ES2728459T3 - Composiciones que comprenden PEG y ascorbato - Google Patents

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Mark Christodoulou
Ian Davidson
Lynn Farrag
Marc Halphen
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Vanik Petrossian
Peter Stein
David Tisi
Alex Ungar
Jeffrey Worthington
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Abstract

Una composición para la mezcla con agua, en la que la composición se presenta opcionalmente en dos o más partes y comprende: a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionado por una mezcla de: (i) ácido ascórbico y (ii) una o más sales de ácido ascórbico los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y b) 5 a 100 g de polietilenglicol.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden PEG y ascorbato
La presente invención se refiere a un procedimiento de limpieza del colon usando soluciones de limpieza de colon, y composiciones y kits asociados con las mismas. Las composiciones de limpieza del colon también son conocidas como soluciones de lavado, limpiadores intestinales, purgantes o evacuantes del colon.
1. Antecedentes
La limpieza de colon o intestino es importante antes de numerosos procedimientos quirúrgicos o de diagnóstico, que incluyen colonoscopia, examen de enema de bario, sigmoidoscopia y cirugía de colon. Dichos procedimientos a menudo se llevan a cabo de forma ambulatoria y, por lo tanto, es deseable que el paciente lleve a cabo la limpieza del colon en el hogar, antes de llegar al hospital o la cirugía donde se realizará el procedimiento. Por lo tanto, es importante que el cumplimiento del paciente sea bueno sin supervisión médica si se desea lograr una limpieza de colon satisfactoria antes del procedimiento.
El lavado intestinal, en el que se ingiere un gran volumen de una solución acuosa de electrolitos que contiene sulfato de sodio y polietilenglicol, es uno de los procedimientos más comunes para la limpieza de colon. Estos agentes osmóticamente activos no son absorbibles o solo son poco absorbibles y, por lo tanto, retienen agua en el intestino, lo que produce diarrea copiosa y limpieza del colon.
Para una limpieza efectiva, muchas de estas composiciones se deben ingerir en cantidades de entre 2 a 4 litros. El sabor desagradable de estas composiciones combinado con los grandes volúmenes requeridos para ingerir a menudo contribuye a náuseas o vómitos, lo que produce un mal cumplimiento por parte del paciente y en la incapacidad de consumir el volumen completo de la solución. El mal cumplimiento por parte del paciente puede llevar a una preparación inadecuada del colon que, a su vez, puede llevar a la cancelación o repetición de la colonoscopia que es necesaria, o, peor, la no detección de lesiones o pólipos indicativos de riesgo de cáncer.
En el documento WO 2004/037292 se describen varias composiciones de limpieza de colon mejoradas. Una composición de limpieza de colon de acuerdo con el documento WO 2004/037292 que comprende polietilenglicol 3350, sulfato de sodio, un componente de ascorbato, electrolitos, edulcorante y saborizante se comercializa como un polvo para solución oral bajo el nombre comercial MOVIPREP® (marca registrada de Velinor AG, un miembro del grupo de empresas Norgine). La solución MOVIPREP es efectiva a pesar de que se toma en un volumen sustancialmente menor que otras soluciones de limpieza de colon. Por lo general, solo 2 litros de la solución deben ser tomados por un paciente adulto (junto con un líquido transparente adicional), un beneficio significativo en comparación con la toma de 4 litros de soluciones anteriores.
El producto comercializado como SUPREP por Braintree Laboratories, Inc. proporciona un avance reciente en agentes de limpieza del colon. SUPRPEP contiene 17,5 g de sulfato de sodio, 3,13 g de sulfato de potasio y 1,6 g de sulfato de magnesio y se toma en un volumen de 473 m l. Un tratamiento comprende dos dosis de esa solución.
En la literatura y en los folletos de información para el paciente que acompañan a los productos de limpieza de colon se mencionan varios regímenes para el momento de la ingestión de soluciones de limpieza del colon. Por ejemplo, la solución MOVIPREP mencionada anteriormente se puede tomar (opcionalmente, también se toman líquidos transparentes adicionales) la noche anterior al examen o procedimiento, o la solución MOVIPREP se puede tomar en un régimen de "dosis dividida", con aproximadamente la mitad de la solución de limpieza se toma la noche anterior al examen o procedimiento ("primera dosis") y el resto se toma a la mañana siguiente ("segunda dosis"). De manera similar, se recomienda que el producto SUPREP mencionado anteriormente se tome como primera dosis en la noche anterior al procedimiento de examen, acompañado de un litro de agua adicional (946 ml), seguido de una segunda dosis en la mañana del procedimiento.
Una alternativa a las soluciones de lavado descriptas anteriormente se proporciona mediante las soluciones salinas hipertónicas de bajo volumen. Los ejemplos incluyen el producto de fosfosoda de Fleet y las soluciones de picosulfato de sodio. Estas son soluciones salinas muy concentradas y los pacientes necesitan ingerir solo un pequeño volumen de ellas (alrededor de 100 ml). Sin embargo, estos productos se han asociado con un estado hipoosmolar y un desequilibrio electrolítico en los sujetos, particularmente hiponatremia. Están particularmente contraindicados en sujetos con problemas renales.
A pesar de los avances que se han logrado, todos los productos de limpieza de colon de tipo de lavado en el mercado aún requieren que un sujeto ingiera un gran volumen de solución (2 litros en el caso de la solución MOVIPREP). Muchos sujetos consideran que la ingesta de un gran volumen es desagradable o difícil y el mal cumplimiento por parte del paciente sigue siendo un problema. Aún existe una necesidad de soluciones alternativas de limpieza de colon que sean efectivas cuando se ingieren en pequeños volúmenes, pero no causan desequilibrios de electrolitos en los sujetos. También sigue existiendo la necesidad de soluciones de limpieza de colon que sean más agradables de ingerir para los sujetos, mientras que retienen una buena efectividad de limpieza.
2. Sumario de la invención
La invención proporciona, en un primer aspecto, una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 10 a 200 g por litro polietilenglicol.
La solución de la invención tiene un sabor sorprendentemente agradable. La relación particular de ácido ascórbico a sal de ácido ascórbico permite que el sabor salado de la sal de ascorbato se equilibre con la acidez del ácido a un grado aceptable, mientras que al mismo tiempo no reduce el efecto osmótico del componente de ascorbato o hace que la solución sea demasiado ácida. La solución es altamente efectiva como solución de limpieza de colon cuando se ingiere en un volumen más bajo que muchas soluciones de la técnica anterior, y tiene un buen perfil de tolerabilidad.
3. Descripción detallada
a) Contenido de las soluciones
Las soluciones de la invención son soluciones acuosas. La mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico se denominará en la presente, por conveniencia, el "componente de ascorbato". Las sales adecuadas de ácido ascórbico incluyen sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos. Por ejemplo, una sal se puede seleccionar de sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Por ejemplo, las sales preferidas de ácido ascórbico incluyen ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio. La relación molar entre (i) el ácido ascórbico y (ii) la una o más sales de ácido ascórbico es la relación molar de los restos de ascorbato; por ejemplo, el ascorbato de magnesio comprende dos moles de ascorbato por mol de sal; para los propósitos de la relación, es el número de moles de ascorbato que se cuenta. Las sales particularmente preferidas de ácido ascórbico son ascorbato de magnesio y ascorbato de sodio, por ejemplo, ascorbato de sodio. En una realización, la solución comprende ácido ascórbico y ascorbato de sodio (y preferiblemente no más ascorbato).
Preferiblemente, la relación molar de los componentes (i) y (ii) es de 1:4,75 a 1:6,75; más preferiblemente de 1:5,0 a 1:6,0; por ejemplo, de 1:5,40 a 1:5,80; por ejemplo, 15:85.
La solución de la invención preferiblemente comprende el anión ascorbato en una concentración de: 300-700 mmol por litro, por ejemplo, 350-650 mmol por litro, por ejemplo, 450-600 mmol por litro.
Una solución de la invención puede comprender un 140 g/litro de componente ascorbato. Por ejemplo, una solución de la invención comprende 60 a 140 g/litro, por ejemplo, 80 a 130 g/litro, por ejemplo, 80 a 120 g/litro, por ejemplo, 100 a 120 g/litro de componente ascorbato.
El ácido ascórbico tiene un peso molecular de 176 g/mol. El ascorbato de sodio tiene un peso molecular de 198 g/mol.
Por consiguiente, una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de sodio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 tiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio presente en una relación de peso de 1:5,063 a 1:7,875. Por ejemplo, la relación de peso puede ser 1:5,344 a 1:7,594; más preferiblemente de 1:5,625 a 1:6,75; por ejemplo, de 1:6,075 a 1:6,525, por ejemplo, 1:6,38. Por ejemplo, una solución de la invención puede comprender de 6 a 25 g/litro de ácido ascórbico y 50 a 120 g/litro de ascorbato de sodio, por ejemplo, 12 a 20 g/litro de ácido ascórbico y 80 a 120 g/litro de ascorbato de sodio (con la relación entre ellos es mencionada anteriormente). Por ejemplo, una solución de la invención puede comprender de 14 a 16 g g/litro de ácido ascórbico y 92 a 100 g/litro de ascorbato de sodio.
El ascorbato de potasio tiene un peso molecular de 214 g/mol. Por consiguiente, una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de potasio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 tiene ácido ascórbico y ascorbato de potasio presente en una relación de peso de 1:5,471 a 1:8,511. Por ejemplo, la relación de peso puede ser 1:5,776 a 1:8,208; más preferiblemente de 1:6,080 a 1:7,295; por ejemplo, de 1:6,565 a 1:7,052, por ejemplo, 1:6,896. Por ejemplo, una solución de la invención puede comprender de 6 a 25 g/litro de ácido ascórbico y 50 a 125 g/litro de ascorbato de potasio, por ejemplo, 6 a 12 g/litro de ácido ascórbico y 80 a 120 g/litro de ascorbato de potasio.
El ascorbato de magnesio tiene un peso molecular de 374,5 g/mol y cada mol de ascorbato de magnesio proporciona dos moles de ascorbato. Por consiguiente, una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de magnesio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 (de anión ascorbato) tiene ácido ascórbico y ascorbato de magnesio presente en una relación de peso de 1:4,794 a 1:7,457. Por ejemplo, la relación de peso puede ser 1:5,061 a 1:7,191; más preferiblemente de 1:5,326 a 1:6,397 por ejemplo, de 1:5,753 a 1:6,179, por ejemplo, 1:6,042. Por ejemplo, una solución de la invención puede comprender de 6 a 25 g/litro de ácido ascórbico y 45 a 120 g/litro de ascorbato de magnesio, por ejemplo, 6 a 12 g/litro de ácido ascórbico y 75 a 115 g/litro de ascorbato de magnesio.
De acuerdo con el pH de la solución, algunos aniones de ascorbato se pueden protonar y, por lo tanto, existir como ácido ascórbico libre en solución. Al pH de las soluciones que normalmente se pueden administrar, solo una proporción muy pequeña de ascorbato está protonada. En los cálculos de concentraciones de "anión de ascorbato" en la presente, la concentración de "anión de ascorbato" se toma como la concentración total de todos los aniones de ascorbato presentes, que incluye la proporción protonada.
La solución de limpieza comprende polietilenglicol. El polietilenglicol (PEG), por ejemplo, puede tener un peso molecular promedio de 2000 a 8000, por ejemplo, 2500 a 4500 Da, por ejemplo, 2680 a 4020 Da, por ejemplo, 3000 a 4000 Da. Por ejemplo, el PEG puede ser p Eg 3350 o PEG 4000 como se define en las farmacopeas nacionales. También se puede utilizar PEG8000. Otros ejemplos de PEG adecuados reconocidos en algunas farmacopeas nacionales incluyen Macrogols, por ejemplo, Macrogol 3350 o Macrogol 4000.
La solución de limpieza comprende 10 a 200 g por litro de PEG. Preferiblemente, la solución comprende 20 a 160 g por litro de PEG, más preferiblemente 40 a 120 g por litro, por ejemplo, 60 a 100 g por litro, por ejemplo, 75 a 85 g por litro, por ejemplo, 80 g por litro.
La solución de limpieza puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
La solución de limpieza puede comprender uno o más electrolitos. Los electrolitos incluyen sales de sodio, potasio, calcio y magnesio, particularmente sodio y potasio; y sales de cloruro, yoduro, bicarbonato y carbonato, particularmente cloruro. Los electrolitos preferidos son cloruro de sodio y cloruro de potasio. En una realización, la solución está esencialmente libre de bicarbonato de sodio, por ejemplo, esencialmente libre de cualquier bicarbonato.
Por ejemplo, la solución puede comprender cloruro de sodio a una concentración de 1 a 10 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 3 a 8 g por litro, por ejemplo, 4 a 7 g por litro; por ejemplo, 6,0 a 6,8 g por litro; por ejemplo, 5,6 g por litro o 6,4 g por litro.
Por ejemplo, la solución puede comprender cloruro de potasio a una concentración de 1 a 10 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 1 a 7 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 5 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 3 g por litro, por ejemplo, 2,0 a 2,8 g por litro; por ejemplo, 2,4 g por litro o 2,6 g por litro.
En una realización, la solución comprende cloruro de sodio y cloruro de potasio. Pueden estar presenten en las cantidades mencionadas inmediatamente anteriormente. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 4 a 7 g por litro y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 1,5 a 3 g por litro.
La solución de limpieza puede comprender uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos (denominada en la presente como un "componente sulfato"). Un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, se puede seleccionar de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio. La solución puede comprender más de uno de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio, por ejemplo, todos los tres. Preferiblemente, el componente sulfato es o incluye sulfato de sodio.
Por ejemplo, la solución puede comprender un componente sulfato a una concentración de 2 a 20 g por litro, por ejemplo, 5 a 15 g por litro, por ejemplo, 8 a 15 g por litro, por ejemplo, 10 a 14 g por litro, por ejemplo, 12 g por litro. Las una o más sales de sulfato se pueden proporcionar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable: cada una puede ser anhidra, o estar en forma hidratada. Los pesos mencionados en la presente se refieren al peso de la sal de sulfato excluyendo cualquier agua de hidratación.
En una realización preferente alternativa, la solución no comprende un componente sulfato; es decir que la solución está esencialmente libre de sulfatos de metal alcalino y sulfatos de metal alcalinotérreo; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
En la presente, el término "esencialmente libre de" un componente significa que el componente nombrado está presente a un nivel que está por debajo del nivel que tiene algún efecto funcional en la solución de la invención en su uso; por ejemplo, el componente nombrado puede estar en un nivel que está por debajo del nivel en el que tiene un efecto clínico medible. Por ejemplo, puede significar que el componente está presente en un nivel menor de 0,1 g por litro; por ejemplo, menor de 0,03 g por litro; por ejemplo, menor de 0,01 g por litro, por ejemplo, menor de 0,003 g por litro, por ejemplo, menor de 0,001 g por litro.
En las soluciones de la invención descriptas en la presente, las cantidades de los componentes individuales enumerados no incluyen ningún soluto que pueda estar presente en el agua utilizada para preparar las soluciones, por ejemplo, en áreas de agua dura puede haber cantidades significativas de carbonato, bicarbonatos o sulfatos de Ca2+ y Mg2+ presentes en el agua del grifo.
La solución de limpieza preferiblemente incluye un agente saborizante. Un saborizante para usar en las composiciones de la invención debería enmascarar preferiblemente la salinidad, ser relativamente dulce pero no excesivamente, y ser estable en la composición. Un saborizante hace que las soluciones sean más sabrosas y por lo tanto ayuda al cumplimiento del paciente. Los saborizantes preferidos incluyen limón, por ejemplo. Ungerer Lemon (disponible en Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP), fresa por ejemplo, Ungerer Strawberry, pomelo por ejemplo, polvo saborizante de Ungerer Grapefruit, grosella negra, por ejemplo, Ungerer Blackcurrant, ananá, por ejemplo, IFF International Flavours and Fragrances) polvo saborizante de ananá, naranja, por ejemplo, Firmenich Orange, vainilla/limón y lima, por ejemplo. IFFVanilla y GivaudinRoureLemon and Lime Flav-o-lok, ponche de frutas, por ejemplo, ponche de frutas Ungerer, ponche de cítricos, mango y bayas. Esos y otros saborizantes adecuados están disponibles en International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB98LG, Inglaterra), Ungerer&Company (Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP) o Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN). Los saborizantes más preferidos son limón, kiwi, fresa, pomelo, naranja, ponche de frutas y mango. El sabor a cítrico, el sabor a pomelo naranja y el sabor a naranja son particularmente preferidos.
La cantidad de saborizante que se requiere depende de la naturaleza y la fuerza del saborizante en cuestión. Típicamente es 0,05 a 4,5 g por litro, por ejemplo, 0,05 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,2 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 1,0 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 3,0 a 4,5 g por litro, por ejemplo, 0,3 g por litro o 1,2 g por litro, por ejemplo, 3,2 o 4,2 g por litro.
La solución de limpieza preferiblemente incluye un edulcorante. La solución de limpieza incluye preferiblemente un edulcorante. Los edulcorantes a base de azúcar generalmente no son adecuados para composiciones de limpieza de colon debido a que el suministro de azúcares no absorbidos al colon proporciona un sustrato para las bacterias. Dichos azúcares pueden ser metabolizados por las bacterias para formar gases explosivos tal como hidrógeno y metano. La presencia de gases explosivos en el colon puede ser muy peligrosa cuando se usan aparatos eléctricos durante la colonoscopia u otros procedimientos. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfamo de potasio (acesulfamo K), sucralosa y sacarina, y/o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de aspartamo y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de sucralosa y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). En una realización preferente, la solución comprende aspartamo o sucralosa, por ejemplo, aspartamo.
Alternativamente, las composiciones de la invención pueden estar esencialmente libres de edulcorantes añadidos, por ejemplo, para minimizar el número de diferentes componentes en las composiciones.
Un agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) puede estar presente como un potenciador del sabor. Un agente acidificante es un componente que imparte una acidez a una composición. Otros agentes acidificantes incluyen ácido málico, ácido acético, ácido tartárico, gluconodeltalactona, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fítico, ácido láctico o sales de los mismos. El agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) se puede proporcionar en forma encapsulada. La encapsulación proporciona un revestimiento que aísla el agente acidificante de otros componentes y del aire y la humedad antes de su uso. Varias formas encapsuladas de ácido cítrico u otros agentes acidificantes están disponibles comercialmente. Por ejemplo, la encapsulación puede ser con un revestimiento soluble en agua.
La cantidad de edulcorante requerida depende de la naturaleza y concentración del edulcorante que se consideran. Normalmente, es 0,10 a 4 g por litro. Por ejemplo, el edulcorante puede ser aspartamo a 0,5 a 4 g por litro, por ejemplo, 2,5 a 4,0 g por litro, por ejemplo, 3,0 g por litro, por ejemplo, 3,86 g por litro. Estas cantidades de aspartamo son particularmente adecuadas cuando se usan con saborizante de naranja, por ejemplo, saborizante de naranja a 0,2 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 1,0 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 0,3 g por litro, 0,875 g por litro o 1,2 g por litro. Por ejemplo, el edulcorante puede ser aspartamo a 1,0 a 2,5 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 1,75 g por litro.
La invención en consecuencia proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0;
b) 10 a 200 g por litro PEG.
c) uno o más electrolitos;
d) opcionalmente uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Será evidente para el lector de esta memoria descriptiva, que el término "que comprende" y sus variaciones gramaticales, en relación con las realizaciones de la invención descritas, se pueden sustituir en todos los casos (a menos que el contexto indique lo contrario) con el término "que consiste en esencialmente en” o "que consiste en”. En el caso de una solución que "consiste en" o "consiste esencialmente en" los componentes indicados, el equilibrio está en cada caso compuesto de agua.
En particular, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0;
b) 10 a 200 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las concentraciones descritas anteriormente. Cada uno de e) y f) puede ser como se describió anteriormente y/o estar en las concentraciones descriptas anteriormente.
En particular, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0;
b) 10 a 200 g por litro PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización, uno o más componentes de c), d) (cuando están presentes), e) y f) están presentes en la solución. En una presentación alternativa, alguno o todos los componentes c), d) (cuando están presentes), e) y f) se puede proporcionar por separado de la solución, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. Por ejemplo, los componentes c) y d) se puede proporcionar en forma de comprimido. En una realización, la solución puede comprender a) el componente ascorbato y b) PEG, y saborizante y edulcorante opcionales (e) y f)), y un comprimido o cápsula puede comprender c) el uno o más electrolitos (opcionalmente con d), el uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo), nuevamente con saborizante y edulcorante opcionales (e) y f). El saborizante y el edulcorante no necesitan ser los mismos enel comprimido o cápsula que en la solución.
