ES2537703T9 - Ácidos nucleicos que comprenden la fórmula (NuGlXmGnNv)a y sus derivados como agentes/adyuvantes inmunoestimuladores - Google Patents

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Description

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X, particularmente Xm, en la molécula de ácido nucleico de fórmula (I) también es un elemento de la estructura núcleo y es un nucleótido o desoxinucleótido o comprende un nucleósido, seleccionándose el nucleótido (nucleósidos) típicamente de guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) o un análogo de la misma, preferiblemente uridina (uracilo) o un análogo de la misma. En este contexto, los análogos de nucleótido (nucleósidos) se definen como variantes no de origen nativo de nucleótidos (nucleósidos) de origen natural. Por consiguiente, los análogos son nucleótidos (nucleósidos) químicamente derivados con grupos funcionales no de origen nativo, que ventajosamentese añaden a o se suprimen del nucleótido (nucleósido) de origen natural o que sustituyen los grupos funcionales de origen natural de un nucleótido (nucleósido). Así, cada componente de nucleótido de origen natural se puede modificar, principalmente el componente base, el componente de azúcar (ribosa o desoxiribosa) y/o el componente fosfato que forma la cadena principal del oligonucleótido. Las porciones fosfato se pueden sustituir por, por ejemplo, fosforoamidatos, fosforotioatos, nucleótidos pepetídicos, metilfosfonatos, etc., donde, sin embargo, es preferente la cadena principal fosfodiéster de origen natural. Específicamente, al menos el 10%, más específicamente al menos el 20%, más específicamente al menos el 30%, más específicamenteal menos el 50%, más específicamenteal menos el 70% y aún más específicamenteal menos el 90% de todos los nucleótidos “X” pueden exhibir propiedades de un análogo como se define aquí cuando el ácido nucleico inventivo contiene al menos un análogo. Los análogos que sustituyen un tipo de nucleótido específico dentro del elemento de estructura núcleo “Xm” pueden ser idénticos, por ejemplo todos los nucleótidos (nucleósidos) de citidina (citosina) que ocurren en el elemento de la estructura núcleo “Xm” se forman por un análogo de citidina (citosina) específico, por ejemplo 2-tiocitidina (citosina), o pueden ser distintos de un nucleótido (nucleósidos) específico, por ejemplo al menos dos análogos de citidina (citosina) distintos están contenidos dentro del elemento de la estructura núcleo “Xm”.
Los análogos de guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) incluyen, sin implicar ninguna limitación, cualquier guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina) o citidina (citosina) de origen natural o de origen no natural que se han alterando químicamente, por ejemplo por acetilación, metilación, hidroxilación, etc., incluyen 1-metiladenosina (adenina), 2-metiladenosina (adenina), 2-metiltio-N6-isopenteniladenosina (adenina), N6-metiladenosina (adenina), N6-isopentenil-adenosina (adenina), 2-tiocitidina (citosina), 3-metilcitidina (citosina), 4-acetil-citidina (citosina), 2,6-diaminopurina, 1-metilguanosina (guanina), 2-metil-guanosina (guanina), 2,2-dimetilguanosina (guanina), 7-metilguanosina (guanina), inosina, 1-metilinosina, dihidrouridina (uracilo), 4-tiouridina (uracilo), 5carboximetilaminometil-2-tiouridina (uracilo), 5-(carboxihidroxilmetil)uridina (uracilo), 5-fluorouridina (uracilo), 5-bromouridina (uracilo), 5-carboximetilaminometil-uridina (uracilo), 5-metil-2-tiouridina (uracilo), metil éster de ácido N-uridin-(uracil)-5-oxiacético, 5-metilaminometil-uridina (uracilo), 5-metoxiaminometil-2-tiouridina (uracilo), 5'-metoxicarbonilmetil-uridina (uracilo), 5-metoxiuridina (uracilo), metil éster de ácido uridin-(uracil)5-oxiacético, ácido uridin-(uracil)-5-oxiacético (v), queosina, beta-D-manosilqueosina, wibutoxosina e inosina. La preparación de estos análogos es conocida del experto en la materia, por ejemplo de los documentos US 4.373.071.US 4.401.796. US 4.415.732. US 4.458.066. US 4.500.707. US 4.668.777. US 4.973.679. US
5.047.524. US 5.132.418. US 5.153.319. US 5.262.530 y US 5.700.642. En el caso de un análogo como se describe anteriormente, se daparticular preferencia de acuerdo con la invención a aquellos análogos de nucleótidos (nucleósidos) que aumentan la inmunogenicidad de la molécula de ARNsegún la invención y/o que no interfieren con una modificación adicional que se haya introducido.
