TW202400792A - 用於抑制ｍａｐｔ表現之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供抑制
MAPT基因表現之寡核苷酸，包括結合至靶向配位體(例如，脂質部分)之寡核苷酸。亦提供包含該等寡核苷酸之組合物及其用途，尤其涉及治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症及/或疾患之用途。
Description
本揭示案大體而言係關於生物學及醫學，且更具體而言係關於用於抑制或降低(亦即，調節)微管相關蛋白tau (
MAPT)基因表現之寡核苷酸及包含該等寡核苷酸之組合物，以及其用於治療與
MAPT基因表現相關之疾病及病症之用途。
微管在全身細胞內發揮若干重要作用。在中樞神經系統(CNS)內，微管提供結構支持且協助在整個細胞內轉運物質。微管質量、結構及模式之變化為導致許多神經退化疾病發展之已知因素。Tau蛋白為形成微管之必需蛋白，其異常表現會導致神經退化疾病。Tau蛋白與微管蛋白組合形成微管。
MAPT之選擇性剪接會產生用於微管組裝之不同Tau蛋白。
MAPT中改變Tau功能及表現之突變(例如，插入及錯配)為影響CNS之若干疾病及病症(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)及tau蛋白病)之已知原因。需要靶向
MAPT基因表現以預防此類疾病及病症之策略。
哺乳動物CNS為協同相互作用以實現多種功能之組織(包括細胞)、流體及化學物質之複雜系統，該等功能包括運動、導航、認知、語言、視覺及情感。不幸地，已知有多種CNS疾病及病症(例如，神經病症)且影響或破壞此等功能中之一些或全部。典型地，對CNS疾病及病症之治療限於小分子藥物、抗體及/或適應療法或行為療法。持續需要開發與不當
MAPT基因表現相關之CNS疾病及病症之治療。
為滿足此需要，本揭示案描述用於治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之組合物及方法。本揭示案至少部分基於發現及開發有效靶向及降低CNS組織中之
MAPT基因表現之雙股(ds)寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸。具體而言，鑑定MAPT mRNA內之靶序列，且產生結合至此等靶序列並抑制MAPT mRNA表現之寡核苷酸。如本文所證明，寡核苷酸抑制CNS組織中之人類及非人類靈長類動物(NHP)
MAPT基因表現。此外，在與AD或進行性核上麻痺(PSP)相關之CNS組織中，使用N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)結合及脂質結合之MAPT mRNA靶向寡核苷酸，MAPT mRNA表現降低。不受理論約束，本文所述之寡核苷酸可用於治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患。
因此且在一些態樣中，本揭示案提供一種用於降低
MAPT基因表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙鏈體區域，其中該反義股包含SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之MAPT mRNA靶序列的互補區域，且其中該互補區域之長度為至少約15個連續核苷酸。
在前述或相關態樣中之任一者中，有義股之長度為約15至約50個核苷酸。在一些態樣中，有義股之長度為18至36個核苷酸。在一些態樣中，反義股之長度為約15至約30個核苷酸。在一些態樣中，反義股之長度為22個核苷酸，其中該反義股及該有義股形成雙鏈體區域，該雙鏈體區域之長度為至少約19個核苷酸，視情況長度為至少20個核苷酸。在一些態樣中，互補區域之長度為至少約19個連續核苷酸。在一些態樣中，互補區域之長度為至少約20個連續核苷酸。
在其他態樣中，本揭示案提供一種用於降低
MAPT基因表現之ds RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含：
(i) 長度為約19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域係選自SEQ ID NO: 1296-1679，及
(ii) 長度為約19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含該反義股之互補區域，其中該反義股及該有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些態樣中，有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環。在一些態樣中，L為三環(triL)或四環(tetraL)。在一些態樣中，L為tetraL。在一些態樣中，tetraL包含序列5'-GAAA-3'。在一些態樣中，S1及S2之長度為約1至約10個核苷酸且具有相同長度。在一些態樣中，S1及S2之長度為1個核苷酸、2個核苷酸、3個核苷酸、4個核苷酸、5個核苷酸、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸或10個核苷酸。在一些態樣中，S1及S2之長度為6個核苷酸。在一些態樣中，莖環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1680)。
在其他態樣中，寡核苷酸包含鈍端。在一些態樣中，鈍端包含有義股之3'端。在一些態樣中，有義股為約20-22個核苷酸。在一些態樣中，有義股為20個核苷酸。
在前述或相關態樣中之任一者中，反義股包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列。在一些態樣中，懸垂包含嘌呤核苷酸。在一些態樣中，3'懸垂序列之長度為2個核苷酸。在一些態樣中，3'懸垂係選自AA、GG、AG及GA。在一些態樣中，懸垂為GG或AA。在一些態樣中，懸垂為GG。
在前述或相關態樣中之任一者中，寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸。在一些態樣中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾。在一些態樣中，2'-修飾為選自2'-胺基乙基(EA)、2'-氟(2'-F)、2'-O-甲基(2'-OMe)、2'-O-甲氧基乙基(2'-OME)及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸(2'-FANA)之修飾。在一些態樣中，修飾為選自2'-F及2'-OMe之2'-修飾。在一些態樣中，有義股之約18%至約23%或18%、19%、20%、21%、22%或23%之核苷酸包含2'-F修飾。在其他態樣中，有義股之約38%至約43%或38%、39%、40%、41%、42%或43%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些態樣中，反義股之約25%至約35%或25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些態樣中，寡核苷酸之約25%至約35%或25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些態樣中，寡核苷酸之約35-45%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些態樣中，有義股自5'至3'在位置1-20處包含20個核苷酸，其中位置3、5、8、10、12、13、15及17中之每一者包含2'-F修飾。在其他態樣中，有義股自5'至3'在位置1-36處包含36個核苷酸，其中位置3、5、8、10、12、13、15及17中之每一者包含2'-F修飾。在一些態樣中，反義股自5'至3'在位置1-22處包含22個核苷酸，且其中位置2、3、4、5、7、10、14、16及19中之每一者包含2'-F修飾。在一些態樣中，其餘核苷酸包含2'-OMe修飾。
在前述或相關態樣中之任一者中，寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵。在一些態樣中，至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。在一些態樣中，反義股在以下位置包含硫代磷酸酯鍵：(i)在位置1與2之間及位置2與3之間；或(ii)在位置1與2之間、位置2與3之間及位置3與4之間，其中位置自5'至3'編號為1-4。在一些態樣中，反義股之長度為22個核苷酸，且其中反義股在位置20與21之間及位置21與22之間包含硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-22。在一些態樣中，有義股在位置1與2之間包含硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-2。在一些態樣中，有義股之長度為20個核苷酸，且其中有義股在位置1與2之間、位置18與19之間及位置19與20之間包含硫代磷酸酯鍵，其中位置自5'至3'編號為1-20。
在前述或相關態樣中之任一者中，反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物。在一些態樣中，磷酸酯類似物為氧甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯，視情況其中該磷酸酯類似物為包含4'-氧甲基膦酸酯之4'-磷酸酯類似物。
在前述或相關態樣中之任一者中，寡核苷酸之至少一個核苷酸結合至一或多個靶向配位體。在一些態樣中，各靶向配位體包含碳水化合物、胺基糖、脂質、膽固醇或多肽。在一些態樣中，莖環包含結合至莖環之一或多個核苷酸的一或多個靶向配位體。在一些態樣中，一或多個靶向配位體結合至環之一或多個核苷酸。在一些態樣中，環包含自5'至3'編號為1-4之4個核苷酸，其中位置2、3及4處之核苷酸各自包含一或多個靶向配位體，其中該等靶向配位體相同或不同。在一些態樣中，各靶向配位體包含GalNAc部分。在一些態樣中，GalNac部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。在一些態樣中，莖環之L的至多4個核苷酸各自結合至單價GalNAc部分。
在其他態樣中，一或多個靶向配位體為脂質部分。在一些態樣中，脂質部分結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些態樣中，脂質部分為烴鏈。在一些態樣中，烴鏈為C
8-C
30烴鏈。在一些態樣中，烴鏈為C
16烴鏈。在一些態樣中，C
16烴鏈由以下表示：
。在一些態樣中，脂質部分結合至5'末端核苷酸之核糖環的2'碳。
在前述或相關態樣中之任一者中，互補區域在反義股之核苷酸位置2-8處與MAPT mRNA靶序列完全互補，其中核苷酸位置自5'至3'編號。在一些態樣中，互補區域在反義股之核苷酸位置2-11處與MAPT mRNA靶序列完全互補，其中核苷酸位置自5'至3'編號。
在前述或相關態樣中之任一者中，有義股包含SEQ ID NO: 769-803及1681中之任一者之核苷酸序列。在一些態樣中，反義股包含SEQ ID NO: 804-838中之任一者之核苷酸序列。
在一些態樣中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些態樣中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些態樣中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 771所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 806所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 780所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 781所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 816所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 798所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 833所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 799所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 834所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 803所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 838所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 1681所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列。
在前述或相關態樣中之任一者中，反義股之長度為22個核苷酸。在一些態樣中，反義股包含選自SEQ ID NO: 806、815、816、833、834及838之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股之長度為36個核苷酸。在一些態樣中，有義股包含選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含選自SEQ ID NO: 771、780、781、798、799及803之核苷酸序列。
在前述或相關態樣中之任一者中，有義股包含SEQ ID NO: 839-873及1682中之任一者之核苷酸序列。在一些態樣中，反義股包含SEQ ID NO: 874-908中之任一者之核苷酸序列。
在一些態樣中，有義股及反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 839及874；
b) 分別為SEQ ID NO: 840及875；
c) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
d) 分別為SEQ ID NO: 842及877；
e) 分別為SEQ ID NO: 843及878；
f) 分別為SEQ ID NO: 844及879；
g) 分別為SEQ ID NO: 845及880；
h) 分別為SEQ ID NO: 846及881；
i) 分別為SEQ ID NO: 847及882；
j) 分別為SEQ ID NO: 848及883；
k) 分別為SEQ ID NO: 849及884；
l) 分別為SEQ ID NO: 850及885；
m) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
n) 分別為SEQ ID NO: 852及887；
o) 分別為SEQ ID NO: 853及888；
p) 分別為SEQ ID NO: 854及889；
q) 分別為SEQ ID NO: 855及890；
r) 分別為SEQ ID NO: 856及891；
s) 分別為SEQ ID NO: 857及892；
t) 分別為SEQ ID NO: 858及893；
u) 分別為SEQ ID NO: 859及894；
v) 分別為SEQ ID NO: 860及895；
w) 分別為SEQ ID NO: 861及896；
x) 分別為SEQ ID NO: 862及897；
y) 分別為SEQ ID NO: 863及898；
z) 分別為SEQ ID NO: 864及899；
aa) 分別為SEQ ID NO: 865及900；
bb) 分別為SEQ ID NO: 866及901；
cc) 分別為SEQ ID NO: 867及902；
dd) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
ee) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
ff) 分別為SEQ ID NO: 870及905；
gg) 分別為SEQ ID NO: 871及906；
hh) 分別為SEQ ID NO: 872及907；
ii) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在其他態樣中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 860及895；
b) 分別為SEQ ID NO: 865及900；
c) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
d) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
e) 分別為SEQ ID NO: 873及908；
f) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
g) 分別為SEQ ID NO: 846及881；
h) 別為SEQ ID NO: 850及885；
i) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
j) 分別為SEQ ID NO: 852及887；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在某些態樣中，有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
b) 分別為SEQ ID NO: 850及885；
c) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
d) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
e) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
f) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 841所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 876所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 850所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 851所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 886所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 868所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 903所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 869所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 904所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 873所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 908所示之核苷酸序列。在一些態樣中，有義股包含如SEQ ID NO: 1682所示之核苷酸序列，且反義股包含如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mAs][mG][fA][mG][fU][mG][mU][fG][mG][fA][mA][fA][fA][mA][fA][mA][fA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademAGalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 841)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fU][fU][mU][fU][mU][mU][fU][mU][mC][mC][fA][mC][fA][mC][mU][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 876)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mCs][mA][fG][mG][fU][mG][mG][fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 850)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mC][mU][mU][fC][mC][fA][mC][mC][fU][mGs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 885)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mAs][mG][fG][mU][fG][mG][mA][fA][mG][fU][mA][fA][fA][mA][fU][mC][fU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 851)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fA][fG][mA][fU][mU][mU][fU][mA][mC][mU][fU][mC][fC][mA][mC][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 886)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mAs][mG][fG][mA][fA][mA][mU][fA][mA][fA][mA][fA][fG][mA][fU][mU][fG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 868)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mA][fU][mC][mU][fU][mU][mU][mU][fA][mU][fU][mU][mC][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 903)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mGs][mG][fA][mA][fA][mU][mA][fA][mA][fA][mA][fG][fA][mU][fU][mG][fA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 869)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fU][fC][mA][fA][mU][mC][fU][mU][mU][mU][fU][mA][fU][mU][mU][fC][mCs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 904)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[mAs][mU][fA][mA][fA][mA][mA][fG][mA][fU][mU][fG][fA][mA][fA][mC][fC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 873)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fG][fG][mU][fU][mU][mC][fA][mA][mU][mC][fU][mU][fU][mU][mU][fA][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 908)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc =
。
在一些態樣中，有義股包含5'-[ademCs-C
16][mA][fG][mG][fU][mG][mG][fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mUs][mGs][mA]-3' (SEQ ID NO: 1682)之序列及所有修飾，且其中反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mC][mU][mU][fC][mC][fA][mC][mC][fU][mGs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 885)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG、mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG、fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且[ademCs-C
16] = 結合至C
16烴鏈之胞嘧啶：
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所述之RNAi寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
在其他態樣中，本揭示案提供一種用於治療患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之RNAi寡核苷酸或其醫藥組合物，從而治療該個體。
在其他態樣中，本揭示案提供一種將寡核苷酸遞送至個體之方法，該方法包括向該個體投與本文所述之醫藥組合物。
在其他態樣中，本揭示案提供一種用於降低細胞、細胞群體或個體中之
MAPT基因表現之方法，該方法包括以下步驟：
i. 使該細胞或該細胞群體與本文所述之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物接觸；或
ii. 向該個體投與本文所述之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物。
在一些態樣中，降低
MAPT基因表現包括降低MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準或兩者。在一些態樣中，本文所述之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物，個體患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患。在一些態樣中，與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患為AD、額顳葉失智(FTD)、PSP、PD、Tau蛋白相關疾病、原發性年齡相關tau蛋白病、慢性創傷性腦病、皮質基底核退化、來提克-伯蒂格病(Lytico-bodig disease)、神經節膠質瘤、腦膜血管瘤病、腦炎後帕金森症或亞急性硬化性泛腦炎。
在前述或相關態樣中之任一者中，
MAPT基因表現在一或多個CNS區域之組織中降低，其中該組織與AD相關。在一些態樣中，與AD相關之組織係選自：前額皮質、運動皮質、顳葉皮質、頂葉皮質及海馬體。在一些態樣中，
MAPT基因表現在一或多個CNS區域之組織中降低，其中該組織與PSP相關。在一些態樣中，與PSPy相關之組織係選自：尾狀核、蒼白球、丘腦、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質、小腦齒狀核、髓質、頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。在一些態樣中，
MAPT基因表現在一或多個CNS區域中降低，該一或多個區域係選自：頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、小腦、中腦、枕葉皮質、頂葉皮質、海馬體、尾狀核、丘腦、腦幹、運動皮質、蒼白球、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質及小腦齒狀核。
在前述或相關態樣中之任一者中，RNAi寡核苷酸或醫藥組合物與第二組合物或治療劑組合投與。
在其他態樣中，本揭示案提供本文所述之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物之用途，該用途係用於製造用以治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之藥劑。
在其他態樣中，本揭示案提供本文所述之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物，該RNAi寡核苷酸或該醫藥組合物係用於或適用於治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患。
在一些態樣中，本揭示案提供一種套組，該套組包含本文所述之RNAi寡核苷酸、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑及包裝插頁，該包裝插頁包含用於向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投藥之說明書。
在前述或相關態樣中之任一者中，與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患為AD、FTD、PD、PSP、Tau蛋白相關疾病、原發性年齡相關tau蛋白病、慢性創傷性腦病、皮質基底核退化、來提克-伯蒂格病、神經節膠質瘤、腦膜血管瘤病、腦炎後帕金森症或亞急性硬化性泛腦炎。
相關申請案之交叉引用
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年5月12日提交之美國臨時申請案第63/364,609號之優先權，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
根據一些態樣，本揭示案提供降低CNS中之
MAPT基因表現之寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸。在一些實施例中，本文所提供之寡核苷酸經設計以治療與CNS中之
MAPT基因表現相關之疾病。在一些態樣中，本揭示案提供藉由降低細胞(例如，CNS之細胞)中之
MAPT基因表現來治療與
MAPT相關之疾病的方法。
MAPT 基因表現之寡核苷酸抑制劑
本揭示案尤其提供抑制
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)。在一些實施例中，抑制
MAPT基因表現之寡核苷酸靶向MAPT mRNA。
MAPT 靶序列
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)靶向包含MAPT mRNA之靶序列。在一些實施例中，寡核苷酸靶向MAPT mRNA序列內之靶序列。
在一些實施例中，寡核苷酸對應於MAPT mRNA序列內之靶序列。在一些實施例中，寡核苷酸或其部分、片段或股(例如，RNAi寡核苷酸之反義股或引導股)結合或黏接至包含MAPT mRNA之靶序列，從而抑制
MAPT基因表現。
在一些實施例中，寡核苷酸靶向
MAPT靶序列以用於活體內抑制
MAPT基因表現之目的。在一些實施例中，靶向
MAPT靶序列之寡核苷酸抑制
MAPT基因表現之量或程度與寡核苷酸之效力相關聯。在一些實施例中，靶向
MAPT靶序列之寡核苷酸抑制
MAPT基因表現之量或程度與患有用寡核苷酸治療之與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體或患者中之治療效益的量或程度相關聯。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股包含
MAPT靶序列。在一些實施例中，寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)之有義股之一部分或區域包含
MAPT靶序列。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之核苷酸序列或由其組成。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者之核苷酸序列或由其組成。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102中之任一者之核苷酸序列或由其組成。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124中之任一者之核苷酸序列或由其組成。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1130所示之核苷酸序列。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1095所示之核苷酸序列。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1096所示之核苷酸序列。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1119所示之核苷酸序列。在一些實施例中，MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1120所示之核苷酸序列。在一些實施例中，
MAPT靶序列包含SEQ ID NO: 1124所示之核苷酸序列。
MAPT mRNA 靶向序列
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)具有MAPT mRNA (例如，在MAPT mRNA之靶序列內)之互補區域以用於靶向細胞中之mRNA並抑制其表現之目的。在一些實施例中，寡核苷酸包含具有互補區域之MAPT mRNA靶序列(例如，ds寡核苷酸，諸如RNAi寡核苷酸之反義股或引導股)，該互補區域藉由互補(沃森-克里克(Watson-Crick))鹼基配對結合或黏接至MAPT靶序列。靶向序列或互補區域一般具有適合之長度及鹼基含量，以使寡核苷酸(或其股)能夠結合或黏接至MAPT mRNA以用於抑制其表現之目的。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為至少約12個、至少約13個、至少約14個、至少約15個、至少約16個、至少約17個、至少約18個、至少約19個、至少約20個、至少約21個、至少約22個、至少約23個、至少約24個、至少約25個、至少約26個、至少約27個、至少約28個、至少約29個或至少約30個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域為至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為約12至約30個(例如，12至30個、12至22個、15至25個、17至21個、18至27個、19至27個或15至30個)核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為約12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，靶向序列或互補區域之長度為24個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為23個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列互補之靶序列或互補區域，且靶向序列或互補區域之長度為24個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與MAPT mRNA靶序列完全互補之靶向序列或互補區域(例如，ds寡核苷酸之反義股或引導股)。在一些實施例中，靶向序列或互補區域與MAPT mRNA靶序列部分互補。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124或924中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124或924中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096或1102中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096或1102中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124中之任一者之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1095所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1096所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1119所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1120所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1124所示之序列完全互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130中之任一者之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1095所示之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1096所示之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1119所示之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1120所示之序列部分互補之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1124所示之序列部分互補之靶向序列或互補區域。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含MAPT mRNA之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中該連續核苷酸序列之長度為約12至約30個核苷酸(例如，長度為12至30個、12至28個、12至26個、12至24個、12至20個、12至18個、12至16個、14至22個、16至20個、18至20個或18至19個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含MAPT mRNA之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中該連續核苷酸序列之長度為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含MAPT mRNA之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與包含MAPT mRNA之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中該連續核苷酸序列之長度為20個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，視情況其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，視情況其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，視情況其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，視情況其中該連續核苷酸序列之長度為19個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸之靶向序列或互補區域與如SEQ ID NO: 912-1295中之任一者所示之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之整個長度。在一些實施例中，寡核苷酸之靶向序列或互補區域與如SEQ ID NO: 912-1295中之任一者所示之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之整個長度之一部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含與跨越如SEQ ID NO: 912-1295中之任一者所示之序列之核苷酸1-20之連續核苷酸段至少部分(例如，完全)互補的互補區域(例如，在ds寡核苷酸之反義股上)。在一些實施例中，寡核苷酸之靶向序列或互補區域與如SEQ ID NO: 1-384中之任一者所示之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之整個長度。在一些實施例中，寡核苷酸之互補區域與如SEQ ID NO: 1-384中之任一者所示之連續核苷酸序列互補且跨越反義股之整個長度之一部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含與跨越如SEQ ID NO: 1-384中之任一者所示之序列之核苷酸1-19之連續核苷酸段至少部分(例如，完全)互補的互補區域(例如，在ds寡核苷酸之反義股上)。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應MAPT mRNA靶序列具有一或多個鹼基對(bp)錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配，前提條件為靶向序列或互補區域在適當雜交條件下結合或黏接至MAPT mRNA之能力及/或寡核苷酸抑制
MAPT基因表現之能力得以維持。或者，在一些實施例中，靶向序列或互補區域包含不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個與相應MAPT mRNA靶序列之錯配，前提條件為靶向序列或互補區域在適當雜交條件下結合或黏接至MAPT mRNA之能力及/或寡核苷酸抑制
MAPT基因表現之能力得以維持。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有1個錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有2個錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有3個錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有4個錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有5個錯配之靶向序列或互補區域。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有多於一個錯配(例如，2、3、4、5個或更多個錯配)之靶向序列或互補區域，其中至少2個(例如，所有)錯配連續定位(例如，連續2、3、4、5個或更多個錯配)，或其中錯配散佈於整個靶向序列或互補區域之任何位置。在一些實施例中，寡核苷酸包含與相應靶序列具有多於一個錯配(例如，2、3、4、5個或更多個錯配)之靶向序列或互補區域，其中至少2個(例如，所有)錯配連續定位(例如，連續2、3、4、5個或更多個錯配)，或其中至少一或多個非錯配鹼基對位於錯配之間，或其組合。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1095之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有至多約1個、至多約2個、至多約3個、至多約4個、至多約5個等錯配。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 1095之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中靶向序列或互補區域可與相應MAPT mRNA靶序列具有不多於1個、不多於2個、不多於3個、不多於4個或不多於5個錯配。
寡核苷酸之類型
多種寡核苷酸類型及/或結構可用於在本文之方法中靶向MAPT mRNA，包括但不限於RNAi寡核苷酸。本文或別處描述之任何寡核苷酸類型皆預期用作框架以併入本文之MAPT mRNA靶向序列以用於抑制
MAPT基因表現之目的。
在一些實施例中，本文之寡核苷酸藉由參與切丁酶涉入之上游或下游之RNA干擾(RNAi)路徑(例如，RNAi寡核苷酸)來抑制
MAPT基因表現。舉例而言，已開發RNAi寡核苷酸，其中各股具有約19-25個核苷酸之大小與至少一個具有約1至約5個核苷酸之3'懸垂(參見例如美國專利第8,372,968號)。亦已開發更長之寡核苷酸，其由切丁酶加工以產生活性RNAi產物(參見例如美國專利第8,883,996號)。進一步工作產生延伸之ds寡核苷酸，其中至少一股之至少一端延伸超出雙鏈體靶向區域，包括其中一股包括熱力學穩定之tetraL結構的結構(參見例如美國專利第8,513,207號及第8,927,705號，以及國際專利申請公開案第WO 2010/033225號)。此類結構可包括單股(ss)延伸(在分子之一側或兩側)以及ds延伸。
在一些實施例中，寡核苷酸參與切丁酶涉入(例如，切丁酶裂解)之下游的RNAi路徑。在一些實施例中，寡核苷酸在有義股之3'端具有懸垂(例如，長度為1、2或3個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸包含與靶mRNA (例如，MAPT mRNA)反義之21個核苷酸之反義股及互補之有義股，其中該兩股黏接形成19-bp雙鏈體及在任一個或兩個3'端的2個核苷酸之懸垂。亦預期更長之寡核苷酸設計，包括具有23個核苷酸之反義股及21個核苷酸之有義股的寡核苷酸，其中在寡核苷酸之右側(有義股之3'端/反義股之5'端)存在鈍端且在寡核苷酸之左側(有義股之5'端/反義股之3'端)存在兩個核苷酸之3'引導股懸垂。在此類分子中，存在21 bp雙鏈體區域。參見例如美國專利第9,012,138號、第9,012,621號及第9,193,753號。
