada Ris da Fórmula ULM-f é independentemente halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico;
R12 da Fórmula ULM-f é H, C=O;
R13 da Fórmula ULM-f é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; e
R15 da Fórmula ULM-f é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, Cl, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído;
Figure BR112019011200A2_D0346
Figure BR112019011200A2_D0347
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 351/729
176 de 552
Figure BR112019011200A2_D0348
em que a linha tracejada da Fórmula ULM-f indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptidico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00235] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintes estruturas:
Figure BR112019011200A2_D0349
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177 de 552
Figure BR112019011200A2_D0350
em que n é 0 ou 1.
[00236] Em certas modalidades, a ULM é selecionada dentre as seguintes estruturas:
Figure BR112019011200A2_D0351
Figure BR112019011200A2_D0352
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178 de 552
Figure BR112019011200A2_D0353
OH OH OH
HO HOHO
U· · % ?·';
ά Λ' ά Λτ άΛ
7. \^Ν 7 \^Ν 7\^Ν
HQ
HQ
HQ
7¾ 77 77
-7 7 '7 U 7 μ
HO HO ΗΟ
Figure BR112019011200A2_D0354
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179 de 552
Figure BR112019011200A2_D0355
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180 de 552
Figure BR112019011200A2_D0356
em que o anel de fenil, em ULM-a1 até ULM -a15, ULM -b1 até ULM-b12,
ULM-d até ULM-c15 e ULM-d1 até ULM-d9, é opcionalmente substituído por flúor, grupos alquil e alcóxi inferiores, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM’, ou ambas, à ULM-a.
[00237] Em uma modalidade, o anel fenil em ULM-a1 através de ULM a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de ULM-c15 e ULM-d1 através de ULM-d9 pode ser funcionalizado como o éster para tornar o mesmo uma parte da pró-droga.
[00238] Em certas modalidades, o grupo hidroxil no anel de pirrolidina de ULM-a1 através de ULM-a15, ULM-b1 através de ULM-b12, ULM-c1 através de
ULM-cl 5 e ULM-d 1 através de ULM-d9, respectivamente, compreende uma fração de pró-droga ligada a éster.
[00239] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
R1'
Figure BR112019011200A2_D0357
ULM-g em que:
R1’ de ULM-g é um grupo Ci-Ce alquil opcionalmente substituído, um
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181 de 552 (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(Ci-C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-WC0CW(Co-Ce)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração de epóxido WCOCW, onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(Ci-C6alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, (CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um (CH2)nC(O)-O-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(ChhOJnCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(Ci-C6alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um (OCH2CH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-(CiCe alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um -SChRs opcionalmente substituído, um S(O)Rs opcionalmente substituído, NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl);
R1 e R2 de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo Ci-Ce alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo Ci-Ce alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNRiR2;
X e X’ de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2, (preferencialmente X e X’ são, ambos, C=O);
R2’ de ULM-g é um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)walquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)wNRiNR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um (CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n(C=O)vNRi(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n
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C(0)u(NRi)v(S02)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w- NRinR2n, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)RiN opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-(CH2)n-(C=O)vNRi(SO2)w-heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR2-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- aril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR2’-heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
R3’ de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n(0)u(NRi)v(S02)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)wNRinR2n opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)RiN opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-C(O)NRiR2 opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SC)2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w- NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)Rin opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-NRinR2n opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)Rin opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -0-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n (CH2)n-(V)n-alquil, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heterociclo opcionalmente
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183 de 552 substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=0)m’-(V)n-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=O)m-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-N(Ri )(C=O)m’-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)nN(Ri )(C=O)m’-(V)n-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3’- alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR3 Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
Rin e R2n de ULM-g são, cada um, independentemente H, Ci-Ce alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo —(CH2)n-Aril, -(CH2)n-Heteroaril ou -(CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído;
Vde ULM-g é O, Sou NRi;
Ri de ULM-g é igual aos de acima;
R1 e Rr de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil;
XR2 e XR3’ de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH2)nopcionalmente substituído, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -0Η2)η-0ΗΞ0Η- , -(CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, onde Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído;
cada m de ULM-g é independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;
cada m’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada n de ULM-g é independentemente 0,1,2, 3, 4, 5, 6;
cada n’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada u de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada v de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; e qualquer uma ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM’, ou quando PTM for ULM’, qualquer um ou mais dentre R1, R2, R3, X e X’ de cada um dentre ULM e ULM’ são opcionalmente
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184 de 552 modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo do mesmo.
[00240] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM e, quando presente, a ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
r1’
Figure BR112019011200A2_D0358
ULM-h em que:
cada um dentre R1’, R2 e R3 de ULM-h são os mesmos que acima e X é C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O)2, mais preferencial mente um grupo C=O, e qualquer um ou mais de R1', R2' e R3' de ULM-h são opcionalmente modificados para ligar um grupo de ligante peptídico ao qual é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais dentre R1', R2, R3' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00241] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM, e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, de acordo com a estrutura química:
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R1'
Figure BR112019011200A2_D0359
em que:
qualquer um ou mais de R1', R2'e R3' de ULM-I são opcionalmente modificados para ligar um grupo de ligante peptídico ao qual é ainda ligado covalentemente ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais dentre R1', R2', R3' de cada um dentre ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem ligados covalentemente entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00242] Em aspectos preferenciais adicionais da divulgação, R1' de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um grupo hidroxil ou um grupo que pode ser metabolizado para um grupo hidroxil ou carboxílico, de modo que o composto representa uma forma de pró-droga de um composto ativo. Os grupos R1’ preferenciais incluem, por exemplo, grupo (CH2)nOH, (OH2)n-O-(Ci-C6)alquil, (CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, -(CH2)nOC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído ou -(CH2)nC(O)-O-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, em que n é 0 ou 1. Onde R1' é ou contém um grupo de ácido carboxílico, um grupo hidroxil ou um grupo amina, o grupo hidroxil, grupo ácido carboxílico ou amina (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído), pode ser adicionalmente modificado quimicamente para fornecer uma ligação covalente a um grupo de ligante peptídico ao qual o grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) é ligado;
[00243] X e X’, quando presentes, de ULM-g e ULM-h são preferencialmente um grupo C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O)2, mais preferencialmente um grupo C=O;
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186 de 552 [00244] R2’ de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um grupo -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde R1 é H ou CH3, preferencialmente H e T é um grupo -(CH2)n opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos de metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados dentre halogênio, uma aminoácido lateral conforme descrito de outra forma neste documento ou um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um ou dois grupos metil, que podem ser opcionalmente substituídos; e n é de 0 a 6, muitas vezes 0, 1, 2 ou 3, preferencial mente 0 ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo -(CH2O)n-, um grupo -(OCH2)n-, um grupo -(CH2CH2O)n-, um grupo -(OCH2CH2)n-, em que todos os grupos são opcionalmente substituídos.
[00245] Os grupos Aril preferenciais para R2' de ULM-g até ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que 0 grupo fenil ou naftil está opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM) por meio de um grupo de ligante peptídico, um halogênio (preferencialmente F ou Cl), uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), F, Cl, OH, COOH, Ci-Ce alquil, preferencialmente CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ou grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído em posições orto, meta e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (0 grupo fenil em si é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico), e/ou pelo menos um dentre F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, ou grupo CN (em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol metilsubstituído, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol metilsubstituído, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol
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187 de 552 metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um groupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, inclluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo metilsubstituídopiridina ou um grupo oxapiridina (em que o grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um dihidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, uma indolizina ou azaindolizina (2, 3 ou 4azaindolizina), uma quinolina opcionalmente substituída, um grupo opcionalmente substituído de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0360
Figure BR112019011200A2_D0361
em que:
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), 0(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
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Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou a -C(O)(Ci-Ce alquil) cada um dos quais grupos são opcionalmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênio, preferencial mente grupos de flúor, ou um grupo fenil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetraidrofurano);
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencial mente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
rpr°1 θ rpro2 de ULM-g a ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto; e cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1), ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente tetrahidrofurano, tetrahidrotieno, piperidina, piperazina ou morfolina (cada um dos quais grupos quando substituídos, são preferencial mente substituídos por um metil ou halo (F, Br, Cl), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente ligados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM) por meio de um grupo de ligante peptídico.
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189 de 552 rPR° [00246] Em certos aspectos preferenciais, de ULM-g até
ULM-i é um rPR0
Figure BR112019011200A2_D0362
o ou grupo, onde RPR0 e n de ULM-g até ULM-i são os mesmos que acima.
[00247] Os grupos heteroaril preferidos para R2' de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacoforo ou substituída em qualquer átomo de ccarbono dentro do anel de quinolina) um indol opcionalmente substituído, uma indolizina opcionalmente substituída, azaindolizina opcionalmente substituída, um benzofurano opcionalmente substituído, incluindon um benzofurano opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído, um isotiazol opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, uma piridina (2-, 3 ou 4-piridina) opcionalmente substituída, um imidazol opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química:
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190 de 552
Figure BR112019011200A2_D0363
Figure BR112019011200A2_D0364
ο
Figure BR112019011200A2_D0365
em que:
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Ci-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno,
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191 de 552 piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), Ci-Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -ΟξΟ^ opcionalmente substituído, onde Ra é H ou 0 grupo Ci-Cealquil (preferencialmente C1-C3 alquil), cada um de , cujos grupos podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00248] Os grupos heterocílicos preferidos para R2' de ULM-g até ULM-i incluem tetra-hidrofurano, tetra-hidrotieno, tetra-hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrollidina, morfolina, oxano ou tiano, cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente substituídos, ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0366
Figure BR112019011200A2_D0367
preferencialmente, um
Figure BR112019011200A2_D0368
em que:
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterocíclico;
rpr°1 θ rpro2 de ui_|\/|-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil ou juntos forma um grupo de ceto e cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6 (muitas vezes 0 ou 1), cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente conectados a
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192 de 552 um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00249] Os substituintes de R2' preferenciais de ULM-g até ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de R2' que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de R2' podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de R3' que também são divulgados neste documento.
[00250] R3 de ULM-g até ULM-i é preferencialmente um T-Aril opcionalmente substituído, um T-Heteroaril opcionalmente substituído, um T-heterociclo opcionalmente substituído, um NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-THeteroaril opcionalmente substituído ou um NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde R1 é H ou grupo Ci-Csalquil, preferencial mente H ou CH3, T é um grupo -(CH2)n opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos de metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados dentre halogênio, um grupo Ci-Csalquil ou a lateral de um aminoácido conforme descrito de outra forma neste documento, preferencial mente, metil, que pode ser opcionalmente substituído; e n é de 0 a 6, muitas vezes 0, 1, 2 ou 3 preferencialmente 0 ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo (CH2O)n-, um-(OCH2)n-, um grupo -(ChhChhCOn-, um grupo-(OCH2CH2)n-, cada um dos quais grupos são opcionalmente substituídos.
[00251] Grupos aril preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos fenil, em que 0 grupo fenil ou naftil é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico e/ou um halogênio (preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituído, uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (preferencialmente, dimetilamina), um grupo amido (preferencialmente, um grupo (CH2)m-NRiC(O)R2 onde m, R1 e R2 são os mesmos que acima), um halo (muitas vezes F ou Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN ou um grupo S(O)2Rs (Rs é um grupo Ci-Ce alquil, um grupo aril, heteroaril ou
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193 de 552 heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNRiR2), cada um dos quais pode ser substituído em posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), ou Aril (preferencialmente fenil), Heteroaril ou Heterociclo. Preferencialmente, o referido grupo fenil substituinte é um grupo fenil opcionalmente substituído (isto é, o próprio grupo fenil substituinte é preferencialmente substituído por pelo menos um dentre F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OME, OCF3, NO2, CN ou um grupo de ligante peptídico ao qual é anexado um grupo PTM (incluindo um grupo ULM), em que a substituição ocorre em orto-, meta e/ou para- posições do anel fenil, preferencialmente para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído incluindo, conforme descrito acima, um heteroaril opcionalmente substituído (preferencialmente um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzilimidazol ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo de triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo piridina metilsubstituído ou um grupo oxapiridina (onde 0 grupo piridina é ligado ao grupo fenil por um oxigênio) ou um heterociclo opcionalmente substituído (tetrahidrofuran, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetrahidroquinolina, oxano ou tiano. Cada um dos grupos aril, heteroaril ou heterocíclico pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) com um grupo de ligante peptídico.
[00252] Os grupos heteroaril preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada à farmacopeia ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo dihidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina),
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194 de 552 um benzimidazol, benzodiazol ou benzoxofurano opcionalmente substituído, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (preferencialmente metilsubstituído), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente metil e/ou tiolsubstituído), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (preferencialmente, um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo (CH2)m-O-Ci-C6 alquil opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)m-C(O)-O-Ci-C6 alquil opcionalmente substituído), uma piridina opcionalmente substituída (2,3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0369
Figure BR112019011200A2_D0370
Figure BR112019011200A2_D0371
Figure BR112019011200A2_D0372
Figure BR112019011200A2_D0373
em que:
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -0ξ0-Η3 opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois
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195 de 552 grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Ci-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F) opcionalmente substituído Ci-Ce alquil (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), opcionalmente substituído O(Ci-Ce alquil) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -CΞC-Raonde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil). Cada um dos referidos grupos heteroaril pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00253] Os grupos heterocílicos preferidos para R3' de ULM-g até ULM-i incluem tetrahidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrollidina, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, oxano e tiano, cada um dos quais grupos podem ser opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química: rP^rPRO2 rPR0 RPR^rPRO2 rPR0
N-(CH2)n rHET-(CH2)n ou 0 , preferencial mente, um rPR0
Figure BR112019011200A2_D0374
Figure BR112019011200A2_D0375
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196 de 552 em que:
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencial mente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
RpR°1 θ rpro2 ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto, e cada n de ULM-g até ULM-i é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1), em que cada um dos referidos grupos de Heterociclo podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00254] Os substituintes de R3' preferenciais de ULM-g até ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes de R3' que são encontrados nos compostos identificados divulgados neste documento (que incluem os compostos específicos que são divulgados no presente relatório descritivo e nas figuras anexas). Cada um desses substituintes de R3' podem ser usados em conjunto com qualquer número de substituintes de R2, que também são divulgados neste documento.
[00255] Em certas modalidades preferenciais alternativas, R2' de ULM-g até ULM-i é um grupo -NRi-XR2'-alquil opcionalmente substituído, um grupo -NRi-XR2'aril opcionalmente substituído; um grupo -NR1- XR2'-HET opcionalmente substituído, um grupo -NRi-XR2'-aril-HET opcionalmente substituído ou um grupo -NR1- XR2'HET-aril opcionalmente substituído, em que:
R1 de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo Ci-Csalquil (preferencialmente H);
XR2' de ULM-g até ULM-i é um CH2)n- opcionalmente substituído, -CH2)n
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197 de 552
CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), - (ΟΗ2)π-ΟΗξΟΗ- , - (CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil; e
Xv de ULM-g até ULM-i é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio;
Alquil de ULM-g até ULM-i é um CI-C10 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente, um Ci-Ce alquil) (em determinadas modalidades preferenciais, 0 grupo alquil é tampado com um grupo halo, frequentemente um Cl ou Br);
Aril de ULM-g até ULM-i é um grupo de fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil); e
HET ou ULM-g até ULM-i é um oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0376
Figure BR112019011200A2_D0377
Figure BR112019011200A2_D0378
Figure BR112019011200A2_D0379
Figure BR112019011200A2_D0380
0
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 373/729
198 de 552
Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(0)(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(O)(Ci-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), Ci-Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo C1-C6 alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil,
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 374/729
199 de 552 preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencial mente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
RPR01 e RPR02 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto, e cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1).
[00256] Cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00257] Em certas modalidades preferenciais alternativas da presente divulgação, R3' de ULM-g até ULM-i é um grupo -(CFkjn- (V)n-(CH2)n- (V)n'-RS3' opcionalmente substituído, um grupo-(CH2)n-N(Ri')(C=O)m'- (V)n'-RS3' opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-alquil opcionalmente substituído, um grupo -XR3-aril opcionalmente substituído, um grupo -XR3’-HET opcionalmente substituído, um grupo -XR3-aril-HET opcionalmente substituído ou um grupo -XR3-HET-aril opcionalmente substituído, em que:
RS3' é um grupo alquil opcionalmente substituído (C1-C10, preferencial mente C1-C6 alquil), um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo HET;
Rr é H ou um grupo C1-C3 alquil (preferencialmente H);
V é O, S ou NRi·;
XR3' é -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)nCH I CH-, ou um grupo C3-C6 cicloalquil, todos opcionalmente substituídos;
Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio;
Alquil é um grupo C1-C10 alquil opcionalmente substituído (pferencialmente um C1-C6 alquil) (em certas modalidades preferidas, 0 grupo alquil é tampado com um grupo halo, frequentemente um grupo Cl ou Br);
Aril é um grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo fenil);
HET é um oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol,
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 375/729
200 de 552 pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrah id rotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) opcionalmente substituídos ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0381
Figure BR112019011200A2_D0382
Figure BR112019011200A2_D0383
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -CΞC-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1C6 alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3
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201 de 552 alquil) ou um -C(0)(Co-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo (preferencialmente Cl ou F), Ci-Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico CΞC-Raopcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencial mente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
RPR01 e RPR02 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;
cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1);
cada m' de ULM-g até ULM-i é 0 ou 1; e cada n' de ULM-g até ULM-i é 0 ou 1;
em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos grupos alquil, aril ou Het, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptídico.
[00258] Em modalidades alternativas, R3' de ULM-g até ULM-i é —(CH2)n-aril,
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-(CH2CH2O)n-aril, -(CH2)n-HET ou -(CH2CH2O)n-HET, em que:
o referido aril de ULM-g até ULM-i é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou dois substitutos, em que o(s) referido(s) substituinte(s) é(são) selecionado(s) preferencialmente dentre -(CH)2)nOH, Ci-Ce alquil que, sozinhos, são ainda opcionalmente substituídos por CN, halo (até três grupos halo), OH, -(CH2)nO(C)iCe)alquil, amina, mono- ou di-(Ci-Ce alquil) amina, em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), ou o referido grupo aril de ULM-g até ULM-i é substituído por -(CH2)nOH, - (CH2)nO-(Ci-C6)alquil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(Ci-C6)alquil, -(CH2)n-C(0)(C)o-C6) alquil, -(CH2)nC(0)0(Co-C6)alquil, -(CH2)nOC(0)(Co-C6)alquil, amina, mono- ou di-(Ci-Ce alquil) amina, em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (preferencialmente F, Cl), CN, NO2, um grupo(CH2)n- (V)m-CH2)n- (V)m-(Ci-Ce)alqu il opcionalmente substituído, um grupo -(V)m(CH2CH2O)n-RPEG, onde V é O, S ou NRr, Rr é H ou um grupo C1-C3 alquil (preferencialmente H) e RPEG é H ou um grupo Ci-Ce alquil, que é opcionalmente substituído (incluindo ser opcionalmente substituído por um grupo carboxil), ou referido grupo aril de ULM-g até ULM-i é opcionalmente substituído por um heterociclo, incluindo um heteroaril, selecionado do grupo que consistee em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrolidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina (quando substituídos, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente um grupo metil ou halo, preferencialmente F ou Cl) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
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203 de 552
Figure BR112019011200A2_D0384
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou 0;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -0ξ0-Η3 opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Cq alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(0)(Co-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 379/729
204 de 552 (preferencialmente Cl ou F), Ci-Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um aril (fenil ou naftil) opcionalmente substituído, heteroaril ou grupo heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencial mente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina;
rpr°1 θ rpro2 je ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;
HET de ULM-g até ULM-i é preferencialmente oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirrollidina, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tieno, dihidrotieno, tetrahidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, cada um preferencialmente substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou Cl), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina ou um grupo de acordo com a estrutura química:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 380/729
205 de 552
Figure BR112019011200A2_D0385
Sc de ULM-g até ULM-i é CHRSS, NRURE, ou 0;
RHET de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente Cl ou F), C1Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico -CΞC-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou Ci-Ce grupo alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
Rss de ULM-g até ULM-i é H, CN, NO2, halo (preferencialmente F ou Cl), C1Cq alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou -C(O)(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituídos por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo)
RURE de ULM-g até ULM-i é H, um Ci-Ce alquil (preferencialmente H ou C1-C3 alquil) ou um -C(0)(Co-Ce alquil), cada um dos quais grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos halogênio, preferencialmente grupos flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
Yc de ULM-g até ULM-i é N ou C-RYC, onde RYC é H, OH, CN, NO2 , halo
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206 de 552 (preferencialmente Cl ou F), Ci-Ce alquil opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico C^C-Ra opcionalmente substituído, onde Ra é H ou um grupo Ci-Ce alquil (preferencialmente C1-C3 alquil);
RPR0 de ULM-g até ULM-i é H, Ci-Ce alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterocíclico;
rpr°1 θ rpro2 de ULM-g até ULM-i são, cada um, independentemente H, um grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído ou juntos formam um grupo ceto;
cada m' de ULM-g até ULM-i é independentemente 0 ou 1; e cada n de ULM-g até ULM-i é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (preferencialmente 0 ou 1), em que cada um dos referidos compostos, preferencialmente nos referidos grupos aril ou HET, é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) com um grupo de ligante peptídico.
[00259] Em modalidades adicionais, os compostos preferenciais incluem aquelas de acordo com a estrutura química:
r1’
Figure BR112019011200A2_D0386
em que:
R1' de ULM-i é OH ou um grupo que é metabolizado em um paciente ou sujeito a OH;
R2' de ULM-i é um -NH-CH2-Aril-HET (preferencialmente, um fenil ligado diretamente a um tiazol metil substituído):
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207 de 552
R3' de ULM-i é um grupo -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1 ou um grupo -CHRCR3'-R3P2; RCR3'de ULM-i é um grupo C1-C4 alquil, preferencialmente metil, isopropil ou terc-butil;
R3P1 de ULM-i é C1-C3 alquil (preferencialmente metil), um grupo de oxetano opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil, um grupo CH3CH2O—Q (CH2)nOCH3 em que n é 1 ou 2 (preferencialmente 2), ou um grupo (0 grupo éter etílico é, preferencialmente, meta-substituído na porção fenil), um grupo de morfolino (ligado ao carbonil na posição de 2 ou 3;
rhet-Í jT'n-^R3P2 de ULM-i é um grupo;
Aril de ULM-i é fenil;
HET de ULM-i é um tiazol ou isotiazol opcionalmente substituído; e
RHET de ULM-i é H ou um grupo halo (preferencialmente H);
ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos, em que cada um dos referidos compostos é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM’) através de um grupo de ligante peptidico.
[00260] Em certos aspectos, os compostos bifuncionais compreendendo uma fração de ligação a ubiquitina quinase E3 (ULM), em que ULM é um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0387
ULM-j em que:
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 383/729
208 de 552 cada Rs e Re de ULM-j é independentemente OH, SH ou alquil opcionalmente substituído ou Rs, Ree o átomo de carbono ao qual são anexados formam um carbon il;
R? de ULM-j é H ou alquil opcionalmente substituído;
E de ULM-j é uma ligação, C=O, ou C=S;
G de ULM-j é uma ligação, alquil opcionalmente substituído, -COOH ou C=J; J de ULM-j é 0 ou N-Rs;
Rs de ULM-j é H, CN, alquil opcionalmente substituído ou alcóxi opcionalmente substituído;
M de ULM-j é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente
I \ R10 substituído, heterocíclico opcionalmente substituído ou Rn ;
cada R9 e R10 de ULM-j é independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil opcionalmente substituído, uma ULM ligada a dissulfeto, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
R11 de ULM-j é heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou , ,R12
N R13 J
R12 de ULM-j é H ou alquil opcionalmente substituído;
R13 de ULM-j é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído;
cada R14 de ULM-j é independentemente H, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído;
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209 de 552
R15 de ULM-j é H, heteroaril opcionalmente substituído, haloalquil, aril opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído;
cada R16 de ULM-j é independentemente halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, CN ou haloalcoxi opcionalmente substituído;
cada R25 de ULM-j é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído; ou ambos os grupos R25 ser tomados juntos para formar um oxo ou grupo cicloalquil opcionalmente substituído;
R23 de ULM-j é H ou OH;
Ζι, Z2, Z3 e Z4 de ULM-j são independentemente C ou N; e de ULM-j é 0, 1, 2, 3, ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo dos mesmos.
[00261] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=J, J é O, R7 é H, cada R14 é H, e 0 é 0.
[00262] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=J, J é O, R7 é H, cada R14 é H, R15 é heteroaril opcionalmente substituído e o é 0. Em outros casos, > D \ R10
E é C=O e M é Rn .
[00263] Em certas modalidades, em que E de ULM-j é C=O, Rn é , ,R12 . R9 f-N lH-Rio heterocíclico opcionalmente substituído ou Ri3e m é Rl1 R9 (-R10 [00264] Em certas modalidades, em que E de ULM-j é C=O, M é Ru e
Figure BR112019011200A2_D0388
Figure BR112019011200A2_D0389
, cada R18 é independentemente halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil ou haloalcoxi; e p é 0,1, 2, 3 ou 4.
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210 de 552 [00265] Em certas modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada um, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0390
em que:
Gde ULM-kéC=J, JéO;
R7 de ULM-ké H;
cada Rm de ULM-k é H; odeULM-kéO;
R-I7
Figure BR112019011200A2_D0391
Ri? de ULM-k é H, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído e haloalquil.
[00266] Em outros casos, Ri7 de ULM-k é alquil (por exemplo, metil) ou cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
[00267] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0392
em que:
Gde ULM-k éC=J, J é O;
R7de ULM-ké H;
cada R14 de ULM-k é H;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 386/729
211 de 552 o de ULM-k é 0; e
Figure BR112019011200A2_D0393
Figure BR112019011200A2_D0394
Figure BR112019011200A2_D0395
Figure BR112019011200A2_D0396
Figure BR112019011200A2_D0397
R30 de ULM-k é H ou um alquil opcionalmente substituído.
[00268] Em outras modalidades, ULM e quando presentes, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0398
em que:
E de ULM-k éC=O;
\ R10
M de ULM-k é Rl1 ;e
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212 de 552
Ri 1 de ULM-k é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0399
Figure BR112019011200A2_D0400
O 0
Figure BR112019011200A2_D0401
Figure BR112019011200A2_D0402
Figure BR112019011200A2_D0403
[00269] Em ainda outras modalidades, um composto da estrutura química,
Figure BR112019011200A2_D0404
ULM-k em que E de ULM-k é C=O;
Rn de ULM-ké' NH R20;e 5 Λ
I \ R10 M de ULM-k é Rn ;
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 388/729
213 de 552 q de ULM-k é 1 ou 2;
R20 de ULM-k é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente
Figure BR112019011200A2_D0405
substituído, aril opcionalmente substituído, ou R22;
R21 de ULM-k é H ou alquil opcionalmente substituído; e
R22 de ULM-k é H, alquil opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído ou haloalquil.
[00270] Em qualquer modalidade aqui descrita, Rh de ULM-j ou ULM-k é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0406
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214 de 552
Figure BR112019011200A2_D0407
0 ο
Figure BR112019011200A2_D0408
Figure BR112019011200A2_D0409
Figure BR112019011200A2_D0410
Η
Figure BR112019011200A2_D0411
Figure BR112019011200A2_D0412
Figure BR112019011200A2_D0413
Ο
Figure BR112019011200A2_D0414
[00271] Em determinadas modalidades, Rn de ULM-j ou ULM-k é selecionado
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215 de 552
Figure BR112019011200A2_D0415
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216 de 552
Figure BR112019011200A2_D0416
Figure BR112019011200A2_D0417
[00272] Em certas modalidades, a ULM (ou quando a ULM' presente) é urn grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0418
Figure BR112019011200A2_D0419
M
J
ULM-I em que:
Xde ULM-I é O ou S;
Y de ULM-I é H, metil ou etil;
R17 de ULM-I é H, metil, etil, higristometil ou ciclopropil;
M de ULM-I é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente
I \ R10 substituído, ou R11 ;
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217 de 552
R9 de ULM-I é H;
R10 de ULM-I é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R11 de ULM-I é aril heterocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico , R12
Í-N opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou Rl3;
R12 de ULM-I é H ou alquil opcionalmente substituído; e
R13 de ULM-I é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído,(cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído; (oxoalquil)carbamato opcionalmente substituído.
[00273] Em algumas modalidades, ULM e quando presente, ULM’, são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0420
ULM-m em que:
Y de ULM-m é H, metol ou etil
R9 de ULM-m é H;
Rio é isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil;
R11 de ULM-m é amida opcionalmente substituída, isoindolinona
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218 de 552 opcionalmente substituído, isooxazol opcionalmente substituído, heterociclos opcionalmente substituídos.
[00274] Em outras modalidades preferenciais da divulgação, ULM e, quando presente, ULM', são, cada uma, independentemente, um grupo de acordo com a estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0421
ULM-n em que:
R17 de ULM-n é metil, etil ou ciclopropil; e
Rg, Rio e Ri 1 de ULM-n são conforme definido acima. Em outros casos, Rg é H; e
Rio de ULM-n é H, alquil, ou cicloalquil (preferencialmente, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclohexil).
[00275] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, o ULM (ou quando presente, ULM’) como descrito neste documento pode ser um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo dos mesmos. Além disso, em qualquer um dos aspectos ou modalidades descritos neste documento, a ULM (ou quando presente, ULM’), conforme descrita neste documento, pode ser acoplada a uma PTM diretamente através de uma ligação ou por um ligante peptídico químico.
[00276] Em certos aspectos da divulgação, a fração de ULM é selecionada dentre o grupo que consiste em:
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219 de 552
Figure BR112019011200A2_D0422
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220 de 552
Figure BR112019011200A2_D0423
Figure BR112019011200A2_D0424
Figure BR112019011200A2_D0425
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 396/729
221 de 552
Figure BR112019011200A2_D0426
Figure BR112019011200A2_D0427
Figure BR112019011200A2_D0428
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222 de 552
Figure BR112019011200A2_D0429
Figure BR112019011200A2_D0430
Figure BR112019011200A2_D0431
Figure BR112019011200A2_D0432
CN
Figure BR112019011200A2_D0433
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 398/729
223 de 552
Figure BR112019011200A2_D0434
Figure BR112019011200A2_D0435
Figure BR112019011200A2_D0436
Figure BR112019011200A2_D0437
Figure BR112019011200A2_D0438
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224 de 552
Figure BR112019011200A2_D0439
Figure BR112019011200A2_D0440
Figure BR112019011200A2_D0441
Figure BR112019011200A2_D0442
Figure BR112019011200A2_D0443
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225 de 552
Figure BR112019011200A2_D0444
Figure BR112019011200A2_D0445
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 401/729
226 de 552
Figure BR112019011200A2_D0446
Figure BR112019011200A2_D0447
Figure BR112019011200A2_D0448
Figure BR112019011200A2_D0449
Figure BR112019011200A2_D0450
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227 de 552
Figure BR112019011200A2_D0451
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228 de 552
Figure BR112019011200A2_D0452
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 404/729
229 de 552
Figure BR112019011200A2_D0453
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230 de 552
Figure BR112019011200A2_D0454
Figure BR112019011200A2_D0455
HO, HO, HO,
Figure BR112019011200A2_D0456
Figure BR112019011200A2_D0457
Figure BR112019011200A2_D0458
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231 de 552
Figure BR112019011200A2_D0459
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232 de 552
Figure BR112019011200A2_D0460
Figure BR112019011200A2_D0461
Figure BR112019011200A2_D0462
Figure BR112019011200A2_D0463
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 408/729
233 de 552
Figure BR112019011200A2_D0464
Figure BR112019011200A2_D0465
Figure BR112019011200A2_D0466
Figure BR112019011200A2_D0467
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 409/729
234 de 552
Figure BR112019011200A2_D0468
Figure BR112019011200A2_D0469
Figure BR112019011200A2_D0470
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 410/729
235 de 552
Figure BR112019011200A2_D0471
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 411/729
236 de 552
HO, PH
Figure BR112019011200A2_D0472
Figure BR112019011200A2_D0473
Figure BR112019011200A2_D0474
Figure BR112019011200A2_D0475
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 412/729
237 de 552
HQ, HQ, HQ.