En una realización, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a)
(i) 12 a 20 g por litro de ácido ascórbico y
(ii) 80 a 120 g por litro de ascorbato de sodio
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación de peso de 1:5063 a 1:7,875; 35b) 60 a 100 g por litro PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 3 a 8 g por litro de cloruro de sodio y 1 a 7 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización, la solución consiste esencialmente en esto componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La solución, por ejemplo, puede no contener sulfato.
Por ejemplo, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que consiste esencialmente en:
a)
(i) 14 a 16 g por litro de ácido ascórbico y
(ii) 92 a 100 g por litro de ascorbato de sodio
b) 75 a 85 por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 6,0 a 6,8 g por litro de cloruro de sodio y 2,0 a 2,8 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que consiste esencialmente en:
a)
(i) 15,08 g por litro de ácido ascórbico y
(ii) 96,22 g por litro de ascorbato de sodio
b) 80 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 6,4 g por litro de cloruro de sodio y 2,4 g por litro de cloruro de potasio; e
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,20 g por litro de saborizante de naranja y 3,86 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 3,20 g por litro de saborizante de cítrico y 1,75 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 4,20 g por litro de saborizante de naranja y pomelo y 1,75 g por litro de aspartamo.
Preferiblemente, la solución de limpieza de colon es hiperosmótica. Es decir que tiene una fuerza osmótica mayor que la sangre en el cuerpo humano. Por ejemplo, puede tener una osmolalidad en el intervalo de 500 a 2000 mOsmol/kg. Por ejemplo, la osmolalidad puede estar en el intervalo de 700 a 1800 mOsmol/kg. Por ejemplo, los solutos en 500 ml de la solución pueden tener un valor de V(350) medido de 1000 a 2000 ml, por ejemplo, de 1300 a 2000 ml, por ejemplo, de 1400 a 1900 ml, y estar en un volumen de 400 a 600 ml, por ejemplo, 500 ml. El valor V (350) es el volumen de agua que se requiere para proporcionar una solución con una osmolalidad de 350 mOsmol/kg, el volumen total es el volumen final después de que se ha añadido un volumen de agua a una solución que tenga un volumen inicial.
La osmolalidad se puede medir de varias maneras. En general, se utiliza la depresión del punto de congelación o la alteración de la presión de vapor. Por ejemplo, se puede usar un osmómetro Advanced Instruments, Inc Modelo 3250 (un dispositivo de depresión de punto de congelación). También se puede utilizar la medición de la presión de vapor, por ejemplo, utilizando un dispositivo ELI Tech Group Vapro 5600. Los valores de osmolalidad citados en la presente se toman preferiblemente como valores medidos usando un osmómetro de depresión de punto de congelación, por ejemplo, usando un osmómetro Advanced Instruments, Inc Modelo 3250 siguiendo el procedimiento operativo estándar.
La invención proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 10 a 200 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
y 500 ml de la solución que tiene un valor de osmolalidad V(350) de 1300 a 2300 ml.
Por ejemplo, 500 ml de la solución pueden tener un valor de osmolalidad V(350) de 1500 a 2100 ml, por ejemplo, de 1700 a 2000 ml, por ejemplo, de 1800 a 1900 ml.
b) Contenido de soluciones opcional adicional
A menos que se indique de otro modo, las soluciones de la invención pueden incluir uno o más componentes opcionales adicionales:
(i) antioxidantes
En general, no es necesario que las soluciones incluyan conservantes o antioxidantes. Sin embargo, se pueden usar niveles bajos de antioxidantes o conservantes si es necesario.
(ii) laxantes
En general, las soluciones descriptas en la presente son efectivas sin la necesidad de ningún ingrediente activo adicional. Sin embargo, se puede incluir un ingrediente activo adicional si es necesario. Por ejemplo, un laxante puede estar presente, por ejemplo, un laxante estimulante. Por ejemplo, se pueden usar bisacodilo, aceite de ricino, sen o bisoxatina. Un ejemplo de una solución de limpieza de colon que contiene bisoxatina se conoce por el documento WO2013001315.
(iii) Medios de contraste
Para ciertos usos, uno o más medios de contraste se pueden incluir en una solución de la invención.
Los ejemplos de medios de contraste incluyen productos de bario o yodo, diatrizoato (comercializado, por ejemplo, como HYPAQUE 50), metrizoato (comercializado, por ejemplo, como ISOPAQUE 370), ioxalgato (comercializado, por ejemplo, como HEXABRIX), iopamidol (comercializado, por ejemplo, como ISOVUE 370), iohexol (comercializado, por ejemplo, como OMNIPAQUE 350), ioxilan (comercializado, por ejemplo, como OXILAN 350), iopramida (comercializado, por ejemplo, como ULTRAVIST 370), iodixanol (comercializado, por ejemplo, como VISIPAQUE 320) y/o un ácido diatrizoico o su forma aniónica diatrizoato (también conocido como ácido amidotrizoico, o ácido 3,5­ diacetamido-2,4,6-triyodobenzoico; comercializado, por ejemplo, como HYPAQUE). Alternativamente, la solución de la invención se puede usar en conjunto con (por ejemplo, en forma simultánea, antes o después de) la administración de un agente de contraste o medios de contraste.
(iv) Colorantes y tintes.
Para ciertos usos (por ejemplo, endoscopia de fluorescencia), uno o más colorantes o tintes que son marcadores de patología mucosa particular se pueden incluir en una solución de la invención. Las tinturas pueden ser selectivas. Por ejemplo, se puede usar hexaminolevulinato, por ejemplo, como su sal HCl (comercializada como CYSVIEW). Se pueden utilizar otros marcadores de patología mucosa colónica o rectal. Por ejemplo, el azul de metileno, que puede teñir la mucosa normal, sin embargo, los pólipos no se tiñen y se hacen más claramente visibles.
Otros colorantes y tintes que se pueden mencionar incluyen: curcumina, riboflavina, riboflavina-5'-fosfato, tartrazina, quinolina amarilla, amarillo Sunset, FCF naranja, amarillo S, cochinilla, ácido carmínico, carminas, azorrubina, carmoisina, Ponceau4R , rojo cochinilla A, rosjo Allura AC, Patent Blu EV, Indigotine, Indigo carmín, azul brillante FCF, clorofilas y clorofilinas, complejos de cobre de clorofilas y clorofilinas, verde S, Caramelo puro, negro brillante BN, negro PN, carbón vegetal, marrón HT, carotenos, luteína, rojo remolacha, betanina, antocianinas, carbonato de calcio, dióxido de titanio, óxidos e hidróxidos de hierro, amaranto, marrón F, eritrosina, litolrubina B y/o rojo 2G. Otros colorantes y tintes que se pueden mencionar incluyen: fucsina ácida, rojo Alba, alizarina cianina verde F, púrpura Alizurol, rojo Allura AC, laca roja Alfazurina FG Brilliant R, dibromofluoresceína, diyodofluoresceína, eosina, eritrosina amarillento Na, verde FastFCF, rojo Flaming, fluoresceína, Helindona rosa CN, azul de indantreno, Laca bordo B, Litolrubina B Ca, Naftol amarillo 5, Naranja II, floxina B, Ponceau5X,Piranina concentrada, quinizarina verde 5S, Tetrabromo-fluoresceína, Tetraclorotetrabromo fluoresceína, rojo Toney, Uranina, Azul Alciano, Anazoleno sódico, verde Brillante, cantaxantina, cartamina, Rojo cítrico 2, Azul de Evan, verde FastFCF, verde indocianina, azul de metilo, azul de metileno, N-(p-metoxifenil)-p-fenilensiamina, Ponceau 3R , Ponceau SX, piranina, rodamina B, rojo Saunders, negro Sudan B, azul Sulphan, cloruro de tolonio y/o rojo vital o equivalentes o cualquier combinación de los mismos.
Alternativamente, la solución de la invención se puede usar junto con (por ejemplo, simultáneamente, antes o después) la administración de un colorante o tinción. Se puede proporcionar un colorante o una tinción en forma de liberación lenta o retardada, por ejemplo, se puede mencionar el azul de metileno de liberación retardada (por ejemplo, el formato MMX del azul de metileno liberado por el colon).
(v) Tensioactivos
Se puede incluir un tensioactivo en una solución de la invención. Un tensioactivo puede ayudar a evitar la persistencia de burbujas en el colon. Estas burbujas pueden interferir en la visualización de las características del colon durante la colonoscopia. Los tensioactivos que se pueden mencionar incluyen simeticona (o cualquier mezcla de polidimetilsiloxano y gel de sílice), dimeticona. Las soluciones de limpieza intestinal que contienen simeticona se describen en el documento WO2009052256.
(vi) Lubricantes
Se puede incluir un lubricante en una solución de la invención. La inclusión de un lubricante puede ayudar en la inserción de un colonoscopio y facilitación en la realización de la colonoscopia. Los lubricantes adecuados incluyen glicerol o silicona.
(vii) Compuestos de alteración de biopelículas.
Un compuesto de alteración de biopelícula se puede incluir en una solución de la invención. Un compuesto que rompe las biopelículas puede asistir en la separación de una capa que contiene ADN de polisacárido adherente, la llamada "biopelícula" de la mucosa colónica. La eliminación de esa capa puede ayudar a lograr una mucosa más limpia y/o más fácilmente visualizada o teñida.
Los componentes o agentes que alteran los biopelículas que se pueden mencionar incluyen enzimas tales como la desoxirribonucleasa (ADNasa), N-acetilcisteína, alginatoliasa, glucósido hidrolasa dispersina B; inhibidores de la percepción del quórum, por ejemplo, péptido inhibidor del ácido ribonucleico III, extractos de Salvadora persica, péptido estimulante de la competencia, patulina y ácido penicílico; péptidos: péptidos derivados de péptido-catelicidina, péptido lítico pequeño, PTP-7 (un péptido lítico pequeño, ver, por ejemplo, haridia (201 1) (201 1) J. Microbiol. 49(4):663-8, Epub 201 1 Sep 2),óxido nítrico, neo-emulsiones; ozono, bacteriófagos líticos, lactoferrina, hidrogel de xilitol, quelantes de hierro sintéticos, componentes de arándano, curcumina, nanopartículas de plata, ácido acetil-11-ceto-P-boswellico (AKBA), componentes de café de cebada, probióticos, sinefungina, S-adenosilmetionina, S- adenosil-homocisteína, Deliseafuranonas, N-sulfonil-homoserina-lactonas y/o antibióticos macrólidos o cualquier combinación de los mismos.
Alternativamente, la solución de la invención se puede usar junto con (por ejemplo, simultáneamente, antes o después) de la administración de un compuesto que altera la biopelícula. Se puede administrar un compuesto que altera la biopelícula hacia el final de la ingestión de la solución de la invención, o poco después de completar la ingestión de la solución de la invención, de modo de alterar la biopelícula más justo antes de la colonoscopia.
(viii) Ácidos orgánicos
Parte de la carga osmótica de la solución de la invención puede ser proporcionada por un ácido orgánico o sales de un ácido orgánico distinto del ácido ascórbico. Por ejemplo, el ácido cítrico y/o sus sales pueden reemplazar parte o la totalidad del ascorbato en las soluciones de la invención. A lo largo de esta descripción, el ácido ascórbico se puede reemplazar con ácido cítrico. Una sal de ascorbato se puede reemplazar con la sal de citrato. El citrato de sodio, citrato de potasio y citrato de magnesio son particularmente preferidos.
c) Usos de soluciones de la invención
Las soluciones de la invención encuentran uso en la limpieza del colon o intestino. También son útiles en el tratamiento de la retención fecal o estreñimiento.
Cuando se lleva a cabo un tratamiento de limpieza intestinal, un sujeto normalmente toma una dosis única o una dosis dividida de solución de limpieza. En un tratamiento de dosis divididas, normalmente se toman dos dosis separadas por un intervalo de tiempo, por ejemplo, un intervalo de una noche. Alternativamente, en un tratamiento de dosis divididas, se pueden tomar dos dosis el mismo día, por ejemplo, durante el día anterior a un procedimiento terapéutico o quirúrgico, o durante el día de un procedimiento terapéutico o quirúrgico. Cada dosis en un tratamiento de dosis dividida es más pequeña que la dosis en el tratamiento de dosis única. En un tratamiento de dosis divididas, las dos dosis pueden tener cada una la misma composición, o pueden ser diferentes.
Para un tratamiento de dosis única, la solución de la invención se puede sugerir en un volumen de 700 a 1500 ml. Por ejemplo, el sujeto puede ingerir de 750 ml a 1300 ml de la solución, por ejemplo, 800 a 1200 ml, por ejemplo, 900 a 1100 ml, por ejemplo, 1000 ml. Por ejemplo, se pueden ingerir 975.9 o 1005.5 ml. En una realización, el sujeto puede ingerir algo de líquido transparente adicional. El líquido transparente adicional se puede ingerir después de ingerir la solución. Alternativamente, el líquido transparente adicional se puede coadministrar con la ingesta de la solución de la invención. Por "coadministrado" se entiende la ingestión coordinada de una solución de la invención con un líquido transparente; es decir, que el sujeto ingiere algo de la solución de la invención, pero no necesariamente la dosis total, posteriormente algo de líquido transparente y posteriormente más solución de la invención.
Para un tratamiento de dosis única, la solución de la invención se puede tomar como una o ambas de las dosis, cada dosis que tiene un volumen de 200 a 1000 ml. Por ejemplo, el sujeto puede ingerir (como una de las dosis) 300 ml a 1000 ml de la solución, por ejemplo, 300 ml a 900 ml, por ejemplo, 300 ml a 800 ml, por ejemplo, 400 ml a 700 ml, por ejemplo, 400 a 600 ml, por ejemplo, 450 a 550 ml, por ejemplo, 500 ml (por ejemplo, se pueden ingerir 473 o 502 ml.
El volumen combinado de la primera y segunda dosis es preferiblemente menor de 2 litros. Preferiblemente, es 1750 ml o menos, por ejemplo, 1500 ml o menos, por ejemplo, 1250 ml o menos. Para sujetos más adultos, se usa un volumen combinado de más de 500 ml, por ejemplo, más de 750 ml. Por ejemplo, se usa un volumen combinado de 500 ml a 1750 ml, por ejemplo, de 750 ml a 1500 ml, por ejemplo, de 1000 ml a 1500 ml, por ejemplo, 1000 ml o 1250 ml. Por ejemplo, la primera dosis puede tener un volumen de 500 ml (por ejemplo, un volumen de 473 o 502 ml) o 750 ml (por ejemplo, un volumen de 739 o 769 ml) y la segunda dosis puede tener un volumen de 500 ml (por ejemplo, un volumen de 473 o 502 ml).
En una realización, el sujeto puede ingerir algún líquido transparente adicional con cada una o cualquier dosis de solución de limpieza de colon. El líquido transparente adicional se puede tomar después de ingerir una dosis de la solución. Alternativamente, el líquido transparente adicional se puede coadministrar con la ingesta de una dosis de la solución de la invención; es decir, que el sujeto ingiere algo de la solución de la invención, pero no necesariamente la dosis total, posteriormente algo de líquido transparente y después más solución de la invención.
En el procedimiento, típicamente hay un intervalo de tiempo entre la ingesta de la primera dosis y la ingesta de la segunda dosis. Generalmente, el intervalo de tiempo es de al menos 4 horas, por ejemplo, 6 horas o más, por ejemplo, 8 horas o más. Normalmente, el intervalo de tiempo es menor de 15 horas. El intervalo de tiempo entre comenzar a tomar la primera dosis y comenzar a tomar la segunda dosis puede ser, por ejemplo, el tiempo entre una tarde y la mañana siguiente, por ejemplo, de 12 a 16 horas, por ejemplo, de 14 horas. Por ejemplo, el sujeto puede dormir (por ejemplo, durante la noche) entre la primera y la segunda dosis.
Alternativamente, el intervalo de tiempo entre la ingestión de la primera dosis y la ingestión de la segunda dosis puede ser al menos 10 minutos, por ejemplo, de 10 minutos a 4 horas, por ejemplo, de 30 minutos a 4 horas, por ejemplo, por ejemplo, de 55 minutos a dos horas. Por ejemplo, el sujeto puede ingerir la primera y la segunda dosis de solución del colon la noche anterior a un procedimiento quirúrgico o de diagnóstico. El intervalo de tiempo entre la ingestión de la primera solución y la ingesta de la segunda solución se puede determinar por el tiempo que le toma al sujeto experimentar un movimiento intestinal. Por ejemplo, el sujeto toma la segunda dosis cuando se produce el primer movimiento intestinal después de completar la ingestión de la primera solución. Alternativamente, el sujeto ingiere la segunda dosis cuando se produce el primer movimiento intestinal, incluso si la ingestión de la primera dosis no está completa.
Durante la ingestión de la primera o segunda dosis, o durante el intervalo de tiempo entre la ingestión de la primera dosis y la segunda dosis, el sujeto puede además tomar un laxante estimulante (también conocido como agente procinético). Un laxante estimulante puede ayudar a lograr una buena limpieza. Los ejemplos de laxantes estimulantes incluyen laxantes de contacto, por ejemplo, bisacodilo, aceite de ricino, sen o bisoxatina. Los ejemplos de laxantes estimulantes también incluyen agentes osmóticos adicionales, por ejemplo, sales de magnesio, por ejemplo, citrato de magnesio. Si se incluye un laxante estimulante en el régimen, se puede acortar la duración del intervalo de tiempo. Por ejemplo, puede ser de 10 minutos a 15 horas, por ejemplo de 1 a 15 horas, por ejemplo de 1 a 12 horas, por ejemplo de 2 a 10 horas.
Durante el intervalo de tiempo entre la administración de la primera dosis y la segunda dosis, es muy probable que el sujeto experimente un movimiento intestinal. Ventajosamente, el sujeto espera hasta que se ha producido el movimiento intestinal antes de tomar la segunda dosis.
En un tratamiento de dosis dividida, la solución de la invención se puede tomar para uno o para ambos de las dosis. Preferiblemente, la solución de la invención se toma como la segunda solución. Por ejemplo, el sujeto puede ingerir 300 ml a 1000 ml de la solución de la invención como la segunda solución, por ejemplo, 300 ml a 900 ml, por ejemplo, 300 ml a 800 ml, por ejemplo, 400 ml a 700 ml, por ejemplo, 400 a 600 ml, por ejemplo, 450 a 550 ml, por ejemplo, 500 ml. Por ejemplo, se pueden ingerir 473 o 502 ml.
La primera solución puede ser una solución de diferente constitución de la segunda solución. Por lo tanto, en una realización preferente de un tratamiento de limpieza intestinal de dosis dividida, un sujeto toma una dosis de una solución de limpieza inicial, opcionalmente seguida de un poco de líquido transparente adicional. Después de un intervalo, el sujeto después toma una dosis de la solución de la invención, opcionalmente seguida de un poco de líquido transparente adicional.
El volumen del líquido transparente que un sujeto ingiere después de la primera o segunda dosis pueden estar en un intervalo con un límite inferior de 100 ml, 200 ml, 300 ml, 400 ml o 500 ml. Preferiblemente, el límite inferior es 300 ml, 400 ml o 500 ml. El volumen puede estar en un intervalo con un límite superior de 1200 ml, 1100 ml, 1000 ml, 900 ml o 800 ml. Por ejemplo, el volumen puede estar en el intervalo de 100 ml a 1200 ml, por ejemplo, 200 ml a 1100 ml, por ejemplo, 300 ml a 1000 ml, por ejemplo, 500 ml a 900 ml, por ejemplo, 1000 ml, por ejemplo, 875 ml, por ejemplo, 500 ml a 800 ml. Por ejemplo, el volumen puede estar en el intervalo de 300 ml a 900 ml, por ejemplo, 400 ml a 800 ml, por ejemplo, 500 ml a 800 ml. El líquido transparente adicional se puede ingerir en un volumen de al menos 500 ml. Por ejemplo, puede ser al menos 473 o 502 ml. Las instrucciones proporcionadas al sujeto pueden sugerir que el líquido transparente adicional se ingiere durante un período de aproximadamente una hora, por ejemplo, en fracciones de 150 a 200 ml cada 15 a 20 minutos. El líquido transparente adicional se puede tomar después de tomar una dosis de la solución. Alternativamente, el líquido transparente adicional se puede coadministrar con la ingesta de una dosis de la solución de la invención; por ejemplo, el sujeto puede ingerir líquido transparente entre las fracciones de la solución de la invención; por ejemplo, el sujeto puede ingerir una taza de la solución de la invención, seguida de una taza de líquido transparente, seguido de tazas adicionales de la solución de la invención.