在一些實施例中，寡核苷酸包含長度均在約17至約36個(例如，17至26個、20至25個或21-23個)核苷酸範圍內之有義股及反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為19-30個核苷酸之反義股及長度為19-50個核苷酸之有義股，其中該反義股及該有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度均在約19-22個核苷酸範圍內之有義股及反義股。在一些實施例中，有義股及反義股之長度相等。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，使得在有義股或反義股任一者上或有義股及反義股兩者上存在3'懸垂。在一些實施例中，對於具有長度均在約21-23個核苷酸範圍內之有義股及反義股之寡核苷酸，有義股、反義股或兩者上之3'懸垂之長度為1或2個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸具有22個核苷酸之引導股及20個核苷酸之過客股，其中在分子之右側(過客股之3'端/引導股之5'端)存在鈍端且在分子之左側(過客股之5'端/引導股之3'端)存在2個核苷酸之3'引導股懸垂。在此類分子中，存在20 bp雙鏈體區域。
用於本文之組合物及方法之其他寡核苷酸設計包括：16-mer siRNA (參見例如NUCLEIC ACIDS IN CHEMISTRY AND BIOLOGY, Blackburn (編), Royal Society of Chemistry, 2006)、shRNA (例如，具有19 bp或更短之莖；參見例如Moore等人(2010) METHODS MOL. BIOL. 629:141-58)、鈍性siRNA (例如，長度為19 bp；參見例如Kraynack及Baker (2006)
RNA12:163-76)、不對稱siRNA (aiRNA；參見例如Sun等人(2008) NAT. BIOTECHNOL
.26:1379-82)、不對稱較短雙鏈體siRNA (參見例如Chang等人(2009) MOL. THER. 17:725-732)、叉形siRNA (參見例如Hohjoh (2004) FEBS LETT. 557:193-98)、單股siRNA (Elsner (2012) NAT. BIOTECHNOL
.30:1063)、啞鈴形環狀siRNA (參見例如Abe等人(2007) J. AM. CHEM. SOC. 129:15108-09)，及小內部分段干擾RNA (siRNA；參見例如Bramsen等人(2007) NUCLEIC ACIDS RES. 35:5886-97)。在一些實施例中可用於降低或抑制
MAPT表現之寡核苷酸結構之其他非限制性實例為微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及短siRNA (參見例如Hamilton等人(2002)
EMBO J.21:4671-79；亦參見美國專利申請公開案第2009/0099115號)。
此外，在一些實施例中，本文中用於降低或抑制
MAPT基因表現之寡核苷酸為ss。此類結構可包括但不限於ss RNAi分子。最近之努力已證明ss RNAi分子之活性(參見例如Matsui等人(2016)
Mol. Ther.24:946-955)。然而，在一些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸(ASO)。ASO為具有核鹼基序列之ss寡核苷酸，當按5'至3'方向書寫或描繪時，該核鹼基序列包含特定核酸之靶向區段之反向補體且經適當修飾(例如，作為間聚體(gapmer))以誘導細胞中RNaseH介導之其靶RNA之裂解或(例如，作為混聚體(mixmer))以抑制細胞中靶mRNA之轉譯。用於本文中之ASO可依此項技術中已知之任何適合之方式進行修飾，包括例如美國專利第9,567,587號中所示(包括例如長度、核鹼基(嘧啶、嘌呤)之糖部分及核鹼基之雜環部分之改變)。此外，ASO數十年來已用於降低特定靶基因之表現(參見例如Bennett等人(2017)
Annu. Rev. Pharmacol.57:81-105)。
在一些實施例中，ASO與MAPT mRNA共享互補區域。在一些實施例中，ASO靶向鑑定為NM_001123066.3之人類
MAPT之各個區域。在一些實施例中，ASO之長度為約15-50個核苷酸。在一些實施例中，ASO之長度為約15-25個核苷酸。在一些實施例中，ASO之長度為22個核苷酸。在一些實施例中，ASO與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者互補。在一些實施例中，ASO之長度為至少15個連續核苷酸。在一些實施例中，ASO之長度為至少19個連續核苷酸。在一些實施例中，ASO之長度為至少20個連續核苷酸。在一些實施例中，ASO與靶序列相差1、2或3個核苷酸。
雙股 RNAi 寡核苷酸
在一些態樣中，本揭示案提供用於靶向MAPT mRNA且抑制
MAPT基因表現(例如，經由RNAi路徑)之ds RNAi寡核苷酸，該等寡核苷酸包含有義股(在本文中亦稱作過客股)及反義股(在本文中亦稱作引導股)。在一些實施例中，有義股及反義股為獨立股且不共價連接。在一些實施例中，有義股與反義股共價連接。在一些實施例中，有義股及反義股形成雙鏈體區域，其中有義股及反義股或其一部分以互補方式(例如，藉由沃森-克里克鹼基配對)彼此結合。
在一些實施例中，有義股具有第一區域(R1)及第二區域(R2)，其中R2包含第一亞區域(S1)、L (例如，tetraL或triL)及第二亞區域(S2)，其中L位於S1與S2之間，且其中S1及S2形成第二雙鏈體(D2)。D2可具有各種長度。在一些實施例中，D2之長度為約1至約6 bp。在一些實施例中，D2之長度為2-6、3-6、4-6、5-6、1-5、2-5、3-5或4-5 bp。在一些實施例中，D2之長度為1、2、3、4、5或6 bp。在一些實施例中，D2之長度為6 bp。
在一些實施例中，有義股之R1及反義股形成第一雙鏈體(D1)。在一些實施例中，D1之長度為至少約15個(例如，至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個)核苷酸。在一些實施例中，D1之長度在約12至約30個核苷酸之範圍內(例如，長度為12至30個、12至27個、15至22個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個或21至30個核苷酸)。在一些實施例中，D1之長度為至少12個核苷酸(例如，長度為至少12個、至少15個、至少20個、至少25個或至少30個核苷酸)。在一些實施例中，D1之長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，D1之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，D1之長度為20個核苷酸。在一些實施例中，包含有義股及反義股之D1不跨越有義股及/或反義股之整個長度。在一些實施例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股或反義股任一者或兩者之整個長度。在某些實施例中，包含有義股及反義股之D1跨越有義股或反義股兩者之整個長度。
在一些實施例中，本文所述之有義股之長度為36個核苷酸且位置自5'至3'編號為1-36。在一些實施例中，本文所述之反義股之長度為22個核苷酸且位置自5'至3'編號為1-22。在一些實施例中，本文所述之位置編號遵循此編號格式。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 385-768中之任一者之互補序列的反義股。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 912-1295之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 1296-1679中之任一者之互補序列的反義股。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 769-803中之任一者之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 804-838中之任一者之互補序列的反義股。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 769-803及1681中之任一者之序列的有義股及包含SEQ ID NO: 804-838中之任一者之互補序列的反義股。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 771之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 806之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 780之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 815之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 781之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 816之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 798之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 833之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 799之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 834之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 803之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 838之序列。在一些實施例中，有義股包含SEQ ID NO: 1681之序列，且反義股包含SEQ ID NO: 815之序列。
應了解，在一些實施例中，在描述寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)或其他核酸之結構時可參考序列表中呈現之序列。在此類實施例中，實際寡核苷酸或其他核酸當與指定序列相比時可具有一或多個替代性核苷酸(例如，DNA核苷酸之RNA對應物或RNA核苷酸之DNA對應物)及/或一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個經修飾之核苷酸間鍵及/或一或多個其他修飾，同時保留與指定序列基本上相同或相似之互補特性。
在一些實施例中，本文之RNAi寡核苷酸包含25個核苷酸之有義股及27個核苷酸之反義股，該反義股當由切丁酶作用時產生併入成熟RNA誘導型緘默化複合體(RISC)中之反義股。在一些實施例中，25個核苷酸之有義股包含選自SEQ ID NO: 1-384之序列。在一些實施例中，27個核苷酸之反義股包含選自SEQ ID NO: 385-768之序列。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股長於27個核苷酸(例如，28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸)。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股長於25個核苷酸(例如，26、27、28、29或30個核苷酸)。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股包含選自SEQ ID NO: 912-1295之核苷酸序列，其中該核苷酸序列長於27個核苷酸(例如，28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸)。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股包含選自SEQ ID NO: 912-1295之核苷酸序列，其中該核苷酸序列長於25個核苷酸(例如，26、27、28、29或30個核苷酸)。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸具有一個5'端，該5'端當與另一個5'端相比時在熱力學上較不穩定。在一些實施例中，提供不對稱RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸在有義股之3'端包含鈍端且在反義股之3'端包含3'懸垂。在一些實施例中，反義股上之3'懸垂之長度為約1-8個核苷酸(例如，長度為1、2、3、4、5、6、7或8個核苷酸)。典型地，RNAi寡核苷酸在反義(引導)股之3'端具有兩個核苷酸之懸垂；然而，可能有其他懸垂。在一些實施例中，懸垂為3'懸垂，其包括介於約1至約6個核苷酸之間的長度，視情況為1至5個、1至4個、1至3個、1至2個、2至6個、2至5個、2至4個、2至3個、3至6個、3至5個、3至4個、4至6個、4至5個、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。然而，在一些實施例中，懸垂為5'懸垂，其長度介於約1個至約6個核苷酸之間，視情況為1至5個、1至4個、1至3個、1至2個、2至6個、2至5個、2至4個、2至3個、3至6個、3至5個、3至4個、4至6個、4至5個、5至6個核苷酸，或1、2、3、4、5或6個核苷酸。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，及長度介於約1個與約6個核苷酸之間的5'懸垂。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股，該有義股包含選自SEQ ID NO: 912-1295之核苷酸序列，其中該RNAi寡核苷酸包含長度介於約1個與約6個核苷酸之間的5'懸垂。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含反義股，該反義股包含選自SEQ ID NO: 1296-1679之核苷酸序列，其中該RNAi寡核苷酸包含長度介於約1個與約6個核苷酸之間的5'懸垂。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股，該有義股包含選自SEQ ID NO: 912-1295之核苷酸序列；及反義股，該反義股包含選自SEQ ID NO: 1296-1679之核苷酸序列，其中該RNAi寡核苷酸包含長度介於約1個與約6個核苷酸之間的5'懸垂。
在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸經修飾。在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸與靶mRNA (例如，MAPT mRNA)互補。在一些實施例中，反義股之3'端上之兩個末端核苷酸與靶mRNA不互補。在一些實施例中，本文之RNAi寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸未配對。在一些實施例中，本文之RNAi寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸包含未配對之GG。在一些實施例中，本文之RNAi寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸與靶mRNA不互補。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之各3'端上之兩個末端核苷酸為GG。典型地，RNAi寡核苷酸之各3'端上之兩個末端GG核苷酸中之一或兩者與靶mRNA不互補。在一些實施例中，寡核苷酸之各3'端上之兩個末端核苷酸為GG。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之各3'端上之兩個末端GG核苷酸中之一或兩者與靶mRNA不互補。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，其中本文之寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸包含未配對之GG。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含反義股，該反義股包含選自SEQ ID NO: 1296-1679之核苷酸序列，其中RNAi寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸包含未配對之GG。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股，該有義股包含選自SEQ ID NO: 912-1295之核苷酸序列；及反義股，該反義股包含選自SEQ ID NO: 1296-1679之核苷酸序列，其中RNAi寡核苷酸之反義股之3'端上的兩個末端核苷酸包含未配對之GG。
在一些實施例中，在構成RNAi寡核苷酸之有義股與反義股之間存在一或多個(例如1、2、3、4或5個)錯配。若在有義股與反義股之間存在多於一個錯配，則其可連續定位(例如，連續2個、3個或更多個)，或散佈於整個互補區域中。在一些實施例中，有義股之3'端含有一或多個錯配。在一個實施例中，在有義股之3'端併入兩個錯配。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股之3'端之區段的鹼基錯配或去穩定化改良或增加寡核苷酸之效力。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間存在一或多個(例如，1、2、3、4或5個)錯配。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間存在一或多個(例如，1、2、3、4或5個)錯配。
在一些實施例中，RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自以下之序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間存在一或多個(例如，1、2、3、4或5個)錯配。
反義股
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)之反義股稱作「引導股」。反義股與RISC嚙合且結合至
Argonaute蛋白，諸如Ago2，或者嚙合或結合至一或多個類似因子，且指導靶基因之緘默化。在一些實施例中，與引導股互補之有義股稱作「過客股」。
在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為至多約50個核苷酸(例如，長度為至多50個、至多40個、至多35個、至多30個、至多27個、至多25個、至多21個、至多19個、至多17個、至多15個或至多12個核苷酸)之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為至少約12個核苷酸(例如，長度為至少12個、至少15個、至少19個、至少21個、至少22個、至少25個、至少27個、至少30個、至少35個或至少38個核苷酸)之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度在約12至約40個(例如，12至40個、12至36個、12至32個、12至28個、15至40個、15至36個、15至32個、15至30個、15至28個、17至22個、17至25個、19至27個、19至30個、20至40個、22至40個、25至40個或32至40個)核苷酸範圍內之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為約15至約30個核苷酸之反義。在一些實施例中，本文所揭示之寡核苷酸中之任一者之反義股的長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為22個核苷酸之反義股。
在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1296-1679中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 1296-1679中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 385-768中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 385-768中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 804-838中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 804-838中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 1509、1511、1514、1403、1415、1428、1448、1449、1451、1467、1299、1479、1480、1486、1494、1307、1309、1409、1423、1433、1445、1454、1456、1459、1465、1492、1495、1498、1503、1504、1505、1506、1507、1508及1308中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 1509、1511、1514、1403、1415、1428、1448、1449、1451、1467、1299、1479、1480、1486、1494、1307、1309、1409、1423、1433、1445、1454、1456、1459、1465、1492、1495、1498、1503、1504、1505、1506、1507、1508及1308中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 806、811、815、816、817、825、830、833、834及838中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 806、811、815、816、817、825、830、833、834及838中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，用於靶向
MAPT之寡核苷酸包含反義股，該反義股包含如SEQ ID NO: 806、815、816、833、834及838中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股包含至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 806、815、816、833、834及838中之任一者所示之連續核苷酸序列。
有義股