N^Z N^Z ^Λ, N^Z
Λ°ό Λ^°οό γθθυ Η α A a A α
Figure BR112019011200A2_D0476
Figure BR112019011200A2_D0477
Figure BR112019011200A2_D0478
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 413/729
238 de 552
Figure BR112019011200A2_D0479
Figure BR112019011200A2_D0480
Figure BR112019011200A2_D0481
Figure BR112019011200A2_D0482
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 414/729
239 de 552
Figure BR112019011200A2_D0483
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 415/729
240 de 552
Figure BR112019011200A2_D0484
a uma PTM através de urn ligante peptídico, conforme descrito neste documento, em qualquer local apropriado, incluindo, por exemplo, um aril, heteroaril, fenil ou fenil de um grupo indol, opcionalmente através de qualquer grupo funcional adequado, tal como amina, éster, éter, alquil ou alcóxi.
Liqantes Peptídicos Exemplares [00277] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem um ou mais PTMs quimicamente ligados ou acoplados a uma ou mais ULMs (por exemplo, pelo menos uma dentre CLM, VLM, MLM, ILM ou uma combinação destes) por meio de um ligante peptídico químico (L). Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades
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241 de 552 estruturais covalentemente ligadas (por exemplo, -ALi...(AL)q- ou -(AL)q-) em que Ai é um grupo acoplado a PTM, e Aq é um grupo acoplado a ULM.
[00278] Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é -(AL)q-:
(AL)q é um grupo que é ligado a pelo menos uma dentre ULM (tal como CLM, VLM, ILM, MLM, CLM’, VLM', ILM’ e/ou MLM’), uma fração de PTM ou uma combinação destes; e q do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 1;
cada AL é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, ΟξΟ, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-n cicloalquil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, C5-13 espirocicloalquil opcionalmente substituído por 0-9 grupos RL1 e/ou RL2, C3-11 heterociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, Cs-nespiroheterocicloalquil opcionalmente substituído por 0-8 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído por 06 grupos RL1 e/ou RL2, em que RL1 ou RL2, são, cada um independentemente, opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por 0-4 grupos RL5; e
RL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um, independentemente, H, halo, Ci-ealquil, OCi-8alquil, SCi-ealquil, NHCi-salquil, N(Ci^alquil)2, Cs-ncicloalquil, aril, heteroaril, C3-11 heterociclil, OCi-ecicloalquil, SCi-ecicloalquil, NHCi-scicloalquil, N(Ci8cicloalquil)2, N(Ci-8CÍcloalquil)(Ci-8alquil), OH, NH2, SH, SO2Ci-8alquil, P(O)(OCi8alquil)(Ci-8alquil), P(O)(OCi-8alquil)2, CC-Ci-ealquil, CCH, CH=CH(Ci-8alquil), C(Ci8alquil)=CH(Ci-8alquil), C(Ci-8alquil)=C(Ci-8alquil)2, Si(OH)3, Si(Ci^alquil)3, Si(OH)(Ci-8alquil)2, COCi-8alquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHCi-8alquil, SO2N(Ci-8alquil)2, SONHCi-salquil, SON(Ci-8alquil)2, CONHC1ealquil, CON(Ci-8alquil)2, N(Ci-8alquil)CONH(Ci-8alquil), N(Ci-8alquil)CON(Ci8alquil)2, NHCONH(Ci-8alquil), NHCON(Ci^alquil)2, NHCONH2, N(Ci8alquil)SO2NH(Ci-8alquil), N(Ci-ealquil) SO2N(Ci^alquil)2, NH SO2NH(Ci-8alquil), NH
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SO2N(Ci-8alquil)2, NH SO2NH2.
[00279] Em certas modalidades, q do ligante peptídico é um número inteiro maior ou igual a 0. Em certas modalidades, q é um número inteiro maior ou igual a
1.
[00280] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é maior que 2, (AL)q é um grupo que está conectado a ULM, e A1 e (AL)q estão conectados através de unidades estruturais do ligante peptídico (L).
[00281] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptpídico é
2, (AL)q é um grupo que está conectado a ALi e a uma ULM.
[00282] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante peptídico é 1, a estrutura do grupo de ligante peptídico L é -ALi-, e ALi é um grupo que está conectado a uma fração ULM e uma fração PTM.
[00283] Em certas modalidades, 0 ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre 0 grupo consistindo em:
-NR(CH2)n-(alquil inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n(cicloalquil)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH2)n-(hetero cicloalquil)-, -NR(CH2CH2O)n(alquil inferior)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero cicloalquil)-O-CH2-, NR(CH2CH2O)n-Aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n(ciclo alquil)-O-(hetero aril)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(ciclo alquil)-O-Aril-O-CH2-, NR(CH2CH2O)n-(alquil inferior)-NH-aril-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(alquil inferior)-Oaril-CH2, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquil-O-Aril-, -NR(CH2CH2O)n-cicloalquil-O(heteroaril)l-, -NR(CH2CH2)n-(cicloalquil)-O-(heterociclo)-CH2,-NR(CH2CH2)n(heterociclo)-(heterociclo)-CH2, -N(R1 R2)-(heterociclo)-CH2; onde n do ligante peptídico pode serO a 10;
R do ligante peptídico pode ser H, alquil inferior;
R1 e R2 do ligante peptídico podem formar um anel com a conexão N.
[00284] Em certas modalidades, 0 ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada dentre 0 grupo consistindo em:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
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-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)P-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
-(CH2)mO (CH2) ~ N N - (CH2)cO (GH2)s 1 / \
-}“(CH2)m-N N—(CH2)n—NH
J (CH^n-o^'
J
-Í-(CH2)mO(CH2)n—Ν^Λΐ—(CH2)o-NH'
J y(CH2)mO(CH2)n—(CH2)o-oA
J
-r-(CH2)mO(CH2)n—nV^N-ÍCH^-nh'
4-(CH2)mO(CH2)n—n/Vn-(Ch2)o_o/'
Figure BR112019011200A2_D0485
(CH2)m-;-
Figure BR112019011200A2_D0486
Figure BR112019011200A2_D0487
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N
N
N N
N N
0·
0·
HN—(\ 70(CH2)m0(CH2)n0(CH2)p0(CH2)q0CH2
X
-l-NH z=\
70(CH2)m0(CH2)n0(CH2)p0(CH2)q0CH2 _
-l-NH z=\
7 O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
-l-NH /=\
777 O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
-l-NH /=\
7o(CH2)mO(CH2)nOCH2 _
Figure BR112019011200A2_D0488
Figure BR112019011200A2_D0489
; em que m, n, o, p, q e r do ligante peptídico são independentemente Ο, 1,2, 3, 4, 5, 6;
quando ο número for zero, não há ligação N-0 ou 0-0 R do ligante peptídico é H, metil e etil;
X do ligante peptídico é H e F
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Figure BR112019011200A2_D0490
onde m do ligante peptídico pode ser 2, 3, 4, 5
7n
Η
Ό'
Ό'
Figure BR112019011200A2_D0491
Figure BR112019011200A2_D0492
Figure BR112019011200A2_D0493
Η
Ό' :'Ν
Η
Ό
Ό .0.
Ό
Figure BR112019011200A2_D0494
Ο
Figure BR112019011200A2_D0495
Figure BR112019011200A2_D0496
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Figure BR112019011200A2_D0497
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Figure BR112019011200A2_D0498
Figure BR112019011200A2_D0499
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Figure BR112019011200A2_D0500
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Figure BR112019011200A2_D0501
Figure BR112019011200A2_D0502
Figure BR112019011200A2_D0503
Figure BR112019011200A2_D0504
Figure BR112019011200A2_D0505
Figure BR112019011200A2_D0506
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Figure BR112019011200A2_D0507
Figure BR112019011200A2_D0508
Figure BR112019011200A2_D0509
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Figure BR112019011200A2_D0510
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Figure BR112019011200A2_D0511
onde cada n e m do ligante peptídico pode ser, independentemente, 0,1,2, 3, 4, 5, 6.
[00285] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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Figure BR112019011200A2_D0512
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254 de 552
Figure BR112019011200A2_D0513
Figure BR112019011200A2_D0514
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Figure BR112019011200A2_D0515
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256 de 552
Figure BR112019011200A2_D0516
Figure BR112019011200A2_D0517
[00286] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019011200A2_D0518
Figure BR112019011200A2_D0519
Figure BR112019011200A2_D0520
Figure BR112019011200A2_D0521
Figure BR112019011200A2_D0522
Figure BR112019011200A2_D0523
Figure BR112019011200A2_D0524
Figure BR112019011200A2_D0525
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Figure BR112019011200A2_D0526
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258 de 552
Figure BR112019011200A2_D0527
Figure BR112019011200A2_D0528
Figure BR112019011200A2_D0529
Figure BR112019011200A2_D0530
Figure BR112019011200A2_D0531
Figure BR112019011200A2_D0532
Figure BR112019011200A2_D0533
Figure BR112019011200A2_D0534
Figure BR112019011200A2_D0535
Figure BR112019011200A2_D0536
Figure BR112019011200A2_D0537
Figure BR112019011200A2_D0538
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Figure BR112019011200A2_D0539
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260 de 552
Figure BR112019011200A2_D0540
Figure BR112019011200A2_D0541
Figure BR112019011200A2_D0542
Figure BR112019011200A2_D0543
Ο 0 0
Figure BR112019011200A2_D0544
Figure BR112019011200A2_D0545
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Figure BR112019011200A2_D0546
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262 de 552
Figure BR112019011200A2_D0547
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263 de 552
Figure BR112019011200A2_D0548
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264 de 552
Figure BR112019011200A2_D0549
Figure BR112019011200A2_D0550
Figure BR112019011200A2_D0551
Figure BR112019011200A2_D0552
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265 de 552
Figure BR112019011200A2_D0553
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266 de 552
Figure BR112019011200A2_D0554
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267 de 552
Figure BR112019011200A2_D0555
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 443/729
268 de 552
Figure BR112019011200A2_D0556
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 444/729
269 de 552
Figure BR112019011200A2_D0557
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270 de 552
Figure BR112019011200A2_D0558
Figure BR112019011200A2_D0559
Figure BR112019011200A2_D0560
Figure BR112019011200A2_D0561
Figure BR112019011200A2_D0562
Figure BR112019011200A2_D0563
Figure BR112019011200A2_D0564
Figure BR112019011200A2_D0565
Figure BR112019011200A2_D0566
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Figure BR112019011200A2_D0567
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272 de 552
Figure BR112019011200A2_D0568
Figure BR112019011200A2_D0569
Figure BR112019011200A2_D0570
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273 de 552
Figure BR112019011200A2_D0571
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274 de 552
Figure BR112019011200A2_D0572
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275 de 552
Figure BR112019011200A2_D0573
Figure BR112019011200A2_D0574
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 451/729
276 de 552
Figure BR112019011200A2_D0575
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Figure BR112019011200A2_D0576
Figure BR112019011200A2_D0577
Figure BR112019011200A2_D0578
Figure BR112019011200A2_D0579
Figure BR112019011200A2_D0580
Figure BR112019011200A2_D0581
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Figure BR112019011200A2_D0582
Figure BR112019011200A2_D0583
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 454/729
279 de 552
Figure BR112019011200A2_D0584
Figure BR112019011200A2_D0585
Figure BR112019011200A2_D0586
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 455/729
280 de 552
Figure BR112019011200A2_D0587
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 456/729
281 de 552
Figure BR112019011200A2_D0588
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 457/729
282 de 552
Figure BR112019011200A2_D0589
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 458/729
283 de 552
Figure BR112019011200A2_D0590
[00287] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, L é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0591
Figure BR112019011200A2_D0592
O HN—
Figure BR112019011200A2_D0593
Figure BR112019011200A2_D0594
Figure BR112019011200A2_D0595
Figure BR112019011200A2_D0596
Figure BR112019011200A2_D0597
Figure BR112019011200A2_D0598
Figure BR112019011200A2_D0599
Figure BR112019011200A2_D0600
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285 de 552
Figure BR112019011200A2_D0602
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286 de 552
Figure BR112019011200A2_D0603
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287 de 552
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288 de 552
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Figure BR112019011200A2_D0606
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290 de 552
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292 de 552
Figure BR112019011200A2_D0615
[00288] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada às estruturas mostradas abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM:
Figure BR112019011200A2_D0616
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, Ci-Ce (linear, ramificado, opcionalmente substituído), Ci-Ce alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4
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293 de 552 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, Ci-Ce alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou Ci-Ce alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
n é 0-10; e uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
[00289] Em certas modalidades, o ligante peptídico (L) compreende uma estrutura selecionada dentre, mas não limitada às estruturas mostradas abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de ligação às frações PTM ou ULM:
ou
Figure BR112019011200A2_D0617
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), bicíclico, biaril, bi-heteroaril, ou biheterocíclico, cada um opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, hidroxila, nitro, ΟξΟΗ, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OCi-salquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN, ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de
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294 de 552 anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e , opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; CiCe alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
QL é um anel alicíclico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, bi-heterocílico, ou bicílico, opcionalmente com ponte, opcionalmente substituído por 0-6 RQ, cada RQ é, independentemente, H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);
RYL1, RYL2 são, cada um, independentemente, H, OH, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou R1, R2, tomados em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;
n é 0-10; e uma linha tracejada indica 0 ponto de ligação às frações PTM ou ULM.
[00290] Em modalidades adicionais, 0 grupo de ligante peptidico é (poli)etilenoglicol opcionalmente substituído com entre 1 e cerca de 100 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1 e cerca de 50 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 25 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 1 e 10 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 8 unidades de etilenoglicol e 1 e 6 unidades de etilenoglicol, entre 2 e 4 unidades de etilenoglicol, ou grupos alquil opcionalmente substituídos interdispersos com átomos de O, N, S, P ou Si opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, 0 ligante peptidico é substituído por um grupo aril, fenil, benzil, alquil, alquileno ou heterociclo. Em certas modalidades, 0 ligante peptidico pode ser assimétrico ou simétrico.
[00291] Em qualquer uma das modalidades dos compostos descritos neste documento, 0 grupo de ligante peptidico pode ser qualquer fração adequada conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, 0 ligante peptidico é um
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295 de 552 grupo polietilenoglicol substituído ou não substituído que varia em tamanho de cerca de 1 a cerca de 12 unidades de etilenoglicol, entre 1 e cerca de 10 unidades de etilenoglicol, cerca de 2 a cerca de 6 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 5 unidades de etilenoglicol, entre cerca de 2 e 4 unidades de etilenoglicol.
[00292] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um composto que compreende um grupo PTM, conforme descrito acima, que se liga a uma proteína (por exemplo, ER) ou polipeptídeo alvo, que é ubiquitinada por uma ubiquitina ligase e é quimicamente ligada ao grupo ULM, ou através de uma fração de ligante peptídico L, ou PTM é, alternativamente, um grupo ULM' que também é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3, que pode ser igual ou diferente do grupo ULM conforme descrito acima e é ligado diretamente ao grupo ULM diretamente ou através de uma fração de ligante peptídico; e L é uma fração de ligante peptídico conforme descrito acima, que pode estar presente ou ausente e que liga quimicamente (covalentemente) ULM a PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável destes.
[00293] Em certas modalidades, o grupo de ligante peptídico L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais covalentemente conectadas independentemente selecionadas do grupo que consiste em:
Figure BR112019011200A2_D0618
Ο X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, S(O) e SO2; n é um número inteiro de 1 a 5; RL1 é hidrogênio ou alquil,
Figure BR112019011200A2_D0619
é um aril ou heteroaril mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados
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296 de 552 ( N J dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi ou ciano; é um cicloalquil ou heterocicloalquil mono ou bicíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados dentre alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi ou ciano; e o fragmento do anel fenil pode ser opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, haloalquil, hidróxi, alcóxi e ciano. Em uma modalidade, o grupo de ligante peptídico L compreende até 10 unidades estruturais covalentemente conectadas, conforme descrito acima.
[00294] Embora o grupo ULM e o grupo PTM possam estar ligados covalentemente ao grupo de ligante peptídico através de qualquer grupo que seja apropriado e estável à química do ligante peptídico, em aspectos preferenciais da presente divulgação, o ligante peptídico é independentemente ligado covalentemente ao grupo ULM e ao grupo PTM, preferencialmente através de uma amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono ou éter, dos quais cada grupo pode ser inserido em qualquer lugar no grupo ULM e o grupo PTM, para fornecer a ligação máxima do grupo ULM na ubiquitina ligase e o grupo PTM na proteína alvo a ser degradada. (Observa-se que em certos aspectos onde o grupo PTM é um grupo ULM, a proteína alvo para degradação pode sera própria ubiquitina ligase). Em certos aspectos preferenciais, o ligante peptídico pode estar ligado a um grupo alquil, alquileno, alceno ou alcino opcionalmente substituído, um grupo aril ou um grupo heterocíclico nos grupos ULM e/ou PTM.
PTMs Exemplificativas [00295] Em aspectos preferenciais da divulgação, o grupo PTM é um grupo que se liga às proteínas alvo. Alvos do grupo PTM são numerosos em espécie e são selecionados dentre proteínas que são expressas em uma célula de modo que pelo menos uma porção das sequências é encontrada na célula e pode se ligar a um grupo PTM. O termo proteína inclui oligopeptídeos e sequências de polipeptídeos de comprimento suficiente que podem se ligar a um grupo PTM de acordo com a presente divulgação. Qualquer proteína em um sistema eucariótico ou um sistema
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297 de 552 microbiano, incluindo um vírus, bactérias ou fungos, conforme descrito de outro modo neste documento, são alvos para ubiquitinação mediada pelos compostos de acordo com a presente divulgação. Preferencialmente, a proteína alvo é uma proteína eucariótica.
[00296] Os grupos PTM, de acordo com a presente divulgação, incluem, por exemplo, qualquer fração que se liga a uma proteína especificamente (se liga a uma proteína alvo) e inclui os seguintes exemplos não limitantes de frações de proteína alvo de molécula pequena: Inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de HDM2 e MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos do receptor hormonal nuclear, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros dessas frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação da ubiquitina ligase, preferencial mente através de um ligante peptídico, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração alvo da proteína é ligada) na proximidade da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação.
[00297] Qualquer proteína, que pode se ligar a uma fração alvo de proteína ou a um grupo PTM e agirou serdegradada por uma ubiquitina ligase é uma proteína alvo de acordo com a presente divulgação. Em geral, proteínas alvo podem incluir, por exemplo, proteínas estruturais, receptores, enzimas, proteínas de superfície celular, proteínas pertinentes à função integrada de uma célula, incluindo proteínas envolvidas em atividade catalítica, atividade de aromatase, atividade motora, atividade de helicase, processos metabólicos (anabolismo e catabolismo), atividade antioxidante, proteólise, biossíntese, proteínas com atividade de quinase, atividade da orxidoreductase, atividade da transferase, atividade da hidrolase, atividade da
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298 de 552 liase, atividade da isomerase, atividade da ligase, atividade reguladora da enzima, atividade do transdutor de sinal, atividade da molécula estrutural, atividade de ligação (proteína, lipídio, carboidrato) atividade do receptor, mobilidade celular, fusão da membrana, comunicação celular, resposta a estímulo, proteínas comportamentais, proteínas de adesão celular, proteínas envolvidas na morte celular, proteínas envolvidas no transporte (incluindo atividade do transportador proteico, transporte nuclear e atividade do transportador iônico, atividade do transportador do canal, atividade do carreador, atividade da permease, atividade de secreção, atividade do transportador de elétron, patogênese, atividade reguladora da chaperona, atividade de ligação do ácido nucleico, atividade reguladora da transcrição, organização extracelulare atividade de biogênese, atividade reguladora da tradução. As proteínas de interesse podem incluir proteínas de eucariontes e procariontes, incluindo seres humanos como alvos para terapia com drogas, outros animais, incluindo animais domesticados, microbianos para a determinação de alvos para antibióticos e outros antimicrobianos e plantas, e até mesmo vírus, entre vários outros.
[00298] A presente divulgação pode ser usada para tratar vários estados e/ou condições da doença, incluindo qualquer estado e/ou condição da doença em que as proteínas estão desreguladas e onde um paciente se beneficiaria da degradação e/ou inibição das proteínas.
[00299] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente qualquer agente bioativo. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhora de uma doença, por
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299 de 552 exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é câncer de mama. Em certas modalidades adicionais, a doença é pelo menos um de câncer de mama, câncer uterino, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer endometrial, endometriose ou uma combinação dos mesmos.
[00300] Em aspectos alternativos, a presente divulgação refere-se a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado ou condição da doença é modulado compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou o distúrbio ou, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados ou condições de doença, incluindo câncer, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto descrito neste documento. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela sobre-expressão de uma proteína, o que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[00301] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00302] O termo proteína alvo é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação por ubiquitina ligase nos termos deste documento. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. Essas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um
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300 de 552 grupo ULM (por exemplo, VLM, CLM, ILM e/ou MLM) por meio de pelo menos um grupo de ligante peptídico L.
[00303] Proteínas alvo, que podem ser ligadas à fração alvo da proteína e degradadas pela ligase à qual a fração de ligação da ubiquitina ligase é ligada, incluem qualquer proteína ou peptídeo, incluindo fragmentos destes, análogos destes e/ou homólogos destes. Proteínas alvo incluem proteínas e peptídeos com qualquer função biológica ou atividade incluindo estrutural, reguladora, hormonal, enzimática, genética, imunológica, contratátil, de armazenamento, de transporte e transdução de sinal. Mais especificamente, vários alvos da droga para agentes terapêuticos humanos representa alvos de proteína aos quais a fração alvo de proteína pode se ligar e ser incorporada aos compostos de acordo com a presente divulgação. Esses incluem proteínas que podem ser usadas para restabelecer a função em várias doenças poligênicas, incluindo, por exemplo, B7.1 e B7, TINFRIm, TNFR2, NADPH oxidase, BcllBax e outros parceiros na via de apoptose, receptor de C5a, HMG-CoA reductase, tipo de PDE V fosfodiesterase, PDE IV fosfodiesterase tipo 4, PDE I, PDE 11, PDE 111, inibidor de esqualeno ciclase, CXCR1, CXCR2, óxido nítrico (NO) sintase, ciclo-oxigenase 1, ciclo-oxigenase 2, receptores de 5HT, receptores de dopamina, Proteínas G, isto é, Gq, receptores de histamina, 5-lipoxigenase, triptase serina protease, timidilato sintase, purina nucleosídeo fosforilase, GAPDH tripanossômica, glicogênio fosforilase, anidrase carbônica, receptores de quimiocina, JAW STAT, RXR e similares, HIV 1 protease, HIV 1 integrase, influenza, neuramimidase, transcriptase reversa da hepatite B, canal de sódio, resistência a múltiplas drogas (MDR), proteína glicoproteína-P (e MRP), tirosina quinase, CD23, CD124, tirosina quinase p56 lek, CD4, CD5, receptor de IL2, receptor de IL-1, TNF-alfaR, ICAM1, canais de Cat+, VCAM, integrina VLA-4, seletinas, CD40/CD40L, newoquininas e receptores, inosina monofosfato desidrogenase, p38 MAP quinase, via de RasIRafIMEWERK, enzima conversora de interleucina-1, capase, HCV, NS3 protease, HCV NS3 RNA helicase, glicinamida ribonucleotídeo formil transferase, protease do rinovírus 3C, vírus herpes simplex (HSV-1), protease, protease do citomegalovírus (CMV), poli (ADP-ribose) polimease,
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301 de 552 quinases ciclina-dependentes, fator de crescimento endotelial vascular, rececptorda oxitocina, inibidor da proteína de transferência microssomal, inibidor do transporte do ácido biliar, inibidores da 5 alfa redutase, angiotensina 11, receptor da glicina, receptor da recaptação de noradrenalina, receptores de endotelina, neuropeptideo Y e receptor, receptores de estrogênio, receptores de andrógeno, receptores de adenosina, adenosina quinase e AMP deaminase, receptores purinérgicos (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesiltransferases, geranilgeranil transferase, receptor de TrkAa para NGF, beta-amiloide, tirosina quinase Flk-IIKDR, receptor de vitronectina, receptor de integrina, Her-21 neu, inibição da telomerase, fosfolipase A2 citosólica e tirosina quinase do receptor de EGF. Alvos de proteína adicionais incluem, por exemplo, ecdisona 20-monooxigenase, canal iônico do canal de cloreto fechado de GABA, acetilcolinesterase, proteína de canal de sódio sensível à voltagem, canal de liberação de cálcio e canais de cloreto. Proteínas alvo adicionais incluem Acetil-CoA carboxilase, adenilsuccinato sintetase, protoporfirinogênio oxidase e enolpiruvilchiquimato-fosfato sintase.
[00304] Esses vários alvos de proteína podem ser usados em triagens que identificam frações do composto que se ligam à proteína e pela incorporação da fração em compostos de acordo com a presente divulgação, o nível de atividade da proteína pode ser alterado para o resultado final terapêutico.
[00305] O termo fração alvo da proteína ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca/apresenta essa proteína ou polipeptídeo próximo a uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ubiquitina ligase possa ocorrer. Exemplos não limitantes de frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena incluem inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns
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302 de 552 dos membros das proteínas alvo de molécula pequena.
[00306] As frações alvo de proteína exemplificativas de acordo com a presente divulgação incluem inibidores de haloalcano halogenase, inibidores de Hsp90, inibidores de quinase, inibidores de MDM2, compostos que direcionam proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, Inibidores de HDAC, inibidores da lisina metiltransferase humana, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores e compostos que direcionam o receptor de aril hidrocarboneto (AHR).
[00307] As composições descritas neste documento exemplificam alguns dos membros desses tipos de frações de ligação à proteína alvo de molécula pequena. Tais frações de ligação a proteína alvo de moléculas pequenas também incluem sais, enantiômeros, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem se direcionar a uma proteína de interesse. As referências que são citadas neste documento abaixo são incorporadas por referência neste documento na sua totalidade.
[00308] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto ou PTM da Fórmula (Irtm):
Figure BR112019011200A2_D0620
Fórmula (Ipmt) em que:
cada Xptm é, independentemente, CH, N;
ά indica o sítio de ligação de pelo menos um ligante peptídico, VLM, VLM', CLM, CLM', ILM, ILM', VLM, PTM, PTM' ou uma combinação destes;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio, O(CO)Rptm, em que Rptm
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303 de 552 é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril, a substituição pode ser mono, di ou tri-substituída;
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alcóxi, em que a substituição pode ser uma mono ou di-substituição; e cada Rptm3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono ou di-substituição; e [00309] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a PTM é representada pela Fórmula (IIptm):
Fórmula (IIpmt) em que:
Xptm é CH, N;
indica 0 sítio de ligação de pelo menos um ligante peptídico, VLM, VLM',
CLM, CLM', ILM, ILM', VLM, PTM, PTM' ou uma combinação destes;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio (por exemplo, F);
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, (por exemplo, F), CF3,, em que a substituição pode ser mono ou di-substituição; e cada Rptm3 é, independentemente, halogênio (por exemplo, F), em que a substituição pode ser mono ou di-substituição.
[00310] Em determinadas modalidades, pelo menos um de L
Xptm da Fórmula (IIptm) é CH;
Rptmi da Fórmula (IIptm) é OH;
Rptm2 da Fórmula (ΙΙρτμ)0 H;
cada Rptms da Fórmula (IIptm) é independentemente H ou F; ou uma combinação destes.
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304 de 552
PROTACs de ER Exemplificativos [00311] A presente divulgação identifica compostos que são capazes de inibir a função do receptor de estrogênio, incluindo compostos que degradam o receptor de estrogênio.
[00312] Conforme descrito acima, em qualquer aspecto ou modalidade descrita neste documento, a presente divulgação fornece compostos de PROTAC bifuncionais compreendendo: pelo menos um dentre um grupo tetrahidronaftaleno, um grupo tetrahidroisoquinolina ou uma combinação destes; um ligante peptídico; e pelo menos um dentre um ligante de ligação de VHL, ligante de ligação de cereblon ou uma combinação destes.
[00313] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1-547 (como mostrado nas Tabelas 1 e 2) e sais e polimorfos destes.
Composições Terapêuticas [00314] As composições farmacêuticas que compreendem combinações de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, e um ou mais dos compostos descritos neste documento, todos em quantidades eficazes, em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um carreador, aditivo ou excipiente, representam um aspecto adicional da presente divulgação.
[00315] A presente divulgação inclui, quando aplicável, as composições que compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, sais de adição de ácido ou base de compostos descritos neste documento. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base mencionados acima úteis, de acordo com este aspecto, são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, acetato, bissulfato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, benzeno, benzoato, fumarato, bitartarato, benzeno, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno,
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305 de 552 benzoate, metanossulfonato, etanossulfonato, benzeno, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,T-metileno-bis-(2-hidroxi-3 naftil)], entre vários outros.
[00316] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para produzir formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou derivados de acordo com a presente divulgação. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos que são ácidos na natureza são aquelas que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, tais como cátions de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio, zinco e magnésio), amônia ou sais de adição de amina solúveis em água tais como Nmetilglucamina-(meglumina) e os sais de alcanolamônio e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.
[00317] De acordo com a divulgação, os compostos descritos neste documento podem ser administrados em doses simples ou divididas por via oral, parenteral ou tópica. A administração do composto ativo pode variar de contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.I.D.) e pode incluir administração oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutâneo, transdérmica (que pode incluir um agente intensificadorde penetração), bucal, sublingual e supositório, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais revestidos entéricos também podem ser usados para aumentar a biodisponibilidade dos compostos por uma via oral de administração. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. De acordo com a presente divulgação, a administração de compostos como sprays, vapores ou aerossóis para administração intra-nasal, intra-traqueal ou pulmonar também pode ser usada. Portanto, a presente divulgação também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do composto descrito neste documento, opcionalmente em combinação com um carreador, aditivo ou excipiente
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306 de 552 farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente divulgação, os compostos podem ser administrados em liberação imediata, liberação intermediária ou formas de liberação sustentada ou controlada. As formas de liberação sustentada ou controlada são administradas de preferência por via oral, mas também em supositório e em outras formas tópicas. Injeções intramusculares na forma lipossomal também podem ser usadas para controlar ou sustentar a liberação do composto no local da injeção.
[00318] As composições descritas neste documento podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser administradas em formulações de liberação controlada. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a permutadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de prolamina, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, carboximetilcelulose, poliacrilatos, trissilicato de magnésio, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, poliacrilatos, polietilenoglicol, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e lanolina.
[00319] As composições descritas neste documento podem ser administradas por via oral, parenteral, por inalação, spray, por via tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo parenteral, como usado neste documento, inclui injeção ou técnicas de infusão subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviais, intrasternais, intratecais, intrahepáticas, intralesionais e intracranianas. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
[00320] As formas injetáveis estéreis das composições conforme descritas neste documento podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando
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307 de 552 agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteral mente aceitável não tóxico, por exemplo, tal como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, assim como são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietildas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como Ph. Helv ou álcool similar.
[00321] As composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso dos comprimidos para uso oral, os carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00322] Alternativamente, as composições farmacêuticas, conforme descritas neste documento, podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais
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308 de 552 materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00323] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas topicamente. Formulações tópicas adequadas são prépreparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdérmicos topicamente aceitáveis também podem ser usados.
[00324] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores para administração tópica dos compostos desta divulgação incluem, sem limitação, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, os compostos podem revestir um stent que deve ser implantado cirurgicamente em um paciente a fim de inibir ou reduzira probabilidade de oclusão que ocorre no stent no paciente.
[00325] Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Carreadores adequados incluem, sem limitação, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil éster, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00326] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril, ajustada por pH e isotônica ou, preferencial mente, como soluções em solução salina estéril ajustada por pH e isotônica, com ou sem um conservante, tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[00327] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na técnica de formulação
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309 de 552 farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salmoura, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00328] A quantidade de composto em uma composição farmacêutica descrita neste documento que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem simples irá variar dependendo do hospedeiro e da doença tratados, o modo específico de administração. Preferencialmente, as composições devem ser formuladas para conter entre cerca de 0,05 miligrama a cerca de 750 miligramas ou mais, mais preferencial mente cerca de 1 miligrama a cerca de 600 miligramas e, ainda mais preferencialmente, cerca de 10 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com pelo menos outro composto, de acordo com a presente divulgação..
[00329] Também deve ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e a opinião do médico do tratamento e a gravidade da doença ou condição específica que está sendo tratada.
[00330] Um paciente ou sujeito que necessite de terapia usando compostos de acordo com os métodos descritos neste documento pode ser tratado por meio da administração ao paciente (sujeito) de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente divulgação incluindo sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente, em um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, conforme identificados, de outro modo, neste documento.
[00331] Esses compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, via oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea ou tópica, incluindo transdérmica, em forma de líquido, creme, gel ou sólido ou por forma de aerossol.
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310 de 552 [00332] O composto ativo está incluído no carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente em uma quantidade suficiente para distribuir para um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz para a indicação desejada, sem causar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. Uma dose preferida do composto ativo para todas as condições mencionadas neste documento está na faixa de cerca de 10 ng/kg a 300 mg/kg, preferencialmente de 0,1 a 100 mg/kg por dia, mais geralmente de 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do recipiente/paciente por dia. Uma dosagem tópica típica irá variar de 0,01-5% p/p em um carreador adequado.