Un líquido transparente para tomar como el líquido transparente adicional, o para usarlo como líquido transparente cuando se prepara una solución, puede ser cualquier líquido que permita la inspección de la salida del colon. El líquido transparente tampoco debe impedir la inspección del colon durante la colonoscopia. Típicamente, el líquido transparente es una bebida a base de agua, que incluye, por ejemplo, agua, limonada, bebidas de cola, bebidas de refresco, jugos de frutas transparentes e incluso bebidas transparentes que contienen alcohol, por ejemplo, cerveza. Es deseable que el líquido transparente no contenga cantidades sustanciales o esencialmente ninguna fibra dietaria, ya que dicha fibra interfiere en la limpieza del colon de acuerdo con la presente invención. En consecuencia, los jugos de frutas, por ejemplo, el jugo de naranja y jugo del kiwi, y los "extractos" de fruta se deben filtrar antes de usar. Los refrescos de fruta transparentes, por ejemplo, refresco de lima o té (por ejemplo, té verde), son generalmente adecuados. En vista de la conveniencia de evitar las bebidas que contienen glucosa, a fin de reducir el riesgo de que se acumulen concentraciones explosivas de hidrógeno o metano en el intestino, las bebidas "dietéticas" que no contienen o tienen bajo contenido de azúcar son especialmente adecuadas, por ejemplo, bebidas líquidas para diabéticos, coca dietética (RTM), limonada dietética, bebidas carbonatadas dietéticas o refrescos dietarios. El líquido transparente más preferido es el agua.
El procedimiento de la invención se puede usar para limpiar el colon antes de llevar a cabo un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier otra parte del abdomen de un sujeto. El sujeto es más preferiblemente un ser humano. El procedimiento diagnóstico o quirúrgico puede ser, por ejemplo, una colonoscopia (tal como una colonoscopia asistida por cap y/o una colonoscopia de banda estrecha), examen de enema de bario, sigmoidoscopia (por ejemplo, sigmoidoscopia flexible) o cirugía de colon. El procedimiento de la invención puede ser un procedimiento de limpieza del colon antes de un procedimiento quirúrgico o de diagnóstico que comprende administrar la primera solución y posteriormente, después de un intervalo de tiempo, administrar la segunda solución antes de dicho procedimiento.
Las soluciones, composiciones y kits descriptos en la presente también encuentran uso en el tratamiento del estreñimiento y la retención fecal. También encuentran uso en el tratamiento de infecciones bacterianas graves del intestino. Por lo tanto, la invención proporciona soluciones, composiciones y kits como se describe en la presente para uso en el tratamiento del estreñimiento o retención fecal, o en el tratamiento de infecciones bacterianas graves del intestino. La invención también proporciona procedimientos para tratar el estreñimiento o retención fecal, o en el tratamiento de infecciones bacterianas graves del intestino que comprenden la administración de soluciones como se describe en la presente,
Como se mencionó anteriormente, las soluciones de la invención encuentran uso en la limpieza del colon. La invención proporciona, en un aspecto adicional, una solución de agua de:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol,
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
La solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero preferiblemente comprende anión ascorbato en una concentración de: 300-700 mmol por litro, por ejemplo, 350-650 mmol por litro, por ejemplo, 450-600 mmol por litro. Como se expuso anteriormente, el anión ascorbato es proporcionado por una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato son como se expuso anteriormente en la sección 3a).
En una realización preferente, el PEG está presente. Las formas preferidas del PEG y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 3a).
La solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, la solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero adicionalmente comprende los elementos c), e) y f) de esta lista.
Los electrolitos preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 3a).
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 3a).
Los agentes saborizantes preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 3a). Los edulcorantes preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 3a). Por ejemplo, la solución en agua comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato, proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y 40b) opcionalmente 5 a 100 g de PEG.
En particular, la invención proporciona una solución que comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato, proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; 50
b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Cada uno de c) y d) se pueden describir anteriormente y/o estar presentes en las cantidades descriptas anteriormente en la sección 3a). Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas anteriormente en la sección 3a).
En particular, la invención proporciona una solución que consiste esencialmente en:
a)
(i) 14 a 16 g por litro de ácido ascórbico y
(ii) 92 a 100 g por litro de ascorbato de sodio
b) 75 a 85 por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 6,0 a 6,8 g por litro de cloruro de sodio y 2,0 a 2,8 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes,
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Cada uno de c) y d) se pueden describir anteriormente y/o puede estar presente en las cantidades descriptas anteriormente en la sección 3a). Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas anteriormente en la sección 3a).
Por ejemplo, la invención proporciona una solución que consiste esencialmente en:
a)
(i) 15,08 g por litro de ácido ascórbico y
(ii) 96,22 g por litro de ascorbato de sodio
b) 80 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 6,4 g por litro de cloruro de sodio y 2,4 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes,
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,20 g por litro de saborizante de naranja y 3,86 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 3,20 g por litro de saborizante de cítrico y 1,75 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 4,20 g por litro de saborizante de naranja y pomelo y 1,75 g por litro de aspartamo.
Como se mencionó anteriormente, un tratamiento de limpieza del intestino normalmente involucra un sujeto que toma una dosis única o una dosis dividida de la solución de limpieza. El volumen de la solución que un sujeto toma en un tratamiento de dosis única se describe anteriormente en la presente. El sujeto puede tomar algo de líquido transparente adicional después de tomar la solución como se describió anteriormente en la presente. El volumen de la solución que un sujeto toma en un tratamiento de dosis única se describió anteriormente en la presente. El sujeto puede tomar algo de líquido transparente adicional después de cada o cualquier dosis de la solución que se describió anteriormente en la presente.
d) Composiciones para la preparación de dosis de soluciones
La invención además proporciona una composición (por ejemplo, por ejemplo, una composición seca, por ejemplo, un polvo) para la preparación de una solución de la invención. Una composición puede estar en una cantidad para la preparación de una dosis de la solución, por ejemplo, una dosis de 500 ml (por ejemplo, por ejemplo, una dosis de 473 o 502 ml. La invención proporciona una composición para la mezcla con agua, en la que la composición opcionalmente se presenta en dos o más partes y comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 5 a 100 g polietilenglicol.
Por ejemplo, los componentes pueden estar en polvo seco, granular u otra forma seca. Alternativamente, pueden estar en forma de concentrados o suspensiones. Los componentes pueden estar en la misma o diferentes formas físicas. Por ejemplo, la composición es una composición seca, por ejemplo, por ejemplo, una composición de polvo seco. Por ejemplo, uno o ambos componentes a)y b) son polvos secos. En un polvo seco, es posible que uno o más componentes sean hidratos de sal.
Como se expuso anteriormente en la sección 3a), el anión ascorbato es proporcionado por una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato como se expuso anteriormente están en relación con las soluciones de la invención.
La composición de la invención preferiblemente comprende anión ascorbato en una cantidad de 150 a 350 mmol, por ejemplo, 175-325mmol, por ejemplo, 225-300 mmol.
El ácido ascórbico tiene un peso molecular de 176 g/mol y ascorbato de sodio tiene un peso molecular de 198 g/mol. Por consiguiente, el anión ascorbato 150 a 400 mmol se puede proporcionar mediante 3,3 a 12,8 g de ácido ascórbico y 24,3 a 69 g de ascorbato de sodio, por ejemplo, 5,0 a 10 g de ácido ascórbico y 40 a 60 g de ascorbato de sodio; por ejemplo, 6,0 a 10 g de ácido ascórbico y 40 a 60 g de ascorbato de sodio; por ejemplo, 7,0 a 8,0 g de ácido ascórbico y 44 a 52 g de ascorbato de sodio; por ejemplo, 7,0 a 8,0 g de ácido ascórbico y 46 a 50 g de ascorbato de sodio.
El ascorbato de potasio tiene un peso molecular de 214 g/mol. Por consiguiente, el anión ascorbato 150 a 400 mmol se puede proporcionar mediante 3,3 a 12,8 g de ácido ascórbico y 26 a 75 g de ascorbato de potasio, por ejemplo, 5,0 a 10 g de ácido ascórbico y 45 a 65 g de ascorbato de potasio; por ejemplo, 7,0 a 8,0 g de ácido ascórbico y 47 a 56 g de ascorbato de sodio.
El ascorbato de magnesio tiene un peso molecular de 374,5 g/mol y cada mol de ascorbato de magnesio proporciona dos moles de ascorbato. Por consiguiente, el anión ascorbato 150 a 400 mmol se puede proporcionar mediante 3,3 a 12,8 g de ácido ascórbico y 23 a 65 g de ascorbato de magnesio, por ejemplo, 5,0 a 10 g de ácido ascórbico y 38 a 57 g de ascorbato de magnesio; por ejemplo, 7,0 a 8,0 g de ácido ascórbico y 42 a 49 g de ascorbato de magnesio.
En forma sólida, el ácido ascórbico se compone típicamente de ácido ascórbico libre protonado. En los cálculos de concentraciones del "anión ascorbato" en la presente documento, el número de moles de "anión ascorbato" se toma como la concentración total de todos los aniones ascorbato presentes, incluida la proporción que está protonada.
El peso del componente ascorbato puede ser 20 a 85 g, por ejemplo, 25 a 75 g, por ejemplo, 20 a 60 g, por ejemplo, 50 a 60 g.
En una realización, el componente ascorbato comprende (o consiste esencialmente en) ascorbato de sodio y ácido ascórbico. Por ejemplo, pueden estar presentes en una cantidad total y en una relación de peso mencionada en forma inmediatamente anterior.
Las formas preferidas del PEG son como se expuso anteriormente en la sección 3a), en relación con las soluciones de la invención. La composición comprende 5 a 100 g de PEG. Preferiblemente, la composición comprende 10 a 80 g de PEG, más preferiblemente 20 a 60 g, por ejemplo, 30 a 50 g, por ejemplo, 37,5 a 42,5 g, por ejemplo, 40 g de PEG.
La composición puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agentes saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Los electrolitos preferidos son como se expuso anteriormente en la sección 3a), en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de sodio en una cantidad de 0,5 a 5 g, por ejemplo, 1.5 a 4 g, por ejemplo, 2,0 a 3,5 g, por ejemplo, 2,8 g o 3,2 g. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de potasio en una cantidad de 0,5 a 5 g, por ejemplo, 0,5 a 3,5 g, por ejemplo, 0,75 a 2,5 g, por ejemplo, 0,75 a 1,5 g, por ejemplo, 1,0 a 1,4 g, por ejemplo, 1,2 g o 1,3 g. En una realización, la composición está esencialmente libre de bicarbonato de sodio, por ejemplo, esencialmente libre de cualquier bicarbonato.
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a), en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato en una cantidad de 1 a 10 g, por ejemplo, 2,5 a 7,5 g, por ejemplo, 4 a 7,5 g, por ejemplo, 5 a 7 g, por ejemplo, 6 g. El uno o más sales de sulfato se puede proporcionar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable: cada uno puede ser anhidro, o estar en forma hidratada. Los pesos mencionados en la presente se refieren al peso de la sal de sulfato excluyendo cualquier agua de hidratación. Una forma de hidrato puede estar presente en la composición de polvo seco, y esa composición todavía se considera "seca" en la presente. En una realización preferente alternativa, la composición no comprende un componente sulfato; es decir, que la composición está esencialmente libre de sulfatos de metal alcalino y sulfatos de metal alcalinotérreo; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
Los agentes saborizantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a), en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la cantidad de agente saborizante puede ser 0,025 a 2,25 g, por ejemplo, 0,025 a 1,0 g, por ejemplo, 0,1 a 0,9 g, por ejemplo, 0,5 a 0,9 g, por ejemplo, 1,5 a 2,25 g, por ejemplo, 0,15 g o 0,6 g, por ejemplo, 1.6 o 2,1 g.
Los edulcorantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a), en relación con las soluciones de la invención. La cantidad de edulcorante requerida depende de la naturaleza y concentración del edulcorante que se considera.
Por ejemplo, la cantidad de edulcorante puede ser 0,05 a 2 g, por ejemplo, 0,25 a 2 g, por ejemplo, 1,25 a 2 g, por ejemplo, 1,5 g, por ejemplo, 1,93 g. Estas cantidades de aspartamo son particularmente adecuadas cuando se usa con saborizante de naranja, por ejemplo, saborizante de naranja a 0,1 a 0,9 g, por ejemplo, 0,5 a 0,9 g, por ejemplo, 0,15 g, 0,4375 g o 0,6 g. Por ejemplo, el edulcorante puede ser aspartamo a 0,5 a 1,25 g, por ejemplo, 0,75 a 1,0 g, por ejemplo, 0,875 g.
En particular, la invención proporciona una composición que comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0;
b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes;
f) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las cantidades descriptas anteriormente. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas anteriormente.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende:
a)
(i) 6,0 a 10 g de ácido ascórbico y
(ii) 40 a 60 g de ascorbato de sodio
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación de peso de 1:5063 a 1:7,875;
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende:
a)
(i) 7,43 g de ácido ascórbico y
(ii) 48,11 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 3,20 g de cloruro de sodio y 1,20 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,60 g de saborizante de naranja y 1,93 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g de saborizante de cítrico y 0,875 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 2,10 g de saborizante de naranja y pomelo y 0,875 g de aspartamo. En una realización, la composición consiste esencialmente en estos componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La composición, por ejemplo, puede no contener ningún sulfato. Uno o más de los componentes a) a f) se puede presentar en forma sólida, o en forma semisólida (por ejemplo, en forma de gel).
En una realización, el uno o más componentes de c), d) (cuando están presentes), e) y f) están presentes en la composición para preparar una solución. En una presentación alternativa, alguno o todos los componentes c), d) (cuando están presentes), e) y f) se puede proporcionar por separado de la composición para preparar la solución, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. En una realización, se puede proporcionar el componente ascorbato y PEG, y saborizante y edulcorante opcionales, en una forma para mezclar con agua, y un comprimido o cápsula que comprende el uno o más electrolitos y/o el uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, nuevamente con saborizante y edulcorante opcionales. El saborizante y los edulcorantes no necesitan ser los mismos en el comprimido o cápsula que en la composición para mezclar con agua.
En algunas realizaciones, es deseable envasar los componentes de ascorbato y PEG por separado entre sí.
En una realización, la composición se puede proporcionar al sujeto con una pluralidad de agentes saborizantes (cada uno opcionalmente con uno o más edulcorantes), cada uno envasado por separado. El sujeto posteriormente puede seleccionar un saborizante preferido (o combinación de saborizante y edulcorante) de acuerdo con su sabor. El sujeto también tiene la opción de no usar ningún saborizante o edulcorante.
Será evidente para el lector que todos los compuestos y composiciones descriptos en la presente son de una naturaleza y calidad adecuadas para el consumo de mamíferos (especialmente seres humanos). Por ejemplo, son de grado farmacéutico. Las composiciones farmacéuticamente aceptables descriptas en la presente se pueden proporcionar en forma envasada con instrucciones para su uso.
e) Composiciones para la preparación de soluciones.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) 0,82 a 4,0 partes de anión ascorbato proporcionadas por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 1,0 parte de polietilenglicol.
Como se mencionó anteriormente, por ejemplo, los componentes pueden estar en polvo seco, granular u otra forma seca. Alternativamente, pueden estar en forma de concentrados o suspensiones Los componentes pueden estar en la misma o diferentes formas físicas. Por ejemplo, la composición es una composición seca, por ejemplo, una composición de polvo seco.
Por ejemplo, uno o ambos componentes a) y b) son polvos secos.
Como se expuso anteriormente, el anión ascorbato es proporcionado por una mezcla de ácido ascórbico y una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato son las expuestas anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. Las formas preferidas del PEG son las expuestas anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. La composición de la invención preferiblemente comprende anión ascorbato en una relación de peso a PEG de 0,82 a 3,0:1. Más preferiblemente, la relación de peso es 0,9 a 2,0:1, por ejemplo, 1,0 a 1,5:1, por ejemplo, 1,2 a 1,3:1. Como se expuso anteriormente, el anión ascorbato es proporcionado por el ácido ascórbico y una sal de ácido ascórbico en una relación de 1:4,5 a 1:7,0. La relación molar del ácido ascórbico y la una o más sales de ácido ascórbico es de 1:4,75 a 1:6,75; más preferiblemente de 1:5,0 a 1:6,0; por ejemplo, de 1:5,40 a 1:5,80; por ejemplo, 15:85. La sal de ácido ascórbico puede ser ascorbato de sodio. Una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de sodio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 tiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio presente en una relación de peso de 1:5,063 a 1:7,875. Una relación más preferida es 1:5,344 a 1:7,594; más preferiblemente de 1:5,625 a 1:6,75; por ejemplo, de 1:6,075 a 1:6,525, por ejemplo, 1:6,38.
En una composición en que la relación de peso de anión ascorbato a PEG es 0,82 a 3,0:1, y en que el anión ascorbato es proporcionado por el ácido ascórbico y un ascorbato de sodio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0, la relación de peso de ácido ascórbico : ascorbato de sodio : PEG es 0,1031 a 0,5486:0,7591-2,970:1. Por ejemplo, la relación de peso puede ser 0,12 a 0,30: 0,9 a 1,9:1; más preferiblemente 0,15 a 0,25:1,0 a 1,5:1; por ejemplo, 0,185 a 0,190:1,15 a 1,25:1; por ejemplo, 0,1885:1,203:1.
La composición puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
Los electrolitos preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de sodio en una relación de peso a PEG de 0,005 a 0,5 :1, por ejemplo, 0,01 a 0,3:1, por ejemplo, 0,03 a 0,2:1, por ejemplo, 0,04 a 0,15:1, por ejemplo, 0,05 a 0,1:1, por ejemplo, 0,06 a 0,09:1. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de potasio en una relación de peso a PEG de 0,005 a 0,30:1, por ejemplo, 0,01 a 0,20:1, por ejemplo, 0,01 a 0,10:1, por ejemplo, 0,02 a 0,04:1.
Por ejemplo, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) anión ascorbato: 0,82 a 4,0 partes;
b) polietilenglicol: 1,0 parte;
c1) cloruro de sodio: 0,005 a 1,0 partes; y
c2) cloruro de potasio: 0,005 a 1,0 partes;
el anión ascorbato es proporcionado por
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0.
La composición es preferiblemente esencialmente libre de bicarbonato de sodio. Por ejemplo, está esencialmente libre de ningún bicarbonato.
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) en una relación de peso a PEG de 0,01 a 0,50:1, Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) en una relación de peso a PEG de 0,02 a 0,25:1, por ejemplo, 0,03 a 0,22:1, por ejemplo, 0,05 a 0,20:1, por ejemplo, 0,10 a 0,20:1.
En una realización, la composición no comprende un componente sulfato; es decir que la composición está esencialmente libre de sulfatos de metal alcalino y sulfatos de metal alcalinotérreo; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
Los agentes saborizantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un agente saborizante en una relación de peso a PEG de 0,0005 a 0,050:1, por ejemplo, 0,001 a 0,025:1, por ejemplo, 0,0025 a 0,020:1.
Los edulcorantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 3a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender a edulcorante en una relación de peso a PEG de 0,0005 a 0,1:1, por ejemplo, 0,001 a 0,075:1, por ejemplo, 0,002 a 0,050:1.
En particular, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) anión ascorbato: 0,82 a 4,0 partes
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1,0 parte.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes;
el anión ascorbato proporcionado por
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las relaciones de peso a PEG descriptas anteriormente. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las relaciones de peso a PEG descriptas anteriormente.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a)
(i) ácido ascórbico: 0,12 a 0,30 partes; y
(ii) ascorbato de sodio: 0,9 a 1,9 partes
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación de peso de 1:5063 a 1:7,875;
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1 parte
c) cloruro de sodio 0,05 a 0,10 partes por litro y cloruro de potasio 0,02 a 0,04 partes; e) uno o más agente saborizantes: 0,001 a 0,075 partes; y
f) uno o más edulcorantes: 0,002 a 0,050 partes.
Por ejemplo, la composición puede comprender los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso: a)
(i) ácido ascórbico: 0,189 partes; y
(ii) ascorbato de sodio: 1,20 partes
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1 parte
c) cloruro de sodio 0,08 partes por litro y cloruro de potasio 0,03 partes;
e) uno o más agente saborizantes: 0,001 a 0,075 partes; y
f) uno o más edulcorantes: 0,002 a 0,050 partes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,015 partes de saborizante de naranja y 0,048 partes de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,040 partes de saborizante de cítrico y 0,022 partes de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,053 partes de saborizante de naranja y pomelo y 0,022 partes de aspartamo.
