TW201507725A - 羥基多甲氧基黃酮類化合物及／或其衍生物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明所揭羥基多甲氧基黃酮類化合物之用途係有關於抑制脂肪生成、抑制脂肪分化及降低脂肪累積，因而羥基多甲氧基黃酮類化合物係得以一預定劑量而作為一抑制肥胖或治療脂肪肝之醫藥組合物內之有效成份，亦或得作為一食品之組成份，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自於一柑橘屬植物之果皮。

Description

羥基多甲氧基黃酮類化合物及/或其衍生物之用途
本發明係有關於天然化合物之用途，特別係指一種羥基多甲氧基類黃酮類之用途。
按，肥胖發生之主要原因係在於個體攝取之熱量高於其所消耗之熱量，使過多能量以三酸甘油脂之型態累積於脂肪組織中，進而堆積於胰臟、肝臟、骨骼肌等處，促使肥胖及代謝症候群(metabolic syndrome)之產生，如心血管疾病、高血壓、高血脂症、第二型糖尿病等。目前世界衛生組織係將肥胖列為一種慢性疾病，而台灣2004~2008年之營養健康調查結果乃顯示營養過剩之結果會導致許多慢性疾病之發生。
肥胖之治療方法眾多，如透過運動、控制熱量、外科手術等方式，惟，現代人工作繁忙，且飲食習慣皆以外食為主，因而欲以運動及控制熱量等手段減重皆無法有良好效果，另以如抽脂手術、胃繞道手術等外科手術之手段減重，其所需花費較高，並且術中會對於個體造成不確定風險。另有透過藥物，如代謝刺激劑、食慾抑制劑、澱粉阻斷劑等，達到減重之功效，然而長期服用藥物仍有可能對於人體造成副作用。而為了避免服用藥物可能對人體健康產生之潛在不良影響，目前有許多研究係揭露天然成份或天然萃取物得藉由抑制食慾、增加能量代謝等機制，達到抑制 肥胖之功效，如咖啡因抑制磷酸二脂酶(phosphodiesterase)而提高細胞內環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate)以增加能量之代謝、蝴蝶亞仙人掌萃取物得抑制食慾、夏枯草萃取物得抑制唾液澱粉酶之活性而作為澱粉阻斷劑、仙連素或車前子係得促進脂質代謝而降低血液中三酸甘油脂。
基於上述天然成份或天然萃取物之作用機制係非直接藉由調節脂肪細胞之生命週期、抑制脂肪細胞分化、促進脂肪細胞分解作用等機制所達成者，因而減肥效果係較為不顯著，是以，為能更有效地抑制脂肪累積及抑制肥胖，目前許多研究乃致力於開發出能夠透過調解脂肪細胞功能或抑制脂肪形成之天然成份。
本發明之主要目的係在於提供一種羥基多甲氧基黃酮類(hydroxyl polymethoxylflavones；HPMFs)化合物及/或其於藥學上能接受之鹽類及/或上述形式以任意比例所形成之組合物之用途，其係用於製備抑制肥胖之藥物，用以抑制個體體內脂肪生成及脂肪分化，並且於不改變攝食率之狀況下，可降低脂肪組織於臟器之累積，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮，而該柑橘屬植物係得為柚、柑、橘、橙或檸檬等。
本發明之另一目的係在於提供一種羥基多甲氧基黃酮類(hydroxyl polymethoxylflavones；HPMFs)化合物及/或其於藥學上能接受之鹽類及/或上述形式以任意比例所形成之組合物之用途，其係用於製備治療脂肪肝之藥物，用以改善脂肪肝病變，並且減少於肝臟中所累積油滴， 其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮，而該柑橘屬植物係得為柚、柑、橘、橙或檸檬等。
本發明之次一目的係在於提供一種食品，其係用以提供作為個體於日常預防代謝症候群或相關症狀之用，而該食品係至少包含一羥基多甲氧基黃酮類化合物，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮，而該柑橘屬植物係得為柚、柑、橘、橙或檸檬等。
第一圖A係為3T3-L1前脂肪細胞培養第0天之細胞型態。
第一圖B係為3T3-L1前脂肪細胞培養第2天之細胞型態。
第一圖C係為3T3-L1前脂肪細胞培養第4天之細胞型態。
第一圖D係為3T3-L1前脂肪細胞培養第6天之細胞型態。
第一圖E係為3T3-L1前脂肪細胞培養第8天之細胞型態。