[00333] O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas não se limitando a, uma contendo menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, preferencialmente de 5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de cerca de 25-250 mg é frequentemente conveniente.
[00334] O ingrediente ativo é preferencialmente administrado para atingir concentrações plasmáticas máximas do composto ativo de cerca de 0,00001-30 Mm, preferencialmente cerca de 0,1-30 μΜ. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina ou um meio aquoso ou administrado como um bolus do ingrediente ativo. A administração oral também é apropriada para gerar concentrações plasmáticas eficazes do agente ativo.
[00335] A concentração do composto ativo na composição da droga dependerá da absorção, distribuição, inativação e taxas de excreção da droga, bem como outros fatores conhecidos pelos versados na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também variarão de acordo com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que para qualquer sujeito particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que está administrando ou supervisionando a administração das composições, e que os intervalos de concentração estabelecidos neste documento são apenas exemplos e
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311 de 552 não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas em intervalos variáveis de tempo.
[00336] As composições orais geralmente incluirão um diluente inerte ou um carreador comestível. Elas podem ser colocadas em cápsulas de gelatina ou compactadas em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo ou seu derivado de pró-droga pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.
[00337] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente dispersante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como menta, salicilato de metil ou aromatizante de laranja. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela pode conter, além do material do tipo acima, um carreador líquido tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos.
[00338] O composto ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou similares. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromatizantes.
[00339] O composto ativo ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste também podem ser misturados com outros materiais ativos que não comprometam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada, tal como
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312 de 552 agentes anticâncer, entre outros. Em certos aspectos preferenciais da divulgação, um ou mais compostos, de acordo com a presente divulgação, são coadministrados com outro agente bioativo, tal como um agente anticâncer ou um agente de cicatrização, incluindo um antibiótico, conforme descrito de outro modo neste documento.
[00340] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
[00341] Se administrado por via intravenosa, os carreadores preferidos são soro fisiológico ou salina tamponada com fosfato (PBS).
[00342] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com carreadores que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis, tais como etileno acetato de vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica.
[00343] As suspensões lipossomais também podem ser carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. n. 4,522,811 (que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade). Por exemplo, formulações lipossomais podem ser preparadas dissolvendo-se lipídio(s) apropriado(s) (como estearoil fosfatidil etanolamina,
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313 de 552 estearoil fosfatidil colina, araquadoil fosfatidil colina e colesterol) em um solvente inorgânico que é então evaporado, deixando uma fina película de lipídio seco sobre a superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é então introduzida no recipiente. O recipiente é então misturado manualmente para liberar o material de lipídio dos lados do recipiente e dispersar agregados de lipídios, formando assim a suspensão lipossomal.
Métodos Terapêuticos [00344] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação proteica em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal, tal como um humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são moduladas através da proteína degradada.
[00345] Os termos tratar, tratando e tratamento, etc., usados neste documento, referem-se a qualquer ação que proporcione um benefício a um paciente ao qual os presentes compostos podem ser administrados, incluindo o tratamento de qualquer estado ou condição de doença que seja modulada por meio dda proteína à qual os presentes compostos se ligam. Estados ou condições de doença, incluindo câncer e/ou endometriose, que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação são estabelecidos adiante.
[00346] A descrição fornece composições terapêuticas conforme descritas neste documento para efetuar a degradação e/ou inibição de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é câncer de mama, câncer uterino, câncer de ovário, câncer endometrial, endometriose, doença neurodegenerativa, doença inflamatória (por exemplo, lúpus eritematoso), uma doença autoimune (por exemplo, lúpus eritematoso) ou uma combinação destes. Assim, em outro aspecto, a descrição fornece um método de ubiquitinização/degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de
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314 de 552 um composto bifuncional conforme descrito neste documento compreendendo, por exemplo, uma ULM e uma PTM, preferencialmente ligados através de uma fração de ligante peptídico, conforme descrito de outra forma neste documento, em que a ULM é acoplada à PTM e em que a ULM reconhece uma proteína de via de ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, tal como uma ubiquitina ligase E3 incluindi cereblon, VHL, IAP e/ou MDM2) e a PTM reconhece a proteína alvo de modo que a proteína alvo seja colocada em proximidade da ubiquitina ligase, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle de níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína gerados pela presente divulgação fornece tratamento de um estágio de doença ou condição, que é modulado através da proteína alvo ao reduzir o nível de tal proteína na célula, por exemplo, célula de um paciente. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento incluindo, opcionalmente, um excipiente, carreador, adjuvante faramaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou combinação destes.
[00347] Em modalidades adicionais, a descrição fornece métodos para tratar ou induzir uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou um paciente, por exemplo, um animal, tal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito neste documento ou sua forma de sal, e um excipiente, carreador, adjuvante farmaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou uma combinação destes, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[00348] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00349] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de tratar um paciente humano em necessidade do mesmo para um estágio
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315 de 552 de doença ou condição modulado através de uma proteína (por exemplo, Tau), onde a degradação de tal proteína irá produzir um efeito terapêutico no paciente, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente divulgação, opcionalmente em combinação com um outro agente bioativo. O estágio de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbial ou outro agente exógeno, tal como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estágio de doença, o qual é causado pela superexpressão de uma proteína (por exemplo, ER) que leva a um estágio de doença e/ou condição.
[00350] O termo estado ou condição da doença é usado para descrever qualquer estado ou condição da doença em que a desregulação da proteína (isto é, a quantidade de ER expressa em um paciente é elevada) ocorre e onde a degradação de uma ou mais proteínas em um paciente pode fornecer terapia benéfica ou alívio dos sintomas a um paciente em necessidade da mesma. Em certos casos, o estado ou condição da doença pode ser curado(a).
[00351] Os estados ou condições de doença que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, asma, doenças autoimunes como esclerose múltipla, vários cânceres, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença intestinal inflamatória, endometriose, retardamento mental, distúrbio de humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença de Coeliac, síndrome de Charcot-MarieTooth, Fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, Hemocromatose, Hemofilia, síndrome de Klinefelter, Neurofiromatose, Fenilcetonúria, Doença renal policística, (PKD1) ou 4 (PKD2), Síndrome de Prader-Willi, Doença falciforme, doença de TaySachs, Síndrome de Turner.
[00352] O termo neoplasia ou câncer é usado em todo o relatório descritivo para se referir ao processo patológico que resulta na formação e crescimento de uma neoplasia cancerosa ou maligna, isto é, tecido anormal que cresce pela proliferação celular, muitas vezes mais rápido do que o normal e continua crescendo após os estímulos que iniciaram a interrupção do novo crescimento. Neoplasias
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316 de 552 malignas mostram falta parcial ou total de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, metastatiza para vários locais e é provável que tenha recorrência após a tentativa de remoção e que cause a morte do paciente, salvo se adequadamente tratado. Neste documento, o termo neoplasia é usado para descrever que trodos os esdados da doença cancerosa e abrange ou engloba o processo patológico associado a tumores hematogênicos, ascitíticos e sólidos malignos. Os cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos presentes compostos, individualmente ou em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, endometrial, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias, linfomas benignos e malignos, particular mente linfoma de Burkitt e linfoma Não-Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluuindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulobastomas, tumores de células da região pineal, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas e Schwannomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; ca rein ossa rco ma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas. Cânceres adicionais que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, Leucemia Linfoblástica Aguda de linhagem T (T-ALL), Linfoma linfoblástico de linhagem T (TLL), Linfoma de célula T periférico, Leucemia de Célula T de Adulto, Pre-B ALL, Linformas Pre-B, Linfoma de Células B Grandes, Linfoma de Burkitts, ALL de célula B, ALL Filadélfia Positiva e CML Filadélfia Positiva.
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317 de 552 [00353] O termo agente bioativo é usado para descrever um agente, além de um composto de acordo com a presente divulgação, que é usado em combinação com os presentes compostos como um agente com atividade biológica para auxiliar na realização de uma terapia pretendida, inibição e/ou prevenção/profilaxia para a qual os presentes compostos são usados. Agentes bioativos preferenciais para uso neste documento incluem aqueles agentes que têm atividade farmacológica similar àquela para a qual os presentes compostos são usados ou administrados e incluem, por exemplo, agentes anticâncer, agentes antivirais incluindo, especialmente, agentes anti-HIV e agentes anti-HCV, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, etc.
[00354] O termo agente anticâncer adicional é usado para descrever um agente anticâncer, que pode ser combinado com compostos da presente descrição para tratar câncer. Esses agentes incluem, por exemplo, everolimo, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanibe, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanibe, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, um inibidorde FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFRTK, um inibidor da aurora quinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidorde EGFR TK, um inibidorde IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidorde checkpoint-1 ou 2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de Map quinase quinase (mek), um anticorpo para VEGF trap, pemetrexede, erlotinibe, dasatanibe, nilotinibe, decatanibe, panitumumabe, amrubicina, oregovomabe, Lep-etu, nolatrexede, azd2171, batabulina, ofatumumabe, zanolimumabe, edotecarina, tetrandrina, rubitecano, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumabe, ipilimumabe, gossypol, Bio 111, 131-l-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecano, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX0402, lucantona, LY317615, neuradiabe, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr311, romidepsina, ADS-100380, sunitinibe, 5-fluorouracila, vorinostat,
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318 de 552 etoposida, gemcitabina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, 5'-deoxi-5fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclibe; PD0325901, AZD6244, capecitabina, ácido L-Glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal dissódico, hepta-hidrato, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrogênio, estrogênio conjugado, bevacizumabe, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5(metilsulfonilpiperadinametil)- indolil-quinolona, vatalanibe, AG-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinibe, lapatanibe, canertinibe, anticorpo para ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafarnibe, BMS-214662, tipifarnibe; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxâmico de suberoil analida, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenibe, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina para Bacillus Calmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilstilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexede, rituximabe, estreptozocina, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, fenilalanina mostarda, uracila mostarda, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deo-oxiuridina, citosina arabinoside, 6-mecaptopurina, deoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina,
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319 de 552 vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox,gefitinibe, bortezimibe, paclitaxel, paclitaxel sem cremophor, docetaxel, epitilona B, BMS- 247550, BMS-310705, droloxifeno, 4hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimo, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEGfilgrastim, darbepoetina, eritropoietina, fator estimulaor de colônia de granulócitos, zolendronato, prednisona, cetuximabe, fator estimulador de granulócitos e macrófagos, histrelina, interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido alltransretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, imunoglobulina, mostarda de nitrogênio, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetano, androgênios, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido arsênico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossomal, Edwina-asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, um antagonista do receptor de NK-1, palonosetron, aprepitant, difenidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas destes.
[00355] O termo agente anti-HIV ou agente anti-HIV adicional inclui, por exemplo, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI), outros inibidores de transcriptase reversa de não-nucloeosídeo (isto é, aqueles que não são representativos da presente divulgação), inibidores de protease, inibidores de fusão, entre outros, compostos exemplificativos dos quais podem incluir, por exemplo, 3TC (Lamivudina), AZT (Zidovudina), (-)-FTC, ddl (Didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC, tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Estavudina), Racivir, L-FddC, L-FD4C, NVP (Nevirapina), DLV (Delavirdina), EFV
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320 de 552 (Efavirenz), SQVM (mesilato de Saquinavir), RTV (Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), inibidores de fusão, tais como T20, entre outros, fuseon e misturas destes, incluindo compostos anti-HIV atualmente presentes em ensaios clínicos ou em desenvolvimento.
[00356] Outros agentes anti-HIV que podem ser usados em coadministração com compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, outros NNRTI’s (isto é, diferentes dos NNRTI’s de acordo com a presente divulgação) podem ser selecionados do grupo consistindo em nevirapina (BI-R6-587), delavirdina (U-90152S/T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metil-2buteniloxi)fenil]-2metil3-furancarbotiamida), etravirina (TMC125), Trovirdina (Ly300046.HCI), MKC-442 (emivirina, coactinon), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirina (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baicalin (TJN-151) ADAM-II (3’,3’-dicloro-4’,4”-dimetoxi-5’,5”-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenil-hexenoato de metila), 3-Bromo-5-(1 -5-bromo-4-metoxi-3-(metoxicarbonil)fenil)hept-1 -enil)-2metoxibenzoato de metila (análogo de alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5cloro-3-(fenilsulfinil)-2’-indolcarboxamida), AAP-BHAP (U-104489 ou PNU-104489), Capravirina (AG-1549, S-1153), atevirdina (U-87201E), ácido aurina tricarboxílico (SD-095345), 1-[(6-ciano-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2piridinil]piperazina, 1 -[5-[[N-(metil)metilsulfonilamino]-2-indolilcarbonil-4-[3(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[3-(Etilamino)-2-[piridinil]-4-[(5-hidroxi-2indolil)carbonil]piperazina, 1 -[(6-Formil-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2piridinil]piperazina, 1-[[5-(Metilsulfoniloxi)-2-indoili)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2piridinil]piperazina, U88204E, Bis(2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), Calanolida A (NSC675451), Calanolida B, 6-Benzil-5-metil-2-(ciclohexiloxi)pirimidin-4-ona (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet(Foscavir), HEPT (1 -[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]6-(3-metilfenil)tio)timina), HEPT-S (1 -[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)-2-tiotimina), Inófilo P, L-737,126, Micolamina A (NSC650898), Micolamina B (NSC649324), Micolamina F, 6-(3,5-Dimetilbenzil)-1 -[(2-hidroxietoxi)metil]-5-isopropiluracila, 6(3,5-Dimetilbenzil)-1-(etioximetil)-5-isopropiluracila, NPPS, E-BPTU (NSC 648400),
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321 de 552
Oltipraz (4-Metil-5-(piraziniI)-3H-1,2-ditiol-3-tiona), N-{2-(2-Cloro-6-fluorofenetil]-N’(2-tiazolil)tioureia (PETT Cl, derivado F), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5bromopiridil)]tioureia {derivado PETT), N-{2-(2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5metilpiridil)]tioureia {derivado Piridil PETT), N-[2-(3-Fluorofuranil)etil]-N’-[2-(5cloropiridil)]tioureia, N-[2-(2-Fluoro-6-etoxifenetil)]-N’-[2-(5-bromopiridil)]tioureia, N(2-fenetil)-N’-(2-tiazolil)tioureia (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2(4,7-Difl uorobenzoxazol-2-il)etil}-5-etil-6-metil(piprid in-2( 1 H)-tiona (derivado 2piridinona), 3-[[(2-Metoxi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amina]-5-etil-6-metil(pipridin2(1H)-tiona, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Lovirida), R90385, S2720, Suramina sódica, TBZ (Tiazolobenzimidazol, NSC 625487), Tiazoloisoindol-5ona, (+)(R)-9b-(3,5-Dimetilfenil-2,3-dihidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, Tivirapina (R86183), UC-38 e UC-84, entre outros.
[00357] O termo sal farmaceuticamente aceitável é usado em todo o relatório descritivo para descrever, quando aplicável, uma forma de sal de um ou mais dos compostos descritos neste documento que são apresentadas para aumentar a solubilidade do composto nos sucos gástricos do trato gastrointestinal do paciente a fim de promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, quando aplicável. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, tais como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos, tais como sais de cálcio, magnésio e amônio, entre inúmeros outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica. Sais de sódio e potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos fosfatos de acordo com a presente divulgação.
[00358] O termo derivado farmaceuticamente aceitável é usado em todo o relatório descritivo para descrever qualquer forma de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, amida outro grupo de pró-fármaco), que, mediante administração a um paciente, fornece diretamente ou indiretamente o presente composto ou um metabólito ativo do presente composto.
Abordagem Sintética Geral
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322 de 552 [00359] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descritas neste documento, podem ser abordadas de forma gradual ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de rendimento médio ou alto se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que ligantes iniciais exijam ciclos de design e otimização iterativos para melhorar os aspectos subótimos conforme identificados pelos dados de ensaios in vitro e farmacológicos e/ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização/SAR seria investigaras posições do ligante que são tolerantes à substituição e que podem ser lugares adequados para fixar a química de ligante peptidico anteriormente referida neste documento. Onde quer que dados estruturais cristalográficos ou NMR estiverem disponíveis, estes podem ser usados para concentrar tal esforço sintético.
[00360] De forma muito análoga, é possível identificar e otimizar ligantes para uma Ligase E3, ou seja, ULMs/ VLMs/ILMs.
[00361] Com PTMs e ULMs (por exemplo, ILMs, VLMs, CLMs e/ou ILMs) em mão, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração de ligante peptidico. Frações de ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser anexados sequencialmente às extremidades distais do ligante peptidico. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e perfilada em estudos farmacológicos e ADMET/PK in vitro e in vivo. Assim como com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a ciclos de design e otimização iterativos a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00362] Em alguns casos, estratégias de grupo de proteção e/ou interconversões de grupos funcionais (FGIs) podem ser necessárias para facilitar a preparação dos materiais desejados. Tais processos químicos são bem conhecidos na química orgânica sintética e muitos desses podem ser encontrados em textos como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” de Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene (Wiley), e Organic Synthesis: The Disconnection Approach”
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Stuart Warren e Paul Wyatt (Wiley).
Controle do Nível de Proteína [00363] Esta descrição também fornece métodos para o controle de níveis de proteína com uma célula. Isto se baseia no uso de compostos descritos neste documento, que são conhecidos por interagir com uma proteína alvo específica de modo que a degradação de uma proteína alvo in vivo resultará no controle da quantidade de proteína em um sistema biológico, preferencialmente para um benefício terapêutico específico.
[00364] Os exemplos a seguir são usados para auxiliar na descrição da presente divulgação, mas não devem ser vistos como limitantes da presente divulgação, em nenhuma circunstância.
Modalidades Específicas da Presente Divulgação [00365] A presente divulgação abrange as seguintes modalidades específicas. Estas modalidades a seguir podem incluir todos os recursos citados em uma modalidade do processo, conforme especificado. Se aplicável, as modalidades a seguir também podem incluir os recursos citados em qualquer modalidade do processo, ou inclusive ou em alternativa (por exemplo, uma oitava modalidade pode incluir os recursos citados em uma primeira modalidade, conforme citado, e/ou recursos de qualquer uma dentre a segunda e a sétima modalidades).
[00366] Em certas modalidades, a descrição fornece as seguintes moléculas de ER PROTAC exemplificativas (tais como os compostos nas Tabelas 1 e 2, por exemplo, Compostos 1-547), incluindo sais, pró-drogas, polimorfos, análogos, derivados e formas deuteradas destes.
[00367] Um aspecto da presente divulgação fornece um composto bifuncional tendo a estrutura química:
ULM—L—PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de molécula pequena
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324 de 552 que se liga a uma ubiquitina ligase E3;
o L é uma ligação ou uma fração de ligação química que conecta a ULM e a PTM; e a PTM é uma fração de direcionamento da proteína receptora de estrogênio representada pela estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0621
Fórmula (Irtm)
Figure BR112019011200A2_D0622
Fórmula (IIptm) em que:
cada Xptm é, independentemente, CH, N;
indica o sítio de ligação de pelo menos um dentre o ligante peptídico, a ULM, uma ULM’, uma PTM’, ou uma combinação dos mesmos;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi, metóxi, etóxi, O(CO)Rptm, em que a substituição pode ser uma mono, di ou tri-substituição e a Rptm é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril;
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, CN, CF3, alquil linear ou
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325 de 552 ramificado (por exemplo, C1-C4 alquil linear ou ramificado), alcóxi, metóxi, etóxi, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição;
cada Rptms é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; e
Rptm4 é um H, alquil, metil, etil.
[00368] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 visa uma ubiquitina ligase E3 selecionada do grupo consistindo em Von Hippel-Lindau (VLM), cereblon (CLM), duplo-minuto homólogo 2 de camundongo (MLM), e IAP (ILM).
[00369] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação a ligase (VLM) de Von Hippel-Lindau (VHL) com uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_D0623
em que:
X1, X2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, e SO2;
RY3, RY4 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, Ci6 alquil linearou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil (por exemplo, opcionalmente substituído por grupos 0-3 Rp);
Rpé 0, 1,2, ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1-3alquil, C=O;
W3 é selecionado do grupo de um -T-N(R1aR1b)X3 opcionalmente substituído, -T-N(R1aR1b), —T-Aril, um -T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -THeterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído;
X3éC=O, R1, R1a, R1b;
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326 de 552 cada um dentre R1, R1a, R1b é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou grupos -OH, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, e N(RY3RY4)SO2;
T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo (CH2)n, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios ou grupos ΌΗ ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e n é 0 a 6,
Figure BR112019011200A2_D0624
W4é Rl5 , Rl5 , Ri5 ou Ri5
Ri4a, Rub, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;
W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,
Ris é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N RuaRub, ORua, CONRi4aRi4b, NRi4aCORi4b, SO2NRi4aRi4b, NRi4a SO2Ri4b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil opcionalmente substituído;
e em que a linha tracejada indica 0 sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00370] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação a ligase (VLM) de Von Hippel-Lindau (VHL) com uma estrutura química representada por:
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HQ
Figure BR112019011200A2_D0625
(Rl6)o R14a ’ 1 1 R14b
H N
Figure BR112019011200A2_D0626
W5 R15 em que:
W3 é selecionado do grupo de aril opcionalmente substituído, heteroaril s R9 \ R10 opcionalmente substituído, ou Rn ;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
R11 é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril 0
J (R18)p
OU
Figure BR112019011200A2_D0627
Figure BR112019011200A2_D0628
O ,Rl2 opcionalmente substituído, Rl3,
R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;
Rn é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Ri4a, Ri4b, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;
W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,
R15 é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N Ri4aRi4b, ORi4a,
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CONRi4aRi4b, NRi4aCORi4b, SO2NRi4aRi4b, NRi4a SO2Ri4b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil, cada um opcionalmente substituído;
R16 é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;
o é 0, 1,2, 3 ou 4;
Ris é independentemente selecionado do grupo de halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcóxi ou um ligante peptídico; e p é 0,1,2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00371] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de:
Figure BR112019011200A2_D0629
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329 de 552
Ri é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil;
Rua é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
R15 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído, cicloalquil, ou cicloheteroalquil;
X é C, CH2, ou C=O
R3 é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica 0 sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
[00372] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química:
R1'
Figure BR112019011200A2_D0630
ULM-g em que:
R1’ de ULM-g é um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, um (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(Ci-C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-WCOCW(Co-Ce)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração de epóxido WCOCW, onde cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(Ci-C6alquil) opcionalmente substituído,
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330 de 552 um -(CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, (CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um (CH2)nC(O)-O-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, (CH2CH2O)nH, um -(CH2CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um (OCH2CH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-(CiCe alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um -SChRs opcionalmente substituído, um S(O)Rs opcionalmente substituído, NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente F ou Cl);
R1 e R2 de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo Ci-Ce alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo Ci-Ce alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNRiR2;
X e X’ de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2, (preferencialmente X e X’ são, ambos, C=O);
R2’ de ULM-g é um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)walquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)wNRiNR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um (CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n(C=O)vNRi(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w- NRinR2n, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)RiN opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-(CH2)n-(C=O)vNRi(SO2)w-Heterociclo opcionalmente
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331 de 552 substituído, um grupo -XR2’-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR2’- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR2-Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR2-Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
R3’ de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n(0)u(NRi)v(S02)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)wNRinR2n opcionalmente substituído, um -(CH2)n<XO)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)RiN opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-C(O)NRiR2 opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w- NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)Rin opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-NRinR2n opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-NRiC(0)Rin opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=0)u(NRi)v(S02)w-Aril opcionalmente substituído, um -0-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n (CH2)n-(V)n-alquil, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n-Heterociclo’opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=0)m-(V)n-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Rr)(C=0)m’-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-N(Ri )(C=O)m-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)nN(Ri )(C=O)m’-(V)n’-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3’- alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Aril opcionalmente substituído; um grupo
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332 de 552
-XR3’- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR3’- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
Rin e R2N de ULM-g são, cada um, independentemente H, Ci-Ce alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de halogênio ou um grupo -(CH2)n-Aril, -(CH2)n-Heteroaril ou -(CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído;
Vde ULM-g é O, Sou NRi;
Ri de ULM-g é igual aos de acima;
R1 e Rr de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil;
XR2’ e XR3’ de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH2)nopcionalmente substituído, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)n-CHECH-, -(CH2CH2O)n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, onde Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído;
cada m de ULM-g é independentemente 0,1,2, 3, 4, 5, 6;
cada m’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada n de ULM-g é independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;
cada n’ de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada u de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada v de ULM-g é independentemente 0 ou 1;
cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; e qualquer uma ou mais dentre R1, R2 , R3 , X e X’ de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo de ligante peptídico quando PTM não for ULM’, ou quando PTM for ULM’, qualquer um ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de cada um dentre ULM e ULM’ são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo de ligante peptídico, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo do mesmo.
[00373] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação à ligase E3 cereblon (CLM) selecionada do grupo
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333 de 552 consistindo em uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos dos mesmos, isósteros dos mesmos ou seus derivados.
[00374] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a CLM tem uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_D0631
Figure BR112019011200A2_D0632
(c)
Figure BR112019011200A2_D0633
Figure BR112019011200A2_D0634
(e)
Figure BR112019011200A2_D0635
Figure BR112019011200A2_D0636
em que:
W é selecionado do grupo consistindo em CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e Nalquil;
cada X é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em O, S e
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334 de 552
H2;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, N-aril, Nhetaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O, e S;
Z é selecionado do grupo consistindo em O, S, e H2;
G e G’ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OH, ROCOOR, R’OCONRR”, CH2heterociclil opcionalmente substituído por R’, e benzil opcionalmente substituído por R’;
Qi, Q2, Q3, e Q4 representam um carbono C opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;
A é, independentemente, selecionado dentre 0 grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;
R compreende -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, CR’NR’R”-, (-CR’O)nR”, -aril, -hetaril, -alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=CNO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3;
R’ e R” são independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn compreende um grupo funcional ou um átomo, em que n é um número inteiro de 1-10, e em que quando n for 1, Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo de ligante peptidico (L), e quando n for 2, 3, ou 4, então um Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo de ligante peptidico (L), e qualquer outro Rn será
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335 de 552 opcionalmente modificado para ser ligado covalentemente a uma PTM, a uma CLM, a uma segunda CLM tendo a mesma estrutura química que a CLM, uma CLM’, um segundo ligante peptídico, ou qualquer múltiplo ou combinação destes.
[00375] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a CLM tem uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_D0637
(h) (i) 0)
Figure BR112019011200A2_D0638
(k) (I) (m)
Figure BR112019011200A2_D0639
(n) (o) (P)
Figure BR112019011200A2_D0640
(q) (r)
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336 de 552
Figure BR112019011200A2_D0641
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337 de 552
W das Fórmulas (h) a (ab) é independentemente selecionado dentre CH2, CHR, C=O, S02, NH, e N-alquil;
Qi, Q2, Q3, Q4, Q5 das Fórmulas (h) a (ab), independentemente, representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;
R1 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, CN, C1-C3 alquil;
R2 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil, CHF2, CF3, CHO;
R3 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R4 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído;
R5 das Fórmulas (h) a (ab) é H ou alquil inferior;
X das Fórmulas (h) a (ab) é C, CH ou N;
R’ das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, halogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R das Fórmulas (h) a (ab) é H, OH, alquil inferior, alcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior halogenado, ou alquil inferior halogenado das Fórmulas (h) a (ab) é uma ligação simples ou dupla; e a CLM é ligada covalentemente a uma PTM, um grupo de ligante peptídico químico (L), uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
[00376] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação (MDM2) (MLM) com uma fração química selecionado do grupo consistindo em imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolinas substituídas, pirrolopirrolidinonas substituídas, e isoquinolinonas substituídas.
[00377] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de IAP (ILM) que compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (I) ou seus miméticos naturais.
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338 de 552 [00378] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a ULM é uma fração de ligação da ligase da ubiquitina E3 de IAP (ILM) que compreende um fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou derivado do mesmo.
[00379] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende uma unidade química estrutural representada pela fórmula:
-(AL)q-, em que:
(AL)q é um grupo que está ligado a pelo menos um dentre ULM, PTM, ou ambos; e q é um número inteiro maior ou igual a 1, cada AL é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-1 icicloalquil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, Cs-uheteociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído por 06 grupos RL1 e/ou RL2, onde RL1 ou RL2, são, cada um, independentemente opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração de cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por 0-4 grupos RL5;
RL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um, independentemente, H, halo, Ci-ealquil, OCi-ealquil, SCi-ealquil, NHCi-salquil, N(Ci-ealquil)2, Cs-ucicloalquil, aril, heteroaril, C3-11 heterociclil, OCi-ecicloalquil, SCi-ecicloalquil, NHCi-scicloalquil, N(Ci8Cicloalquil)2, N(Ci-8Cicloalquil)(Ci-8alquil), OH, NH2, SH, SO2Ci^alquil, P(O)(OCi8alquil)(Ci-ealquil), P(O)(OCi-8alquil)2, CC-Ci-ealquil, CCH, CH=CH(Ci-8alquil), C(Ci8alquil)=CH(Ci-8alquil), C(Ci-8alquil)=C(Ci-8alquil)2, Si(OH)3, Si(Ci-ealquil)3, Si(OH)(Ci-8alquil)2, COCi-ealquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHCi-8alquil, SO2N(Ci-salquil)2, SONHCi-ealquil, SON(Ci-salquil)2, CONHC1ealquil, CON(Ci-8alquil)2, N(Ci-8alquil)CONH(Ci-salquil), N(Ci-8alquil)CON(Ci
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339 de 552 8alquil)2, NHCONH(Ci-8alquil), NHCON(Ci-8alquil)2, NHCONH2, N(Ci8alquil)SO2NH(Ci.8alquil), N(Ci-ealquil) SO2N(Ci-8alquil)2, NH SO2NH(Ci.8alquil), NH SO2N(Ci-8alquil)2> NH SO2NH2.
[00380] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, 0 ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo consistindo em:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
(CH2)n-,0 (CH2)r- N N ~ (CH,)oO (CH2'l··
V......J - - ;
-j-(CH 2)m-N^N—(CH2)n—NH~ }
-*-(CH2)m-N (CH2)n-OA
J
-|-(CH2)mO(CH2)n—N N—(CH2)o—nh'
-f-(CH2)mO(CH2)n—N^N—(CH2)o-oA
-T~(CH2)mO(CH2)n—N^N-(CH2)0-nh'
J
4-(CH2)mO(CH2)n—nVn-(ch2)o_oA
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340 de 552
Figure BR112019011200A2_D0642
(CH2)m-:-
Figure BR112019011200A2_D0643
Figure BR112019011200A2_D0644
Figure BR112019011200A2_D0645
Figure BR112019011200A2_D0646
ξ__ N _(CH2)mO (CH2)nO(CH2)pO(CH2)o/=\ HN Ά Π~ 0(CH2)m0(CH2)n0(CH2)p0(CH2)q0CH2
Figure BR112019011200A2_D0647
O(CH2)mO(CH2)nOCH2
O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
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341 de 552
Figure BR112019011200A2_D0648
, em que m, n, o, p, q, e r são, cada um, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, com a ressalva de que, quando o número for zero, não haverá ligação N-0 ou 0-0, R será selecionado do grupo H, metil e etil, e X é selecionado do grupo H e F;
Figure BR112019011200A2_D0649
Figure BR112019011200A2_D0650
Figure BR112019011200A2_D0651
Figure BR112019011200A2_D0652
N
H
Figure BR112019011200A2_D0653
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342 de 552
Figure BR112019011200A2_D0654
Figure BR112019011200A2_D0655
Figure BR112019011200A2_D0656
Η
Figure BR112019011200A2_D0657
Figure BR112019011200A2_D0658
Figure BR112019011200A2_D0659
Figure BR112019011200A2_D0660
Figure BR112019011200A2_D0661
Figure BR112019011200A2_D0662
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343 de 552
Figure BR112019011200A2_D0663
Figure BR112019011200A2_D0664
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344 de 552
Figure BR112019011200A2_D0665
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345 de 552
Figure BR112019011200A2_D0666
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 521/729
346 de 552
Figure BR112019011200A2_D0667
Figure BR112019011200A2_D0668
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 522/729
347 de 552
Figure BR112019011200A2_D0669
Figure BR112019011200A2_D0670
Figure BR112019011200A2_D0671
Figure BR112019011200A2_D0672
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348 de 552
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349 de 552
Figure BR112019011200A2_D0674
Figure BR112019011200A2_D0675
Figure BR112019011200A2_D0676
que cada n e m do ligante peptídico pode ser, independentemente, 0, 1, 2, 3, 4, 5,
6.