El número de elementos de la estructura de núcleo X en la molécula de ácido nucleico de la fórmula (I) viene determinado por m. “m” es un número entero y es típicamente al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 100, 100 a 150, 150 a 200, o incluso más, donde cuando m = 3, X es uridina (uracilo) o un análogo de la misma y cuando m > 3, al menos 3 o más uridinas (uracilos) directamente sucesivas, o un análogo de las mismas,están presentes en el elemento X de la fórmula (I) anterior. Esta secuencia de al menos 3 o más uridinas (uracilos) directamente sucesivos se refiere, en relación a esta solicitud, como una “secuencia de uridina (uracilo) monotónica”. Una secuencia de uridina (uracilo) monotónica tiene típicamente una longitud de al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20 a 30, 30 a 40, 40 a 50, 50 a 60, 60 a 70, 70 a 80, 80 a 90, 90 a 100, 100 a 150, 150 a 200 uridinas (uracilos) u opcionalmente análogos de uridina (uracilo) como se define anteriormente. Esta secuencia de uridina (uracilo) monotónica ocurre al menos una vez en el elemento de la estructura núcleo X de la molécula de ácido nucleico de fórmula (I). Por tanto, es posible, por ejemplo, para 1, 2, 3, 4, 5 o más de secuencias de uridina (uracilo) monotónica que tienenal menos 3 o más uridinas (uracilos)
o análogos de las mismas presentes, que ocurra que las secuencias de uridina (uracilo) monotónicas se puedan interrumpir en el elemento de la estructura de núcleo X mediante al menos una guanosina (guanina), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) o un análogo de las mismas, preferiblemente 2, 3, 4, 5 o más. Por ejemplo, cuando m = 3, Xm es UUU. Cuando m = 4, Xm puede ser, por ejemplo, sin implicar ninguna limitación, UUUA, UUUG, UUUC, UUUU, AUUU, GUUU o CUUU, etc. Cuando n = 10, Xm puede ser, por ejemplo, sin implicar ninguna limitación, UUUAAUUUUC, UUUUGUUUUA, UUUGUUUGUU, UUGUUUUGUU, UUUUUUUUUU, etc. Los nucleótidos de Xmadyacente a Gl o Gn de la molécula de ácido nucleico de fórmula (I) comprenden preferiblemente uridina (uracilo) o análogos de la misma. Cuando m > 3, típicamente al menos el 50%, preferiblemente al menos el 60%, 70%, 80%, 90% o aún 100%, de los
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nucleótidos de Xm son uridina (uracilo) o un análogo de la misma, como se define anteriormente. Los nucleótidos restantes de Xmhasta el 100% (existiendo menos del 100% uridina (uracilo) en la secuencia Xm) son entonces guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina)
o un análogo de las mismas, como se define anteriormente.
La molécula de ARN de la invención derivada de la fórmula (I) anterior también contiene el elemento frontera
N. El elemento frontera N es típicamente una secuencia de ácidos nucleicos con una longitud de aproximadamente 4 a 50, específicamentede aproximadamente 4 a 40, más específicamentede aproximadamente 4 a 30 nucleótidos (nucleósidos), aún más específicamentede aproximadamente 4 a 20 nucleótidos (nucleósidos), donde el límite inferior de estos intervalos también puede ser alteARNtivamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más. Específicamente, los nucleótidos (nucleósidos) de cada N se seleccionan independientemente de guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) y/o un análogo de las mismas. En otras palabras, el elemento frontera N en la molécula de ácido nucleico de fórmula (I) puede ser una secuencia, que se puede componer de cualquier secuencia (aleatoria), disponible en la técnica, seleccionándose cada N independientemente de guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) y/o un análogo de estos nucleótidos, o de un homopolímero de estos nucleótidos (nucleósidos), en cada caso de forma que una secuencia tenga una longitud de aproximadamente 4 a 50, específicamentede aproximadamente 4 a 40, más específicamentede aproximadamente 4 a 30 nucleótidos (nucleósidos) y aún más específicamentede aproximadamente 4 a 30 o 4 a 20 nucleótidos (nucleósidos) de acuerdo con la definición anterior.