第一圖F係為3T3-L1前脂肪細胞培養第8天以油紅O染色之結果。
第二圖A及B係分別為經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天以油紅O染色之結果。
第二圖C係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其三酸甘油脂之含量。
第三圖A係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其PPARγ之表現。
第三圖B係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其之C/EBPα之表現。
第四圖A係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其脂肪酸合成酶表現。
第四圖B係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其之脂肪酸連結蛋白2表現。
第四圖C係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其乙醯輔脢A羧化酶表現。
第五圖A係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其腺苷酸活化蛋白激酶α及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α上Thr172之表現。
第五圖B係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其腺苷酸活化蛋白激酶β及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶β上Ser108之表現。
第五圖C係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其固醇調節元件結合蛋白1c之表現。
第六圖係表示經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞於分化第8天時，其PI3K及磷酸化PI3K上Tyr508與AKT及磷酸化AKT上之Ser473之表現。
第七圖係為經不同處理之3T3-L1前脂肪細胞之細胞週期分析之結果。
第八圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之體重變化。
第九圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之攝食量。
第十圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之外觀。
第十一圖A至D係分別為經不同條件飼養之各組小鼠之性腺脂肪外觀。
第十二圖A至D依序分別為經不同條件飼養之小鼠之腹部脂肪外觀。
第十三圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之性腺脂肪重量。
第十四圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之腹部脂肪重量。
第十五圖係為經不同條件飼養之各組小鼠之腸道脂肪重量。
第十六圖A至D依序分別為經不同條件飼養之各組小鼠之肝臟切片染色圖。
本發明所揭羥基多甲氧基黃酮類化合物及/或其衍生物之用途係有關於抑制脂肪生成、抑制脂肪分化及降低脂肪累積，而該羥基多甲氧基黃酮類化合物及/或其衍生物係得以一有效劑量而作為製備用於抑制肥胖或治療脂肪肝之藥物之有效成份，亦得用於製備一食品組成物，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自於一柑橘屬植物之果皮。藉由對一個體投予該藥物或該食品組成物，用以抑制該個體體內脂肪細胞分化以及降低脂肪細胞累積。
更進一步而言，該羥基多甲氧基黃酮類化合物乃係將多甲氧基黃酮類(polymethoxylflavones；PMFs)上之至少一甲氧基(-OCH3) 轉變為氫氧基(-OH)而得者。