[00381] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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350 de 552
Figure BR112019011200A2_D0677
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351 de 552
Figure BR112019011200A2_D0678
Figure BR112019011200A2_D0679
Figure BR112019011200A2_D0680
Figure BR112019011200A2_D0681
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352 de 552
Figure BR112019011200A2_D0682
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353 de 552
Figure BR112019011200A2_D0683
[00382] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019011200A2_D0684
Figure BR112019011200A2_D0685
Figure BR112019011200A2_D0686
Figure BR112019011200A2_D0687
Figure BR112019011200A2_D0688
Figure BR112019011200A2_D0689
Figure BR112019011200A2_D0690
Figure BR112019011200A2_D0691
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354 de 552
Figure BR112019011200A2_D0692
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355 de 552
Figure BR112019011200A2_D0693
Figure BR112019011200A2_D0694
Figure BR112019011200A2_D0695
Figure BR112019011200A2_D0696
Figure BR112019011200A2_D0697
Figure BR112019011200A2_D0698
Figure BR112019011200A2_D0699
Figure BR112019011200A2_D0700
Figure BR112019011200A2_D0701
Figure BR112019011200A2_D0702
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356 de 552
Figure BR112019011200A2_D0703
Figure BR112019011200A2_D0704
Figure BR112019011200A2_D0705
Figure BR112019011200A2_D0706
Figure BR112019011200A2_D0707
Figure BR112019011200A2_D0708
Figure BR112019011200A2_D0709
Figure BR112019011200A2_D0710
Figure BR112019011200A2_D0711
Figure BR112019011200A2_D0712
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Figure BR112019011200A2_D0713
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358 de 552
Figure BR112019011200A2_D0714
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359 de 552
Figure BR112019011200A2_D0715
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360 de 552
Figure BR112019011200A2_D0716
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361 de 552
Figure BR112019011200A2_D0717
Figure BR112019011200A2_D0718
Figure BR112019011200A2_D0719
Figure BR112019011200A2_D0720
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362 de 552
Figure BR112019011200A2_D0721
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363 de 552
Figure BR112019011200A2_D0722
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364 de 552
Figure BR112019011200A2_D0723
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365 de 552
Figure BR112019011200A2_D0724
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366 de 552
Figure BR112019011200A2_D0725
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367 de 552
Figure BR112019011200A2_D0726
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368 de 552
Figure BR112019011200A2_D0727
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369 de 552
Figure BR112019011200A2_D0728
Figure BR112019011200A2_D0729
nh2
Figure BR112019011200A2_D0730
Figure BR112019011200A2_D0731
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370 de 552
Figure BR112019011200A2_D0732
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371 de 552
Figure BR112019011200A2_D0733
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372 de 552
Figure BR112019011200A2_D0734
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373 de 552
Figure BR112019011200A2_D0735
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374 de 552
Figure BR112019011200A2_D0736
Figure BR112019011200A2_D0737
Figure BR112019011200A2_D0738
Figure BR112019011200A2_D0739
Figure BR112019011200A2_D0740
Figure BR112019011200A2_D0741
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375 de 552
Figure BR112019011200A2_D0742
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376 de 552
Figure BR112019011200A2_D0743
Figure BR112019011200A2_D0744
Figure BR112019011200A2_D0745
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377 de 552
Figure BR112019011200A2_D0746
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378 de 552
Figure BR112019011200A2_D0747
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379 de 552
Figure BR112019011200A2_D0748
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380 de 552
Figure BR112019011200A2_D0749
[00383] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, L é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019011200A2_D0750
Figure BR112019011200A2_D0751
O HN—
Figure BR112019011200A2_D0752
Figure BR112019011200A2_D0753
Figure BR112019011200A2_D0754
Figure BR112019011200A2_D0755
Figure BR112019011200A2_D0756
Figure BR112019011200A2_D0757
Figure BR112019011200A2_D0758
Figure BR112019011200A2_D0759
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381 de 552
Figure BR112019011200A2_D0760
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382 de 552
Figure BR112019011200A2_D0761
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383 de 552
Figure BR112019011200A2_D0762
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 559/729
384 de 552
Figure BR112019011200A2_D0763
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385 de 552
Figure BR112019011200A2_D0764
Figure BR112019011200A2_D0765
Figure BR112019011200A2_D0766
Figure BR112019011200A2_D0767
Figure BR112019011200A2_D0768
Figure BR112019011200A2_D0769
Figure BR112019011200A2_D0770
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386 de 552
Figure BR112019011200A2_D0771
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387 de 552
Figure BR112019011200A2_D0772
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388 de 552
Figure BR112019011200A2_D0773
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389 de 552
Figure BR112019011200A2_D0774
Figure BR112019011200A2_D0775
Figure BR112019011200A2_D0776
Figure BR112019011200A2_D0777
Figure BR112019011200A2_D0778
Figure BR112019011200A2_D0779
Figure BR112019011200A2_D0780
Figure BR112019011200A2_D0781
Figure BR112019011200A2_D0782
[00384] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) é um grupo polietilenóxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol.
[00385] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0783
Figure BR112019011200A2_D0784
Figure BR112019011200A2_D0785
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado,
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390 de 552 opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
n é um número inteiro de 0-10; e a indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00386] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Figure BR112019011200A2_D0786
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), bicíclico, biaril, bi-heteroaril, ou biheterocíclico, cada um opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, hidroxila, nitro, ΟξΟΗ, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ci-Ce alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OCi-3alquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN, ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de
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391 de 552 anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e , opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; CiCe alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
QL é um anel alicíclico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, bi-heterocílico, ou bicílico, opcionalmente com ponte, opcionalmente substituído por 0-6 RQ, cada RQ é, independentemente, H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);
RYL1, RYL2 são, cada um, independentemente, H, OH, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou R1, R2, tomados em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;
n é um número inteiro de 0-10; e a indica 0 ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
[00387] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, 0 composto compreende múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes ou quaisquer combinações destes.
[00388] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, 0 composto é selecionado do grupo consistindo em: Compostos 1-547 (isto é, um composto selecionado da Tabela 1 ou Tabela 2).
[00389] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional da presente divulgação e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
[00390] Em qualquer outro aspecto ou modalidade descritos neste documento, a composição compreende ainda pelo menos um dentre agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23.
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392 de 552 [00391] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, o agente bioativo adicional é um agente anticancerígeno.
[00392] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente divulgação para tratar uma doença ou distúrbio em um sujeito, com o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade da mesma, em que o composto é eficaz em tratar ou melhorar pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
[00393] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação de receptores de estrogênio.
[00394] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é câncer ou uma neoplasia associados ao acúmulo e agregação de receptores de estrogênio.
[00395] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é câncer de mama ou câncer de útero.
[00396] Em qualquer aspecto ou modalidade descritos neste documento, a doença ou distúrbio é endometriose.
Abordagem Sintética Geral [00397] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descritas neste documento, podem ser abordadas de forma gradual ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de rendimento médio ou alto se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que ligantes iniciais exijam ciclos de design e otimização iterativos para melhorar os aspectos subótimos conforme identificados pelos dados de ensaios in vitro e farmacológicos e/ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização/SAR seria investigaras posições do ligante que são tolerantes à substituição e que podem ser lugares adequados para fixar a química de ligante peptídico anteriormente referida neste documento. Onde quer que dados estruturais cristalográficos ou NMR estiverem
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393 de 552 disponíveis, estes podem ser usados para concentrar tal esforço sintético.
[00398] De forma muito análoga, é possível identificar e otimizar ligantes para uma Ligase E3, ou seja, ULMs/ VLMs/CLMs.
[00399] Com PTMs e ULMs (por exemplo, VLMs e/ou CLMs) em mão, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração de ligante. Frações de ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser anexados sequencialmente às extremidades distais do ligante peptídico. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e perfilada em estudos farmacológicos e ADMET/PK in vitro e in vivo. Assim como com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a ciclos de design e otimização iterativos a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00400] Compostos da presente divulgação [por exemplo, as Fórmulas gerais (I), (Iptm) e (IIptm) e compostos bifuncionais que compreendem o mesmo] podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em compostos ou compostos exemplares específicos descritos neste pedido. Em todos os métodos, é bem entendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acordo com princípios gerais da química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. A seleção de processos, bem como as condições de reação e ordem de sua execução deve ser consistente com a preparação de compostos da presente divulgação, incluindo compostos de Fórmulas (I), (Iptm) e (IIptm) e compostos bifuncionais que compreendem os mesmos. Os esquemas descritos abaixo ilustram os métodos gerais de preparação de compostos com a estrutura representada como Fórmulas (I), (I)ptm) e (II)ptm).
[00401] Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados
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394 de 552 conectando o fragmento de ligação de ER preparado de acordo com o Esquema 11 através do Esquema 1-40 com o fragmento de ligação de cereblon preparado de acordo com o Esquema 2-1 através do Esquema 2-47. A síntese detalhada de compostos representativos da presente divulgação é descrita ainda no Esquema ΟΙ através do Esquema 3-88.
[00402] Abreviações:
[00403] ACN: acetonitrila [00404] ADDP: 1,1 ’-(azodicarbonil)dipiperidina [00405] BAST: Trifluoreto de N,N-bis(2-metoxietil)aminosulfino [00406] BPO: peróxido de benzoíla [00407] Cbz: Carbonilbeziloxi [00408] DAST: trifluoreto de dietilaminosulfino [00409] DBE: 1,2-dibromoetano [00410] DCE: 1,2-dicloroetano [00411] DCM: diclorometano [00412] DEAD: azodicarboxilato de dietila [00413] DIAD: azodicarboxilatode di-isopropila [00414] DIBAL: hidreto de disiobutilalumínio [00415] DIEA ou DIPEA: di-isopropiletilamina [00416] DMA: N,N-dimetilcetamida [00417] DMF: N,N-dimetilformamida [00418] DMP: Periodinano de Dess-Martin [00419] EA: acetato de etil [00420] EDCI: 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida [00421] HBTU: Hexafluorofosfato de N,N,N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1il)urônio [00422] HMDS: bis(trimetilsilil)amina [00423] HMPA: hexametilfosforamida [00424] LDA: di-isopropilamida de lítio [00425] MCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico
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395 de 552 [00426] MsCI: cloreto de metanossulfonil [00427] M.W: micro-ondas [00428] NBS: N-bromosuccinimida [00429] NMP: N-metilpirrolidona [00430] PCC: clorocromato de piridinio [00431] Pd-118 ou Pd(dtpf)Cl2: 1,T-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloropaládio [00432] Pd(dppf)Cl2: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio [00433] Pd(dba)2: bis(dibenzilidenoacetona)paládio [00434] Pd2(dba)s: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio [00435] PPTS: p-tolunossulfonato de piridio [00436] PTSA: ácido p-toluenossulfônico [00437] RuPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',6'diisopropoxi-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll) [00438] RuPhos-Pd-G2: Cloro[(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1 'bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll) [00439] SFC: cromatografia de fluido supercritico [00440] t-BuXPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino2,,4',6,-triisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(ll) [00441] TEA: trimetilamina [00442] TFA: ácido trifluoroacético [00443] TLC: cromatografia de camada fina [00444] TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperid ina [00445] TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido [00446] TosCI ou TsCI: cloreto de p-toluenossulfonil [00447] TSoH: ácido p-toluenossulfônico [00448] XantPhos: 4,5-bis(difen ilfosfino)-9,9-d imetilxanteno [00449] Xphos: 2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropilbifen il [00450] XPhos-Pd-G3: Metanossulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'triisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll)
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396 de 552 [00451] 12354-85-7: bis(dicloreto de pentametilciclopentadienilródio) [00452] Os esquemas sintéticos gerais 1-1 a 1-40 descreveram as vias usadas para preparar ligantes ER exemplares e exemplos de ligantes ER com frações de ligantes peptídicos parciais conectadas a eles.
[00453] Esquema sintético geral 1-1 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0787
K2CO3, ch3cn
BnBr
Figure BR112019011200A2_D0788
Figure BR112019011200A2_D0789
Figure BR112019011200A2_D0790
Figure BR112019011200A2_D0791
Figure BR112019011200A2_D0792
Em que o número n pode ser de 0 a 4; Y pode serCH, N; Ri, R2 e R3 pode ser H, F, CF3 No caso da desproteção do grupo benzil usando BBrs, 0 grupo funcional acetal também será desprotegido para levar ao intermediário de aldeído desejado.
[00454] Esquema sintético geral 1-2 para preparar intermediário.
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397 de 552
Figure BR112019011200A2_D0793
Figure BR112019011200A2_D0794
separação por SFC quiral
Figure BR112019011200A2_D0795
Figure BR112019011200A2_D0796
[00455] Esquema sintético geral 1-3 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 573/729
398 de 552
Figure BR112019011200A2_D0797
Figure BR112019011200A2_D0798
Figure BR112019011200A2_D0799
onde η = 0, 1,2, 3, 4; Y = CH, N; R = H, F, CF3 [00456] Esquema sintético geral 1-4 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 574/729
399 de 552
Boc Bocs
Figure BR112019011200A2_D0800
H2, Pd/C
MeOH
Figure BR112019011200A2_D0801
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3 [00457] Esquema sintético geral 1-5 para preparar intermediário.
,Bn Bn
Figure BR112019011200A2_D0802
Figure BR112019011200A2_D0803
ondeY = CH, N;R = H, F, CF3 [00458] Esquema sintético geral 1-6 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 575/729
400 de 552
Figure BR112019011200A2_D0804
Figure BR112019011200A2_D0805
Figure BR112019011200A2_D0806
X = (CH2)n onde η = 0, 1, 2;
Ar = aril ou heteroaril, cada um opcionalmente substituído [00459] Esquema sintético geral 1-7 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 576/729
401 de 552
Figure BR112019011200A2_D0807
Figure BR112019011200A2_D0808
Figure BR112019011200A2_D0809
Figure BR112019011200A2_D0810
η = 0, 1,2; R = Η, F, alcóxi, cf3 [00460] Esquema sintético geral 1-8 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 577/729
402 de 552
Figure BR112019011200A2_D0811
onde Y = CH, Ν; R = Η, F, CF3 [00461] Esquema sintético geral 1-9 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 578/729
403 de 552
Figure BR112019011200A2_D0812
Br Br Br
Figure BR112019011200A2_D0813
Pd(dppf)CI2, K2CO3
Ácido arilborônico dioxano/água, 90°C
O'
Figure BR112019011200A2_D0814
Figure BR112019011200A2_D0815
HO onde Y = CH, N; R = H, F, CF3 [00462] Esquema sintético geral 1-10 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 579/729
404 de 552
Figure BR112019011200A2_D0816
ortoformiato de trimetila
TsOH. H2O
MeOH
Figure BR112019011200A2_D0817
dioxano pinacol diborano
Pd(dppf)CI2
KOAc
Figure BR112019011200A2_D0818
Figure BR112019011200A2_D0819
onde Y = CH, N; R = H, F, CF3 [00463] Esquema sintético geral 1-11 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 580/729
405 de 552
Figure BR112019011200A2_D0820
onde η = 0, 1,2, 3; Y = CH, N; R = H, F, CF3 [00464] Esquema sintético geral 1-12 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 581/729
406 de 552
Figure BR112019011200A2_D0821
(CH2)nCH(OCH3)2
H2, Pd/C
Figure BR112019011200A2_D0822
(CH2)nCH(OCH3)2
Separação por SFC quiral
Figure BR112019011200A2_D0823
Figure BR112019011200A2_D0824
(CH2)nCH(OCH3)2 onde n = 0, 1,2, 3; Ri, R2 e R3 = H, F, CF3 [00465] Esquema sintético geral 1-13 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 582/729
407 de 552
Figure BR112019011200A2_D0825
XeY = H, F;L = (CH2)aonden = 0, 1,2 [00466] Esquema sintético geral 1-14 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 583/729
408 de 552
Figure BR112019011200A2_D0826
Figure BR112019011200A2_D0827
Figure BR112019011200A2_D0828
Figure BR112019011200A2_D0829
η = 0, 1,2, 3, 4; m = 0, 1,2; R e R' = H, F, CF3 [00467] Esquema sintético geral 1-15 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 584/729
409 de 552
OH
Figure BR112019011200A2_D0830
Figure BR112019011200A2_D0831
Figure BR112019011200A2_D0832
Figure BR112019011200A2_D0833
[00468] Esquema sintético geral 1-16 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 585/729
410 de 552
Figure BR112019011200A2_D0834
[00469] Esquema sintético geral 1-17 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0835
Figure BR112019011200A2_D0836
[00470] Esquema sintético geral 1-18 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 586/729
411 de 552
Figure BR112019011200A2_D0837
Figure BR112019011200A2_D0838
[00471] Esquema sintético geral 1-19 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 587/729
412 de 552
Figure BR112019011200A2_D0839
Figure BR112019011200A2_D0840
Figure BR112019011200A2_D0841
X = (CH2)n °nde η = Ο, 1, 2
Figure BR112019011200A2_D0842
[00472] Esquema sintético geral 1-20 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0843
Figure BR112019011200A2_D0844
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 588/729
413 de 552 [00473] Esquema sintético geral 1-21 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0845
[00474] Esquema sintético geral 1-22 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 589/729
414 de 552
Figure BR112019011200A2_D0846
[00475] Esquema sintético geral 1-23 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 590/729
415 de 552
Figure BR112019011200A2_D0847
X= (CH2)n η = 0,1,2
R = H, CH3 [00476] Esquema sintético geral 1-24 para preparar intermediário.
Cbz Cbz Cbz \ \ \
Figure BR112019011200A2_D0848
I
Figure BR112019011200A2_D0849
[00477] Esquema sintético geral 1-25 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 591/729
416 de 552
Figure BR112019011200A2_D0850
Figure BR112019011200A2_D0851
[00478] Esquema sintético geral 1-26a e 1-26b para preparar intermediários.
1-26a
Esquema
Figure BR112019011200A2_D0852
Figure BR112019011200A2_D0853
R = H, F, isopropil, CF3; X = (CHz^onde n = 0, 1, 2, 3
Esquema 1-26b
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 592/729
417 de 552
Figure BR112019011200A2_D0854
[00479] Esquema sintético geral 1-27 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0855
[00480] Esquema sintético geral 1-28 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0856
[00481] Esquema sintético geral 1-29 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 593/729
418 de 552
Figure BR112019011200A2_D0857
[00482] Esquema sintético geral 1-30 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0858
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 594/729
419 de 552 [00483] Esquema sintético geral 1-31 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0859
[00484] Esquema sintético geral 1-32 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0860
[00485] Esquema sintético geral 1-33 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 595/729
420 de 552
Figure BR112019011200A2_D0861
[00486] Esquema sintético geral 1-34 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0862
Figure BR112019011200A2_D0863
[00487] Esquema sintético geral 1-35 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0864
[00488] Esquema sintético geral 1-36 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 596/729
421 de 552
Figure BR112019011200A2_D0865
[00489] Esquema sintético geral 1-37a e 1-37b para preparar intermediários.
Esquema 1-37a
Figure BR112019011200A2_D0866
[00490] Esquema sintético geral 1-38 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 597/729
422 de 552
Figure BR112019011200A2_D0867
[00491] Esquema sintético geral 1-39 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0868
Figure BR112019011200A2_D0869
[00492] Esquema sintético geral 1-40 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0870
[00493] Os esquemas sintéticos gerais 2-1 a 2-47 descrevem as vias usadas para preparar frações de ligação de cereblon representativas e frações
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 598/729
423 de 552 de ligação de cereblon com porções de ligante peptídico parciais conectadas a elas.
[00494] Esquemas sintéticos gerais 2-1 a até 2-1 d para preparar intermediários.
Esquema 2-1 a
Figure BR112019011200A2_D0871
Figure BR112019011200A2_D0872
Esquema 2-1 b
Figure BR112019011200A2_D0873
Esquema 2-1 c
Figure BR112019011200A2_D0874
Figure BR112019011200A2_D0875
DIEA, NMP, 140 °C
Figure BR112019011200A2_D0876
Esquema 2-1 d
O
Figure BR112019011200A2_D0877
Figure BR112019011200A2_D0878
DIPEA, DMSO,
120 °C, 16h
Figure BR112019011200A2_D0879
Figure BR112019011200A2_D0880
[00495] Esquema sintético geral 2-2 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 599/729
424 de 552
Figure BR112019011200A2_D0881
HCl-dioxano
Zn
Figure BR112019011200A2_D0882
Figure BR112019011200A2_D0883
CH3COOH, 2 horas °C
Figure BR112019011200A2_D0884
Figure BR112019011200A2_D0885
HCI [00496] Esquema sintético geral 2-3 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0886
[00497] Esquema sintético geral 2-4 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0887
Zn(CN)2, Zn(OAc)2 dppf, Pd2(dba)3
DMF, 120 °C, 16h [00498] Esquema sintético geral 2-5 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0888
[00499] Esquema sintético geral 2-6 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 600/729
425 de 552
Figure BR112019011200A2_D0889
[00500] Esquema sintético geral 2-7 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0890
[00501 ] Esquemas sintéticos gerais 2-8a e 2-8b para preparar intermediário.
Esquema 2-8a
Figure BR112019011200A2_D0891
Figure BR112019011200A2_D0892
Esquema 2-8b
Figure BR112019011200A2_D0893
[00502] Esquema sintético geral 2-9 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 601/729
426 de 552
Figure BR112019011200A2_D0894
[00503] Esquema sintético geral 2-10 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0895
NaOH (4 eq.)
Figure BR112019011200A2_D0896
OHOH piridina, 135°C, 16 h
E tO Η /Η 2O, temp eratura ambiente
Figure BR112019011200A2_D0897
[00504] Esquemas sintéticos gerais 2-11a até 2-11b para preparar intermediários.
Esquema 2-11a
Figure BR112019011200A2_D0898
Esquema 2-11b
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 602/729
427 de 552
Figure BR112019011200A2_D0899
Figure BR112019011200A2_D0900
Esquema 2-11c
Figure BR112019011200A2_D0901
[00505] Esquema sintético geral 2-12 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0902
HCI [00506] Esquema sintético geral 2-13 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0903
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 603/729
428 de 552 [00507] Esquema sintético geral 2-14 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0904
[00508] Esquema sintético geral 2-15 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0905
[00509] Esquema sintético geral 2-16 para preparar o intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 604/729
429 de 552
Figure BR112019011200A2_D0906
[00510] Esquema sintético geral 2-17 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0907
Figure BR112019011200A2_D0908
[00511 ] Esquemas sintéticos gerais 2-18a até 2-18b para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 605/729
430 de 552
Esquema 2-18a
Figure BR112019011200A2_D0909
Esquema 2-18b
Figure BR112019011200A2_D0910
Ο
Figure BR112019011200A2_D0911
HCI
Figure BR112019011200A2_D0912
[00512] Esquema sintético geral 2-19 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0913
Figure BR112019011200A2_D0914
Figure BR112019011200A2_D0915
Figure BR112019011200A2_D0916
[00513] Esquemas sintéticos gerais 2-20a até 2-20b para preparar intermediários.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 606/729
431 de 552
Esquema 2-20a
Figure BR112019011200A2_D0917
Esquema 2-20b
Figure BR112019011200A2_D0918
[00514] Esquema sintético geral 2-21 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0919
Figure BR112019011200A2_D0920
Figure BR112019011200A2_D0921
[00515] Esquema sintético geral 2-22 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 607/729
432 de 552
Figure BR112019011200A2_D0922
[00516] Esquema sintético geral 2-23 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0923
TosCI, KOH
Figure BR112019011200A2_D0924
Figure BR112019011200A2_D0925
H2, Pd/C
THF, EtOH
THF
Figure BR112019011200A2_D0926
Figure BR112019011200A2_D0927
[00517] Esquema sintético geral 2-24 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 608/729
433 de 552
Figure BR112019011200A2_D0928
[00518] Esquema sintético geral 2-25 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0929
[00519] Esquema sintético geral 2-26 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0930
Figure BR112019011200A2_D0931
Figure BR112019011200A2_D0932
[00520] Esquema sintético geral 2-27 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 609/729
434 de 552
Figure BR112019011200A2_D0933
[00521] Esquema sintético geral 2-28 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0934
[00522] Esquema sintético geral 2-29 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0935
[00523] Esquema sintético geral 2-30 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0936
[00524] Esquema sintético geral 2-31 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 610/729
435 de 552
Figure BR112019011200A2_D0937
[00525] Esquema sintético geral 2-32 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0938
[00526] Esquema sintético geral 2-33 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0939
Figure BR112019011200A2_D0940
[00527] Esquema sintético geral 2-34 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0941
HCI [00528] Esquema sintético geral 2-35 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 611/729
436 de 552
Figure BR112019011200A2_D0942
Figure BR112019011200A2_D0943
[00529] Esquema sintético geral 2-36 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0944
[00530] Esquema sintético geral 2-37 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0945
[00531] Esquema sintético geral 2-38 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0946
[00532] Esquema sintético geral 2-39 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 612/729
437 de 552
Figure BR112019011200A2_D0947
Figure BR112019011200A2_D0948
[00533] Esquema sintético geral 2-40 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0949
[00534] Esquema sintético geral 2-41 a e 2-41 b para preparar intermediários.
Esquema 2-41 a
Figure BR112019011200A2_D0950
DCM, MeOH
NCS, TFA
Figure BR112019011200A2_D0951
HCl/Dioxano
Dioxano
Figure BR112019011200A2_D0952
Esquema 2-41 b
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 613/729
438 de 552
Figure BR112019011200A2_D0953
Figure BR112019011200A2_D0954
Figure BR112019011200A2_D0955
[00535] Esquema sintético geral 2-42 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0956
HCI [00536] Esquema sintético geral 2-43 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0957
[00537] Esquema sintético geral 2-44 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 614/729
439 de 552
Figure BR112019011200A2_D0958
[00538] Esquema sintético geral de 2-45a até 2-45c para preparar intermediários.
Esquema 2-45a
Figure BR112019011200A2_D0959
Esquema 2-45b
Figure BR112019011200A2_D0960
Esquema 2-45c
Figure BR112019011200A2_D0961
Figure BR112019011200A2_D0962
Boc-NH
HCI [00539] Esquema sintético geral 2-46 para preparar intermediário.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 615/729
440 de 552
Figure BR112019011200A2_D0963
[00540] Esquema sintético geral 2-47 para preparar intermediário.
Figure BR112019011200A2_D0964
[00541 ] Os esquemas sintéticos gerais 3-1 a 3-88 descreveram as vias usadas para preparar compostos guiméricos representativos da presente divulgação.
[00542] Esquema sintético geral 3-1.
Figure BR112019011200A2_D0965
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 616/729
441 de 552
Figure BR112019011200A2_D0966
Figure BR112019011200A2_D0967
[00543] Alternativamente, o composto 1 e o composto 2 também podem ser preparados usando esquema sintético 3-2.
[00544] Esquema sintético geral 3-2.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 617/729
442 de 552
Figure BR112019011200A2_D0968
[00545] Esquema sintético geral 3-3.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 618/729
443 de 552
Figure BR112019011200A2_D0969
Figure BR112019011200A2_D0970
[00546] Onde X no Esquema 3-3 pode ser H, F, Ci-Οθ alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OCH3, CF3; e 0 anel de aril pode ser monoou dissubstituído porX.
[00547] Esquema sintético geral 3-4.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 619/729
444 de 552
Figure BR112019011200A2_D0971
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 620/729
445 de 552
Figure BR112019011200A2_D0972
[00549] Esquema sintético geral 3-6.
Figure BR112019011200A2_D0973
Figure BR112019011200A2_D0974
[00550] Esquema sintético geral 3-7.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 621/729
446 de 552
Figure BR112019011200A2_D0975
Figure BR112019011200A2_D0976
[00551] Esquema sintético geral 3-8·
Figure BR112019011200A2_D0977
Figure BR112019011200A2_D0978
Composto 15 [00552] Esquema sintético geral 3-9.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 622/729
447 de 552
Figure BR112019011200A2_D0979
[00553] Esquema sintético geral 3-10·
Figure BR112019011200A2_D0980
Composto 37, 35,62,67 n = 0, 2, 3, 4
R = Η, Y = CH
Figure BR112019011200A2_D0981
Composto 24, 33, 69, 65 n = 0, 2, 3,4 R=H, Y = CH [00554] Esquema sintético geral 3-11.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 623/729
448 de 552
Figure BR112019011200A2_D0982
[00555] Esquema sintético geral 3-12.
Figure BR112019011200A2_D0983
[00556] Esquema sintético geral 3-13.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 624/729
449 de 552
Figure BR112019011200A2_D0984
Composto 39
Figure BR112019011200A2_D0985
[00557] Esquema sintético geral 3-14.
Figure BR112019011200A2_D0986
Figure BR112019011200A2_D0987
[00558] Esquema sintético geral 3-15·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 625/729
450 de 552
Figure BR112019011200A2_D0988
[00559] Esquema sintético geral 3-16.
OH
Figure BR112019011200A2_D0989
Figure BR112019011200A2_D0990
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 626/729
451 de 552
Figure BR112019011200A2_D0991
Figure BR112019011200A2_D0992
Figure BR112019011200A2_D0993
[00560] Esquema sintético geral 3-17·
Figure BR112019011200A2_D0994
[00561] Esquema sintético geral 3-18·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 627/729
452 de 552
Figure BR112019011200A2_D0995
[00562] Esquema sintético geral 3-19.
Figure BR112019011200A2_D0996
[00563] Esquema sintético geral 3-20.
Figure BR112019011200A2_D0997
Figure BR112019011200A2_D0998
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 628/729
453 de 552 [00564] Esquema sintético geral 3-21.
Figure BR112019011200A2_D0999
Composto 86 [00565] Esquema sintético geral 3-22.
Figure BR112019011200A2_D1000
[00566] Esquema sintético geral 3-23.
Figure BR112019011200A2_D1001
Figure BR112019011200A2_D1002
Figure BR112019011200A2_D1003
Figure BR112019011200A2_D1004
Composto 105 Composto 106 [00567] Esquema sintético geral 3-24 para preparar compostos reivindicados
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 629/729
454 de 552
Figure BR112019011200A2_D1005
Figure BR112019011200A2_D1006
Figure BR112019011200A2_D1007
Figure BR112019011200A2_D1008
Figure BR112019011200A2_D1009
Composto 108 [00568] Esquema sintético geral 3-25·
Figure BR112019011200A2_D1010
Figure BR112019011200A2_D1011
Figure BR112019011200A2_D1012
[00569] Esquema sintético geral 3-26·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 630/729
455 de 552
Figure BR112019011200A2_D1013
[00570] Esquema sintético geral 3-27.
Figure BR112019011200A2_D1014
[00571 ] Esquema sintético geral 3-28·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 631/729
456 de 552
Figure BR112019011200A2_D1015
Figure BR112019011200A2_D1016
[00573] Esquema sintético geral 3-30.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 632/729
457 de 552
Figure BR112019011200A2_D1017
[00574] Esquema sintético geral 3-31.
Figure BR112019011200A2_D1018
[00575] Esquema sintético geral 3-32.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 633/729
458 de 552
Figure BR112019011200A2_D1019
[00576] Esquema sintético geral 3-33·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 634/729
459 de 552
Figure BR112019011200A2_D1020
Figure BR112019011200A2_D1021
HO OH [00577] Esquema sintético geral 3-34.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 635/729
460 de 552
Figure BR112019011200A2_D1022
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 636/729
461 de 552
B(OH)2
Figure BR112019011200A2_D1023
Figure BR112019011200A2_D1024
Figure BR112019011200A2_D1025
Figure BR112019011200A2_D1026
Composto 191 [00579] Esquema sintético geral 3-36.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 637/729
462 de 552
Figure BR112019011200A2_D1027
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 638/729
463 de 552
Figure BR112019011200A2_D1028
Figure BR112019011200A2_D1029
[00581] Esquema sintético geral 3-38.
Figure BR112019011200A2_D1030
Figure BR112019011200A2_D1031
[00582] Esquema sintético geral 3-39·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 639/729
464 de 552
Figure BR112019011200A2_D1032
[00583] Esquema sintético geral 3-40.
Figure BR112019011200A2_D1033
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 640/729
465 de 552
Figure BR112019011200A2_D1034
[00585] Esquema sintético geral 3-42.
Figure BR112019011200A2_D1035
[00586] Esquema sintético geral 3-43.
Figure BR112019011200A2_D1036
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 641/729
466 de 552 [00587] Esquema sintético geral 3-44 para preparar compostos reivindicados.
Bn—O Bn—O Bn—O Bn—O
Figure BR112019011200A2_D1037
o o
Figure BR112019011200A2_D1038
Composto 239 [00588] Esquema sintético geral 3-45 para preparar compostos reivindicados.