Más específicamente, N puede ser una secuencia de ácido nucleico dentro de las definiciones anteriores donde la secuencia comprende típicamente no más de 2 nucleótidos (nucleósidos) idénticos como se define anteriormente en una posición directamente vecina, es decir la secuencia no comprende típicamente estiramientos de más de dos nucleótidos (nucleósidos) idénticos seleccionados de adenosina (adenina), citidina (citosina), uridina (uracilo) y/o guanosina (guanina), y/o un análogo de las mismas (es decir un estiramiento “aa”, “cc”, “uu”, “gg” y/o un análogo de los mismos), más preferiblemente sin estiramiento, es decir sin nucleótidos (nucleósidos) idénticos como se define anteriormente en una posición directamente vecina. Adicional o alteARNtivamente, N puede ser una secuencia de ácido nucleico dentro de las definiciones anteriores donde la secuencia comprende típicamente un contenido de adenosina (adenina) o un análogo de la misma específicamentede aproximadamente 0 a 50%, 5 a 45%, o 10 a 40%, más específicamentede aproximadamente 15 a 35%, aún más específicamentede aproximadamente 20 a 30%, y mucho más específicamentede aproximadamente 25%; un contenido de uridina (uracilo) o un análogo de la misma específicamentede aproximadamente 0 a 50%, 5 a 45%, o 10 a 40%, más específicamentede aproximadamente 15 a 35%, aún más específicamentepreferiblemente de aproximadamente 20 a 30%, y mucho más específicamentede aproximadamente 25%; un contenido de citidina (citosina) o un análogo de la misma específicamentede aproximadamente de 0 a 50%, de 5 a 45%, o de 10 a 40%, más específicamentede aproximadamente 15 a 35%, aún más específicamentede aproximadamente 20 a 30%, y mucho más específicamentede aproximadamente 25%; un contenido de guanosina (guanina) o un análogo de la misma específicamentede aproximadamente de 0 a 50%, de 5 a 45%, o de 10 a 40%, más específicamentede aproximadamente de 15 a 35%, aún más específicamentede aproximadamente 20 a 30%, y mucho más específicamentede aproximadamente 25%. Más específicamente, N puede ser una secuencia de ácido nucleico dentro de las definiciones anteriores donde la secuencia comprende típicamente un contenido de cada adenosina (adenina), guanosina (guanina), citidina (citosina) y uridina (uracilo) de aproximadamente 25%. Ejemplos de estas secuencias de N incluyen por ejemplo agcu, aguc, augc, acgu, gcua, gcau, gacu, guca, cuag, caug, cagu, cgau, uagc, uacg, ucga, ucag, agcugcua, gcaucaug, caguucga, etc.
El número de elementos frontera N en la molécula de ácido nucleico de fórmula (I), es decir, su repetición, viene determinada por los números enteros u y/o v. Así, N en la molécula de ácido nucleico de fórmula (I) puede ocurrir como un elemento freontera (repetitivo) Nu y/o Nv, donde u y/o v pueden ser, independientemente entre sí, un número entero de 0 o 1 a 100, más específicamentede 0 o 1 a 50, aún más específicamentede 0 o 1 a 40 y mucho más específicamentede 0 o 1 a 30, por ejemplo de 0 o 1 a 5, 10, 20, 25, o 30; o de 5 a 10, 10 a 15, 15 a 20, 20 a 25 o 25 a 30. Más específicamente, al menos un elemento frontera (repetitivo) Nu y/o Nv pueden estar presentes en la fórmula (I), es decir u o v no son 0, más preferiblemente, ambos elementos frontera (repetitivos) Nu y/o Nv están presentes, aún más preferiblemente en las definiciones anteriores.
