EA028866B1 - Композиция и раствор для очищения толстой кишки, лекарственное средство (варианты), набор и способ очищения толстой кишки - Google Patents

Abstract

Предлагается раствор для очищения толстой кишки, содержащий: a) аскорбат-анион в количестве от 300 до 800 ммоль/л, обеспечиваемый смесью: (i) аскорбиновой кислоты и (ii) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (i) и (ii) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и b) полиэтиленгликоль в количестве от 10 до 200 г/л. Предлагаются также способы и наборы, связанные с применением растворов, и композиции для приготовления этих растворов.

Description

Изобретение относится к способу очищения толстой кишки с помощью очищающих растворов, а также к связанным с ними композициям и наборам. Композиции для очищения толстой кишки также известны под названием промывочных растворов, средств для очищения кишечника, слабительных средств и клизм для опорожнения кишечника.

Уровень техники

Очищение толстой кишки или кишечника является важным этапом перед проведением разнообразных хирургических или диагностических процедур, включая колоноскопию, исследование с помощью бариевой клизмы, сигмоидоскопию и хирургию толстой кишки. Такие процедуры обычно осуществляют на амбулаторной основе и поэтому желательно, чтобы очищение толстой кишки осуществлялось пациентом дома до прибытия в больницу или хирургический кабинет, где необходимо проводить процедуру. Поэтому важно хорошее соблюдение больным режима и схемы лечения без наблюдения врача для того, чтобы достигнуть удовлетворительного очищения толстой кишки до проведения процедуры.

Промывание кишечника, при котором вводится большой объем водного раствора электролита, содержащего сульфат натрия и полиэтиленгликоль, является одним из наиболее распространенных методов очищения толстой кишки. Эти осмотически активные вещества не всасываются или лишь слабо всасываются, удерживая таким образом воду в кишечнике, что приводит к обильной диарее и очищению толстой кишки.

Для эффективного очищения многие из данных композиций должны вводиться в количестве от 2 до 4 л. Неприятный вкус данных композиций в сочетании с большими вводимыми объемами часто способствует появлению тошноты и рвоты, что является причиной плохого соблюдения больным режима и схемы лечения, а также неспособности больного принять раствор в полном объеме. Плохое соблюдение больным режима лечения может приводить к недостаточной подготовке толстой кишки, что в свою очередь может приводить к отмене или необходимости повторного проведения колоноскопии и, хуже того, к невозможности выявления очагов поражения или полипов, свидетельствующих о риске возникновения рака.

В международной заявке ΑΟ 2004/037292 описан целый ряд улучшенных композиций для очищения толстой кишки. Согласно АО 2004/037292 композиция для очищения толстой кишки, содержащая полиэтиленгликоль 3350, сульфат натрия, компонент на основе аскорбата, электролиты, подсластитель и вкусовую добавку, выпускается в виде порошка для раствора для приема внутрь под торговым названием ΜΟνίΡΚΕΡ ® (зарегистрированная торговая марка акционерного общества УсПпог АО, являющегося членом группы компаний Ыогдте). Раствор ΜΟνίΡΚΕΡ является эффективным, несмотря на то, что принимаемый объем данного раствора значительно меньше в сравнении с другими растворами для очищения толстой кишки. Как правило, взрослому пациенту необходимо принять лишь 2 литра раствора (наряду с дополнительной прозрачной жидкостью), что является существенным преимуществом в сравнении с необходимостью приема растворов в количестве 4 литра, как это делалось ранее.

Недавнее достижение в области средств для очищения толстой кишки достигнуто выведением на рынок препарата под названием δυΡΚΕΡ производства Вгатйее ЬаЪогаГопез, 1пс. δυΡΚΡΕΡ содержит 17,5 г сульфата натрия, 3,13 г сульфата калия, 1,6 г сульфата магния и принимается в объеме 16 американских жидких унций (473 мл). Курс лечения включает введение двух доз данного раствора.

Например, вышеуказанный раствор ΜΟνίΡΚΕΡ можно принимать (необязательно с приемом дополнительных прозрачных жидкостей) вечером перед исследованием или процедурой либо раствор ΜΟνίΡΚΕΡ можно принимать по схеме дробления дозы, при этом примерно полдозы очищающего раствора принимают вечером перед проведением исследования или процедуры ("первая доза"), а оставшееся количество принимают на следующее утро ("вторая доза"). Подобным же образом, вышеуказанный препарат δυΡΚΕΡ рекомендуется принимать в виде первой дозы вечером перед проведением процедуры обследования, вместе с приемом кварты воды (946 мл), после чего принимают вторую дозу в утреннее время дня проведения процедуры.

В качестве альтернативы промывочным растворам, описанным выше, выступают гипертонические растворы хлорида натрия малого объема. К примерам таких растворов относятся препарат Флит фосфосода и растворы пикосульфата натрия. Они представляют собой очень концентрированные растворы соли и пациентам достаточно вводить лишь небольшие объемы данных растворов (около 100 мл). Однако приему таких препаратов сопутствовало появление осмотической гипотонии и электролитного дисбаланса у больных, в частности, гипонатриемии. Поэтому они особенно противопоказаны больным с проблемами в почках.

Несмотря на достижения в этой области все промывочные препараты для очищения толстой кишки, присутствующие на рынке, все еще страдают недостатком, связанным с тем, что больному необходимо вводить большой объем раствора (2 л в случае раствора ΜΟνίΡΚΕΡ). Многим больным введение больших количеств раствора приносит неприятные ощущения или доставляет трудности, в связи с чем все еще остается проблема, связанная с плохим соблюдением режима терапии. Существует необходимость в альтернативных растворах для очищения толстой кишки, которые бы давали эффект при введении в небольших объемах, не вызывая при этом электролитного дисбаланса у больных. А также существует не- 1 028866

обходимость в растворах для очищения толстой кишки, которые бы были более приятны для больных во время введения при сохранении хорошей эффективности очистки.

Сущность изобретения

В первом аспекте изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ΐΐ) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты,

при этом компоненты (ί) и (ΐΐ) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр.

Раствор изобретения обладает удивительно приятным вкусом. Определенное соотношение аскорбиновой кислоты к соли аскорбиновой кислоты обеспечивает уравновешивание соленого вкуса аскорбиновокислой соли кислым вкусом кислоты до приятного уровня, не снижая при этом осмотического действия аскорбиновокислого компонента или не делая раствор слишком кислым. Раствор очень эффективен в качестве средства для очищения толстой кишки при введении в меньшем объеме в сравнении с растворами известного уровня техники, а также обладает хорошей переносимостью.

Перечень фигур, чертежей и иных материалов

Фиг. 1-4 показывают результаты дегустационных испытаний растворов и композиций согласно настоящему изобретению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

I. Содержимое растворов.

Растворы изобретения представляют собой водные растворы. Смесь аскорбиновой кислоты и одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты будем для удобства называть в данном документе "аскорбиновокислым компонентом". К подходящим солям аскорбиновой кислоты относятся соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. Например, соль может быть выбрана из солей натрия, калия, магния и кальция. К предпочтительным солям аскорбиновой кислоты относятся аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Молярное отношение между (ΐ) аскорбиновой кислотой и (ΐΐ) одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты представляет собой мольное отношение аскорбиновокислых компонентов; например, аскорбат магния содержит два моля аскорбата на моль соли; т.е. в данном контексте оно представляет собой количество подсчитываемых молей аскорбата. Особенно предпочтительными солями аскорбиновой кислоты являются аскорбат магния и аскорбат натрия, в частности, аскорбат натрия. В одном варианте осуществления раствор содержит аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия (и предпочтительно больше не содержит других аскорбатов).

Предпочтительно, мольное отношение компонентов (ί) и (ΐΐ) составляет от 1:4,75 до 1:6,75; более предпочтительно от 1:5,0 до 1:6,0; например, от 1:5,40 до 1:5,80; в частности, 15:85.

Раствор изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в концентрации 300-700 ммоль на литр, например, 350-650 ммоль на литр, в частности, 450-600 ммоль на литр.

Раствор изобретения может содержать от 50 до 140 г/л аскорбиновокислого компонента. Например, раствор изобретения содержит аскорбиновокислый компонент в концентрации от 60 до 140 г/л, например от 80 до 130 г/л, например от 80 до 120 г/л, например от 100 до 120 г/л.

Молекулярная масса аскорбиновой кислоты составляет 176 г/моль. Молекулярная масса аскорбата натрия составляет 198 г/моль. Соответственно, смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0 будет содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия в весовом соотношении от 1:5,063 до 1:7,875. Например, весовое соотношение может составлять от 1:5,344 до 1:7,594; более предпочтительно от 1:5,625 до 1:6,75; например, от 1:6,075 до 1:6,525, в частности, 1:6,38. Например, раствор изобретения может содержать аскорбиновую кислоту в концентрации от 6 до 25 г/литр и аскорбат натрияв концентрации от 50 до 120 г/л, например, от 12 до 20 г/л аскорбиновой кислоты и от 80 до 120 г/л аскорбата натрия (при этом соотношении между ними такое, как упомянуто выше). Например, раствор изобретения может содержать аскорбиновую кислоту в концентрации от 14 до 16 г/л кислоты и аскорбат натрия в концентрации от 92 до 100 г/л.

Молекулярная масса аскорбата калия составляет 214 г/моль. Соответственно, смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата калия в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0 содержит аскорбиновую кислоту и аскорбат калия в весовом соотношении от 1:5,471 до 1:8,511. Например, весовое соотношение может составлять от 1:5,776 до 1:8,208; более предпочтительно от 1:6,080 до 1:7,295; например, от 1:6,565 до 1:7,052, в частности, 1:6,896. Например, раствор изобретения может содержать аскорбиновую кислоту в концентрации от 6 до 25 г/л и аскорбат калия в концентрации от 50 до 120 г/литр, например, от 6 до 20 г/л аскорбиновой кислоты и от 80 до 120 г/л аскорбата калия.

Молекулярная масса аскорбата магния составляет 374,5 г/моль и на каждый моль аскорбата магния приходится два моля аскорбата. Соответственно, смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата магния в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0 (в пересчете на аскорбат-анион) содержит аскорбиновую кислоту и аскорбат магния в весовом соотношении от 1:4,794 до 1:7,457. Например, весовое соотношение может составлять от 1:5,061 до 1:7,191; более предпочтительно от 1:5,326 до 1:6,397; например, от 1:5,753 до 1:6,179, в частности, 1:6,042. Например, раствор изобретения может содержать аскорбиновую кислоту в

- 2 028866

концентрации от 6 до 25 г/л и аскорбат магния в концентрации от 45 до 120 г/л, например от 6 до 20 г/л аскорбиновой кислоты и от 75 до 115 г/л аскорбата магния.

В зависимости от рН раствора часть аскорбат-аниона может запротонироваться и таким образом существовать в растворе в виде свободной аскорбиновой кислоты. При значениях рН обычно вводимых растворов лишь незначительная доля аскорбата протонируется. При расчетах концентрации "аскорбатаниона" в данном документе за концентрацию "аскорбат-аниона" принимают общую концентрацию всего имеющегося аскорбат-аниона, в том числе ту часть, которая находится в протонированной форме.

Очищающий раствор содержит полиэтиленгликоль. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля (ПЭГ) может составлять от 2000 до 8000 Да, например от 2500 до 4500 Да, например от 2680 до 4020 Да, например от 3000 до 4000 Да. Полиэтиленгликолем может являться, например, ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000 согласно их определению в государственной фармакопеи. Также может быть использован ПЭГ 8000. К дополнительным примерам подходящих ПЭГ, признанных в некоторых государственных фармакопеях, относятся макроголи, например, Макрогол 3350 и Макрогол 4000.

Очищающий раствор содержит от 10 до 200 г ПЭГ/л. Предпочтительно, раствор содержит от 20 до 160 г ПЭГ/л, более предпочтительно от 40 до 120 г ПЭГ/л, например, от 60 до 100 г/л, например, от 75 до 85 г/л, в частности, 80 г/л.

Очищающий раствор может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

ά) один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок;

Г) один или несколько подсластителей.

Очищающий раствор может содержать один или несколько электролитов. Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности, натрия и калия, а также хлоридные, йодидные, гидрокарбонатные и карбонатные соли, в частности, хлорид. Предпочтительными электролитами являются хлорид натрия и хлорид калия. В варианте осуществления раствор, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия, например, по существу, не содержит какого-либо гидрокарбоната.

Например, раствор может содержать хлорид натрия в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 3 до 8 г/л, например от 4 до 7 г/л, например от 6,0 до 6,8 г/л, в частности 5,6 г/л или 6,4 г/л.

Например, раствор может содержать хлорид калия в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлорид калия может содержаться в концентрации от 1 до 7 г/л, например от 1,5 до 5 г/л, например от 1,5 до 3 г/л, например от 2,0 до 2,8 г/л, в частности 2,4 г/л или 2,6 г/л.

В варианте осуществления раствор содержит хлорид натрия и хлорид калия. Они могут присутствовать в количествах, упомянутых непосредственно перед этим абзацем. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 4 до 7 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 1,5 до 3 г/л.

Очищающий раствор может содержать один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смесь (именуемую далее "сульфатным компонентом"). Сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла может, например, быть выбран из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать несколько компонентов, выбранных из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния, например, все три компонента. Предпочтительно сульфатный компонент представляет собой или включает сульфат натрия.

Например, раствор может содержать сульфатный компонент в концентрации от 2 до 20 г/л, например от 5 до 15 г/л, например от 8 до 15 г/л, например от 10 до 14 г/л, в частности 12 г/л. Одна или несколько солей серной кислоты может быть обеспечена в любой фармацевтически приемлемой форме: каждая из сульфатных солей может быть безводной или находиться в гидратированной форме. Весовые значения, указанные в данном документе, относятся к массе сернокислой соли за вычетом любой молекулы гидратной воды.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления раствор не содержит сульфатного компонента, иначе говоря, раствор по существу не содержит сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочноземельных металлов; в частности, по существу не содержит сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

В данном документе термин "по существу свободен от" (или не содержит) компонента означает, что упомянутый компонент присутствует на уровне, который ниже уровня, оказывающего какое-либо функциональное действие в растворе изобретения при его использовании; например, упомянутый компонент может находиться на уровне, который ниже содержания, при котором этот компонент оказывает измеримый клинический эффект. Например, это может означать, что компонент присутствует на уровне мене 0,1 г/л, например менее 0,03 г/л, например менее 0,01 г/л, например менее 0,003 г/л, например менее 0,001 г/л.

В растворах изобретения, описанных в данном документе, в количества перечисленных индивидуальных компонентов не включаются какие-либо растворенные вещества, которые могут присутствовать

- 3 028866

в воде, используемой для приготовления растворов; например, в районах с жесткой водой в проточной воде могут содержаться существенные количества карбонатов, гидрокарбонатов или сульфатов Са²' и Мд²'.

Очищающий раствор, предпочтительно, включает вкусовую добавку. Вкусовое вещество, используемое в композициях изобретения, предпочтительно, должно маскировать солоноватость, быть сладким, но не слишком, и сохранять стабильность в композиции. Вкусовые добавки делают растворы более приятными, что способствует соблюдению больным режима лечения. К предпочтительным вкусовым веществам относятся лимон, Иидегег Ьетои (доступный от фирмы Иидегег ЫшЪеб, 8еа1аиб Коаб, Честер, Англия СН1 4ЬР), клубника, например, Иидегег Бйа^Ъеггу, грейпфрут, например, вкусовой порошок Иидегег Сгарейгий, черная смородина, например, Иидегег В1асксиггаи1, ананас, например, вкусовая порошкообразная добавка 1РР Ртеарр1е (ΣΡΡ, международные вкусовые и душистые вещества), апельсин, например, РйтешсЬ Огапде, ваниль/лимон и лайм, например, ΙΡΡ Уаш11а, Ощаибт Коше Ьешои и Ыте Р1ау-о-1ок, фруктовый пунш, например, фруктовый пунш фирмы Иидегег, цитрусовый пунш, манго и ягоды. Эти и другие подходящие вкусовые добавки доступны от корпорации 1и1егиайоиа1 Р1ауоиг8 аиб Ргадгаисез 1ис (Эиббегу НШ, Хейверхилл, Суффолк, СВ9 8ЬС, Англия), Иидегег & Сотраиу (§еа1аиб Коаб, Честер, Англия СН1 4ЬР) или РйтешсЬ (Р1гтетсЬ ИК Ыб., Науез Коаб, 8ои1йа11. Мидлсекс ИВ2 5ΝΝ). Более предпочтительными вкусовыми добавками являются лимон, киви, клубника, грейпфрут, апельсин, фруктовый пунш и манго. Особенно предпочтительны цитрусовая вкусовая добавка, вкусовая добавка оранжевого грейпфрута и апельсиновая вкусовая добавка.

Необходимое количество вкусовой добавки зависит от природы и остроты вкуса рассматриваемой вкусовой добавки. Обычно ее концентрация составляет от 0,05 до 4,5 г/л, например, от 0,05 до 2,0 г/л, например, от 0,2 до 1,8 г/л, например, от 1,0 до 1,8 г/л, например, от 3,0 до 4,5 г/л, например, от 0,3 до 1,2 г/л, например, от 3,2 до 4,2 г/л.

Очищающий раствор, предпочтительно, включает подсластитель. Подсластители на основе сахара обычно не подходят для композиций для очистки толстой кишки, потому что доставка неусвоенных Сахаров в толстую кишку обеспечивает бактерии питательной средой. Такие сахара могут метаболизироваться бактериями с образованием взрывоопасных газов, таких как водород и метан. Присутствие взрывчатых газов в толстой кишке представляет опасность в случае использование электрического аппарата во время проведения колоноскопии или других процедур. К предпочтительным подсластителям относятся аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралоза, сахарин и/или их комбинации. Например, композиции изобретения могут содержать одно или оба вещества, выбранные из аспартама и ацесульфама калия (ацесульфама К). Композиции изобретения могут содержать, например, одно или оба вещества, выбранные из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама К). В предпочтительном варианте осуществления раствор содержит аспартам и сукралозу, например, аспартам.

В качестве альтернативы, композиции изобретения могут, по существу, не содержать добавок подсластителей, например, с целью минимизации количества различных компонентов в композициях.

Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может содержаться в качестве усилителя вкуса. Подкисляющее вещество представляет собой компонент, который придает композиции кислый вкус. К другим подкисляющим веществам относятся яблочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, глюконодельталактон, фосфорная кислота, янтарная кислота, фитиновая кислота, молочная кислота и их соли. Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может быть обеспечено в инкапсулированной форме. Инкапсулирование обеспечивает покрытие, которое изолирует подкисляющее вещество от других компонентов, а также воздуха и влаги до его использования. В продаже имеется несколько инкапсулированныхформ лимонной кислоты и других подкисляющих веществ. Например, инкапсулирование может осуществляться с использованием водорастворимого покрытия.

Необходимое количество подсластителя зависит от природы и выраженности вкуса рассматриваемого подсластителя. Как правило, оно составляет от 0,10 до 4 г/л. Например, подсластителем может быть аспартам в количестве от 0,5 до 4 г/л, например, от 2,5 до 4,0 г/л, например, 3,0 г/л, в частности, 3,86 г/л. Такие количества аспартама особенно подходят при использовании его вместе с апельсиновой вкусовой добавкой, например, апельсиновой вкусовой добавкой в количестве от 0,2 до 1,8 г/л, например, от 1,0 до 1,8 г/л, например, 0,3 г/л, в частности, 0,875 г/л или 1,2 г/л. Например, подсластителем может быть аспартам в количестве от 1,0 до 2,5 г/л, например, от 1,5 до 2,0 г/л, в частности, 1,75 г/л.

Таким образом, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты,

при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0;

b) от 10 до 200 г ПЭГ/л;

c) один или несколько электролитов;

б) необязательно один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов; е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и ί) необязательно один или несколько подсластителей.

- 4 028866

Из данного описания будет очевидно, что термин "содержащий" и его грамматические варианты в отношении вариантов осуществления описанного изобретения могут быть заменены во всех случаях (если в контексте не оговорено иное) термином "состоящий по существу из" или "состоящий из". В случае раствора, который "состоит из" или "состоит по существу из" из перечисляемых компонентов, остающееся по балансу количество в каждом случае приходится на воду.

В частности, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты,

при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 10 до 200 г/л;

c) хлорид натрия и хлорид калия; ά) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и ί) необязательно один или несколько подсластителей.

Каждый из компонентов с) и ά) может присутствовать в концентрациях, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или находиться в концентрациях, указанных выше. В частности, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(й) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты,

при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5

до 1:7,0;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 10 до 200 г/л;

c) хлорид натрия и хлорид калия;

е) одну или несколько вкусовых добавок; и ί) один или несколько подсластителей.

В одном варианте осуществления один или несколько компонентов из

с), ά) (при наличии такового), е) и ί) присутствуют в растворе. В альтернативном представлении несколько или все компоненты с), ά) (при наличии такового), е) и ί) могут быть обеспечены по отдельности из раствора, например, в таблетке или капсуле. Например, компоненты с) и ά) могут быть обеспечены в форме таблетки. В варианте осуществления раствор может содержать а) аскорбиновокислый компонент, Ь) ПЭГ и необязательные вкусовую добавку и подсластитель (е) и ί)), а таблетка или капсула может содержать с) один или несколько электролитов (необязательно вместе с ά)), один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов, опять же вместе с необязательными вкусовой добавкой и подсластителем (е) и ί)). Вкусовая добавка и подсластители в таблетке или капсуле не обязательно должны быть такими же, как и в растворе.

В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) (ί) аскорбиновую кислоту в количестве от 12 до 20 г/л и (ίί) аскорбат натрия в количестве от 80 до 120 г/л, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:5,063 до 1:7,875;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 60 до 100 г/л;

c) хлорид натрия в количестве от 3 до 8 г/л и хлорид калия в количестве от 1 до 7 г/л; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

В варианте осуществления раствор состоит по существу из этих компонентов; т.е. он не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Раствор может, например, не содержать какого-либо сульфата.