Figure BR112019011200A2_D1039
[00589] Esquema sintético geral 3-46 para preparar compostos reivindicados.
Figure BR112019011200A2_D1040
Figure BR112019011200A2_D1041
[00590] Esquema sintético geral 3-47.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 642/729
467 de 552
Figure BR112019011200A2_D1042
Composto 263 [00591] Esquema sintético geral 3-48·
Figure BR112019011200A2_D1043
Figure BR112019011200A2_D1044
Composto 270 [00592] Esquema sintético geral 3-49 para preparar compostos reivindicados.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 643/729
468 de 552
Figure BR112019011200A2_D1045
Figure BR112019011200A2_D1046
[00593] Esquema sintético geral 3-50.
Figure BR112019011200A2_D1047
[00594] Esquema sintético geral 3-51.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 644/729
469 de 552
Figure BR112019011200A2_D1048
[00595] Esquema sintético geral 3-52.
Figure BR112019011200A2_D1049
Composto 289 [00596] Esquema sintético geral 3-53·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 645/729
470 de 552
Figure BR112019011200A2_D1050
Figure BR112019011200A2_D1051
[00597] Esquema sintético geral 3-54.
Figure BR112019011200A2_D1052
Figure BR112019011200A2_D1053
[00598] Esquema sintético geral 3-55·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 646/729
471 de 552
Figure BR112019011200A2_D1054
Figure BR112019011200A2_D1055
[00599] Esquema sintético geral 3-57.
Figure BR112019011200A2_D1056
[00600] Esquema sintético geral 3-58.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 647/729
472 de 552
Figure BR112019011200A2_D1057
Figure BR112019011200A2_D1058
[00601] Esquema sintético geral 3-59·
Figure BR112019011200A2_D1059
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 648/729
473 de 552 [00602] Esquema sintético geral 3-60·
Figure BR112019011200A2_D1060
Figure BR112019011200A2_D1061
Figure BR112019011200A2_D1062
Composto 360 [00603] Esquema sintético geral 3-61.
Figure BR112019011200A2_D1063
[00604] Esquema sintético geral 3-62.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 649/729
474 de 552
Figure BR112019011200A2_D1064
[00605] Esquema sintético geral 3-63·
Figure BR112019011200A2_D1065
[00606] Esquema sintético geral 3-64.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 650/729
475 de 552
Figure BR112019011200A2_D1066
[00607] Esquema sintético geral 3-65.
Figure BR112019011200A2_D1067
[00608] Esquema sintético geral 3-66.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 651/729
476 de 552
Figure BR112019011200A2_D1068
Composto 398 [00609] Esquema sintético geral 3-67.
Figure BR112019011200A2_D1069
[00610] Esquema sintético geral 3-68.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 652/729
477 de 552
Figure BR112019011200A2_D1070
[00611 ] Esquema sintético geral 3-69.
Figure BR112019011200A2_D1071
Bn-0
Figure BR112019011200A2_D1072
Figure BR112019011200A2_D1073
EtOH, 0°C, 2 h Õ
Figure BR112019011200A2_D1074
Figure BR112019011200A2_D1075
[00612] Esquema sintético geral 3-70.
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478 de 552
Figure BR112019011200A2_D1076
[00613] Esquema sintético geral 3-71.
Figure BR112019011200A2_D1077
[00614] Esquema sintético geral 3-73.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 654/729
479 de 552
Figure BR112019011200A2_D1078
[00615] Esquema sintético geral 3-74.
Figure BR112019011200A2_D1079
[00616] Esquema sintético geral 3-75.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 655/729
480 de 552
Figure BR112019011200A2_D1080
[00617] Esquema sintético geral 3-76.
Figure BR112019011200A2_D1081
[00618] Esquema sintético geral 3-77.
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 656/729
481 de 552
Figure BR112019011200A2_D1082
Figure BR112019011200A2_D1083
Figure BR112019011200A2_D1084
[00619] Esquema sintético geral 3-78.
Figure BR112019011200A2_D1085
[00620] Esquema sintético geral 3-80·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 657/729
482 de 552
Figure BR112019011200A2_D1086
Figure BR112019011200A2_D1087
Figure BR112019011200A2_D1088
Figure BR112019011200A2_D1089
[00621] Esquema sintético geral 3-81.
Figure BR112019011200A2_D1090
Figure BR112019011200A2_D1091
Pd(OAc)2, Xphos, t-BuONa, tolueno, 90 °C, 5 h
Figure BR112019011200A2_D1092
K2OsO4-2H2O, NMO
THF/H2O, 25 °C, 16 h
Figure BR112019011200A2_D1093
Figure BR112019011200A2_D1094
[00622] Esquema sintético geral 3-82.
Figure BR112019011200A2_D1095
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483 de 552
Figure BR112019011200A2_D1096
[00623] Esquema sintético geral 3-83.
Figure BR112019011200A2_D1097
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484 de 552
Figure BR112019011200A2_D1098
[00624] Esquema sintético geral 3-84.
Figure BR112019011200A2_D1099
Figure BR112019011200A2_D1100
[00625] Esquema sintético geral 3-85·
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 660/729
485 de 552
Figure BR112019011200A2_D1101
[00626] Esquema sintético geral 3-86.
Figure BR112019011200A2_D1102
Figure BR112019011200A2_D1103
TsCI, KOH
THF
Figure BR112019011200A2_D1104
Figure BR112019011200A2_D1105
[00627] Esquema sintético geral 3-87.
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486 de 552
Figure BR112019011200A2_D1106
X = H, Composto 531
X = CH3,Composto 532 [00628] Esquema sintético geral 3-88·
Figure BR112019011200A2_D1107
Figure BR112019011200A2_D1108
Exemplos [00629] Todos os compostos sintetizados foram definidos por 1H-NMR e a pureza foi analisada por LC/MS sob 0 comprimento de onda de 214 e 254 Nm com detecção UV. A pureza de cada composto na Tabela 1 e na Tabela 2 foi superior a 90%. O peso molecular observado de LC/MS foi listado na Tabela 1 (ver Figura 5) e na Tabela 2 (ver Figura 6) como [M+H]+. Os métodos sintéticos usados para preparar 0 composto individual estão listados na Tabela 1 e na Tabela 2. Algumas moléculas na Tabela 1 e na Tabela 2 foram obtidas como formas de sal, tais como cloridrato,
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 662/729
487 de 552 acetato, formiato ou triflato. Apenas as estruturas da forma neutra de cada composto foram listadas. 1H-NMR de compostos representativos estão listados na Tabela 3 (ver Figura 7). Embora os nomes químicos listados na Tabela 3 sejam para as formas neutras dos compostos exemplares, os dados de 1H-NMR correspondentes incluem formas neutras e formas de sal.
[00630] Todas as moléculas quiméricas sintetizadas foram avaliadas para o acoplamento ao alvo em células T47D usando o kit comercial de ensaio de gene repórter de ERE luciferase. No ensaio, 10% de FBS foram incluídos e o nível de estrogênio foi medido como sendo de 10 Pm. O acoplamento ao alvo foi expresso como IC50 na supressão da assinatura induzida por estrogênio e o resultado foi listado na Tabela 1 e Tabela 2.
[00631] Os compostos exemplares da presente divulgação foram testados para degradação de ERa em células MCF7 usando um In-Cell Western™ Assay (LICOR®; Lincoln, NE). A atividade de degradação está listada na Tabela 3 como DCso e Dmáx, onde DCso foi calculada com base no ajuste da curva usando o módulo de resposta à dose ACAS (McNeil & Co Inc.). A Dmáx foi calculada com base na equação [ (ERa nível mais alto - ERa nível mais baixo)/(ER)a nível mais alto)].
[00632] Os compostos exemplares que demonstraram atividade de degradação, conforme mostrado na Tabela 3, foram testados ainda quanto à degradação de ERa em células MCF7 usando o padrão western blot. A Figura 2 e a Figura 3 ilustram compostos exemplares do ensaio western blot.
[00633] Os compostos preparados neste pedido também foram analisados por sua capacidade de degradar ERa em células MCF7 e T47D. A Figura 4 mostra o resultado da degradação de compostos exemplares selecionados.
[00634] Ensaio de Luciferase ERE para avaliar o envolvimento pretendido para compostos exemplares. Células T47D-KBIuc (ATCC #CRL__2865, células de câncer de mama humano T47D transfectadas estavelmente com elemento responsivo ao estrogênio/promotor/gene repórter da luciferase) foram semeadas em placas opacas brancas de 96 poços em meio de crescimento RPMI suplementado com 10% de soro fetal bovino e deixadas aderir durante a noite em uma incubadora
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488 de 552 umidificada a 37°C. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 12 pontos (concentração final superior de 300 Nm com concentrações subsequentes sendo 3 vezes menor com 2 pM sendo a concentração mais baixa no ensaio). Cada PROTAC foi testado independentemente em dois experimentos em placas de 96 poços, Após 24 horas, o meio foi removido e o tampão de lise foi adicionado aos poços. Após lise, Bright-Glo™ Luciferase Assay Substrate (Promega, Madison Wl) foi adicionado e a atividade da luciferase foi medida usando um leitor de placas Cytation 3 (BioTek™, Winooski, VT). Cada composto foi analisado em duplicatas e a atividade foi calculada como IC50 usando 0 software GraphPad Prism (San Diego, CA).
[00635] Ensaio de degradação do receptor de estroqênio-alfa (ERg) em células MCF-7 usando 0 método western blot. Os degradadores ERg novos exemplares foram avaliados por sua atividade na degradação de ERg em células MCF-7 via western blot. O ensaio foi realizado na presença de 10% de soro bovino feminino (FBS) ou percentagem elevada de soro humano ou camundongo.
[00636] O ensaio western blot realizado nos compostos exemplares da presente divulgação foi realizado por um dos dois ensaios a seguir, 0 que fornece resultados comparáveis.
[00637] Células MCF7 foram cultivadas em DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino e semeadas a 24.000 células por poço em 100 μΙ em placas de cultura de tecido de 96 poços transparentes. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 7 pontos com 100 Nm sendo a concentração superior e diluições em série para fazer as outras concentrações (30 Nm, 10 Nm, 3 Nm, 1 Nm e 0,3 Nm). Em todas as concentrações, 0,01% de DMSO é a concentração final no poço. No dia seguinte, as placas são aspiradas, lavadas com 50 μΙ de PBS frio. As células são lisadas com 50 μΙ/well 4°C Cell Lysis Buffer (Catalog# 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20Mm Tris-HCL (pH 7,5), 150 Mm Nacl, 1Mm Na2EDTA, 1 Mm de EGTA, 1% de Triton, 2,5 Mm de pirofosfato de sódio, 1 Mm de B-glicerofosfato, 1 Mm de vanadato de sódio, 1 pg/mL de leupeptina). Os lisados foram clarificados a 16.000 x g durante 10 minutos, e 2 pg
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489 de 552 de proteína foram submetidos a análise SDS-PAGE, seguida por imunoblotação de acordo com protocolos padrão. Os anticorpos usados foram ERa (Cell Signaling Technologies Catalog #8644) e Tubulin (Sigma Catalog #T9026; St. Louis, MO). Os reagentes de detecção foram o substrato Clarity Western ECL (Bio-Rad Catalog #170-5060; Hercules, CA).
[00638] Alternativamente, as células MCF7 foram cultivadas em DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino e semeadas a 24.000 células por poço em 500 pl em placas de cultura de tecido transparentes de 24 poços. No dia seguinte, as células foram tratadas com PROTACs em uma curva de concentração de 5 pontos (100 Nm, 33 Nm, 11 Nm, 3,7 Nm e 1,2 Nm) na presença de 0,01% de DMSO. Após 72 horas, os poços são aspirados e lavados com 500 pl de PBS. As células são lisadas com 100 μΙ/well 4°C Cell Lysis Buffer (Catalog# 9803; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) (20Mm Tris-HCL (pH 7,5), 150 Mm Nacl, 1Mm Na2EDTA, 1 Mm de EGTA, 1% de Triton, 2,5 Mm de pirofosfato de sódio, 1 Mm de B-glicerofosfato, 1 Mm de vanadato de sódio, 1 pg/mL de leupeptina). Os lisados foram clarificados a 16.000 xg durante 10 minutos, e 2 pg de proteína foram submetidos a análise SDSPAGE, seguida por imunoblotação de acordo com protocolos padrão. Os anticorpos usados foram ERa (Cell Signaling Technologies Catalog #8644), e Tubulin (Sigma Catalog #T9026; St. Louis, MO). Os reagentes de detecção foram o substrato Clarity Western ECL (Bio-Rad Catalog #170-5060; Hercules, CA).
[00639] Ensaio de degradação do receptor de estrogênio-alfa (ERa) em células T47D usando o método western blot. O mesmo protocolo que foi descrito acima com células MCF7 foi utilizado, exceto que as células T47D foram utilizadas em vez das células MCF7.
[00640] Ensaio de degradação do receptor de estrogênio-alfa (ERa) usando o In-Cell Western™ Assay. A degradação de ERa por compostos reivindicados foi determinada em células MCF7 usando um ensaio In-Cell Western™. Brevemente, as células MCF7 foram plaqueadas em placas de 96 poços (2000 células por poço em 100 pl de meio) e incubadas a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2 em uma incubadora umidificada durante a noite. Cem (100) pl de meio contendo 0 composto
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490 de 552 de teste (a 2x concentração) foram adicionados aos poços apropriados para fornece 11 concentrações decrescentes em série (concentração final superior, 1 pm, em seguida, 3 vezes menos para as próximas 10 concentrações); um controle do veículo (DMSO) também foi adicionado para cada composto. Para cada experimento, todos os compostos foram ensaiados em placas duplicadas. As células foram então incubadas por 5 dias no ambiente mencionado acima. O ensaio foi encerrado por remoção de meio, uma lavagem única com PBS gelado e a adição de 50 pl de paraformaldeído (PFA: 4% em PBS). Após 15 minutos em PFA à temperatura ambiente, as células foram permeabilizadas em solução salina tamponada com Trisfosfato com Tween (0,1%) (TBST) suplementado com Triton X-100 (0,5%) por 15 minutos. As células foram então bloqueadas em BSA (TBST com BSA, 3%) por uma hora. Anticorpos primários para a detecção de ERa (monoclonal de coelho, 1:1000, Cell Signaling Technology Catalog #8644) e tubulina (monoclonal de camundongo, 1:5000, Sigma Catalog #T6074) em TBST com BSA (3%) foram adicionados. As células foram incubadas durante a noite a 4°C. As células foram então lavadas três vezes com TBST à temperatura ambiente e, em seguida, incubadas com anticorpos secundários marcados com fluorescência anti-coelho e anti-camundongo (IRCorante)®; LI-COR; Lincoln, NE) no tampão de bloqueio LI-COR (Catálogo #92750000) por uma hora à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com TBST, o tampão foi removido e as placas foram lidas em um sistema de geração de imagem por infravermelho Odissey® (LI-COR)®; Lincoln, NE) a 700 nm e 800 nm. Usando um software comercial (ImagEstudio™; LI-COR, Lincoln, NE), a intensidade de coloração para ERa e tubulina em cada poço foi quantificada e exportada para análise. Para cada ponto de dados, a intensidade de ERa foi normalizada para a intensidade da tubulina e para cada composto todos os valores de intensidade normalizados foram normalizados para o controle do veículo. DCso e Dmáx os valores foram determinados após um ajuste de curva IC50 de 4 parâmetros usando 0 módulo de resposta à dose ACAS (McNeil & Co Inc.).
[00641] Os dados de degradação foram categorizados como se segue: Intervalos de Degradação DC50: DC50 < 5 Nm (A); 5 Nm < DC50 < 50 Nm (B); DC50 >
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Nm (C); e intervalos de Degradação Dmáx: Dmáx > 75% (A); 50% < Dmáx < 75 (B); Dmáx < 50% (C). A atividade de degradação dos compostos exemplares é listada na Tabela 3.
[00642] Procedimentos de Experimento de Síntese de PROTACs de ER [00643] Síntese de (2Ss4R)-4-hidróxí-1~[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4-[(1 Rs2S)-6ínetóxíJacetamídoí-S^-dímetílbutanoin-N-l^^-metíl-LS-trazol-S n)fenH]metH}pirroüdina-2-carboxamida (Composto Exemplar 1) [00644] Etapa 1: Preparação de 4-(2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)etil) piperazina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR112019011200A2_D1109
[00645] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 8,05 mmol, 1,00 eg) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,89 g, 8,86 mmol, 1,10 eg), iodetode potássio (134 mg, 0,8 mmol, 0,10 eg) e 2-(2cloroetoxi)acetato de etila (1,68 g, 10,06 mmol, 1,25 eg) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 110 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria prima desapareceu e o composto desejado foi formado. A mistura foi vertida em salmoura saturada (100 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado porcromatografia em coluna de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 15:1 a 5:1) para produzir 4-[2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)etil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (2,40 g, 2,91 mmol, 36% de rendimento, 38% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 317,1 [M+1 ]+.
[00646] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin1 -il)etoxi)acético
LiOH-H2O 0 A
--------► < N OH MeOH/H2O, 16 h BocN^^J [00647] A uma solução de 4-[2-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)etil]piperazina-1carboxilato de terc-butila (750 mg, 2,37 mmol, 1,00 eg) em metanol (5 mL) e água (5
Figure BR112019011200A2_D1110
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492 de 552 ml_) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (497 mg, 11,85 mmol, 5,00 eq) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e o composto desejado foi encontrado. Em seguida, a mistura de reação foi ajustada para pH = (5~6) por ácido clorídrico (2 M, 0.5 mL) e concentrada sob pressão reduzida para remover metanol. O resíduo foi extraído com acetato de etila (3 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (3 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. Ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]acético (350 mg, 1,21 mmol, 51% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ: 6,50 (br, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
[00648] Etapa 3: Preparação de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4metil-1,3-tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutano2-il]carbamoil}metoxi)etil]p iperazi na-1 -carboxilato de terc-butila
Figure BR112019011200A2_D1111
[00649] A uma solução de ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilazina-1il)etoxi]acético (170 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto (226 mg, 1,18 mmol, 2,00 eq), 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol, 1,50 eq), diisopropiletilamina (228 mg, 1,77 mmol, 3,00 eq) e cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-2amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2carboxamida (275 mg, 0,59 mmol, 1,00 eq) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e 0 composto desejado foi encontrado. A mistura foi vertida em salmoura saturada (30 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etila (15 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas
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493 de 552 em vácuo. O resíduo foi ainda purificado porTLC preparativa (SiO)2, diclorometano: metanol = 10:1) para produzir 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4-metil-1,3tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutano-2il]carbamoil}metoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,45 mmol, 77% de rendimento, 99% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z\ 701,2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, CDCI3) <5:8,84 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 5H), 4,54 - 4,51 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 4H), 2,72 - 2,66 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,00 (s, 9H).
[00650] Etapa 4: Preparação de (2S, 4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-{2-[2(piperazin-1 -il)etoxi]acetamido}butanoil]-4-hidróxi-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5il)fenil]metil}pirrolidina-2-carboxamida
BocN.
[00651] A uma solução de 4-[2-({[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-hidróxi-2-({[4-(4-metil1,3-tiazol-5-fenil)fenil]metil}carbamoil)pirrolidina-1 -il]-3,3-dimetil-1 -oxobutano-2il]carbamoil}metoxi)etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,16 mmol, 1,00 eg) em acetato de etila (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico/acetato de etila (4,0 M, 3 mL) a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. LC/MS mostrou que a matéria-prima desapareceu e 0 composto desejado foi encontrado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3dimetil-2-[[2-(2-piperazin-1 -iletoxi)acetil]amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,12 mmol, 77% rendimento, 77% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 601,2 [M+1 ]+;1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) <5/7,56 - 7,50 (m, 5H), 4,63 - 4,51 (m, 5H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 4H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
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494 de 552 [00652] Etapa 5: Preparação de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2dihidronaftaleno
Figure BR112019011200A2_D1112
[00653] A uma solução de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (22 g, 66,99 mmol, 1,00 eq, preparada de acordo com os procedimentos na etapa 1-3 descrita para o composto exemplar 62) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado carbonato de césio (43,65 g, 133,98 mmol, 2,00 eg) e 2-bromo-1,1dietóxi-etano (26,4 g, 133,98 mmol, 20 mL, 2,00 eg). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Acetato de etila (600 mL) e água (300 mL) foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 25:1) para produzir 7-benziloxi-4[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2-dihidronaftaleno (21 g, 47,24 mmol, 70% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H-NMR (400MHz, CDCI3) <57,46 - 7,31 (m, 5H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 3H), 6,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,88 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 - 3,76 (m, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 2H), 2,82 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00654] Etapa 6: Preparação de 7-(benziloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2dietoxietoxi)fenil)-1,2-dihidronaftaleno
Figure BR112019011200A2_D1113
Figure BR112019011200A2_D1114
Figure BR112019011200A2_D1115
[00655] A uma solução de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-1,2Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 670/729
495 de 552 dihidronaftaleno (20 g, 44,99 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (480 mL) foi adicionado AZ-bromosuccinimida (8,41 g, 47,24 mmol, 1,05 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) e LC/MS mostraram que o produto desejado foi formado. Solução de bicarbonato de sódio saturado (500 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (400 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 30:1) para produzir 7-(benziloxi)-3-bromo-4-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)1,2-diidraftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 53% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 545,2, 547,2 [M+23, M+25]+; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,89 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,02 - 2,93(m, 4H), 1,28 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00656] Etapa 7: Preparação de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3fenil-1,2-dihidronaftaleno
Figure BR112019011200A2_D1116
[00657] A uma solução de 7-benziloxi-3-bromo-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]1,2-dihidronaftaleno (12,4 g, 23,69 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborônico (2,89 g, 23,69 mmol, 1,00 eq) em dioxano (100 mL) e água (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (6,55 g, 47,38 mmol, 2,00 eq) e dicloreto de (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (1,73 g, 2,37 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (300 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro,
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496 de 552 filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 30:1) para produzir 7-benziloxi-4[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2-dihidronaftaleno (10,4 g, 19,97 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 521,3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,14 - 6,95 (m, 7H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,83 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,97 - 2,93(m, 2H), 2,81 - 2,77(m, 2H), 1,26 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00658] Etapa 8: Preparação de 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietil)fenil)-6-fenil5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol
Figure BR112019011200A2_D1117
[00659] A uma solução de 7-benziloxi-4-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-3-fenil-1,2dihidronaftaleno (4 g, 7,68 mmol, 1,00 eg) em álcool etílico (150 mL) e tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado paládio/carbono (400 mg, 10% Pd) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 20 °C sob hidrogênio (50 psi) por 24 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) e LC/MS detectaram que a maior parte da matéria prima foi consumida. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 5,6-cis-5-(4-(2,2-dietoxietoxi)fenil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (3,3 g, 7,09 mmol, 92% de rendimento, 93% de pureza) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 455,3 [M +23]+; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,19 - 7,12 (m, 3H), 6,83 - 6,79 (m, 3H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 3H), 6,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,81 - 4,77 (m, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,78 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,24 (t, J=6,8 Hz, 6H).
[00660] Etapa 9: Preparação de (1R,2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-feniltetralin-6-ol
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Figure BR112019011200A2_D1118
[00661] 1,2-cis-1 -[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralina-6-ol (6,6 g, 15,26 mmol, 1,00 eq)foi purificada por SFC usando uma coluna quiral (coluna: AD, 250 mmx30 mm, 10 um; fase móvel: 0,1% de hidróxido de amônio em metanol; B%: 25%
- 25%, 3,5 min). (1S, 2R)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como a primeira fração e (1R, 2S)-1-[4-(2,2dietoxietoxi)fenil]-2-fenil-tetralina-6-ol (2,5 g, 5,18 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como a segunda fração. Ambas as frações eram óleo amarelo claro.
[00662] Etapa 10: Preparação de 2-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1il]fenoxi]acetaldeído
Figure BR112019011200A2_D1119
Figure BR112019011200A2_D1120
[00663] A uma solução de(1R, 2S)-1-[4-(2,2-dietoxietoxi)fenil]-2-feniltetralina-6-ol (1,5 g, 3,47 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (70 mL) foi adicionado sulfúrico solução de ácido (2 M, 70 mL, 40,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (100 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 2-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1-il]fenoxi]acetaldeído (1,17 g, 3,26 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[00664] Etapa 11: Preparação de (2S, 4R)-4-hidróxi-1-[(2S)-2-(2-{2-[4-(2-{4[(1 R,2S)-6-hidróxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1 -fenil]fenoxi}etil)piperazin-1 (etoxi}acetamido)-3,3-dimetilbutanoil]-N-{[4-(4-metil-1,3-tiazol-5il)fenil]metil}pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 1)
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Figure BR112019011200A2_D1121
Figure BR112019011200A2_D1122
NaBH3CN, AcOH, MeOH
Figure BR112019011200A2_D1123
[00665] A uma solução de cloridrato de (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-(2piperazin-1 -iletoxi)acetil] amino]butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5il)fen il] metil]pi rrol id ina-2-carboxamida (45 mg, 0,07 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (3 mL) e metanol (1,5 mL) foi adicionado acetato de sódio (12 mg, 0,14 mmol, 2,00 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada por meio-uma hora, e em seguida 2-[4-[(1R,2S)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il] fenoxi]acetaldeído (28 mg, 0,08 mmol, 1,10) eq) foi adicionado, seguido por cianoborohidreto de sódio (9 mg, 141 umol, 2,00 eg). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matériaprima quase desapareceu e o composto desejado foi encontrado. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi adicionado em salmoura saturada (10 mL) e, em seguida, extraído com diclorometano (10 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi ainda purificado porTLC preparativa (SiO)2, diclorometano: metanol = 10:1) para produzir (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-[(1R,2S)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (8 mg, 0,009 mmol, 12% de rendimento, 98% de pureza). LC/MS (ESI) m/z:943,1 [M+1]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-de) <5:9,36 -9,10 (br, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,16 - 7,12 (m, 3H), 6,82 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 6,64 - 6,61 (m, 2H), 6,51 - 6,34 (m, 3H), 6,26 - 6,24 (m, 2H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,48 - 4,32 (m, 3H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 8H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 9H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,75 -1,65 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).
[00666] Síntese de (2S,4R)4hidróxi1[(2S)2{2[2(4{2[4(6hidróxi2 fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1 -il)fenoxi]etil}piperazin-1Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 674/729
499 de 552 il)etoxi]acetamido}-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(1 S)-1 -[4-(4-met i I -1,3-tiazol-5il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 6) [00667] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3-benziloxifenil)acético 0 BnBr, κθΗ ° Na|, EtQH [00668] A uma solução de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (20 g, 131,45 mmol, 1,00 eq) em etanol (300 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (18,44 g, 328,62 mmol, 2,50 eq), iodeto de sódio (492 mg, 3,29 mmol, 0,03 eq) e bromometilbenzeno (23,61 g, 138,02 mmol, 1,05 eq). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas. LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e neutralizado com ácido clorídrico concentrado até pH = 3, então filtrado e o sólido foi coletado. O produto desejado ácido 2-(3-benziloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 50% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-de) <5 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,54 9S, 2H).
[00669] Etapa 2: Preparação de ácido 4-aliloxibenzoico
Figure BR112019011200A2_D1124
[00670] Ácido 4-hidroxibenzoico (14 g, 101,36 mmol, 1,00 eq) foi dissolvido em etanol (200 mL), em seguida solução aquosa (50 mL) contendo hidróxido de potássio (14,22 g, 253,40 mmol, 2,50 eq) e iodeto de sódio (456 mg, 3,04 mmol, 0,03 eq) foi adicionado a 20 °C e a mistura foi agitada a 20 °C por 2 horas. Então 3bromoprop-1-eno (12,88 g, 106,43 mmol, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas. O produto desejado foi detectado por LC/MS. A mistura de reação foi concentrada para remover o etanol, o resíduo foi neutralizado com ácido clorídrico concentrado até pH em torno de 3 e, em seguida, extraído com acetato de etila (300 mL x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna de gel de silica (diclorometano: metanol = 1:0 a 30:1). O produto desejado ácido 4-aliloxibenzoico (6 g, 33,67 mmol, 33% de
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500 de 552 rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 179,0 [M+1 ]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 12,65 (br, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,10 - 6,00 (m, 1H), 5,43 (d, J=17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J=10,4, 1,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 5,2 Hz, 2H).
[00671] Etapa 3: Preparação de 2-[3-(benziloxi)fenil]-N-fenilacetamida jQo HATU, EUN . n X n
H [00672] A uma solução de ácido 2-(3-benziloxifenil)acético (16 g, 66,04 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionado anilina (6,77 g, 72,64 mmol, 6,64 mL, 1,10 eq), HATU (30,13 g, 79,25 mmol, 1,20 eq), e trietilamina (13,37 g, 132,08 mmol, 18 mL, 2,00 eq). A mistura resultante foi agitada a 20°C por 1 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL), lavado com ácido clorídrico 1N (100 mL), salmoura (200 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila: éter de petróleo = 3:1 (200 mL) e, em seguida, filtrado. O produto desejado 2-(3-benziloxifenil)-N-fenil-acetamida (19,50 g, 59,47 mmol, 90% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 318,0 [M+1]+.
[00673] Etapa 4: Preparação de N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina
Figure BR112019011200A2_D1125
[00674] A uma solução de 2-(3-benziloxifenil)-N-fenil-acetamida (12 g, 37,81 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (200 mL)foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,15 g, 56,72 mmol, 1,50 eq) a 0 °C gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas adicionais. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. Depois, 2 mL de água e 2 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% foram adicionados para resfriar a reação, a mistura resultante foi agitada por mais 30 minutos, depois filtrada e o bolo filtrado foi lavado ainda com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi
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501 de 552 purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 10:1). O produto desejado N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 52% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 1H-NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,48 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,90 - 6,88 (m, 3H), 6,74 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,64(dd, J=8,4, 0,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,71 (br, 1H), 3,43 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H).
[00675] Etapa 5: Preparação de 4-(aliloxi)-A/-(3-(benziloxi)fenetil)-/\/fenilbenzamida
Figure BR112019011200A2_D1126
[00676] A uma solução de ácido 4-aliloxibenzoico (4,58 g, 25,71 mmol, 1,30 eg) em diclorometano (200 mL)foi adicionado dicloreto de oxalila (5,02 g, 39,56 mmol, 3,46 mL, 2,00 eg). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 horas. Então, a mistura foi concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi dissolvido em tolueno (100 mL)e N-[2-(3-benziloxifenil)etil]anilina (6 g, 19,78 mmol, 1,00 eg)e carbonato de sódio (6,29 g, 59,34 mmol, 3,00 eg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 100°C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada para remover a base inorgânica, 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (éter de petróleo:acetato de etila = 30:1 a 10:1). O produto desejado 4-(aliloxi)-N-(3-(benziloxi)fenetil)-N-fenilbenzamida ( 8,00 g, rendimento: 87%) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 464,1 [M+1 ]+; 1H-NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,46 - 7,34 (m, 5H), 7,28 - 7,15 (m, 6H), 6,92 - 6,83 (m, 5H), 6,71 -6,67 (m, 2H), 6,04-5,97 (m, 1H), 5,41 -5,35 (m, 1H), 5,28 (dq, J=10,4,1,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (dt, J= 5,2, 1,6 Hz, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,03 - 2,99 (m, 2H).
[00677] Etapa 6: Preparação de 1-(4-aliloxi-fenil)-6-benziloxi-2-fenil-3,4dihidro-1 H-isoquinolina
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502 de 552
POCI3, NaBH4 tolueno
Figure BR112019011200A2_D1127
BnO
Figure BR112019011200A2_D1128
O'
BnO [00678] A uma solução de 4-aliloxi-N-[2-(3-benziloxifenil)etil]-N-fenilbenzamida (8 g, 17,26 mmol, 1,00 eg) em tolueno (80 mL) foi adicionado cloreto de fósforo (52,93 g, 345,20 mmol, 32,08 mL, 20,00 eg). A solução foi aquecida a 120 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a matéria-prima foi consumida. Borohidreto de sódio (1,31 g, 34,52 mmol, 2,00) eg) foi adicionado à solução a 20 °C. A solução foi agitada a 20 °C por 2 horas. LC/MS mostrou reação completa. O solvente foi removido e o resíduo foi suprimido com água (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1-(4-aliloxi-fenil)-6-benziloxi-2-fenil3,4-dihidro-1 H-isoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 71% de rendimento) como sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 448,1 [M+1]+.