Adicionalmente, la combinación de los elementos de estructura de núcleo y los elementos fronteraen elemento NuGlXmGnNv pueden ocurrir como elementos repetitivos de acuerdo con la fórmula (I), (NuGlXmGnNv)a, como se define anteriormente, donde el número de repeticiones del elemento combinado de acuerdo con la fórmula (I), (NuGlXmGnNv)a, viene determinado por el número entero a. Específicamente, a es un número entero de aproximadamente 1 a 100, 1 a 50, 1 a 20, más específicamenteun número entero de aproximadamente 1 a 15, mucho más específicamenteun número entero de aproximadamente 1 a 10. En este contexto, los elementos repetitivos NuGlXmGnNv pueden ser iguales o diferentes entre sí.
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(nucleósidos) químicamente derivados con grupos funcionales no de origen nativo, que se agregan preferiblemente a o se suprimen de los nucleótidos (nucleósidos) de citidina (citosina) o uridina (uracilo) de origen natural o los cuales sustituyen los grupos funcionales de origen natural de un nucleótido (nucleósido) de citidina (citosina) o uridina (uracilo). Por consiguiente, cada componente del nucleótido de citidina (citosina) o uridina (uracilo) de origen natural se puede modificar, principalmente el componente base, el componente de azúcar (ribosa) y/o o componente fosfato que forma la cadena principal del oligonucleótido. Las porciones fosfato se pueden sustituir por, por ejemplo, fosforoamidatos, fosforotioatos, nucleótidos pepetídicos, metilfosfonatos etc., siendo preferente la cadena principal fosfodiéster de origen natural.
Por consiguiente, los análogos de citidina (citosina) o uridina (uracilo) incluyen, sin implicar ninguna limitación, cualquier citidina (citosina) o uridina (uracilo) de origen natural o no de origen natural que se ha alterando químicamente, por ejemplo mediante acetilación, metilación, hidroxilación, etc., incluyendo, por ejemplo, 2tiocitidina (citosina), 3-metilcitidina (citosina), 4-acetilcitidina (citosina), dihidrouridina (uracilo), 4-tiouridina (uracilo), 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina (uracilo), 5-(carboxihidroxilmetil)uridina (uracilo), 5fluorouridina (uracilo), 5-bromo-uridina (uracilo), 5-carboximetilaminometil-uridina (uracilo), 5-metil-2-tiouridina (uracilo), metil éster de ácido N-uridin-(uracil)-5-oxiacético, 5-metilaminometil-uridina (uracilo), 5metoxiaminometil-2-tiouridina (uracilo), 5'-metoxicarbonilmetil-uridina (uracilo), 5-metoxiuridina (uracilo), metil éster de ácido uridin-(uracil)-5-oxiacético, ácido uridin(uracil)-5-oxiacético (v). La preparación de estos análogos es conocida del experto en la materia, por ejemplo de los documentos US 4.373.071.US 4.401.796. US 4.415.732. US 4.458.066. US 4.500.707. US 4.668.777. US 4.973.679. US 5.047.524. US 5.132.418. US
5.153.319. US 5.262.530 y US 5.700.642. En el caso de un análogo de nucleótido (nucleósido) como se describe anteriormente, se da preferencia de acuerdo con la invención especialmente a aquellos análogos que incrementan la inmunogenicidad de la molécula de ARN de acuerdo con la invención y/o que no interfieren con una modificación adicional introducida. Al menos una citidina (citosina) o uridina (uracilo) o un análogo de las mismas puede ocurrir en los elementos de la estructura de núcleo Cl y/o Cn, opcionalmente alel menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 90% o aún 100% de los nucleótidos (nucleósidos) de los elementos de estructura del núcleo Cl y/o Cn son una citidina (citosina) de origen natural, una uridina (uracilo) de origen natural y/o un análogo de las mismas y/o exhiben propiedades de un análogo de las mismas como se define aquí. Específicamente, el elemento de la estructura de núcleo Cl y/o Cn contiene al menos un análogo de una citidina (citosina) de origen natural y/o o una uridina (uracilo) de origen natural en todo caso. Más específicamente, todos los nucleótidos (nucleósidos) de estos elementos de la estructura de núcleo Cl y/o Cn son análogos, los cuales pueden – ventajosamente -ser análogos idénticos para el mismo tipo de nucleótidos (nucleósidos) (por ejemplo todos los nucleótidos de citidina (citosina) se proporcionan como 2-tiocitidina (citosina)) o pueden ser distintos (por ejemplo al menos dos análogos de citidina (citosina) diferentes que sustituyen el nucleótido de citidina (citosina) de origen natural).