Например, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, состоящий по существу из:

a) (ί) аскорбиновой кислоты в количестве от 14 до 16 г/л и

(й) аскорбата натрия в количестве от 92 до 100 г/л,

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 75 до 85 г/л;

c) хлорида натрия в количестве от 6,0 до 6,8 г/л и хлорида калия в количестве от 2,0 до 2,8 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей.

Например, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, состоящий, по существу, из:

a) (ί) аскорбиновой кислоты в количестве 15,08 г/л и

(й) аскорбата натрия в количестве 96,22 г/л;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве 80 г/л;

c) хлорида натрия в количестве 6,4 г/л и хлорида калия в количестве 2,4 г/л;

- 5 028866

е) одной или нескольких вкусовых добавок; и ί) одного или нескольких подсластителей.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 1,2 г/л и аспартам в количестве 3,86 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть цитрусовая вкусовая добавка в количестве 3,2 г/л и аспартам в количестве 1,75 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 4,20 г/л и аспартам в количестве 1,75 г/л.

Предпочтительно раствор для очищения толстой кишки является гиперосмолярным. Т.е. осмотическая концентрация у этого раствора выше, чем у крови в организме человека. Так, например, измеренная осмоляльность раствора варьируется в диапазоне от 500 до 200 мосмоль/кг. Например, осмоляльность может иметь значение в диапазоне от 700 до 1800 мосмоль/кг. Например, измеренное значение У(350) для растворенных веществ в 500 мл раствора может составлять от 1000 до 2000 мл, например, от 1300 до 2000 мл, например, от 1400 до 1900 мл, а также растворенные вещества могут находиться в объеме от 400 до 600 мл, например, 500 мл. Значение У(350) представляет собой объем воды, необходимый для приготовления раствора с осмоляльностью 350 мосмоль/кг, при этом общий объем равен конечному объему, который получается после добавления объема воды к раствору с первоначальным объемом.

Осмоляльность может быть измерена различными способами. Обычно измерение проводят либо по методу понижения температуры замерзания, либо по изменению давления пара. Для измерений может быть использован, например, осмометр Лбуаисеб 1и51гитеи15, 1пс Мобе1 3250 (устройство для понижения температуры замерзания). Можно также проводить измерение давления пара, например, с помощью устройства ЕЫТесй Сгоир Уарго 5600. За значения осмоляльности, указанные в данном документе, предпочтительно принимают значения, измеренные с помощью осмометра, определяющего степень понижения температуры замерзания, например, с помощью осмометра Лбуапсеб 1пк1гитеп15, 1пс Мобе1 3250 по стандартной методике эксплуатации.

Изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1 : 4,5 до 1 : 7,0; и

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 10 до 200 г/л; и 500 мл раствора со значением осмоляльности У(350) от 1300 до 2300 мл.

Например, значение осмоляльности У(350) у раствора объемом 500 мл составляет от 1500 до 2100 мл, например от 1700 до 2000 мл, например от 1800 до 1900 мл.

II. Дополнительное необязательное содержимое растворов.

Если не указано иное, растворы изобретения могут включать один или несколько дополнительных необязательных компонентов.

(ί) Антиоксиданты.

Как правило, растворы не обязательно должны включать консерванты и антиоксиданты. Тем не менее, в случае необходимости могут быть использованы антиоксиданты и консерванты в небольших количествах.

(тт) Слабительные вещества.

В общем, описанные в данном документе растворы проявляют эффективность без необходимости во введении каких-либо дополнительных активных ингредиентов. Тем не менее, при необходимости в растворы может быть введен дополнительный активный ингредиент. Например, в растворе может присутствовать слабительное вещество, например, слабительное вещество стимулирующего действия. Например, может быть использован бисакодил, касторовое масло, александрийский лист (сенна) или бисоксатин. Пример раствора для очищения толстой кишки, который содержит бисоксатин, известен из международной заявки ^02013001315.

(ίίί) Контрастные среды.

Для некоторых приложений в раствор изобретения может быть введена одна или несколько контрастных сред. К примерам контрастных сред относятся барий- или йодсодержащие препараты, диатризоат (имеющийся в продаже, например, под названием НУРАЦИЕ 50), метризоат (имеющийся в продаже, например, под названием РЗОРАЦиЕ 370), йоксаглат (имеющийся в продаже, например, под названием ΗΕΧΑΒΚ.ΙΧ), йопамидол (имеющийся в продаже, например, под названием 1§ОУИЕ 370), йогексол (имеющийся в продаже, например, под названием ОМИГРАЦИЕ 350), йоксилан (имеющийся в продаже, например, под названием 0ΧΙΤΑΝ 350), йопрамид (имеющийся в продаже, например, под названием ИЬТКАУКТ 370), йодиксанол (имеющийся в продаже, например, под названием УМРАЦИЕ 320) и/или диатризоевая кислота или ее анионная форма диатризоат (также известная как амидотризоевая кислота или 3,5-диацетамидо-2,4,6-трийодбензойная кислота; имеющаяся в продаже, например, под названием НУРАЦИЕ). В качестве альтернативы, раствор изобретения может быть использован в сочетании (например, одновременно, до или после) с введением контрастного вещества или контрастной среды.

(ίν) Красители и окрашивающие вещества.

- 6 028866

Для некоторых целей (например, при флуоресцентной эндоскопии) в раствор изобретения могут быть введены один или несколько красителей или окрашивающих веществ, которые являются маркерами на определенную патологию слизистой. Окрашивающие вещества могут быть селективными. Например, может быть использован гексаминолевулинат, например, в виде солянокислой соли (имеющейся в продаже под названием СУЗУ1Е\У). Могут быть использованы и другие маркеры на патологию в слизистой толстой или прямой кишки. Например, метиленовый синий, который может окрашивать обычную слизистую, но уже не окрашивает полипы, которые становятся видны более отчетливо.

К другим красителям и окрашивающим веществам, которые можно упомянуть, относятся: куркумин, рибофлавин, рибофлавин-5'-фосфат, тартразин, хинолиновый желтый, желтый солнечного заката РСР, апельсиновый желтый δ, кошениль, карминовая кислота, кармины, азорубин, кармуазин, понсо 4Р, кошенильный красный А, красный очаровательный АС, патентованный синий V, индиготин, индигокармин, бриллиантовый голубой РСР, хлорофиллы и хлорофиллины, комплексы меди с хлорофиллами и хлорофиллинами, зеленый δ, простая карамель, бриллиантовый черный ΒΝ, черный ΡΝ, растительный уголь, коричневый НТ, каротины, лютеин, свекольный красный, бетанин, антоцианы, карбонат кальция, диоксид титана, оксиды и гидроксиды железа, амарант, коричневый Р, эритрозин, литоль рубиновый В и/или красный 2С. К другим красителям и окрашивающим веществам, которые можно упомянуть, относятся кислый фуксин, белый красный, ализарин цианин зеленый Р, ализурол пурпуровый δ5, красный очаровательный АС, альфазурин РО, бриллиантовый лак красный К, дибромфлуоресцеин, дийодфлуоресцеин, эозин, эритрозина желтоватого Να соль, малахитовый зеленый РСР, ярко-красный, флуоресцеин, гелиндон розовый ΟΝ, индантрен синий, бордоский лак В, литоля рубинового В Са соль, нафтоловый желтый 5, оранжевый II, флоксин В, понсо 5Х, пираний концентрированный, хинизарин зеленый 5δ, тетрабромфлуоресцеин, тетрахлортетрабромфлуоресцеин, изысканный красный, уранин, альциановый синий, аназолен натрий, бриллиантовый зеленый, кантаксантин, картамин, цитрусовый красный 2, синий Эванса, малахитовый зеленый РСР, индоцианиновый зеленый, метиловый синий, метиленовый синий, Ν(п-метоксифенил)-п-фенилендиамин, понсо 3К, понсо δΧ, пираний, родамин В, санталовый красный, судан черный В, сульфан голубой, толония хлорид и/или витальный красный либо их эквиваленты и любые комбинации.

В качестве альтернативы, раствор изобретения может быть использован в сочетании (например, одновременно, до или после) с введением красителя или окрашивающего вещества. Краситель или окрашивающее вещество могут быть обеспечены в форме пролонгированного действия или замедленного высвобождения, например, можно упомянуть метиленовый синий с замедленным высвобождением (например, многоматричная (ММХ) технология доставки метиленового синего с высвобождением в толстой кишке).

(ν) Поверхностно-активные вещества.

В раствор изобретения может быть введено поверхностно-активное вещество. Поверхностноактивное вещество может способствовать уменьшению стойкости (длительности существования) пузырей в толстой кишке. Такие пузыри могут мешать визуализации особенностей толстой кишки во время проведения колоноскопии. К поверхностно-активным веществам, которые можно упомянуть, относятся симетикон (или любая смесь полидиметилсилоксана и силикагеля), диметикон. Растворы для очищения кишечника, содержащие симетикон, описаны в ^02009052256.

(νί) Смазывающие вещества.

В раствор изобретения может быть введено смазывающее вещество. Добавление смазывающего вещества может содействовать введению колоноскопа и облегчить процесс проведения колоноскопии. К подходящим смазывающим веществам относятся глицерин или силикон.

(νίί) Соединения, разрушающие биопленку.

В раствор изобретения может быть введено соединение, разрушающее биопленку. Соединение, которое разрушает биопленки, может помочь при отделении адгезивного ДНК-содержащего слоя полисахаридов, так называемой "биопленки", от слизистой толстой кишки. Удаление этого слоя может способствовать получению более чистой и/или легче визуализируемой или более окрашенной слизистой.

К разрушающим биопленку компонентам или веществам, которые можно упомянуть, относятся ферменты, такие как дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), Ν-ацетилцистеин, альгинатлиаза, гликозил-гидролаза дисперсии В; ингибиторы дистанционных микроб-микробных взаимодействий, например, РНК IIIингибирующий пептид, экстракты Сальвадоры персидской, пептид, стимулирующий компетенцию клеток, патулин и пенициллиновая кислота; пептиды - пептиды-производные кателицидина, малый литический пептид, РТР-7 (малый литический пептид, см., например, КНапФа К., Ыаид I. Р. (2011) 1. М1егоЫо1. 49(4):663-8, ЕриЬ 2 сентября 2011 года), оксид азота, неоэмульсии; озон, литические бактериофаги, лактоферрин, гидрогель ксилита, синтетические железохелатирующие вещества, компоненты клюквы, куркумин, наночастицы серебра, ацетил-11-кето-^-босвеллевая кислота (АКБК), компоненты ячменного кофе, пробиотики, синефунгин, δ-аденозилметионин, δ-аденозил-гомоцистеин, фураноны морской водоросли Эейхеа. Ν-сульфонил-гомосеринлактоны и/или макролидныеантибиотики или любые комбинации указанных веществ.

В качестве альтернативы, раствор изобретения может быть использован в сочетании (например, од- 7 028866

новременно, до или после) с введением соединения, разрушающего биопленку. Соединение, разрушающее биопленку, можно вводить под конец приема раствора изобретения или вскоре после завершения приема раствора изобретения, для того чтобы разрушить биопленку непосредственное перед проведением колоноскопии.

(νίίί) Органические кислоты.

Некоторая часть осмотической нагрузки раствора изобретения может приходиться на органическую кислоту или соли других органических кислот, помимо аскорбиновой кислоты. Например, лимонная кислота и/или ее соли могут замещать некоторую часть или весь аскорбат в растворах изобретения. На всем протяжении данного описания аскорбиновая кислота может быть заменена на лимонную кислоту. Аскорбиновокислая соль может быть заменена на лимоннокислую соль. Особенно предпочтительны цитрат натрия, цитрат калия и цитрат магния.

III. Применение растворов изобретения.

Растворы изобретения находят применение в процессах очищения толстой кишки или кишечника. Они также применяются при лечении калового завала или запора.

При осуществлении процедуры очищения кишечника больной обычно принимает однократную дозу или дробную дозу очищающего раствора. При лечении дробными дозами обычно принимают две дозы через определенное время, например, через интервал, равный одной ночи. В качестве альтернативы при лечении дробными дозами две дозы могут быть приняты в тот же самый день, например, в течение дня до проведения лечебной или хирургической процедуры ил и в день проведения лечебной или хирургической процедуры. Каждая доза при лечении дробными дозами меньше дозы при лечении одноразовой дозой. При лечении по схеме дробных доз две дозы могут иметь одинаковый состав или они могут отличаться по составу.

В случае лечения однократной дозой раствор изобретения можно вводить объемом от 700 до 1500 мл. Например, больной может принимать от 750 до 1300 мл раствора, например от 800 до 1200 мл, например от 900 до 1100 мл, в частности 1000 мл. К примеру, может быть введено 33 или 34 американских жидких унций. В варианте осуществления больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости. Дополнительная прозрачная жидкость может быть введена после принятия раствора. В качестве альтернативы, дополнительная прозрачная жидкость может быть введена совместно с раствором изобретения. Под выражением "вводить совместно" подразумевается согласованный прием раствора изобретения вместе с прозрачной жидкостью, т. е. больной принимает некоторое количество раствора изобретения, но не обязательно всю дозу, а затем некоторое количество прозрачной жидкости, после чего принимает еще некоторое количество раствора изобретения.

В случае лечения по схеме дробных доз раствор изобретения может быть принять в качестве одной дозы или обеих доз, при этом объем каждой дозы составляет от 200 до 1000 мл. Например, больной может принять (в качестве одной из доз) от 300 до 1000 мл раствора, например от 300 до 900 мл, например от 300 до 800 мл, например от 400 до 700 мл, например от 400 до 600 мл, например от 450 до 500 мл, в частности 500 мл раствора. К примеру, может быть введено 16 или 17 американских жидких унций.

Общий объем первой и второй доз предпочтительно меньше 2 л. Предпочтительно он составляет 1750 мл или менее, например 1500 мл или менее, например 1250 мл или менее. Для большинства взрослых людей используют общий объем более 500 мл, например более 750 мл. Например, используют общий объем от 500 до 1750 мл, например от 750 до 1500 мл, например от 1000 до 1500 мл, например от 1000 до 1250 мл. Например, объем первой дозы может составлять 500 мл (что соответствует объему в 16 или 17 американских жидких унций) или 750 мл (25 иди 26 американских жидких унций), а объем второй дозы может составлять 500 мл (16 или 17 американских жидких унций).

В варианте осуществления больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости вместе с каждой или любой из доз раствора для очищения толстой кишки. Дополнительная прозрачная жидкость может быть принята после принятия дозы раствора. В качестве альтернативы, дополнительная прозрачная жидкость может быть введена одновременно с приемом дозы раствора изобретения, т.е. больной принимает некоторое количество раствора изобретения, но не обязательно всю дозу, затем некоторое количество прозрачной жидкости, после чего принимает еще некоторое количество раствора изобретения.

В способе, как правило, между приемом первой дозы и приемом второй дозы имеется временной промежуток. Обычно промежуток времени составляет по меньшей мере 4 ч, например 6 ч или более, например 8 ч или более. Как правило, промежуток времени меньше 15 ч. Промежуток времени между началом приема первой дозы и началом приема второй дозы может быть равен, например, интервалу между вечером и следующим утром, т. е. составляет от 12 до 16 ч, например 14 ч. Например, больной может спать (например, на протяжении ночи) в период между приемами первой и второй доз.

В качестве альтернативы, промежуток времени между приемом первой дозы и приемом второй дозы может составлять по меньшей мере 10 мин, например от 10 мин до 4 ч, например от 30 мин до 4 ч, например от 30 мин до 2 ч. Например, больной может принимать первую и вторую дозу для очищения толстой кишки в вечернее время перед днем проведения хирургической или диагностической процедуры. Промежуток времени между приемом первого раствора и приемом второго раствора может быть опреде- 8 028866

лен по времени, которое необходимо больному для испражнения. Например, больной принимает вторую дозу в тот момент, когда уже наступило первое испражнение после завершения приема первого раствора. В качестве альтернативы, больной принимает вторую дозу в тот момент, когда уже наступило первое испражнение, даже если прием первой дозы еще не завершен.

Во время приема первой или второй дозы или в период между приемом первой дозы и второй дозы больной может дополнительно принять стимулирующее слабительное средство (также известное как прокинетик). Стимулирующие слабительное вещество может способствовать осуществлению хорошего очищения. К примерам стимулирующих слабительных веществ относятся слабительные вещества контактного действия, например, бисакодил, касторовое масло, сенна или бисоксатин. К примерам стимулирующих слабительных веществ также относятся и другие вещества, изменяющие осмотическое давление крови, например, соли магния, в частности, цитрат магния. Если в схему лечения включено стимулирующее слабительное вещество, продолжительность временного интервала может быть укорочена. Например, его продолжительность может составлять от 10 до 15 мин, например от 1 до 15 ч, например от 1 до 12 ч, например от 2 до 10 ч.

В период времени между введением первой и второй доз весьма вероятно, что больной испытает опорожнение. Предпочтителен случай, когда больной ожидает наступления испражнения до приема второй дозы.

При лечении по схеме дробных доз раствор изобретения может быть принять одной дозой или в виде двух доз. Предпочтительно, раствор изобретения принимают в качестве второго раствора. Например, больной может принять от 300 до 1000 мл раствора изобретения в качестве второго раствора, например от 300 до 900 мл, например от 300 до 800 мл, например от 400 до 700 мл, например от 400 до 600 мл, например от 450 до 500 мл, в частности 500 мл. К примеру, может быть введено 16 или 17 американских жидких унций.

Первый раствор может представлять собой раствор с составом, отличным от второго раствора. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления способа очищения кишечника дробными дозами больной принимает дозу первоначального очищающего раствора, после чего необязательно принимает некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости. Через некоторый промежуток времени больной принимает дозу раствора изобретения, после чего необязательно принимает некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости.

Объем прозрачной жидкости, которую больной принимает после первой или второй дозы, может варьироваться, начиная от нижнего предельного значения в 100, 200, 300, 400 или 500 мл. Предпочтительно нижнее предельное значение составляет 300, 400 или 500 мл. Объем может варьироваться в диапазоне с верхним предельным значением 1200, 1100, 1000, 900 или 800 мл. Например, объем может составлять от 100 до 1200 мл, например от 200 до 1100 мл, например от 300 до 1000 мл, например от 500 до 900 мл, например 1000 мл, например 875 мл, например от 500 до 800 мл. К примеру, объем составлять от 300 до 900 мл, от 400 до 800 мл или от 500 до 800 мл. Дополнительная прозрачная жидкость может быть принята в объеме, составляющем, по меньшей мере, 500 мл. Например, ее объем может составлять по меньшей мере 16 или 17 американских жидких унций. В инструкциях, предоставляемых больному, может быть указано, что дополнительная прозрачная жидкость принимается на протяжении примерно одного часа, например, частями объемом от 150 до 200 мл каждые 15-20 мин. Дополнительная прозрачная жидкость может быть принята после принятия дозы раствора. В качестве альтернативы, дополнительную прозрачную жидкость можно вводить одновременно с принятием дозы раствора изобретения; например, больной может принимать прозрачную жидкость между приемом порций раствора изобретения; например, больной может принять чашку раствора изобретения, после чего принять чашку прозрачной жидкости, а затем еще одну или несколько чашек с раствором изобретения.

Прозрачной жидкостью для принятия в виде дополнительной прозрачной жидкости или для применения в качестве прозрачной жидкости при приготовлении раствора может являться любая жидкость, которая обеспечивает возможность наблюдения за выходящими продуктами толстой кишки. Прозрачная жидкость также не должна мешать наблюдению за толстой кишкой во время колоноскопии. Обычно прозрачная жидкость представляет напиток на водной основе, в том числе, например, вода, лимонад, напитки типа колы, крепкие напитки, прозрачные фруктовые соки и даже спиртосодержащие напитки, например, пиво. Желательно, чтобы прозрачная жидкость не содержала значительных или существенных количеств какой-либо пищевой клетчатки, поскольку клетчатка сама по себе мешает очищению толстой кишки согласно настоящему изобретению. Соответственно, фруктовые соки, например, апельсиновый сок или сок киви, а также фруктовые "выжимки" следует процедить перед использованием. Обычно подходящими являются прозрачные фруктовые крепкие напитки, например, сок лайма или чай (например, зеленый чай). Ввиду целесообразности избегать принятия напитков, содержащих глюкозу, с целью снижения риска взрывоопасных концентраций водорода или метана, создаваемых в кишечной трубке, особенно подходящими являются "диетические" напитки, не содержащие сахара или содержащие малое количество сахара, например, жидкие напитки для диабетиков, диетическая Кока-кола (зарегистрированная торговая марка), диетический лимонад, диетические газированные напитки или диетические крепкие напитки. Наиболее предпочтительной прозрачной жидкость является вода.

- 9 028866

Способ изобретения может быть использован для очищения толстой кишки перед проведением диагностической, лечебной или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке, анальном отверстии или каком-либо другом месте брюшной полости у больного. Больным наиболее предпочтительно является человек. Диагностической или хирургической процедурой может быть, например, колоноскопия (такая как колоноскопия с помощью дистального колпачка и/или колоноскопия с узкополосным изображением), исследование с помощью бариевой клизмы, сигмоидоскопия (например, гибкая сигмоидоскопия) или хирургия толстой кишки. Способ изобретения может представлять собой способ очищения толстой кишки перед проведением хирургической или диагностической процедуры, который включает в себя введение первого раствора, а затем через некоторый промежуток времени - введение второго раствора перед проведением указанной процедуры.

Растворы, композиции и наборы, описанные в данном документе, также находят применение при лечении запора и чрезмерного уплотнения стула. Они также находят применение при лечении тяжелых бактериальных инфекций кишечника. Изобретение, таким образом, обеспечивает растворы, композиции и наборы, описанные в данном документе, для использования в лечении запора или калового завала или при лечении тяжелых бактериальных инфекций кишечника. Изобретение также обеспечивает способы лечения запора или калового завала или лечения тяжелых бактериальных инфекций кишечника, которые включают в себя введение растворов, описанных в данном документе.

