CN102477017A - 四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途 - Google Patents

四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途 Download PDF

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殷建明
朱惠霖
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Abstract

本发明涉及一种新型的四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途。本发明的四氢萘衍生物是较为理想的选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，特别是其可用于治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症。该化合物具有降低的氧化代谢、更高的有效生物利用度，因而其使用剂量较少，而且耐受性良好，副作用小。

Description

四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
技术领域
本发明涉及四氢萘衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途。
背景技术
选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是指能与雌激素受体相互作用，依据靶组织和激素内环境的不同而产生特异作用的一系列结构各异的化合物，它们在有些组织表现为拟雌激素样作用而在另一些组织表现为抗雌激素样作用。对骨和心血管系统有雌激素样作用，而对乳和子宫有抗雌激素样作用，且同时无子宫内膜癌、血管并发症等副作用的选择性雌激素受体调节剂是期望的。
目前，在临床试验中或临床使用的选择性雌激素受体调节剂主要有三苯乙烯类衍生物(Triphenylethylene)、苯并噻吩类衍生物(Benzothiophene)、苯并吡喃类衍生物(Benzopyrans)以及其他类雌二醇类衍生物。其中，已获批准应用于临床的选择性雌激素受体调节剂包括用于治疗乳癌的他莫昔芬(Tamoxifen)和托瑞米芬(Toremifene)以及用于骨质疏松症的雷洛昔芬(Raloxifene)，其中雷洛昔芬是苯并噻吩类衍生物的代表。
雌激素受体(estrogen receptor，ER)属于甾体激素家族核受体，广泛分布于泌尿生殖系统、心血管系统、骨组织、中枢神经系统、肾脏、前列腺、肺脏和子宫等。选择性雌激素受体调节剂通过ER的介导而发挥其药理作用，即选择性雌激素受体调节剂作为雌激素激动剂或拮抗剂而引发雌激素受体构象改变，这种构象的改变从而最终导致雌激素靶基因转录的激活或抑制。
乳腺癌是女性常见的一种多发病。据调查，在美国每年新增病例180000，在2000年死亡的病例大于40000。研究证明，雌激素在乳腺癌发病机制中扮演了重要的角色。正常情况下，雌激素结合雌激素受体，激活靶基因的转录。但是不合适或过度的雌激素信号刺激会导致癌症的发生。雌激素在体内的一个重要作用就是维持骨和骨骼的完整性。绝经期女性由于缺乏雌激素而导致骨快速流失，由此导致骨形成和骨吸收的不平衡，增加骨折的风险。激素替代治疗(HRT)是预防骨质疏松症的一种传统的手段，然而，因为害怕会患上乳腺癌，期望选择用一种非雌激素类药来预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬正是一种能满足这样要求的非甾体选择性雌激素受体调节剂。由于雷洛昔芬对骨有拟雌激素样作用，并且不会增加乳癌或子宫内膜癌的患病风险，雷洛昔芬已经用于临床预防和治疗骨质疏松症。
体外研究证明，雷洛昔芬能竞争性地抑制雌激素与雌激素受体结合，并且使人乳腺MCF-7细胞系雌激素受体依赖性增生作用受到抑制。人为致乳腺癌的啮齿动物模型中，也体现了雷洛昔芬的抗雌激素作用，雷洛昔分能完全阻断子宫对雌激素的反应。切除卵巢鼠的实验显示，雷洛昔芬具有骨保护作用，并能降低胆固醇水平，而对子宫无影响。此外，在切除卵巢后以胆固醇喂养的兔实验中发现，雷洛昔芬能降低胆固醇在主动腺的蓄积，并能抑制LDL的氧化过程。
雷洛昔芬通常具有良好的耐受性，但也有一定的不良副作用，如增加深静脉栓塞疾病、肺栓塞疾病、中风致死及主要冠状事件的危险。雷洛昔芬常见的不良反应是面部潮红、下肢肌肉痉挛。所有这些不良反应均与雷洛昔芬的剂量相关。雷洛昔芬在口服后，存在非常明显的首过效应，绝对生物利用度只有2％左右，因此，其使用剂量一般较大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治疗成本。应用14C标示的雷洛昔芬临床研究表明，雷洛昔芬经历了比较彻底的首过代谢，主要代谢产物为葡萄糖苷酸结合物，包括雷洛昔芬-4’-葡萄糖苷酸、雷洛昔芬-6-葡萄糖苷酸及雷洛昔芬-6，4’-二葡萄糖苷酸。另外，雷洛昔芬的水溶解度非常低，只有2ug/ml。这在很大程度上影响到雷洛昔芬的制剂制备及其生物利用度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服雷洛昔芬在预防和治疗与雌激素功能有关的适应症的不足，提供一种可作为选择性雌激素受体调节剂用于预防和/或治疗骨质疏松、改善女性更年期综合症相关疾病的药物中的四氢萘衍生物。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐：
Figure BSA00000355550000031
所述式(Ⅰ)中：
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30独立地为氢或氘；
RX和RY独立地为选自下列基团中的一种：
H；
COCnH2n+1；
COCnH2nNH2；
COCnH2nNHCnH2n+1；
COCnH2nN(CnH2n+1)CmH2m+1；
COCnH2nN(COCnH2n+1)CmH2m+1；
CON(CnH2n+1)CnH2nCOOH；
CH2OCOCnH2nNH2；
CH2OCOCnH2nNHCnH2n+1；
CH2OCOCnH2nN(CnH2n+1)CmH2m+1；
CH2OCOCnH2nN(COCnH2n+1)CmH2m+1；
CH(CH3)OCOCnH2nNH2；
CH(CH3)OCOCnH2nNHCnH2n+1；
CH(CH3)OCOCnH2nNHCOCnH2n+1；
CH2OP(OH)3；
CH(CH3)OP(OH)3；
CONCnH2n+1CH(RAA)COOH；
CH2OCOCH(RAA)NHCnH2n+1；
CH2OCOCH(RAA)NHCOCnH2n+1；
CH(CH3)OCOCH(RAA)NHCnH2n+1；
COCH(RAA)NHCnH2n+1；
COCH(RAA)NHCOCnH2n+1；
COCH(RAA)N(CnH2n+1)CmH2m+1；
COCH(RAA)N(COCnH2n+1)CmH2m+1；
Figure BSA00000355550000041
以及
上述的化学式中，RAA表示蛋白来源和/或非蛋白来源的氨基酸支链；
RM表示OH、OCnH2n+1、OCOCnH2n+1、NH2、NH(CnH2n+1)、N(CnH2n+1)2、SH、SCnH2n+1、SCOCnH2n+1、CN、F、Cl、Br或I；
n，m独立地为1～6之间的整数，
RX和RY不同时为H。
根据本发明，n优选为2或3。
根据本发明，代表性的化合物有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)以及式(Ⅵ)表示的化合物。
Figure BSA00000355550000051
上述的RAA表示蛋白来源和/或非蛋白来源的氨基酸支链，例如L-丙氨酸支链。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的化合物首过效应减少，有效生物利用度高，其用作选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，特别是其用于治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症时具有使用剂量少，副作用小的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种式(Ⅱ)表示的化合物：
Figure BSA00000355550000061
实施例2
本实施例提供一种式(Ⅲ)表示的化合物：
Figure BSA00000355550000062
实施例3
本实施例提供一种式(Ⅳ)表示的化合物：
Figure BSA00000355550000071
实施例4
本实施例提供一种式(Ⅴ)表示的化合物：
Figure BSA00000355550000072
实施例5
本实施例提供一种式(Ⅵ)表示的化合物：
Figure BSA00000355550000073
实施例6～9
按照实施例6～9具有式(Ⅰ)表示的结构，且其上的取代基列于表1中。
表1
  实施例6   实施例7   实施例8   实施例9
  R01～R03   H   D   H   D
  R04～R09   H   H   D   H
  R10～R14   H   H   H   H
  R15～R18   H   H   H   H
  R19～R22   H   H   H   H
  R23～R30   H   D   D   H
  Rx   COC2H5   COC2H5   CH2OCOC2H4NH2   CH2OP(OH)3
  RY   COC2H4NH2   CON(C2H5)CH2COOH   CH2OP(OH)3   COC2H5
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内