過去研究中係指出3T3-L1前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞係係涉及許多因子之作用，如透過刺激脂質生合成相關之轉錄因子，如PPAR及C/EBPs，則能促進3T3-L1前脂肪細胞分化，其中，C/EBPs係能活化脂肪代謝酵素的基因，如脂肪酸連結蛋白2(fatty acid binding protein 2；aP2)；固醇調節元件結合蛋白(SREBP-1)係為脂肪分化之決定因子，能用以轉錄出許多重要之脂肪生成基因，如脂肪酸合成酶(fatty acid synthase；FAS)、乙醯輔脢A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase；ACC)，而能加速合成脂肪酸及脂肪，更得用以活化PPARγ。此外，透過LKB1/STK11會磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α(AMPK α)上之Thr172而使之活化，進而磷酸化乙醯輔脢A羧化酶活性降低，抑制脂肪酸合成，換言之，調節腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase；AMPK)，因而其係成為抗脂肪生成之指標。
由於本發明所揭之羥基多甲氧基黃酮類化合物係調節脂肪分化之轉錄因子及相關路徑，因而能夠具有抑至脂肪分化及減緩脂肪成熟知能力，詳言之，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係能夠抑制脂肪細胞分化過程中重要之轉錄因子表現，如PPARγ及C/EBPα，並且抑制下游目標基因之蛋白質表現，如乙醯輔脢A羧化酶、脂肪酸合成酶、aP2，而能減緩三酸甘油酯之累積，再者，其係能活化腺苷酸活化蛋白激酶之訊息傳遞路徑及抑制PI3K/Akt之訊息傳遞路徑，而能達到抑制前脂肪細胞分化之目的。
而本發明說明書與申請專利範圍中所揭名詞係分別說明如下，惟，下列說明僅為例示性說明，非作為限制本發明說明書及申請專利 範圍者。
所謂「藥物」，係指由一有效成份，如本發明所揭羥基多甲氧基黃酮類化合物、其於藥學上能接受之鹽類或上述形式以任意比例所形成之組合物，與至少一醫藥上可接受載體及/或賦形劑結合而製成適當投予形式，其中，適當投予形式係如粒劑、粉劑、錠劑、膠囊劑、栓劑、汁液、懸浮劑、滴劑、可用以注射之溶劑等。
所謂「藥學上可接受之鹽類」，係指羥基多甲氧基黃酮類化合物之酸性或鹼性產物，而得呈其鹽類或游離形式存在，其中，可形成鹽之羥基多甲氧基黃酮類化合物，係包含其立體異構物形式者。
所謂「有效劑量」，係指依據個體種類、個體重量及投予方式進行計算後所得。
所謂「投予」，係指口服、吸入、經直腸內、經皮膚吸收、或藉由皮下、動脈、靜脈、腹膜等注射方式。
所謂「食品」，係指以任何形式存在而得供個體食用者，如粒狀製品、粉狀製品、固體、液態製品、懸浮液製品、半固態製品、乳品等食品。
以下將茲舉若干實例及圖式作更進一步說明如后。
實例一：製備羥基多甲氧基黃酮類化合物
取10公克橘皮萃取物，其內含有40%多甲氧基黃酮類，以95%之乙醇溶解後再加入3M之鹽酸(hydrochloric acid；HCl)。將上述混合溶液進行加熱迴流12小時，其反應過程皆以TLC和LC/MS監測，待反應結束後冷卻，並以真空裝置去除乙醇，加入乙酸乙酯和水進行萃取。收集 有機層萃取物，水層萃取物後再以乙酸乙酯萃取後合併。完成合併之有機萃取層以稀釋之碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)溶液、水及鹽水(30% NaCl)溶液洗滌，並且以無水硫酸鈉(sodium sulfate)去除水分予以乾燥。而後經由過濾、減壓濃縮與凍乾(lyophilized)後所得到呈淡黃色固體係為羥基多甲氧基黃酮類化合物。
實例二：3T3-L1前脂肪細胞培養
將3T3-L1前脂肪細胞培養以含10%小牛血清，10,000 units/mL盤尼西林與10,000μg/mL鏈黴素之DMEM培養基中，於10公分培養盤中，置於5%二氧化碳之37℃細胞培養箱中進行培養。當細胞生長至約7~8分滿時，去除培養液並以磷酸鹽緩衝液沖洗後，於37℃加入適量胰蛋白酶(trypsin-EDTA)後，輕拍培養盤使所培養出之細胞脫離培養盤底部，再以新鮮之培養基終止胰蛋白酶之作用，利用吸量管抽吸數次將細胞均勻打散後，以固定比例將細胞均勻分配至各種大小之培養盤中，置於5%二氧化碳之37℃細胞培養箱中培養。