Как указано выше, растворы изобретения находят применение в процессах очищения толстой кишки. В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает водный раствор, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно, от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр, для использования при очищении толстой кишки млекопитающего.

Раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего предпочтительно содержит аскорбат-анион в концентрации 300-700 ммоль на литр, например, 350-650 ммоль на литр, в частности, 450-600 ммоль на литр. Как изложено выше, аскорбат-анион обеспечивается смесью аскорбиновой кислоты и одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в разделе I.

В предпочтительном варианте осуществления присутствует ПЭГ. Предпочтительные формы ПЭГ и его предпочтительные количества указаны выше в разделе I.

Раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего может дополнительно содержать один или несколько из следующих компонентов:

c) один или несколько электролитов;

ά) один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок;

Г) один или несколько подсластителей.

Например, раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего дополнительно содержит компоненты с), е) и ά) из указанного перечня.

Предпочтительные электролиты и их предпочтительные количества указаны выше в разделе I.

Предпочтительные сульфаты щелочных металлов и щелочно-земельных металлов и их предпочтительные количества указаны выше в разделе I.

Предпочтительные вкусовые добавки и их предпочтительные количества указаны выше в разделе I.

Предпочтительные подсластители и их предпочтительные количества указаны выше в разделе I.

Например, раствор в воде содержит:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно, от 5 до 100 г ПЭГ.

В частности, изобретение обеспечивает раствор, содержащий:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) хлорид натрия и хлорид калия; ά) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

Г) необязательно один или несколько подсластителей для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Каждый из компонентов с) и ά) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количе- 10 028866

ствах, описанных выше в разделе I. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, описанных выше в разделе I.

В частности, изобретение обеспечивает раствор, состоящий, по существу, из:

a) (ί) аскорбиновой кислоты в количестве от 14 до 16 г/л и (ίί) аскорбата натрия в количестве от 92 до 100 г/л,

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 75 до 85 г/л;

c) хлорида натрия в количестве от 6,0 до 6,8 г/л и хлорида калия в количестве от 2,0 до 2,8 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей,

для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Каждый из компонентов с) и ά) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, описанных выше в разделе I. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, описанных выше в разделе I.

Например, изобретение обеспечивает раствор, состоящий по существу из:

a) (ί) 15,08 г аскорбиновой кислоты на литр и

(ίί) 96,22 г аскорбата натрия на литр;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве 80 г/л;

c) хлорида натрия в количестве 6,4 г/л и хлорида калия в количестве 2,4 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей,

для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 1,2 г/л и аспартам в количестве 3,86 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть цитрусовая вкусовая добавка в количестве 3,2 г/л и аспартам в количестве 1,75 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 4,20 г/л и аспартам в количестве 1,75 г/л.

Как упомянуто выше, процедура очищения кишечника обычно включает принятие больным однократной дозы или дробной дозы очищающего раствора. Объем раствора, который принимается больным при лечении однократной дозой, описан выше в данном документе. Больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости после принятия раствора, описанного выше. Объем раствора, который принимается больным при лечении по схеме дробных доз, описан выше. Больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости после принятия каждой дозы или любой из доз раствора, описанного выше.

IV. Композиции для приготовления доз раствора.

Изобретение, кроме того, обеспечивает композицию (например, сухую композицию, в частности, порошок) для приготовления раствора изобретения. Количество композиции для приготовления дозы раствора может составлять, например, 500 мл (что соответствует, например, дозе объемом 16 или 17 американских жидких унций). Изобретение обеспечивает композицию для смешивания с водой, при этом композиция необязательно представлена в двух или более частях и содержит:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля.

Например, компоненты могут находиться в сухом порошке, гранулированной или другой сухой форме. В качестве альтернативы, они могут находиться в виде концентратов или суспензий. Компоненты могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Например, композиция представляет собой сухую композицию, например, сухую порошковую композицию. Например, один или оба компонента а) и Ь) представляют собой сухие порошки. В сухом пороше возможно, что один или несколько компонентов находятся в виде гидрата соли.

Какизложено выше в разделе I, аскорбат-анион обеспечивается смесью аскорбиновой кислоты и одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в отношении растворов изобретения.

Композиция изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в количестве от 150 до 350 ммоль, например от 175 до 325 ммоль, например от 225 до 300 ммоль.

Молекулярная масса аскорбиновой кислоты составляет 176 г/моль, а молекулярная масса аскорбата натрия составляет 198 г/моль. Соответственно, 150-400 ммоль аскорбат-аниона может обеспечиваться 3,3-12,8 г аскорбиновой кислоты и 24,3-69 г аскорбата натрия; например, 5,0-10 г аскорбиновой кислоты и 40-60 г аскорбата натрия; например, 6,0-10 г аскорбиновой кислоты и 40-60 г аскорбата натрия; например, 7,0-8,0 г аскорбиновой кислоты и 44-52 г аскорбата натрия; например, 7,0-8,0 г аскорбиновой кислоты и 46-50 г аскорбата натрия.

Молекулярная масса аскорбата калия составляет 214 г/моль. Соответственно, 150-400 ммоль аскор- 11 028866

бат-аниона может обеспечиваться 3,3-12,8 г аскорбиновой кислоты и 26-75 г аскорбата калия; например, 5,0-10 г аскорбиновой кислоты и 45-65 г аскорбата калия; например, 7,0-8,0 г аскорбиновой кислоты и 47-56 г аскорбата калия.

Молекулярная масса аскорбата магния составляет 374,5 г/моль и на каждый моль аскорбата магния приходится два моля аскорбата. Соответственно, 150-400 ммоль аскорбат-аниона может обеспечиваться 3,3-12,8 г аскорбиновой кислоты и 23-65 г аскорбата магния; например, 5,0-10 г аскорбиновой кислоты и 38-57 г аскорбата магния; например, 7,0-8,0 г аскорбиновой кислоты и 42-49 г аскорбата магния.

В твердом виде аскорбиновая кислота обычно состоит из свободной аскорбиновой кислоты (протонированного аскорбата). При расчетах концентраций "аскорбат-аниона" в данном документе за количество молей "аскорбат-аниона" принимают общую концентрацию всего имеющегося аскорбат-аниона, включая ту часть, которая находится в протонированной форме.

Масса аскорбиновокислого компонента может составлять от 20 до 85 г, например от 25 до 75 г, например от 20 до 60 г, например от 50 до 60 г.

В варианте осуществления аскорбиновокислый компонент включает (или состоит по существу из) аскорбат натрия и аскорбиновую кислоту.

Например, они могут находиться в общем количестве или весовом соотношении, указанном непосредственно перед этим.

Предпочтительные формы ПЭГ указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Композиция содержит от 5 до 100 г ПЭГ. Предпочтительно, композиция содержит от 10 до 80 г ПЭГ, более предпочтительно от 20 до 60 г, например от 30 до 50 г, например от 37,5 до 42,5 г, в частности 40 г ПЭГ.

Композиция может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

ά) один или несколько сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; и Г) один или несколько подсластителей.

Предпочтительные электролиты указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать хлорид натрия в количестве от 0,5 до 5 г, например, от 1,5 до 4 г, например, от 2,0 до 3,5 г, например, от 2,8 до 3,2 г. Например, композиция может содержать хлорид калия в количестве от 0,5 до 5 г, например, от 0,5 до 3,5 г, например, от 0,75 до 2,5 г, например, от 0,75 до 1,5 г, например, от 1,0 до 1,4 г, например, от 1,2 до 1,3 г. В варианте осуществления композиция по существу не содержит какого-либо гидрокарбоната, например, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия.

Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать сульфатный компонент в количестве от 1 до 10 г, например, от 2,5 до 7,5 г, например, от 4 до 7,5 г, например, от 5 до 7 г, например, 6 г. Одна или несколько солей серной кислоты может быть обеспечена в любой фармацевтически приемлемой форме: каждая из сульфатных солей может быть безводной или находиться в гидратированной форме. Весовые значения, указанные в данном документе, относятся к массе сернокислой соли за вычетом любой молекулы гидратной воды. Гидратная форма может находиться в сухой порошковой композиции, при этом в данном документе такая композиция все еще считается "сухой". В альтернативном предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит сульфатного компонента, иначе говоря, композиция по существу не содержит сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочноземельных металлов; в частности, по существу не содержит сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, количество вкусовой добавки может составлять от 0,025 до 2,25 г, например от 0,025 до 1,0 г, например от 0,1 до 0,9 г, например от 0,5 до 0,9 г, например от 1,5 до 2,25 г, например от 0,15 или 0,6 г, например 1,6 или 2,1 г.

Предпочтительные подсластители указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Необходимое количество подсластителя зависит от природы и выраженности вкуса рассматриваемого подсластителя. Например, количество подсластители может составлять от 0,05 до 2 г, например от 0,25 до 2 г, например от 1,25 до 2 г, например 1,5 г, например 1,93 г. Такие количества аспартама особенно подходят при использовании его вместе с апельсиновой вкусовой добавкой, например, апельсиновой вкусовой добавкой в количестве от 0,1 до 0,9 г, например от 0,5 до 0,9 г, например 0,15 г, 0,4375 г или 0,6 г. Например, подсластителем может быть аспартам в количестве от 0,5 до 1,25 г, например от 0,75 до 1,0 г, например 0,875 г.

В частности, изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и (ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

- 12 028866

с) хлорид натрия и хлорид калия; й) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; ί) необязательно один или несколько подсластителей.

Каждый из компонентов с) и й) может присутствовать в количествах, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или находиться в количествах, указанных выше.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) (ί) от 6,0 до 10 г аскорбиновой кислоты и (ίί) от 40 до 60 г аскорбата натрия, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:5063 до 1:7,875;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) (ί) 7,43 г аскорбиновой кислоты и (ίί) 48,11 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 3,20 г хлорида натрия и 1,20 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,60 г и аспартам в количестве 1,93 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть цитрусовая вкусовая добавка в количестве 1,60 г и аспартам в количестве 0,875 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 2,10 г и аспартам в количестве 0,875 г.

В варианте осуществления композиция состоит по существу из этих компонентов; т. е. она не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Композиция может, например, не содержать какого-либо сульфата.

Один или несколько компонентов а)-Т) могут находиться в твердой форме или в полутвердой форме (например, в виде геля).

В одном варианте осуществления один или несколько компонентов из с), й) (при наличии такового), е) и ί) присутствуют в композиции, предназначенной для составления раствора. В альтернативном представлении несколько или все компоненты с), й) (при наличии такового), е) и ί) могут быть обеспечены по отдельности из композиции для приготовления раствора, например, в таблетке или капсуле. В варианте осуществления обеспечены аскорбиновокислый компонент, ПЭГ и необязательные вкусовая добавка и подсластитель в форме, пригодной для смешивания с водой, а также таблетка или капсула, содержащие один или несколько электролитов, один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов, опять же вместе с необязательными вкусовой добавкой и подсластителем. Вкусовая добавка и подсластители в таблетке или капсуле не обязательно должны быть такими же, как и в композиции для смешивания с водой.

В некоторых вариантах осуществления желательно упаковать аскорбиновокислый компонент и ПЭГ-компонент отдельно друг от друга.

В варианте осуществления композиция может предоставляться больному вместе с рядом вкусовых добавок (при этом каждая вкусовая добавка обеспечена вместа с одним или несколькими подсластителями), упакованных по отдельности. Больной может выбрать предпочтительную вкусовую добавку (или комбинацию вкусовой добавки и подсластителя) в соответствии со своими вкусовыми предпочтениями. Больной также имеет право выбора вообще не использовать вкусовую добавку или подсластитель.

Из данного описания будет очевидно, что все соединения и композиции, описанные в данном документе, имеет природу и находятся в количествах, приемлемых для приема млекопитающим (в особенности, человеком). Например, они по своему качеству относятся к фармацевтической категории. Фармацевтически приемлемые композиции, описанные в данном документе, могут быть обеспечены в упакованной форме, содержащей инструкции по применению.

V. Композиции для приготовления растворов.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат-анион в количестве от 0,82 до 4,0 ч., обеспечиваемый смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0, и

b) 1,0 мас.ч. полиэтиленгликоля.

Например, как упомянуто выше, компоненты могут находиться в сухом порошке, гранулированной или другой сухой форме. В качестве альтернативы они могут находиться в виде концентратов или сус- 13 028866

пензий. Компоненты могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Например, композиция представляет собой сухую композицию, например, сухую порошковую композицию. Например, один или оба компонента а) и Ъ) представляют собой сухие порошки.

Как изложено выше, аскорбат-анион обеспечивается смесью аскорбиновой кислоты и одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения.

Предпочтительные формы ПЭГ указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Композиция изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,82-3,0 : 1. Более предпочтительно, весовое соотношение составляет 0,9-2,0 : 1, например, 1,0-1,5 : 1, например, 1,2-1,3 : 1. Как изложено выше, аскорбат-анион обеспечивается аскорбиновой кислотой и солью аскорбиновой кислоты, находящихся в соотношении от 1:4,5 до 1:7,0. Мольное соотношение аскорбиновой кислоты и одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты составляет от 1:4,75 до 1:6,75; более предпочтительно от 1:5,0 до 1:6,0; например, от 1:5,40 до 1:5,80; в частности, 15:85. Солью аскорбиновой кислоты может быть аскорбат натрия. Смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия в мольном соотношении от 1:4,5 до 1:7,0 будет содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия в весовом соотношении от 1:5,063 до 1:7,875. Более предпочтительное соотношение составляет от 1:5,344 до 1:7,594; более предпочтительно от 1:5,625 до 1:6.75; например, от 1:6,075 до 1:6,525, в частности, 1:6,38.

В композиции, в которой весовое соотношение аскорбат-аниона к ПЭГ составляет 0,82-3,0 : 1 и в которой аскорбат-анион обеспечен аскорбиновой кислотой и аскорбатом натрия в молярном соотношении от 1:4,5 до 1:7,0, весовое отношение аскорбиновая кислота : аскорбат натрия : ПЭГ составляет 0,1031-0,5486 : 0,7591-2,970 : 1. Например, это весовое соотношение может составлять 0,12-0,30 : 0,9-1,9 : 1; более предпочтительно 0,15-0,25 : 1,0-1,5 : 1; например, 0,185-0,190 : 1,15-1.25 : 1; например, 0,1885 : 1,203 : 1.

Композиция может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

б) один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; ί) один или несколько подсластителей.

Предпочтительные электролиты указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать хлорид натрия в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,005-0,5:1, например 0,01-0,3:1, например 0,03-0,2:1, например 0,04-0,15:1, например 0,050,1:1, например 0,06-0,09:1. Например, композиция может содержать хлорид калия в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,005-0,30:1, например, 0,01-0,20:1, например, 0,01-0,10:1, например 0,02-0,04:1.

Например, изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат-анион: от 0,82 до 4,0 мас.ч.;

b) полиэтиленгликоль: 1,0 мас.ч.;

с 1) хлорид натрия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.; и

с2) хлорид калия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.; при этом аскорбат-анион обеспечен смесью

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0.

Предпочтительно, композиция, по существу, не содержит какого-либо гидрокарбоната. Например, композиция, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия.

Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,01-0,50 : 1. Например, композиция может содержать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,02-0,25:1, например 0,03-0,22:1, например 0,050,20:1, например 0,10-0,20:1.

В варианте осуществления композиция не содержит сульфатного компонента, т.е. композиция, по существу, свободна от сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочно-земельных металлов; в частности, по существу, свободна от сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать вкусовую добавку в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,0005-0,050:1, например 0,001-0,025:1, например 0,0025-0,020:1.

Предпочтительные подсластители указаны выше в разделе I в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать подсластитель в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,0005-0,1:1, например, 0,001-0,075:1, например, 0,002-0,050:1.

В частности, изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в сле- 14 028866

дующих весовых соотношениях:

a) аскорбат-анион: от 0,82 до 4,0 мас.ч.;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1,0 мас.ч.;

c) хлорид натрия и хлорид калия; б) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) необязательно один или несколько подсластителей; при этом аскорбат-анион обеспечен смесью

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты,

где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0.

Каждый из компонентов с) и б) могут находиться в весовых соотношениях по отношению к ПЭГ, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) могут быть такими, как описано выше, и/или находиться в весовых соотношениях по отношению к ПЭГ, как указано выше.

В варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) (ί) аскорбиновая кислота: от 0,12 до 0,30 мас.ч.; и (ίί) аскорбат натрия: от 0,9 до 1,9 мас.ч.; при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:5,063 до 1:7,875;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1 мас.ч.;

c) хлорид натрия - от 0,5 до 0,10 мас.ч., а хлорид калия - от 0,02 до 0,04 мас.ч.; е) одна или несколько вкусовых добавок: от 0,001 до 0,075 мас.ч.; и

ί) один или нескольких подсластителей: от 0,002 до 0,050 мас.ч.

Например, композиция может содержать следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) (ί) аскорбиновая кислота: 0,189 мас.ч.; и (ίί) аскорбат натрия: 1,20 мас.ч.;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1 мас.ч.;

c) хлорид натрия - 0,08 мас.ч., и хлорид калия - 0,03 мас.ч.;

е) одна или несколько вкусовых добавок: от 0,001 до 0,075 мас.ч.; и ί) один или нескольких подсластителей: от 0,002 до 0,050 мас.ч.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,015 мас.ч. и аспартам в количестве 0,048 мас.ч.. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть цитрусовая вкусовая добавка в количестве 0,040 масс. частей и аспартам в количестве 0,022 мас. ч. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 0,053 мас.ч. и аспартам в количестве 0,022 мас.ч.

В варианте осуществления композиция состоит, по существу, из этих компонентов; т. е. она не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Композиция может, например, не содержать какого-либо сульфата.

Предпочтительные композиции изобретения представляют собой сухие композиции, например, сухие порошковые композиции.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

(ί) аскорбиновая кислота: 1 мас.ч.; и

(ίί) одна или несколько солей аскорбиновой кислоты: от 5,063 до 7,875 мас.ч.

Солью аскорбиновой кислоты может быть аскорбат натрия. Смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия в мольном соотношении от 1:4,5 до 1:7,0 будет содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия в весовом соотношении от 1:5,063 до 1:7,875. Более предпочтительное соотношение составляет от 1:5,344 до 1:7,594; более предпочтительно от 1:5,625 до 1:6.75; например от 1:6,075 до 1:6,525, в частности 1:6,38.

УТ. Способы приготовления растворов и композиций.

Изобретение, кроме того, обеспечивает способ приготовления раствора изобретения, включающий в себя объединение компонентов раствора с водой. Способ включает стадию объединения компонентов с водой и их смешивание. Некоторые из компонентов или все компоненты могут находиться в физической связи друг с другом до добавления воды. В некоторых вариантах осуществления компоненты композиции обеспечены в нескольких частях, т. е. они упакованы по отдельности. Все компоненты могут быть объединены друг с другом передсмешиваниемсводой. Например, если вкусовая добавка и подсластитель упакованы отдельно от других компонентов, они могут быть смешаны с другими компонентами перед смешиванием с водой. На первой стадии можно смешать один или несколько компонентов с водой и перемешать их, а на второй стадии могут быть добавлены некоторые из оставшихся компонентов или все оставшиеся компоненты. Например, компоненты могут находиться в сухой форме, например, в форме порошка.

Как изложено выше в разделе 1У, изобретение обеспечивает композицию (например, сухую композицию, в частности, порошок) для приготовления раствора изобретения. Изобретение, кроме того, обеспечивает способ приготовления композиции изобретения, включающий в себя смешивание компонентов

- 15 028866

композиции. Например, способ может представлять собой способ приготовления композиции изобретения в форме порошка. Как изложено выше в разделе IV, компоненты для приготовления раствора изобретения могут находиться в двух или более частях. Изобретение, кроме того, обеспечивает способ приготовления композиции изобретения, включающий в себя смешивание некоторых компонентов композиции, а не всех компонентов. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий составление смеси:

(ί) аскорбиновой кислоты в количестве 1 ма.ч. и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты в количестве от 5,063 до 7,875 мас.ч.

Солью аскорбиновой кислоты может быть аскорбат натрия. Смесь аскорбиновой кислоты и аскорбата натрия в мольном соотношении от 1:4,5 до 1:7,0 будет содержать аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия в весовом соотношении от 1:5,063 до 1:7,875. Более предпочтительное соотношение составляет от 1:5,344 до 1:7,594; более предпочтительно от 1:5,625 до 1:6.75; например, от 1:6,075 до 1:6,525, в частности, 1:6,38.

Способ может включать составление смеси:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0.

Предпочтительные соли аскорбиновой кислоты указаны выше в разделе Ι. Предпочтительные соотношения компонентов (ί) и (ίί) указаны выше в разделе I.

Способ может, кроме того, включать составление смеси:

a) аскорбат-аниона: от 0,82 до 4,0 мас.ч.;

b) полиэтиленгликоля: 1,0 мас.ч.;

с 1) хлорида натрия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.; и с2) хлорида калия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.; при этом аскорбат-анион обеспечен смесью (ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0.

Компоненты могут быть взвешены и добавлены одновременно до проведения смешивания или компоненты могут быть добавлены в смесь в любом необходимом порядке.

Перемешивание композиций в больших объемах может быть осуществлено на количествах, составляющих 100 кг, 500 кг или 1000 кг. После перемешивания композицю разделяют на несколько меньших порций с целью упаковывания в количествах, соответствующих размерам дозировки. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию разделения композиции большого объема, указанной в разделе V, на несколько меньших порций. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию наполнения емкостей с индивидуальным размером дозировки порциями композиции, указанной в разделе V.

Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию наполнения емкости композицией, указанной в разделе IV. Композиция, указанная в разделе IV, может быть представлена в двух или более частях. Способ может, таким образом, включать стадию наполнения емкости некоторыми, но не всеми компонентами композиции, указанной в разделе IV.