[00679] Etapa 7: isoquinolina-1 -il)fenol
Preparação de 4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-
Figure BR112019011200A2_D1129
Pd(OAc)2,morfolina
PPh3, THF
BnO
OH
Figure BR112019011200A2_D1130
BnO [00680] A uma solução de 1-(4-aliloxifenil)-6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1Hisoquinolina (5,5 g, 12,29 mmol, 1,00 eg) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado trifenilfosfina (4,84 g, 18,43 mmol, 1,50 eg), morfolina (1,28 g, 14,75 mmol, 1,30 mL, 1,20 eg), acetato de paládio (276 mg, 1,23 mmol, 0,10 eg). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 16 horas. LC/MS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e 0 bolo foi lavado com 100 mL de acetato de etila. O filtrado foi concentrado para remover 0 solvente. O resíduo foi purificado ainda por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm,10 um; fase móvel: [água com 0,1%
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503 de 552 =TFA/acetonitrila]; B%: acetonitrila 10%-65%). A fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (250 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O produto desejado 4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)fenol (3,9 g, rendimento: 78%) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 408,0 [M+1 ] +; 1H-NMR (400 Mhz, CD3DE) δ 7,46 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 - 6,92 (m, 5H), 6,87 - 6,83 (m, 3H), 6,66 - 6,63 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 3,02 (br, 2H).
[00681] Etapa 8: Preparação de 4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1Hisoquinolina-1 -il)fenoxi]etil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
BnO' [00682] A uma solução de 4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-1 il)fenol (2,30 g, 5,64 mmol, 1,00 eq), 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato de tercbutila (1,68 g, 6,77 mmol, 1,20 eq) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,76 g, 8,46 mmol, 1,50 eq) e iodeto de potássio (94 mg, 0,56 mmol, 0,10 eq) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (150 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo / acetato de etila = 20/1 para 1/1) para produzir 4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 Hisoquinolin-1 -il) fenoxi]etil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (2,5 g, 3,97 mmol, 70% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 620,3 [M+1]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ 7,44 - 7,37 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 4H), 6,87 - 6,80 (m, 6H), 6,64 (t, 7=7,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 3,29 - 3,27
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504 de 552 (m, 4H), 2,96 - 2,79 (m, 2H), 2,65 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J=4,8 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H).
[00683] Etapa 9: Preparação de 6-(benziloxi)-2-fenil-1-(4-(2-(piperazin-1-il) etoxi)fenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure BR112019011200A2_D1131
[00684] A uma solução de terc-butil-4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro1 H-isoquinolina-1-il) fenoxi]etil]piperazina-1-carboxilato (1,00 g, 1,61 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (40 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10,00 ml_) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostrou que a matéria prima foi consumida completamente. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e, em seguida, neutralizada com bicarbonate de sódio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (250 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 6-benziloxi-2-fenil-1-[4-(2piperazin-1 -iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina (0,80 g, 1,54 mmol, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 520,3[M+1]+.
[00685] Etapa 10: Preparação de 2-(2-(4-(2-(4-(6-(benziloxi)-2-fenil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-1 -il)fenoxi)etil)piperazin-1 -il)etoxi)acetato de etila
Figure BR112019011200A2_D1132
[00686] A uma solução de 2-(2-cloroetoxi)acetato de etila (0,24 g, 1,44 mmol, 1,00 eq) e 6-benziloxi-2-fenil-1-[4-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]-3,4-dihidro-1Hisoquinolina (0,75 g, 1,44 mmol, 1,0 eq) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,22 g, 1,44 mmol, 1,00 eq) e carbonato de césio (0,94
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505 de 552 g, 2,88 mmol, 2,00 eq) a 25 °C . A mistura foi aquecida a 100 °C e agitada a 100 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura foi vertida em água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (diclorometano: metanol = 50:1) para gerar 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4dihidro-1 H-isoquinolina-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetato de etila (0,58 g, 0,90 mmol, 62%) como um óleo amarelo LC/MS (ESI) m/z: 650,3[M+1]+.
[00687] Etapa 11: Preparação de Ácido 2-(2-(4-(2-(4-(6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-1 -il)fenoxi)etil)piperazin-1 -il)etoxi)acético
O
Figure BR112019011200A2_D1133
[00688] A uma solução de 2-[2-[4-[2-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidro-1Hisoquinolina-1 -il) fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetato de etila (0,40 g, 0,62 mmol, 1,00 eq) em dioxano (6 mL)foi adicionado ácido clorídrico concentrado (11,8 M, 8 mL). A mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora. LC/MS mostrou a matéria-prima consumida e a formação do produto desejado. A mistura foi resfriada a 25 °C, e o pH foi ajustado para 5 com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 5). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ácido 2-[2[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 il]etoxi]acético (0,32 g, 0,42 mmol, 68% de rendimento, 69% de pureza) como um óleo amarelo. O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z: 532,3[M+1 ]+.
[00689] Etapa 12: Preparação de (2S,4R)-4-hidroxi-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4(6- hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-1-il)fenoxi)etil)piperazin-1
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506 de 552 il)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto Exemplar 6)
Figure BR112019011200A2_D1134
[00690] A uma solução de ácido 2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1Hisoquinolina-1 -il) fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acético (0,16 g, 0,30 mmol, 1,00 eg), 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g, 0,36 mmol, 1,20 eg) e cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,09 g, 0,45 mmol, 1,50 eg) em N,Ndimetilformamida (5 ml_)foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,19 g, 1,50 mmol, 0,26 mL, 5,00 eg). A mistura foi agitada a 25°C por meia hora e, em seguida, (2S,4R)-1-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (0,14 g, 0,30 mmol, 1,00 eg, sal de HCI) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em 100 mL de salmoura saturada e, em seguida, extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 mm x 25 mm, 10 um; fase móvel: água com 0.05% de hidróxido de amônio/acetonitrila; B%: 28% - 48%, 7,8 min). A fração coletada foi concentrada para removera maior parte da acetonitrila e liofilizada para produzir (2S,4R)-4-hidroxi-1 - [(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-(6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-1 Hisoquinolina-1 -il)fenoxi]etil]piperazin-1 -il]etoxi]acetil]amino]-3,3-dimetil-butanoil]-N[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (25,8 mg, 0,03 mmol, 9% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido cinza. LC/MS (ESI) m/z: 958,5 [M+1]+; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,16 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 3H), 6,87 (d, 7=8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, 7=8,0 Hz, 2H), 6,72 6,63 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (m,
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507 de 552
Η), 4,10 - 3,97 (m, 4H), 3,86 - 3,84 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 3H ), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 4H), 2,76 - 2,51 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,23 -2,17(m, 1H), 2,01 -1,97 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,2, 3H), 1,05 (s, 9H).
[00691] Síntese de 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2-fenil-1,2,3,4tetrahidronaftaleno-1 -fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1 -il]-1 -oxo-2,3-di-hidro-1 Hisoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (Composto exemplar 62) [00692] Etapa 1: Preparação de 6-benziloxitetralina-1-ona
Figure BR112019011200A2_D1135
[00693] A uma solução de 6-hidroxitetralin-1 -ona (100 g, 616,56 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (1000 mL) foi adicionado carbonato de potássio (170,43 g, 1,23 mol, 2,00 eq) e brometo de benzil (126,54 g, 739,87 mmol, 88 mL, 1,20 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (1000 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo e acetato de etila (303 mL, éter de petróleo: acetato de etila = 100:1, V:V). A mistura foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com éter de petróleo (50 mL x 2), seca em vácuo para produzir 6-benziloxitetralina-1-ona (146 g, 578,65 mmol, 94% de rendimento) como um sólido marrom. 1H-NMR (400 Mhz, CDCh) δ 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 5H), 6,91 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,93 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H).
[00694] Etapa 2: Preparação de (6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato
Ο /^\ Tf OTf /x JL VrN' 1
ΓΥ Ί--ΓΥί Bn''0Yx^\/ LDA, THF [00695] A uma solução de 6-benziloxitetralina-1 -ona (80 g, 317,07 mmol, 1,00 eq) em tetraidrofurano (1000 mL) foi adicionado diisopropilamida de lítio (2 M, 237,8
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508 de 552 mL, 1,50 eq) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida, 1,1,1trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometsulfonil)metanossulfonamida (124,6 g, 348,78 mmol, 1,10) eq) em tetraidrofurano (300 mL) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Cloreto de amônio saturado (600 mL) foi adicionado à mistura, a fase orgânica foi separada. Acetato de etila (600 mL) foi adicionado à mistura, a mistura resultante foi lavada com salmoura (600 mL x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica flash (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 50:1) para produzir (6-benziloxi-3,4dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (88 g, 228,95 mmol, 72% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400MHz, CDCh) δ 7,46 - 7,33 (m, 5H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 5,88 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,85 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 2H).
[00696] Etapa 3: Preparação de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno -1 -il)fenol
Figure BR112019011200A2_D1136
[00697] A uma solução de (6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (80 g, 208,13 mmol, 1,00 eq), ácido (4hidroxifenil)borônico (34,45 g, 249,76 mmol, 1,20 eq) em dioxano (700 mL) e água (120 mL)foi adicionado carbonato de potássio (57,53 g, 416,26 mmol, 2,00 eq)e dicloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (15,23 g, 20,81 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (600 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (600 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 5:1) para produzir 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1
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509 de 552 il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 88% de rendimento) como um sólido vermelho. 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,47 - 7,36 (m, 6H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,24 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,93 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H).
[00698] Etapa 4: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen1-il) fenila]
Figure BR112019011200A2_D1137
[00699] A uma solução de 4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (60 g, 182,70 mmol, 1,00 eg), trietilamina (46,22 g, 456,76 mmol, 63,3 mL, 2,50 eg) em diclorometano (400 mL) foi adicionado cloreto de acetila gota a gota (21,51 g, 274,06 mmol, 19,6 mL, 1,50 eg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (300 mL) foi adicionada à mistura, a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para produzir acetato de [4(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenila] (66 g, bruto) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,46 - 7,32 (m, 7H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,97 (t, J=4,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,42 - 2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
[00700] Etapa 5: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4dihidronaftaleno-1 -il)fenila]
OAc OAc
Figure BR112019011200A2_D1138
[00701] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftaleno-1il)fenila] (44 g, 118,78 mmol, 1,00 eg) em acetonitrila (880 mL)foi adicionada Nbromosuccinimida (22,20 g, 124,72 mmol, 1,05 eg) em três porções. A mistura de
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510 de 552 reação foi agitada a 20 °C por 2 horas. LC/MS mostrou que a maior parte da matériaprima foi consumida. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (800 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 40:1) para produzir acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftaleno-1 -il)fenila] (33 g, 73,44 mmol, 61,83% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 449,0, 451,0 [Μ, M+2]+. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,33 - 7,23 (m, 5H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,93-2,83 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
[00702] Etapa 6: Preparação de acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-
dihidronaftaleno-1 -il)fenila]
OAc OAc
PhB(OH)2, Pd(dppf)CI2 __________________________>. T í ||
•Br K2CO3, dioxano
Βιχ Bnx
[00703] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4-
dihidronaftaleno-1 -il)fenila] (48 g, 106,82 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborônico (13,68 g, 112,16 mmol, 1,05 eq) em dioxano (400 mL) e água (60 mL)foi adicionado potássio carbonato (29,53 g, 213,64 mmol, 2,00 eq) e dicloreto de (1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (7,82 g, 10,68 mmol, 0,10 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) e LC/MS mostraram que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (400 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com metanol (200 mL). O bolo de filtro foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 5:1) para produzir acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4dihidronaftaleno-1 -il)fenil] (43 g, 96,30 mmol, 90% de rendimento) como um sólido
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511 de 552 amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 447,2 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,47 7,32 (m, 5H), 7,15 - 7,04 (m, 5H), 7,03 - 6,96 (m, 4H), 6,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,99- 2,95 (m, 2H), 2,832,79 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[00704] Etapa 7: Preparação de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenila]
OAC
OAC [00705] A uma solução de acetato de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4dihidronaftaleno-1-il)fenila] (17 g, 38,07 mmol, 1,00 eg) em metanol (350 mL)e tetraidrofurano (70 mL) foi adicionado paládio/carbono (2 g, 10%) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 20 °C sob hidrogênio (50 psi) por 24 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) e LC/MS mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: diclorometano = 10:1 a 0:1) para produzir acetato de [4-[(1,2-cis)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenila] (9,5 g, 26,50 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco e também 4,5 g extras de produto bruto. LC/MS (ESI) m/z: 381,0 [M +23]+; 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,20 - 7,15 (m, 3H), 6,83 - 6,80 (m, 3H), 6,74 6,70 (m, 3H), 6,58 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,43 - 6,40 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,29 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 1H).
[00706] Etapa 8: Preparação de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-benziloxi-2-feniltetralin-1 -il]fenila]
OH [00707] A uma solução de acetato de [4-[(1,2-cis)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1
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512 de 552 il]fenila] (9,5 g, 26,50 mmol, 1,00 eq)em acetonitrila (100 ml_)foi adicionado carbonato de potássio (7,33 g, 53,01 mmol, 2,00 eq)e brometo de benzila (6,8 g, 39,76 mmol, 4,7 mL, 1,50 eq). A mistura de reação foi agitada em 50 °C por 16 horas. TLC (éter de petróleo: diclorometano = 2:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Água (200 mL) foi adicionada à mistura, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: diclorometano = 50:1 a 2:1) para produzir acetato de [4-[(1,2-cis)6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenila] (11 g, 24,52 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 7,48 - 7,32 (m, 5H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 6,42 - 6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,86- 1,82 (m, 1H).
[00708] Etapa 9: Preparação de 4-[(1,2)-cis-(6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1 il)]fenol
Figure BR112019011200A2_D1139
[00709] A uma solução contendo acetato de [4-(1,2)-cis-(6-benziloxi-2-feniltetralin-1 -il)fenila] (11 g, 24,52 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (30 mL), água (15 mL) e metanol (15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (5,15 g, 122,62 mmol, 5,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) mostrou que a maior parte da matéria prima foi consumida. Ácido clorídrico (2M, 80 mL) e água (50 mL) foram adicionados à mistura para ajustar 0 pH ~ 7, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1 a 0:1) para produzir 4-[(1,2)-cis-(6benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il)]fenol (9,2 g, 22,63 mmol, 92% de rendimento) como um
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513 de 552 sólido branco. Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,90 - 6,76 (m, 5H), 6,47 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,42 - 6,40 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,30 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,86 - 1,82 (m, 1H).
[00710] Etapa 10: Preparação de (1,2)-cis-6-(benziloxi)-1-(4-((5bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
OH
Br'
Br
K2CO3,Acetona ? 70°c> 12 h [00711] A uma solução de 4-(6-benziloxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (600 mg,
1.48 mmol, 1,00 eg) em acetona (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (612 mg, 4,43 mmol, 3,00 eg) e 1,5-dibromopentano (1 g, 4,43 mmol, 0,6 mL, 3,00 eg). A mistura foi agitada a 70 °C por 12 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e 0 produto desejado foi formado. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir (1,2)-cis-6-benziloxi-1-[4-(5bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralina (620 mg, 1,12 mmol, 75% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 555,2 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ
7.49 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,82 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 2H), 6,33 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J=Q,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,18 - 2,98 (m, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 1H), 1,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 2H) [00712] Etapa 11: Preparação de (1 R,2S)-6-hidroxi-1-(4-((5bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 689/729
514 de 552 [00713] A uma solução de (1,2)-cis-6-benziloxi-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2fenil-tetralina (620 mg, 1,12 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (15 ml_)foi adicionado tribrometo de boro (1,7 g, 6,72 mmol, 0,65 mL, 6,00 eq) a -70°C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo: acetato de etila= 3:1) mostrou que a maior parte da matéria-prima foi consumida e um novo ponto foi formado. A mistura de reação foi interrompida por bicarbonato de sódio saturado (5 mL) em -70°C e então diluída com água (8 mL) e extraída com diclorometano (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para produzir o composto desejado (240 mg, rendimento de 46%, pureza 90%) como um sólido branco, que foi ainda separado porSFC quiral (coluna: OJ 250 mm x30 mm, 10 um; fase móvel: 0,1% de hidróxido de amônio em metanol; B%: 40%-40%, 2,4 min) para produzir a primeira fração (1S,2R)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (100 mg, 0,21 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco e a fração posterior (1R,2S)-6-(benziloxi)-1-(4((5-bromopentil)oxi)fenil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (100 mg, 0,21 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco.
[00714] Etapa 12: Preparação de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019011200A2_D1140
Figure BR112019011200A2_D1141
Pd2(dba)3, Xantphos,
K3PO4, dioxano
Figure BR112019011200A2_D1142
[00715] A uma solução de 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (45 g, 211,24 mmol, 1,00 eq) e piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (39,34 g, 211,24 mmol, 1,00 eq) em dioxano (500 ml) foi adicionado tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(O) (19,34 g, 21,12 mmol, 0,10 eq), 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (12,22 g, 21,12 mmol, 0,10 eq) e fosfato de potássio (89,68 g, 422,48 mmol, 2,00 eq). A mistura foi aquecida até 100 °C por 16 horas sob proteção de nitrogênio. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi
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515 de 552 triturado em acetato de etila: éter de petróleo (500 mL, v/v=1:2) para fornecer 4-(1oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 g, 122,5 mmol, 58% de rendimento, 78% de pureza) como sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,47-3,45 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00716] Etapa 13: Preparação de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil piperazin-1 il)-2-(hidroximetil)benzoico
Figure BR112019011200A2_D1143
[00717] A uma mistura de 4-(1-oxo-3H-isobenzofuran-5-il)piperazina-1carboxilato de terc-butila (47,8 g, 150,14 mmol, 1,00 eq) em tetrahidrofurano (150 ml), metanol (150 ml) e água (150 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (24 g, 600 mmol, 4,00 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi ajustada para pH = 4 - 5 com solução aquosa de cloridrato (1M) e extraída com acetato de etila (100 mL x 5). As camadas orgânicas foram concentradas em vácuo. O material bruto foi triturado em acetato de etila: éter de petróleo (450 mL, v: v=1:2) para fornecer ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil piperazin-1 -il)-2-(hidroximetil)benzoico (40 g, 118,91 mmol, 79% de rendimento) como sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,8, 1 Hz), 5,10 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00718] Etapa 14: Preparação de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonilfenil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure BR112019011200A2_D1144
[00719] A uma solução de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilazina-1-il)-2(hidroximetil)benzoico (20 g, 59,46 mmol, 1,00 eq) em metanol (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foi adicionado imino(trimetilsililmetileno)amônio (2 M, 89 mL, 3,00
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516 de 552 eg) a -10 °C. A solução foi agitada a -10 °C por 0,25 h. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi suprimida com água (300 ml) e extraída com acetato de etil (150 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-[3(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20,84 g, bruto), que foi obtido como óleo marrom.
[00720] Etapa 15: Preparação de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonilfenil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila ox
OH
Figure BR112019011200A2_D1145
Figure BR112019011200A2_D1146
Br
PPh3, CBr4
THF Bocx' Boc [00721] A uma solução de 4-[3-(hidroximetil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina -1-carboxilato de terc-butila (20,84 g, 59,47 mmol, 1,00 eg) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionado trifenilfosfina (23,4 g, 89,21 mmol, 1,50 eg) e perbromometano (29,58 g, 89,21 mmol, 1,50 eg). A solução foi agitada a 25 °C por 1 hora. TLC (acetato de etila: éter de petróleo = 1:3) mostrou que a reação foi concluída. A solução foi suprimida com água (200 ml) e extraída com acetato de etil (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (acetato de etila: éter de petróleo = 1:50 - 1:8) para fornecer 4-[3(bromometil)-4-metóxicarbonil-fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (12 g, 29,03 mmol, 49% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (300MHz, CDCI3) <5 7,93 (s, J=9,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 4H), 3,34-3,30 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
[00722] Etapa 16: Preparação de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxoisoindolina-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Γ N r,
Boc
Figure BR112019011200A2_D1147
[00723] A uma solução de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonil-fenil]piperazina
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-1-carboxi I ato de terc-butila (12 g, 29,03 mmol, 1,00 eq) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado cloridrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (7,17 g, 43,55 mmol, 1,50 eq) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,26 g, 87,09 mmol, 15 mL, 3,00 eq). A solução foi agitada a 80 °C por 16 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada a 20 °C e filtrada. O sólido foi lavado com acetonitrila (30 mL) para fornecer 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1 -oxo-isoindolina-5-il]piperazina-1 carboxilato de terc-butila (6 g, 14 mmol, 48% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 7,53 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 2H), 5,03 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 4H), 3,27-3,26 (m, 4H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
[00724] Etapa 17: Preparação de cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-ilisoindolina-2-il) piperidina-2,6-diona
Figure BR112019011200A2_D1148
[00725] A uma mistura de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1 -oxo-isoindolina-5il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6 g, 14 mmol, 1,00 eq) em dioxano (70 mL) foi adicionado cloridrato/dioxano (4 M, 100 mL, 28,57 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em acetato de etil (400 ml) e agitada por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o sólido foi coletado para fornecer cloridrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2il)piperidina-2,6-diona (5 g, 13,71 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco. 1H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 10,95 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 5,05 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 2H), 3,55 3,53 (m, 4H), 3,20 - 3,19 (m, 4H), 2,90 - 2,86 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 1,98- 1,96 (m, 1H).
[00726] Etapa 18: Preparação de 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2-fenil-
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1 -fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1 -il]-1 -oxo-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 62)
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Figure BR112019011200A2_D1149
Figure BR112019011200A2_D1150
DIEA, NMP, 130 °C, 2h, M.W.
Figure BR112019011200A2_D1151
(1R,2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 eg), cloridrato de 3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6-diona (47 mg, 0,13 mmol, 1,20 eg) e diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 5,00 eg) foram levadas em um tubo de micro-ondas em N-metil-2-pirrolidinona (3 mL). O tubo vedado foi aquecido até 140 °C por 2 h sob micro-ondas. LC/MS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado porTLC preparativa (diclorometano: metanol = 10:1) para produzir 3-{5-[4-(5-{4-[(1R,2S)-6-hidróxi-2fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1-fenil]fenoxi}pentil)piperazin-1-il]-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il}piperidina-2,6-diona (16,9 mg, 0,02 mmol, 22% de rendimento, 99,9% de pureza) como um sólido branco. Este sólido foi convertido em um sal de cloridrato. LC/MS (ESI) m/z: 713,3 [M+1]+; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-c/6) δ: 10,96 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23-7,08 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (dd, J=5,2,13,2 Hz, 1H), 4,40 -4,31 (m, 1H), 4,28-4,14 (m, 2H), 3,99 (d, J=13,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,34 - 3,21 (m, 3H), 3,16 - 3,04 (m, 4H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 5H), 1,46 - 1,35 (m, 2H).
[00727] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(5-(4- ((1R,2S)-6h idroxi-2-fe n i 1-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -i l)fe noxi)pe nti l)piperazi n-1 il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 69)
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Figure BR112019011200A2_D1152
DIEA, NMP, 140 °C, 2h, M.W.
Figure BR112019011200A2_D1153
Figure BR112019011200A2_D1154
(1R, 2S)-1-[4-(5-bromopentoxi)fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq, preparada na etapa 11, Composto Exemplar 62), 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)5-piperazin-1 -il-isoindolina-1,3-diona (49 mg, 0,13 mmol, 1,20 eq, cloridrato, preparado na etapa 3, Composto Exemplar 393) e diisopropiletilamina (70 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 5,00 eq) foram levadas em um tubo de micro-ondas em 1 -metil-2pirrolidinona (3 mL). O tubo vedado foi aquecido a 140 °C por 2 h sob micro-ondas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída e que a MS desejada pode ser detectada. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (5 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura de reação foi filtrada e purificada por prep-HPLC (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 micra; fase móvel: [água (0,225% ácido fórmico)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 min). A fração coletada foi concentrada para removera maior parte da acetonitrila, e ácido clorídrico (1 M, 2 mL) foi adicionado. A solução foi liofilizada para produzir 2(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4- [5-[4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenoxi]pentil]piperazin-1 -il]isoindolina-1,3-diona (18,10 mg, 0,02 mmol, 22% de rendimento, 98% de pureza, cloridrato) como um sólido amarelo de sal de ácido clorídrico. LC-MS (ESI) m/z: 727,3[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-Ó6) δ: 11,10 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 6,83 (d, 7=6,8 Hz, 2H), 6,66 - 6,59 (m, 2H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 3H), 3,83 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,31 3,24 (m, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 4H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,17 -1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 5H), 1,48 - 1,35 (m, 2H).
[00728] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1
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520 de 552 il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 341) [00729] Etapa 1: Preparação 6-terc-butoxetralina-1-ona
HO' [00730] A uma solução agitada de 6-hidroxitetralin-1 -ona (50 g, 308,29 mmol, 1 eq) em diclorometano anidro (2000 mL) a 0 °C foi adicionado 2,2,2tricloroetanimidato de terc-butila (67,36 g, 308,29 mmol, 55 mL, 1 eq) e piridinio paratoluenossulfonato (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 10 °C por 3 horas. Uma porção adicional de 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butila (67,36 g, 308,29 mmol, 55 mL, 1 eq) e piridínio para-toluenossulfonato (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 10 °C por 15 horas. Este processo foi repetido três vezes. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1, Rf= 0,8) mostrou que a maior parte do reagente ainda permaneceu, a mistura de reação foi agitada a 10 °C por 72 horas. A mistura de reação foi interrompida pela adição de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (1500 mL) em 15 °C e então extraída com diclorometano (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etil = 100/1,50/1) para gerar 6-terc-butoxitetralin-1-ona (21 g, 96,20 mmol, 31% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCh) δ 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,93-3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63-2,60 (m, t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) [00731] Etapa 2: Preparação de (6-terc-butóxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 696/729
521 de 552 [00732] A uma solução de 6-terc-butoxetralina-1-ona (40 g, 183,24 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (500 mL) foi adicionada diisopropilamida de litio (2 M, 137 mL, 1,5 eq) a -70 °C. A mistura foi agitada a -70 °C por 1 hora, em seguida 1,1,1trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometsulfonil) metanossulfonamida (72,01 g, 201,56 mmol, 1,1 eq) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. Cloreto de amônio saturado (300 mL) foi adicionado à mistura, a fase orgânica foi separada. Acetato de etila (500 mL x 3) foi adicionado à mistura, a mistura resultante foi lavada com salmoura (1000 mL x 2). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila=1:0 a 50:1) para produzir (6-terc-butoxi-
3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (52 g, 144,64 mmol, 78% de rendimento, 97% de pureza) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 294,9 [M+156]+.1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ: 7,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[00733] Etapa 3: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1 -il)fenol
Figure BR112019011200A2_D1155
[00734] A uma solução de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (52 g, 148,42 mmol, 1 eq), ácido (4-hidroxifenil)borônico (24,57 g, 178,11 mmol, 1,2 eq) em dioxano (800 mL) e água (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (41,03 g, 296,84 mmol, 2 eq) e dicloreto de (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (10,86 g, 14,84 mmol, 0,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 10 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com acetato de etila (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: tetraidrofurano = 50:1
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522 de 552 a 20:1) para produzir 4-(6-ierc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (43 g, 131,46 mmol, 88% de rendimento, 90% de pureza) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+1-56]+; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) [00735] Etapa 4: Preparação de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4dihidronaftalen-1 -il)fenol
Figure BR112019011200A2_D1156
[00736] A uma solução de de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1 -il)fenol (1 g, 3,06 mmol, 1 eg) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada AZ-bromosuccinimida (489 mg, 2,75 mmol, 0,9 eg) em três porções. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1,5 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir 4-(2bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 80% de rendimento, 91% de pureza) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z\ 316,9 [M+156] +; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
6,77 (s, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,60 - 6,53 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,96 (s, 4H), 1,35 (s, 9H).
[00737] Etapa 5: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1il)fenol
Figure BR112019011200A2_D1157
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 698/729
523 de 552 [00738] A uma solução de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftaleno-1il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 1 eq), ácido fenilborônico (314 mg, 2,58 mmol, 1,05 eq) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (678 mg, 4,91 mmol, 2 eq) e dicloreto de (1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (179 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 3), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 10:1) para obter4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4dihidronaftaleno-1 -il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 95% de rendimento, 93% de pureza) como um óleo laranja. LCMS (ESI) m/z: 314,1 [M+1-56]+; 1H-NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 3H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 4H), 4,70 (s, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) [00739] Etapa 6: Preparação de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol
OH OH
Figure BR112019011200A2_D1158
[00740] A uma solução de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1 il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) e metanol (4 mL) foi adicionado paládio em catalisador de carvão ativado (100 mg, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 Psi) a 30 °C por 36 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e a solução foi concentrada. O material resultante foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional para gerar c/s-4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,14 mmol, 91% de rendimento, 91% de pureza) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 317,0 [M+1 -56]+; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,89 -
6,78 (m, 4H), 6,74 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 8,4
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 699/729
524 de 552
Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 3,2,12,8 Hz, 1H), 3,08 2,99 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,37 (s, 9H) [00741] Etapa 7: Preparação de WX-ARV-HD-012-E1, 4-[(1S,2R)-6-tercbutoxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenol
Figure BR112019011200A2_D1159
[00742] 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -il)fenol (870 mg, 2,13 mmol, 1 eq)foi submetido a cromatografia de fluido supercrítico para separação quiral (coluna: AD, 250 mm x 30 mm, 5 um; fase móvel: 0,1% hidróxido de amônio em metanol, 20% 20%, 4,2 min para cada execução) para obter 4-[(7S, 2R)-6-terc-butoxi-2-feniltetralin-1 -il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% de rendimento, 92% de pureza) como a primeira fração e 4-[(7R, 2S)-Q-terc- butoxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, 97% de rendimento, 92% de pureza) como uma segunda fração. Fração 1: [ccd = +336,9 (C = 0,50 g/100 mL em acetato de etila, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395,1 [M+23]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-ofe) δ 9,02 (s, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 3H), 6,87 -
6,79 (m, 3H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). Fração 2: [aD = -334,1 (C = 0,50 g/100 mL em acetato de etila, 25 °C), LC-MS (ESI) m/z: 395,2 [M+23]+; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-cfe) δ: 9,02 (s, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,78 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,79- 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
[00743] Etapa 8: Preparação de 4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftaleno-1 il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato
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525 de 552
Figure BR112019011200A2_D1160
[00744] A uma solução de 4-[(7R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -iljfenol (1 g, 2,68 mmol, 1 eq) e 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonil fluoreto (811 mg, 2,68 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (5 mL) e acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (557 mg, 4,03 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 50:1). O composto desejado [4-[(7R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 91% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCh) δ 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 3H), 6,84 - 6,73 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 1H), 1,91 -
1,79 (m, 1H), 1,38 (s, 9H) [00745] Etapa 9: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-diiidronaftalen-1 il) fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure BR112019011200A2_D1161
[00746] Uma mistura de [4-[(lR,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -iljfenil]
1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 1 eq), 4(dimetoximetil)piperidina (584 mg, 3,67 mmol, 1,5 eq), terc-butóxido de sódio (705 mg, 7,33 mmol, 3 eq), acetato de paládio (82 mg, 0,37 mmol, 0,15 eq) e diciclohexilfosfino -2',4',6'- triisopropilbifenil (233 mg, 0,49 mmol, 0,2 eq) em tolueno
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 701/729
526 de 552 (30 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio três vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 90 °C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. LC-MS mostrou um pico principal com MS desejado detectado. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (50 mL), filtrada em um plugue de celite, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo: acetato de etila = 100:1 a 10:1). O composto desejado 1-[4[(7R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 87% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 514,3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 4H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 7H), 3,13 -2,96 (m, 2H), 2,54 (d, J=2,0,12,0 Hz, 2H), 2,28-2,10 (m, 1H), 1,85- 1,63 (m, 4H),
1,49-1,31 (m, 11H).