El número de nucleótidos (nucleósidos) del elemento de la estructura de núcleo C (Cl y/o Cn) en la molécula de ácido nucleico de fórmula (Ia) viene determinado por l y n. l y n, independientemente uno del otro, son en cada caso un número entero de 1 a 90, de 1 a 80, de 1 a 70, de 1 a 60, preferiblemente de 1 a 50, todavía más preferiblemente de 1 a 40, y aún más preferiblemente de 1 a 30, donde el límite inferior de estos intervalos puede ser 1, pero alteARNtivamente también 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, o incluso más. Específicamente, para cada número entero, cuando l y/o n = 1, C es citidina (citosina) o un análogo de la misma, y cuando l o n > 1, al menos el 50%, más específicamenteal menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o aún el 100% de los nucleótidos (nucleósidos) del elemento de la estructura de núcleo C (Cl y/o Cn) son citidina (citosina) o un análogo de la misma. Por ejemplo, sin implicar ninguna limitación, cuando l o n = 4, Cl y/o Cn pueden ser, por ejemplo, CUCU, CCUU, UCUC, UUCC, CUUC, CCCU, CCUC, CUCC, UCCC o CCCC, etc.; cuando l o n = 5, Cl y/o Cn pueden ser, por ejemplo, CCCUU, CCUCU, CUCCU, UCCCU, UCCUC, UCUCC, UUCCC, CUCUC, CCCCU, CCCUC, CCUCC, CUCCC, UCCCC, o CCCCC, etc; etc. Un nucleótido (nucleósido) de los elementos de la estructura de núcleo Cl y/o Cn adyacentes directamente a Xm en la molécula de ácido nucleico de fórmula (Ia) no es específicamenteuna uridina (uracilo) o un análogo de la misma. Más específicamentelos nucleótidos (nucleósidos) de los elementos de la estructura de núcleo Cl y/o Cn adyacentes directamente a Xm en la molécula de ácido nucleico de fórmula (Ia) son al menos una citidina (citosina) o un análogo de la misma, más específicamenteun estiramiento de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o aún 20 o más citidinas (citosinas) o un análogo de las mismas. Adicionalmente, un nucleótido (nucleósido) de los elementos de la estructura de núcleo Cl y/o Cn adyacentes directamente a N, por ejemplo Nu, y/o Nv (o Nw1
o Nw2 como se definen posteriormente) en la molécula de ácido nucleico de fórmula (Ia) ventajosamente no es una uridina (uracilo) o un análogo de la misma. Más específicamente, los nucleótidos (nucleósidos) de los elementos de la estructura núcleo Cl y/o Cn adyacentes directamente a N, por ejemplo Nu, y/o Nv (o Nw1 o Nw2 como se definen posteriormente) en la molécula de ácido nucleico de fórmula (Ia) son al menos una citidina (citosina) o un análogo de la misma, más específicamenteun estiramiento de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o aún 20 o más citidinas (citosinas) o un análogo de las mismas. Del mismo modo, ventajosamente, para la fórmula (Ia), cuando lo n > 1, al menos el 60%, 70%, 80%, 90% o incluso el 100% de los nucleótidos de los elementos de la estructura núcleo Cl y/o Cn son citidina (citosina) o un análogo de la misma, como se define anteriormente. Los nucleótidos (nucleósidos) restanteshasta el
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fórmula (I) (o (Ia)) puede ser monohebra en la región fuera de la estructura de núcleo GlXmGn (o ClXmCn) y de doble hebra en la región de la estructura de núcleo, la estructura de núcleo GlXmGn (o ClXmCn) se selecciona, por ejemplo, de al menos una de las secuencias definidas anteriormente de SEQ ID NO: 1-83. Aún más preferiblemente, la estructura de núcleo GlXmGn (o ClXmCn) de (cualquiera) fórmula (I) (o (Ia)) puede ser de doble 5 hebra en esta región de la estructura de núcleo, donde existe un estiramiento de uridinas (uracilos), más preferiblemente sobre el estiramiento de uridina (uracilo) completo de al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%
o 99% de la misma.