En una realización, la composición consiste esencialmente en los componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La composición, por ejemplo, puede no contener ningún sulfato. Las composiciones de la invención son composiciones secas, por ejemplo, composición de polvo seca.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
(i) ácido ascórbico: 1 parte y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico: 5,063 a 7,875 partes
La sal de ácido ascórbico puede ser ascorbato de sodio. Una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de sodio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 tiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio presente en una relación de peso de 1:5,063 a 1:7,875. Una relación es más preferida 1:5,344 a 1:7,594; más preferiblemente de 1:5,625 a 1:6,75; por ejemplo, de 1:6,075 a 1:6,525, por ejemplo, 1:6,38.
f) Procedimientos para la preparación de soluciones y composiciones
La invención además proporciona un procedimiento de preparación de una solución de la invención que comprende combinar los componentes de la solución con agua. El procedimiento comprende la etapa de combinar los componentes con agua y mezclarlos. Algunos o todos los componentes pueden estar en asociación física entre sí antes de añadir el agua. En algunas realizaciones, los componentes de la composición se proporcionan en más de una parte; es decir, que se envasan por separado. Todos los componentes se pueden combinar entre sí antes de combinarlos con agua. Por ejemplo, si el agente saborizante y edulcorante e envasan por separado de otros componentes, se pueden combinar con los otros componentes antes de combinarlos con agua. Uno o algunos de los componentes se pueden combinar con agua y mezclar en una primera etapa y posteriormente se pueden añadir algunos o todos los componentes restantes en una segunda etapa. Por ejemplo, los componentes pueden estar en forma seca, por ejemplo, en forma de polvo.
Como se expuso anteriormente en la sección 3d), la invención proporciona una composición (por ejemplo, una composición seca, por ejemplo, un polvo) para la preparación de una solución de la invención. La invención además proporciona un procedimiento de preparación una composición de la invención que comprende combinar los componentes de la composición. Por ejemplo, el procedimiento puede ser un procedimiento de preparación una composición de la invención en forma de polvo. Como se exponen en la sección 3d) anterior, los componentes para la preparación de una solución de la invención se pueden presentar en dos o más partes. La invención en consecuencia también proporciona un procedimiento de preparación una composición de la invención que comprende combinar algunos, pero no todos los componentes de la composición. La invención en consecuencia proporciona un procedimiento que comprende mezclar una mezcla de:
(i) ácido ascórbico: 1 parte y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico: 5,063 a 7,875 partes
La sal de ácido ascórbico puede ser ascorbato de sodio. Una mezcla de ácido ascórbico y ascorbato de sodio en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0 tiene ácido ascórbico y ascorbato de sodio presentes en una relación de peso de 1:5,063 a 1:7,875. Una relación es más preferida 1:5,344 a 1:7,594; más preferiblemente de 1:5,625 a 1:6,75; por ejemplo, de 1:6,075 a 1:6,525, por ejemplo, 1:6,38.
El procedimiento puede comprender combinar una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0.
Las sales preferidas de ácido ascórbico son las expuestas anteriormente en la sección 3a). Las relaciones preferidas de componentes (i) y (ii) son las expuestas anteriormente en la sección 3a).
El procedimiento también puede comprender mezclar una mezcla de:
a) anión ascorbato: 0,82 a 4,0 partes;
b) polietilenglicol: 1,0 parte;
c1) cloruro de sodio: 0,005 a 1,0 partes; y
c2) cloruro de potasio: 0,005 a 1,0 partes;
el anión ascorbato es proporcionado por
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0.
Los componentes se pueden pesar y añadir juntos antes de mezclar, o los componentes se pueden añadir en una mezcla combinada en cualquier orden deseado.
La mezcla de las composiciones a granel, por ejemplo, se pueden llevar a cabo en una escala de 100 kg, 500 kg o 1000 kg. Después de mezclar, la composición se divide en porciones más pequeñas para envasar en cantidades de dosis. La invención en consecuencia proporciona un procedimiento que comprende la etapa de dividir la composición a granel expuesta en la sección 3e) anterior en porciones más pequeñas. La invención también proporciona un procedimiento que comprende la etapa de llenar recipientes con cantidades de dosis individuales de la composición a granel expuesta en la sección 3e). La invención en consecuencia proporciona un procedimiento que comprende la etapa de llenar un recipiente con una composición expuesta en la sección 3d). La composición expuesta en la sección 3d) se puede presentar en dos o más partes. El procedimiento en consecuencia puede comprender la etapa de llenado de un recipiente con algunos, pero no todos los componentes de una composición expuestos en la sección 3d). 4. Soluciones alternativas
También se describe, pero NO es parte de la invención, una solución de limpieza de colon que no contiene ácido ascórbico. La descripción proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico b) 10 a 200 g por litro de polietilenglicol;
la solución es esencialmente libre de ácido ascórbico.
La solución de la invención tiene propiedades ventajosas. La solución descripta tiene un sabor sorprendentemente agradable y es altamente efectiva como una solución de limpieza de colon con un buen perfil de tolerabilidad.
5. Descripción detallada
a) Contenido de soluciones
Las soluciones de la invención son soluciones acuosas. Las sales adecuadas de ácido ascórbico incluyen sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo. Por ejemplo, una sal se puede seleccionar de sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Por ejemplo, las sales preferidas de ácido ascórbico incluyen ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio. Particularmente las sales preferidas de ácido ascórbico son ascorbato de magnesio y ascorbato de sodio, por ejemplo, ascorbato de sodio. En una realización, la solución comprende ascorbato de sodio y ningún ascorbato adicional. La solución de la invención preferiblemente comprende anión ascorbato en una concentración de: 370-430 mmol por litro, por ejemplo, 380-420 mmol por litro, por ejemplo, 400-410 mmol por litro.
Una solución de la invención puede comprender 72 a 88 g/litro de sal ascorbato. Por ejemplo, una solución de la invención comprende 75 a 85 g/litro, por ejemplo, 78 a 82 g/litro, por ejemplo, 80 g/litro.
El ascorbato de sodio tiene un peso molecular de 198 g/mol. Por consiguiente, una solución de la invención puede comprender ascorbato de sodio a 71,3 - 87,1 g por litro, por ejemplo, 73,3-85,1 g por litro de por ejemplo, 75,2-83,2 g por litro, por ejemplo, 79,2-80,2 g por litro.
El ascorbato de potasio tiene un peso molecular de 214 g/mol. Por consiguiente, una solución de la invención puede comprender ascorbato de potasio a 77,0-94,2 g por litro de, 79,2-92,0 g por litro, por ejemplo, 81,3-89,9 g por litro, por ejemplo, 85,6-86,7 g por litro.
El ascorbato de magnesio tiene un peso molecular de 374,5 g/mol y cada mol de ascorbato de magnesio proporciona dos moles de ascorbato. Por consiguiente, una solución de la invención puede comprender ascorbato de magnesio a 67,4-82,4 g por litro, por ejemplo, 69,3-80,5 g por litro, por ejemplo, 71,2-78,6 g por litro, por ejemplo, 74,9-75,8 g por litro.
Dependiendo del pH de la solución, algunos aniones de ascorbato se pueden protonar y, por lo tanto, existir como ácido ascórbico libre en solución. Al pH de las soluciones que normalmente se pueden administrar, solo una proporción menor de ascorbato está protonada. En los cálculos de concentraciones de "anión ascorbato" en la presente, la concentración de "anión ascorbato" se toma como la concentración total de todos los aniones de ascorbato presentes, que incluyen la proporción protonada.
La solución de limpieza comprende polietilenglicol. El polietilenglicol (PEG) se puede describir anteriormente en la sección 3a). La solución de limpieza comprende 10 a 200 g por litro de PEG. Preferiblemente, la solución comprende 20 a 160 g por litro de PEG, más preferiblemente 40 a 120 g por litro, por ejemplo, 60 a 100 g por litro, por ejemplo, 75 g por litro, por ejemplo, 80 g por litro.
La solución de limpieza puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
La solución de limpieza puede comprender uno o más electrolitos. Los electrolitos incluyen sales de sodio, potasio, calcio y magnesio, en particular sodio y potasio; y sales de cloruro, yoduro, bicarbonato y carbonato, particularmente cloruro. Los electrolitos preferidos son cloruro de sodio y cloruro de potasio. En una realización, la solución está esencialmente libre de bicarbonato de sodio, por ejemplo, esencialmente libre de bicarbonato.
Por ejemplo, la solución puede comprender cloruro de sodio a una concentración de 1 a 10 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 3 a 8 g por litro, por ejemplo, 4 a 7 g por litro; por ejemplo, 4,5 a 5,5 g por litro; por ejemplo, 5,0 g por litro de o 5,6 g por litro.
Por ejemplo, la solución puede comprender cloruro de potasio a una concentración de 1 a 10 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 1 a 7 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 5 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 3 g por litro, por ejemplo, 1,7 a 2,8 g por litro; por ejemplo, 1,8 g por litro de o 2,6 g por litro.
En una realización, la solución comprende cloruro de sodio y cloruro de potasio. Pueden estar presentes en las cantidades mencionadas en forma inmediatamente anterior. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 4 a 7 g por litro y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 1,5 a 3 g por litro.
La solución de limpieza puede comprender uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos (denominada en la presente como a "componente sulfato"). El componente sulfato y la cantidad del mismo se pueden describir anteriormente en la sección 3a).
En una realización preferente alternativa, la solución no comprende un componente sulfato; es decir que la solución está esencialmente libre de sulfatos de metal alcalino y sulfatos de metal alcalinotérreo; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
En las soluciones de la invención descriptas en la presente, las cantidades de los componentes individuales enumerados no incluyen ningún soluto que pueda estar presente en el agua utilizada para preparar las soluciones, por ejemplo, en áreas de agua dura puede haber cantidades significativas de carbonatos, bicarbonatos o sulfatos de Ca2+ y Mg2+ presentes en el agua del grifo.
La solución de limpieza preferiblemente incluye un agente saborizante. El saborizante se puede describir anteriormente en la sección 3a).Se prefieren particularmente saborizantes de limón/lima y de naranja.
La cantidad de saborizante requerida depende de la naturaleza y concentración del saborizante en cuestión. Normalmente, es 0,05 a 4,5 g por litro, por ejemplo, 0,05 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 2,5 a 4,5 g por litro, por ejemplo, 0,6 g por litro de o 1,6 g por litro, por ejemplo, 3,2 o 4,3 g por litro.
La solución de limpieza preferiblemente incluye un edulcorante. El edulcorante se puede describir anteriormente en la sección 3a).
Alternativamente, las composiciones de la invención pueden estar esencialmente libres de edulcorantes añadidos, por ejemplo, para minimizar el número de diferentes componentes en las composiciones.
Un agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) puede estar presente como un potenciador del sabor. Un agente acidificante es un componente que imparte una acidez a una composición. Otros agentes acidificantes incluyen ácido málico, ácido acético, ácido tartárico, gluconodeltalactona, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fítico, ácido láctico o sales de los mismos. El agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) se puede proporcionar en forma encapsulada. La encapsulación proporciona un revestimiento que aísla el agente acidificante de otros componentes y del aire y la humedad antes de su uso. Varias formas encapsuladas de ácido cítrico u otros agentes acidificantes están disponibles comercialmente. Por ejemplo, la encapsulación puede ser con un revestimiento soluble en agua.
La cantidad de edulcorante requerida depende de la naturaleza y concentración del edulcorante que se considera. Normalmente, es de 0,10 a 4 g por litro. Por ejemplo, el edulcorante puede ser aspartamo a 0,5 a 4 g por litro, por ejemplo, 2,5 a 4,0 g por litro, por ejemplo, 2,0 g por litro, por ejemplo, 2,2 g por litro de o 3,25 g por litro. Estas cantidades de aspartamo son particularmente adecuadas cuando se usan con saborizante de naranja, por ejemplo, saborizante de naranja a 0,2 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1,8 g por litro, por ejemplo, 0,6 g por litro de o 1,6 g por litro de o 3,25 g por litro.
También se describe, pero NO es parte de la invención una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; b) 10 a 200 g por litro de PEG;
c) uno o más electrolitos;
d) opcionalmente uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
También se describe, pero NO es parte de la invención una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; b) 10 a 200 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las concentraciones descriptas anteriormente. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las concentraciones descriptas anteriormente.
También se describe, pero NO es parte de la invención una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; b) 10 a 200 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
En una realización, el uno o más componentes de c), d) (cuando están presentes), e) y f) están presentes en la solución. En una presentación alternativa, alguno o todos los componentes c), d) (cuando están presentes), e) y f) se puede proporcionar por separado de la solución, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. En una realización, la solución puede comprender a) el componente ascorbato y b) PEG, y saborizante y edulcorante opcionales (e) y f)), y un comprimido o cápsula puede comprender c) el uno o más electrolitos y/o d) el uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, nuevamente con el saborizante y el edulcorante opcionales (e) y f)). El saborizante y los edulcorantes no necesitan ser los mismos en el comprimido o capsule como en la solución.
En una realización, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 71,3 a 87,1 g por litro de ascorbato de sodio
b) 60 a 100 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 3 a 8 g por litro de cloruro de sodio y 1 a 7 g por litro de cloruro de potasio; 40 e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización, la solución consiste esencialmente en estos componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La solución, por ejemplo, puede no contener ningún sulfato.
En particular, la invención proporciona una solución que consiste esencialmente en:
a) 75 a 85 g por litro de ascorbato de sodio
b) 75 a 85 por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 4,5 a 5,5 g por litro de cloruro de sodio y 1,5 a 2,3 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, la invención proporciona una solución de limpieza de colon que consiste esencialmente en:
a) 80 g por litro de ascorbato de sodio
b) 80 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 5,0 g por litro de cloruro de sodio y 1,80 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g por litro de saborizante de naranja y 2,20 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 3,20 g por litro de saborizante de limón/lima y 3,25 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 4,30 g por litro de saborizante de naranja y pomelo y 3,25 g por litro de aspartamo.
Preferiblemente, la solución de limpieza de colon es hiperosmótica. Es decir que tiene una fuerza osmótica mayor que la sangre en el cuerpo humano. Por ejemplo, puede tener una osmolalidad medida en el intervalo de 500 a 2000 mOsmol/kg. Por ejemplo, la osmolalidad puede estar en el intervalo de 700 a 1800 mOsmol/kg. Por ejemplo, los solutos en 500 ml de la solución puede tener un valor de V(350) medido de 1000 a 2000 ml, por ejemplo, de 1300 a 1700 ml, por ejemplo, de 1400 a 1600 ml, y estar en un volumen de 400 a 600 ml, por ejemplo, 500 ml.
También se describe, pero NO es parte de la invención una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico b) 10 a 200 g por litro de polietilenglicol;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico, y 500 ml de la solución que tiene un valor de osmolalidad V(350) de 1000 a 2000 ml.
Por ejemplo, 500 ml de la solución puede tener un valor de osmolalidad V(350) de 1200 a 1800 ml, por ejemplo, de 1400 a 1600 ml.
b) Contenido opcional adicional de soluciones
Las soluciones de la invención pueden incluir componentes opcionales adicionales como se expuso anteriormente en la sección 3b).
c) Usos de soluciones de la invención
Los usos de soluciones de la invención son como se expusieron anteriormente en la sección 3c). La descripción proporciona, una solución en agua de:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol,
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico, para usar en la limpieza del colon de un mamífero. Esta realización no es parte de la invención reivindicada.
La solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero preferiblemente comprende anión ascorbato en una concentración de: 370-430 mmol por litro, por ejemplo, 380-420 mmol por litro, por ejemplo, 400-410 mmol por litro. Como se expuso anteriormente, el anión ascorbato es proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato son las expuestas anteriormente en la sección 5a).
En una realización preferente, el PEG está presente. Las formas preferidas del PEG y sus cantidades preferidas son las expuestas anteriormente en la sección 5a).
La solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero puede comprender adicionalmente uno o más de: c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, la solución para usar en la limpieza del colon de un mamífero adicionalmente comprende los elementos c), e) y f) de esta lista.
Los electrolitos preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 5a).
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 5a).
Los agentes saborizantes preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 5a). Los edulcorantes preferidos y sus cantidades preferidas son como se expuso anteriormente en la sección 5a). Por ejemplo, la solución en agua comprende:
a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y
b) opcionalmente 5 a 100 g de PEG.
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
También, se describe una solución que comprende:
a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; 5b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes,
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Cada uno de c) y d) se pueden describir anteriormente y/o estar presentes en las cantidades descriptas anteriormente en relación con las soluciones de la invención. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas anteriormente en la sección 5a).
En particular, la invención proporciona una solución que consiste esencialmente en:
a) 75 a 85 g por litro de ascorbato de sodio
b) 75 a 85 por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 4,5 a 5,5 g por litro de cloruro de sodio y 1,5 a 2,3 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes,
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Por ejemplo, la invención proporciona una solución que consiste esencialmente en:
a) 80 g por litro de ascorbato de sodio
b) 80 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da; c) 5,0 g por litro de cloruro de sodio y 1,80 g por litro de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
para usar en la limpieza del colon de un mamífero.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g por litro de saborizante de naranja y 2,20 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 3,20 g por litro de saborizante de limón/lima y 3,25 g por litro de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 4,30 g por litro de saborizante de naranja y pomelo y 3,25 g por litro de aspartamo.
Como se mencionó anteriormente, un tratamiento de limpieza del intestino normalmente involucra un sujeto que toma una dosis única o una dosis dividida de solución de limpieza. El volumen de solución que un sujeto toma en un tratamiento de dosis única se describió anteriormente en la presente en la sección 3c). El sujeto puede tomar algo líquido transparente adicional después de tomar la solución como se describió anteriormente en la presente.
El volumen de solución que un sujeto toma en un tratamiento de dosis única se describió anteriormente en la presente en la sección 3c).
El sujeto puede tomar algo de líquido transparente adicional después de cada o cualquier dosis de la solución como se describió anteriormente en la presente.
d) Composiciones para preparar dosis de soluciones
La invención además proporciona una composición (por ejemplo, a composición seca, por ejemplo, un polvo) para la preparación de una solución de la invención. Una composición se puede proporcionar en una cantidad para la preparación de una dosis de la solución, por ejemplo, una dosis de 500 ml. También se describe, pero NO es parte de la invención una composición para la mezcla con agua, en la que la composición opcionalmente se presenta en dos o más partes y comprende:
a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) 5 a 100 g polietilenglicol;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Por ejemplo, los componentes puede ser un polvo seco, granular u otra forma seca. Alternativamente, pueden estar en forma de concentrados o suspensiones. Los componentes pueden estar en formas físicas iguales o diferentes. Por ejemplo, la composición es una composición seca, por ejemplo, una composición de polvo seco. Por ejemplo, uno o ambos componentes a) y b) son polvos secos.
Como se expuso anteriormente en la sección 5a), el anión ascorbato se puede proporcionar mediante una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato son las expuestas anteriormente en relación con las soluciones de la invención.
La composición de la invención preferiblemente comprende anión ascorbato en una cantidad de: 185 a 215 mmol, por ejemplo, 190 a 210 mmol, por ejemplo, 200-205 mmol.
El ascorbato de sodio tiene un peso molecular de 198 g/mol. Por consiguiente, el anión ascorbato 180 a 220 mmol se puede proporcionar mediante 35,6 a 43,6 g de ascorbato de sodio. Por ejemplo, el ascorbato de sodio puede estar presente en un nivel de 36,6 a 42,6 g, por ejemplo, 37,6 a 41,6 g, por ejemplo, 39,6 a 40,6 g.
El ascorbato de potasio tiene un peso molecular de 214 g/mol. Por consiguiente, el anión ascorbato 180 a 220 mmol se puede proporcionar mediante 38,5 a 47,1 g de ascorbato de potasio. Por ejemplo, el ascorbato de potasio puede estar presente en un nivel de 39,6 a 46,0 g, por ejemplo, 40,7 a 44,9 g, por ejemplo, 42,8 a 43,9 g.
El ascorbato de magnesio tiene un peso molecular de 374,5 g/mol y cada mol de ascorbato de magnesio proporciona dos moles de ascorbato. Por consiguiente, el anión ascorbato 180 a 220 mmol se puede proporcionar mediante 33,7 a 41,2 g de ascorbato de magnesio. Por ejemplo, el ascorbato de magnesio puede estar presente en un nivel de 34,6 a 40,3 g, por ejemplo, 35,6 a 39,3 g, por ejemplo, 37,5 a 38,4 g.
El peso del componente de sal ascorbato puede ser 33 a 47 g, por ejemplo, 35 a 45 g, por ejemplo, 37 a 43 g. En una realización, el componente ascorbato consiste esencialmente en ascorbato de sodio solo. Por ejemplo, puede estar presente en una cantidad mencionada en forma inmediatamente anterior.