在一些實施例中，用於靶向MAPT mRNA之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含有義股，該有義股包含如SEQ ID NO: 912-1295中之任一者所示之序列或由其組成。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 912-1295中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 1-384中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 1-384中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 769-803中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 769-803及1681中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 1681所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 769-803中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123、1124及924中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 771、776、780、781、782、790、795、798、799及803中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 771、776、780、781、782、790、795、798、799及803中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 771、780、781、798、799及803中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 771、780、781、798、799及803中之任一者所示之連續核苷酸序列。
在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 771、776、780、781、782、790、795、798、799、803及1681中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 771、776、780、781、782、790、795、798、799、803及1681中之任一者所示之連續核苷酸序列。在一些實施例中，寡核苷酸包含如SEQ ID NO: 771、780、781、798、799、803及1681中之任一者所示之有義股序列。在一些實施例中，寡核苷酸具有有義股，該有義股包含至少約12個(例如，至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個或至少23個)如SEQ ID NO: 771、780、781、798、799、803及1681中之任一者所示之連續核苷酸序列。
在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為至多約50個核苷酸(例如，長度為至多50個、至多40個、至多36個、至多30個、至多27個、至多25個、至多21個、至多19個、至多17個或至多12個核苷酸)之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸可具有長度為至少約12個核苷酸(例如，長度為至少12個、至少15個、至少19個、至少21個、至少25個、至少27個、至少30個、至少36個或至少38個核苷酸)之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸可具有長度在約12至約50個(例如，12至50個、12至40個、12至36個、12至32個、12至28個、15至40個、15至36個、15至32個、15至28個、17至21個、17至25個、19至27個、19至30個、20至40個、22至40個、25至40個或32至40個)核苷酸範圍內之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為約15至約50個核苷酸之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為18至36個核苷酸之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸可具有長度為12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含長度為36個核苷酸之有義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股在有義股之3'端包含莖環結構。在一些實施例中，莖環由股內鹼基配對形成。在一些實施例中，有義股在其5'端包含莖環結構。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為2個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為3個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為4個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為5個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為6個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為7個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為8個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為9個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為10個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為11個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為12個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為13個核苷酸之雙鏈體。在一些實施例中，莖環之莖包含長度為14個核苷酸之雙鏈體。
在一些實施例中，莖環提供針對降解(例如，酶促降解)之寡核苷酸保護，促進或改良靶向及/或遞送至靶細胞、組織或器官(例如，肝臟或腦)，或兩者。舉例而言，在一些實施例中，莖環之環提供包含一或多個修飾之核苷酸，該一或多個修飾促進、改良或增加靶向靶mRNA (例如，MAPT mRNA)、對靶基因表現(例如，
MAPT基因表現)之抑制及/或遞送至靶細胞、組織或器官(例如，CNS)，或其組合。在一些實施例中，莖環本身或對莖環之修飾實質上不影響寡核苷酸之固有基因表現抑制活性，但促進、改良或增加穩定性(例如，提供針對降解之保護)及/或寡核苷酸向靶細胞、組織或器官(例如，CNS)之遞送。在某些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含(例如，在其3'端)如下所示之莖環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中環(L)在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸(例如，長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)之ss環。在一些實施例中，L之長度為3個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為4個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為5個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為6個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為7個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為8個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為9個核苷酸。在一些實施例中，L之長度為10個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含(例如，在其3'端)如下所示之莖環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為至多約10個核苷酸(例如，長度為3、4、5、6、7、8、9或10個核苷酸)之ss環。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域，且寡核苷酸包含有義股，該有義股包含(例如，在其3'端)如下所示之莖環：S1-L-S2，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為4個核苷酸之ss環(亦即，tetraL)。
在一些實施例中，tetraL包含序列5'-GAAA-3'。在一些實施例中，莖環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1680)。
在一些實施例中，具有如上文所述之結構S1-L-S2之莖環的L為triL。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域及triL。在一些實施例中，triL包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、遞送配位體及其組合。
在一些實施例中，具有如上文所述之結構S1-L-S2之莖環的L為如美國專利第10,131,912號中所述之tetraL (例如，在帶切口之tetraL結構內)，該專利以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之連續核苷酸序列互補之靶向序列或互補區域及tetraL。在一些實施例中，tetraL包含核糖核苷酸、去氧核糖核苷酸、經修飾之核苷酸、遞送配位體及其組合。
雙鏈體長度
在一些實施例中，雙鏈體在有義股與反義股之間形成且長度為至少約12個(例如，至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個或至少21個)核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度在約12至約30個核苷酸之範圍內(例如，長度為12至30個、12至27個、12至22個、15至25個、18至30個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個、19至30個或21至30個核苷酸)。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為12、13、14、15、16、17、18、19、29、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為12個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為13個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為14個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為15個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為16個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為17個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為18個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為19個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為20個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為21個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為22個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為23個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為24個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為25個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為26個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為27個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為28個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為29個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度為30個核苷酸。在一些實施例中，在有義股與反義股之間形成之雙鏈體不跨越有義股及/或反義股之整個長度。在一些實施例中，在有義股與反義股之間的雙鏈體跨越有義股或反義股任一者之整個長度。在一些實施例中，在有義股與反義股之間的雙鏈體跨越有義股及反義股兩者之整個長度。
在一些實施例中，在有義股與反義股之間的雙鏈體跨越有義股及反義股兩者之整個長度。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度在約12至約30個核苷酸之範圍內(例如，長度為12至30個、12至27個、12至22個、15至25個、18至30個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個、19至30個或21至30個核苷酸)。
在一些實施例中，在有義股與反義股之間的雙鏈體跨越有義股及反義股兩者之整個長度。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度在約12至約30個核苷酸之範圍內(例如，長度為12至30個、12至27個、12至22個、15至25個、18至30個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個、19至30個或21至30個核苷酸)。
在一些實施例中，在有義股與反義股之間的雙鏈體跨越有義股及反義股兩者之整個長度。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中在有義股與反義股之間形成之雙鏈體的長度在約12至約30個核苷酸之範圍內(例如，長度為12至30個、12至27個、12至22個、15至25個、18至30個、18至22個、18至25個、18至27個、18至30個、19至30個或21至30個核苷酸)。
寡核苷酸末端
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，其中任一股或兩股之末端包含鈍端。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩股之末端包含含有一或多個核苷酸之懸垂。在一些實施例中，構成懸垂之一或多個核苷酸為未配對之核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股之3'末端及該反義股之5'末端包含鈍端。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股之5'末端及該反義股之3'末端包含鈍端。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中任一股或兩股之3'末端包含含有一或多個核苷酸之3'懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股包含含有一或多個核苷酸之3'懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含含有一或多個核苷酸之3'懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股兩者均包含含有一或多個核苷酸之3'懸垂。
在一些實施例中，3'懸垂之長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 、16、17、18、19或20個核苷酸)。在一些實施例中，3'懸垂之長度為1至19個、1至18個、1至17個、1至16個、1至15個、1至14個、1至13個、1至12個、1至11個、1至10個、1至9個、1至8個、1至7個、1至6個、1至5個、1至4個、1至3個或1至2個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為1個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為2個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為3個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為4個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為5個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為6個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為7個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為8個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為9個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為10個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為11個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為12個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為13個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為14個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為15個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為16個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為18個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，3'懸垂之長度為20個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含3'懸垂，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中反義股包含長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸)之3'懸垂，視情況其中該3'懸垂之長度為2個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含3'懸垂，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中反義股包含長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸)之3'懸垂，視情況其中該3'懸垂之長度為2個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含3'懸垂，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中反義股包含長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核苷酸)之3'懸垂，視情況其中該3'懸垂之長度為2個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股包含含有一或多個核苷酸之5'懸垂。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
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ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中反義股包含長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)之3'懸垂，視情況其中該3'懸垂之長度為2個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
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在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
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g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中反義股包含長度為約1至約20個核苷酸(例如，長度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或約20個核苷酸)之3'懸垂，視情況其中該3'懸垂之長度為2個核苷酸。
在一些實施例中，構成有義股及/或反義股之3'末端或5'末端之一或多個(例如，2、3、4、5個或更多個)核苷酸經修飾。舉例而言，在一些實施例中，反義股之3'末端之一或兩個末端核苷酸經修飾。在一些實施例中，反義股之3'末端之最後一個核苷酸經修飾，例如，包含2'修飾(例如，2'-OMe)。在一些實施例中，反義股之3'末端之最後一或兩個末端核苷酸與標靶互補。在一些實施例中，反義股之3'末端之最後一或兩個核苷酸與標靶不互補。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股之3'末端包含莖環且該反義股之3'末端包含3'懸垂。在一些實施例中，寡核苷酸包含形成帶切口之tetraL結構之有義股及反義股，其中該有義股之3'末端包含莖環，其中該環為tetraL，且其中該反義股之3'末端包含本文所述之3'懸垂。在一些實施例中，3'懸垂之長度為2個核苷酸。在一些實施例中，構成3'懸垂之2個核苷酸均包含鳥嘌呤(G)核鹼基。典型地，構成反義股之3'懸垂之核苷酸中之一或兩者與靶mRNA不互補。
寡核苷酸修飾
在一些實施例中，寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含修飾。寡核苷酸可依各種方式進行修飾，以改良或控制特異性、穩定性、遞送、生物可用度、對核酸酶降解之抗性、免疫原性、鹼基配對特性、RNA分佈及細胞攝取以及與治療研究用途相關之其他特徵。
在一些實施例中，修飾為經修飾之糖。在一些實施例中，修飾為5'末端磷酸酯基團。在一些實施例中，修飾為經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，修飾為經修飾之鹼基。在一些實施例中，修飾為可逆修飾。在一些實施例中，寡核苷酸可包含本文所述之修飾中之任一者或其任何組合。舉例而言，在一些實施例中，寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基團、至少一個經修飾之核苷間鍵、至少一個經修飾之鹼基及至少一個可逆修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基團、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