AlteARNtiva o adicionalmente, si la molécula de ácido nucleico de acuerdo con cualquiera fórmula (I) o (Ia) es una molécula de ácido nucleico parcialmente de doble hebra, otras partes (que la estructura de núcleo GlXmGn)10 de la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la fórmula (I) o (Ia) como se define anteriormente puede ser de doble hebra. Por ejemplo, la secuencia de ácidos nucleicos de una molécula de ácido nucleico de cualquier fórmula (I) o (Ia) puede ser doble hebra en la región exterior de la estructura núcleo GlXmGn (o ClXmCn), por ejemplo en los elementos frontera Nu y/o Nv, y monohebra en la región de la estructura núcleo, la estructura núcleo GlXmGn (o ClXmCn) por ejemplo seleccionada de al menos una de las secuencias definidas anteriormente
15 de SEQ ID NO: 1-83. Por ejemplo, al menos uno de los elementos frontera Nv y/o Nv pueden ser de doble hebra, mientras que los elementos restantes de cualquier fórmula (I) o (Ia), por ejemplo la estructura de núcleo GlXmGn y/u otros elementos, pueden permanecer de hebra individual.
AlteARNtiva o adicionalmente, la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la fórmula (I) se puede seleccionar de una mezcla de una molécula de ácido nucleico monohebra de acuerdo con cualquier fórmula (I) o (Ia) y una 20 molécula de ácido nucleico (parcialmente) de doble hebra de acuerdo con cualquier fórmula (I) (o (Ia)), preferiblemente en una relación de aproximadamente 1:10 a 10:1, más preferiblemente en una relación de 1:3 a
3:1.
De acuerdo con la invención, la molécula de ARN inventiva se puede seleccionar de las siguientes secuencias:
SEQ ID NO: 117 (R821: (N40U20N40)2)
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o de SEQ ID NO: 118 (Seq. R722: (N40U20N40)5)
o de SEQ ID NO: 119 (R723: (N40U20N40)10):
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30 De acuerdo con una realización preferente, la molécula de ARN inventiva se puede modificar con una secuencia poli(X) (elemento modificador). Estas moléculas de ARN de la invención pueden teneral menos 200 nucleótidos y más preferiblemente al menos 250 nucleótidos.
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para el tallo2: UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (SEQ ID NO: 96)
b) para el tallo1: UAGGUCCAAGAGCUUCGCUA (SEQ ID NO: 96) para el tallo2: UAGCGAAGCUCUUGGACCUA (SEQ ID NO: 95)
c) para el tallo1: GCCGCGGGCCG (SEQ ID NO: 97) para el tallo2: CGGCCCGCGGC (SEQ ID NO: 98)
d) para el tallo1: CGGCCCGCGGC (SEQ ID NO: 98) para el tallo2: GCCGCGGGCCG (SEQ ID NO: 97)
e) para el tallo1: GACACGGUGC (SEQ ID NO: 99) para el tallo2: GCACCGUGCA (SEQ ID NO: 100)
f) para el tallo1: GCACCGUGCA (SEQ ID NO: 100) para el tallo2: GACACGGUGC (SEQ ID NO: 99)
g) para el tallo1: ACCUAGGU(SEQ ID NO: 101) para el tallo2: ACCUAGGU(SEQ ID NO: 101)
h) para el tallo1: UGGAUCCA(SEQ ID NO: 102) para el tallo2: UGGAUCCA(SEQ ID NO: 102)
i) para el tallo1: CCUGC (SEQ ID NO: 103) para el tallo2: GCAGG (SEQ ID NO: 104)
j) para el tallo1: GCAGG (SEQ ID NO: 105) para el tallo2: CCUGC (SEQ ID NO: 106), etc.