[00747] Etapa 10: Preparação de 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1il]fenil]piperidina-4-carbaldeído
Figure BR112019011200A2_D1162
Figure BR112019011200A2_D1163
[00748] A uma solução de 1 -[4-[(1 R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]4- (dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano (45 mL)foi adicionado sulfúrico ácido (2 M, 43 mL, 40 eq). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. LC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) indicou que a matéria prima foi consumida completamente e um novo ponto formado. A mistura de reação foi interrompida pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado até pH = 7~8 e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 702/729
527 de 552 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. O composto desejado 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]piperidina-4-carbaldeído (900 mg, 2,14 mmol, 99% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como sólido amarelo claro. LCMS MS (ESI) m/z: 412,1 [M+1]+ [00749] Etapa 11: Preparação de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 341) [00750] A uma solução de cloridrato de 3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina2-il)piperidina-2,6-diona (319 mg, 0,87 mmol, preparado na Etapa 17 descrita para o composto exemplar 62) em metanol (4 mL) e diclorometano (4 mL) foi adicionado acetato de sódio (120 mg, 1,46 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 0,5 h, em seguida, à mistura foi adicionado 1-[4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1il]fenil]piperidina-4-carbaldeído (300 mg, 0,73 mmol, 1 eq) e cianoborohidreto de sódio (137 mg, 2,19 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LC-MS mostrou que a matéria-prima foi consumida completamente e um pico principal com MW desejado foi detectado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (Fenomenex luna C18 coluna, 250 x 50 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,05% HCI)-acetonitrila]; B%: acetonitrila 10%40% em 30 min.). O composto desejado 3-[5-[4-[[1-[4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (288,4 mg, 0,37 mmol, 51% de rendimento) foi obtido como um sólido branco de sal de cloridrato. LC-MS (ESI) m/z: 724,4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 10,83 (s, 0,9H, HCI), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,22 7,11 (m, 5H), 6,83 (d, 7=6,0 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,58 - 6,47 (m, 3H), 5,07
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 703/729
528 de 552 (dd,7=5,2,13,2 Hz, 1H), 4,41 -4,30 (m, 2H), 4,28 -4,21 (m, 1H), 4,00 (d,7=12,7 Hz, 2H), 3,61 (d, 7=11,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 6H), 3,16 (br s, 4H), 3,06 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,53 (m, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 2,02 1,69 (m, 5H).
[00751] Síntese de 3-[5-[4-[2-[1 -[4-[(7/?,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 343) [00752] Etapa 1: Preparação de 4-(2-hidroxietil) piperidina-1 - carboxilato de benzila
Figure BR112019011200A2_D1164
Na2CO3, DCM, H2O [00753] A uma solução de etanol 2-(4-piperidil) (5 g, 38,70 mmol, 1 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado carbonato de sódio (18,5 g, 174,2 mmol, 4,5 eq) em água (100 mL) a 0°C, e cloroformiato de benzila (7,3 g, 42,6 mmol, 6 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/ acetato de etila = 10:1 a 2:1). O composto 4-(2-hidroxietil) piperidina-1-carboxilato de benzila (9,9 g, 37,40 mmol, rendimento de 48%) foi obtido como um óleo incolor. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,73 (t, 2H),
2,80 (s, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,68 -1,61 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 1,17 (d, 2H).
[00754] Etapa 2: Preparação de 4-(2-oxoetil) piperidina-1-carboxilato
Figure BR112019011200A2_D1165
[00755] A uma solução de 4-(2-hidroxietil) piperidina-1-carboxilato de benzila (9 g, 34,20 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (150 mL) foi adicionado reagente DessMartin (15,9 g, 37,6 mmol, 11,6 mL, 1,1 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 20 °C por 3 horas. A mistura de reação foi interrompida pela adição de bicarbonato de sódio
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 704/729
529 de 552 saturado (50 mL) a 15 °C e filtrada para remover resíduo insolúvel, em seguida diluída com diclorometano 100 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura 60 mL (20 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 5:1) para produzir 4-(2-oxoetil)piperidina-1 carboxilato de benzila (7,3 g, 28,1 mmol, 82% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ = 10,12 - 9,46 (m, 1H), 7,60 - 7,07 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,36 - 3,89 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, J=12,2 Hz, 2H), 1,30 - 1,09 (m, 2H).
[00756] Etapa 3: Preparação de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina -1- carboxilato de benzila /\Z^° CH(OMe)3 cbz'NxJ TsOH, MeOH * CbZ N-J °\ [00757] A uma solução de 4-(2-oxoetil) piperidina-1 -carboxilato de benzila (8 g, 30,60 mmol, 1 eg) em álcool metílico (80 mL) foi adicionado trimetoximetano (16,2 g, 153,1 mmol, 16,8 mL, 5 eg) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (291 mg, 1,5 mmol, 0,05 eg). A mistura foi agitada a 15 °C por 1 hora. A mistura de reação foi interrompida pela adição de água (50 mL) a 15°C e, em seguida, diluída com diclorometano 100 mL. A camada orgânica foi lavada com solução salina (20 mL x 3), seca sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4(2,2-dimetoxietil)piperidina -1- carboxilato de benzila (9,3 g, 30,1 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,37 - 7,11 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,39 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,31 - 3,12 (m, 6H), 2,70 ( s, 2H), 1,70- 1,56 (m,2H), 1,54-1,41 (m, 3H), 1,19-0,99 (m, 2H).
[00758] Etapa 4: Preparação de 4-(2,2-dimetoxietil) piperidina h2, Pd/c /ΧΖγ°\ Cbz>-N\/ °\ MeOH, THF °\ [00759] Uma mistura de 4-(2,2-dimetoxietil)piperidina-1 -carboxilato de benzila (9,3 g, 30,10 mmol, 1 eg) e paládio em catalisador de carvão ativado (1 g, 3 mmol, 10% de pureza, 0,1 eg) em álcool metílico (130 mL) foi desgaseificada e purgada com hidrogênio 3 vezes. A mistura foi agitada a 15 °C por 15 horas sob atmosfera
Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 705/729
530 de 552 de hidrogênio a 15 psi. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2,2-dimetoxietil) piperidina (5 g, 28,9 mmol, 96% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 4,48 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 6H), 3,05 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,60 (dt, J=2,5, 12,2 Hz, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,69 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 3H), 1,27 - 1,00 (m, 2H).
[00760] Etapa 5: Preparação de 1,1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen1 -il)fenil]-4-(2,2-dimetoxietil)piperidina
Figure BR112019011200A2_D1166
Figure BR112019011200A2_D1167
t-BuOK, Pd(OAc)
XPhos tolueno, go°c
Figure BR112019011200A2_D1168
[00761] Uma mistura de [4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4 -nonafluorobutano-1-sulfonato (3 g, 4,37 mmol, 1 eq, preparada usando 0 mesmo método descrito para 0 Composto Exemplar 341), 4-(2,2dimetoxietil)piperidina (1,14 g, 6,6 mmol, 1,5 eq), acetato de paládio (147,15 mg, 0,66 mmol, 0,15 eq), terc-butóxido de sódio (1,3 g, 13,1 mmol, 3 eq) e diciclohexilfosfino -2',4',6'-triisopropilbifenil (624,9 mg, 1,3 mmol, 0,3 eq) em tolueno (50 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio 3 vezes. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 15:1) para produzir 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftaleno -1 -il)fenil]-4-(2,2dimetoxietil)piperidina (2,2 g, 3,93 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 7,47 - 7,30 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 3H), 6,67 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,53 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,64 ( d, J=12,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,02 - 2,87 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 2,67 (t, J=11,3 Hz, 2H), 1,83 ( d, J=12,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,49 - 1,32 (m, 2H).
[00762] Etapa 6: Preparação de 1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil) -1-piperidil] fenil]-2
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531 de 552 fenil -tetral in-6-ol [00763] A hidrogenação do éter benzílico da etapa 5 usando o mesmo procedimento descrito para o Composto Exemplar 341 forneceu o fenol desejado. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 7,19 - 7,12 (m, 3H), 6,85 - 6,77 (m, 3H), 6,70 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,7, 8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, 7=8,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,20 (d, 7=4,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 3,33 (s, 6H), 3,11 -2,95 (m, 2H), 2,58 (dt, J=2,3, 12,0 Hz, 2H), 2,26-2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,62 - 1,55 (m, 2H), 1,54 -1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
[00764] Etapa 7: Preparação de (1S,2R) -1-[4- [4-(2,2-dimetoxietil)-1 piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol e (lR,2S)-1-[4-[4- (2,2-dimetoxietil)-1 piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
Figure BR112019011200A2_D1169
1-[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1 -piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol da etapa 6 (0,5 g, 1,1 mmol, 1 eg) foi submetida a separação de SFC usando uma coluna quiral (coluna: AD, 250 mm x30 mm, 10 um; fase móvel: (0,1% hidróxido de amônio álcool metílico, 40%-40%, 4,7 min cada execução) para produzira primeira fração (1S,2R)1 -[4-[4-(2,2-dimetoxietil)-1 -piperidil]fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% de rendimento, 100% de pureza) como um óleo incolor, e a segunda fração forneceu (lR,2S)-1-[4-[4-(2,2- dimetoxietil)-1-piperidil] fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (0,23 g, 0,49 mmol, 92% de rendimento, 100% de pureza) como óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 472,4 [M+1]+.
[00765] Etapa 8: Preparação de 2-[1-[4-[(lR, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil] acetaldeído [00766] Este aldeído foi preparado usando 0 mesmo método descrito para 0 Composto Exemplar 341. 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ = 9,95 - 9,73 (m, 1H), 7,18 7,13 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,71 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,58 ( dd, J=2,6, 8,2 Hz, 3H), 6,30 ( d, J=8,3 Hz, 2H), 4,80 - 4,52 (m, 1H), 4,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,53 ( s, 2H), 3,42 - 3,27 (m, 1H), 3,05 ( d, J=4,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,41
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532 de 552 (d, 7=5,8 Hz, 2H), 2,25-2,11 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,80 ( d, 7=12,9 Hz, 2H), 1,01 -0,66 (m, 1H).
[00767] Etapa 9: Preparação de 3-[5-[4-[2-[1 -[4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 343)
HO [00768] A uma solução de cloridrato de 3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolin-2il) piperidina-2,6-diona (85 mg, 0,24 mmol, 1 eg, preparada conforme descrito para o Composto Exemplar 62) em diclorometano (1 mL) e álcool metílico (5 mL) foi adicionado acetato de sódio (77 mg, 0,94 mmol, 4 eg) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora e 2-[1 -[4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil]acetaldeído (100 mg, 0,24 mmol, 1 eg) e ácido acético (525 mg, 8,74 mmol, 37,2 eg) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. Em seguida, cianoborohidreto de sódio (29 mg, 0,47 mmol, 2 eg) foi adicionado em uma porção, a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,05% ácido clorídrico)-acetonitrila]; B%: 15%-35%, 7,8 min) para produzir 3-[5-[4- [2-[1-[4[(7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il] fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (117,7 mg, 64% de rendimento, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado de sal de cloridrato. LC-MS (ESI) m/z: 738,3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11,24 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,58 (d, 7=8,5 Hz, 1H), 7,48 ( d, 7=6,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 5H), 6,83 ( d, 7=6,9 Hz, 2H), 6,69 - 6,61 (m, 2H), 6,53 ( d, 7=7,3 Hz, 3H), 5,06 ( dd, 7=4,6, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,18 (m, 3H), 4,00 ( d, 7=12,8 Hz, 2H), 3,58 (d, 7=10,9 Hz, 2H), 3,47 - 3,27 (m, 6H), 3,23 - 3,03 (m, 4H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,52 (m, 1H), 2,39 ( d, 7=13,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,71 (m, 10H).
[00769] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1 -(4-(( 1R,2S)-GPetição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 708/729
533 de 552 hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4-il)metil)piperazin1 -il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 393) [00770] Etapa 1: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina1,3-diona
Figure BR112019011200A2_D1170
[00771] A uma solução de 5-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (15 g, 90,30 mmol, 1,00 eq) em acético ácido (200 mL) foi adicionado acetato de sódio (14,8 g, 180,60 mmol, 2,00 eq) e cloridratode 3-aminopiperidina-2,6-diona (14,9 g, 90,30 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 120 °C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do ácido acético. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) e agitada por 10 minutos. A mistura foi filtrada. O bolo filtrado foi lavado com água (30 mL x 2) e seco para produzir 2-(2,6-dioxo-3piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (24 g, 86,89 mmol, 96% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI) m/z: 277,1 [M+1 ]+; 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-c/6) δ 11,13 (s, 1H), 8,00 (dd, J=4,4,8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4,7,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 5,16 (dd, J=5,2, 12,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H).
[00772] Etapa 2: Preparação de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3dioxoisoindolina-5-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure BR112019011200A2_D1171
Η H [00773] 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (1 g, 3,62 mmol, 1,00 eq), piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (742 mg, 3,98 mmol, 1,10 eq) e diisopropiletilamina (1,4 g, 10,86 mmol, 1,9 mL, 3,00 eq) foram levadas em um tubo de micro-ondas em 1 -metil-2-pirrolidinona (15 mL). O tubo vedado foi aquecido a 140 °C por 2 horas sob condições de micro-ondas (4 lotes em paralelo). A mistura de reação foi diluída com água (120 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 mL x 2), seca com
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534 de 552 sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1 a 1:1) para produzir 4-[2-(2,6-d ioxo-3-p iperid il )-1,3-d ioxo-isoi ndol i na-5-il]p iperazina-1 -carboxilato de terc-butila (4 g, 9,04 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 343,0 [M-100]+; 1H-NMR (400MHz, CDCI3) <5 8,23 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, 7=2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J=5,2, 12,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 4H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,07- 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
[00774] Etapa 3: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(piperazin-1 il)isoindolina-1,3-diona
Figure BR112019011200A2_D1172
Η H [00775] A uma mistura de 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-oxo-isoindolin-5il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 9,04 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M, 22 mL, 10,00 eq). A mistura foi agitada a 30 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover diclorometano, dioxano e ácido clorídrico para produzir 2(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 -il-isoindolina-1,3-diona (3,2 g, 8,45 mmol, 93% de rendimento, cloridrato) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 343,0 [M+1 ]+; 1H NMR (400 Mhz, DMSO-c/6) δ 11,10 (s, 1H), 9,56 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,25 - 3,15 (m, 4H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 2H), 2,08 -1,99 (m, 1H).
[00776] Etapa 4: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4((7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fenil)piperidin-4il)metil)piperazin-1 -il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 393)
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535 de 552
Figure BR112019011200A2_D1173
[00777] A uma mistura de cloridrato de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1 il-isoindolina-1,3-diona (46 mg, 0,12 mmol, 1 eq) e acetato de sódio (15 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq) em diclorometano (2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado ácido acético (0,4 mL) a 25 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 °C por 15 minutos, em seguida 1 -(4-(( lR,2S)-6-h id roxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 il)fenil)piperidina-4-carbaldeído (50 mg, 0,12 mmol, 1 eq, preparado conforme descrito para o Composto Exemplar 341) foi adicionado e a mistura foi agitada por 0,5 hora. A mistura resultante foi resfriada a 0 °C, cianoborohidreto de sódio (38 mg, 0,61 mmol, 5 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada ainda a 25 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((1-(4-((lR,2S)-6hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)fen il)piperidin-4-il)metil)piperazin-1 il)isoindolina-1,3-diona (59,9 mg, 0,08 mmol, 63% de rendimento) como um sólido amarelo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 738,4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-óe) δ 11,08 (s, 1H), 9,13 (brs, 1H), 8,19 (s, 1H),7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 6,83 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 12H), 2,99 - 2,84 (m, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 3H), 2,23 - 2,18 (m, 2H), 2,12 -1,97 (m, 2H), 1,80 -1,61 (m, 4H), 1,23 - 1,05 (m, 2H).
[00778] Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(2-(1 -(4-(( 1R,2S)-Gh idroxi-2-fe n i 1-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -i l)fe n i l)piperid i n-4-i l)eti l)piperazi n-1 il)isoindolina-1,3-diona (Composto Exemplar 395)
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536 de 552 ο
Figure BR112019011200A2_D1174
A uma solução de cloridrato de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-piperazin-1-ilisoindolina-1,3-diona (107 mg, 0,3 mmol, 1,2 eçpreparada como descrito para o Composto Exemplar 393) em diclorometano (3 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado acetato de sódio (38 mg, 0,5 mmol, 2 eq) a 25 °C. Após adição, a mistura foi agitada a esta temperatura por 30 min, e depois 2-[1 -[4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil]acetaldeído (100 mg, 0,3 mmol, 1 eçpreparada como descrito para Exemplo 343) foi adicionada a 25 °C. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 30 minutos. Então cianoborohidreto de sódio (29 mg, 0,5 mmol, 2 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover solvente. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 um; fase móvel: [água (0,225% ácido fórmico) e acetonitrila]; B%: 16%-40% em 8 min) para gerar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[4-[2-[1 -[4-[( lR,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil]etil]piperazin-1-il]isoindolina-1,3-diona (114,8 mg, 0,2 mmol, 65% de rendimento) como um sólido amarelo de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 752.3 [M+1]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 ( s, 1H), 9.10 ( s, 1H), 8,15 ( s, 1H) 7,68-7,66 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 2H), 6,52 - 6,40 (m, 3H), 6,19 (d, 2H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,12 4,11 (d, J = 4Hz, 1H), 3,50-3,41 (m 12H), 2,99 -2,83 (m, 3H), 2,60-2,52 (m, 3H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 2H), 1,71 ( m, 3H), 1,40( m, 3H), 1,17 (m, 2H).
[00779] Síntese de (3S)-3-[5-[4-[[1 -[4-[(1 R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1 il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 411) [00780] Etapa 1: Preparação de (4S)-5-amino-4- (benziloxicarbonil amino)-5oxo-pentanoato de terc-butila
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537 de 552
CbzHN'
Figure BR112019011200A2_D1175
piridina BOC2O,NH4HCO3 dioxano
CbzHN1
Figure BR112019011200A2_D1176
o
Uma mistura de o
(2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-5-terc-ácido butoxi-5-oxopentanoico (20 g, 59,28 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-terc-butila (94,85 mmol, 21,79 mL, 1,60 eq)e piridina (9,38g, 118,57 mmol, 9,57 mL, 2,00eq)em 1,4-dioxano (200 mL) foi desgaseificada a 0 °C e purgada com nitrogênio por 3 vezes, e então a mistura foi agitada a 0 °C por 0,5 hora sob atmosfera de nitrogênio. Bicarbonate de amônio (14,06 g, 177,85 mmol, 14,65 mL, 3,00 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. LC-MS mostrou a massa desejada. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (300 mL) e extraído com acetato de etila (300 mL x 1). A fase orgânica combinada foi lavada com ácido clorídrico aq. (0,5 M, 200 mL x 2), bicarbonate de sódio saturado (300 mL x 3) e salmoura (500 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi triturado (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1, 300 mL) para fornecer (4S)-5-amino-4(benziloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butila (19 g, 56,08 mmol, 94% de rendimento, 99% de pureza) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z: 359,0 [M+23] +. 1H-NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,74 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,02- 1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
[00781] Etapa 2: Preparação de (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-
Figure BR112019011200A2_D1177
MeOH
Pd/C
Figure BR112019011200A2_D1178
solução de (19 g, 56,48 mmol, 1,00 eq) em metanol (200 mL)foi [00782] A uma pentanoato terc-butila adicionado paládio em carbono (2 g, 10%) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada e purgada com hidrogênio por 3 vezes. A mistura foi agitada sob (4S)-5-amino-4-(benziloxicarbonilamino)-5-oxoPetição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 713/729
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H2 (50 psi) a 25 °C por 16 horas. Cromatografia de camada fina (éter de petróleo: acetato de etila = 1:2) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado. Composto (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butila (11 g, 54,39 mmol, 96% de rendimento) foi obtido como um óleo verde claro. 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,03 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,11 (dd, 7=6,0, 12,8 Hz, 1H), 1,92- 1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
[00783] Etapa 3: Preparação de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxobuti I]-1 -oxo-isoin dol i na-5-il]p i pe razi na-1 -carboxilato de terc-butila
Boc'
DlEA.MeCN
Boc'
A uma solução de 4-[3-(bromometil)-4-metóxicarbonil-fenil]piperazina-1carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,63 mmol, 1 eq, preparado na etapa 15, Composto Exemplar 62) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato de terc-butila (1,10 g, 5,44 mmol, 1,5 eq) e di-isopropiletilamina (1,41 g, 10,89 mmol, 1,90 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 80°C por 12 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna: Fenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 microns; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%)-acetonitrila]; B%: 40 acetonitrila %-70 de acetonitrila % em 30 min) para fornecer 4-[2-[(1 S)-4-terc-butoxi-1 -carbamoil-4-oxobutil]-1-oxo-isoindolina-5-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (1,6 g, 2,94 mmol, 81,05% de rendimento, 92% de pureza) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI) m/z: 503,2 [M+1]+.
[00784] Etapa 4: Preaparação de (3S)-3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina-2il) piperidina-2,6-diona
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Figure BR112019011200A2_D1179
ácido benzenossulfônico
MeCN
Figure BR112019011200A2_D1180
A uma solução de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxoisoindolina-5-il]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,39 mmol, 1 eq) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado ácido benzenossulfônico (440 mg, 2,79 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 85 °C por 12 horas. LC-MS mostrou a reação concluída. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila (30 mLx 3) para produzir (3S)-3-(1-oxo-5- piperazin-1-il-isoindolina-2il)piperidina-2,6-diona (630 mg, bruto) como um sólido cinza. LC-MS (ESI) m/z: 329,1 [M+1]+; 100% ee a partir da análise de SFC quiral.
[00785] Etapa 5: Preparação de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1 R, 2S)-6- hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 411)
Figure BR112019011200A2_D1181
A uma mistura de (3S)-3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6diona (1,30 g, 3,47 mmol, 1 eq, sulfonato de benzeno) em diclorometano (8 mL) e metanol (32 mL) foi adicionado acetato de sódio (854 mg, 10,41 mmol, 3 eq) em uma porção a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 minutos. Então 1-[4-[(1R, 2S)6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil] piperidina-4-carbaldeído (1 g, 2,43 mmol, 0,7 eqpreparado como descrito para o Composto Exemplar 341) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C por 10 minutos. Após isso, ácido acético (0,2 mL) e cianoborohidreto de sódio (436 mg, 6,94 mmol, 2 eq) foram adicionados em uma porção. A mistura foi agitada a 20°C por 40 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e 50 mL de tetrahidrofurano e 20 mL de água foram adicionados. A mistura
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540 de 552 foi agitada por 20 minutos. Solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 8-9. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e tetrahidrofurano (v:v = 2:1, 60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL x 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna C18 250 x 50 mm, 10 microns; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 20%-50% em 30 min). O produto (3S)-3-[5-[4[[1 -[4-[(1 R,2S)-6-h id roxi-2-fe n i l-tetral in -1 -il]fen il]-4-p iperid il] meti I] pi perazin -1 -il]-1 oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (964 mg, 1,23 mmol, 35% rendimento, 98% de pureza, formiato) foi obtido como um sólido branco de sal de ácido fórmico após a liofilização. A pureza quiral foi analisada por SFC quiral (Chiralcel OJ-3 50 x 4,6 mm, 3 microns; fase móvel: 50% de etanol (0,05% de DEA) em CO2; vazão: 3 mL/min, comprimento de onda: 220 nm) e observou tp = 2,89 min com de acima de 95%. [a»D = -267,5 (c = 0,2 em DMF, 25 °C). LC-MS (ESI) m/z: 724,2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H, formato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 5H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,68 - 6,57 (m, 2H), 6,56 - 6,44 (m, 3H), 6,20 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H),
4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (brd, J=10,0 Hz, 4H), 3,27 (br s, 8H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,19 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 2,01 -1,89 (m, 1H), 1,83 -1,51 (m, 4H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).
[00786] A forma livre não salina 1H-NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,12 (d, 7=4,8 Hz, 1H), 3,51 (d, 7=9,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, 7=7,2 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,81 -1,58 (m,4H), 1,22- 1,06 (m, 2H).
[00787] Síntese de (3R)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1 Petição 870190071417, de 25/07/2019, pág. 716/729
541 de 552 il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6diona (Composto Exemplar 413)
Figure BR112019011200A2_D1182
Este composto (sal de ácido fórmico) foi feito usando o mesmo procedimento conforme descrito na preparação do composto 411 exceto Ácido (2R)-2(benziloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxo-pentanoico foi usado na preparação de (3R)-3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6-diona. A pureza quiral do sal de ácido fórmico isolado foi analisada por SFC quiral sob a mesma condição conforme descrito no composto 411 e observou tP = 2,12 min com de a 100%. [o]d = -224,1 (c = 0,1 em DMF, 25 °C). LC-MS (ESI) m/z: 724,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-ó6) δ 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H, fenol), 8,15 (s, 0,9H, formato), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,2 Hz, 2H), 6,69 - 6,59 (m, 2H), 6,57 - 6,45 (m, 3H), 6,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,05 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,52 (brd, 4H), 3,40 -3,25 (br, 8H), 3,05 - 2,83 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 2H), 2,23 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,16-2,01 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,82- 1,62 (m, 4H), 1,25 -1,11 (m, 2H).
[00788] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-ó6) δ 10,93 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,48 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H),
4,32 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J=17 Hz, 1H), 4,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (br d, J=10,0 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (br s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89
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542 de 552 (m, 1H), 1,81 -1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
[00789] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2-feniltetra lin-1 -il]fen i I] -4-piperidi I] metí I] piperazin-1 -i I]-1 -oxo-isoindolina-2il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 419)
Figure BR112019011200A2_D1183
Figure BR112019011200A2_D1184
Figure BR112019011200A2_D1185
I I
Figure BR112019011200A2_D1186
[00790] Usando a via sintética descrita acima sob as mesmas condições descritas para o Composto Exemplar 341 (ácido fosfifenil 3-F-4-hidroxifenil foi usado em vez de ácido 4-hidroxifenil borônico), 3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(7R,2S)-6-hidroxi-2fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina2,6-diona (76,0 mg, 0,09 mmol, 50% de rendimento na última etapa) foi obtido como um sólido branco de sal de ácido fórmico. LC-MS (ESI) m/z: 742,3 [M+1 ]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-c/6) δ 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 0,9H, formato), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 1H),
7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,67 - 6,61 (m, 3H),
6,49 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 14,4 Hz, 1H),
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543 de 552
5,04 (dd, J= 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,34 3,11 (m, 13H), 3,00-2,87 (m, 3H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 2,43 -2,35 (m, 1H), 2,20 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,77 - 1,55 (m, 4H), 1,25 -1,15 (m, 2H).
[00791] Síntese de (3S)-3-[5-[4-[[1 -[2-fluoro-4-[(1 R, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -i l]fe η i I] -4-piperid i I] metí I] piperazi n-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2 il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 524)
Figure BR112019011200A2_D1187
A uma mistura de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolina-2-il)piperidina-2,6diona (1,24 g, 3,33 mmol, 1 eq, sulfonato de benzeno) em diclorometano (8 mL) e metanol (32 mL) foi adicionado acetato de sódio (818 mg, 9,98 mmol, 3 eq) em uma porção a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. 1-[2-Fluoro-4-[(1R, 2S)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] piperidina-4-carbaldeído (1 g, 2,33 mmol, 0,7 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Em seguida, ácido acético (0,2 mL) e cianoborohidreto de sódio (418 mg, 6,65 mmol, 2 eq) foram adicionados em uma porção. A mistura foi agitada a 20 °C por 40 min. A mistura foi concentrada em vácuo. Em seguida, 50 mL de tetrahidrofurano e 20 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada por 20 min. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar o pH para 8-9. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e tetrahidrofurano (v:v = 2:1, 60 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL x 1), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa (coluna: Phenomenex luna C18 250 x 50 mm, 10 microns; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 26%-56% em 30 min). O produto (3S)-3-[5-[4[[1 -[2-fluoro-4-[(1 R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2-il]piperidina-2,6-diona (909 mg, 1,12 mmol, 33% de rendimento, 96% de pureza, sal de formiato) foi obtido como um sólido branco após
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544 de 552 a liofilização. A pureza quiral foi analisada por SFC quiral (Chiralcel OJ-3, 50 x 4,6 mm 3 um; fase móvel: 50% de etanol (0,05% de DEA) em CO2; vazão: 3 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) e observado tp = 2,89 min com pureza diastereomérica (de) acima de 95%. [o]d = -256,8 (c = 0,2 em DMF, 25 °C).
[00792] LC-MS (ESI) m/z: 742,2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,15 (s, 0,7H, formato), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 3H), 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,57 (m, 3H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H),
4,32 (d, J=17 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 9H), 3,19 (d, J=8,4 Hz, 3H), 3,09 - 2,78 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,20 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,99- 1,89 (m, 1H), 1,84- 1,52 (m, 4H), 1,32 -1,10 (m, 2H).
[00793] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 3H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,72 - 6,56 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,24 4,19 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 5H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,20 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 2,00 -1,91 (m, 1H), 1,84- 1,70 (m, 3H), 1,68- 1,54 (m, 1H), 1,24-1,11 (m, 2H).
[00794] Síntese de (3R)-3-[5-[4-[[1-[2-fluoro-4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -il]fen i I] -4-piperidi I] metí I] piperazin-1 -i I]-1 -oxo-isoindolina-2il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 525)
Este composto foi preparado usando 0 mesmo procedimento descrito para 0 composto exemplar 524, exceto que (3R)-3-(1 -oxo-5-piperazin-1 -il-isoindolina-2-il) piperidina-2,6-diona foi usado. O sal de ácido fórmico purificado foi analisado pelo
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SFC quiral sob a mesma condição que no composto 524, tp = 1,76 min, de 100%). [ccd = -231,6 (c = 0,1 em DMF, 25 °C). LC-MS (ESI) m/z: 742,3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,94 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,13 (s, 0,35H, formato), 7,53 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,86 (d, 7=6,8 Hz, 2H), 6,68 - 6,60 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 6,09 ( d, 7=8,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J=14,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,33 (d, 7=17,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 6H),
3,20 (br d, 7=8,4 Hz, 3H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,76 - 2,51 (m, 4H), 2,42 - 2,25 (m, 3H), 2,15-1,88 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 4H), 1,30-1,15 (m, 2H).
[00795] A forma livre não salina 1H NMR (400 Mhz, DMSO-c/6) δ: 10,93 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,51 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,86 (d, 7=6,4 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 6,50 (dd, 7=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 5,97 (d, 7=14,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, 7=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 5H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 3,06 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,52 - 2,51 (m, 3H), 2,42 2,34 (m, 1H), 2,20 (d, 7=7,2 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,84 1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,24 -1,11 (m, 2H).
[00796] Síntese de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S, 2S)-6-hidroxi-2-feniltetralin-1 -i l]fe n i I] -4-piperid i I] meti I] piperazi n-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 496) [00797] Etapa 1: Preparação de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol
Figure BR112019011200A2_D1188
Br
1-Bromo-2-fluoro-4-iodo-benzeno (25 g, 83,09 mmol, 1 eq), 4-piperidilmetanol (10,53 g, 91,39 mmol, 1,1 eq), L-prolina (3,83 g, 33,23 mmol, 0,4 eq), iodeto de cobre(l) (3,16 g, 16,62 mmol, 0,2 eq) e carbonato de potássio (22,97 g, 166,17 mmol, 2 eq) em DMSO (400 mL) foi desgaseificado e, em seguida, aquecido a 90 °C por 10 horas sob nitrogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila (500 mL), lavada com solução de cloreto de amônio saturado (150 mL), seca sobre sulfato de sódio
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546 de 552 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 para 2/1) para gerar [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol (5,02 g, 17,42 mmol, 21% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 Mhz, METANOL-c/4) δ 7,26 7,41 (m, 1 H), 6,63 - 6,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,81 (m, 2 H), 3,45 (d, 7=6,40 Hz, 2 H),
3,33 (s, 1 H), 2,73 (br t, 7=12,23 Hz, 2 H), 1,84 (br d, 7=12,92 Hz, 2 H), 1,64 (br d, 7=3,26 Hz, 1 H), 1,33 (q, 7=12,30 Hz, 2 H).
[00798] Etapa 2: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidina-4carbaldeído
Figure BR112019011200A2_D1189
Br Br
A uma mistura de dicloreto de oxalila (6,61 g, 52,06 mmol, 4,6 mL, 3 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de DMSO (5,42 g, 69,41 mmol, 5,4 mL, 4 eq) em diclorometano (50 mL) a -68 °C. Quando a adição ocorreu, a mistura foi agitada a -68 °C por 30 minutos. Em seguida, uma solução de [1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-piperidil]metanol (5 g, 17,35 mmol, 1 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação. Quando a adição ocorreu, a mistura foi agitada a -68 °C por 1 hora. Em seguida, trietilamina (14,05 g, 138,81 mmol, 19,3 mL, 8 eq) foi adicionado gota a -68 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A reação foi limpa de acordo com TLC. Solução de bicarbonato de sódio saturado (80 mL) foi adicionada. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 100/1 a 10/1) para gerar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)piperidina-4-carbaldeído (4,98 g, bruto) como um óleo amarelo.
[00799] Etapa 3: Preparação de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4(dimetoximetil)piperidina
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547 de 552 ,Ό
TsOH .0. JD.