Claims (6)

1.具有通式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐：
Figure FSA00000355549900011
其特征在于：所述式(Ⅰ)中：
R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30独立地为氢或氘；
RX和RY独立地为选自下列基团中的一种：
H；
COCnH2n+1；
COCnH2nNH2；
COCnH2nNHCnH2n+1；
COCnH2nN(CnH2n+1)CmH2m+1；
COCnH2nN(COCnH2n+1)CmH2m+1；
CON(CnH2n+1)CnH2nCOOH；
CH2OCOCnH2nNH2；
CH2OCOCnH2nNHCnH2n+1；
CH2OCOCnH2nN(CnH2n+1)CmH2m+1；
CH2OCOCnH2nN(COCnH2n+1)CmH2m+1；
CH(CH3)OCOCnH2nNH2；
CH(CH3)OCOCnH2nNHCnH2n+1；
CH(CH3)OCOCnH2nNHCOCnH2n+1；
CH2OP(OH)3；
CH(CH3)OP(OH)3；
CONCnH2n+1CH(RAA)COOH；
CH2OCOCH(RAA)NHCnH2n+1；
CH2OCOCH(RAA)NHCOCnH2n+1；
CH(CH3)OCOCH(RAA)NHCnH2n+1；
COCH(RAA)NHCnH2n+1；
COCH(RAA)NHCOCnH2n+1；
COCH(RAA)N(CnH2n+1)CmH2m+1；
COCH(RAA)N(COCnH2n+1)CmH2m+1；
Figure FSA00000355549900021
以及
Figure FSA00000355549900022
上述的化学式中，RAA表示蛋白来源和/或非蛋白来源的氨基酸支链；
RM表示OH、OCnH2n+1、OCOCnH2n+1、NH2、NH(CnH2n+1)、N(CnH2n+1)2、SH、SCnH2n+1、SCOCnH2n+1、CN、F、Cl、Br或I；
n，m独立地为1～6之间的整数，
RX和RY不同时为H。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述n为2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其特征在于：所述化合物为式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)以及式(Ⅵ)表示的化合物中的一种。
Figure FSA00000355549900031
4.权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物及其可药用盐用作选择性雌激素受体调节剂用于预防和/或治疗骨质疏松、改善女性更年期综合症相关疾病的药物中的应用。
5.权利要求1至3中任一项权利要求所述的化合物及其可药用盐在制备与雌激素有关的适应症药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述与雌激素功能有关的适应症包括骨损失、骨折、骨质疏松、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平增高、心血管疾病、认识功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男性乳房发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁，乳腺癌、子宫癌、前列腺癌、绝经后乳腺癌和骨质疏松症
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111454248A (zh) * 2016-12-01 2020-07-28 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
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