De acuerdo con una primera alteARNtiva, la estructura núcleo GlXmGndel ARN de la invención se puede localizar dentro del tallo-lazo, es decir la estructura núcleo GlXmGn se puede localizar entre los elementos tallo-lazo tallo1 y tallo2, formando así preferiblemente un lazo. Esta molécula de ARN tiene la composición (Nu tallo1 GlXmGn tallo2 Nv)a, como se define anteriormente. Cuando u y/o v = 0 y a = 1,se puede llegar a una molécula de ARN específica “tallo1 GlXmGn tallo2”, que también pertenece a la presente invención.
De acuerdo con otra alteARNtiva, la estructura núcleo GlXmGndel ARN de la invención se puede localizar fuera de la estructura tallo-lazo, donde del mismo modo los elementos tallo-lazo tallo1 y tallo2 pueden estar separados entre sí por una secuencia, preferiblemente un elemento frontera N, por ejemplo Nw1 o Nw2, que entonces pueden formar una estructura lazoapareando las bases de los elementos tallo-lazo tallo1 y tallo2. Adicionalmente, los elementos tallo-lazo 1 y/o 1 adyacentes a la estructura núcleo GlXmGn se pueden separar de la estructura núcleo GlXmGn mediante un elemento frontera adicional, por ejemplo Nw1 o Nw2. De acuerdo con la presente invención, tal ARN tiene la composición (NuGlXmGn Nv)a tallo1 Nw1 tallo2 Nw2, como se define anteriormente.
Las moléculas de ARN de acuerdo con la invención como se han definido anteriormente se puede preparar usando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo métodos sintéticos tales como síntesis en fase solida, así como también métodos in vitro, como reacciones de transcripción in vitro. Preferiblemente, se usa la transcripción in vitro para preparar las moléculas de ácido nucleico de la invención. Como se descubrió sorprendentemente por los inventores de la presente invención, las moléculas de ARNsegún la invención como se han definidodemuestran una estimulación aún mejor del sistema inmune innato cuando se preparanmediante transcripción in vitro debido a su 5'-fosfato, en comparación con las moléculas de ARNsegún la invención preparadas por métodos sintéticos. Esta estimulación del sistema inmune innato es, sin limitarse a, contribuidapor la activación del receptor RIG-1. Por consiguiente, las moléculas de ARN de acuerdo con la invención como se definen anteriormente son particularmente preferentes cuando se preparan medianteuna reacción de transcripción in vitro.
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grupos sulfuro se pueden proteger mediante disulfuros, por ejemplo alquiltioles tales como 3-tiopropanol, o con componentes activados, tal como 2-tiopiridina. Uno o más grupos reactivos adicionales sirven de acuerdo con la invención para el enlace covalente de uno o más lípidos. De acuerdo con la primera realización, por tanto, una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente se puede enlazar víaun enlazador covalentemente unido preferiblemente a al menos un lípido, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 5-10, 10-20, 20-30 o más lípido(s), particularmente al menos 3-8 o más lípido(s) por molécula de ARN de acuerdo con la invención como se define anteriormente. Los lípidos enlazados se pueden así enlazar separadamente entre sí en diferentes posiciones de la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente, o pueden estar presentes en forma de un complejo en una o más posiciones de la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente. Un grupo reactivo adicional del enlazador se puede usar para el enlace directo o indirecto (separable) a un material portador, por ejemplo una fase sólida. enlazadores preferentes de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, glicol, glicerol y derivados de glicerol, 2aminobutil-1,3-propanodiol y derivados/esqueletos de 2-aminobutil-1,3-propanodiol, enlazadores de pirrolidina
o moléculas orgánicas que contienen pirrolidina (en particular para una modificación en el extremo 3'), etc. El glicerol o los derivados de glicerol (ancla C3) o un derivado/esqueleto de 2-aminobutil-1,3-propanodiol (ancla C7) se usan de manera particularmente preferente de acuerdo con la invención como enlazadores. Es particularmente preferente un derivado de glicerol (ancla C3) como enlazador cuando la modificación con lípidos se puede introducir vía un enlace éter. Si la modificación con lípidos se va a introducir vía una amida o un enlace uretano, es preferente, por ejemplo, un esqueleto 2-aminobutil-1,3-propanodiol (ancla C7). A este respecto, la naturaleza del enlace formado entre el enlazador y la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente es preferiblemente tal que es compatible con las condiciones y la química de la amidita, es decir preferiblemente no es un ácido ni una base lábil. Se proporciona preferencia particular a los enlaces que son fácilmente obtenibles de manera sintética y no se hidrolizan por el procedimiento de escisión amoniacal en un proceso de síntesis de ácidos nucleicos. Los enlaces adecuados son en principio todos los enlaces correspondientemente adecuados, preferiblemente enlaces éster, amida, uretano y éter. Además de la buena accesibilidad de los materiales de partida (pocas etapas de síntesis), se da preferencia particular al enlace éter debido a su estabilidad biológica relativamente alta en la hidrólisis enzimática.