Las formas preferidas del PEG son las expuestas en la sección 5a) anterior en relación con las soluciones de la invención. La composición comprende 5 a 100 g de PEG. Preferiblemente, la composición comprende 10 a 80 g de PEG, más preferiblemente 20 a 60 g, por ejemplo, 30 a 50 g, por ejemplo, 37,5 a 42,5 g, por ejemplo, 40 g de PEG. La composición puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Los electrolitos preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de sodio en una cantidad de 0,5 a 5 g, por ejemplo, 1,5 a 4 g, por ejemplo, 2,0 a 3,5 g, por ejemplo, 2,5 o 2,8 g. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de potasio en una cantidad de 0,5 a 5 g, por ejemplo, 0,5 a 3,5 g, por ejemplo, 0,75 a 2,5 g, por ejemplo, 0,75 a 1,5 g, por ejemplo, 0,85 a 1,4 g, por ejemplo, 0,9 o 1,3 g. En una realización, la composición está esencialmente libre de bicarbonato de sodio, por ejemplo, esencialmente libre de bicarbonato.
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos son los expuestos anteriormente en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato en una cantidad de 1 a 10 g, por ejemplo, 2,5 a 7,5 g, por ejemplo, 4 a 7,5 g, por ejemplo, 5 a 7 g, por ejemplo, 6 g. Las una o más sales de sulfato se pueden proporcionar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable: cada una puede ser anhidra, o estar en forma hidratada. Los pesos mencionados en la presente se refieren al peso de la sal de sulfato excluyendo cualquier agua de hidratación. Una forma de hidrato puede estar presente en la composición de polvo seco, y esa composición todavía se considera "seca" en la presente. En una realización preferente alternativa, la composición no comprende un componente de sulfato; es decir, que la solución está esencialmente libre de sulfatos de metales alcalinos y sulfatos de metales alcalinotérreos; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
Los agentes saborizantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la cantidad de agente saborizante puede ser 0,025 a 2,25 g, por ejemplo, 0,025 a 1,0 g, por ejemplo, 0,25 a 0,9 g, por ejemplo, 1,25 a 2,25 g, por ejemplo, 0,3 g o 0,8 g, por ejemplo, 1,6 o 2,15 g. Los edulcorantes preferidos son los expuestos anteriormente en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la cantidad de edulcorante puede ser 0,05 a 2 g. Por ejemplo, el edulcorante puede ser aspartamo a 0,25 a 2 g, por ejemplo, a 1,25 a 2,0 g, por ejemplo, 1,0, 1,1 g o 1,625 g. Estas cantidades de aspartamo son particularmente adecuadas cuando se usan con saborizante de naranja, por ejemplo, saborizante de naranja a 0,1 a 0,9 g, por ejemplo, 0,25 a 0,9 g, por ejemplo, 0,3, 0,8 g o 1,625 g.
También se describe, pero NO es parte de la invención una composición que comprende:
a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico;
b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes;
f) opcionalmente uno o más edulcorantes;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las cantidades descriptas anteriormente. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas anteriormente.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende:
a) 35,65 a 43,55 g de ascorbato de sodio
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende:
a) 40 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 2,50 g de cloruro de sodio y 0,90 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,80 g de saborizante de naranja y 1,10 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g de saborizante de limón/lima y 1,625 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 2,15 g de saborizante de naranja y pomelo y 1,625 g de aspartamo. En una realización, la composición consiste esencialmente en estos componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La composición, por ejemplo, puede no contener ningún sulfato. Uno o más componentes a) a f) se pueden presentar en forma sólida, o en forma semisólida (por ejemplo, en forma de gel).
En una realización, el uno o más componentes de c), d) e) y f) están presentes en la composición para preparar una solución. En una presentación alternativa, alguno o todos los componentes c), d) e) y f) se puede proporcionar por separado de la composición para preparar la solución, por ejemplo, en un comprimido o cápsula. En una realización, se puede proporcionar el componente ascorbato y PEG, y saborizante y edulcorante opcionales, en una forma para mezclar con agua, y un comprimido o cápsula que comprende el uno o más electrolitos y/o el uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, nuevamente con saborizante y edulcorante opcionales. El saborizante y edulcorantes no necesitan ser los mismos en el comprimido o cápsula como en la composición para la mezcla con agua.
En algunas realizaciones, es conveniente envasar los componentes de ascorbato y PEG por separado entre sí. En una realización, la composición se puede proporcionar al sujeto con una pluralidad de agentes saborizantes (cada uno opcionalmente con uno o más edulcorantes), cada uno envasado por separado. El sujeto puede seleccionar un saborizante preferido (o combinación de saborizante y edulcorante) de acuerdo con su gusto. El sujeto también tiene la opción de no usar ningún saborizante o edulcorante.
Será evidente para el lector que todos los compuestos y composiciones descriptos en la presente son de una naturaleza y calidad adecuadas para el consumo de mamíferos (especialmente humanos). Por ejemplo, son de grado farmacéutico. Las composiciones farmacéuticamente aceptables descriptas en la presente se pueden proporcionar en forma envasada con instrucciones para su uso.
e) Composiciones para la preparación de soluciones.
También se describe, pero NO es parte de la invención una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) anión ascorbato 0,78 a 1,2 partes; y
b) polietilenglicol 1,0 parte;
el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico;
la composición está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Como se mencionó anteriormente, por ejemplo, los componentes puede ser un polvo seco, granular u otra forma seca. Alternativamente, pueden estar en forma de concentrados o suspensiones. Los componentes pueden estar en formas físicas iguales o diferentes. Por ejemplo, la composición es una composición seca, por ejemplo, una composición de polvo seco. Por ejemplo, uno o ambos de los componentes a) y b) son polvos secos.
Como se expuso anteriormente, el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico. Las formas preferidas del componente ascorbato son las expuestas anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Las sales preferidas son ascorbato de sodio, potasio y magnesio, especialmente ascorbato de sodio.
Las formas preferidas del PEG son las expuestas anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. La composición de la invención preferiblemente comprende anión ascorbato en una relación de peso a PEG de 0,80 a 1,0:1. Más preferiblemente, la relación de peso es 0,85 a 0,95:1, por ejemplo, 0,86 a 0,90:1, por ejemplo, 0,88 :1.
La sal ascorbato preferida es ascorbato de sodio. La composición de la invención preferiblemente comprende ascorbato de sodio y PEG en una relación de peso de 0,90 a 1,125:1. Más preferiblemente, la relación de peso es 0,956 a 1,069:1, por ejemplo, 0,968 a 1,013: 1, por ejemplo, 0,99 :1, por ejemplo, 1:1.
La composición puede comprender adicionalmente uno o más de:
c) uno o más electrolitos;
d) uno o más sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo;
e) uno o más agente saborizantes;
f) uno o más edulcorantes.
Los electrolitos preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de sodio en una relación de peso a PEG de 0,005 a 0,5 :1, por ejemplo, 0,01 a 0,3:1, por ejemplo, 0,02 a 0,2:1, por ejemplo, 0,03 a 0,15:1, por ejemplo, 0,04 a 0,1:1, por ejemplo, 0,05 a 0,08:1. Por ejemplo, la composición puede comprender cloruro de potasio en una relación de peso a PEG de 0,005 a 0,30 :1, por ejemplo, 0,01 a 0,20:1, por ejemplo, 0,01 a 0,10:1, por ejemplo, 0,02 a 0,04:1.
También se describe, pero NO es parte de la invención una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) anión ascorbato: 0,78 a 1,2 partes;
b) polietilenglicol: 1,0 parte;
c1) cloruro de sodio: 0,005 a 1,0 partes; y
c2) cloruro de potasio: 0,005 a 1,0 partes;
el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico;
la composición está esencialmente libre de ácido ascórbico.
La composición preferiblemente está esencialmente libre de bicarbonato de sodio. Por ejemplo, está esencialmente libre de bicarbonato.
Los sulfatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) en una relación de peso a PEG de 0,01 a 0,50:1, Por ejemplo, la composición puede comprender un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) en una relación de peso a PEG de 0,02 a 0,25:1, por ejemplo, 0,03 a 0,22:1, por ejemplo, 0,05 a 0,20:1, por ejemplo, 0,10 a 0,20:1.
En una realización preferente alternativa, la composición no comprende un componente sulfato; es decir que la composición está esencialmente libre de sulfatos de metal alcalino y sulfatos de metal alcalinotérreo; en particular esencialmente libre de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.
Los agentes saborizantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un agente saborizante en una relación de peso a PEG de 0,0005 a 0,05:1, por ejemplo, 0,001 a 0,050:1, por ejemplo, 0,003 a 0,030:1.
Los edulcorantes preferidos son los expuestos anteriormente en la sección 5a) en relación con las soluciones de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender a edulcorante en una relación de peso a PEG de 0,0005 a 0,025:1, por ejemplo, 0,001 a 0,050:1, por ejemplo, 0,01 a 0,035:1.
También se describe, pero NO es parte de la invención una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) anión ascorbato: 0,78 a 1,2 partes
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1,0 parte.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
f) opcionalmente uno o más edulcorantes.
el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico;
la composición está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las relaciones de peso a PEG descriptas anteriormente. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las relaciones de peso a PEG descriptas anteriormente.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) ascorbato de sodio: 0,90 a 1,125 partes
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1 parte
c) cloruro de sodio 0,04 a 0,10 partes por litro y cloruro de potasio 0,02 a 0,04 partes;
e) uno o más agente saborizantes: 0,001 a 0,075 partes; y
f) uno o más edulcorantes: 0,002 a 0,050 partes.
Por ejemplo, la composición puede comprender los siguientes componentes en las siguientes relaciones de peso:
a) ascorbato de sodio: 1,0 partes
b) PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da: 1 parte
c) cloruro de sodio 0,0625 partes por litro y cloruro de potasio 0,0225 partes;
e) uno o más agente saborizantes: 0,001 a 0,075 partes; y
f) uno o más edulcorantes: 0,002 a 0,050 partes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,020 partes de saborizante de naranja y 0,0275 partes de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,040 partes saborizante de limón/lima y 0,041 partes de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,054 partes de saborizante de naranja y 0,041 partes de aspartamo.
En una realización, la composición consiste esencialmente en estos componentes; es decir, que no contiene ningún otro componente en cantidades significativas. La composición, por ejemplo, puede no contener ningún sulfato. Las composiciones preferidas de la invención son composiciones secas, por ejemplo, composiciones de polvo secas. f) Procedimientos de preparación de soluciones y composiciones
La invención además proporciona un procedimiento de preparación de una solución de la invención que comprende combinar los componentes de la solución con agua. El procedimiento comprende la etapa de combinar los componentes con agua y mezclarlos. Algunos o todos los componentes pueden estar en asociación física entre sí antes de añadir el agua. En algunas realizaciones, los componentes de la composición se proporcionan en más de una parte; es decir, que se envasan por separado. Todos los componentes se pueden combinar entre sí antes de combinarlos con agua. Por ejemplo, si el agente saborizante y edulcorante se envasan por separado de otros componentes, se pueden combinar con los otros componentes antes de combinarlos con agua. Uno o algunos de los componentes se pueden combinar con agua y mezclar en una primera etapa y posteriormente se pueden añadir algunos o todos los componentes restantes en una segunda etapa. Por ejemplo, los componentes pueden estar en forma seca, por ejemplo, en forma de polvo.
Como se expuso anteriormente en la sección 5d), la invención proporciona una composición (por ejemplo, una composición seca, por ejemplo, un polvo) para la preparación de una solución de la invención. La invención además proporciona un procedimiento de preparación una composición de la invención que comprende combinar los componentes de la composición. Por ejemplo, el procedimiento puede ser un procedimiento de preparación una composición de la invención en forma de polvo. También se describe, pero NO es parte de la invención la combinación de una mezcla de:
a) anión ascorbato 0,78 a 1,2 partes; y
b) polietilenglicol 1,0 parte;
el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico;
la composición está esencialmente libre de ácido ascórbico
Las sales ascorbato preferidas son las expuestas anteriormente en la sección 5a). Las relaciones preferidas de componentes a) y b) expuestas anteriormente en la sección 5a). Preferiblemente el anión ascorbato está en una relación de peso a PEG de 0,80 a 1,0:1. Más preferiblemente, la relación de peso es 0,85 a 0,95:1, por ejemplo, 0,86 a 0,90:1, por ejemplo, 0,88:1.
La sal ascorbato preferida es ascorbato de sodio. Preferiblemente el ascorbato de sodio y PEG están en una relación de peso de 0,90 a 1,125:1. Más preferiblemente, la relación de peso es 0,956 a 1,069:1, por ejemplo, 0,968 a 1,013: 1, por ejemplo, 0,99:1, por ejemplo, 1:1.
También se describe, pero NO es parte de la invención la combinación de una mezcla de:
a) anión ascorbato: 0,78 a 1,2 partes;
b) polietilenglicol: 1,0 parte;
c1) cloruro de sodio: 0,005 a 1,0 partes; y
c2) cloruro de potasio: 0,005 a 1,0 partes;
el anión ascorbato se proporciona mediante una o más sales de ácido ascórbico;
la composición está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Las cantidades de la relación preferida de cloruro de sodio a PEG y cloruro de potasio a PEG son las expuestas anteriormente en la sección 5e).
Los componentes se pueden pesar y añadir juntos antes de mezclar, o los componentes se pueden añadir en una mezcla combinada en cualquier orden deseado.
La mezcla de las composiciones a granel, por ejemplo, se pueden llevar a cabo en una escala de toneladas. Después de mezclar, la composición se divide en porciones más pequeñas para envasar en cantidades de dosis. La invención en consecuencia proporciona un procedimiento que comprende la etapa de dividir la composición a granel expuesta en la sección 5e) anterior en porciones más pequeñas. La invención también proporciona un procedimiento que comprende la etapa de llenar recipientes con cantidades de dosis individuales de la composición a granel expuesta en la sección 5e). La invención en consecuencia proporciona un procedimiento que comprende la etapa de llenar un recipiente con una composición expuesta en la sección 5d). La composición expuesta en la sección 3d) se puede presentar en dos o más partes. El procedimiento en consecuencia puede comprender la etapa de llenado de un recipiente con algunos pero no todos los componentes de una composición expuestos en la sección 5d).
6. Procedimientos de limpieza y soluciones para el uso en ellos
a) Tratamientos de limpieza de colon de dosis divididas
Las soluciones y composiciones del primer y segundo aspecto de la invención expuestas en las secciones 2 a 5 anteriores encuentran un uso particular en tratamientos de limpieza de colon de dosis divididas en los que el sujeto toma dos agentes diferentes (por ejemplo, dos soluciones diferentes): un primer agente de limpieza de colon (por ejemplo, solución), seguido de un segundo agente de limpieza de colon (por ejemplo, solución). En la presente, el "segundo agente de limpieza de colon" significa el agente que se toma cronológicamente en segundo lugar, después del "primer agente de limpieza de colon". Preferiblemente, la solución del primer o segundo aspecto de la invención es el segundo agente de limpieza de colon. Alternativamente, puede ser el primer agente. En consecuencia, la invención proporciona, en un tercer aspecto, un procedimiento para limpiar el colon de un mamífero que comprende: - el sujeto toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon; y después
- el sujeto toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución del primer o segundo aspecto de la invención descripta anteriormente. Preferiblemente, el primer agente de limpieza de colon es de diferente composición del segundo agente de limpieza de colon. El primer agente de limpieza de colon puede ser una solución de limpieza de colon. Alternativamente, puede ser un agente de limpieza de colon en forma sólida, por ejemplo, en la forma de un comprimido, por ejemplo, un comprimido que contiene PEG, o un comprimido que contiene bisacodilo. El primer agente de limpieza de colon puede contener, por ejemplo, un laxante, por ejemplo, un laxante estimulante. Por ejemplo, se pueden usar bisacodilo, aceite de ricino, sen o bisoxatina.
La invención también proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un mamífero que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon; y después - el sujeto que toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución que comprende
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol.
También se describe, pero NO es parte de la invención un procedimiento de limpieza del colon de un mamífero que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon; y después - el sujeto que toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución que comprende
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
El procedimiento de la invención se puede usar para limpiar el colon antes de llevar a cabo un procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, recto o ano o en cualquier otra parte del abdomen de un sujeto. El procedimiento diagnóstico o quirúrgico puede ser, por ejemplo, una colonoscopia, examen de enema de bario, sigmoidoscopia o cirugía de colon. El procedimiento de la invención generalmente se termina menos de 8 horas antes de llevar a cabo el procedimiento diagnóstico, terapéutico o quirúrgico en el colon, el recto o el ano o en cualquier otra parte del abdomen. Preferiblemente, se termina menos de 4 horas antes.
La invención además proporciona un procedimiento de realización de un procedimiento de diagnóstico o quirúrgico, por ejemplo, una colonoscopia, examen de enema de bario, sigmoidoscopia o cirugía de colon, que comprende las etapas de:
a) limpieza del colon mediante un procedimiento de la invención, y después
b) realización del procedimiento de diagnóstico o quirúrgico.
La invención además proporciona un primer agente de limpieza de colon, y un segundo agente de limpieza de colon, para usar en un procedimiento de limpieza del colon que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon;
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución del primer o segundo aspecto de la invención descripto anteriormente.
La invención además proporciona un primer agente de limpieza de colon, y un segundo agente de limpieza de colon, para usar en un procedimiento de limpieza del colon que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon;
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución en agua de:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol.
En una realización, el primer agente es diferente del segundo.
También se describe, pero NO es parte de la invención un primer agente de limpieza de colon, y un segundo agente de limpieza de colon, para usar en un procedimiento de limpieza del colon que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un primer agente de limpieza de colon;
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución en agua de:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol.
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
En una realización, el primer agente es diferente del segundo. Otros detalles de posibles primeros agentes de limpieza de colon se proporcionan a continuación en la sección 6b)
El segundo agente de limpieza de colon es preferiblemente como se describió anteriormente en la presente en las secciones 2 a 5 en relación con las soluciones y usos del primer y segundo aspecto de la invención. Preferiblemente se usa en un volumen como se describió anteriormente en la presente en relación con las soluciones y usos de la invención como se describió anteriormente en la presente en las secciones 2 a 5.
El primer y el segundo agente de limpieza de colon se pueden proporcionar en un kit. Otros detalles de tales kits se proporcionan en la siguiente sección 8).
b) el "primer" agente de limpieza de colon
El primer agente de limpieza puede ser una solución, denominada como la primera solución de limpieza de colon. La primera solución de limpieza de colon, por ejemplo, puede ser un agente de suspensión del contenido intestinal. La primera solución de limpieza de colon puede comprender polietilenglicol y/o un sulfato de metal alcalino, un sulfato de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos. La primera solución de limpieza de colon puede ser hiperosmótica.
Preferiblemente, la primera solución de limpieza de colon comprende polietilenglicol (PEG). El polietilenglicol (PEG) puede tener un peso molecular promedio de 2000 a 8000, por ejemplo, 2500 a 4500 Da, por ejemplo, 2680 a 4020 Da, por ejemplo, 3000 a 4000 Da. Por ejemplo, el PEG puede ser PEG 3350 o PEG 4000 como se define en las farmacopeas nacionales. También se puede utilizar PEG8000. Otros ejemplos de PEG adecuados reconocidos en algunas farmacopeas nacionales incluyen macrogoles, por ejemplo, Macrogol 3350 o Macrogol 4000.
Preferiblemente, la primera solución de limpieza de colon comprende 70 a 250 g por litro de PEG. Preferiblemente, la solución comprende 130 a 250 g por litro de PEG, por ejemplo, 90 a 200 g por litro de PEG, más preferiblemente 100 a 200 g por litro, por ejemplo, 120 a 150 g por litro, por ejemplo, 133,3 g por litro; por ejemplo, 150 a 250 g por litro, por ejemplo, 175 a 225 g por litro, por ejemplo, 200 g por litro.
Preferiblemente, la primera solución de limpieza de colon comprende uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos (denominada en la presente como un "componente sulfato"). Un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, se puede seleccionar de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio. La solución puede comprender más de uno de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio, por ejemplo, los tres. Preferiblemente, el componente sulfato es o incluye sulfato de sodio.
Preferiblemente, la primera solución de limpieza de colon comprende un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) a una concentración de 2 a 20 g por litro, por ejemplo, 2 a 15 g por litro, por ejemplo, 5 a 15 g por litro, por ejemplo, 8 a 12 g por litro, por ejemplo, 8 o 12 g por litro; por ejemplo, 10 a 20 g por litro, por ejemplo, 15 a 20 g por litro, por ejemplo, 17 a 19 g por litro, por ejemplo, 18 g por litro. Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon comprende 8,0 a 20 g por litro de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos.