VII. Альтернативные растворы.

Изобретение также обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, который не содержит аскорбиновой кислоты. Таким образом, во втором аспекте изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Раствор изобретения обладает полезными свойствами. Раствор изобретения обладает удивительно приятным вкусом и очень эффективен в качестве раствора для очищения толстой кишки с хорошим профилем переносимости.

Растворы изобретения представляют собой водные растворы. К подходящим солям аскорбиновой кислоты относятся соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов. Например, соль может быть выбрана из солей натрия, калия, магния и кальция. Например, к предпочтительным солям аскорбиновой кислоты относятся аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Особенно предпочтительными солями аскорбиновой кислоты являются аскорбат магния и аскорбат натрия, в частности, аскорбат натрия. В одном варианте осуществления раствор содержит аскорбат натрия и больше не содержит какого-либо другого аскорбата.

Раствор изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в концентрации: 370-430 ммоль на литр, например, 380-420 ммоль на литр, в частности, 400-410 ммоль на литр.

Раствор изобретения может содержать от 72 до 88 г/л аскорбиновокислой соли. Например, раствор

- 16 028866

изобретения содержит аскорбат в количестве от 75 до 85 г/л, например от 78 до 82 г/л, в частности 80 г/л.

Молекулярная масса аскорбата натрия составляет 198 г/моль. Соответственно, раствор изобретения может содержать аскорбат натрия в концентрации 71,3-87,1 г/л, например 73,3-85,1 г/л, например 75,283,2 г/л, например от 79,2-80,2 г/л.

Молекулярная масса аскорбата калия составляет 214 г/моль. Соответственно, раствор изобретения может содержать аскорбат калия в концентрации 77,0-94,2 г/л, например 79,2-92,0 г/л, например 81,389,9 г/л, например от 85,6-86,7 г/л.

Молекулярная масса аскорбата магния составляет 374,5 г/моль и на каждый моль аскорбата магния приходится два моля аскорбата. Соответственно, раствор изобретения может содержать аскорбат магния в концентрации 67,4-82,4 г/л, например 69,3-80,5 г/л, например 71,2-78,6 г/л, например от 74,9-75,8 г/л.

В зависимости от рН раствора некоторое количество аскорбат-аниона может запротонироваться и таким образом существует в растворе в виде свободной аскорбиновой кислоты. При значениях рН обычно вводимых растворов лишь небольшая доля аскорбата протонируется. При расчетах концентрации "аскорбат-аниона" в данном документе за концентрацию "аскорбат-аниона" принимают общую концентрацию всего имеющегося аскорбат-аниона, включая ту часть, которая находится в протонированной форме.

Очищающий раствор содержит полиэтиленгликоль. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) может быть таким, как описанный выше в разделе 3 а). Очищающий раствор содержит от 10 до 200 г ПЭГ/л. Предпочтительно, раствор содержит ПЭГ в количестве от 20 до 160 г/л, более предпочтительно от 40 до 120 г/л, например, от 60 до 100 г/л, например, от 75 до 85 г/л, в частности, 80 г/л.

Очищающий раствор может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

Ф) один или несколько сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; ί) один или несколько подсластителей.

Очищающий раствор может содержать один или несколько электролитов. Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности, натрия и калия, а также хлоридные, йодидные, гидрокарбонатные и карбонатные соли, в частности, хлорид. Предпочтительными электролитами являются хлорид натрия и хлорид калия. В варианте осуществления раствор, по существу, не содержит какоголибо гидрокарбоната, например, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия.

Например, раствор может содержать хлорид натрия в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 3 до 8 г/л, например от 4 до 7 г/л, например от 4,5 до 5,5 г/л, в частности 5,0 г/л или 5,6 г/л.

Например, раствор может содержать хлорид калия в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлорид калия может содержаться в концентрации от 1 до 7 г/л, например от 1,5 до 5 г/л, например от 1,5 до 3 г/л, например от 1,7 до 2,8 г/л, в частности 1,8 г/л или 2,6 г/л.

В варианте осуществления раствор содержит хлорид натрия и хлорид калия. Они могут присутствовать в количествах, упомянутых непосредственно выше. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 4 до 7 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 1,5 до 3 г/л.

Очищающий раствор может содержать один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смесь (именуемую далее "сульфатным компонентом"). Сульфатный компонент и его количество могут быть такими, как описано выше в разделе I.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления раствор не содержит сульфатного компонента, т. е. раствор по существу свободен от сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочноземельных металлов; в частности, по существу свободен от сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

В растворах изобретения, описанных в данном описании, в количества перечисленных индивидуальных компонентов не включаются какие-либо растворенные вещества, которые могут присутствовать в воде, используемой для приготовления растворов; например, в районах с жесткой водой в проточной воде могут содержаться существенные количества карбонатов, гидрокарбонатов или сульфатов Са²' и Мд²'.

Очищающий раствор, предпочтительно, включает вкусовую добавку. Вкусовая добавка может быть такой, как описано выше в разделе I. Особенно предпочтительны лимонно-лаймовая вкусовая добавка и апельсиновая вкусовая добавка.

Необходимое количество вкусовой добавки зависит от природы и силы рассматриваемой вкусовой добавки. Обычно ее концентрация составляет от 0,05 до 4,5 г/л, например от 0,05 до 2,0 г/л, например от 0,5 до 1,8 г/л, например от 2,5 до 4,5 г/л, например 0,6 г/л или 1,6 г/л, например 3,2 г/л или 4,3 г/л.

Очищающий раствор, предпочтительно, включает подсластитель. Подсластителем может быть подсластитель, описанный выше в разделе I.

В качестве альтернативы композиции изобретения могут по существу не содержать добавок подсластителей, например, с целью минимизации количества различных компонентов в композициях.

Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может содержаться в качестве усилителя

- 17 028866

вкуса. Подкисляющее вещество представляет собой компонент, который придает композиции кислый вкус. К другим подкисляющим веществам относятся яблочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, глюконодельталактон, фосфорная кислота, янтарная кислота, фитиновая кислота, молочная кислота и их соли. Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может быть обеспечено в инкапсулированной форме. Инкапсулирование обеспечивает покрытие, которое изолирует подкисляющее вещество от других компонентов, а также воздуха и влаги до его использования. В продаже имеется несколько инкапсулированных форм лимонной кислоты и других подкисляющих веществ. Например, инкапсулирование может осуществляться с использованием водорастворимого покрытия.

Необходимое количество подсластителя зависит от природы и выраженности вкуса рассматриваемого подсластителя. Как правило, оно составляет от 0,10 до 4 г/л. Например, подсластителем может быть аспартам в количестве от 0,5 до 4 г/л, например от 2,5 до 4,0 г/л, например 2,0 г/л, в частности 2,2 г/л или 3,25 г/л. Такие количества аспартама особенно подходят при использовании его вместе с апельсиновой вкусовой добавкой, например, апельсиновой вкусовой добавкой в количестве от 0,2 до 1,8 г/л, например от 0,5 до 1,8 г/л, в частности 0,6 г/л, 1,6 г/л или 3,25 г/л.

Таким образом, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 10 до 200 г ПЭГ/л;

c) один или несколько электролитов;

ά) необязательно один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) необязательно один или несколько подсластителей;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

В частности, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 10 до 200 г/л;

c) хлорид натрия и хлорид калия; ά) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) необязательно один или несколько подсластителей;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Каждый из компонентов с) и ά) может присутствовать в концентрациях, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или находиться в концентрациях, указанных выше.

В частности, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 10 до 200 г/л;

c) хлорид натрия и хлорид калия;

е) одну или несколько вкусовых добавок; и ί) один или несколько подсластителей;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

В одном варианте осуществления в растворе присутствуют один или несколько компонентов из с), ά) (при наличии такового), е) и ί). В альтернативном представлении несколько или все компоненты с), ά) (при наличии такового), е) и ί) могут быть обеспечены по отдельности из раствора, например, в таблетке или капсуле. В варианте осуществления раствор может содержать а) аскорбиновокислый компонент, Ь) ПЭГ и необязательные вкусовую добавку и подсластитель (е) и ί)), а таблетка или капсула может содержать с) один или несколько электролитов и/или ά) один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов, опять же вместе с необязательными вкусовой добавкой и подсластителем (е) и ί)). Вкусовая добавка и подсластители в таблетке или капсуле не обязательно должны быть такими же, как и в растворе.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 71,3 до 87,1 г аскорбата натрия на литр,

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 60 до 100 г/л;

c) хлорид натрия в количестве от 3 до 8 г/л и хлорид калия в количестве от 1 до 7 г/л; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

В варианте осуществления раствор состоит, по существу, из этих компонентов; т.е. он не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Раствор может, например, не содержать какого-либо сульфата.

- 18 028866

В частности, изобретение обеспечивает раствор, состоящий по существу из:

a) аскорбата натрия в количестве от 75 до 85 г/л,

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 75 до 85 г/л;

c) хлорида натрия в количестве от 4,5 до 5,5 г/л и хлорида калия в количестве от 1,5 до 2,3 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей.

Например, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, состоящий по существу из:

a) 80 г аскорбата натрия на литр;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве 80 г/л;

c) хлорида натрия в количестве 5,0 г/л и хлорида калия в количестве 1,80 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 1,60 г/л и аспартам в количестве 2,20 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть лимонно-лаймовая вкусовая добавка в количестве 3,20 г/л и аспартам в количестве 3,25 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 4,30 г/л и аспартам в количестве 3,25 г/л.

Предпочтительно, раствор для очищения толстой кишки является гиперосмолярным. Т.е. осмотическая концентрация у этого раствора выше, чем у крови в организме человека. Так, например, измеренная осмоляльность раствора варьируется в диапазоне от 500 до 200 мосмоль/кг. Например, осмольность может иметь значение в диапазоне от 700 до 1800 мосмоль/кг. Например, измеренное значение V(350) для растворенных веществ в 500 мл раствора может составлять от 1000 до 2000 мл, например от 1300 до 1700 мл, например от 1400 до 1600 мл, а также растворенные вещества могут находиться в объеме от 400 до 600 мл, например 500 мл.

Изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр;

при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты, и раствор объемом 500 имеет значение осмоляльности ν(350) от 1000 до 2000 мл.

Например, значение осмоляльности ν(350) у раствора объемом 500 мл составляет от 1200 до 1800 мл, например, от 1400 до 1600 мл.

VIII. Дополнительное необязательное содержимое растворов Растворы изобретения могут включать дополнительные необязательные компоненты, указанные выше в разделе II.

IX. Применение растворов изобретения.

Области применения растворов изобретения указаны выше в разделе III. Таким образом, в дополнительном аспекте изобретение обеспечивает водный раствор, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр, при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты, для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего предпочтительно содержит аскорбат-анион в концентрации 370-430 ммоль на литр, например, 380-420 ммоль на литр, в частности, 400-410 ммоль на литр. Как изложено выше, аскорбат-анион обеспечивается одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в разделе VII.

В предпочтительном варианте осуществления присутствует ПЭГ.

Предпочтительные формы ПЭГ и его предпочтительные количества указаны выше в разделе VII.

Раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего может дополнительно содержать один или несколько из следующих компонентов:

c) один или несколько электролитов;

4) один или несколько сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; ί) один или несколько подсластителей.

Например, раствор для применения при очищении толстой кишки млекопитающего дополнительно содержит компоненты с), е) и 4) из указанного перечня.

Предпочтительные электролиты и их предпочтительные количества указаны выше в разделе VII.

Предпочтительные сульфаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов и их предпочтительные количества указаны выше в разделе VII.

Предпочтительные вкусовые добавки и их предпочтительные количества указаны выше в разделе VII.

- 19 028866

Предпочтительные подсластители и их предпочтительные количества указаны выше в разделе VII.

Например, раствор в воде содержит:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 5 до 100 г ПЭГ, при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты. В частности, изобретение обеспечивает раствор, содержащий:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) хлорид натрия и хлорид калия; й) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и ί) необязательно один или несколько подсластителей,

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты, для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Каждый из компонентов с) и й) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, указанных выше в отношении растворов изобретения. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, указанных выше в разделе VII.

В частности, изобретение обеспечивает раствор, состоящий по существу из:

a) аскорбата натрия в количестве от 75 до 85 г/л,

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве от 75 до 85 г/л;

c) хлорида натрия в количестве от 4,5 до 5,5 г/л и хлорида калия в количестве от 1,5 до 2,3 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) одного или нескольких подсластителей,

для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Например, изобретение обеспечивает раствор, состоящий по существу из:

a) 80 г аскорбата натрия на литр;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да в количестве 80 г/л;

c) хлорида натрия в количестве 5,0 г/л и хлорида калия в количестве 1,80 г/л; е) одной или нескольких вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей,

для применения при очищении толстой кишки млекопитающего.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 1,60 г/л и аспартам в количестве 2,20 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть лимонно-лаймовая вкусовая добавка в количестве 3,20 г/л и аспартам в количестве 3,25 г/л. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 4,30 г/л и аспартам в количестве 3,25 г/л.

Как упомянуто выше, процедура очищения кишечника обычно включает принятие больным однократной дозы или дробной дозы очищающего раствора. Объем раствора, принимаемого больным при лечении однократной дозой, указан выше в разделе III. Больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости после принятия раствора, описанного выше.

Объем раствора, принимаемого больным при лечении по схеме дробных доз, указан выше в разделе III. Больной может принять некоторое количество дополнительной прозрачной жидкости после принятия каждой дозы или любой из доз раствора, описанного выше.

X. Композиции для приготовления доз раствора.

Изобретение, кроме того, обеспечивает композицию (например, сухую композицию, в частности, порошок) для приготовления раствора изобретения. Композиция может быть обеспечена в количестве, подходящем для приготовления дозы раствора, например, 500 мл дозы. Изобретение обеспечивает композицию для смешивания с водой, при этом композиция необязательно представлена в двух или более частях и содержит:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Например, компоненты могут находиться в сухом порошке, гранулированной или другой сухой форме. В качестве альтернативы, они могут находиться в виде концентратов или суспензий. Компоненты могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Например, композиция представляет собой сухую композицию, например, сухую порошковую композицию. Например, один или оба компонента а) и Ь) представляют собой сухие порошки.

Как изложено выше в разделе VII, аскорбат-анион может быть обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в отношении растворов изобретения.

- 20 028866

Композиция изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в количестве: от 185 до 215 ммоль, например от 190 до 210 ммоль, в частности от 200 до 205 ммоль.

Молекулярная масса аскорбата натрия составляет 198 г/моль. Соответственно, 180-220 ммоль аскорбат-аниона может быть обеспечено 35,6-43,6 г аскорбата натрия. Например, аскорбат натрия может присутствовать в количестве от 36,6 до 42,6 г, например, от 37,6 до 41,6 г, например, от 39,6 до 40,6 г.

Молекулярная масса аскорбата калия составляет 214 г/моль. Соответственно, 180-220 ммоль аскорбат-аниона может быть обеспечено 38,5-47,1 г аскорбата калия. Например, аскорбат калия может присутствовать в количестве от 39,6 до 46,0 г, например, от 40,7 до 44,9 г, например, от 42,8 до 43,9 г.

Молекулярная масса аскорбата магния составляет 374,5 г/моль и на каждый моль аскорбата магния приходится два моля аскорбата. Соответственно, 180-220 ммоль аскорбат-аниона может быть обеспечено 33,7-41,2 г аскорбата магния. Например, аскорбат магния может присутствовать в количестве от 34,6 до 40,3 г, например, от 35,6 до 39,3 г, например, от 37,5 до 38,4 г.

Масса аскорбиновокислого компонента может составлять от 33 до 47 г, например, от 35 до 45 г, например, от 37 до 43 г.

В варианте осуществления аскорбиновокислый состоит по существу только из аскорбата натрия. Например, он может присутствовать в количестве, указанном непосредственно выше.

Предпочтительные формы ПЭГуказаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Композиция содержит от 5 до 100 г ПЭГ. Предпочтительно, композиция содержит от 10 до 80 г ПЭГ, более предпочтительно от 20 до 60 г, например, от 30 до 50 г, например, от 37,5 до 42,5 г, в частности, 40 г ПЭГ.

Композиция может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

6) один или несколько сульфатов щелочных или щелочно-земельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; и Г) один или несколько подсластителей.

Предпочтительные электролиты указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать хлорид натрия в количестве от 0,5 до 5 г, например, от 1,5 до 4 г, например, от 2,0 до 3,5 г, например, от 2,5 до 2,8 г. Например, композиция может содержать хлорид калия в количестве от 0,5 до 5 г, например, от 0,5 до 3,5 г, например, от 0,75 до 2,5 г, например, от 0,75 до 1,5 г, например, от 0,85 до 1,4 г, например, от 0,9 до 1,3 г. В варианте осуществления композиция, по существу, не содержит какого-либо гидрокарбоната, например, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия.

Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочноземельных металлов указаны выше в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать сульфатный компонент в количестве от 1 до 10 г, например от 2,5 до 7,5 г, например от 4 до 7,5 г, например от 5 до 7 г, например 6 г. Одна или несколько солей серной кислоты может быть обеспечена в любой фармацевтически приемлемой форме: каждая из сульфатных солей может быть безводной или находиться в гидратированной форме. Весовые значения, указанные в данном документе, относятся к массе сернокислой соли за вычетом любой молекулы гидратной воды. Гидратная форма может находиться в сухой порошковой композиции, при этом в данном документе такая композиция все еще считается "сухой". В альтернативном предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит сульфатного компонента, т.е. раствор по существу свободен от сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочноземельных металлов; в частности, по существу свободен от сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Например, количество вкусовой добавки может составлять от 0,025 до 2,25 г, например от 0,025 до 1,0 г, например от 0,25 до 0,9 г, например от 1,25 до 2,25 г, например от 0,03 или 0,8 г, например 1,6 или 2,15 г.

Предпочтительные подсластители указаны выше в отношении растворов изобретения. Например, количество подсластителя может составлять от 0,05 до 2 г. Например, подсластителем может быть аспартам в количестве от 0,25 до 2 г, например от 1,25 до 2,0 г, например 1,0 г, 1,1 г или 1,625 г. Такие количества аспартама особенно подходят при использовании его вместе с апельсиновой вкусовой добавкой, например, апельсиновой вкусовой добавкой в количестве от 0,1 до 0,9 г, например, от 0,25 до 0,9 г, например, 0,3 г, 0,8 г или 1,625 г.

В частности, изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) хлорид натрия и хлорид калия;

6) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок;

Г) необязательно один или несколько подсластителей;

при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

- 21 028866

Каждый из компонентов с) и ά) может присутствовать в количествах, указанных выше. Каждый из компонентов е) и Г) может быть таким, как описано выше, и/или находиться в количествах, указанных выше.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) от 35,65 до 43,55 г аскорбата натрия;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

Г) один или несколько подсластителей.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую:

a) 40 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 2,50 г хлорида натрия и 0,90 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

Г) один или несколько подсластителей.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,80 г и аспартам в количестве 1,10 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть лимонно-лаймовая вкусовая добавка в количестве 1,60 г и аспартам в количестве 1,625 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 2,15 г и аспартам в количестве 1,625 г.

В варианте осуществления композиция состоит по существу из этих компонентов; т. е. она не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Композиция может, например, не содержать какого-либо сульфата.

Один или несколько компонентов а)-Г) могут находиться в твердой форме или в полутвердой форме (например, в виде геля).

В одном варианте осуществления один или несколько компонентов из с), ά), е) и Г) присутствуют в композиции, предназначенной для составления раствора. В альтернативном представлении несколько или все компоненты с), ά), е) и Г) могут быть обеспечены по отдельности из композиции для приготовления раствора, например, в таблетке или капсуле. В варианте осуществления обеспечены аскорбиновокислый компонент, ПЭГ и необязательные вкусовая добавка и подсластитель в форме, пригодной для смешивания с водой, а также таблетка или капсула, содержащие один или несколько электролитов, один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов, опять же вместе с необязательными вкусовой добавкой и подсластителем. Вкусовая добавка и подсластители в таблетке или капсуле не обязательно должны быть такими же, как и в композиции для смешивания с водой.

В некоторых вариантах осуществления желательно упаковать аскорбиновокислый компонент и ПЭГ компонент отдельно друг от друга.

В варианте осуществления композиция может предоставляться больному вместе с рядом вкусовых добавок (при этом каждая вкусовая добавка обеспечена вместа с одним или несколькими подсластителями), упакованных по отдельности. Больной может выбрать предпочтительную вкусовую добавку (или комбинацию вкусовой добавки и подсластителя) в соответствии со своими вкусовыми предпочтениями. Больной также имеет право выбора вообще не использовать вкусовую добавку или подсластитель.

Из данного описания будет очевидно, что все соединения и композиции, описанные в данном документе, имеет природу и находятся в количествах, приемлемых для приема млекопитающими (в особенности, человеком). Например, они по своему качеству относятся к фармацевтической категории. Фармацевтически приемлемые композиции, описанные в данном документе, могут быть обеспечены в упакованной форме, содержащей инструкции по применению.

XI. Композиции для приготовления растворов.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) от 0,78 до 1,2 мас.ч. аскорбат-аниона; и

b) 1,0 мас.ч. полиэтиленгликоля;

при этом аскорбат-анион обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты, а композиция, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Например, как упомянуто выше, компоненты могут находиться в сухом порошке, гранулированной или другой сухой форме. В качестве альтернативы, они могут находиться в виде концентратов или суспензий. Компоненты могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Например, композиция представляет собой сухую композицию, например, сухую порошковую композицию. Например, один или оба компонента а) и Ь) представляют собой сухие порошки.

Как изложено выше, аскорбат-анион обеспечивается смесью одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты. Предпочтительные формы аскорбиновокислого компонента указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Предпочтительными солями являются аскорбат натрия, калия и магния, в особенности, аскорбат натрия.