實例三：3T3-L1前脂肪細胞分化試驗
將3T3-L1前脂肪細胞種入24孔培養盤中，以一含有小牛血清(fetal calf serum)之DMEM培養基培養3天後，再將培養基換成另一含有小牛血清(fetal bovine serum)之DMEM培養基培養2天而將此培養完成日定義為第0天，並得依據不同處理條件於第2天加入DMI誘導劑(DEX、MIX、insulin)培養基培養2天，用以使3T3-L1前脂肪細胞分化。再將培養基換成一含10%小牛血清(fetal bovine serum)及5μg/mL藥劑INS之DMEM培養基，培養2天後，於第4天、第6天及第8天時分別將培養基換成 一含有10%小牛血清(fetal bovine serum)之培養基。而於第0天至第8天之培養過程中每2天觀察3T3-L1前脂肪細胞之細胞型態，結果如第一圖A至E所示，並將完成第8天培養之3T3-L1前脂肪細胞以油紅O染色，結果如第一圖F所示，其中，紅色部份係為脂肪細胞內之紅色脂肪球。
由第一圖之結果顯示未分化之3T3-L1前脂肪細胞之細胞型態係紡錘狀(如第一圖A)；而於第2天時，部份3T3-L1前脂肪細胞之細胞型態逐漸變為圓形；於第4天時，3T3-L1前脂肪細胞內始產生小型油滴；於第6天時，3T3-L1前脂肪細胞內所聚集之油滴增加；而於第8天時，90%以上之3T3-L1前脂肪細胞係分化為成熟之脂肪細胞，其內有大小油滴聚集。
實例四：3T3-L1前脂肪細胞內脂質堆積試驗
如同實例三之步驟進行3T3-L1前脂肪細胞之分化至第8天，並且於分化過程中以不同處理條件予以分為四組，其中，第一組係為空白組，第二組係為僅於第2天加入DMI培養基者，作為對照組，第三組與第四組則分別於第2天加入DMI培養基，並分別於培養第0天、第2天、第4天、第6天添加劑量為10μg/mL及20μg/mL之羥基多甲氧基黃酮類化合物。將各組於8天培養完成，將細胞進行染色(Oil Red O)，並以顯微鏡觀察並拍照，結果如第二圖A及B所示。再以分光光度計(510nm)進行定量，結果如第二圖C所示。
由第二圖之結果顯示，未加入DMI誘導劑之第一組，其3T3-L1前脂肪細胞係為未分化之狀態，細胞型態呈現紡錘狀；僅以DMI誘導劑處理之第二組，其3T3-L1前脂肪細胞細分化成為成熟之脂肪細胞，細胞型態係呈圓形，並且可觀察到成熟之脂肪細胞內所具有紅色脂肪球；而 第三組及第四組所得之3T3-L1前脂肪細胞內紅色脂肪球分別相較第二組乃減少許多。換言之，羥基多甲氧基黃酮類化合物乃可抑制經DMI誘導劑誘導3T3-L1前脂肪細胞脂質合成作用。是以，由第二圖結果顯示，以羥基多甲氧基黃酮類化合物處理後，3T3-L1前脂肪細胞內脂質含量有減少之趨勢，並且得顯著性抑制前脂肪細胞內脂質堆積。
實例五：羥基多甲氧基黃酮類化合物抑制脂肪分化之機制分析
如同實例三及實例四之步驟將3T3-L1前脂肪細胞進行分化培養至第8天，並於分化過程中以不同處理條件而予以分為四組，其中，第一組係為空白組，第二組係為僅於第2天加入DMI培養基者，作為對照組，第三組與第四組則分別於第2天加入DMI培養基，並分別於培養第0天、第2天、第4天、第6天添加劑量為10μg/mL及20μg/mL之羥基多甲氧基黃酮類化合物。收集各組之全細胞溶解液，以西方點墨法進行各組之蛋白質表現之分析，結果如第三圖至第五圖所示，其中，第三圖A係為各組PPARγ之表現，第三圖B係為各組C/EBPα之表現，第四圖A係為各組之脂肪酸合成酶表現結果，第四圖B係為各組脂肪酸連結蛋白2之表現，第四圖C係為各組乙醯輔脢A羧化酶之表現；第五圖A係為各組腺苷酸活化蛋白激酶α及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α上Thr172(p-AMPKα(Thr172))之表現，第五圖B係為各組腺苷酸活化蛋白激酶β及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶β上Ser108(p-AMPK(Ser108))之表現，第五圖C係為各組之固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP-1c)表現。