Por consiguiente, la primera solución de limpieza de colon puede comprender:
(i) 70 a 250 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 2,0 a 20 g por litro de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) opcionalmente uno o más electrolitos;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
La primera solución de limpieza de colon puede comprender uno o más electrolitos. Los electrolitos incluyen sales de sodio; potasio; calcio y magnesio; particularmente sodio y potasio; y sales de cloruro, yoduro, bicarbonato y carbonato, particularmente cloruro. Los electrolitos preferidos son cloruro de sodio y cloruro de potasio. En una realización, no se incluye bicarbonato de sodio.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon puede comprender cloruro de sodio a una concentración de 0,5 a 5,0 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 1,0 a 4,0 g por litro, por ejemplo, 1,0 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 1,5 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 2,0 a 3,0 g por litro; por ejemplo, 3,0 a 5.0 g por litro de, por ejemplo, 3,5 a 4,5 g por litro, por ejemplo, 4,0 g por litro.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon puede comprender cloruro de potasio a una concentración de 1 a 10 g por litro. Por ejemplo, el cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 0,05 a 5,0 g por litro, por ejemplo, 0,1 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 0,2 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1,5 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1.1 g por litro; por ejemplo, 1,5 a 2,5 g por litro, por ejemplo, 1,8 a 2,2 g por litro, por ejemplo, 2,0 g por litro.
En una realización, la primera solución de limpieza de colon comprende cloruro de sodio y cloruro de potasio. Pueden estar presentes en las cantidades mencionadas en forma inmediatamente anterior. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 1,0 a 3,0 g por litro de y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 2,5 a 3,0 g por litro; por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 3,0 a 5,0 g por litro de y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 0,5 a 1,1 g por litro.
En una realización, la primera solución de limpieza de colon comprende cloruro de sodio y cloruro de potasio. Pueden estar presentes en las cantidades mencionadas en forma inmediatamente anterior. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 1,5 a 3,0 g por litro de y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 0,2 a 2,0 g por litro; por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de 3,0 a 5,0 g por litro de y cloruro de potasio puede estar presente en una concentración de 1,5 a 2,5 g por litro.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon comprende:
(i) 90 a 200 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 2,0 a 15 g por litro de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) 0,5 a 5,0 g por litro de cloruro de sodio, y 0,05 a 5,0 g por litro de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
En una realización, la primera solución de limpieza de colon puede ser una solución comercializada bajo la marca MOVIPREP®.
La primera solución de limpieza de colon preferiblemente incluye un agente saborizante. La primera solución de limpieza de colon preferiblemente incluye un edulcorante. Los agentes saborizantes y edulcorantes pueden ser como se describieron anteriormente en la presente.
Por ejemplo, un saborizante para usar en la primera solución de limpieza de colon debería enmascarar preferiblemente la salinidad, ser relativamente dulce pero no excesivamente, y ser estable en la composición. Un saborizante hace que las soluciones sean más sabrosas y por lo tanto ayuda al cumplimiento del paciente. Los saborizantes preferidos incluyen limón, por ejemplo. Ungerer Lemon (disponible en Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP), fresa por ejemplo, Ungerer Strawberry, pomelo por ejemplo, polvo saborizante de Ungerer Grapefruit, grosella negra, por ejemplo, Ungerer Blackcurrant, ananá, por ejemplo, IFF International Flavours and Fragrances) polvo saborizante de ananá, naranja, por ejemplo, Firmenich Orange, vainilla/limón y lima, por ejemplo. IFF Vanilla y Givaudin Roure Lemon and Lime Flav-o-lok, ponche de frutas, por ejemplo, ponche de frutas Ungerer, ponche de cítricos, mango y bayas. Esos y otros saborizantes adecuados están disponibles en International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB98LG, Inglaterra), Ungerer&Company (Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP) o Firmenich (FirmenichUK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN). Los saborizantes más preferidos son limón, kiwi, fresa, pomelo, naranja, ponche de frutas y mango. El ponche de fruta y mango son saborizantes especialmente preferidos.
Un saborizante particularmente preferido es saborizante de ponche de frutas, por ejemplo, a un nivel de 0,4 a 3,5 g por litro, por ejemplo, 0,4 a 1,2 g por litro, por ejemplo, 0,938, 1,0 o 3,18 g por litro.
La primera solución de limpieza preferiblemente incluyeun edulcorante. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfamo de potasio (acesulfamo K), sucralosa y sacarina, y/o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de aspartamo y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de sucralosa y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). En una realización preferente, la solución comprende aspartamo o sucralosa, por ejemplo, sucralosa. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfamo potásico (acesulfamo K), sucralosa y sacarina, y/ o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de aspartamo y acesulfamo potásico (acesulfamo K). Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de sucralosa y acesulfamo potásico (acesulfamo K). En una realización preferente, la solución comprende aspartamo o sucralosa, por ejemplo, aspartamo.
Alternativamente, las composiciones de la invención pueden estar esencialmente libres de edulcorantes añadidos, por ejemplo, para minimizar el número de componentes en las composiciones.
Un agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) puede estar presente como un potenciador del sabor. Un agente acidificante es un componente que imparte una acidez a una composición. Otros agentes acidificantes incluyen ácido málico, ácido acético, ácido tartárico, gluconodeltalactona, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fítico, ácido láctico o sales de los mismos. Puede estar presente a un nivel de 0,1 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 0,3 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,75 g, 1,0 g, 1,06 g, 1,25 g o 1,5 g por litro. El agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) se puede proporcionar en forma encapsulada. La encapsulación proporciona un revestimiento que aísla el agente acidificante de otros componentes y del aire y la humedad antes de su uso. Varias formas encapsuladas de ácido cítrico u otros agentes acidificantes están disponibles comercialmente. Por ejemplo, la encapsulación puede ser con un revestimiento soluble en agua.
La cantidad de edulcorante requerida depende de la naturaleza y concentración del edulcorante que se considera. Normalmente, es 0,10 a 4 g por litro. Por ejemplo, el edulcorante puede ser sucralosa a 0,1 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 0,3a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1,3 g por litro de por ejemplo, 0,63 g, 0,80 g, 1,0 g o 1,58 g por litro.
La primera solución de limpieza puede incluir uno o más componentes opcionales adicionales. Tales componentes pueden ser como los expuestos anteriormente en la sección 3b).
En una realización, la primera solución de limpieza de colon tiene un volumen de 400 a 600 ml (por ejemplo, 500 ml), y contiene las cantidades de solutos descriptos en la sección inmediatamente anterior. Por ejemplo, el volumen puede ser 473 o 502 ml. Por ejemplo, la invención proporciona solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 175 a 220 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 15 a 20 g por litro de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos (iii) 3,0 a 5,0 g por litro de cloruro de sodio, y 1,5 a 2,5 g por litro de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Tal solución tiene un volumen menor que las soluciones de limpieza que se usan generalmente.
En una realización, la primera solución de limpieza de colon se proporciona en un volumen de 300 ml hasta 1200 ml. Por ejemplo, la primera solución puede tener un volumen en un intervalo con un límite inferior de 300 ml, 400 ml, 500 ml, 600 ml o 700 ml. Preferiblemente, el límite inferior es 500 ml, 600 ml o 700 ml. El volumen puede estar en un intervalo con un límite superior de 1200 ml, 1100 ml, 1000 ml, 900 ml o 800 ml. Por ejemplo, el volumen puede estar en el intervalo de 400 ml a 1100 ml, por ejemplo, 500 ml a 1000 ml,por ejemplo, 600 ml a 900 ml, por ejemplo, 700 ml a 800 ml. Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon se proporciona en un volumen de 750 ml. Por ejemplo, el volumen puede estar en el intervalo de 400 ml a 600 ml. Por ejemplo, la primera solución de limpieza de colon se proporciona en un volumen de 500 ml. Por ejemplo, puede estar en un volumen de 473 o 502 ml. El volumen más apropiado dependerá de los componentes exactos de la solución y las cantidades en que están presentes. En general, para una solución de fuerza osmótica mayor, se requerirá un volumen menor.
La primera solución de limpieza, por ejemplo, puede tener una osmolalidad medida en el intervalo de 200 a 2000 mOsmol/kg, 200 a 1500 mOsmol/kg. En una realización preferente, es hiperosmótica. Por ejemplo, puede tener una osmolalidad medida en el intervalo de 320 a 1500 mOsmol. Por ejemplo, la osmolalidad medida de la primera solución de limpieza está en el intervalo de 330 a 1200 mOsmol/kg, por ejemplo, 340 a 1000 mOsmol/kg, por ejemplo, 350 a 800 mOsmol/kg, por ejemplo, 350 a 700 mOsmol/kg. Por ejemplo, los solutos en la solución pueden tener un valor de V(350) de 800 a 1600 ml, por ejemplo, de 1000 a 1400 ml, por ejemplo, de 1150 a 1250 ml, y estar en un volumen de 400 a 600 ml, por ejemplo, 500 ml.
La invención además proporciona una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon. Por ejemplo, la composición puede comprender:
(i) 87,5 a 110 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 7,5 a 10 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) 1,5 a 2,5g de cloruro de sodio y 0,75 a 1,25 g de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, la composición puede comprender:
(i) 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
(ii) 9,0 g sulfato de sodio
(iii) 2,0g de cloruro de sodio y 1,0g de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,469 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,476 g de sucralosa y 0,792 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,500 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,40 g de sucralosa y 0,75 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,43 g de saborizante de mango, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,59 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. El ácido cítrico opcionalmente se puede envasar por separado de los otros componentes.
Las primeras soluciones S1 y S2 particulares, y las segundas soluciones T1 y T2 particulares se describen en la siguiente sección de ejemplos. En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un sujeto que comprende (o que consiste esencialmente en):
administrar al sujeto una solución de limpieza deS2como se expuso en la presente;
administrar al sujeto una solución de limpieza deT1como se expuso en la presente.
En realizaciones preferentes de este aspecto de la invención, la solución de limpieza de S2 se administra al sujeto antes de administrar la solución de limpieza de T1. Se prefiere particularmente administrar S2al sujeto y posteriormente, después de un intervalo de tiempo (tal como se describe en la presente), se administraT1al sujeto. En realizaciones preferentes adicionales de este aspecto de la invención, el líquido adicional (tal como líquido transparente) se administra al sujeto en conjunto con S2 y/o T1. Por ejemplo, el líquido transparente adicional (tal como 500 ml o aproximadamente, o 1000 ml o aproximadamente) se administra al sujeto después de la administración deS2 y/o T1. Alternativamente, el líquido transparente adicional se administra al sujeto durante la administración deS2 y/o T1. En realizaciones típicas, la solución de limpieza de S2 y/o T1se autoadministra.
7. Uso del edulcorante en solución de limpieza de colon
Los autores actuales han hallado que una solución de limpieza de colon con sulfato que contiene un agente acidificante (por ejemplo, ácido cítrico) y sucralosa es particularmente sabrosa.
La invención además proporciona, de acuerdo con un cuarto aspecto, una solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 70 a 250 g por litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da;
(ii) 2,0 a 20 g por litro de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos;
(iii 1) opcionalmente 1,0 a 5,0 g por litro de cloruro de sodio;
(iii 2) opcionalmente 0,5 a 1,5 (por ejemplo, 0,5 a 1,1) g por litro de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes;
(v) sucralosa; y
(vi) uno o más agente acidificantes.
Además, la invención proporciona un procedimiento para mejorarla palatabilidad de una solución de limpieza de colon que contiene sulfato que comprende la inclusión en la solución de 0,1 a 3,0 g por litro de sucralosa y 0,1 a 4,0 g por litro de agente acidificante, por ejemplo, 0,1 a 3,0 g por litro de agente acidificante, por ejemplo, ácido cítrico. La invención proporciona un procedimiento para disminuir el mal sabor de una solución de limpieza de colon que contiene sulfato que comprende la inclusión en la solución de 0,1 a 3,0 g por litro de sucralosa y 0,1 a 4,0 g de agente acidificante, por ejemplo, 0,1 a 3,0 g por litro de agente acidificante, por ejemplo, ácido cítrico.
Se postula que la mejor palatabilidad se asocia con una salinidad percibida reducida de las soluciones. La invención en consecuencia proporciona un procedimiento para reducir la salinidad percibida de una solución de limpieza de colon que contiene sulfato que comprende la inclusión en la solución 0,1 a 3,0 g por litro de sucralosa y 0,1 a 4,0 g por litro de agente acidificante, por ejemplo, 0,1 a 3,0 g por litro de agente acidificante, por ejemplo, ácido cítrico. "Reducción" en la presente se entiende que significa en comparación con una solución equivalente sin sucralosa y agente acidificante.
Un agente acidificante se puede seleccionar de ácido cítrico, ácido málico, ácido acético, ácido tartárico, gluconodeltalactona, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido fítico, ácido láctico o sales de los mismos. Por ejemplo, el agente acidificante puede ser ácido cítrico. Puede estar presente a un nivel de 0,1 a 4,0 g por litro, por ejemplo, 0,1 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 0,3 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,75 g, 1,0 g, 1,06 g, 1,25 g o 1,5 g por litro. Por ejemplo, puede estar a un nivel de 3,0 a 4,0 g por litro, por ejemplo, 3,48 g por litro. Ácido cítrico, u otro agente acidificante, se puede proporcionar en una forma encapsulada. La encapsulación proporciona un revestimiento que aísla el agente acidificante de otros componentes y del aire y la humedad antes de su uso. Varias formas encapsuladas de ácido cítrico, u otros agentes acidificantes, están disponibles en el comercio. Por ejemplo, la encapsulación puede ser con un revestimiento soluble en agua.
La sucralosa por ejemplo, puede estar presente a un nivel de 0,1 a 3,0 g por litro, por ejemplo, 0,3a 2,0 g por litro de, 30 por ejemplo, 0,5 a 2,0 g por litro, por ejemplo, 0,5 a 1,3 g por litro de por ejemplo, 0,63 g, 0,80 g, o 1,0 g por litro. Por ejemplo, puede estar a un nivel de 1,58 g por litro.
Cuando se usan sucralosa y ácido cítrico, un saborizante particularmente preferido es saborizante de ponche de frutas, por ejemplo, a un nivel de 0,4 a 1,2 g por litro, por ejemplo, 0,625 g por litro de o 1,0 g por litro.
También se proporciona una composición para la preparación de tal solución, por ejemplo, mediante la mezcla con agua. Las cantidades preferidas decada uno de los componentes (i) a (iv) en las soluciones y composiciones del cuarto aspecto de la invención se exponen para las primeras soluciones de limpieza de colon y primeras composiciones de limpieza del colon anteriormente en la presente en la sección 6b).
Una solución de limpieza de colon de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención puede contener PEG, sulfato, cloruro de sodio, cloruro de potasio y saborizante en cantidades y tipos descriptos anteriormente en la presente en relación con la primera solución de limpieza de colon en la sección 6b).
Una solución de limpieza de colon de acuerdo con el cuarto aspecto de la invención se puede usar junto con una solución del primer o segundo aspecto de la invención expuesta en las secciones 2 a 5. Alternativamente, se puede usar en combinación con otra solución de limpieza de colon diferente, o usar en un volumen adecuado sola. Si se usa sola, se puede usar en una dosis única o en una administración de dosis dividida. La invención proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un sujeto que comprende administrar una solución del cuarto aspecto de la invención. La solución se puede administrar sola o en combinación con una solución diferente adicional.
8. Kits
a) kits que proporcionan una composición para la preparación de una solución de la invención
Como se expuso anteriormente en la sección 2d), la invención proporciona una composición para la mezcla con agua (por ejemplo, una composición seca, por ejemplo, un polvo), en el que la composición se presenta opcionalmente en dos o más partes y comprende los componentes de una solución de la invención. Si los componentes se proporcionan en dos o más partes, se pueden proporcionar en un kit. La invención en consecuencia proporciona un kit que comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y 5b) 5 a 100 g polietilenglicol. El kit también puede comprender componentes adicionales expuestos en las secciones 3a), 3b) y 3d) anterior, y en las cantidades allí expuestas. Por ejemplo, el kit puede contener:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0;
b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes;
f) opcionalmente uno o más edulcorantes.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las cantidades descriptas en la sección 3a) y 3d) anteriores. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas en las secciones 3a) y 3d) anteriores. En una realización, el kit contiene:
a)
(i) 6,0 a 10 g de ácido ascórbico y
(ii) 40 a 60 g de ascorbato de sodio
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación de peso de 1:5063 a 1:7,875;
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización de un kit de la invención, el componente ascorbato a) se envasa por separado del componente PEG b). Los elementos restantes se pueden envasar juntos con el componente PEG.
En una realización de un kit de la invención, el componente saborizante e) o el componente edulcorante f) se puede proporcionar por separado de otros componentes. El kit puede proporcionar varios saborizantes alternativos, lo que permite a los sujetos decidir por sí mismos qué saborizante usar de una variedad de saborizantes.
Por ejemplo, el kit puede contener:
a)
(i) 7,54 g de ácido ascórbico y
(ii) 48,11 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da; 50
c) 3,20 g de cloruro de sodio y 1,20 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
donde el componente a) se envasa en un primer compartimiento y los componentes b), c) e) y f) se envasan en un segundo compartimiento.
Uno o más de los componentes pueden estar en forma de polvo seco (por ejemplo, el componente de ascorbato o el componente PEG pueden estar en forma de polvo seco), mientras que algunos de los componentes restantes (por ejemplo, el cloruro de sodio o el cloruro de potasio) están en un comprimido o forma semisólida (por ejemplo, gel). En tal realización, se puede instruir al sujeto para que disuelva los componentes del polvo en agua y lo beba, y se le debe indicar que tome el comprimido o la forma semisólida sin disolución. Si está presente una forma semisólida (por ejemplo, un gel), se puede instruir al sujeto que la añadala agua antes de ingerirla, o se puede instruir al sujeto que la tome según lo previsto.
Como se expuso anteriormente en la sección 5d), la invención proporciona una composición para la mezcla con agua (por ejemplo, una composición seca, por ejemplo, un polvo), en la que la composición se presenta opcionalmente en dos o más partes y comprende los componentes de una solución de la invención. Si los componentes se proporcionan en dos o más partes, se pueden proporcionar en un kit. También se describe un kit que comprende:
a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) 5 a 100 g polietilenglicol;
el kit está esencialmente libre de ácido ascórbico.
El kit también puede comprender componentes adicionales expuestos en las secciones5a), 5b) y 5d) anteriores, y en las cantidades allí expuestas. También se describ,e pero NO es parte de la invención, un kit que puede contener: a) 180 a 220 mmol de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico;
b) 5 a 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
c) cloruro de sodio y cloruro de potasio;
d) opcionalmente sulfato de sodio;
e) opcionalmente uno o más agente saborizantes;
f) opcionalmente uno o más edulcorantes;
el kit está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Cada uno de c) y d) puede estar presente en las cantidades descriptas en las secciones 5a) y 5d) anteriores. Cada uno de e) y f) se pueden describir anteriormente y/o estar en las cantidades descriptas en las secciones 5a) y 5d) anteriores. También se describe un kit que contiene:
a) 35,65 a 43,55 g de ascorbato de sodio
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
el kit está esencialmente libre de ácido ascórbico.
En una realización de un kit de la invención, el componente ascorbato a) se envasa por separado del componente PEG b). Los componentes restantes se pueden envasar juntos con el componente PEG.
En una realización de un kit de la invención, el componente saborizante e) o el componente edulcorante f) se puede proporcionar por separado de otros componentes. El kit puede proporcionar varios saborizantes alternativos, lo que permite al sujeto decidir por sí mismo qué saborizante usar de una variedad de saborizantes.
Por ejemplo, el kit puede contener:
a) 40 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 2,50 g de cloruro de sodio y 0,90 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
donde el componente a) se envasa en un primer compartimiento y los componentes b), c) e) y f) se envasan en un segundo compartimiento.
En una realización adicional, uno o más de los componentes pueden estar en forma de polvo seco (por ejemplo, el componente de ascorbato o el componente PEG pueden estar en forma de polvo seco), mientras que algunos de los componentes restantes (por ejemplo, el cloruro de sodio o el cloruro de potasio) están en forma de un comprimido o en forma semisólida (por ejemplo, gel). En tal realización, se puede instruir al sujeto para que disuelva los componentes del polvo en agua y lo beba, y se le debe indicar que tome el comprimido o la forma semisólida sin disolución. Si hay una forma semisólida (por ejemplo, un gel), se puede instruir al sujeto que le añada agua antes de ingerirla, o se puede instruir al sujeto que la tome según lo previsto.
Es conveniente para el paciente que se proporcione un kit de la invención en forma de, por ejemplo, una caja. En un kit de la invención, la primera y/o la segunda parte pueden estar contenidas en uno o más recipientes. Los ejemplos de recipientes adecuados incluyen cubas, bolsas y sobrecitos. Un envase preferido es una bolsita.
En una realización, la composición de la invención se puede proporcionar en un recipiente de múltiples cámaras, por ejemplo, del tipo descripto en el documento WO2012/105524. Un recipiente de múltiples cámaras puede tener una pared divisoria y dos polvos separados se pueden almacenar separados entre sí. Además, en un recipiente del tipo descripto en el documento WO2012/105524, un medicamento en polvo, que se ha almacenado en un estado separado, se puede mezclar simple y fácilmente en el momento de uso para proporcionar una solución acuosa.