- 22 028866

Предпочтительные формы ПЭГуказаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Композиция изобретения предпочтительно содержит аскорбат-анион в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,80-1,0:1. Более предпочтительно весовое соотношение составляет 0,850,95:1, например, 0,86-0,90:1, например, 0,88:1.

Предпочтительной аскорбиновокислой солью является аскорбат натрия. Композиция изобретения предпочтительно содержит аскорбат натрия в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,90-1,125:1. Более предпочтительно, весовое соотношение составляет 0,956-1,069:1, например, 0,968-1,013:1, например, 0,99:1, например, 1:1.

Композиция может, кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

с) один или несколько электролитов;

б) один или несколько сульфатов щелочных или щелочноземельных металлов; е) одну или несколько вкусовых добавок; ί) один или несколько подсластителей.

Предпочтительные электролиты указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать хлорид натрия в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,005-0,5:1, например, 0,01-0,3:1, например, 0,02-0,2:1, например, 0,03-0,15:1, например, 0,04-0,1:1, например, 0,05-0,08:1. Например, композиция может содержать хлорид калия в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,005-0,30:1, например, 0,01-0,20:1, например, 0,01-0,10:1, например, 0,02-0,04:1.

Например, изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат-анион: от 0,78 до 1,2 мас.ч.;

b) полиэтиленгликоль: 1,0 мас.ч.;

с1) хлорид натрия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.; и с2) хлорид калия: от 0,005 до 1,0 мас.ч.;

при этом аскорбат-анион обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; а композиция, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Предпочтительно, композиция по существу не содержит гидрокарбоната натрия. Например, композиция по существу не содержит какого-либо гидрокарбоната.

Предпочтительные сульфаты щелочных или щелочно-земельных металлов указаны выше в разделе Ун в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,01-0,50 : 1. Например, композиция может содержать сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,02-0,25 : 1, например, 0,03-0,22 : 1, например, 0,05-0,20 : 1, например, 0,10-0,20 : 1.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит сульфатного компонента, т.е. композиция по существу свободна от сульфатов щелочных металлов или сульфатов щелочно-земельных металлов; в частности, по существу, свободна от сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния.

Предпочтительные вкусовые добавки указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать вкусовую добавку в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,0005-0,050 : 1, например, 0,001-0,050 : 1, например, 0,003-0,030 : 1.

Предпочтительные подсластители указаны выше в разделе VII в отношении растворов изобретения. Например, композиция может содержать подсластитель в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,0005-0,025:1, например, 0,001-0,050:1, например, 0,01-0,035:1.

В частности, изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат-анион: от 0,78 до 1,2 мас.ч.;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1,0 мас.ч.;

c) хлорид натрия и хлорид калия; б) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и ί) необязательно один или несколько подсластителей;

при этом аскорбат-анион обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; а композиция, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Каждый из компонентов с) и б) могут находиться в весовых соотношениях по отношению к ПЭГ, указанных выше. Каждый из компонентов е) и ί) могут быть такими, как описано выше, и/или находиться в весовых соотношениях по отношению к ПЭГ, указанных выше.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает композицию, содержащую следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат натрия: от 0,90 до 1,125 мас.ч.;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1 мас.ч.;

- 23 028866

с) хлорид натрия - от 0,04 до 0,10 мас.ч., и хлорид калия - от 0,02 до 0,04 мас.ч.; е) одна или несколько вкусовых добавок: от 0,001 до 0,075 мас.ч.; и £) один или нескольких подсластителей: от 0,002 до 0,050 мас.ч.

Например, композиция может содержать следующие компоненты в следующих весовых соотношениях:

a) аскорбат натрия: 1,0 мас.ч.;

b) ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да: 1 мас.ч.;

c) хлорид натрия - 0,0625 мас.ч., и хлорид калия - 0,0225 мас.ч.;

е) одна или несколько вкусовых добавок: от 0,001 до 0,075 мас.ч.; и

£) один или нескольких подсластителей: от 0,002 до 0,050 мас.ч.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,020 мас. частей и аспартам в количестве 0,0275 мас.ч. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть лимонно-лаймовая вкусовая добавка в количестве 0,040 мас.ч. и аспартам в количестве 0,041 мас.ч. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,054 мас.ч. и аспартам в количестве 0,041 мас.ч.

В варианте осуществления композиция состоит по существу из этих компонентов; т.е. она не содержит каких-либо других компонентов в существенных количествах. Композиция может, например, не содержать какого-либо сульфата.

Предпочтительные композиции изобретения представляют собой сухие композиции, например, сухие порошковые композиции.

XII. Способы приготовления растворов и композиций.

Изобретение, кроме того, предусматривает способ приготовления раствора изобретения, включающий в себя смешивание компонентов раствора с водой. Способ включает стадию объединения компонентов с водой и их смешивание. Некоторые из компонентов или все компоненты могут находиться в физической связи друг с другом до добавления воды. В некоторых вариантах осуществления компоненты композиции обеспечены в нескольких частях, т.е. они упакованы по отдельности. Все компоненты могут быть объединены друг с другом перед смешиванием с водой. Например, если вкусовая добавка и подсластитель упакованы отдельно от других компонентов, они могут быть смешаны с другими компонентами перед смешиванием с водой. На первой стадии можно смешать один или несколько компонентов с водой и перемешать их, а на второй стадии могут быть добавлены некоторые из оставшихся компонентов или все оставшиеся компоненты. Например, компоненты могут находиться в сухой форме, например, в форме порошка. Как изложено выше в разделе X, изобретение обеспечивает композицию (например, сухую композицию, в частности, порошок) для приготовления раствора изобретения. Изобретение, кроме того, обеспечивает способ приготовления композиции изобретения, включающий в себя смешивание компонентов композиции. Например, способ может представлять собой способ приготовления композиции изобретения в форме порошка. Способ может включать составление смеси:

a) аскорбат-аниона в количестве от 0,78 до 1,2 мас.ч.; и

b) полиэтиленгликоля в количестве 1,0 мас.ч.;

при этом аскорбат-анион обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; а композиция, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Предпочтительные аскорбиновокислые соли указаны выше в разделе VII. Предпочтительные соотношения компонентов (а) и (Ь) указаны выше в разделе VII. Предпочтительно, аскорбат-анион находится в весовом соотношении по отношению к ПЭГ, составляющем 0,80-1,0 : 1. Более предпочтительно, весовое соотношение составляет 0,85-0,95 : 1, например, 0,86-0,90 : 1, например, 0,88 : 1.

Предпочтительной аскорбиновокислой солью является аскорбат натрия.

Предпочтительно, аскорбат натрия и ПЭГ находятся в весовом соотношении 0,90-1,125 : 1. Более предпочтительно, весовое соотношение составляет 0,956-1,069 : 1, например, 0,968-1,013 : 1, например, 0,99 : 1, например, 1:1. Способ может, кроме того, включать составление смеси:

a) аскорбат-аниона: от 0,78 до 1,2 масс. частей;

b) полиэтиленгликоля: 1,0 масс. часть;

с1) хлорида натрия: от 0,005 до 1,0 масс. частей; и с2) хлорида калия: от 0,005 до 1,0 масс. частей;

при этом аскорбат-анион обеспечен одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; а композиция по существу не содержит аскорбиновой кислоты.

Предпочтительные соотношения хлорида натрия к ПЭГ и хлорида калия к ПЭГ указаны выше в разделе XI.

Компоненты могут быть взвешены и добавлены одновременно до проведения смешивания или компоненты могут быть добавлены в смесь в любом необходимом порядке.

Смешивание композиций в больших объемах может быть осуществлено в масштабах одной или нескольких тонн. После перемешивания композицю разделяют на несколько меньших порций с целью упаковывания в количествах, соответствующих размерам дозировки. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию разделения композиции большого объема, указанной в разделе XI,

- 24 028866

на несколько меньших порций. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию наполнения емкостей с индивидуальным размером дозировки порциями композиции, указанной в разделе XI. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ, включающий стадию наполнения емкости композицией, указанной в разделе Χ. Композиция, указанная в разделе Χ, может быть представлена в двух или более частях. Способ может, таким образом, включать стадию наполнения емкости некоторыми, но не всеми компонентами композиции, указанной в разделе Χ.

XIII. Способы очищения и композиции для применения в таких способах.

XIV. Очищения толстой кишки по способу дробления дозы.

Растворы и композиции первого и второго вариантов осуществления изобретения изобретения, изложенных выше, находят отдельное применение при очищающей обработке толстой кишки по способу дробления дозы, при котором больной принимает два разных средства (например, два разных раствора): первое средство для очищения толстой кишки (например, раствор), а затем второе средство для очищения толстой кишки (например, раствор). В данном описании под "вторым средством для очищения толстой кишки" подразумевается средство, принимаемое вторым в хронологическом поряде после "первого средства для очищения толстой кишки".

Предпочтительно, чтобы раствор по первому или второму вариантам осуществления изобретения представлял бы собой второе средство для очищения толстой кишки. В качестве альтернативы, этот раствор может быть первым средством. Таким образом, в третьем варианте осуществления изобретение обеспечивает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки, а затем

прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор по первому или

второму вариантам осуществления изобретения, описанным выше. Предпочтительно, первое средство для очищения толстой кишки имеет состав, отличный от второго средства для очищения толстой кишки. Первое средство для очищения толстой кишки может представлять собой раствор для промывания толстой кишки. В качестве альтернативы, оно может представлять собой очищающее толстую кишку средство, которое находится в твердой форме, например, в форме таблетки, в частности, ПЭГ-содержащей таблетки или бисакодил-содержащей таблетки. Первое средство для очищения толстой кишки может, например, содержать слабительное вещество, например, стимулирующее слабительное вещество. Например, может быть использован бисакодил, касторовое масло, александрийский лист (сенна) или бисоксатин.

Настоящее изобретение также предусматривает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

- прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки; а затем

- прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр.

Настоящее изобретение также предусматривает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки; а затем

прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр; при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты.

Способ согласно настоящему изобретению может быть использован для очищения толстой кишки перед проведением диагностической, лечебной или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке, анальном отверстии или каком-либо другом месте брюшной полости. Диагностической или хирургической процедурой может быть, например, колоноскопия, исследование с помощью бариевой клизмы, сигмоидоскопия или хирургия толстой кишки. Способ изобретения обычно заканчивают не менее чем за 8 часов перед проведением диагностической, лечебной или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке, анальном отверстии или каком-либо другом месте брюшной полости. Предпочтительно, его заканчивают не менее чем за 4 ч перед началом проведения процедуры.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способ проведения диагностической или хирургической процедуры, например, колоноскопии, исследования с помощью бариевой клизмы, сигмоидоскопии или хирургии толстой кишки, включающий в себя стадии:

а) очищения толстой кишки по способу изобретения, а затем

- 25 028866

Ъ) проведения диагностической или хирургической процедуры. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает первое очищающее толстую кишку средство и второе очищающее толстую кишку средство для применения в способе очищения толстой кишки, включающего в себя:

прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки; прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки, при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор по первому или

второму варианту осуществления изобретения, описанному выше.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает первое очищающее толстую кишку средство и второе очищающее толстую кишку средство для применения в способе очищения толстой кишки, включающего в себя:

прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки; прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки, при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор в воде, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр.

В варианте осуществления первое средство отличается от второго.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает первое очищающее толстую кишку средство и второе очищающее толстую кишку средство для применения в способе очищения толстой кишки, включающего в себя:

прием больным эффективного количества первого средства для очищения толстой кишки; прием больным эффективного количества второго средства для очищения толстой кишки, при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор в воде, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр, при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты.

В варианте осуществления первое средство отличается от второго.

Дополнительные сведения о возможных первых средствах для очищения толстой кишки представлены ниже в разделе XV.

Второе средство для очищения толстой кишки предпочтительно такое, как описано выше в отношении растворов и применений первого и второго вариантов осуществления изобретения. Его предпочтительно используют в объеме, указанном выше в отношении растворов и применений изобретения, описанных выше.

Первое и второе средства для очищения толстой кишки могут быть обеспечены в наборе. Дополнительные сведения о таких наборах представлены в разделе XVII ниже.

XV. Первое средство для очищения толстой кишки.

Первое средство для очищения толстой кишки может представлять собой раствор, именуемый первым раствором для промывания толстой кишки. Первый раствор для промывания толстой кишки может представлять собой, например, вещество, суспендирующее содержимое кишечника. Первый раствор для промывания толстой кишки может содержать полиэтиленгликоль и/или сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь. Первый раствор для очищения толстой кишки является гиперосмолярным.

Предпочтительно, первый раствор для очищения толстой кишки содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ). Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля (ПЭГ) может составлять от 2000 до 8000, например от 2500 до 4500 Да, например от 2680 до 4020 Да, например от 3000 до 4000 Да. К примеру, полиэтиленгликолем может являться ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000 согласно их определению в государственной фармакопеи. Также может быть использован ПЭГ 8000. К дополнительным примерам подходящих ПЭГ, признанных в некоторых государственных фармакопеях, относятся Макроголи, например, Макрогол 3350, Макрогол 4000.

Предпочтительно, первый раствор для очищения толстой кишки содержит от 70 до 200 г ПЭГ/л. Предпочтительно, раствор содержит ПЭГ в количестве от 130 до 250 г/л, например, от 90 до 200 г/л, более предпочтительно от 100 до 200 г/л, например, от 120 до 150 г/л, в частности, 133,3 г/л; например, от 150 до 250 г/л, например, от 175 до 225 г/л, в частности, 200 г/л.

Предпочтительно, первый раствор для очищения толстой кишки содержит один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочно-земельных металлов или их смесь (именуемую далее "сульфатным компонентом"). Сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла может, например, быть выбран из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать

- 26 028866

несколько компонентов из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния, например, все три компонента. Предпочтительно, сульфатный компонент представляет собой или включает сульфат натрия.

Предпочтительно, первый раствор для очищения толстой кишки содержит сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в концентрации от 2 до 20 г/л, например, от 2 до 15 г/л, например, от 5 до 15 г/л, например, от 8 до 12 г/л, например, 8 или 12 г/л; например, от 10 до 20 г/л, например, от 15 до 20 г/л, например, от 17 до 19 г/л, в частности, 18 г/л. Например, первый раствор для очищения толстой кишки содержит один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочно-земельных металлов или их смесь в количестве от 8,0 до 20 г/л.

Соответственно, первый раствор для очищения толстой кишки может содержать:

(ί) ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да в количестве от 70 до 250 г/л;

(ίί) один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смесь в количестве от 2,0 до 20 г/л;

(ίίί) необязательно один или несколько электролитов;

(ΐν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей.

Первый раствор для очищения толстой кишки может содержать один или несколько электролитов. Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности, натрия и калия, а также хлоридные, йодидные, гидрокарбонатные и карбонатные соли, в частности, хлорид.

Предпочтительными электролитами являются хлорид натрия и хлорид калия. В варианте осуществления не содержится гидрокарбонат натрия.

Например, раствор для очищения толстой кишки может содержать хлорид натрия в концентрации от 0,5 до 5,0 г/л. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 1,0 до 4,0 г/л, например от 1,0 до 3,0 г/л, например от 1,5 до 3,0 г/л, напримерот 2,0 до 3,0 г/л; например от 3,0 до 5,0 г/л, например от 3,5 до 4,5 г/л, в частности 4,0 г/л.

Например, первый раствор для очищения толстой кишки может содержать хлорид калия в концентрации от 1 до 10 г/л. Например, хлорид калия может содержаться в концентрации от 0,05 до 5,0 г/л, например от 0,1 до 3,0 г/л, например от 0,2 до 2,0 г/л, например от 0,5 до 1,5 г/л; например от 0,5 до 1,1 г/л; например от 1,5 до 2,5 г/л, например от 1,8 до 2,2 г/л, в частности 2,0 г/л.

В варианте осуществления первый раствор для очищения толстой кишки содержит хлорид натрия и хлорид калия. Они могут присутствовать в количествах, упомянутых непосредственно выше. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 1,0 до 3,0 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 2,5 до 3,0 г/л; например хлорид натрия может содержаться в концентрации от 3,0 до 5,0 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 0,5 до 1,1 г/л.

В варианте осуществления первый раствор для очищения толстой кишки содержит хлорид натрия и хлорид калия. Они могут присутствовать в количествах, упомянутых непосредственно выше. Например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 1,5 до 3,0 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 0,2 до 2,0 г/л; например, хлорид натрия может содержаться в концентрации от 3,0 до 5,0 г/л, а хлорид калия может содержаться в концентрации от 1,5 до 2,5 г/л.

Например, первый раствор для очищения толстой кишки может содержать:

(ί) ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да в количестве от 90 до 200 г/л;

(ίί) один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочно-земельных металлов или их смесь в количестве от 2,0 до 15 г/л;

(ίίί) хлорида натрия в количестве от 0,5 до 5,0 г/л и хлорида калия в количестве от 0,05 до 5,0 г/л;

(ΐν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей. В варианте осуществления первый раствор для очищения толстой кишки может представлять собой раствор, выпускаемый на рынок под торговым названием ΜΘνίΡΚΕΡ ®.

Первый раствор для очищения толстой кишки предпочтительно включает вкусовую добавку. Первый раствор для очищения толстой кишки предпочтительно включает подсластитель. Вкусовые добавки и подсластители могут быть такими, как описано выше.

Например, вкусовая добавка, используемая в первом растворе для очищения толстой кишки, предпочтительно должна маскировать солоноватость, быть относительно сладкой, но не слишком, и сохранять стабильность в композиции. Вкусовые добавки делают растворы более приятными на вкус, что способствует соблюдению больным режима лечения. К предпочтительным вкусовым добавкам относятся лимон Иидегег Ьетоп (доступный от фирмы Иидегег ^^т^ίеά, ЗеакпН Коаά, Честер, Англия СН1 4ЬР), клубника, например, клубника Иидегег §1гатеЬеггу, грейпфрут, например, вкусовой порошок Иидегег СгареГгиЦ. черная смородина, например, Иидегег В1асксиггап1. ананас, например, вкусовая порошкообразная добавка ГРР Ршеарр1е (ГРР, международные вкусовые и душистые вещества), апельсин, например, РитетсЬ Огапде, ваниль/лимон и лайм, например, ШР νοηΙΙΙη, Οί\4ΐιάίη Коиге Ьетоп и Ыте Р1ау-о-1ок, фруктовый пунш, например, фруктовый пунш фирмы Ипдегег, цитрусовый пунш, манго и ягоды. Эти и другие подходящие вкусовые добавки доступны от корпорации (Шегпа11опа1 Р1аеоиг5 аМ Ргадгапсек Ыс (Ои^егу НШ, Хейверхилл, Суффолк, СВ9 8ЬО, Англия), фирмы Ипдегег & Сотрапу (ЪеакиН Коаά, Чес- 27 028866

тер, Англия СН1 4ЬР) или НгтешсН (НгтешсН ИК НФ., Науек КоаФ, δουΐΗαΙΙ. Мидлсекс ИВ2 5ΝΝ). Более предпочтительными вкусовыми добавками являются лимон, киви, клубника, грейпфрут, фруктовый пунш и манго. Фруктовый пунш и манго являются особенно предпочтительными вкусовыми добавками.

Особо предпочтительна добавка на основе фруктового пунша, содержащаяся в количестве от 0,4 до 3,5 г/л, например, от 0,4 до 1,2 г/л, в частности, 0,6, 1,0 или 3,18 г/л.

Первый раствор для очищения толстой кишки предпочтительно включает подсластитель. К предпочтительным подсластителям относятся аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралоза, сахарин и/или их комбинации. Например, раствор может содержать одно или оба вещества, выбранные из аспартама и ацесульфама калия (ацесульфама К). Например, он может содержать одно или оба вещества, выбранные из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама К). В предпочтительном варианте осуществления раствор содержит аспартам и сукралозу, например, сукралозу. К предпочтительным подсластителям относятся аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралоза, сахарин и/или их комбинации. Например, композиции изобретения могут содержать одно или оба вещества, выбранные из аспартама и ацесульфама калия (ацесульфама К). Например, композиции изобретения могут содержать одно или оба вещества, выбранные из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама К). В предпочтительном варианте осуществления раствор содержит аспартам и сукралозу, например, аспартам.

В качестве альтернативы, композиции изобретения могут по существу не содержать добавок подсластителей, например, с целью минимизации количества различных компонентов в композициях.

Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может содержаться в качестве усилителя вкуса. Подкисляющее вещество представляет собой компонент, который придает композиции кислый вкус. К другим подкисляющим веществам относятся яблочная кислота, уксусная кислота, винная кислота, глюконодельталактон, фосфорная кислота, янтарная кислота, фитиновая кислота, молочная кислота и их соли. Оно может содержаться в концентрации от 0,1 до 3,0 г/л, например от 0,3 до 2,0 г/л, например, от 0,5 до 2,0 г/л, в частности 0,75, 1,0, 1,06, 1,25 или 1,5 г/л. Подкисляющее вещество (например, лимонная кислота) может быть обеспечено в инкапсулированной форме. Инкапсулирование обеспечивает покрытие, которое изолирует подкисляющее вещество от других компонентов, а также от воздуха и влаги до его использования. В продаже имеется несколько инкапсулированных форм лимонной кислоты и других подкисляющих веществ. Например, инкапсулирование может осуществляться с использованием водорастворимого покрытия.

Необходимое количество подсластителя зависит от природы и выраженности вкуса рассматриваемого подсластителя. Как правило, оно составляет от 0,10 до 4 г/л. Например, подсластителем может быть сукралоза в концентрации от 0,1 до 3,0 г/л, например от 0,3 до 2,0 г/л, например от 0,5 до 2,0 г/л, например от 0,5 до 1,3 г/л, например 0,63, 0,80, 1,0 или 1,58 г/л.

Первый раствор для очищения толстой кишки может включать один или несколько дополнительных необязательных компонентов. Данные компоненты могут быть такими, как изложенные выше в разделе III.