N
Figure BR112019011200A2_D1190
F
Br
A uma
N trimetoximetano, temperatura ambiente, 16 h
Figure BR112019011200A2_D1191
F
Br solução de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)piperidina-4-carbaldeido (4,9 g, 17,12 mmol, 1 eq) em trimetoximetano (38,72 g, 364,87 mmol, 40 mL, 21,31 eq) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (147 mg, 0,85 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas. A mistura de reação foi interrompida com solução de bicarbonato de sódio, e, em seguida, extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura a 200 mL, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) para gerar 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (4,6 g, 13,85 mmol, 81% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 331,9 [M+1]+; 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,17 - 7,29 (m, 1 H), 6,45 - 6,68 (m, 2 H), 3,99 (d, 7=7,03 Hz, 1 H), 3,59 (br d, 7=12,42 Hz, 2 H), 3,30 (s, 6 H), 2,62 (td, 7=12,39, 2,45 Hz, 2 H), 1,62 - 1,84 (m, 3 H), 1,27 - 1,42 (m, 2 H).
[00800] Etapa 4: Preparação de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina ^0.
.0. X).
N
Figure BR112019011200A2_D1192
F
Br
Pd(dppf)CI2, KOAc dioxano ,100 °C
N
Figure BR112019011200A2_D1193
O O
A uma solução de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-4-(dimetoximetil)piperidina (1 g, 3,01 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1,3,2-dioxaborolano (1,22 g, 4,82 mmol, 1,6 eq), acetato de potássio (590 mg, 6,02 mmol, 2 eq) e 2-di-terc-butilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenil (287 mg, 0,60 mmol, 0,2 eq) em dioxano (10 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (81 mg, 0,36 mmol,
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0,12 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) a fornece 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]piperidina (800 mg, 2,11 mmol, 70% de rendimento) como um sólido cinza.
[00801] Etapa 5: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure BR112019011200A2_D1194
A uma solução de 4-(dimetoximetil)-1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox aborolan-2-il)fenil]piperidina (700 mg, 1,85 mmol, 1 eq) e (6-benziloxi-3,4dihidronaftalen-1-il) trifluorometanossulfonato (709 mg, 1,85 mmol, 1 eq)emdioxano (12 mL) e água (2 mL) foi adicionado [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (135 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq) e carbonato de potássio (765 mg, 5,54 mmol, 3 eq) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 30:1) para gerar 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4(dimetoximetil)piperidina (850 mg, 1,74 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 488,1 [M+1] +; 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,28 - 7,45 (m, 5 H), 7,11 (t, 7=8,60 Hz, 1 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 6,69 (ddd, 7=8,60, 6,46, 2,51 Hz, 2 H), 6,63 (dd, 7=13,36, 2,45 Hz, 1 H), 5,93 (t, 7=4,52 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 3,74 (br d, 7=12,55 Hz, 2 H), 3,36 - 3,40 (m, 6 H), 2,83 (t, 7=7,97 Hz, 2 H), 2,72 (td, 7=12,33, 2,45 Hz, 2 H), 2,39 (td, 7=7,91,4,77 Hz, 2 H), 1,71 -1,89 (m, 3H), 1,40-1,51 (m, 2 H).
[00802] Etapa 6: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4dihidronaftalen-1 -il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
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Figure BR112019011200A2_D1195
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]-4(dimetoximetil)piperidina (870 mg, 1,78 mmol, 1 eg) e trietilamina (270 mg, 2,68 mmol, 0,3 mL, 1,5 eg) em diclorometano (20 mL) foi adicionado tribrometo de piridinio (570 mg, 1,78 mmol, 1 eg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 0,5 hora. A reação foi lavada com solução de sulfito de sódio aquoso (40 mL) e extraída com diclorometano (120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 20:1) para produzir 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo3,4-dihidronaftalen-1 -il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 568,0 [M+1] [00803] Etapa 7: Preparação de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen1 -il)-3-fluoro-fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
Figure BR112019011200A2_D1196
Figure BR112019011200A2_D1197
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-2-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluorofenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,20 mmol, 1 eg) e ácido fenilborônico (146 mg, 1,20 mmol, 1 eg) em dioxano (18 mL) e água (3 mL) foi adicionado [1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (87 mg, 0,12 mmol, 0,1 eg) e carbonato de potássio (331 mg, 2,40 mmol, 2 eg). A mistura foi agitada a 100°C por 3 horas. A
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550 de 552 mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de silica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 10:1) para fornece 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluoro-fenil]4-(dimetoximetil)-piperidina (600 mg, 1,06 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 564,2 [M+1]+; 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 7,31 - 7,48 (m, 5 H), 7,04 - 7,19 (m, 5 H), 6,78 - 6,91 (m, 2 H), 6,65 - 6,76 (m, 2 H), 6,49 - 6,60 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 4,08 - 4,12 (m, 1 H), 3,69 (br d, 7=12,42 Hz, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 6 H), 2,88 - 3,08 (m, 2 H), 2,73 - 2,88 (m, 2 H), 2,68 (td, 7=12,33, 2,32 Hz, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 1,72 -1,81 (m, 1 H), 1,36 - 1,52 (m, 2 H).
[00804] Etapa 8: Preparação de 1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2-fluorofenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
Figure BR112019011200A2_D1198
Figure BR112019011200A2_D1199
A uma solução de 1-[4-(6-benziloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)-3-fluorofenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (680 mg, 1,21 mmol, 1 eq) em metanol (10 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado 10% paládio em catalisador de carvão ativado sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25 °C por 16 horas sob hidrogênio (15 psi). O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 mm, 10 microns; fase móvel: [água (ácido fórmico a 0,225%) - acetonitrila]; B%: 35%-65% em 10 min). O composto cis-1 -[4-[4-(dimetoximetil)-1 -piperidil]-2-fluorofenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 78% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 476,1 [M+1]+.
[00805] Etapa 9: Preparação de (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)-1-piperidil]-2fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol
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Figure BR112019011200A2_D1200
-[4-[4-(Dimetoximetil)-1 -piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (450 mg, 0,94 mmol, 1 eq) foi purificada porSFC (coluna: AD, 250 mmx30 mm, 10 microns); fase móvel: [0,1% de hidróxido de amônio em MeOH]; B%: 50%-50% em 3,7 min para cada execução, total de 180 min.). Composto (1S, 2S)-1-[4-[4-(dimetoximetil)1-piperidil]-2-fluoro-fenil]-2-fenil-tetralin-6-ol (170 mg, 0,35 mmol, 37% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo.
[00806] Etapa 10 e 11: Preparação de 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S, 2S)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2il]piperidina-2,6-diona (Composto Exemplar 496)
HO HO
Figure BR112019011200A2_D1201
Figure BR112019011200A2_D1202
Usando o mesmo procedimento conforme descrito na etapa 10 e etapa 11 para o Composto Exemplar 341, o composto 3-[5-[4-[[1-[3-fluoro-4-[(1S,2S)-6hidroxi-2-fenil-tetralin-1 -il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1 -il]-1 -oxo-isoindolina-2il]piperidina-2,6-diona foi obtido como um sólido branco de sal de ácido fórmico. LCMS (ESI) m/z·. 742,2 [M+1]+; 1H NMR (400 Mhz, DMS0-d6) δ 10,94 (s, 1H, imida), 9,14 (br s, 1H, fenol), 8,20 (s, 0,45H, formiato), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 - 7,03
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552 de 552 (m, 5 H), 6,83 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,58 - 6,42 (m, 3H), 6,26 (br d, 7=13,68 Hz, 1 H), 5,04 (dd, 7=13,36, 5,08 Hz, 1H), 4,45 (brd, 7=5,02 Hz, 1H), 4,33 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 9H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,60 (br, 3H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,19 (brd, 7=6,7 Hz, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,20 - 1,07 (m, 2H).

Claims (73)

1. Composto bifuncional caracterizado pelo fato de que tem a estrutura química:
ULM—L—PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 de molécula pequena que se liga a uma ubiquitina ligase E3;
o L é uma ligação ou uma fração de ligação química que conecta a ULM e a PTM; e a PTM é uma fração de direcionamento da proteína receptora de estrogênio representada pela estrutura química:
Figure BR112019011200A2_C0001
Figure BR112019011200A2_C0002
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 794/867
2/73
Fórmula (IIptm) em que:
cada Xptm é, independentemente, CH, N;
^indica o sítio de ligação de pelo menos um dentre o ligante peptídico, a ULM, uma ULM’, uma PTM’, ou uma combinação dos mesmos;
cada Rptmi é, independentemente, OH, halogênio, alcóxi, metóxi, etóxi, O(CO)Rptm, em que a substituição pode ser uma mono-, di- ou tri-substituição e a Rptm é um grupo alquil ou cicloalquil com 1 a 6 carbonos ou grupos aril;
cada Rptm2 é, independentemente, H, halogênio, ON, CF3, alquil linear ou ramificado, alcóxi, metóxi, etóxi, em que a substituição pode ser mono- ou disubstituição;
cada Rptm3 é, independentemente, H, halogênio, em que a substituição pode ser mono- ou di-substituição; e
Rptm4 é um H, alquil, metil, etil.
2. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração de ligação da ubiquitina ligase E3 visa uma ubiquitina ligase E3 selecionada do grupo consistindo em Von HippelLindau (VLM), cereblon (CLM), duplo-minuto homólogo 2 de camundongo (MLM) e IAP (ILM).
3. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação da Von HippelLindau ligase (VHL) (VLM) com uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_C0003
em que:
X1, X2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo de uma
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3/73 ligação, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, e SO2;
RY3, RY4 são, cada um, independentemente, selecionados do grupo de H, C1-6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, Ci6 alcoxil opcionalmente substituído por grupos 0-3 Rp;
Rp é 0, 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, Ci-3 alquil, C=O;
W3 é selecionado do grupo de um -T-N(R1aR1b)X3 opcionalmente substituído, -T-N(R1aR1b), —T-Aril, um -T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -T-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-THeterociclo opcionalmente substituído;
X3 é 0=0, R1, R1a, R1b;
cada um dentre R1, R1a, R1b é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em H, grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou grupos -OH, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, e N(RY3RY4)SO2;
T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo (CH2)n, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo Ci-Ce alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e n é 0 a 6,
Figure BR112019011200A2_C0004
Rua, Rub, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;
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4/73
W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,
R15 é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N RuaRub, ORl4a, CONRl4aRl4b, NRl4aCORl4b, SO2NRl4aRl4b, NRl4a SO2Rl4b, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil, ou cicloheteroalquil opcionalmente substituído;
e em que a linha tracejada indica 0 sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
4. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação da Von HippelLindau ligase (VHL) (VLM) com uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_C0005
em que:
W3 é selecionado do grupo de aril opcionalmente substituído, heteroaril R9 opcionalmente substituído, ou Rl1 ;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil, ou R9, R10 e 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
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5/73
Ri 1 é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcóxi opcionalmente substituído, heteroaril R12 opcionalmente substituído, aril
O opcionalmente substituído, R13
Figure BR112019011200A2_C0006
,j (R18)p ou
Figure BR112019011200A2_C0007
R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;
R13 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído, ou aralquil opcionalmente substituído;
Rua, Rub, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil, ou alquil opcionalmente substituído;
W5 é selecionado do grupo de um fenil ou um heteroaril com 5-10 membros,
Ris é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO2, N RuaRub, ORl4a, CONRl4aRl4b, NRl4aCORl4b, SO2NRl4aRl4b, NRl4a SO2Rl4b, alqUÜ opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi opcionalmente substituído; aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloheteroalquil opcionalmente substituído;
R16 é, independentemente, selecionado do grupo de halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, hidróxi, ou haloalcóxi opcionalmente substituído;
0 é 0, 1,2, 3 ou 4;
Ris é, independentemente, selecionado do grupo de H, halo, alcóxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil,
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 798/867
6/73 haloalcóxi ou um ligante peptídico;
p é 0, 1,2, 3, ou 4; e a linha tracejada indica o sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptídico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
5. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que a ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de:
Figure BR112019011200A2_C0008
HO
Figure BR112019011200A2_C0009
em que:
Ri é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou haloalquil;
Rua é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil, ou ciclopropil;
Ris é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, CN, OH, NO2, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcóxi
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 799/867
7/73 opcionalmente substituído, cicloalquil, ou cicloheteroalquil;
X é C, CH2, ou C=O
R3 é ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica 0 sítio de ligação de pelo menos uma PTM, outra ULM (ULM’) ou uma fração de ligante peptidico químico que acopla pelo menos uma PTM ou uma ULM', ou ambas, à ULM.
6. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química:
R1
Figure BR112019011200A2_C0010
ULM-g em que:
R1’ de ULM-g é um grupo Ci-Ce alquil opcionalmente substituído, um (CH2)nOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nSH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(Ci-C6)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)nWCOCW-(Co-Ce)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração de epóxido WCOCW, onde cada W é, independentemente, H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um (CH2)nOC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, -(CH2O)nH, um -(CH2)nOC(O)(C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)-O-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um (OCH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente
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8/73 substituído, um -(CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, -(CH2CH2O)nH, um -(ΟΗ2ΟΗ20)ηΟΟΟΗ opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nO-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-(Ci-C6 alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2)nNHC(O)-Ri opcionalmente substituído, um -(CH2CH2O)nC(O)-NRiR2 opcionalmente substituído, um -SO2RS opcionalmente substituído, um S(O)Rs opcionalmente substituído, NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, preferencialmente, F ou Cl);
R1 e R2 de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1Ce alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila ou até três grupos de halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo Ci-Ce alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CH2)mNRiR2;
X e X’ de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)2, (preferencialmente X e X’ são, ambos, C=O);
R2’ de ULM-g é um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)wNRiNR2N opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O)vNRi(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w- NR1NR2N opcionalmente substituído, um NR1-(CH2)n-C(O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)RiN opcionalmente substituído, um NR1-(CH2)n-(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-(CH2)n(C=O)vNRi(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR2-alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR2- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR2- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XR2- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
R3’ de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n(O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)nPetição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 801/867
9/73
C(O)u(NRi )v(SO2)w-NRinR2n opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NRi )v(SO2)w-NRiC(O)Rin i opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NRi )v(SO2)w-C(O)NRiR2 opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NRi )v(SC>2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2)n- C(O)u(NRi )v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-
C(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w- NRinR2n opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)Rin opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR1-(CH2)nC(O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-NRinR2n opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-NRiC(O)Rin opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O-(CH2)n(C=O)u(NRi)v(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n(CH2)n-(V)n-alquil, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n’-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n’-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=O)m’-(V)n-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri’)(C=O)m’-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=O)m’-(V)n’-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-N(Ri)(C=O)m’-(V)n-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -XR3- alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR3- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XR3- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo XR3- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
Rin e R2N de ULM-g são, cada um, independentemente H, Ci-Ce alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila e até três grupos de
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10/73 halogênio ou um grupo —(CH2)n-Aril, -(CH2)n-Heteroaril ou -(CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído;
Vde ULM-g é O, Sou NRi;
Ri de ULM-g é igual aos de acima;
R1 e Rr de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo CiC3 alquil;
XR2 e XR3 de ULM-g são, cada um, independentemente um -CH2)nopcionalmente substituído, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (cis ou trans), -CH2)nCHeCH- , -(CHLChhCOn- ou um grupo C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, onde Xv é H, um halo ou um grupo C1-C3 alquil que é opcionalmente substituído;
cada m de ULM-g é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;
cada m’ de ULM-g é, independentemente, 0 ou 1;
cada n de ULM-g é, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6;
cada ri de ULM-g é, independentemente, 0 ou 1;
cada u de ULM-g é, independentemente, 0 ou 1;
cada v de ULM-g é, independentemente, 0 ou 1;
cada w de ULM-g é, independentemente, 0 ou 1; e qualquer uma ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo ligante quando PTM não for ULM’, ou quando PTM for ULM’, qualquer um ou mais dentre R1’, R2’, R3’, X e X’ de cada um dentre ULM e ULM’ são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados entre si diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato ou polimorfo do mesmo.
7. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma fração de ligação da ligase E3 de cereblon (CLM) selecionada do grupo consistindo em uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, seus análogos, seus isósteros ou seus derivados.
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11/73
8.
Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 7, caracterizado pelo fato de que a CLM tem uma estrutura química representada por:
Figure BR112019011200A2_C0011
Figure BR112019011200A2_C0012
Figure BR112019011200A2_C0013
Figure BR112019011200A2_C0014
Figure BR112019011200A2_C0015
ou
Figure BR112019011200A2_C0016
(e) (f) em que:
W é selecionado do grupo consistindo em CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e Nalquil;
cada X é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em O, S e H2;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, -C=CR’, NH, N-alquil, Naril, N-hetaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O, e S;
Z é selecionado do grupo consistindo em O, S, e H2;
G e G’ são independentemente selecionados do grupo consistindo em H,
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12/73 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OH, ROCOOR, ROCONRR”, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R’, e benzil opcionalmente substituído por R’;
Qi, Q2, Q3, e Q4 representam um carbono C opcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;
A é, independentemente, selecionado dentre 0 grupo H, alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;
R compreende -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”, -CR’NR’R”-, (-CR’O)nR”, -aril, -hetaril, -alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NROOR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, CR’=CR’R”, -CCR’,
-S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3;
R’ e R” são independentemente selecionados do grupo consistindo em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn compreende um grupo funcional ou um átomo, em que n é um número inteiro de 1-10, e em que quando n for 1, Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo ligante (L), e quando n for 2, 3, ou 4, então um Rn será modificado para ser ligado covalentemente ao grupo ligante (L), e qualquer outro Rn será opcionalmente modificado para ser ligado covalentemente a uma PTM, a uma CLM, a uma segunda CLM tendo a mesma estrutura química que a CLM, uma CLM’, um segundo ligante peptídico, ou qualquer múltiplo ou combinação destes.
9. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 805/867
13/73 reivindicações 1, 2, ou 7, caracterizado pelo fato de que a CLM tem uma
Figure BR112019011200A2_C0017
Figure BR112019011200A2_C0018
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 806/867
14/73
Figure BR112019011200A2_C0019
Figure BR112019011200A2_C0020
(w)
Figure BR112019011200A2_C0021
(x)
Figure BR112019011200A2_C0022
(aa) (ab) em que:
W das Fórmulas (h) a (ab) é, independentemente, selecionado dentre
CH2, CHR, C=O, SO2, NH, e N-alquil;
Qi, Q2, Q3, Q4, Qs das Fórmulas (h) a (ab), independentemente, representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R’, N ou N-óxido;
R1 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, CN, C1-C3 alquil; R2 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado do grupo H, CN, C1-C3 alquil,
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 807/867
15/73
CHF2, CF3, CHO;
R3 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R4 das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, alquil, alquil substituído;
R5 das Fórmulas (h) a (ab) é H ou alquil inferior;
X das Fórmulas (h) a (ab) é C, CH ou N;
R’ das Fórmulas (h) a (ab) é selecionado dentre H, halogênio, alquil, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído;
R das Fórmulas (h) a (ab) é H, OH, alquil inferior, alcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior halogenado, ou alquil inferior halogenado das Fórmulas (h) a (ab) é uma ligação simples ou dupla; e a CLM é ligada covalentemente a uma PTM, um grupo ligante químico (L), uma ULM, CLM (ou CLM’) ou uma combinação destes.
10. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma fração de ligação (MDM2) (MLM) com uma fração química selecionado do grupo consistindo em imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolinas substituídas, pirrolopirrolidinonas substituídas, e isoquinolinonas substituídas.
11. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (ILM) de IAP que compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (I) ou seus miméticos naturais.
12. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 11, caracterizado pelo fato de que a ULM é uma fração de ligação da ubiquitina ligase E3 (ILM) de IAP que compreende um fragmento tetrapeptídico AVPI ou um derivado deste.
13. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das
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16/73 reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende uma unidade de estrutura química representada pela fórmula:
-(AL)q-, em que:
(AL)q é um grupo que está ligado a pelo menos um dentre ULM, PTM, ou ambos; e q é um número inteiro maior ou igual a 1;
cada AL é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, CeC, SiRL1RL2, P(O)RL1,
P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3.
11 cicloalquil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, C3nheteociclil opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, aril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído por 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, onde RL1 ou RL2, são, cada um, independentemente opcionalmente ligados a outros grupos para formar uma fração de cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por 0-4 grupos RL5; e
RL1, RL2, RL3, RL4 e RL5 são, cada um independentemente, H, halo, Cisalquil, OCi-salquil, SCi-salquil, NHCi-salquil, N(Ci-salquil)2, C3-ncicloalquil, aril, heteroaril, C3-nheterociclil, OCi-scicloalquil, SCi-scicloalquil, NHCi-scicloalquil, N(Ci-scicloalquil)2, N(Oi-8Cicloalquil)(Ci-salquil), OH, NH2, SH, SO2Ci-3alquil, P(O)(OCi-8alquil)(Ci-8alquil), P(O)(OCi-8alquil)2, CC-Ci-8alquil, CCH, CH=CH(Cisalquil), C(Ci-8alquil)=CH(Ci-8alquil), C(Ci-8alquil)=C(Ci-8alquil)2, Si(OH)3, Si(Ci8alquil)3, Si(OH)(Ci-8alquil)2, COCi-8alquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHCi-8alquil, SO2N(Ci-8alquil)2, SONHCi-8alqui, SON(Ci8alquil)2, CONHCi-8alquil, CON(Ci-8alquil)2, N(Ci-8alquil)CONH(Ci-8alquil), N(Ci8alquil)CON(Ci-8alquil)2, NHCONH(Ci-salquil), NHCON(Ci-8alquil)2, NHCONH2, N(Ci-8alquil)SO2NH(Ci-8alquil), N(Ci-8alquil) SO2N(Ci-8alquil)2, NH SO2NH(Ciealquil), NH SO2N(Ci-8alquil)2, NH SO2NH2.
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14. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo consistindo em:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
-ÍCHo)™0 (CHi).- N N -(CHokO
\.......-/ ‘..... ’ ;
~1~(CH2)m-N^ (CH2)n-NH
-|-(CH2)rn0(CH2)n—n N—(CH2)0-nh'
-j-(CH2)m0(CH2)n—N N—(CH2)0—o^s
-f-(CH2)m0(CH2)n—N^\l—(CH2)0-nh'
-t-(CH2)m0(CH2)n—\—(CH2)0-Q/'
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18/73
Figure BR112019011200A2_C0023
Figure BR112019011200A2_C0024
Figure BR112019011200A2_C0025
Figure BR112019011200A2_C0026
Figure BR112019011200A2_C0027
I.....N N ~(CH2)mO (CH2)RO(CH2)pO(CH2)oO(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
X
-l-NH 7=\ (^J)-O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
-l-NH z=\ )—Çk0(CH2)m0(CH2)n0(CH2)p0(CH2)q0CH2
-l-NH /=\
VA O(CH2)mO(CH2)nO(CH2)pO(CH2)qOCH2
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19/73
-I-NH /=\
X—d^-O(CH2)mO(CH2)nOCH2
O(CH2)mO(CH2)nOCH2
An x
; θ
Figure BR112019011200A2_C0028
, em que m, n, o, p, q, e r são, cada um, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, com a ressalva de que, quando o número for zero, não haverá ligação N-0 ou O-O, R será selecionado do grupo H, metil e etil, e X é selecionado do grupo H e F;
Figure BR112019011200A2_C0029
Figure BR112019011200A2_C0030
Ό '0'
Ό'
N H
N H
Figure BR112019011200A2_C0031
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20/73
Figure BR112019011200A2_C0032
Figure BR112019011200A2_C0033
Figure BR112019011200A2_C0034
Figure BR112019011200A2_C0035
Figure BR112019011200A2_C0036
Figure BR112019011200A2_C0037
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21/73
OH
Figure BR112019011200A2_C0038
Figure BR112019011200A2_C0039
Figure BR112019011200A2_C0040
Figure BR112019011200A2_C0041
Figure BR112019011200A2_C0042
Figure BR112019011200A2_C0043
Figure BR112019011200A2_C0044
Figure BR112019011200A2_C0045
Figure BR112019011200A2_C0046
Figure BR112019011200A2_C0047
Figure BR112019011200A2_C0048
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Figure BR112019011200A2_C0049
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23/73
Figure BR112019011200A2_C0050
Figure BR112019011200A2_C0051
Figure BR112019011200A2_C0052
Figure BR112019011200A2_C0053
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24/73
Figure BR112019011200A2_C0054
Figure BR112019011200A2_C0055
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25/73
Figure BR112019011200A2_C0056
Figure BR112019011200A2_C0057
Figure BR112019011200A2_C0058
Figure BR112019011200A2_C0059
Figure BR112019011200A2_C0060
Figure BR112019011200A2_C0061
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26/73
Figure BR112019011200A2_C0062
Figure BR112019011200A2_C0063
Figure BR112019011200A2_C0064
Figure BR112019011200A2_C0065
Figure BR112019011200A2_C0066
Figure BR112019011200A2_C0067
Figure BR112019011200A2_C0068
HN'
Figure BR112019011200A2_C0069
Figure BR112019011200A2_C0070
, em que cada n e m do ligante peptídico pode ser, independentemente, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6.
15. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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27/73
Figure BR112019011200A2_C0071
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28/73
Figure BR112019011200A2_C0072
Figure BR112019011200A2_C0073
Figure BR112019011200A2_C0074
Figure BR112019011200A2_C0075
Figure BR112019011200A2_C0076
Figure BR112019011200A2_C0077
Figure BR112019011200A2_C0078
Figure BR112019011200A2_C0079
Figure BR112019011200A2_C0080
Figure BR112019011200A2_C0081
Figure BR112019011200A2_C0082
Figure BR112019011200A2_C0083
Figure BR112019011200A2_C0084
Figure BR112019011200A2_C0085
Figure BR112019011200A2_C0086
Figure BR112019011200A2_C0087
Ο
Figure BR112019011200A2_C0088
Figure BR112019011200A2_C0089
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29/73
Figure BR112019011200A2_C0090
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 822/867
30/73
Figure BR112019011200A2_C0091
Figure BR112019011200A2_C0092
Η
16. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019011200A2_C0093
Figure BR112019011200A2_C0094
Figure BR112019011200A2_C0095
Figure BR112019011200A2_C0096
Figure BR112019011200A2_C0097
Figure BR112019011200A2_C0098
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 823/867
31/73
Figure BR112019011200A2_C0099
Figure BR112019011200A2_C0100
Figure BR112019011200A2_C0101
Figure BR112019011200A2_C0102
Figure BR112019011200A2_C0103
Figure BR112019011200A2_C0104
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32/73
Figure BR112019011200A2_C0105
Figure BR112019011200A2_C0106
Figure BR112019011200A2_C0107
Figure BR112019011200A2_C0108
Figure BR112019011200A2_C0109
Figure BR112019011200A2_C0110
Figure BR112019011200A2_C0111
Figure BR112019011200A2_C0112
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33/73
Figure BR112019011200A2_C0113
Ν' Η
Figure BR112019011200A2_C0114
Figure BR112019011200A2_C0115
Figure BR112019011200A2_C0116
ΟΗ
Figure BR112019011200A2_C0117
Figure BR112019011200A2_C0118
Figure BR112019011200A2_C0119
ΟΗ
Figure BR112019011200A2_C0120
Figure BR112019011200A2_C0121
Figure BR112019011200A2_C0122
Figure BR112019011200A2_C0123
Figure BR112019011200A2_C0124
Ο
Figure BR112019011200A2_C0125
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34/73
Figure BR112019011200A2_C0126
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 827/867
35/73
Figure BR112019011200A2_C0127
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 828/867
36/73
Figure BR112019011200A2_C0128
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 829/867
37/73
Figure BR112019011200A2_C0129
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 830/867
38/73
Figure BR112019011200A2_C0130
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 831/867
39/73
Figure BR112019011200A2_C0131
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 832/867
40/73
Figure BR112019011200A2_C0132
Figure BR112019011200A2_C0133
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 833/867
41/73
Figure BR112019011200A2_C0134
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 834/867
42/73
Figure BR112019011200A2_C0135
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 835/867
43/73
Figure BR112019011200A2_C0136
Figure BR112019011200A2_C0137
Figure BR112019011200A2_C0138
Figure BR112019011200A2_C0139
Figure BR112019011200A2_C0140
Figure BR112019011200A2_C0141
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44/73
Figure BR112019011200A2_C0142
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 837/867
45/73
Figure BR112019011200A2_C0143
Figure BR112019011200A2_C0144
Figure BR112019011200A2_C0145
Figure BR112019011200A2_C0146
Figure BR112019011200A2_C0147
Figure BR112019011200A2_C0148
Figure BR112019011200A2_C0149
Figure BR112019011200A2_C0150
Figure BR112019011200A2_C0151
Figure BR112019011200A2_C0152
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 838/867
46/73
Figure BR112019011200A2_C0153
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 839/867
47/73
Figure BR112019011200A2_C0154
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 840/867
48/73
Figure BR112019011200A2_C0155
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 841/867
49/73
Figure BR112019011200A2_C0156
Figure BR112019011200A2_C0157
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 842/867
50/73
Figure BR112019011200A2_C0158
Figure BR112019011200A2_C0159
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 843/867
51/73
Figure BR112019011200A2_C0160
Figure BR112019011200A2_C0161
Figure BR112019011200A2_C0162
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 844/867
52/73
Figure BR112019011200A2_C0163
Figure BR112019011200A2_C0164
Figure BR112019011200A2_C0165
Figure BR112019011200A2_C0166
Figure BR112019011200A2_C0167
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 845/867
53/73
Figure BR112019011200A2_C0168
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 846/867
54/73
Figure BR112019011200A2_C0169
Figure BR112019011200A2_C0170
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 847/867
55/73
Figure BR112019011200A2_C0171
Figure BR112019011200A2_C0172
Figure BR112019011200A2_C0173
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 848/867
56/73
Figure BR112019011200A2_C0174
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 849/867
57/73
Figure BR112019011200A2_C0175
Figure BR112019011200A2_C0176
Petição 870190050924, de 30/05/2019, pág. 850/867
58/73
Figure BR112019011200A2_C0177
Ο, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7.
17. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019011200A2_C0178
/—\ o^ > ,—\ \ /—<ò o—\ o o^ x/ ^o' · o 0—7 x—/ ^o o-5 5
Figure BR112019011200A2_C0179
Figure BR112019011200A2_C0180
Figure BR112019011200A2_C0181
Figure BR112019011200A2_C0182
Figure BR112019011200A2_C0183
Figure BR112019011200A2_C0184
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Figure BR112019011200A2_C0186
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59/73 ôòòóóôòòò òô òôó I I I I I I I I I II I I I
Figure BR112019011200A2_C0189
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60/73
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61/73
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62/73
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63/73
00 p 0 0 0QQ p 0Q p
4 loooo X k o o k ο
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65/73
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66/73
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68/73
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Figure BR112019011200A2_C0211
18. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) é um grupo polietilenóxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol.
19. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Figure BR112019011200A2_C0212
Figure BR112019011200A2_C0213
Figure BR112019011200A2_C0214
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente um anel com 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
n é um número inteiro de 0 a 10; e a indica 0 ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
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69/73
20. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) compreende a seguinte estrutura química:
Figure BR112019011200A2_C0215
ou
Figure BR112019011200A2_C0216
em que:
WL1 e WL2 são, cada um, independentemente aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), bicíclico, biaril, biheteroaril, ou bi-heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é, independentemente, um H, halo, OH, CN, CF3, NH2, carboxila, hidroxila, nitro, ΟξΟΗ, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, Ci-Ce alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído), Ci-Ce alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído), OCi-3alquil (opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NH2, NRY1RY2, CN, ou 2 grupos RQ, em conjunto com 0 átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
YL1 é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-C6 alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído);
QL é um anel alicíclico ou aromático com 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, bi-heterocílico, ou bicílico, opcionalmente com ponte,
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70/73 opcionalmente substituído por 0-6 RQ, cada RQ é, independentemente, H, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou 2 grupos RQ, em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);
Ryli, RYL2 são, cada um, independentemente, H, OH, C1-6 alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil), ou R1, R2, tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um sistema de anel com 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;
n é um número inteiro de 0 a 10; e a indica o ponto de ligação às frações de PTM ou ULM.
21. Compostos bifuncionais, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o ligante peptídico (L) é selecionado do grupo consistindo em:
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71/73
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ο
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Figure BR112019011200A2_C0225
Ο
Figure BR112019011200A2_C0226
22. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das
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72/73 reivindicações 1-21, caracterizado pelo fato de que o composto compreende múltiplas ULMs, múltiplas PTMs, múltiplos ligantes peptídicos ou combinações destes.
23. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: Compostos 1-547.
24. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um dentre agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o agente bioativo adicional é um agente anticâncer.
27. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, para tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, com o método compreendendo a administração da composição a um sujeito em necessidade, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhora de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado ao acúmulo e agregação do receptor de estrogênio.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer ou uma neoplasia associada ao acúmulo e agregação do receptor de estrogênio .
30. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2729, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de mama ou
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73/73 câncer uterine.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é endometriose.
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