另如同上述步驟而分為三組，係為空白組，第二組係為僅於 第2天加入DMI培養基者，作為對照組，第三組係於第2天加入DMI培養基，並於培養第0天、第2天、第4天、第6天添加劑量為20μg/mL之羥基多甲氧基黃酮類化合物。而後收集各組之全細胞溶解液，以西方點墨法進行各組之蛋白質表現之分析，結果如第六圖所示，其中，第六圖係為各組PI3K及磷酸化PI3K上Tyr508(p-PI3K(Tyr508))與AKT及磷酸化AKT上之Ser473(p-Akt(Ser473))之表現。
由第三圖及第四圖之結果可知僅以DMI誘導劑處理之第二組，其PPARγ、C/EBPα、乙醯輔脢A羧化酶、脂肪酸合成酶及aP2等蛋白質之表現量皆較第一組增加，而以羥基多甲氧基黃酮類化合物處理之第三組或第四組，其PPARγ、C/EBPα、乙醯輔脢A羧化酶、脂肪酸合成酶及脂肪酸連結蛋白2等蛋白質之表現量係較第二組之表現量下降。由第五圖之結果可知磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α上Thr172與磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶β上Ser108之表現量於第一組與第二組中係無差異，而相較於第二組，第三組或第四組中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶α上Thr172與磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶β上Ser108之表現量係隨著羥基多甲氧基黃酮類化合物之濃度增加而上升，並減少固醇調節元件結合蛋白1c之表現量。由第六圖之結果可知第二組之磷酸化PI3K上Tyr508及磷酸化AKT上之Ser473之表現係較第一組者為增加，而第三組中磷酸化PI3K上Tyr508及磷酸化AKT上之Ser473之表現則較第二組減少。
由第三圖至第六圖之結果顯示由於羥基多甲氧基黃酮類化合物得抑制脂肪細胞分化過程中所必須之轉錄因子PPARγ、C/EBPα及下游蛋白質乙醯輔脢A羧化酶、脂肪酸合成酶及aP2之表現，並增加磷酸化腺苷 酸活化蛋白激酶α及腺苷酸活化蛋白激酶β上之蛋白質而活化腺苷酸活化蛋白激酶訊息傳遞路徑，減少固醇調節元件結合蛋白表現量而抑制PPARγ基因表現及下游蛋白質乙醯輔脢A羧化酶和脂肪酸合成酶表現，且減少磷酸化PI3K上Tyr508及磷酸化AKT上之Ser473而抑制PI3K/Akt訊息傳遞路徑，據此，可達到抑制3T3-L1前脂肪細胞分化之功效。
實例六：3T3-L1前脂肪細胞之細胞週期分析
將3T3-L1前脂肪細胞種入24孔盤中，以一含有小牛血清(fetal calf serum)之DMEM培養基培養3天，再將培養基換成另一含有小牛血清(fetal bovine serum)之DMEM培養基培養2天後，將此培養完成日定義為第0天，而後依據不同培養條件予以分組，培養2天，其中，第一組係為空白組，第二組係為僅於第2天加入DMI培養基者，作為對照組，第三組與第四組則分別於第2天加入DMI培養基，並分別添加劑量為10μg/mL及20μg/mL之羥基多甲氧基黃酮類化合物。於18及24小時，分別將各組細胞固定而以碘化丙啶染色，藉由流式細胞儀及軟體(ModFit LT)分析各組之細胞週期分佈，結果如第七圖及下表一所示。
由第七圖之結果可知於處理18小時後，第一組係有76.72%之3T3-L1前脂肪細胞停滯於G0/G1期，僅由15.36%之3T3-L1前脂肪細胞進入S期，第二組係有71.89%之3T3-L1前脂肪細胞進入S期，第三組係29.64%之3T3-L1前脂肪細胞進入S期，第四組係有12.21%之3T3-L1前脂肪細胞進入S期；而處理24小時後，第一組3T3-L1前脂肪細胞之細胞週期仍停滯於G0/G1期，第二組之3T3-L1前脂肪細胞係有35.47%進入G2/M期，第三組係有10.17%之3T3-L1前脂肪細胞進入G2/M期，第四組之3T3-L1前脂肪細胞僅有4.84%進入G2/M期。由第七圖結果顯示DMI誘導劑乃會誘發3T3-L1前脂肪細胞之細胞擴增(mitotic clonal expansion)，而羥基多甲氧基黃酮類化合物係得延緩經DMI誘導劑所誘發之細胞擴增現象，使細胞週期停滯在G0/G1期，影響3T3-L1前脂肪細胞分化而抑制脂肪生成。