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jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基團、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
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k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基團、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
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g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、5'末端磷酸酯基團、至少一個經修飾之核苷酸間鍵及至少一個經修飾之鹼基。
寡核苷酸上之修飾數目及彼等核苷酸修飾之位置可能影響寡核苷酸之特性。舉例而言，寡核苷酸可藉由使其結合至脂質奈米粒子(LNP)或類似載劑或將其包含於脂質奈米粒子(LNP)或類似載劑中而在活體內遞送。然而，當寡核苷酸不受LNP或類似載劑保護時，至少一些核苷酸經修飾可為有利的。因此，在一些實施例中，寡核苷酸之所有或實質上所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，多於一半之核苷酸經修飾。在一些實施例中，少於一半之核苷酸經修飾。在一些實施例中，構成寡核苷酸之所有核苷酸之糖部分在2'位置處經修飾。修飾可為可逆的或不可逆的。在一些實施例中，如本文所揭示之寡核苷酸具有足以促成所需特徵(例如，防止酶促降解、在活體內投與後靶向所需細胞之能力及/或熱力學穩定性)之數目及類型之經修飾核苷酸。
糖修飾
在一些實施例中，寡核苷酸包含經修飾之糖。在一些實施例中，經修飾之糖(本文中亦稱作糖類似物)包括經修飾之去氧核糖或核糖部分，例如，其中一或多個修飾在糖之2'、3'、4'及/或5'碳位置處發生。在一些實施例中，經修飾之糖亦可包括非天然替代性碳結構，諸如存在於以下中之彼等：鎖核酸(「LNA」；參見例如Koshkin等人(1998) TETRAHEDON 54:3607-30)、非鎖核酸(「UNA」；參見例如Snead等人(2013) MOL. THER-NUCL. ACIDS 2:e103)及橋聯核酸(「BNA」；參見例如Imanishi及Obika (2002) CHEM COMMUN. (CAMB) 21:1653-59)。
在一些實施例中，糖中之核苷酸修飾包括2'-修飾。在一些實施例中，2'-修飾可為2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-F、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基] (2'-O-NMA)或2'-FANA。在一些實施例中，修飾為2'-F、2'-OMe或2'-MOE。在一些實施例中，糖中之修飾包括糖環之修飾，其可包括糖環之一或多個碳之修飾。舉例而言，核苷酸之糖的修飾可包括糖之2'-氧連接至糖之1'-碳或4'-碳，或2'-氧經由伸乙基或亞甲基橋連接至1'-碳或4'-碳。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有缺乏2'-碳至3'-碳鍵之無環糖。在一些實施例中，經修飾之核苷酸在例如糖之4'-位置處具有硫醇基。
在一些實施例中，本文所述之寡核苷酸包含至少約1個經修飾之核苷酸(例如，至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個、至少50個、至少55個、至少60個或更多個)。在一些實施例中，RNAi寡核苷酸之有義股包含至少約1個經修飾之核苷酸(例如，至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個或更多個)。在一些實施例中，寡核苷酸之反義股包含至少約1個經修飾之核苷酸(例如，至少1個、至少5個、至少10個、至少15個、至少20個或更多個)。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股之所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之反義股之所有核苷酸經修飾。在一些實施例中，寡核苷酸之所有核苷酸(亦即，有義股及反義股兩者)經修飾。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾(例如，2'-F或2'-OMe、2'-MOE及2'-FANA)。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含2'-修飾(例如，2'-F或2'-OMe)。
在一些實施例中，本揭示案提供具有不同修飾模式之寡核苷酸。在一些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有如實例及序列表中所列之修飾模式的有義股序列及具有如實例及序列表中所列之修飾模式的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有經2'-F修飾之核苷酸之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸之反義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含具有經2'-F修飾之核苷酸之有義股。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有經2'-F及2'-OMe修飾之核苷酸之有義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，其中有義股之約10-15%、10%、11%、12%、13%、14%或15%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，其中有義股之約18-23% (例如，18%、19%、20%、21%、22%或23%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，其中有義股之約38-43% (例如，38%、39%、40%、41%、42%或43%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股之約11%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股之約22%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，有義股之約40%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，其中反義股之約25%至約35% (例如，25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%)之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，反義股之約32%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸具有約15%至約25% (例如，15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%)之包含2'-F修飾之其核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸具有約35-45% (例如，35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45%)之包含2'-F修飾之其核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸中約19%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約29%之核苷酸包含2'-F修飾。在一些實施例中，寡核苷酸中約40%之核苷酸包含2'-F修飾。
在一些實施例中，36個核苷酸之有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，包含莖環之有義股之位置8、9、10或11中之一或多者經2'-F基團修飾。在一些實施例中，36個核苷酸之有義股之位置1-7及12-20之每個核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。在一些實施例中，包含莖環之有義股之位置1-7及12-20之每個核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。在一些實施例中，有義股中之位置1-7及12-36之每個核苷酸處的糖部分經2'-OMe修飾。
在一些實施例中，有義股之位置3、5、8、10、12、13、15及17中之一或多者經2'-F修飾。
在一些實施例中，反義股具有在糖部分之2'-位置處經2'-F修飾之3個核苷酸。在一些實施例中，反義股之位置2、5及14處之糖部分及視情況位置1、3、7及10處之至多3個核苷酸經2'-F修飾。在一些實施例中，反義股之位置2、5及14處之糖部分及視情況位置3、4、7及10處之至多3個核苷酸經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置2、5及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置1、2、5及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置2、4、5及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置1、2、3、5、7及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置2、3、4、5、7及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在另一個實施例中，反義股之位置1、2、3、5、10及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，反義股之位置2、3、4、5、10及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在另一個實施例中，反義股之位置2、3、5、7、10及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，與36個核苷酸之有義股形成雙鏈體之反義股之位置2、3、4、5、7、10及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。在其他實施例中，與包含莖環之有義股形成雙鏈體之反義股之位置2、3、4、5、7、10及14中之每個位置處之糖部分經2'-F修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2、5及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、2、5及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2、4、5及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、2、3、5、7及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2、3、4、5、7及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、2、3、5、10及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2、3、4、5、10及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股及反義股，其中該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有莖環之有義股及反義股，其中該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10及14處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處經2'-F修飾之糖部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、5及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置1、2、5及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、4、5及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置1、2、3、5、7及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、7及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置1、2、3、5、10及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、10及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、5、7、10及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股及反義股，其中該反義股包含在反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有莖環之有義股及反義股，其中該反義股包含在反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處經2'-F修飾之糖部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處經2'-OMe修飾之糖部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21或位置22處經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股，該有義股具有在位置8-11處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含莖環及在位置8-11處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股，該有義股具有在位置1-7及12-17或12-20處經2'-OMe修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含莖環及在位置1-7及12-17或12-20處經2'-OMe修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股，該有義股具有在位置1-7及12-17、12-20或12-22處經2'-OMe修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含莖環及在位置1-7及12-17、12-20或12-22處經2'-OMe修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股，該有義股具有在有義股之位置1-7及12-17或12-20處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含莖環且具有在有義股之位置1-7及12-17或12-20處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。在一些實施例中，寡核苷酸包含36個核苷酸之有義股，該有義股具有在有義股之位置1-7及12-17、12-20或12-22處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股包含莖環及在有義股之位置1-7及12-17、12-20或12-22處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在位置3、5、8、10、12、13、15及17處經2'-F修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在位置1、2、4、6、7、9、11、14、16及18-20處經2'-OMe修飾之糖部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在有義股之位置1、2、4、6、7、9、11、14、16及18-20處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在有義股之位置1-7及12-17、12-20或12-22處之每個核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處經2'-F修飾之糖部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處經2'-OMe修飾之糖部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股，該有義股具有在位置1、位置2、位置3、位置4、位置5、位置6、位置7、位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置17、位置18、位置19、位置20、位置21、位置22、位置23、位置24、位置25、位置26、位置27、位置28、位置29、位置30、位置31、位置32、位置33、位置34、位置35或位置36處經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸(2'-FANA)；及36個核苷酸之有義股，該有義股具有在有義股之位置8-11處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸(2'-FANA)。在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、7、10及14處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA；及有義股，該有義股包含莖環及在有義股之位置8-11處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、2'-EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸包含反義股，該反義股具有在反義股之位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA；及有義股，該有義股具有在有義股之位置3、5、8、10、12、13、15及17處之每個核苷酸經2'-F修飾之糖部分及反義股之每個其餘核苷酸經選自由以下組成之群的修飾進行修飾之糖部分：2'-O-炔丙基、2'-O-丙胺、2'-胺基、2'-乙基、EA、2'-OMe、2'-MOE、2'-O-NMA及2'-FANA。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中有義股之位置3、5、8、10、12、13、15或17中之一或多者經2'-F基團修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中有義股之位置3、5、8、10、12、13、15或17中之一或多者經2'-F基團修飾。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中有義股之位置3、5、8、10、12、13、15或17中之一或多者經2'-F基團修飾。
5'
末端磷酸酯
在一些實施例中，寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該反義股包含5'末端磷酸酯。在一些實施例中，寡核苷酸之5'末端磷酸酯基團增強與Ago2之相互作用。然而，包含5'-磷酸酯基團之寡核苷酸可能易於經由磷酸酯酶或其他酶降解，此可能限制其活體內生物可用度。在一些實施例中，寡核苷酸包括對此種降解具有抗性之5'-磷酸酯類似物。在一些實施例中，磷酸酯類似物為氧甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯或其組合。在某些實施例中，寡核苷酸股之5'端附接至模擬天然5'-磷酸酯基團(「磷酸酯模擬物」)之靜電及空間特性之化學部分。
在一些實施例中，寡核苷酸在糖之4'-碳位置處具有磷酸酯類似物(稱作「4'-磷酸酯類似物」)。參見例如國際專利申請公開案第WO 2018/045317號。在一些實施例中，寡核苷酸在5'末端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物。在一些實施例中，磷酸酯類似物為氧甲基膦酸酯，其中氧甲基之氧原子結合至糖部分(例如，在其4'-碳處)或其類似物。在其他實施例中，4'-磷酸酯類似物為硫甲基膦酸酯或胺基甲基膦酸酯，其中硫甲基之硫原子或胺基甲基之氮原子結合至糖部分或其類似物之4'-碳。在某些實施例中，4'-磷酸酯類似物為氧甲基膦酸酯。在一些實施例中，氧甲基膦酸酯由式-O-CH
2-PO(OH)
2、-O-CH
2-PO(OR)
2或-O-CH2-POOH(R)表示，其中R係獨立地選自H、CH
3、烷基、CH
2CH
2CN、CH
2OCOC(CH
3)
3、CH
2OCH
2CH
2Si(CH
3)
3或保護基。在某些實施例中，烷基為CH
2CH
3。更典型地，R係獨立地選自H、CH
3或CH
2CH
3。在一些實施例中，R為CH
3。在一些實施例中，4'-磷酸酯類似物為4'-氧甲基膦酸酯。在一些實施例中，具有4'-膦酸酯類似物之經修飾核苷酸為尿苷。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含5'末端磷酸酯，視情況為5'末端磷酸酯類似物。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含5'末端磷酸酯，視情況為5'末端磷酸酯類似物。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含5'末端磷酸酯，視情況為5'末端磷酸酯類似物。
在一些實施例中，寡核苷酸包含在5'末端核苷酸處包含4'-磷酸酯類似物之反義股，其中5'末端核苷酸包含以下結構：
4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷硫代磷酸酯[Me膦酸酯-4O-mUs]。
經修飾之核苷酸間鍵
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，磷酸酯修飾或取代會產生包含至少約1個(例如，至少1個、至少2個、至少3個或至少5個)經修飾之核苷酸間鍵的寡核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸包含約1至約10個(例如，1至10個、2至8個、4至6個、3至10個、5至10個、1至5個、1至3個或1至2個)經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個經修飾之核苷酸間鍵。