В варианте осуществления первый раствор для очищения толстой кишки имеет объем от 400 до 600 мл (например, 500 мл) и содержит растворимые вещества в количествах, указанных в разделе непосредственно выше. Например, его объем может составлять 16 или 17 американских жидких унций. Например, изобретение обеспечивает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

(ί) ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да в количестве от 175 до 220 г/л;

(ίί) один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смесь в количестве от 15 до 20 г/л;

(ίίί) хлорид натрия в количестве от 3,0 до 5,0 г/л и хлорид калия в количестве от 1,5 до 2,5 г/л;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей.

Объем такого раствора меньше объема обычно используемых очищающих растворов.

В варианте осуществления первый раствор для очищения толстой кишки обеспечен в объеме от 300 до 1200 мл. Например, объем первого раствора может варьироваться в диапазоне с минимальным предельным значением 300, 400, 500, 600 или 700 мл. Предпочтительно нижнее предельное значение диапазона составляет 500, 600 или 700 мл. Объем может варьироваться в диапазоне с верхним предельным значением 1200, 1100, 1000, 900 мл или 800 мл. К примеру, объем может составлять от 400 до 1100 мл, например, от 500 до 1000 мл, например от 600 до 900 мл, например от 700 до 800 мл. Например, первый раствор для очищения толстой кишки обеспечен в объеме от 750 мл. Например, объем может составлять от 400 до 600 мл. Например, первый раствор для очищения толстой кишки обеспечен в объеме от 500 мл. Например, ее объем может составлять 16 или 17 американских жидких унций. Наиболее подходящее значение объема будет зависеть от точной информации по компонентам раствора и количествам, в которых присутствуют эти компоненты. В общем, для растворов с более высокой осмотической концентрацией требуется меньший объем.

Так, например, измеренная осмоляльность первого раствора для очищения толстой кишки можеть варьироваться в диапазоне от 200 до 2000 мосмоль/кг или от 200 до 1500 мосмоль/кг. В предпочтительном варианте осуществления такой раствор является гиперосмолярным. Например, его измеренная осмо- 28 028866

ляльность варьируется в диапазоне от 320 до 1500 мосмоль. Например, измеренное значение осмоляльности у первого очищающего раствора находится в диапазоне от 330 до 1200 мосмоль/кг, например, от 340 до 1000 мосмоль/кг, например, от 350 до 800 мосмоль/кг, например, от 350 до 700 мосмоль/кг. Например, значение V(350) для растворенных веществ в растворе может составлять от 800 до 1600 мл, например, от 1000 до 1400 мл, например, от 1150 до 1250 мл, а также растворенные вещества могут находиться в объеме от 400 до 600 мл, например 500 мл.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора. Например, композиция может содержать:

(ί) от 87,5 до 110 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да;

(ίί) от 7,5 до 10 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси;

(ш) от 1,5 до 2,5 г хлорида натрия и от 0,75 до 1,25 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей.

Например, композиция может содержать:

(ί) 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

(ίί) 9,0 г сульфата натрия;

(ίίί) 2,0 г хлорида натрия и 1,0 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,469 г, сукралоза в количестве 0,476 г и лимонная кислота в количестве 0,792 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,500 г, сукралоза в количестве 0,40 г и лимонная кислота в количестве 0,75 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть манговая вкусовая добавка в количестве 1,43 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 1,59 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Лимонная кислота может быть упакована необязательно отдельно от других компонентов.

Конкретные первые растворы §1 и §2 и конкретные вторые растворы Т1 и Т2 описаны ниже в разделе с примерами. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечен способ очищения толстой кишки больного, включающий в себя (или состоящий по существу из):

введение больному очищающего раствора §2, как изложено в данном описании; введение больному очищающего раствора Т1, как изложено в данном описании.

В предпочтительных вариантах осуществления данного варианта осуществления изобретения очищающий раствор §2 вводят больному до введения очищающего раствора Т1. Особенно предпочтительно, когда больному вводят раствор §2, а затем через некоторый промежуток времени (раскрытый в данном описании) вводят больному раствор Т1. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления данного варианта изобретения больному вводят дополнительную жидкость (например, прозрачную жидкость) совместно с растворами §2 и/или Т1. Например, дополнительную прозрачную жидкость (например, объемом 500 мл или около того, или объемом 1000 мл или около того) вводят больному после введения §2 и/или Т1. В качестве альтернативы, дополнительную прозрачную жидкость вводят больному во время введения §2 и/или Т1. В обычных вариантах осуществления очищающий раствор §2 и/или Т1 принимается больным самостоятельно.

XVI. Применение подсластителя в растворе для очищения толстой кишки.

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что особенно приятен на вкус сульфат-содержащий раствор для очищения толстой кишки, который содержит подкисляющее вещество (например, лимонную кислоту).

Согласно четвертому варианту осуществления изобретение, кроме того, предусматривает раствор для очищения толстой кишки, содержащий:

(ί) ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да в количестве от 70 до 250 г/л;

(ίί) один или несколько сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочно-земельных металлов или их смесь в количестве от 2,0 до 20 г/л;

(ίίί 1) необязательно от 1,0 до 5,0 г хлорида натрия на литр;

(ίίί 2) необязательно от 0,5 до 5,0 г (например, от 0,5 до 1,1 г) хлорида калия на литр;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок;

(ν) сукралозу; и

(νί) одно или несколько подкисляющих веществ.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ улучшения вкусовых качеств сульфатсодержащего раствора для очищения толстой кишки, включающий в себя введение в раствор сукралозы в количестве от 0,1 до 3,0 г/л, подкисляющего вещества в количестве от 0,1 до 4,0 г/л, например от 0,1 до

- 29 028866

3,0 г/л подкисляющего вещества, такого как лимонная кислота. Настоящее изобретение предусматривает способ ослабления плохого вкуса сульфат-содержащего раствора для очищения толстой кишки, включающий в себя введение в раствор сукралозы в количестве от 0,1 до 3,0 г/л, подкисляющего вещества в количестве от 0,1 до 4,0 г/л, например, от 0,1 до 3,0 г/л подкисляющего вещества, такого как лимонная кислота.

Является постулатом, что улучшенные вкусовые качества связаны с пониженной кажущейся солоноватостью растворов. Изобретение, таким образом, обеспечивает способ снижения ощущаемой солоноватости сульфат-содержащего раствора для очищения толстой кишки, включающий в себя введение в раствор сукралозы в количестве от 0,1 до 3,0 г/л и подкисляющего вещества в количестве от 0,1 до 4,0 г/л, например, от 0,1 до 3,0 г/л подкисляющего вещества, такого как лимонная кислота. Под "снижением" здесь подразумевается сравнение с эквивалентным раствором без сукралозы и подкисляющего вещества.

Подкисляющее вещество может быть выбрано из лимонной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты, глюконодельталактона, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, фитиновой кислоты, молочной кислоты и их солей. Например, подкисляющим веществом может быть лимонная кислота. Она может содержаться в концентрации от 0,1 до 4,0 г/л, например, от 0,1 до 3,0 г/л, например, от 0,3 до 2,0 г/л, например, от 0,5 до 2,0 г/л, в частности, 0,75, 1,0, 1,06, 1,25 или 1,5 г/л. Например, она может содержаться в концентрации от 3,0 до 4,0 г/л, в частности, 3,48 г/л. Лимонная кислота, или другое подкисляющее вещество, может быть обеспечена в инкапсулированной форме. Инкапсулирование обеспечивает покрытие, которое изолирует подкисляющее вещество от других компонентов, а также от воздуха и влаги до его использования. В продаже имеется несколько инкапсулированных форм лимонной кислоты и других подкисляющих веществ. Например, инкапсулирование может осуществляться с использованием водорастворимого покрытия.

Сукралозы может содержаться в концентрации от 0,1 до 3,0 г/л, например, от 0,3 до 2,0 г/л, например, от 0,5 до 2,0 г/л, например, от 0,5 до 1,3 г/л, например, 0,63, 0,80 или 1,0 г/л. Например, она может содержаться в концентрации 1,58 г/л.

В том случае, когда используют сукралозу и лимонную кислоту, особо предпочтительна добавка на основе фруктового пунша, содержащаяся, например, в количестве от 0,4 до 1,2 г/л, например, 0,625 г/л или 1,0 г/л.

Также обеспечена композиция для приготовления такого раствора, например, путем смешивания с водой. Предпочтительные количества каждого из компонентов (ί)-(ίν) в растворах и композициях по четвертому аспекту изобретения указаны выше в разделе XV применительно к первым растворам для очищения толстой кишки и первым композициям для очищения толстой кишки.

Раствор для очищения толстой кишки согласно четвертому варианту осуществления изобретения может содержать ПЭГ, сульфат, хлорид натрия, хлорид калия и вкусовую добавку таких видов и в таких количествах, как указаны выше в отношении первого раствора для очищения толстой кишки в разделе XV.

Раствор для очищения толстой кишки согласно четвертому варианту осуществления изобретения может быть использован наряду с раствором первого или второго вариантов осуществления изобретения, как изложено в разделах выше. В качестве альтернативы, он может быть использован в комбинации с другим раствором для очищения толстой кишки или может быть использован в подходящем объеме сам по себе. При использовании его по самого по себе он может быть введен в виде однократной дозы или дробными дозами. Настоящее изобретение обеспечивает способ очищения толстой кишки больного, включающий в себя введение раствора по четвертому варианту осуществления изобретения. Раствор может быть введен сам по себе или в комбинации с другим отличным раствором.

XVII. Наборы.

XVIII. Наборы, обеспечивающие композицию для приготовления раствора изобретения.

Как изложено выше в разделе IV, настоящее изобретение изобретение предусматривает композицию для смешивания с водой (например, сухую композицию, в частности, порошок), где указанная композиция необязательно представлена в двух или более частях и содержит компоненты раствора изобретения. Если компонеты представлены в двух или более частях, они могут быть обеспечены в наборе. Таким образом, изобретение обеспечивает набор, содержащий:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и (ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля.

Набор может, кроме того, содержать дополнительные компоненты, указанные выше в разделах I, II и III, в количествах, указанных там же.

Например, набор может содержать:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и (ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

- 30 028866

с) хлорид натрия и хлорид калия;

4) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; ί) необязательно один или несколько подсластителей.

Каждый из компонентов с) и 4) может присутствовать в количествах, указанных выше в разделах I и IV. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, указанных выше в разделах I и IV.

В одном варианте осуществления набор содержит:

a) (ί) от 6,0 до 10 г аскорбиновой кислоты и (ίί) от 40 до 60 г аскорбата натрия, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:5,063 до 1:7,875;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

В варианте осуществления набора изобретения аскорбиновокислый компонент а) упакован отдельно от ПЭГ-компонента Ь). Остальные компоненты могут быть упакованы вместе с ПЭГ-компонентом.

В варианте осуществления набора изобретения вкусовой компоненте) или подслащивающий компонент ί) может быть упакован отдельно от других компонентов. Набор может обеспечивать несколько альтернативных вкусовых добавок, давая возможность больному самому принять решение о том, какую вкусовую добавку из предложенного ряда лучше использовать.

Например, набор может содержать:

a) (ί) 7,54 г аскорбиновой кислоты и

(ίί) 48,11 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 3,20 г хлорида натрия и 1,20 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей;

при этом компонент а) упакован в первый отдел, а компоненты Ь), с), е) и ί) упакованы во второй отдел.

Один или несколько компонентов могут находиться в виде сухого порошка (например, аскорбиновокислый компонент или ПЭГ-компонент могут находиться в виде сухого порошка), тогда как некоторые из остальных компонентов (например, хлорид натрия или хлорид калия) находятся в форме таблетки или полутвердой форме (например, в виде геля). В таком варианте осуществления больному могут дать указание растворить порошковые компоненты в воде и выпить получившийся раствор, а также дать указание принять таблетку или полутвердую форму без растоврения. В случае полутвердой формы (например, геля) больному могут дать указание добавить его к воде перед приемом или больному могут дать указание принять его в том виде, в котором он был получен.

Как изложено выше в разделе X, настоящее изобретение предусматривает композицию для смешивания с водой (например, сухую композицию, в частности, порошок), где указанная композиция необязательно представлена в двух или более частях и содержит компоненты раствора изобретения. Если компонеты представлены в двух или более частях, они могут быть обеспечены в наборе. Таким образом, изобретение обеспечивает набор, содержащий:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля;

при этом набор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Набор может, кроме того, содержать дополнительные компоненты, указанные выше в разделах VII, VIII и X, в количествах, указанных там же. Например, набор может содержать:

a) от 180 до 220 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты;

b) от 5 до 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) хлорид натрия и хлорид калия;

4) необязательно сульфат натрия;

е) необязательно одну или несколько вкусовых добавок;

ί) необязательно один или несколько подсластителей;

при этом набор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Каждый из компонентов с) и 4) может присутствовать в количествах, указанных выше в разделах VII и X. Каждый из компонентов е) и ί) может быть таким, как описано выше, и/или содержаться в количествах, указанных выше в разделах VII и X.

В одном варианте осуществления набор содержит:

a) от 35,65 до 43,55 г аскорбата натрия;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

- 31 028866

с) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и ί) один или несколько подсластителей;

при этом набор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

В варианте осуществления набора изобретения аскорбиновокислый компонент а) упакован отдельно от ПЭГ-компонента Ъ). Остальные компоненты могут быть упакованы вместе с ПЭГ-компонентом.

В варианте осуществления набора изобретения вкусовой компоненте) или подслащивающий компонент ί) может быть упакован отдельно от других компонентов. Набор может обеспечивать несколько альтернативных вкусовых добавок, давая возможность больному самому принять решение о том, какую вкусовую добавку из предложенного ряда лучше использовать. Например, набор может содержать:

a) 40 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 2,50 г хлорида натрия и 0,90 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей;

при этом компонент а) упакован в первый отдел, а компоненты Ъ), с), е) и ί) упакованы во второй отдел.

В дополнительном варианте осуществления один или несколько компонентов могут находиться в виде сухого порошка (например, аскорбиновокислый компонент или ПЭГ-компонент могут находиться в виде сухого порошка), тогда как некоторые из остальных компонентов (например, хлорид натрия или хлорид калия) находятся в форме таблетки или полутвердой форме (например, в виде геля). В таком варианте осуществления больному могут дать указание растворить порошковые компоненты в воде и выпить получившийся раствор, а также дать указание принять таблетку или полутвердую форму без растоврения. В случае полутвердой формы (например, геля) больному могут дать указание добавить его к воде перед приемом или больному могут дать указание принять его в том виде, в котором он был получен.

Пациенту удобно получать набор изобретения в форме, например, коробки. В наборе изобретения первая и/или вторая части могут содержаться в одной или нескольких емкостях. К примерам подходящих емкостей относятся бачки, мешки и пакеты-саше. Предпочтительной емкостью является пакет-саше.

В одном варианте осуществления композиция изобретения может быть обеспечена в многокамерной емкости, например, такого вида, как раскрыта в ΑΟ 2012/105524. Многокамерная емкость может иметь разделительную стенку, и два отдельных порошка могут храниться отдельно друг от друга. Кроме того, в емкости типа той, что раскрыта в ΑΟ 2012/105524, порошковый препарат, хранившийся в отдельном состоянии, может быть просто и легко смешан во время использования с целью получения водного раствора.

Например, многокамерная емкость содержит по существу плоскую сумку, образованную гибкой пленкой, разделительную стенку, сконфигурированную в виде съемного затвора, который разъемно соединяет противоположные внутренние поверхности сумки, и заливное отверстие для вливания и слива жидкости, которое прикреплено к наружнему контуру сумки с целью сообщения с несколькими разделенными камерами. Например, разделительная стенка содержит горизонтальную секцию, которая тянется вдоль нижней секции сумки с боковыми складками, и перпендикулярную секцию, которая отгибается от горизонтальной секции в сторону верхней секции сумки. Разделительная стенка может быть, например, хрупкой. Например, первая секционная камера большого объема образована на одной стороне разделительной стенки вблизи от нижней секции сумки, вторая секционная камера малого объема образована на другой стороне разделительной стенки, а заливное отверстие открывается в первую секционную камеру.

XIX. Наборы, обеспечивающие проведение способов лечения согласно изобретению

Как изложено в разделе XIII, изобретение обеспечивает различные дробно-дозовые схемы обработки для очищения толстой кишки, в которых больной принимает два различных вещества. Таким образом, изобретение обеспечивает набор, содержащий:

- первое средство для очищения толстой кишки, и

- второе средство для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор по первому или второму варианту изобретения, описанному выше. Изобретение предусматривает набор, содержащий:

- первое средство для очищения толстой кишки и

- второе средство для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор в воде, содержащий:

а) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью:

(ί) аскорбиновой кислоты и

(ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

- 32 028866

Ь) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр. Изобретение также предусматривает набор, содержащий:

первое средство для очищения толстой кишки, и второе средство для очищения толстой кишки,

при этом второе средство для очищения толстой кишки представляет собой раствор в воде, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты, и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр; при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты. В варианте осуществления первое средство отличается от второго.

Набор изобретения может обеспечивать композиции для приготовления очищающих толстую кишку растворов. Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает набор, содержащий:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, как описано выше, путем смешивания с водой, и

B) второй компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора путем смешивания с водой, при этом второй раствор для очищения толстой кишки представляет собой раствор, описанный выше в отношении растворов и применений первого или второго аспектов изобретения, как изложено выше.

Предпочтительно, первый раствор имеет состав, отличный от второго раствора.

Соответственно, набор изобретения может содержать:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) от 52,5 до 187,5 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да; (ίί) от 1,5 до 15 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочно-земельных металлов или их смеси; (ίίί) необязательно один или несколько электролитов; (ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и (ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и (ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно от 5 до 100 г полиэтиленгликоля, при этом первый раствор отличается от второго раствора.

Набор изобретения может содержать:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) от 52,5 до 187,5 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да;

(ίί) от 1,5 до 15 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси;

(ш) необязательно один или несколько электролитов;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 5 до 100 г полиэтиленгликоля, при этом раствор по существу не содержит аскорбиновой кислоты, и при этом первый раствор отличается от второго раствора.

Первый компонент может представлять собой композицию для приготовления раствора, как изложено выше в разделе XV. Первый компонент предпочтительно содержит от 97,5 до 187,5 г ПЭГ, например, от 67,5 до 150 г ПЭГ, более предпочтительно от 75 до 100 г, например, от 90 до 112,5 г, в частности, 100 г ПЭГ.

Предпочтительно, первый компонент содержит сульфатный компонент (например, сульфат натрия) в количестве от 1,5 до 11,25 г, например, от 3,75 до 11,25 г, например, от 6 до 9 г, в частности, 6 или 9 г. Например, первый компонент содержит от 6,0 до 15 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси. Например, он содержит 9 г сульфата натрия.

Предпочтительно, первый компонент содержит хлорид натрия в количестве от 0,375 до 3,75 г. Например, хлорид натрия может присутствовать в количестве от 0,75 до 3,0 г, например, от 0,75 до 2,25 г, например, от 1,125 до 2,25 г, например, от 1,5 до 2,25 г, например, 2,0 г.

- 33 028866

Например, первый компонент содержит хлорид калия в количестве от 0,75 до 7,5 г. Например, хлорид калия может присутствовать в количестве от 0,0375 до 3,75 г, например, от 0,075 до 2,25 г, например, от 0,15 до 1,5 г, например, от 0,375 до 1,125 г, например, от 0,375 до 0,825 г, например, 1,0 г.

В варианте осуществления первый компонент содержит хлорид натрия и хлорид калия. Они могут присутствовать в количествах, упомянутых непосредственно выше. Например, хлорид натрия может присутствовать в количестве от 1,125 до 2,25 г, а хлорид калия может присутствовать в количестве от 0,15 до 1,5 г; например, 2,0 г хлорида натрия и 1,0 г хлорида калия.

Второй компонент из набора композиций изобретения предпочтительно представляет собой композицю для приготовления раствора по первому или второму вариантам изобретения, как описано выше в разделах Ι-νΐ или νΐΙ-ΧΙΙ.

Соответственно, набор может содержать:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) от 87,5 до 110 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да;

(ίί) от 7,5 до 10 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси;

(ш) от 1,5 до 2,5 г хлорида натрия и от 0,75 до 1,25 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) (ί) от 6,0 до 10 г аскорбиновой кислоты и (ίί) от 40 до 60 г аскорбата натрия, при этом компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:5,063 до 1:7,875;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

Г) один или несколько подсластителей.

В варианте осуществления набора изобретения в компоненте В) аскорбиновокислый компонент а) упакован отдельно от ПЭГ-компонента Ь). Остальные составные элементы компонента В) могут быть упакованы вместе с ПЭГ-компонентом.

Например, набор может содержать:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

(ίί) 9,0 г сульфата натрия;

(ίίί) 2,0 г хлорида натрия и 1,0 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и (ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) (ί) 7,54 г аскорбиновой кислоты и (ίί) 48,11 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 3,20 г хлорида натрия и 1,20 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

Г) один или несколько подсластителей;

при этом компонент а) упакован в первый отдел, а компоненты Ь), с), е) и Г) упакованы во второй отдел.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем в первом компоненте могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,469 г, сукралоза в количестве 0,476 г и лимонная кислота в количестве 0,792 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,500 г, сукралоза в количестве 0,40 г и лимонная кислота в количестве 0,75 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть манговая вкусовая добавка в количестве 1,43 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 1,59 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Лимонная кислота может быть упакована, необязательно, отдельно от других компонентов.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем во втором компоненте могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,60 г и аспартам в количестве 1,93 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть цитрусовая вкусовая добавка в количестве 1,60 г и аспартам в количестве 0,875 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 2,10 г и аспартам в количестве 0,875 г.

В качестве альтернативы, набор может содержать:

- 34 028866

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) от 87,5 до 110 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да;

(ίί) от 7,5 до 10 г одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси;

(ш) от 1,5 до 2,5 г хлорида натрия и от 0,75 до 1,25 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) от 35,65 до 43,55 г аскорбата натрия;

b) от 30 до 50 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) от 1,5 до 4 г хлорида натрия и от 0,5 до 3,5 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей.