Por ejemplo, un recipiente de múltiples cámaras comprende una bolsa sustancialmente plana formada a partir de una película flexible, una pared divisoria configurada como un sello desmontable que suelda de manera desmontable las superficies internas opuestas de la bolsa, y un puerto de vertido para la infusión y descarga de un líquido, que está unido a la periferia de la bolsa para abrirse a una de la pluralidad de cámaras divididas. Por ejemplo, la pared divisoria comprende una sección horizontal que se extiende a lo largo de una sección inferior reforzada de la bolsa y una sección perpendicular que está curvada desde la sección horizontal hasta una sección superior de la bolsa. La pared divisoria. por ejemplo, puede ser frágil. Por ejemplo, una primera cámara dividida que tiene una gran capacidad se forma en un lado de la pared divisoria cerca de la sección inferior de la bolsa, una segunda cámara dividida que tiene una pequeña capacidad se forma en el otro lado de la pared divisoria y la pared de vertido se abre en la primera cámara dividida.
b) kits que proporcionan tratamientos de acuerdo con la invención
Como se expuso anteriormente en la sección 6), la invención proporciona varios tratamientos de dosis divididas para la limpieza del colon en que el sujeto toma dos agentes diferentes. La invención en consecuencia proporciona un kit que comprende:
- un primer agente de limpieza de colon, y
- un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución del primer o segundo aspecto dela invención descripto anteriormente.
La invención proporciona un kit que comprende:
- un primer agente de limpieza de colon, y
- un segundo agente de limpieza de colon,
La segunda solución del agente de limpieza del colon es una solución en agua de:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol.
También se describe, pero NO es parte de la invención, un kit que comprende:
- un primer agente de limpieza de colon, y
- un segundo agente de limpieza de colon,
el segundo agente de limpieza de colon es una solución en agua de:
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
En una realización, el primer agente es diferente del segundo.
Un kit de la invención puede proporcionar composiciones para la preparación de las soluciones de limpieza de colon. La invención en consecuencia además proporciona un kit que comprende:
A) un primer componente, es una composición, opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon descripta anteriormente mediante la mezcla con agua; y
B) un segundo componente, es una composición, opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon mediante la mezcla con agua, la segunda solución de limpieza de colon es una solución como se describió anteriormente en la presente en relación con las soluciones y usos del primer o segundo aspecto de la invención expuesto en las secciones 2 a 5.
Preferiblemente, la primera solución es de diferente composición de la segunda.
Por consiguiente, un kit de la invención puede comprender:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 52,5 a 187,5g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 1,5 a 15 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) opcionalmente uno o más electrolitos;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 5 a 100 g polietilenglicol,
la primera solución es diferente de la segunda.
También se describe un kit que comprende:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 52,5 a 187,5g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 1,5 a 15 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) opcionalmente uno o más electrolitos;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende
a) 360 a 440 mmol de anión ascorbato proporcionaron una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 5 a 100 g polietilenglicol,
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico;
la primera solución es diferente de la segunda.
El primer componente puede ser una composición para la preparación de una solución expuesta en la sección 6b) anterior. El primer componente preferiblemente comprende 97,5 a 187,5 g de PEG, por ejemplo, 67,5 a 150 g de PEG, más preferiblemente 75 a 150 g, por ejemplo, 90 a 112,5 g, por ejemplo, 100 g de PEG.
Preferiblemente, el primer componente comprende un componente sulfato (por ejemplo, sulfato de sodio) en una cantidad de 1,5 a 11,25 g, por ejemplo, 3,75 a 11,25 g, por ejemplo, 6 a 9 g, por ejemplo, 6 o 9 g. Por ejemplo, el primer componente comprende 6,0 a 15 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, comprende 9 g de sulfato de sodio.
Preferiblemente, el primer componente comprende cloruro de sodio en una cantidad de 0,375 a 3,75 g. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una cantidad de 0,75 a 3,0 g, por ejemplo, 0,75 a 2,25 g, por ejemplo, 1,125 a 2,25 g, por ejemplo, 1,5 a 2,25 g, por ejemplo, 2,0 g.
Por ejemplo, el primer componente comprende cloruro de potasio en una cantidad de 0,75 a 7,5 g. Por ejemplo, el cloruro de potasio puede estar presente en una cantidad de 0,0375 a 3,75 g, por ejemplo, 0,075 a 2,25 g, por ejemplo, 0,15 a 1,5 g, por ejemplo, 0,375 a 1,125 g, por ejemplo, 0,375 a 0,825 g, por ejemplo, 1,0 g.
En una realización, el primer componente comprende cloruro de sodio y cloruro de potasio. Pueden estar presentes en las cantidades mencionadas en forma inmediatamente anterior. Por ejemplo, el cloruro de sodio puede estar presente en una cantidad de 1,125 a 2,25 g y cloruro de potasio puede estar presente en una cantidad de 0,15 a 1,5 g; por ejemplo, 2,0g de cloruro de sodio y 1,0g de cloruro de potasio.
El segundo componente del kit de las composiciones de la invención es preferiblemente una composición para la preparación de una solución del primer o segundo aspecto de la invención como se describió anteriormente en la presente en las secciones 3 o 5.
Por consiguiente, el kit puede comprender:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 87,5 a 110 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 7,5 a 10 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) 1,5 a 2,5 g de cloruro de sodio y 0,75 a 1,25 g de cloruro de potasio;
iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende
a)
(i) 6,0 a 10 g de ácido ascórbico y
(ii) 40 a 60 g de ascorbato de sodio
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación de peso de 1:5063 a 1:7,875;
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización de un kit de la invención, en el componente B) el componente ascorbato a) se envasa por separado del componente PEG b). Los elementos restantes del componente B) se pueden envasar juntos con el componente PEG.
Por ejemplo, un kit puede comprender:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
(ii) 9,0 g sulfato de sodio
(iii) 2,0g de cloruro de sodio y 1,0g de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende a)
(i) 7,54 g de ácido ascórbico y
(ii) 48,11 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 3,20 g de cloruro de sodio y 1,20 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
donde el componente a) Se envasa en un primer compartimiento y los componentes b), c) e) y f) se envasan en un segundo compartimiento.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante en el primer componente pueden ser 0,469 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,476 g de sucralosa y 0,792 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,500 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,40 g de sucralosa y 0,75 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,43 g de saborizante de mango, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,59 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. El ácido cítrico opcionalmente se puede envasaren forma separada de los otros componentes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante en el segundo componente puede ser 0,60 g de saborizante de naranja y 1,93 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g de saborizante de cítrico y 0,875 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 2,1 0 g de saborizante de naranja y pomelo y 0,875 g de aspartamo.
Alternativamente, el kit puede comprender:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 87,5 a 110 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da.
(ii) 7,5 a 10 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos
(iii) 1,5 a 2,5 g de cloruro de sodio y 0,75 a 1,25 g de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende
a) 35,65 a 43,55 g de ascorbato de sodio
b) 30 a 50 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 1,5 a 4 g de cloruro de sodio y 0,5 a 3,5g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes.
En una realización de un kit de la invención, en el componente B) el componente ascorbato a) se envasa por separado del componente PEG b). Los elementos restantes del componente B) se pueden envasar juntos con el componente PEG.
Por ejemplo, un kit puede comprender:
A) un primer componente, es una composición opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon que comprende:
(i) 100 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da.
(ii) 9,0 g sulfato de sodio
(iii) 2,0 g de cloruro de sodio y 1,0g de cloruro de potasio;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes,
y
B) un segundo componente para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon, que comprende
a) 40 g de ascorbato de sodio
b) 40 g de PEG que tiene un peso molecular promedio de 3000 a 4000 Da;
c) 2,50 g de cloruro de sodio y 0,90 g de cloruro de potasio;
e) uno o más agente saborizantes; y
f) uno o más edulcorantes;
donde componente a) se envasa en un primer compartimiento y los componentes b), c) e) y f) se envasan en un segundo compartimiento.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante en el primer componente pueden ser 0,469 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,476 g de sucralosa y 0,792 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 0,500 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,40 g de sucralosa y 0,75 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,43 g de saborizante de mango, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,59 g de saborizante de ponche de frutas de ponche de frutas, 0,79 g de sucralosa y 1,74 g de ácido cítrico. El ácido cítrico opcionalmente se puede envasar en forma separada de los otros componentes.
Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante en el segundo componente pueden ser 0,80 g de saborizante de naranja y 1,10 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 1,60 g de saborizante de limón/lima y 1,625 g de aspartamo. Por ejemplo, el saborizante y el edulcorante pueden ser 2,15 g de saborizante de naranja y pomelo y 1,625 g de aspartamo.
Preferiblemente, el kit comprende además instrucciones de uso. En una realización, un kit de la invención tiene instrucciones que indican al usuario el volumen en el que cada componente se debe preparar con agua. Por ejemplo, el volumen especificado de agua para cada solución es menor de un litro. Por ejemplo, el volumen especificado para el primer componente puede ser 300 ml a 1200 ml, por ejemplo, 600 ml a 900 ml, por ejemplo, 750 ml; por ejemplo, puede ser un volumen de 739 o 769 ml, por ejemplo, 400 a 600 ml, por ejemplo, 500 ml. Por ejemplo, puede ser un volumen de 473 o 502 ml.
Por ejemplo, el volumen especificado para el segundo componente puede ser de 250 ml a 1000 ml, por ejemplo, 400 ml a 700 ml, por ejemplo, 500 ml. Por ejemplo, puede ser un volumen de 473 o 502 ml. Otros volúmenes que se pueden especificar en las instrucciones son los volúmenes expuestos anteriormente en la presente en relación con los métodos de la invención.
En general, las instrucciones especifican que la primera y segunda soluciones se deben ingerir sucesivamente con un intervalo de tiempo entre ellas. En una realización, las instrucciones especifican que la primera solución de limpieza se ingiere primero seguida, después de un intervalo de tiempo (por ejemplo, el tiempo entre una tarde y la mañana siguiente) por la ingestión de la segunda solución de limpieza. El intervalo de tiempo es preferiblemente como se describe anteriormente en relación con los métodos de la invención. Las instrucciones pueden especificar que los componentes del kit se preparen en soluciones y posteriormente se tomen de acuerdo con la descripción expuesta anteriormente en la sección 6 para la primera solución y las secciones 3c) y 5c) para la segunda solución.
Por ejemplo, los componentes A) y B) pueden estar en polvo seco, granular u otra forma seca. Alternativamente, pueden estar en forma de concentrados o suspensiones. Los componentes A) y B) pueden estar en la misma forma física o en formas diferentes. Los componentes dentro de A) y B) pueden estar en la misma forma física o en formas diferentes. Por ejemplo, uno o ambos componentes A) y B) son polvos secos. Una porción de uno o cada uno de los componentes A) y B) puede estar en forma de uno o más comprimidos o cápsulas sólidas.
Es conveniente para el paciente que se proporcione un kit de la invención en forma de, por ejemplo, una caja. En un kit de la invención, el primer y/o segundo componentes pueden estar contenidos en uno o más recipientes. En particular, el segundo componente puede estar contenido en más de un recipiente. Por ejemplo, si el segundo componente comprende tanto ácido ascórbico como PEG, entonces el ácido ascórbico y el PEG pueden estar contenidos en recipientes separados. Los otros constituyentes del segundo componente (por ejemplo, uno o más de cloruro de sodio, cloruro de potasio y sulfato de sodio) pueden estar en cualquiera de los recipientes separados. Por ejemplo, pueden estar en el recipiente que contiene el PEG.
Si un componente saborizante está presente en la primera o segunda solución, entonces en un kit de la invención, el componente saborizante para la solución relevante se puede proporcionar en un recipiente separado de los otros constituyentes de esa solución.
Los ejemplos de recipientes adecuados incluyen cubas, bolsas y sobrecitos. Un envase preferido es un sobrecito.
En una realización, la composición de la invención se puede proporcionar en un recipiente de múltiples cámaras, por ejemplo, del tipo descrito en el documento WO2012/105524, como se describe anteriormente en la sección 8a).
En una realización, un kit comprende:
A) un primer sobrecito que comprende una primera composición para la preparación de la primera solución de limpieza;
B1) un segundo sobrecito;
B2) un tercer sobrecito;
en el que el segundo y el tercer sobrecito juntos proporcionan una composición para la preparación de la segunda solución de limpieza.
Por ejemplo, en un kit de la invención mencionado en forma inmediatamente anterior:
A) el primer sobrecito comprende polietilenglicol y/o sulfato de sodio;
B1) el segundo sobrecito comprende uno o más componentes seleccionados de polietilenglicol, uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos y electrolitos; y
B2) el tercer sobrecito comprende una o más sales de ácido ascórbico y, si corresponde, ácido ascórbico;
Los contenidos de los sobrecitos (B1) y (B2) juntos proporcionan los componentes para la segunda solución de limpieza.
Por ejemplo, en una realización adicional de un kit de la invención, en lugar de proporcionarse dentro de una primera bolsita (A) con el PEG, algunos o todos de los sulfatos, electrolitos, agentes saborizantes y edulcorantes se proporcionan en la forma de un comprimido o cápsula. En una realización adicional de un kit de la invención, en lugar de proporcionarse dentro de una segunda o tercera bolsita (B1 o B2) con el componente PEG, ácido ascórbico o ascorbato, algunos o todos de los sulfatos, electrolitos, agentes saborizantes y edulcorantes se proporcionan en forma de comprimidos o cápsulas.
Un kit puede contener un tratamiento, por ejemplo, un tratamiento de limpieza o varios tratamientos. Un tratamiento generalmente comprende una dosis de la primera solución de limpieza (o componentes para preparar la primera solución de limpieza) y una dosis de la segunda solución de limpieza (o componentes para preparar la primera solución de limpieza). En un kit de la invención, preferiblemente el primer componente comprende una dosis de la primera solución de limpieza, y el segundo componente comprende una dosis de la segunda solución de limpieza.
Un kit de la invención puede ser para usar en un procedimiento de limpieza del colon que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza de colon descripta en la presente; y después
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza de colon descripta en la presente.
9. Regímenes de limpieza de colon alternativos
a) general
Las soluciones y composiciones del primer y segundo aspecto de la invención descriptos anteriormente en las secciones 2 a 5 hallan uso adicional en el tratamiento de limpieza de colon de dosis divididas en que el sujeto toma dos soluciones diferentes (una primera solución de limpieza de colon, seguido por una segunda solución de limpieza de colon) en que la solución del primer o segundo aspecto de la invención es la primera solución de limpieza de colon. En un quinto aspecto, la invención en consecuencia proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un mamífero que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza de colon; y después
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza de colon,
la primera solución de limpieza de colon es una solución del primer o segundo aspecto de la invención descripta anteriormente en las secciones 2 a 5.
La invención también proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un mamífero que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza de colon; y después
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza de colon,
la primera solución de limpieza de colon es una solución que comprende
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionados por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol.
También se describe un procedimiento de limpieza del colon de un mamífero que comprende:
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza de colon; y después
- el sujeto que toma una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza de colon,
la primera solución de limpieza de colon es una solución que comprende
a) 360 a 440 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una o más sales de ácido ascórbico; y b) opcionalmente 10 a 200 g por litro de polietilenglicol;
la solución está esencialmente libre de ácido ascórbico.
Las soluciones y procedimientos del quinto aspecto de la invención pueden tener las características descriptas anteriormente en relación con las soluciones y procedimientos del tercer aspecto de la invención expuesto en la sección 6 anterior.
b) alternativa:
La invención también proporciona un procedimiento de limpieza del colon de un sujeto que comprende:
-administrar al sujeto una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza; y después un intervalo de tiempo - administrar al sujeto una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza,
en la que la primera solución de limpieza es hiperosmótica y contiene ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico, o una mezcla del mismo (por ejemplo, ácido ascórbico y ascorbato de sodio, por ejemplo, ascorbato de sodio); y en que la segunda solución de limpieza está sustancialmente libre de ácido ascórbico y sales del mismo, o contiene ácido ascórbico, una o más sales de ácido ascórbico, o una mezcla de los mismos, en una cantidad que proporciona una concentración menor de anión ascorbato que está presente en la primera solución de limpieza. La primera solución de limpieza puede comprender PEG y electrolitos (por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio). La segunda solución puede comprender PEG; puede comprender un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo (por ejemplo, sulfato de sodio); puede comprender electrolitos (por ejemplo, cloruro de sodio y cloruro de potasio). También se proporcionan kits que comprenden una primera y una segunda solución de acuerdo con la invención, y los kits que comprenden las composiciones para preparar la primera y segunda soluciones.
La primera solución de limpieza contiene una mayor concentración de anión ascorbato que la presente en la segunda solución de limpieza. Por ejemplo, la primera solución de limpieza contiene el doble de concentración del anión ascorbato que la segunda solución de limpieza o más. Por ejemplo, la primera solución contiene tres veces o más, cuatro veces o más, o cinco veces o más la concentración del anión ascorbato que la segunda solución de limpieza. Por ejemplo, la primera solución de limpieza contiene una concentración del anión ascorbato que es al menos 50 mmol por litro mayor que la de la segunda solución de limpieza. Por ejemplo, la primera solución contiene una concentración del anión ascorbato que es mayor en al menos 100 mmol por litro, por ejemplo, al menos 200 mmol por litro de, al menos 300 mmol por litro.
Por ejemplo, la segunda solución de limpieza puede estar sustancialmente libre de un componente ascorbato.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza puede comprender:
- 56,6 g de ascorbato de sodio, o
- 33,9 g de ascorbato de sodio y 20,1 g de ácido ascórbico, o
- 33,9 g de ascorbato de sodio, o
- 33,9 g de ascorbato de sodio y 21,4 g de ascorbato de magnesio.
La primera solución de limpieza también puede comprender polietilenglicol. El polietilenglicol (PEG) por ejemplo, puede tener un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da, por ejemplo, 3000 a 4000 Da. Por ejemplo, el PEG puede ser PEG 3350 o PEG 4000 como se define en las farmacopeas nacionales. Otros ejemplos de PEG adecuados reconocidos en algunas farmacopeas nacionales incluyen Macrogol, por ejemplo, Macrogol 4000.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza puede comprender 20 g o 40 g de PEG 3350. Por ejemplo, la primera solución de limpieza puede tener un volumen de 500 ml. Por ejemplo, puede tener un volumen de 473 o 502 ml.
La segunda solución de limpieza puede comprender polietilenglicol y/o un sulfato de metal alcalino, un sulfato de metal alcalinotérreo, o una mezcla de los mismos.
El polietilenglicol (PEG) en la segunda solución de limpieza puede ser como se describió en forma inmediatamente anterior para la primera solución de limpieza. El PEG en la segunda solución de limpieza puede ser un PEG diferente de PEG en la segunda solución de limpieza. Por ejemplo, un PEG puede ser PEG 3350 y el otro PEG puede ser PEG 4000. Por ejemplo, la segunda solución de limpieza puede comprender 100 g de PEG 3350. Por ejemplo, la segunda solución de limpieza puede tener un volumen de 750 ml. Por ejemplo, puede tener un volumen de 739 o 769 ml.
La segunda solución de limpieza preferiblemente comprende un sulfato de metal alcalino, un sulfato de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos. Un sulfato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, se puede seleccionar de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio. La solución puede comprender más de uno de sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio, por ejemplo, los tres. Preferiblemente, el sulfato de metal alcalino, un sulfato de metal alcalinotérreo o la mezcla de los mismos es o incluye sulfato de sodio. Preferiblemente, un sulfato de metal alcalino o sulfato de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sulfato de sodio) es anhidro.
Por ejemplo, la segunda solución de limpieza puede tener un volumen de 750 ml y comprender 3 g, 6 g o 9 g de sulfato de sodio.
La primera y/o segunda solución de limpieza también pueden comprender uno o más de:
a) uno o más electrolitos;
b) uno o más agente saborizantes;
c) uno o más edulcorantes.
Los electrolitos incluyen sales de sodio; potasio; calcio y magnesio; particularmente sodio y potasio; y sales de cloruro, yoduro, bicarbonato y carbonato, particularmente cloruro. Los electrolitos preferidos son cloruro de sodio y cloruro de potasio. En una realización, la primera y/o segunda solución está sustancialmente libre de bicarbonato de sodio.
Por ejemplo, la segunda solución de limpieza puede tener un volumen de 750 ml y comprender 1,4g de cloruro de sodio y 0,3g de cloruro de potasio; o 1,6g de cloruro de sodio y 0,7g de cloruro de potasio; o 2,0g de cloruro de sodio y 1,0g de cloruro de potasio.