經修飾之核苷酸間鍵可為二硫代磷酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵、磷酸三酯鍵、硫羰基烷基膦酸酯鍵、硫羰基烷基磷酸三酯鍵、亞磷醯胺鍵、膦酸酯鍵或硼烷磷酸酯鍵。在一些實施例中，寡核苷酸之至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，寡核苷酸在有義股之位置1與2、反義股之位置1與2、反義股之位置2與3、反義股之位置3與4、反義股之位置20與21及反義股之位置21與22中之一或多者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，本文所述之寡核苷酸在有義股之位置1與2、反義股之位置1與2、反義股之位置2與3、反義股之位置20與21及反義股之位置21與22中之每一者之間具有硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，本文所述之寡核苷酸在以下中之每一者之間具有硫代磷酸酯鍵：(i)有義股之位置1與2；及(ii)反義股之位置1與2、位置2與3、位置3與4、位置20與21及位置21與22。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含經修飾之核苷酸間鍵。
鹼基修飾
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)具有一或多個經修飾之核鹼基。在一些實施例中，經修飾之核鹼基(本文中亦稱作鹼基類似物)在核苷酸糖部分之1'位置處連接。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為含氮鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基不含氮原子。參見例如美國專利申請公開案第2008/0274462號。在一些實施例中，經修飾之核苷酸包含通用鹼基。在一些實施例中，經修飾之核苷酸不含核鹼基(無鹼基)。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；
g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815，其中寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。
在一些實施例中，通用鹼基為位於經修飾之核苷酸中之核苷酸糖部分之1'位置或核苷酸糖部分取代中之等效位置處的雜環部分，當存在於雙鏈體中時，其可與多於一種類型之鹼基相對定位而不會實質上改變雙鏈體之結構。在一些實施例中，相較於與靶核酸完全互補之參考ss核酸(例如，寡核苷酸)，含有通用鹼基之ss核酸與靶核酸形成雙鏈體，該雙鏈體之T
m低於與互補核酸形成之雙鏈體。在一些實施例中，當與其中通用鹼基已經某個鹼基置換以產生單個錯配之參考ss核酸相比時，含有通用鹼基之ss核酸與靶核酸形成雙鏈體，該雙鏈體之T
m高於與包含錯配鹼基之核酸形成之雙鏈體。
通用結合核苷酸之非限制性實例包括但不限於肌苷、1-β-D-核糖呋喃糖基-5-硝基吲哚及/或1-β-D-核糖呋喃糖基-3-硝基吡咯(參見美國專利申請公開案第2007/0254362號；Van Aerschot等人(1995) NUCLEIC ACIDS RES
.23:4363-4370；Loakes等人(1995) NUCLEIC ACIDS RES
.23:2361-66；以及Loakes及Brown (1994) NUCLEIC ACIDS RES. 22:4039-43)。
靶向配位體
在一些實施例中，希望將寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)靶向一或多個細胞或一或多個器官。此種策略可幫助避免在其他器官中不合需要之作用，或避免寡核苷酸對不會得益於寡核苷酸之細胞、組織或器官之過度損失。因此，在一些實施例中，寡核苷酸經修飾以促進靶向及/或遞送至特定組織、細胞或器官(例如，以促進寡核苷酸向CNS之遞送)。在一些實施例中，寡核苷酸包含結合至一或多個靶向配位體之至少一個核苷酸(例如，1、2、3、4、5、6個或更多個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；及
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含結合至至少一個核苷酸之靶向配位體。
在一些實施例中，寡核苷酸包含結合至一或多個靶向配位體之至少一個核苷酸(例如，1、2、3、4、5、6個或更多個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含結合至至少一個核苷酸之靶向配位體。
在一些實施例中，寡核苷酸包含結合至一或多個靶向配位體之至少一個核苷酸(例如，1、2、3、4、5、6個或更多個核苷酸)。在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含結合至至少一個核苷酸之靶向配位體。
在一些實施例中，靶向配位體包含碳水化合物、胺基糖、膽固醇、肽、多肽，或蛋白質或蛋白質之一部分(例如，抗體或抗體片段)。在一些實施例中，靶向配位體為適體。舉例而言，靶向配位體可為用於靶向腫瘤脈管系統或神經膠質瘤細胞之RGD肽、靶向腫瘤脈管系統或造口之CREKA肽、轉鐵蛋白、乳鐵蛋白，或靶向CNS脈管系統上表現之轉鐵蛋白受體的適體，或靶向神經膠質瘤細胞上之EGFR的抗EGFR抗體。在某些實施例中，靶向配位體為一或多個GalNAc部分。在一些實施例中，靶向配位體為一或多個脂質部分。
在一些實施例中，寡核苷酸之1個或多個(例如，1、2、3、4、5或6個)核苷酸各自結合至獨立之靶向配位體。在一些實施例中，寡核苷酸之2至4個核苷酸各自結合至獨立之靶向配位體。在一些實施例中，靶向配位體結合至有義股或反義股之任一端之2至4個核苷酸(例如，靶向配位體結合至有義股或反義股之5'或3'端之2至4個核苷酸懸垂或延伸)，使得靶向配位體類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。舉例而言，寡核苷酸可在有義股之5'或3'端任一端包含莖環，且莖環之1、2、3或4個核苷酸可個別地結合至靶向配位體。在一些實施例中，寡核苷酸在有義股之3'端包含莖環，其中莖環之環包含triL或tetraL，且其中構成triL或tetraL之3或4個核苷酸分別個別地結合至靶向配位體。在一些實施例中，寡核苷酸包含寡核苷酸3'端之鈍端及結合至至少一個核苷酸之一或多個靶向配位體。在一些實施例中，寡核苷酸包含寡核苷酸3'端之鈍端及結合至有義股之5'末端核苷酸之一或多個靶向配位體。
GalNAc 結合
GalNAc為去唾液酸醣蛋白受體(ASGPR)之高親和力配位體，ASGPR主要在肝細胞之血竇表面上表現，且在結合、內化及後續清除含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環醣蛋白(去唾液酸醣蛋白)中起主要作用。GalNAc部分與本文之寡核苷酸的結合(間接或直接)可用於將其靶向細胞上表現之ASGPR。在一些實施例中，寡核苷酸結合至至少一或多個GalNAc部分，其中該等GalNAc部分將寡核苷酸靶向人類肝臟細胞(例如，人類肝細胞)上表現之ASGPR。在一些實施例中，GalNAc部分將寡核苷酸靶向肝臟。
在一些實施例中，寡核苷酸直接或間接結合至單價GalNAc。在一些實施例中，寡核苷酸直接或間接結合至多於一個單價GalNAc (亦即，結合至2、3或4個單價GalNAc部分，且典型地結合至3或4個單價GalNAc部分)。在一些實施例中，寡核苷酸結合至一或多個二價GalNAc、三價GalNAc或四價GalNAc部分。在一些實施例中，二價、三價或四價GalNAc部分經由分支連接子結合至寡核苷酸。在一些實施例中，單價GalNAc部分結合至第一個核苷酸，且二價、三價或四價GalNAc部分經由分支連接子結合至第二個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸之1個或多個(例如，1、2、3、4、5或6個)核苷酸各自結合至GalNAc部分。在一些實施例中，tetraL之2至4個核苷酸各自結合至獨立之GalNAc。在一些實施例中，triL之1至3個核苷酸各自結合至獨立之GalNAc。在一些實施例中，靶向配位體結合至有義股或反義股之任一端之2至4個核苷酸(例如，配位體結合至有義股或反義股之5'或3'端之2至4個核苷酸懸垂或延伸)，使得GalNAc部分類似於牙刷之刷毛且寡核苷酸類似於牙刷。在一些實施例中，GalNAc部分結合至有義股之核苷酸。舉例而言，4 個GalNAc部分可結合至有義股之tetraL中之核苷酸，其中各GalNAc部分結合至1個核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含tetraL，其中tetraL為腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)核苷酸之任何組合。在一些實施例中，tetraL包含經由本文所述之任何連接子附接至四環之任何一或多個鳥嘌呤(G)核苷酸之單價GalNAc部分，如下文所描繪(X=雜原子)：
。
在一些實施例中，tetraL具有經由本文所述之任何連接子附接至四環之任何一或多個腺嘌呤核苷酸之單價GalNAc，如下文所描繪(X=雜原子)：
。
在一些實施例中，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含附接至鳥嘌呤核苷酸之單價GalNAc，稱作[ademG-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-鳥嘌呤-GalNAc，如下文所描繪：
。
在一些實施例中，本文之寡核苷酸包含附接至腺嘌呤核苷酸之單價GalNAc，稱作[ademA-GalNAc]或2'-胺基二乙氧基甲醇-腺嘌呤-GalNAc，如下文所描繪：
。
對於自5'至3'包含核苷酸序列GAAA之環(L = 連接子，X = 雜原子)，下文展示此種結合之一個實例，其中示出莖附接點。此種環可存在於例如表4及表5中列出之有義股中任一者之有義股之位置27-30處。在化學式中，
用於描述與寡核苷酸股之附接點：
。
可使用適當方法或化學(例如，點擊化學)將靶向配位體連接至核苷酸。在一些實施例中，使用點擊連接子將靶向配位體結合至核苷酸。在一些實施例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配位體結合至本文所述之寡核苷酸中之任一者之核苷酸。基於縮醛之連接子揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些實施例中，連接子為不穩定連接子。然而，在其他實施例中，連接子為穩定的。下文展示自5'至3'包含核苷酸GAAA之環的實例，其中使用縮醛連接子將GalNAc部分附接至環之3或4個核苷酸。此種環可存在於例如表4及表5中列出之有義股中之任一者之位置27-30處。在化學式中，
為與寡核苷酸股之附接點：
，
。
如所提及，可使用各種適當方法或化學合成技術(例如，點擊化學)將靶向配位體連接至核苷酸。在一些實施例中，使用點擊連接子將靶向配位體結合至核苷酸。在一些實施例中，基於縮醛之連接子用於將靶向配位體結合至本文所述之寡核苷酸中之任一者之核苷酸。基於縮醛之連接子揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2016/100401號中。在一些實施例中，連接子為不穩定連接子。然而，在其他實施例中，連接子為穩定連接子。
在一些實施例中，在靶向配位體(例如，GalNAc部分)與RNAi寡核苷酸之間提供雙鏈體延伸(例如，長度為至多3、4、5或6 bp)。在一些實施例中，本文之寡核苷酸不具有與其結合之GalNAc。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；及
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含至少一個結合至核苷酸之GalNAc部分。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含至少一個結合至核苷酸之GalNAc部分。
在一些實施例中，寡核苷酸之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838，其中寡核苷酸包含至少一個結合至核苷酸之GalNAc部分。
脂質結合
在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至腺嘌呤核苷酸。在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至鳥嘌呤核苷酸。在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至胞嘧啶核苷酸。在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至胸腺嘧啶核苷酸。在一些實施例中，一或多個脂質部分結合至尿嘧啶核苷酸。
在一些實施例中，脂質部分為烴鏈。在一些實施例中，烴鏈為飽和的。在一些實施例中，烴鏈為不飽和的。在一些實施例中，烴鏈為分支鏈。在一些實施例中，烴鏈為直鏈。在一些實施例中，脂質部分為C
8-C
30烴鏈。在一些實施例中，脂質部分為C
8:0、C
10:0、C
11:0、C
12:0、C
14:0、C
16:0、C
17:0、C
18:0、C
18:1、C
18:2、C
22:5、C
22:0、C
24:0、C
26:0、C
22:6、C
24:1、二醯基C
16:0或二醯基C
18:1。在一些實施例中，脂質部分為C
16烴鏈。在一些實施例中，C
16烴鏈表示為：
。
在一些實施例中，有義股之長度為20-22個核苷酸且脂質部分為結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，有義股之長度為20-22個核苷酸且烴鏈結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為20-22個核苷酸且C
14-C
22烴鏈結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為20-22個核苷酸且C
16烴鏈結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為20個核苷酸且脂質部分結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為20個核苷酸且脂質部分為結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，有義股之長度為20個核苷酸且C
14-C
22烴鏈結合至有義股之5'末端核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為20個核苷酸且C
16烴鏈結合至有義股之5'末端核苷酸。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20-22個核苷酸之有義股；(ii)包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20-22個核苷酸之有義股；(ii)包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20-22個核苷酸之有義股；(ii)包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20-22個核苷酸之有義股；(ii)包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20個核苷酸之有義股；(ii)長度為22個核苷酸且包含長度為兩個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20個核苷酸之有義股；(ii)長度為22個核苷酸且包含長度為兩個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20個核苷酸之有義股；(ii)長度為22個核苷酸且包含長度為兩個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i)長度為20個核苷酸之有義股；(ii)長度為22個核苷酸且包含長度為兩個核苷酸之3'懸垂序列之反義股；(iii)包含有義股之3'端之鈍端；及(iv)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。
在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1125、1127、1130、1019、1031、1044、1064、1065、1067、1083、915、1095、1096、1102、1110、923、925、1025、1039、1049、1061、1070、1072、1075、1081、1108、1111、1114、1119、1120、1121、1122、1123及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1061、1108、1119、1120、1124、1130、1065、1095、1096及1102；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含(i) 19-30個核苷酸之反義股，該反義股包含MAPT mRNA靶序列之互補區域，該靶序列係選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124；(ii) 19-25個核苷酸之有義股，該有義股與反義股形成雙鏈體區域；及(iii)結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。
在一些實施例中，寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1681之核苷酸序列之有義股及含有SEQ ID NO: 815之核苷酸序列之反義股，其中該有義股包含結合至有義股之5'末端核苷酸之脂質部分。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1681之核苷酸序列之有義股及含有SEQ ID NO: 815之核苷酸序列之反義股，其中該有義股包含結合至有義股之5'末端核苷酸之烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1681之核苷酸序列之有義股及含有SEQ ID NO: 815之核苷酸序列之反義股，其中該有義股包含結合至有義股之5'末端核苷酸之C
14-C
22烴鏈。在一些實施例中，寡核苷酸包含含有SEQ ID NO: 1681之核苷酸序列之有義股及含有SEQ ID NO: 815之核苷酸序列之反義股，其中該有義股包含結合至有義股之5'末端核苷酸之C
16烴鏈。
示例性 MAPT 靶向 RNAi 寡核苷酸
在一些實施例中，由本揭示案提供之用於降低
MAPT基因表現之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸包含有義股及反義股，其中構成有義股及反義股之所有核苷酸經修飾，其中該反義股包含SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之MAPT mRNA靶序列的互補區域，且其中該互補區域之長度為至少15個連續核苷酸。在一些實施例中，反義股之5'末端核苷酸包含4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[Me膦酸酯-4O-mU]，如本文所述。在一些實施例中，反義股之5'末端核苷酸包含硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股及有義股包含一或多個2'-F修飾及2'-OMe修飾之核苷酸及至少一個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股包含4個硫代磷酸酯鍵且有義股包含1個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股包含5個硫代磷酸酯鍵且有義股包含1個硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含具有SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 1296-1679之互補序列的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 1-384中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 385-768之互補序列的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 769-803中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 804-838之互補序列的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 769-803及1681中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 804-838之互補序列的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 839-873中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 874-908之互補序列的反義股。
在一些實施例中，寡核苷酸包含具有SEQ ID NO: 839-873及1681中之任一者之序列的有義股及包含選自SEQ ID NO: 874-908之互補序列的反義股。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含：
36個核苷酸之有義股，該有義股包含在位置3、5、8、10、12、13、15及17處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、2、4、6、7、9、11、14、16、18-27及31-36處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置28、29及30處經GalNAc結合之核苷酸；及在位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵；及
22個核苷酸之反義股，該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、6、8、9、11、12、13、15、17、18及20-22處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置1與2、位置2與3、位置20與21及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵；及在位置1處之5'末端核苷酸，其包含4'-磷酸酯類似物，視情況其中該5'末端核苷酸包含4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[Me膦酸酯-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙鏈體區域，其中有義股之位置21-36形成莖環，其中位置27-30形成莖環之環，視情況其中位置27-30包含四環，其中反義股之位置21及22包含懸垂，且其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 769及804；