В варианте осуществления набора изобретения в компоненте В) аскорбиновокислый компонент а) упакован отдельно от ПЭГ-компонента Ъ). Остальные составные элементы компонента В) могут быть упакованы вместе с ПЭГ-компонентом.

Например, набор может содержать:

A) первый компонент, представляющий собой композицию, необязательно представленную в двух или более частях, для приготовления первого очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

(ί) 100 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

(ίί) 9,0 г сульфата натрия;

(ίίί) 2,0 г хлорида натрия и 1,0 г хлорида калия;

(ίν) необязательно одну или несколько вкусовых добавок; и

(ν) необязательно один или несколько подсластителей, и

B) второй компонент для приготовления второго очищающего толстую кишку раствора, содержащего:

a) 40 г аскорбата натрия;

b) 40 г ПЭГ со средней молекулярной массой от 3000 до 4000 Да;

c) 2,50 г хлорида натрия и 0,90 г хлорида калия; е) одну или несколько вкусовых добавок; и

ί) один или несколько подсластителей;

при этом компонент а) упакован в первый отдел, а компоненты Ъ), с), е) и ί) упакованы во второй отдел.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем в первом компоненте могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,469 г, сукралоза в количестве 0,476 г и лимонная кислота в количестве 0,792 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 0,500 г, сукралоза в количестве 0,40 г и лимонная кислота в количестве 0,75 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть манговая вкусовая добавка в количестве 1,43 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе фруктового пунша в количестве 1,59 г, сукралоза в количестве 0,79 г и лимонная кислота в количестве 1,74 г. Лимонная кислота может быть упакована, необязательно, отдельно от других компонентов.

Например, вкусовой добавкой и подсластителем во втором компоненте могут быть апельсиновая вкусовая добавка в количестве 0,80 г и аспартам в количестве 1,10г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть лимонно-лаймовая вкусовая добавка в количестве 1,60 г и аспартам в количестве 1,625 г. Например, вкусовой добавкой и подсластителем могут быть вкусовая добавка на основе оранжевого грейпфрута в количестве 2,15 г и аспартам в количестве 1,625 г.

Предпочтительно, набор дополнительно содержит инструкции по применению. В варианте осуществления в наборе изобретения имеются инструкции, в которых для пользователя указано, в каких объемах следует смешивать каждый компонент с водой. Например, заданный объем воды для каждого раствора меньше одного литра. Например, заданный объем для первого компонента может составлять от 300 до 1200 мл, например от 600 до 900 мл, например, 750 мл; например этот объем может составлять 25 или 26 американских жидких унций, например от 400 до 600 мл, например 500 мл. Например этот объем может составлять 16 или 17 американских жидких унций. Например заданный объем второго компонента может составлять от 250 до 1000 мл, например от 400 до 700 мл, например 500 мл. Например этот объем может составлять 16 или 17 американских жидких унций. Дополнительные объемы, которые могут быть указаны в инструкциях, равны объемам, указанным выше в отношении способов изобретения.

В общем, в инструкциях указано, что первый и второй растворы следует вводить последовательно через определенный промежуток времени. В варианте осуществления в инстуркциях указано, то первый очищающий раствор вводят вначале, а через некоторый промежуток времени (например, промежуток

- 35 028866

между вечером одного дня и утром следующего дня) вводят второй очищающий раствор. Временной промежуток предпочтительно равен значению, указанному выше в отношении способов изобретения. В инструкциях может быть указано, что компоненты в наборе готовят в виде растворов, а затем принимают в соответствии с описанием, изложенным выше в разделе XIII для первого раствора и разделах III и IX для второго раствора.

Например, компоненты А) и В) могут находиться в виде сухого порошка, гранулированной или другой сухой форме. В качестве альтернативы, они могут находиться в виде концентратов или суспензий. Компоненты А) и В) могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Компоненты внутри А) и В) могут находиться в одинаковых или различных физических формах. Например, один или оба компонента А) и В) представляют собой сухие порошки. Порция любого из компонентов А) и В) или каждого компонента А) и В) может находиться в форме одной или нескольких твердых таблеток или капсул.

Пациенту удобно получать набор изобретения в какой-нибудь форме, например, в коробке. В наборе изобретения первый и/или второй компоненты могут содержаться в одной или нескольких емкостях. В частности, второй компонент может содержаться в двух и более емкостях. Например, если второй компонент содержит как аскорбиновую кислоту, так и ПЭГ, то аскобриновая кислота и ПЭГ могут содержаться в отдельных емкостях. Другие составляющие второго компонента (например, одно или несколько веществ, выбранных из хлорид натрия, хлорида калия и сульфата натрия) могут находиться в любой из отдельных емкостей. Например, они могут находиться в емкости, содержащей ПЭГ.

Если вкусовой компонент присутствует в первом или втором растворе, то в наборе изобретения вкусовой компонент для соответствующего раствора может быть обеспечен в отдельной емкости, отделенной от других составляющих данного раствора.

К примерам подходящих емкостей относятся бачки, мешки и пакеты-саше. Предпочтительной емкостью является пакет-саше.

В одном варианте осуществления композиция изобретения может быть обеспечена в многокамерной емкости, например, типа той, что раскрыта в \ν02012/105524. как описано выше в разделе XУШ.

В одном варианте осуществления набор содержит:

А) первый пакет-саше, содержащий первую композицию для приготовления первого очищающего раствора;

Β1) второй пакет-саше;

Β2) третий пакет-саше;

при этом второй и третий пакеты-саше вместе обеспечивают композицию для приготовления второго очищающего раствора.

Например, в наборе изобретения, указанном непосредственно перед этим абзацем:

А) первый пакет-саше содержит полиэтиленгликоль и/или сульфат натрия;

Β1) второй пакет-саше содержит один или несколько компонентов, выбранных из полиэтиленгликоля, одного или нескольких сульфатов щелочных металлов, сульфатов щелочноземельных металлов или их смеси и электролитов; и

Β2) третий пакет-саше содержит одну несколько солей аскорбиновой кислоты и, в соответствующем случае, саму аскорбиновую кислоту;

при этом вместе взятое содержимое пакетов-саше (В1) и (В2) обеспечивает компоненты для второго очищающего раствора.

Например, в дополнительном варианте осуществления набора изобретения вместо помещения внутрь первого пакета-саше (А) с ПЭГ, некоторая часть или весь сульфат(ы), электролиты, вкусовые вещества и подсластители обеспечены в форме таблетки или капсулы. В дополнительном варианте осуществления набора изобретения, вместо помещения внутрь второго или третьего пакета-саше (В1 или В2) с ПЭГ, аскорбиновой кислотой или аскорбиновокислым компонентом, некоторая часть или весь сульфат(ы), электролиты, вкусовые вещества и подсластители обеспечены в форме таблетки или капсулы.

Набор может быть использован для одной обработки, например, для очищающей обработки, или нескольких обработок. Обработка (лечение) обычно включает одну дозу первого очищающего раствора (или компонентов для приготовления первого очищающего раствора) и одну дозу второго очищающего раствора (или компонентов для приготовления первого очищающего раствора). В наборе изобретения первый компонент предпочтительно содержит одну дозу первого очищающего раствора, а второй компонент содержит одну дозу второго очищающего раствора.

Набор изобретения может быть предназначен для применения в способе очищения толстой кишки, включающем в себя:

прием больным эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки, описанного в данном документе;

прием больным эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки, описанного в данном документе.

XX. Альтернативные схемы очищения толстой кишки.

- 36 028866

XXI. Общая схема.

Растворы и композиции по первому и второму аспектам изобретения, описанным выше, находят дополнительное применение при очищающей обработке толстой кишки по способу дробления дозы, в котором больной принимает два разных раствора (первый очищающий толстую кишку раствор, а затем второй очищающий толстую кишку раствор), при этом раствор по первому или второму аспекту изобретения представляет собой первый раствор для очищения толстой кишки. В пятом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

прием больным эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки; а затем

прием больным эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки,

при этом первый раствор для очищения толстой кишки представляет собой раствор по первому или

второму вариантам изобретения, описанному выше.

Настоящее изобретение также предусматривает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

прием больным эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки; а затем

прием больным эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки,

при этом первый раствор для очищения толстой кишки представляет собой раствор, содержащий:

a) от 300 до 800 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого смесью: (ί) аскорбиновой кислоты и (ίί) одной или нескольких солей аскорбиновой кислоты, где компоненты (ί) и (ίί) находятся в мольном отношении от 1:4,5 до 1:7,0; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр. Изобретение также предусматривает способ очищения толстой кишки млекопитающего, включающий в себя:

прием больным эффективного количества первого раствора для очищения толстой кишки; а затем

прием больным эффективного количества второго раствора для очищения толстой кишки,

при этом первый раствор для очищения толстой кишки представляет собой раствор, содержащий:

a) от 360 до 440 ммоль аскорбат-аниона на литр, обеспечиваемого одной или несколькими солями аскорбиновой кислоты; и

b) необязательно от 10 до 200 г полиэтиленгликоля на литр; при этом раствор, по существу, не содержит аскорбиновой кислоты.

Растворы и способы по пятому варианту изобретения могут обладать особенностями, описанными выше в отношении растворов и способов по третьему варианту изобретения, как изложено в разделе XIII выше.

XXII. Альтернативная схема.

Настоящее изобретение также предусматривает способ очищения толстой кишки больного, включающий в себя:

введение больному эффективного количества первого очищающего раствора; а затем через некоторый промежуток времени

введение больному эффективного количества второго очищающего раствора,

при этом первый очищающий раствор явлется гиперосмолярным и содержит аскорбиновую кислоту, одну или несколько солей аскорбиновой кислоты или их смесь (например, аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия или, например, только аскорбат натрия); и при этом второй очищающий раствор либо по существу не содержит аскорбиновой кислоты и ее солей, либо содержит аскорбиновую кислоту, одну или несколько солей аскорбиновой кислоты или их смесь в количествах, обеспечивающих меньшую концентрацию аскорбат-аниона по сравнению с его концентрацией в первом очищающем растворе. Первый очищающий раствор может содержать ПЭГ и электролиты (например, хлорид натрия и хлорид калия). Второй раствор может содержать ПЭГ; он может содержать сульфат щелочного металла или щелочно-земельного металла (например, сульфат натрия); и он может содержать электролиты (например, хлорид натрия и хлорид калия). Также предусматриваются наборы, содержащие первый и второй раствор согласно изобретению, и наборы, содержащие композиции для приготовления первого и второго растворов.

Первый очищающий раствор содержит аскорбат-анион в более высокой концентрации по сравнению со вторым очищающим раствором. Например, первый очищающий раствор содержит аскорбатанион в концентрации, превышающей в два или более раза его концентрацию во втором очищающем растворе. Например, первый раствор содержит аскорбат-анион в концентрации, превышающей в три или более раза, четыре или более раза или пять или более раз его концентрацию во втором очищающем растворе. Например, первый очищающий раствор содержит аскорбат-анион в концентрации, которая, по меньшей мере, на 50 ммоль на литр выше его концентрации во втором очищающем растворе. Т.е. первый раствор содержит такую концентрацию аскорбат-аниона, которая по меньшей мере на 50 ммоль/л выше его концентрации во втором растворе. Например, первый раствор содержит аскорбат-анион в концентрации, которая выше концентрации во втором растворе, по меньшей мере, на 100 ммоль/л, по меньшей мере на 200 ммоль/л или по меньшей мере на 300 ммоль/л.

Например, второй очищающий раствор может, по существу, не содержать аскорбиновокислого компонента.

- 37 028866

Например, первый очищающий раствор может содержать:

56,6 г аскорбата натрия или

33,9 г аскорбата натрия и 20,1 г аскорбиновой кислоты, или

33,9 г аскорбата натрия, или

33,9 г аскорбата натрия и 21,4 г аскорбата магния.

Первый очищающий раствор может, кроме того, содержать полиэтиленгликоль. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля (ПЭГ) может составлять, например, от 2500 до 4500 Да, например, от 3000 до 4000 Да. К примеру, полиэтиленгликолем может являться ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000 согласно их определению в государственной фармакопеи. К дополнительным примерам подходящих ПЭГ, признанных в некоторых государственных фармакопеях, относятся макроголи, например, Макрогол 4000.

Первый очищающий раствор может содержать, например, 20 г или 40 г ПЭГ 3350. Например, первый очищающий раствор может иметь объем 500 мл. Например, он может иметь объем в 16 или 17 американских жидких унций.

Второй очищающий раствор может содержать полиэтиленгликоль и/или сульфат щелочного металла, сульфат щелочно-земельного металла или их смесь.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) во втором очищающем растворе может быть таким, как описанный выше для первого очищающего раствора. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) во втором очищающем растворе может представлять собой ПЭГ, отличающийся от ПЭГ в первом очищающем растворе. Например, одним ПЭГ может быть ПЭГ 3350, а другим ПЭГ может быть ПЭГ 4000. Второй очищающий раствор может содержать, например, 100 г ПЭГ 3350. Объем второго очищающего раствора может составлять, например, 750 мл. Например, он может иметь объем в 25 или 26 американских жидких унций.

Второй очищающий раствор предпочтительно содержит сульфат щелочного металла, сульфат щелочноземельного металла или их смесь. Сульфат щелочного металла или щелочно-земельного металла может, например, быть выбран из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния. Раствор может содержать несколько компонентов, выбранных из сульфата натрия, сульфата калия и сульфата магния, например, все три компонента. Предпочтительно, сульфат щелочного металла, сульфат щелочноземельного металла или их смесь представляет собой или включает сульфат натрия. Предпочтительно сульфат щелочного металла (например, сульфат натрия) или сульфат щелочно-земельного металла является безводным.

Например, второй очищающий раствор может иметь объем 750 мл и содержать 3 г, 6 г или 9 г сульфата натрия.

Первый и/или второй очищающий(ие) раствор(ы) может (могут), кроме того, содержать один или несколько из следующих компонентов:

a) один или несколько электролитов;

b) одну или несколько вкусовых добавок;

c) один или несколько подсластителей.

Электролиты включают соли натрия, калия, кальция и магния, в частности, натрия и калия, а также хлоридные, йодидные, гидрокарбонатные и карбонатные соли, в частности, хлорид. Предпочтительными электролитами являются хлорид натрия и хлорид калия. В варианте осуществления первый и/или второй раствор, по существу, не содержит гидрокарбоната натрия.

Например, второй очищающий раствор может иметь объем 750 мл и содержать 1,4 г хлорида натрия и 0,3 г хлорида калия; или 1,6 г хлорида натрия и 0,7 г хлорида калия; или 2,0 г хлорида натрия и 1,0 г хлорида калия.

Например, первый очищающий раствор может иметь объем 500 мл и содержать 3,5 г хлорида натрия и 2,2 г хлорида калия; или 2,7 г хлорида натрия и 1,3 г хлорида калия; или 2,8 г хлорида натрия и 1,3 г хлорида калия; или 2,8 г хлорида натрия и 2,0 г хлорида калия; или 3,1 г хлорида натрия и 1,3 г хлорида калия. Например, первый очищающий раствор по существу не содержит гидрокарбоната натрия.

Первый и/или второй очищающий(ие) раствор(ы) предпочтительно включает(ют) вкусовую добавку. Вкусовое вещество, используемое в композициях изобретения, предпочтительно, должно маскировать солоноватость, быть относительно сладким, но не слишком, и сохранять стабильность в композиции. Вкусовая добавка делает растворы более приятными на вкус, что способствует соблюдению больным режима лечения. К предпочтительным вкусовым веществам относятся лимон, например, Иидегег Ьетоп (доступный от фирмы Иидегег ЫтДе4, 8еа1аи4 Коа4, Честер, Англия СН1 4ЬР), клубника, например, Иидегег §1га^Ьеггу, грейпфрут, например, вкусовой порошок ИидегегСгареГгиД, черная смородина, например, Иидегег В1асксиггай, ананас, например, вкусовая порошкообразная добавка ΣΡΡ Ршеарр1е (ГОР, международные вкусовые и душистые вещества), апельсин, например, РДтешсН Огапде, ваниль/лимон и лайм, например, ваниль ШР УапШа, лимон О1уаи4ш Коиге Ьетоп и лайм Ыте Р1ау-о-1ок, фруктовый пунш, например, фруктовый пунш фирмы Ипдегег, цитрусовый пунш, манго и ягоды. Эти и другие подходящие вкусовые добавки доступны от корпорации !п1егпа11опа1 Р1ауоиг8 ап4 Ргадгапсек Дк (Ои44егу НД1, Хейверхилл, Суффолк, СВ9 8ЬС, Англия), фирмы Иидегег & Сотрапу (8еа1ап4 Коа4, Честер, Англия СН1 4ЬР) или фирмы РитетсД (Р1гтетсД ИК Ы4., Науек Коа4, 8ои1Да11, Мидлсекс ИВ2 5ΝΝ). Наиболее предпочтительными вкусовыми добавками являются лимон, киви, клубника, грейпфрут, апельсин,

- 38 028866

фруктовый пунш и манго.

Фруктовый пунш и манго являются особенно предпочтительными вкусовыми добавками для первого раствора. Наиболее предпочтительными вкусовыми добавками для второго раствора являются лимонная вкусовая добавка и апельсиновая вкусовая добавка.

Первый и/или второй очищающий(ие) раствор(ы) предпочтительно включает(ют) подсластитель. Подсластители на основе сахара обычно не подходят для композиций для очистки толстой кишки, потому что доставка неусвоенных сахаров в толстую кишку обеспечивает бактерии питательной средой. Такие сахара могут метаболизироваться бактериями с образованием взрывоопасных газов, таких как водород и метан. Присутствие взрывчатых газов в толстой кишке может представлять опасность при использовании электрического аппарата во время проведения колоноскопии или других процедур. К предпочтительным подсластителям относятся аспартам, ацесульфам калия (ацесульфам К), сукралоза, сахарин и/или их комбинации. Например, композиции изобретения могут содержать одно или оба вещества, выбранные из аспартама и ацесульфама калия (ацесульфама К). Например, композиции изобретения могут содержать одно или оба вещества, выбранные из сукралозы и ацесульфама калия (ацесульфама К). В качестве альтернативы, композиции изобретения могут по существу не содержать добавок подсластителей, например, с целью минимизации количества различных компонентов в композициях. Лимонная кислота может также присутствовать в качестве усилителя вкуса.

Примеры

Общее описание протокола анализа пробы

При проведении дегустации всех растворов, описанных ниже и подвергнутых испытанию на вкус, используют один и тот же протокол анализа пробы. Протокол выглядит следующим образом:

1. Раствор набирают в рот из кружки объемом 1 унция, прополаскивают во рту и сплевывают изо

рта.

2. Сразу же оценивают первоначальный вкус (ΐ = 0).

3. Последующие вкусовые ощущения периодически оценивают через определенные промежутки времени: 1, 3 и 5 мин.

4. По завершению оценки члены комиссии по оценке очищают свои неба с помощью родниковой воды и несоленым сухим печеньем.

Членов комиссии по оценке просят дать оценку своему восприятию солоноватости растворов по шкале:

Шкала выраженности соленого вкуса:

0 = отсутствует;

1= слабый;

2 = средний;

3 = сильный.

В общем, комиссия состоит из 2-8 дегустаторов.

Строят график зависимости среднего балла для выраженности соленого вкуса от времени.

Пример 1. Растворы аскорбата натрия/аскорбиновой кислоты.

В первоначальном наборе растворов, содержащих ПЭГ 3350 (40 г), хлорид натрия (2,8 г), хлорид калия (1,3 г) и аскорбат натрия (56,6 г), обнаружено, что подсластители сукралоза и аспартам являются наиболее эффективными в показателях снижения ощущаемой солоноватости раствора. Ацесульфам-К и сахаринат натрия оказались менее эффективными.

Готовят растворы, представленные в табл. 1 и 2, и проводят их дегустацию. Результаты дегустации показаны на фиг. 1 и 2.

Таблица 1. Аспартам-содержащие растворы

Р-р	ПЭГ 3350, г	ΝηϋΙ, г	КС1, г	Аспартам, г	Аскорбат натрия,г	Аскорбиновая кислота, г	Молярное отношение	Вода до объема, мл
Р1	40	2,8	1,3	0	56,60	0	100:0	500
Р2	40	2,8	1,3	2.0	56,60	0	100:0	500
РЗ	40	2,8 ·	1,3	2.0	39,62	15,10	70:30	500
Р4	40	2,8	1,3	2.0	45,28	10,06	80:20	500
Р5	40	2,8	1,3	2.0	48,11	7,55	85:15	500
Р6	40	2,8	1,3	2.0	50,94	5,03	90:10	500

- 39 028866

Таблица 2. Сукралоза-содержащие растворы

Р-р	ПЭГ 3350, г	ИаС1, г	КС1, г	Сукралоза, г	Аскорбат натрия, г	Аскорбиновая кислота, г	Молярное отношение	Вода до объема, мл
С1	40	2,8	1,3	0	56,60	0	100:0	500
С2	40	2,8	1,3	1,5	56,60	0	100:0	500
СЗ	40	2,8	1,3	1,5	39,62	15,10	70:30	500
С4	40	2,8	1,3	1,5	45,28	10,06	80:20	500
С5	40	2,8	1,3	1,5	48,11	7,55	85:15	500
Р-Р	ПЭГ 3350, г	ΝαΟ, г	КС1, г	Сукралоза, г	Аскорбат натрия, г	Аскорбиновая кислота, г	Молярное отношение	Вода до объема, мл
С6	40	2,8	1,3	1,5	50,94	5,03	90:10	500

На фиг. 1 и 2 видно, что выраженность соленого вкуса снижается больше всего для раствора, содержащего аскорбат натрия и аскорбиновую кислоту в соотношении 85:15, т.е. для растворов Р5 и 05.

Пример 2. Растворы аскорбата натрия и дегустация.