實例七：製備肥胖小鼠動物模式
取預定數量之週齡4週C57BL/6雄性小黑鼠，分為四組而分別以不同飼養條件對待，其中，第一組係為空白組，僅餵食飼料及水，第二組係餵食膏油脂飼料及水，第三組係餵食高油脂飼料、水及劑量為每公斤250毫克之羥基多甲氧基黃酮類化合物，第四組係餵食高油脂飼料、水及劑量為每公斤10克之羥基多甲氧基黃酮類化合物。各組小鼠係飼養10週，每週分別測量各組小鼠之重量，如第八圖所示，而各組小鼠之攝食量經統計係如第九圖所示，並且於第十週時拍攝各組小鼠之外觀，分別如第十圖A至D所示。
由第八圖至第十圖之結果可知於第0週至第10週之飼養過程中，各組小鼠所攝取之飼料量差異性不大；而於體重變化方面，第一組 小鼠體重由20.27克增加至23.91克，增加15.18克，第二組小鼠體重由19.93克增加至35.11克，增加15.18克，第三組小鼠體重由19.15克增加至27.18克，增加8.03克，第四組小鼠體重由19.32克增加至27.18克，增加7.86克；而經由10週飼養，第二組之小鼠外觀相較於第一組之小鼠外觀係明顯變大，第三組及第四組之小鼠外觀分別較第二組小之鼠外觀變小，且第四組之小鼠外觀更相近第一組之小鼠外觀。據此，由上述結果顯示餵食高油脂飼料確實可製備肥胖小鼠，而藉由餵食羥基多甲氧基黃酮類化合物，可抑制肥胖小鼠之體重增加。換言之，羥基多甲氧基黃酮類化合物係具有抑制體重增加之功效。
實例八：各組小鼠之各臟器重量分析
將實例七之各組小鼠予以犧牲，並分別將各組小鼠之肝臟、腎臟、脾臟稱重後紀錄結果如下表二所示。
由表二之結果可知相較於第一組小鼠，第二組小鼠之肝臟及腎臟重量分別增加0.33克及0.06克，顯示多餘脂肪係累積於臟器內而使臟器重量增加，而相較於第二組小鼠，第三組小鼠之肝臟及腎臟重量分別減少0.17克及0.10克，第四組小鼠之肝臟及腎臟重量分別減少0.24克及0.14克，顯示餵食羥基多甲氧基黃酮類化合物具有抑制脂質累積於肝臟及腎臟等臟 器之功效，並且隨著餵食劑量增加，其效果更為顯著。再者，由於第一組至第四組之小鼠脾臟重量皆無顯著差異性存在，顯示羥基多甲氧基黃酮類化合物不具有毒性。
實例九：各組小鼠體內脂肪分析
將實例七之各組小鼠予以犧牲後，分別取各組小鼠之性腺、腹部、腸道之白色脂肪組織而觀察各該部位之脂肪組織外觀，結果如第十一圖及第十二圖所示，其中，第十一圖A至D依序分別為第一組至第四組小鼠之性腺脂肪外觀，第十二圖A至D依序分別為第一組至第四組小鼠之腹部脂肪外觀。再者，將各組小鼠之性腺、腹部、腸道之脂肪予以稱重，結果如下：第一組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別為0.60g、0.06g、0.34g；第二組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別為1.65g、0.56g、0.67g；第三組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別為0.79g、0.21g、0.39g；第四組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別為0.42g、0.06g、0.27g，並將稱重結果經統計後如第十三圖至第十五圖所示，其中第十三圖係為各組小鼠性腺脂肪重量之稱重結果，第十四圖係為各組小鼠腹部脂肪重量之稱重結果，第十五圖係為各組小鼠腸道脂肪重量之稱重結果。
由第十一圖至第十二圖之結果可知相較於第一組之性腺及腹部脂肪外觀，第二組之性腺及腹部脂肪外觀明顯變大；然相較於第二組之性腺及腹部脂肪外觀，第三組及第四組之性腺及腹部脂肪外觀則分別明顯變小。再者，由第十三圖至第十四圖之結果可知相較於第一組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量，第二組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別增加1.05克、0.50克、0.33克；而相較於第二組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪 重量，第三組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別降低0.86克、0.35克、0.26克，第四組小鼠性腺、腹部、腸道之脂肪重量分別降低1.23克、0.50克、0.38克。由第十一圖至第十五圖之結果顯示羥基多甲氧基黃酮類化合物係具有抑制脂肪組織擴張之功效，並且隨著劑量增加而能增加該功效。