Por ejemplo, la primera solución de limpieza puede tener un volumen de 500 ml y comprender 3,5g de cloruro de sodio y 2,2g de cloruro de potasio; o 2,7g de cloruro de sodio y 1,3g de cloruro de potasio; o 2,8g de cloruro de sodio y 1,3g de cloruro de potasio; o 2,8g de cloruro de sodio y 2,0g de cloruro de potasio; o 3,1g de cloruro de sodio y 1,3g de cloruro de potasio. Por ejemplo, la primera solución de limpieza está sustancialmente libre de bicarbonato de sodio.
La primera y/o segunda solución de limpieza preferiblemente incluyen un agente saborizante. El saborizante para usar en las composiciones de la invención debería enmascarar preferiblemente la salinidad, ser relativamente dulce pero no excesivamente, y ser estable en la composición. El saborizante hace que las soluciones sean más sabrosas y por lo tanto ayuda al cumplimiento del paciente. Los saborizantes preferidos incluyen limón, por ejemplo. Ungerer Lemon (disponible en Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP), fresa por ejemplo, Ungerer Strawberry, pomelo por ejemplo, polvo saborizante de Ungerer Grapefruit, grosella negra, por ejemplo, Ungerer Blackcurrant, ananá, por ejemplo, IFF International Flavours and Fragrances), polvo saborizante de ananá, naranja, por ejemplo, Firmenich Orange, vainilla/limón y lima, por ejemplo. IFF Vanilla y Givaudin Roure Lemon and Lime Flav-o-lok, ponche de frutas, por ejemplo, ponche de frutas Ungerer, ponche de cítricos, mango y bayas. Esos y otros saborizantes adecuados están disponibles en International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB98LG, Inglaterra),Ungerer&Company (Sealand Road, Chester, Inglaterra CHI 4LP) o Firmenich (FirmenichUK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB25NN). Los saborizantes más preferidos son limón, kiwi, fresa, pomelo, naranja, ponche de frutas y mango.
El ponche de frutas y mango son saborizantes especialmente preferidos para la primera solución. Los saborizantes más preferidos para la segunda solución son saborizante de limón y saborizante de naranja.
La primera y/o segunda solución de limpieza incluyen preferiblemente un edulcorante. Los edulcorantes a base de azúcar generalmente no son adecuados para composiciones de limpieza de colon debido a que el suministro de azúcares no absorbidos al colon proporciona un sustrato para las bacterias. Dichos azúcares pueden ser metabolizados por las bacterias para formar gases explosivos tales como hidrógeno y metano. La presencia de gases explosivos en el colon puede ser muy peligrosa cuando se usan aparatos eléctricos durante la colonoscopia u otros procedimientos. Los edulcorantes preferidos incluyen aspartamo, acesulfamo potasio (acesulfamo K), sucralosa y sacarina, y/ o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de aspartamo y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender uno o ambos de sucralosa y acesulfamo de potasio (acesulfamo K). Alternativamente, las composiciones de la invención pueden estar sustancialmente libres de edulcorantes añadidos, por ejemplo, para minimizar el número de diferentes componentes en las composiciones. El ácido cítrico también puede estar presente como un potenciador del sabor.
Ejemplos
Descripción general del protocolo de evaluación de muestras
Se utilizó el mismo protocolo de evaluación de la muestra para las pruebas de sabor de todas las soluciones descriptas a continuación que se sometieron a la prueba de sabor. El protocolo fue el siguiente:
1. La solución se sorbió de tazas de 1 oz, se realizó un buche y se expectoró.
2. El sabor inicial se evaluó de inmediato (t = 0).
3. El regusto se evaluó en intervalos de tiempo periódicos: 1, 3 y 5 minutos.
4. Al completar la evaluación, los panelistas limpiaron su paladar con agua mineral y galletas sin sal.
Se pidió a los panelistas que proporcionaran una puntuación de su percepción de la intensidad de la salinidad de las soluciones, utilizando la escala:
Escala de intensidad:
0 = ninguna
1 = leve
2 = moderada
3 = fuerte
En general el panel consistió en 2 a 8 catadores. La puntuación media de intensidad de salinidad se graficó en función del tiempo.
Ejemplo 1: Soluciones de ascorbato de sodio/ácido ascórbico
En un conjunto inicial de soluciones que contiene PEG3350 (40 g), cloruro de sodio (2,8 g), cloruro de potasio (1,3 g) y ascorbato de sodio (56,6 g), se encontró que los edulcorantes sucralosa y aspartamo eran más efectivos para reducir la salinidad percibida de la solución. El acesulfamo-K y la sacarina de sodio fueron menos efectivos.
Las soluciones en las Tablas 1 y 2 se prepararon y se sometieron a pruebas de sabor. Los resultados de la prueba de sabor se muestran en las Figuras 1 y 2.
Tabla 1: Soluciones que contienen aspartamo
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Tabla 2: Soluciones que contienen sucralosa
Figure imgf000048_0002
En las Figuras 1 y 2, se observa que la intensidad de la salinidad se reduce más en la solución que contiene ascorbato de sodio y ácido ascórbico en la relación 85:15, es decir, soluciones F5 y G5.
Ejemplo 2: Soluciones de ascorbato de sodio y pruebas de sabor
Las soluciones en la Tabla 3 se prepararon y se sometieron a prueba de sabor. Los resultados de la prueba de sabor se muestran en la Figura 3.
Tabla 3: Soluciones de ascorbato de sodio
Figure imgf000048_0003
En la Figura 3, se observa que la intensidad de la salinidad se reduce al disminuir la cantidad de ascorbato de sodio en la solución (comparar H1 versus H2). Además, se observa que la salinidad se reduce más en 1,25 g/500 ml de aspartamo.
Ejemplo 3: Soluciones de electrolitos PEG y pruebas de sabor
En un conjunto inicial de soluciones que contienen PEG3350 (100 g), sulfato de sodio (9,0 g), cloruro de sodio (1,4 g), cloruro de potasio (0,3 g), se encontró que los edulcorantes sucralosa (0,1%),aspartamo (0,4%) o una mezcla de los dos (sucralosa 0,07%/aspartamo 0,12%) fueron los más efectivos para reducir la salinidad percibida de la solución. El acesulfamo-K, la sacarina de sodio y otras mezclas fueron menos efectivos.
Las soluciones de la Tabla 4 se prepararon y se sometieron a pruebas de sabor. Los resultados de la prueba de sabor se muestran en la Figura 4.
Figure imgf000049_0001
Los resultados de la prueba de sabor se muestran en la Figura 4. Se observa que las soluciones que contienen ácido cítrico se percibían como menos saladas que las soluciones sin ácido cítrico.
Ejemplo 4: Soluciones de limpieza intestinal
Se prepararon las siguientes soluciones de limpieza intestinal de la invención. Para la solución S1, los componentes que se muestran en la Tabla 5 se combinaron en forma de polvo seco y se sellaron en los sobrecitos respectivos A y B como se indica en la tabla. La solución se preparó después mediante la disolución de los contenidos en agua hasta el volumen indicado en la penúltima columna. La solución S2 se preparó de manera análoga.
Figure imgf000050_0001
Para la solución T1, los componentes mostrados en la Tabla 6 se combinaron en forma de polvo seco y se sellaron en los sobrecitos C y D respectivos, como se indica en la tabla. La solución se preparó después mediante la mezcla de los contenidos de los dos sobrecitos juntos y su posterior disolución hasta el volumen indicado en la penúltima columna. La solución T2 se preparó de manera análoga.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 4a - Mediciones de osmolalidad V (350):
Con el fin de evaluar la fuerza osmótica de la solución, se determinó cuánta agua se requería para proporcionar una solución con una osmolalidad medida de 350mOsmol/kg de la cantidad de componentes en las Tablas 5 y 6.
A cada solución preparada mediante la disolución de los componentes en las Tablas 5 y 6 anteriores en 500 ml de agua desionizada, se añadió más agua desionizada hasta que alcanzó una osmolalidad de 350 mOsmol/kg. Los volúmenes totales (que incluyen los 500 ml iniciales) necesarios para alcanzar una osmolalidad de 350 mOsmol/kg se registran en las Tablas 5 y 6 en las columnas finales. Las osmolalidades se midieron utilizando un osmómetro Advanced Instruments, Inc. Modelo 3250. El osmómetro fue operado siguiendo las instrucciones estándares: después de que el dispositivo pasa una verificación de calibración, se selecciona el intervalo de osmolalidad de "intervalo bajo" (0 a 2000 mOsmol/kg), y se coloca un tubo de muestra que contiene 250 ml de solución de muestra en la cámara de congelación. Posteriormente se presiona el botón de "inicio". Cuando se completa la medición, el dispositivo muestra el resultado de medición y se registra.
Ejemplo 4b-Limpieza intestinal
En un estudio de limpieza intestinal, a los sujetos se les dan las soluciones S1 o S2 por la tarde, seguidas de T1 o T2 a la mañana siguiente. En una variante, a los sujetos se les da la solución T1 o T2 en la tarde seguida de S1 o S2 a la mañana siguiente.
Cada sujeto recibe el régimen de solución en la ingesta de dosis dividida:
• Dosis vespertina: día 1; comenzar la ingesta entre las 17:00 y las 18:00 durante un período de ingesta hasta 2 horas después del ayuno a partir de las 14:00 horas.
• Dosis matinal: Día 2; comenzar la ingesta entre las 07:00 y las 08:00 durante un período de ingesta de 2 horas. Después de cada dosis, se consumirá un líquido transparente adicional para hacer que la dosis total y el líquido transparente adicional ingeridos sean iguales a al menos 3 l en el caso de las Ramas 1 a 6, 8 y 9, y al menos 2 l en el caso de la Rama 7.
Cada dosis de solución de limpieza se reconstituye con agua del par de sobrecitos apropiados que contienen polvo para la solución oral. La solución de limpieza se puede enfriar en la heladera según las preferencias del sujeto. La dosis de la solución de limpieza de la noche se bebe dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la ingesta en la tarde del Día 1. También se consume al menos el líquido transparente adicional indicado, preferiblemente dentro de la hora después de la finalización de la administración de la solución de limpieza en la tarde.
En la mañana del Día 2, la segunda dosis se bebe dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la ingesta. También se consume al menos el líquido transparente adicional indicado, preferiblemente dentro de 1 hora después del final de la ingesta de solución de limpieza por la mañana. La duración total de cada ingesta de solución de limpieza y la ingesta de líquido transparente normalmente no debe exceder las 3 horas. A cada sujeto se le indica que tome las soluciones de limpieza asignadas como fracciones de 100 ml cada 10 minutos. La ingesta de líquido transparente adicional obligatoria (agua) después de la ingesta de solución de limpieza puede ser tomada por el sujeto como prefiera, usualmente dentro de 1 hora después de completar cada ingesta de solución de limpieza. Se registra el tiempo de inicio y el tiempo de finalización de la ingesta. Se mide el volumen de cualquier solución de limpieza o líquido transparente adicional que quede en los recipientes respectivos. En las ramas 6 a 9, se controla y registra el volumen de líquido consumido ad libitum.
Tabla 7:
Figure imgf000053_0001
Tabla 8:
Figure imgf000054_0001
La producción de heces se mide desde el inicio de la ingesta en la tarde del día 1 y en las siguientes 24 horas. "Heces" es el término que se usa para referirse a todos los efluentes intestinales. Sobre todo, es líquido. También se evalúan los siguientes
-Tolerabilidad (tasa de vómitos).
-Tiempo y volumen de la solución de limpieza para alcanzar un efluente transparente.
En determinados sujetos, también se evalúan los siguientes:
-Éxito en la limpieza de colon.
-Las puntuaciones de limpieza segmentaria para cada uno de los cinco segmentos de colon.
-Evaluación farmacocinética de ingredientes activos clave: componentes de ascorbato y su metabolito (ácido oxálico) en sangre, orina y heces y PEG3350 y electrolitos en heces en puntos de tiempo definidos, para demostrar actividades biológicas. Los electrolitos en sangre y orina se cuantifican utilizando métodos estándar de química clínica.
El estudio descripto anteriormente se llevó a cabo en dos partes: Partes A y B.
Parte A: en la parte A, 120 sujetos (70 varones, 50 mujeres) se asignaron a las cuatro ramas del estudio, Ramas 1 a 4. Se les dieron las soluciones como se indica en la Tabla 7. En el momento de la presentación, el análisis estadístico completo de los resultados no está completo. Los resultados provisionales basados en un análisis preliminar de los datos y disponibles en el momento de la presentación se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9:
Figure imgf000054_0002
En general, el nivel de cumplimiento fue bueno. Sin embargo, en cada una de las Ramas 2 y 4, 30 sujetos comenzaron el estudio, pero un sujeto abandonó el estudio después de consumir la primera solución, y antes de poder recolectar cualquier muestra de heces (por lo tanto, se indican 29 sujetos (*)). Los datos de peso de las heces se basan en el conjunto de 30 sujetos para los Ramas 1 y 3, y en el conjunto de 29 sujetos para los Ramas 2 y 4. Los sujetos que abandonaron el estudio tenían el síntoma de vómitos. Se incluyen en los resultados de la tasa de vómitos.
Se observa que en cada una de las Ramas 1, 2 y 3 los sujetos lograron un peso promedio de producción de materia fecal mayor que en la Rama 4, que representa una solución de limpieza de colon de la técnica anterior. Esto se logró con los sujetos en cada una de las Ramas 1, 2 y 3 que consumieron un volumen total más bajo de solución de limpieza intestinal (medicamento de investigación "IMP") que en la Rama 4. La tasa de vómitos para la Rama 2 fue más alta que para las otras ramas. La tasa de vómitos para cada una de las soluciones estuvo dentro de los límites esperados para una solución de limpieza intestinal.
Parte B: En la parte B, 120 sujetos (54 varones, 66 mujeres) se asignaron a las cuatro Ramas del estudio, Ramas 6 a 9. Se les dieron las soluciones expuestas en la Tabla 8. La producción de heces promedio fue mayor en la Rama 7 y ligeramente menor en la Rama 6. La Rama 8 proporcionó una producción de heces promedio menor, pero todas las Ramas 6, 7 y 8 proporcionaron una producción de heces promedio mayor que la Rama 9, que representa una solución de limpieza de colon de la técnica anterior. La producción de heces promedio excedió 240o g en todas las ramas. La producción de heces promedio en las Ramas 6 y 7 superó 3000 g.
Los sujetos en la parte B se sometieron a una colonoscopia y la calidad de la limpieza fue clasificada por el colonoscopista, quien desconocía qué tratamiento de limpieza se había administrado. La calificación utiliza la escala de limpieza de Harefield. Para obtener detalles de la escala de limpieza de Harefield, vereHalphen et al., Gastrointestinal Endoscopy, 2013, 78, 121-131. La escala de limpieza de Harefield califica la limpieza de colon como Grado A, B, C o D, A es la mejor. Los grados A y B se consideran una limpieza exitosa; los grados C y D se consideran una limpieza no exitosa. En el momento de la presentación, el análisis estadístico completo de los resultados no está completo. Los resultados provisionales basados en un análisis preliminar de los datos y disponibles en el momento de la presentación se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10:
Figure imgf000055_0001
En la Tabla 10 se observa que hubo una mayor proporción de limpieza de Grado A en cada una de las Ramas 6, 7 y 8 que en la Rama 9. Esto se logró con los sujetos en cada una de las Ramas 6, 7 y 8 que consumieron un menor volumen total de solución de limpieza intestinal (medicamento en investigación "IMP") que en la Rama 9.
Ejemplo 5: Soluciones de limpieza intestinal
Se preparan las siguientes soluciones de limpieza intestinal de la invención. Para la solución S3, los componentes que se muestran en la Tabla 11 se combinan en forma de polvo seco y se sellan en los sobrecitos respectivos A y B como se indica en la tabla. Posteriormente, la solución se prepara mediante la disolución del contenido en agua hasta el volumen indicado en la columna del extremo derecho. La solución S4 se prepara de manera análoga.
Figure imgf000056_0001
Para la solución T3, los componentes que se muestran en la Tabla 12 se combinan en forma de polvo seco y se sellan en los sobrecitos C y D respectivas, como se indica en la tabla. Después se prepara la solución mediante la mezcla del contenido de los dos sobrecitos juntos y después de su disolución en agua hasta el volumen indicado en la columna del extremo derecho. Las soluciones T4, T5 y T6 se preparan de manera análoga.
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para la mezcla con agua, en la que la composición se presenta opcionalmente en dos o más partes y comprende:
a) 150 a 400 mmol de anión ascorbato proporcionado por una mezcla de:
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 5 a 100 g de polietilenglicol.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la una o más sales de ácido ascórbico se seleccionan de ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de magnesio y ascorbato de calcio, o una mezcla de los mismos.
3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la relación molar de los componentes (i) y (ii) es de 1:4,75 a 1:6,75; más preferiblemente de 1:5,0 a 1:6,0; por ejemplo, de 1:5,40 a 1:5,80; por ejemplo, 15:85.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición comprende 20 a 85 g de componente ascorbato, por ejemplo, 25 a 75 g, por ejemplo, 20 a 60 g, por ejemplo, 50 a 60 g.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende 6,0 a 10 g de ácido ascórbico y 40 a 60 g de ascorbato de sodio.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 2000 a 8000, por ejemplo, 2500 a 4500 Da, por ejemplo, 2680 a 4020 Da, por ejemplo, 3000 a 4000 Da; y en la que la composición comprende 10 a 80 g de PEG, por ejemplo, 20 a 60 g, por ejemplo, 30 a 50 g, por ejemplo, 40 g.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende cloruro de sodio en una cantidad de 1,5 a 4 g, por ejemplo, 2 a 3,5 g; por ejemplo, 2,8 g o 3,2 g, y cloruro de potasio en una cantidad de 0,5 a 5 g, por ejemplo, una concentración de 0,5 a 3,5 g por ejemplo, 0,75 a 1,5 g, por ejemplo, 1,0 a 1,4 g; por ejemplo, 1,2 g o 1,3 g.
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende sulfato de sodio, sulfato de potasio o sulfato de magnesio, a una concentración de 1 a 10 g, por ejemplo, 2,5 a 7,5 g, por ejemplo, 4 a 7,5 g, por ejemplo, 5 a 7 g, por ejemplo, 6 g.
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un agente saborizante y un edulcorante.
10. Una solución de limpieza de colon de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende aspartamo y saborizante de naranja, por ejemplo, que comprende aspartamo en una cantidad de 0,25 a 2 g, por ejemplo, 1,25 a 2,0 g, por ejemplo, 1,5 g, por ejemplo, 1,93 g; y saborizante de naranja en una cantidad de 0,1 a 0,9 g.
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se proporciona para preparar una solución cuyo volumen es de 300 ml a 1000 ml.
12. Una solución de limpieza de colon que comprende:
a) 300 a 800 mmol por litro de anión ascorbato proporcionado por una mezcla de
(i) ácido ascórbico y
(ii) una o más sales de ácido ascórbico
los componentes (i) y (ii) están presentes en una relación molar de 1:4,5 a 1:7,0; y
b) 10 a 200 g por litro de polietilenglicol
13. Una solución de limpieza de colon de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un volumen de 400 a 600 ml y contiene los componentes definidos en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.
14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es una composición en polvo seco.
15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o 14, o una solución de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, para usar como un medicamento; por ejemplo, para limpiar el colon de un mamífero, o para tratar el estreñimiento o retención fecal.
16. Una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 15, para usar como un tratamiento de limpieza de colon de dosis única en un volumen de 700 a 1500 ml; o para usar como un tratamiento de limpieza de colon de dosis dividida, en la que una o ambas dosis tienen un volumen de 200 a 1000 ml.
17. Un kit que comprende:
A) composición, opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una primera solución de limpieza de colon mediante la mezcla con agua; y
B) un segundo componente, que es una composición, opcionalmente presentada en dos o más partes para la preparación de una segunda solución de limpieza de colon mediante la mezcla con agua, la segunda composición es una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
18. Un kit de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la primera solución de limpieza de colon comprende:
(i) 52,5 a 187,5 g litro de PEG que tiene un peso molecular promedio de 2500 a 4500 Da;
(ii) 1,5 a 15 g de uno o más sulfatos de metal alcalino, sulfatos de metal alcalinotérreo o una mezcla de los mismos;
(iii) opcionalmente uno o más electrolitos;
(iv) opcionalmente uno o más agente saborizantes; y
(v) opcionalmente uno o más edulcorantes.
19. Una composición o solución para usar en un procedimiento de limpieza del colon de un sujeto de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende:
- administrar al sujeto una cantidad efectiva de una primera solución de limpieza de colon;
- administrar al sujeto una cantidad efectiva de una segunda solución de limpieza de colon, la segunda solución de limpieza de colon es una solución de acuerdo con la reivindicación 15
20. Una composición o solución para usar en un procedimiento de limpieza del colon de un sujeto de acuerdo con la reivindicación 19 en que el sujeto toma un líquido transparente adicional después de una o ambas de la primera y segunda soluciones de limpieza de colon.
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