Готовят растворы, представленные в табл. 3, и проводят их дегустацию. Результаты дегустации показаны на фиг. 3.

Таблица 3. Растворы аскорбата натрия

р-р	ПЭГ 3350, г	№С1, г	КС1, г	Аспартам,г	Аскорбат натрия,г	Вода до объема, мл
Н1	40	2,8	1,3	0	56,60	500
Н2	40	2,8	1,3	0	40	500
НЗ	40	2,8	1,3	1,0	40	500
Н4	40	2,8	1,3	1,25	40	500
Н5	40	2,8	1,3	1,50	40	500

На фиг. 3 видно, что выраженность соленого вкуса снижается при снижении количества аскорбата натрия в растворе (сравните Н1 с Н2). Кроме того, видно, что солоноватость снижается больше всего при содержании аспартама в количестве 1,25 г/500 мл.

Пример 3. Растворы ПЭГ и электролита и их дегустация.

В первоначальном наборе растворов, содержащих ПЭГ 3350 (100 г), сульфат натрия (9,0 г), хлорид натрия (1,4 г) и хлорид калия (1,3 г), обнаружено, что подсластители сукралоза (0,1%), аспартам (0,4%) и смесь двух этих подсластителей (сукралозы 0,07% и аспартама 0,12%) являются наиболее эффективными в показателях снижения ощущаемой солоноватости раствора. Ацесульфам-К, сахаринат натрия и другие смеси оказались менее эффективными.

Готовят растворы, представленные в табл. 4, и проводят их дегустацию. Результаты дегустации показаны на фиг. 4.

Таблица 4. Растворы ПЭГ с электролитами

р-р	ПЭГ 3350, г	Ν82δΟ4, г	ΝαΠ, г	КС1, г	Сукралоза, г	Лимонная кислота, г	Вода до объема, мл
11	100,0	9,0	1,4	0,3	0	0	500
12	100,0	9,0	1,4	0,3	0,50	0	500
13	100,0	9,0	1,4	0,3	0,50	0,375	500
14	100,0	9,0	1,4	0,3	0,50	0,50	500
15	100,0	9,0	1,4	0,3	0,50	0,625	500

Результаты дегустации показаны на фиг. 4. Видно, что растворы, содержащие лимонную кислоту, воспринимаются на вкус как менее соленые, чем растворы без лимонной кислоты.

Пример 4. Растворы для очищения кишечника.

Готовят следующие изобретенные растворы для очищения кишечника. В случае раствора 81 компоненты, представленные в табл. 5, объединяют в форме сухого порошка и герметически закрывают в соответствующих пакетах-саше А и В, как указано в таблице. Затем готовят раствор, растворяя содержимое в воде до объема, указанного в предпоследнем столбце. Раствор 82 готовят аналогичным образом.

- 40 028866

Таблица 5

р-р	Пакет-саше А	Пакетсаше В
	ПЭГ 3350, г	Ν823Ο4, г	ν»ο, г	КС1, г	Сукралоза, г	Вкусовая добавка фруктового пунша, г	Лимонная кислота, г	Вода до объема, мл	У(350), мл
81	100,0	9,0	2,0	1,00	0,476	0,469	0,792	750	1180
82	100,0	9,0	2,0	1,00	0,40	0,500	0,75	500	1210

В случае раствора Т1 компоненты, представленные в табл. 6, объединяют в форме сухого порошка и герметически закрывают в соответствующих пакетах-саше С и О, как указано в таблице. Затем готовят раствор, смешивая содержимое двух пакетов-саше друг с другом и растворяя их в воде до объема, указанного в предпоследнем столбце. Раствор Т2 готовят аналогичным образом.

Таблица 6

р-р	Пакет-саше С	Пакет-саше ϋ
	ПЭГ 3350,г	1ЧаС1, г	КС1, г	Аспартам,г	Апельсиновая вкусовая добавка, г	Аскорбат натрия, г	Аскорбиновая кислота, г	Вода до объема, мл	У(350), мл
Т1	40,0	3,20	1,20	1,93	0,60	48,11	7,54	500	1850
Т2	40,0	2,50	0,90	1,10	0,80	40,00	0	500	1500

Пример 4а. Измерение осмоляльности V(350).

С целью оценки осмотической концентрации растворов определяют, сколько воды требуется для обеспечения раствора с измеренным значением осмоляльности 350 мосмоль/кг, исходя из количеств компонентов в табл. 5 и 6.

К каждому раствору, приготовленному растворением компонентов, указанных в табл. 5 и 6 выше, в 500 мл деионизированной воды, добавляют еще деионизированной воды до тех пор, пока осмоляльность не станет равной 350 мосмоль/кг. Записывают общие объемы (включая первоначальные 500 мл), необходимые для достижения осмоляльности 350 мосмоль/кг, в последних столбцах табл. 5 и 6. Осмоляльность измеряют с помощью осмометра Лйеапсей НЫпинепП, !пс Мойе1 3250. Работу на осмометре проводят по стандартным инструкциям: после проведения калибровочной проверки устройства выбирают диапазон осмоляльности "1.о\< Каиде'" (диапазон низких значений, от 0 до 2000 мосмоль/кг) и пробирку, содержащей 250 мкл образца, помещают в морозильную камеру. Затем нажимают кнопку "Лай" (старт). После заверешения измерения на устройстве отображается результат измерения, который записывают.

Пример 4Ь. Очищения кишечника.

При исследовании процедуры очищения кишечника больным дают раствор §1 или §2 вечером, а на следующее утро дают раствор Т1 или Т2. В другом варианте больным вечером дают раствор Т1 или Т2, а на следующее утро дают раствор §1 или §2.

Каждому больному назначают схему приема раствора дробными дозами:

вечерняя доза: 1 день; после голодания с 14:00 начинают прием в 17:00-18:00, который длится до 2 часов.

Утреняя доза: 2 день; начинают прием в 07:00-08:00, который длится до 2 ч. После каждой дозы принимают дополнительную прозрачную жидкость для того, чтобы довести общий объем дозы и дополнительной прозрачной жидкости, по меньшей мере до 3 л в случае подгрупп 1-6, 8 и 9 и по меньшей мере до 2 л в случае подгруппы 7.

Каждую дозу очищающего раствора восстанавливают водой из соответствующей пары пакетовсаше, содержащих порошок для приготовления перорального раствора. Очищающий раствор может быть охлажден в холодильнике по предпочтению больного. Вечернюю дозу очищающего раствора выпивают в течение 2 часов после начала приема в вечернее время 1 дня. Также принимают, как минимум, указанное количество дополнительной прозрачной жидкости предпочтительно в течение 1 ч после окончания приема очищающего раствора в вечернее время.

- 41 028866

На утро второго дня выпивают вторую дозу в течение 2 ч после начала приема. Также принимают, как минимум, указанное количество дополнительной прозрачной жидкости предпочтительно в течение 1 часа после окончания утреннего приема очищающего раствора. Общая продолжительность каждого приема очищающего раствора и прозрачной жидкости обычно не должна превышать 3 ч. Каждому больному дают указание выпить назначенные очищающие растворы в виде 100 мл порций в течение каждых 10 мин. Обязательный прием дополнительной прозрачной жидкости (воды) после приема очищающего раствора может быть осуществлен больным по своему предпочтению, обычно в течение 1 ч после завершения приема каждого очищающего раствора. Записывают время начала и время окончания приема. Измеряют объем каждого очищающего раствора и дополнительной прозрачной жидкости, оставшихся в соответствующих емкостях. В подгруппах 6-9 проводят наблюдение за объемом жидкости, принятой по своему усмотрению, и записывают его.

Таблица 7.

Подгруппа	Подгруппа 1	Подгруппа 2	Подгруппа 3	Подгруппа 4	Подгруппа 5
Вечер	81 (750 мл) 875 мл дополнительной прозрачной жидкости	Т1 (500 мл) 875 мл дополнительной прозрачной жидкости	82 (500 мл) 1000 мл дополнительной прозрачной жидкости	ΜΟνίΡΚΕΡ (1000 мл) 500 мл дополнительной прозрачной жидкости	Т1 (500 мл) 1000 мл дополнительной прозрачной жидкости
Утро	Т1 (500 мл) 875 мл дополнительной прозрачной жидкости	81 (750 мл) 875 мл дополнительной прозрачной жидкости	Т1 (500 мл) 1000 мл дополнительной прозрачной жидкости	МОУ1РКЕР (1000 мл) 500 мл дополнительной прозрачной жидкости	82 (500 мл) 1000 мл дополнительной прозрачной жидкости

Таблица 8

Подгруппа	Подгруппа 6	Подгруппа 7	Подгруппа 8	Подгруппа 9
Вечер	52 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 1000 мл или более по желанию	82 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 500 мл или более по желанию	82 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 1000 мл или более по желанию	МОУ1РКЕР (1000 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 500 мл или более по желанию
Утро	Т1 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 1000 мл или более по желанию	Т1 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 500 мл или более по желанию	Т2 (500 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 1000 мл или более по желанию	ΜΟνίΡΚΈΡ (1000 мл) Дополнительная прозрачная жидкость: как минимум, 500 мл или более по желанию

Массу стула (выделенного кала) измеряют, начиная с момента приема в вечернее время 1 дня на протяжении последующих 24 ч. "Стул" - это термин, используемый для обозначения всех выделений кишечника. Чаще всего он жидкий. Оценивают также следующие параметры:

переносимость (частота рвотных случаев);

время и объем очищающего раствора, необходимые для достижения прозрачных выделений.

У некоторых больных также оценивают следующие параметры: благоприятный исход при очищении толстой кишки;

сегментальная оценка очищения для каждого из пяти отделов толстой кишки;

фармакокинетиеская оценка ключевых активных ингредиентов: аскорбиновокислых компонентов и их метаболитов (щавелевой кислоты) в крови, моче и кале, ПЭГ 3350 и электролитов в кале в определенные моменты времени с целью демонстрации биологической активности. Проводят количественное определение электролитов в крови и моче по стандартным способам клинической биохимии.

Вышеописанное исследование проводят на двух группах: А и В.

Группа А: В группе А 120 больных (70 мужчин и 50 женщин) распределяют по четырем подгруппам, подгруппам 1-4. Они получают растворы, как указано в табл. 7. На момент подачи заявки статистический анализ результатов не был полным. Предварительные результаты, основанные на предварительном анализе данных и доступные на момент подачи заявки, представлены в табл. 9.

Таблица 9

Подгруппа	Подгруппа 1	Подгруппа 2	Подгруппа 3	Подгруппа 4
Количество больных	30	30 / 29*	30	30 / 29*
Средняя масса кала (г)	2951 г	3219 г	3399 г	2491 г
Масса кала при 90% доверительном интервале (г)	2680 - 3222 г	2963 - 3475 г	3221 - 3578 г	2213 - 2769 г
Общий объем ИЛП по протоколу	1250 мл	1250 мл	1000 мл	2000 мл
Общий объем дополнительной прозрачной жидкости по протоколу	1750 мл	1750 мл	2000 мл	1000 мл
Частота рвотных случаев	1 (3,33%)	3 (10%)	1 (3,33%)	1 (3,33%)

- 42 028866

В целом, уровнь соблюдения больным режима лечения был хорошим. Однако во второй и четвертой подгруппах из 30 больных, начавших проходить исследование, один пациент покинул исследование после принятия первого раствора до того, как можно было бы взять пробу стула (таким образом, указано 29 больных (*)). Данные по массе кала основаны на показаниях от 30 больных в подгруппах 1 и 3 и на показаниях от 29 больных в подгруппах 2 и 4. У обоих больных, покинувших исследование, наблюдался рвотный симптом. Они были включены в результаты по частоте рвотных случаев.

Видно, то в каждой из подгрупп 1, 2 и 3 у больных получался более высокий выход кала, чем у больных в подгруппе 4, которая получала очищающий толстую кишку раствор предшествующего уровня техники. Такой результат был достигнут у больных в каждой из подгрупп 1, 2 и 3, принимавших меньший общий объем раствора для очищения кишечника (исследуемый лекарственный препарат, ИЛП), чем больные в подгруппе 4. Частота рвотных случаев в подгруппе 2 была выше, чем для других подгрупп. Частота рвотных случаев для каждого из растворов находилась в пределах, ожидаемых для очищающего кишечник раствора.

Группа В. В группе В 120 больных (54 мужчин и 66 женщин) распределены по четырем подгруппам: подгруппам 6-9. Они получают растворы, как указано в табл. 8. Средняя масса выделенного кала имела максимальное значение в подгруппе 7, а немного меньшее значение наблюдалось в подгруппе 6. В подгруппе 8 наблюдалась меньшее значение для средней массы выделенного кала, но во всех подгруппах из подгрупп 6, 7 и 8 наблюдалось более высокое значение для средней массы выделенного кала, чем в подгруппе 9, которая принимала очищающий толстую кишку раствор предшествующего уровня техники. Средняя масса выделенного кала превышала 2400 г во всех подгруппах. Средняя масса выделенного кала в подгруппах 6 и 7 превышала 3000 г.

Больные в группе В проходили колоноскопию, при этом степень очищения оценивалась врачомколоноскопистом, который не был осведомлен о том, какая проводилась очищающая обработка. Степень чистоты оценивали по шкале Хэрфилда. Для получения более подробной информации о шкале очищения Хэрфилда, см. На1рйеп е! а1., Оа81го1п1е8Йпа1 ЕпФозсору, 2013, 78, 121-131. В шкале очищения Хэрфилда имеется четыре оценки чистоты толстой кишки, оценка А, В, С или Ό, при этом наилучшей считается оценка А. Оценки А и В соответствуют успешному очищению; а оценки С и Ό соответствуют очищению с неблагоприятным исходом. На момент подачи заявки статистический анализ результатов не был полным. Предварительные результаты, основанные на предварительном анализе данных и доступные на момент подачи заявки, представлены в табл. 10.

Таблица10

Подгруппа	Подгруппа 6	Подгруппа 7	Подгруппа 8	Подгруппа 9
Количество больных	30	30	30	30
Общий объем ИЛП по протоколу	1000 мл	1000 мл	1000 мл	2000 мл
Минимальный общий объем дополнительной прозрачной жидкости по протоколу	2000 мл	1000 мл	2000 мл	1000 мл
Степень очистки А	22	28	20	6
Степень очистки В	8	2	7	21
Степень очистки С	0	0	3	2
Степень очистки ϋ	0	0	0	1

Из табл. 10 видно, что в каждой из подгрупп 6, 7 и 8 наблюдается более высокая доля результатов со степенью очистки А, чем в подгруппе 9. Такой результат был достигнут у больных в каждой из подгрупп 6, 7 и 8, принимавших раствор для очищения кишечника (исследуемый лекарственный препарат, ИЛП) в меньшем общем объеме, чем больные в подгруппе 9.

Пример 5. Растворы для очищения кишечника

Готовят следующие изобретенные растворы для очищения кишечника. В случае раствора δ3 компоненты, представленные в табл. 11, объединяют в форме сухого порошка и герметически закрывают в соответствующих пакетах-саше А и В, как указано в таблице. Затем готовят раствор, растворяя содержимое в воде до объема, указанного в крайнем правом столбце. Раствор δ4 готовят аналогичным образом.

Таблица11

Р-р	Пакет-саше А	Пакетсаше В
	ПЭГ 3350, г	Νβ28Ο4 (безвод), г	№С1, г	КС1, г	Сукралоза, г	Манговая вкусовая добавка,г	Вкусовая добавка фруктового пунша, г	Лимонная кислота #, г	Вода до объема, мл
83	100,0	9,0	2,0	1,00	0,79	1,43	-	1,74	500
84	100,0	9,0	2,0	1,00	0,79	-	1,59	1,74	500

# Лимонная кислота заключена в капсулу водорастворимого покрытия

- 43 028866

В случае раствора ТЗ компоненты, представленные в табл. 12, объединяют в форме сухого порошка и герметически закрывают в соответствующих пакетах-саше С и I), как указано в табл.. Затем готовят раствор, смешивая содержимое двух пакетов-саше друг с другом и растворяя их в воде до объема, указанного в крайнем правом столбце. Растворы Т4, Т5 и Т6 готовят аналогичным образом.

Таблица 12

Р-р	Пакет-саше С	Пакет-саше Ц
	ПЭГ 3350, г	N301, г	КС1, г	Аспартам,г	Цитрусовая вкусовая добавка,г	Вкусовая добавка оранжевого грейпфрута, г	Аскорбат натрия,г	Аскорбиновая кислота, г	Вода до объема, мл
ТЗ	40,0	3,20	1,20	0,875	1,6	-	48,11	7,54	500
Т4	40,0	3,20	1,20	0,875	-	2,1	48,11	7,54	500

Таблица 13

р-р	Пакет-саше С	Пакет-саше Ц
	ПЭГ 3350, г	Νβϋΐ, г	КС1, г	Аспартам,г	Лимонно лаймовая вкусовая добавка, г	Апельсиновая вкусовая добавка, г	Аскорбат натрия, г	Аскорбиновая кислота, г	Вода до объема, мл
Т5	40,0	2,50	0,90	1,625	1,6	-	40,00	-	500
Тб	40,0	2,50	0,90	1,625	-	2,15	40,00	-	500

Claims (31)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Композиция для очищения толстой кишки для смешивания с водой, включающая а) от 150 до 400 ммоль аскорбат-аниона, образуемого смесью аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты в мольном отношении аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты от 1:4,5 до 1:7,0, и Ь) от 5 до 100 г полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу от 2000 до 8000 Да.
2. 2. Композиция по п.1, которая состоит по меньшей мере из двух частей а) и Ь).
3. 3. Композиция по п.1 или 2, в которой по меньшей мере одна соль аскорбиновой кислоты выбрана из группы, включающей аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния, аскорбат кальция и их смеси.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой молярное отношение аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты составляет от 1:4,75 до 1:6,75.
5. 5. Композиция по п.4, в которой молярное отношение аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты составляет от 1:5,0 до 1:6,0.
6. 6. Композиция по п.5, в которой молярное отношение аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты составляет от 1:5,40 до 1:5,80.
7. 7. Композиция по п.6, в которой молярное отношение аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты составляет 15:85.
8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, которая содержит аскорбиновокислый компонент от 20 до 85 г, при этом аскорбиновокислым компонентом является аскорбиновая кислота и по меньшей мере одна соль аскорбиновой кислоты.
9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, которая содержит аскорбиновую кислоту от 6 до 10 г и аскорбат натрия от 40 до 60 г.
10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, которая содержит ПЭГ от 10 до 80 г.
11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, которая дополнительно содержит хлорид натрия от 1,5 до 4 г и хлорид калия от 0,5 до 5 г.
12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, которая дополнительно содержит сульфат натрия, сульфат калия или сульфат магния от 1 до 10 г.
13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, которая дополнительно содержит вкусовое вещество и подсластитель.
14. 14. Композиция по любому из пп.1-13, которая дополнительно содержит аспартам и апельсиновую вкусовую добавку.
15. 15. Композиция по 14, в которой аспартам содержится в количестве от 0,25 до 2 г, а апельсиновая вкусовая добавка содержится в количестве от 0,1 до 0,9 г.
16. 16. Композиция по любому из пп.1-15, которая предназначена для получения раствора объемом от 300 до 1000 мл.
17. 17. Композиция по любому из пп.1-16, которая представлена в виде сухого порошка.
18. 18. Раствор для очищения толстой кишки, состоящий из аскорбат-аниона в количестве от 300 до 800 ммоль/л, образуемого смесью аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты в мольном отношении аскорбиновой кислоты и по меньшей мере одной соли аскорбиновой кислоты от 1:4,5 до 1:7,0, и из полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу от 2000

    - 44 028866

    до 8000 Да, в количестве от 10 до 200 г/л.
19. 19. Раствор по п.18, который имеет объем от 400 до 600 мл и содержит компоненты по любому из пп.2-16.
20. 20. Применение композиции по любому из пп.1-16 или 17 в качестве лекарственного средства для очищения толстой кишки млекопитающего или для лечения запора или калового завала.
21. 21. Применение раствора по п.18 или 19 в качестве лекарственного средства для очищения толстой кишки млекопитающего или для лечения запора или калового завала.
22. 22. Применение по п.20 или 21, в котором больному вводят эффективное количество первого раствора для очищения толстой кишки с составом, отличным от раствора по п.18, и вводят больному эффективное количество второго раствора для очищения толстой кишки по п.18.
23. 23. Применение по п.22, в котором больной принимает дополнительную прозрачную жидкость после приема первого и/или второго растворов для очищения толстой кишки.
24. 24. Применение раствора по п.18 или 19 при очищении толстой кишки в виде однократной дозы объемом от 700 до 1500 мл или в виде дробных доз, при этом объем однократной или дробных доз составляет от 200 до 1000 мл.
25. 25. Набор для очищения толстой кишки, включающий первый компонент в виде композиции для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки с составом, отличным от композиции по пп.1-16, посредством смешивания с водой и второй компонент в виде композиции по любому из пп.1-16 для приготовления второго раствора для очищения толстой кишки посредством смешивания с водой.
26. 26. Набор по п.25, в котором первый компонент состоит по меньшей мере из двух частей.
27. 27. Набор по п.25 или 26, в котором второй компонент состоит по меньшей мере из двух частей а) и Ь).
28. 28. Набор по любому из пп.25-27, в котором композиция для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки содержит ПЭГ со средней молекулярной массой от 2500 до 4500 Да в количестве от 52,5 до 187 г/л, по меньшей мере один сульфат щелочных металлов, сульфат щелочно-земельных металлов или их смесь в количестве от 1,5 до 15 г/л.
29. 29. Набор по п.28, в котором композиция для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки содержит по меньшей мере один электролит.
30. 30. Набор по п.28 или 29, в котором композиция для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки содержит по меньшей мере одну вкусовую добавку.
31. 31. Набор по любому из пп.28-30, в котором композиция для приготовления первого раствора для очищения толстой кишки содержит по меньшей мере один подсластитель.

    - 45 028866