實例十：各組小鼠之血清生化檢測
將實例七之各組小鼠予以犧牲後，分別取各組小鼠血液，經離心後而得到血清，用以進行血清中之天門冬酸轉胺酵素(GOT)、丙胺酸轉胺酵素(GPT)、三酸甘油酯(TG)及總膽固醇(T-cho)等肝臟生化功能指標之分析，結果如下表三所示。
由表三之結果可知第二組小鼠相較於第一組小鼠，其丙胺酸轉胺酵素、三酸甘油酯及總膽固醇之濃度係分別較為上升，而第三組及第四組小鼠分別相較於第一組小鼠，其天門冬酸轉胺酵素、丙胺酸轉胺酵素、三酸甘油酯及總膽固醇則皆分別減少。因此，由表三之結果顯示羥基多甲氧基黃酮類化合物係具有降低脂肪肝病變之風險及降低脂肪累積之功效，並且該功效係得隨著餵食劑量增加而提昇。
實例十一：各組小鼠肝臟切片分析
將實例七之各組小鼠犧牲後而分別取其肝臟，將各組小鼠之 肝臟先以福馬林固定，再以石蠟包埋後進行切片。而後將各組小鼠之肝臟切片進行脫蠟後而以蘇木精-伊紅染劑予以染色，結果如第十六圖所示，其中，第十六圖A至D依序分別為第一組至第四組小鼠肝臟切片染色之結果。
由第十六圖之結果可知相較於第一組之肝臟細胞來說，第二組之肝臟細胞排列有顯著不同，並且其內累積大量油滴而得造成肝臟之病變，而餵食低劑量羥基多甲氧基黃酮類化合物之第三組小鼠肝臟切片中所累積之油滴係較為減少，餵食高劑量羥基多甲氧基黃酮類化合物之第四組小鼠肝臟切片不僅大幅減少其內所累積之油滴，並且使肝臟細胞之排列趨於正常狀態。是以，由第十六圖之結果顯示羥基多甲氧基黃酮類化合物係具有改善脂肪肝病理狀況之功效，並且該功效係得隨著餵食劑量增加而提昇。
據此，藉由本發明所揭羥基多甲氧基黃酮類化合物所具有抑制脂肪分化、抑制脂肪成熟、改善脂肪肝、降低脂肪堆積之能力，而能夠作為一藥物之有效成份，達到抑制肥胖或治療脂肪肝之目的，此外，基於該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自於天然植物之故，對於細胞無毒性，而得降低對個體之副作用，另亦能作為食品組成份而製備成為日常保健食品，達到預防肥胖及改善脂肪肝之目的。
以上僅是藉由各該實施例詳細說明本發明，熟知該技術領域者於不脫離本發明精神下，而對於說明書中之實施例所做的任何簡單修改或是變化，均應為本案申請專利範圍所得涵攝者。

Claims (9)

  1. 一種羥基多甲氧基黃酮類(hydroxyl polymethoxylflavones；HPMFs)化合物及/或其於藥學上能接受之鹽類及/或上述形式以任意比例所形成之組合物之用途，其係用於製備抑制肥胖之藥物。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述用途，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮。
  3. 依據申請專利範圍第2項所述用途，其中，該柑橘屬植物係選自由柚、柑、橘、橙及檸檬所組成之群。
  4. 一種羥基多甲氧基黃酮類化合物及/或其於藥學上能接受之鹽類及/或上述形式以任意比例所形成之組合物之用途，其係用於製備治療脂肪肝之藥物。
  5. 依據申請專利範圍第4項所述用途，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮。
  6. 依據申請專利範圍第5項所述用途，其中，該柑橘屬植物係選自由柚、柑、橘、橙及檸檬所組成之群。
  7. 一種羥基多甲氧基黃酮類化合物之用途，其係用於製備一食品組成物。
  8. 依據申請專利範圍第7項所述用途，其中，該羥基多甲氧基黃酮類化合物係來自一柑橘屬植物之果皮。
  9. 依據申請專利範圍第8項所述用途，其中，該柑橘屬植物係選自由柚、柑、橘、橙及檸檬所組成之群。
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