De acuerdo con una segunda realización preferente, la (al menos una) molécula de ácido ARN de acuerdo con la invención como se define anteriormente se enlaza directamente con al menos un lípido (bifuncional) como se describe anteriormente, es decir empleando un enlazador como se describe anteriormente. En este caso, el lípido (bifuncional) usado de acuerdo con la invención contiene preferiblemente dos grupos reactivos u opcionalmente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más grupos reactivos, un primer grupo reactivo que sirve para enlazar el lípido directa o indirectamente a un material portador aquí descrito y al menos un grupo reactivo adicional que sirve para enlazar una molécula de ARN de acuerdo con la invención como se define anteriormente. De acuerdo con la segunda realización, una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente puede enlazar por tanto preferiblemente al menos un lípido (directamente sin un enlazador), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 5-10, 10-20, 20-30 o más lípido(s), en particular al menos 3-8 o más lípido(s) por molécula de ARN según la invención como se define anteriormente. Los lípidos enlazados se pueden enlazar separadamente entre sí en diferentes posiciones de la molécula de ARN de acuerdo con la invención como se define anteriormente, o pueden estar presentes en forma de un complejo en una o más posiciones de la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente. AlteARNtivamente, al menos una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente, por ejemplo opcionalmente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 2030 o más moléculas de ARN según la invención como se define anteriormente, se puede enlazar de acuerdo con la segunda realización a un lípido como se describe anteriormente vía sus grupos reactivos. Los lípidos que se pueden usar para esta segunda realización incluyen en particular aquellos lípidos (bifuncionales) que permiten el acoplamiento (preferiblemente en sus terminales u opcionalmente intermolecularmente), por ejemplo polietilenglicol (PEG) y derivados del mismo, hexaetilenglicol (HEG) y derivados del mismo, alcanodioles, aminoalcanos, tioalcanoles, etc. La naturaleza del enlace entre un lípido (bifuncional) y una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente, como se ha indicado, es preferiblemente como se describe para la primera realización preferente.
De acuerdo con una tercera realización, el enlace entre la molécula de ARN de acuerdo con la invención como se describe anteriormente y al menos un lípido como se describe anteriormente puede tener lugar víalas dos realizaciones mencionadas de manera simultánea. Por ejemplo, la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente se pueden enlazar en una posición del ácido nucleico con al menos un lípido vía un enlazador (análogamente a la primera realización) y en una posición diferente de la molécula de ARN según la invención como se define anteriormente directamente con al menos un lípido sin un enlazante (análogamente a la segunda realización). Por ejemplo, en el extremo 3’ de una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente, se puede enlazar al menos un lípido como se describe anteriormente covalentemente con el ARN vía un enlazante, y en el extremo 5’ de la molécula de ARN según la invención, se puede enlazar un lípido como se describe anteriormente covalentemente con el ARN sin enlazador. AlteARNtivamente, en el extremo 5' de una molécula de ARN según la invención como se define anteriormente se puede enlazar al menos un lípido como se describe anteriormente covalentemente con la molécula de ácido nucleico vía un enlazador, y en el extremo 3’ de la molécula ARN según la invención como
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