b) 分別為SEQ ID NO: 770及805；
c) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
d) 分別為SEQ ID NO: 772及807；
e) 分別為SEQ ID NO: 773及808；
f) 分別為SEQ ID NO: 774及809；
g) 分別為SEQ ID NO: 775及810；
h) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
i) 分別為SEQ ID NO: 777及812；
j) 分別為SEQ ID NO: 778及813；
k) 分別為SEQ ID NO: 779及814；
l) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
m) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
n) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
o) 分別為SEQ ID NO: 783及818；
p) 分別為SEQ ID NO: 784及819；
q) 分別為SEQ ID NO: 785及820；
r) 分別為SEQ ID NO: 786及821；
s) 分別為SEQ ID NO: 787及822；
t) 分別為SEQ ID NO: 788及823；
u) 分別為SEQ ID NO: 789及824；
v) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
w) 分別為SEQ ID NO: 791及826；
x) 分別為SEQ ID NO: 792及827；
y) 分別為SEQ ID NO: 793及828；
z) 分別為SEQ ID NO: 794及829；
aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831；
cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832；
dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834；
ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835；
gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836；
hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837；及
ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含：
36個核苷酸之有義股，該有義股包含在位置3、5、8、10、12、13、15及17處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、2、4、6、7、9、11、14、16、18-27及31-36處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置28、29及30處經GalNAc結合之核苷酸；及在位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵；及
22個核苷酸之反義股，該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、6、8、9、11、12、13、15、17、18及20-22處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置1與2、位置2與3、位置20與21及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵；及在位置1處之5'末端核苷酸，其包含4'-磷酸酯類似物，視情況其中該5'末端核苷酸包含4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[Me膦酸酯-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙鏈體區域，其中有義股之位置21-36形成莖環，其中位置27-30形成莖環之環，視情況其中位置27-30包含四環，其中反義股之位置21及22包含懸垂，且其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 776及811；
c) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
d) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
e) 分別為SEQ ID NO: 782及817；
f) 分別為SEQ ID NO: 790及825；
g) 分別為SEQ ID NO: 795及830；
h) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
i) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
j) 分別為SEQ ID NO: 803及838。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含：
36個核苷酸之有義股，該有義股包含在位置3、5、8、10、12、13、15及17處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、2、4、6、7、9、11、14、16、18-27及31-36處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置28、29及30處經GalNAc結合之核苷酸；及在位置1與2之間的硫代磷酸酯鍵；及
22個核苷酸之反義股，該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、6、8、9、11、12、13、15、17、18及20-22處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置1與2、位置2與3、位置20與21及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵；及在位置1處之5'末端核苷酸，其包含4'-磷酸酯類似物，視情況其中該5'末端核苷酸包含4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[Me膦酸酯-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙鏈體區域，其中有義股之位置21-36形成莖環，其中位置27-30形成莖環之環，視情況其中位置27-30包含四環，其中反義股之位置21及22包含懸垂，且其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 771及806；
b) 分別為SEQ ID NO: 780及815；
c) 分別為SEQ ID NO: 781及816；
d) 分別為SEQ ID NO: 798及833；
e) 分別為SEQ ID NO: 799及834；及
f) 分別為SEQ ID NO: 803及838。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含：
20個核苷酸之有義股，該有義股包含在位置3、5、8、10、12、13、15及17處經2'-F修飾之核苷酸；在位置2、4、6、7、9、11、14、16及18-20處經2'-OMe修飾之核苷酸；結合至位置1處之核苷酸的C
16烴鏈；及在位置1與2之間、位置18與19之間及位置19與20之間的硫代磷酸酯鍵；及
22個核苷酸之反義股，該反義股包含在位置2、3、4、5、7、10、14、16及19處經2'-F修飾之核苷酸；在位置1、6、8、9、11、12、13、15、17、18及20-22處經2'-OMe修飾之核苷酸；在位置1與2、位置2與3、位置20與21及位置21與22之間的硫代磷酸酯鍵；及在位置1處之5'末端核苷酸，其包含4'-磷酸酯類似物，視情況其中該5'末端核苷酸包含4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基尿苷[Me膦酸酯-4O-mU]；其中反義股之位置1-20與有義股之位置1-20形成雙鏈體區域，其中反義股之位置21及22包含懸垂，且其中有義股及反義股分別包含SEQ ID NO: 1681及815之核苷酸序列。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 771所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 806所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 780所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 781所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 816所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 798所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 833所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 799所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 834所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 803所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 838所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1681所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列之反義股。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1514所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1480所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1503所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1504所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1508所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1514所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1480所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1503所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1504所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1508所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-25個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中寡核苷酸包含含有有義股之3'端之鈍端，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1514所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1130所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1095所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1480所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1096所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1503所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1119所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1504所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1120所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1508所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1124所示，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1514所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1130所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1095所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1480所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1096所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1503所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1119所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1504所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1120所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1508所示；及(ii)長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域及3'末端之莖環，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1124所示，其中該莖環如S1-L-S2所示，其中S1與S2互補且其中L在S1與S2之間形成長度為3至5個核苷酸之環，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含(i)長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有
MAPTmRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域如SEQ ID NO: 1479所示；及(ii)長度為19-25個核苷酸之有義股，該有義股包含反義股之互補區域，其中反義股之互補區域如SEQ ID NO: 1095所示，其中寡核苷酸包含含有有義股之3'端之鈍端，其中反義股及有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含根據以下之有義股及反義股：
有義股：5'-mX-
S-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-fX-fX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，其中mX = 經2'-OMe修飾之核苷酸，fX = 經2'-F修飾之核苷酸，-
S- = 硫代磷酸酯鍵，- = 磷酸二酯鍵，[Me膦酸酯-4O-mX] = 經4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸，且ademX-GalNAc = 附接至核苷酸之GalNAc。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含根據以下之有義股及反義股：
有義股：5'-mX-
S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mG-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-
S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，其中mX = 經2'-OMe修飾之核苷酸，fX = 經2'-F修飾之核苷酸，-
S- = 硫代磷酸酯鍵，- = 磷酸二酯鍵，[Me膦酸酯-4O-mX] = 經4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸，且ademX-GalNAc = 附接至核苷酸之GalNAc。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含根據以下之有義股及反義股：
有義股：5'-[AdemX-L]-
S-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-fX-fX-mX-fX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，其中mX = 經2'-OMe修飾之核苷酸，fX = 經2'-F修飾之核苷酸，-
S- = 硫代磷酸酯鍵，- = 磷酸二酯鍵，[Me膦酸酯-4O-mX] = 經4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸，且ademX-L = 附接至核苷酸之脂質部分。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含根據以下之有義股及反義股：
有義股：5'-[AdemX-C16]-
S-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-fX-fX-mX-fX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，其中mX = 經2'-OMe修飾之核苷酸，fX = 經2'-F修飾之核苷酸，-
S- = 硫代磷酸酯鍵，- = 磷酸二酯鍵，[Me膦酸酯-4O-mX] = 經4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸，且ademX-C16 = 附接至核苷酸之C
16烴鏈。
在一些實施例中，本揭示案提供用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)，其中該寡核苷酸包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 839及874；
b) 分別為SEQ ID NO: 840及875；
c) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
d) 分別為SEQ ID NO: 842及877；
e) 分別為SEQ ID NO: 843及878；
f) 分別為SEQ ID NO: 844及879；
g) 分別為SEQ ID NO: 845及880；
h) 分別為SEQ ID NO: 846及881；
i) 分別為SEQ ID NO: 847及882；
j) 分別為SEQ ID NO: 848及883；
k) 分別為SEQ ID NO: 849及884；
l) 分別為SEQ ID NO: 850及885；
m) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
n) 分別為SEQ ID NO: 852及887；
o) 分別為SEQ ID NO: 853及888；
p) 分別為SEQ ID NO: 854及889；
q) 分別為SEQ ID NO: 855及890；
r) 分別為SEQ ID NO: 856及891；
s) 分別為SEQ ID NO: 857及892；
t) 分別為SEQ ID NO: 858及893；
u) 分別為SEQ ID NO: 859及894；
v) 分別為SEQ ID NO: 860及895；
w) 分別為SEQ ID NO: 861及896；
x) 分別為SEQ ID NO: 862及897；
y) 分別為SEQ ID NO: 863及898；
z) 分別為SEQ ID NO: 864及899；
aa) 分別為SEQ ID NO: 865及900；
bb) 分別為SEQ ID NO: 866及901；
cc) 分別為SEQ ID NO: 867及902；
dd) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
ee) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
ff) 分別為SEQ ID NO: 870及905；
gg) 分別為SEQ ID NO: 871及906；
hh) 分別為SEQ ID NO: 872及907；
ii) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及
jj) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 860及895；
b) 分別為SEQ ID NO: 865及900；
c) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
d) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
e) 分別為SEQ ID NO: 873及908；
f) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
g) 分別為SEQ ID NO: 846及881；
h) 分別為SEQ ID NO: 850及885；
i) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
j) 分別為SEQ ID NO: 852及887；及
k) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)包含有義股及反義股，該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列：
a) 分別為SEQ ID NO: 841及876；
b) 分別為SEQ ID NO: 850及885；
c) 分別為SEQ ID NO: 851及886；
d) 分別為SEQ ID NO: 868及903；
e) 分別為SEQ ID NO: 869及904；
f) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及
g) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 841所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 876所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 850所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 851所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 886所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 868所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 903所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 869所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 904所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 873所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 908所示之核苷酸序列之反義股。在一些實施例中，用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸包含含有如SEQ ID NO: 1682所示之核苷酸序列之有義股及含有如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列之反義股。
調配物
已開發多種調配物以促進寡核苷酸之使用。舉例而言，可使用使降解最小化、促進遞送及/或攝取或為調配物中之寡核苷酸提供另一種有益特性之調配物將寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)遞送至個體或細胞環境。在一些實施例中，本文提供包含降低
MAPT基因表現之寡核苷酸之組合物。可適當調配此類組合物，使得當向靶細胞之直接環境中或全身投與至個體時，足夠部分之寡核苷酸進入細胞以降低
MAPT基因表現。任何種類之適合寡核苷酸調配物皆可用於遞送如本文所揭示之用於降低
MAPT基因表現之寡核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸於緩衝溶液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、脂質體、膠束結構及衣殼中調配。在一些實施例中，寡核苷酸於緩衝溶液，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液中調配。
寡核苷酸與陽離子脂質之調配物可用於促進寡核苷酸轉染至細胞中。舉例而言，可使用陽離子脂質，諸如脂質轉染蛋白(lipofectin)、陽離子甘油衍生物及聚陽離子分子(例如，聚離胺酸)。適合之脂質包括寡染胺(Oligofectamine)、脂染胺(Lipofectamine) (Life Technologies)、NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.)或FuGene 6 (Roche)，所有該等脂質皆可根據製造商之說明書使用。在一些實施例中，寡核苷酸不與促進轉染至細胞中之組分一起調配。
因此，在一些實施例中，調配物包含脂質奈米粒子。在一些實施例中，賦形劑包含脂質體、脂質、脂質複合物、微球、微粒、奈米球或奈米粒子，或可依其他方式調配以用於向有需要之個體之細胞、組織、器官或身體投與(參見例如Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY , 第22版, Pharmaceutical Press, 2013)。
在一些實施例中，本文之調配物包含賦形劑。在一些實施例中，賦形劑賦予組合物改良之穩定性、改良之吸收、改良之溶解度及/或活性成分之治療增強。在一些實施例中，賦形劑為緩沖劑(例如，檸檬酸鈉、磷酸鈉、tris鹼或氫氧化鈉)或媒劑(例如，緩衝溶液、石蠟脂、二甲亞砜或礦物油)。在一些實施例中，將寡核苷酸凍乾以延長其保質期，接著在使用(例如，向個體投與)前製成溶液。因此，包含本文所述之寡核苷酸中之任一者之組合物中的賦形劑可為凍乾保護劑(例如，甘露糖醇、乳糖、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮)或崩解溫度調節劑(例如，葡聚醣、Ficoll™或明膠)。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以與其預期投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括非經腸(例如，靜脈內、肌內、腹膜內、皮內、皮下)、經口(例如，吸入)、經皮(例如，局部)、經黏膜及直腸投藥。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於投與至中樞神經系統中。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於投與至腦脊髓液中。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於投與至脊髓。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於鞘內投藥。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於投與至腦。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於腦室內投藥。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於腦幹。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於大池內投藥。
適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及類似物)及其適合之混合物。在許多情況下，較佳地，組合物中包括等張劑，例如，糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及/或氯化鈉。可藉由將所需量之寡核苷酸與上文所列舉之一種成分或成分之組合一起併入所選溶劑中，視需要繼之以過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。
在一些實施例中，組合物可含有至少約0.1%之治療劑(例如，用於降低
MAPT基因表現之RNAi寡核苷酸)或更多，但活性成分之百分比可介於總組合物重量或體積之約1%至約80%之間或更多。諸如溶解度、生物可用度、生物半衰期、投藥途徑、產品保質期以及其他藥理學考慮因素之因素將由製備此類醫藥調配物之技術人員所預期，且因此可能需要多種劑量及治療方案。
使用方法 降低 MAPT 基因表現
在一些實施例中，本揭示案提供用於使細胞或細胞群體接觸或向細胞或細胞群體遞送有效量之本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)中之任一者以降低
MAPT基因表現之方法。在一些實施例中，藉由量測細胞中MAPT mRNA、Tau蛋白或Tau活性之量或水準的降低來確定
MAPT基因表現之降低。該等方法包括本文所述及一般熟習此項技術者已知之彼等。
在一些實施例中，本揭示案提供用於降低CNS中之
MAPT基因表現之方法。在一些實施方式中，CNS包括腦及脊髓。在一些實施例中，
MAPT基因表現在至少一個腦區域中降低。在一些實施例中，腦區域包括頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、小腦、中腦、枕葉皮質、頂葉皮質、海馬體、尾狀核、丘腦及腦幹。在一些實施例中，
MAPT基因表現在至少一個脊髓區域中降低。在一些實施例中，脊髓區域包括頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。在一些實施例中，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及至少一個脊髓區域中降低。在一些實施例中，
MAPT基因表現在以下至少一者中降低：頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、小腦、中腦、枕葉皮質、頂葉皮質、海馬體、尾狀核、丘腦、腦幹、運動皮質、蒼白球、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質及小腦齒狀核。在一些實施例中，
MAPT基因表現在腰脊髓、胸脊髓及頸脊髓中之至少一者中降低。在一些實施例中，
MAPT基因表現在與阿茲海默氏病相關之腦及/或脊髓組織中降低。在一些實施例中，與AD相關之組織包括但不限於前額皮質、運動皮質、顳葉皮質、頂葉皮質及海馬體。在一些實施例中，
MAPT基因表現在與進行性核上麻痺相關之腦及/或脊髓組織中降低。在一些實施例中，與AD相關之組織包括但不限於尾狀核、蒼白球、丘腦、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質、小腦齒狀核、髓質、頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。
在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續約1週至約12週。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT表現降低持續約1至約4個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT表現降低持續約1至約6個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續1、2、3或4個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續1、2、3、4、5或6個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續約7至約91天。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現降低持續7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84或91天。
在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續約1至約12週。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續約1至約4個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續約1至約6個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續1、2、3或4個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續1、2、3、4、5或6個月。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續約7至約91天。在一些實施例中，在投與本文所述之寡核苷酸後，
MAPT基因表現在至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中降低持續7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84或91天。
本文所提供之方法可用於任何適當細胞類型。在一些實施例中，細胞為表現MAPT mRNA之任何細胞(例如，寡樹突細胞)。在一些實施例中，細胞為自個體獲得之原代細胞。在一些實施例中，原代細胞已經歷有限次數之傳代，使得細胞實質上維持天然表型特性。在一些實施例中，寡核苷酸所遞送之細胞為離體或活體外的(亦即，可遞送至培養中之細胞或細胞所處之生物體)。
在一些實施例中，使用此項技術中已知之核酸遞送方法將本文所揭示之寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體，該方法包括但不限於注射含有寡核苷酸之溶液或醫藥組合物，由寡核苷酸覆蓋之粒子進行轟擊，將細胞或細胞群體暴露於含有寡核苷酸之溶液，或在寡核苷酸存在下對細胞膜進行電穿孔。可使用此項技術中已知的用於將寡核苷酸遞送至細胞之其他方法，諸如脂質介導之載體轉運、化學介導之轉運及陽離子脂質體轉染，諸如磷酸鈣及其他。
在一些實施例中，藉由評價與
MAPT基因表現相關之細胞或細胞群體之一或多種分子、特性或特徵之檢定或技術，或藉由評價直接指示細胞或細胞群體中之
MAPT基因表現之分子(例如，MAPT mRNA或Tau蛋白)的檢定或技術來確定
MAPT基因表現之降低。在一些實施例中，藉由將與寡核苷酸接觸之細胞或細胞群體中之
MAPT基因表現與對照細胞或細胞群體(例如，未接觸寡核苷酸或接觸對照寡核苷酸之細胞或細胞群體)相比較來評價寡核苷酸降低
MAPT基因表現之程度。在一些實施例中，對照細胞或細胞群體中
MAPT基因表現之對照量或水準為預定的，使得對照量或水準不需要在進行檢定或技術之每個實例中量測。預定水準或值可採用多種形式。在一些實施例中，預定水準或值可為單個截止值，諸如中值或平均值。
在一些實施例中，使寡核苷酸與細胞或細胞群體接觸或將寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體促使
MAPT基因表現降低。在一些實施例中，
MAPT基因表現之降低係相對於未接觸寡核苷酸或接觸對照寡核苷酸之細胞或細胞群體中
MAPT基因表現之對照量或水準。在一些實施例中，相對於
MAPT基因表現之對照量或水準，
MAPT基因表現之降低為約1%或更低、約5%或更低、約10%或更低、約15%或更低、約20%或更低、約25%或更低、約30%或更低、約35%或更低、約40%或更低、約45%或更低、約50%或更低、約55%或更低、約60%或更低、約70%或更低、約80%或更低或約90%或更低。在一些實施例中，
MAPT基因表現之對照量或水準為尚未接觸本文之寡核苷酸之細胞或細胞群體中MAPT mRNA及/或Tau蛋白之量或水準。在一些實施例中，在任何有限之時間段或時間量(例如，分鐘、小時、天、週、月)之後評估根據本文之方法將寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體之效果。舉例而言，在一些實施例中，在使寡核苷酸與細胞或細胞群體接觸或將寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體之後至少約4小時、約8小時、約12小時、約18小時、約24小時；或至少約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約21天、約28天、約35天、約42天、約49天、約56天、約63天、約70天、約77天、約84天或更長時間，在細胞或細胞群體中確定
MAPT基因表現。在一些實施例中，在使寡核苷酸與細胞或細胞群體接觸或將寡核苷酸遞送至細胞或細胞群體之後至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月或更長時間，在細胞或細胞群體中確定
MAPT基因表現。
在一些實施例中，寡核苷酸以轉殖基因之形式遞送，該轉殖基因經工程改造以在細胞中表現寡核苷酸或包含寡核苷酸之股(例如，其有義股及反義股)。在一些實施例中，使用經工程改造以表現本文所揭示之任何寡核苷酸之轉殖基因來遞送寡核苷酸。可使用病毒載體(例如，腺病毒、反轉錄病毒、牛痘病毒、痘病毒、腺相關病毒或單純疱疹病毒)或非病毒載體(例如，質體或合成mRNA)來遞送轉殖基因。在一些實施例中，可將轉殖基因直接注射至個體。
治療方法
本揭示案亦提供用於或適用於治療將受益於降低
MAPT基因表現之個體(例如，患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之人)的寡核苷酸(例如，RNAi 寡核苷酸)。在一些態樣中，本揭示案提供用於或適用於治療患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體的寡核苷酸。本揭示案亦提供用於或適用於製造用以治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之藥劑或醫藥組合物的寡核苷酸。在一些實施例中，使用或適於使用之寡核苷酸靶向MAPT mRNA且降低
MAPT基因表現(例如，經由RNAi路徑)。在一些實施例中，使用或適於使用之寡核苷酸靶向MAPT mRNA且降低MAPT mRNA、Tau蛋白及/或Tau活性之量或水準。
另外，在本文之方法的一些實施例中，選擇患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患或易患該疾病、病症或疾患之個體以用本文之寡核苷酸(例如，ds寡核苷酸)治療。在一些實施例中，該方法包括選擇具有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之標誌物(例如，生物標誌物)或易患該疾病、病症或疾患之個體，該標誌物諸如但不限於MAPT mRNA、Tau蛋白或其組合。同樣地且如下文詳述，本揭示案所提供之方法的一些實施例包括諸如以下之步驟：量測或獲得
MAPT基因表現之標誌物(例如，Tau蛋白或Tau活性)的基線值，接著將所獲得之此值與一或多個其他基線值或在向個體投與寡核苷酸後獲得之值相比較以評估治療之有效性。
本揭示案亦提供用本文所提供之寡核苷酸治療患有、疑似患有或有風險患上與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體的方法。在一些態樣中，本揭示案提供使用本文所提供之寡核苷酸治療或減輕與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之發作或進展的方法。在其他態樣中，本揭示案提供使用本文所提供之寡核苷酸在患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體中達成一或多種治療效益的方法。在本文之方法的一些實施例中，藉由投與治療有效量之任何一或多種本文所提供之寡核苷酸來治療個體。在一些實施例中，治療包括降低
MAPT基因表現。在一些實施例中，以治療方式治療個體。在一些實施例中，以預防方式治療個體。
在本文之方法的一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)或包含該寡核苷酸之醫藥組合物，使得個體中之
MAPT基因表現降低，從而治療該個體。在一些實施例中，個體中MAPT mRNA之量或水準降低。在一些實施例中，個體中Tau蛋白之量或水準降低。
在本文之方法的一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或包含該寡核苷酸之醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的
MAPT基因表現相比時，個體中之
MAPT基因表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在本文之方法的一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或包含該寡核苷酸之醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的
MAPT基因表現相比時，個體中之
MAPT基因表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中之
MAPT基因表現相比時，個體中之
MAPT基因表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中之
MAPT基因表現相比時，個體中之
MAPT基因表現降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。
在本文之方法的一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的MAPT mRNA之量或水準相比時，個體中MAPT mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在方法之一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的MAPT mRNA之量或水準相比時，個體中MAPT mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中MAPT mRNA之量或水準相比時，個體中MAPT mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中MAPT mRNA之量或水準相比時，個體中MAPT mRNA之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。
在方法之一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的Tau蛋白之量或水準相比時，個體中Tau蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在本文之方法的一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與本文之寡核苷酸或包含寡核苷酸之醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的Tau蛋白之量或水準相比時，個體中Tau蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中Tau蛋白之量或水準相比時，個體中Tau蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中Tau蛋白之量或水準相比時，個體中Tau蛋白之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。
在方法之一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的Tau活性之量或水準相比時，個體中Tau活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，向患有與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投與寡核苷酸或醫藥組合物，使得當與投與寡核苷酸或醫藥組合物之前的Tau活性之量或水準相比時，個體中Tau活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中Tau活性之量或水準相比時，個體中Tau活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%。在一些實施例中，當與未接受寡核苷酸或醫藥組合物或接受對照寡核苷酸、醫藥組合物或治療之個體(例如，參考或對照個體)中Tau活性之量或水準相比時，個體中Tau活性之量或水準降低至少約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或大於99%，持續約1週至約12週、約1個月至約6個月或約7天至約91天。
用於確定個體中或來自個體之樣品中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準及/或Tau活性之量或水準的適合方法在此項技術中為已知的。此外，本文所闡述之實例說明用於確定
MAPT基因表現之示例性方法。
在一些實施例中，自個體獲得或分離之細胞(例如，寡樹突細胞)、細胞群體或一組細胞(例如，類器官)、器官(例如，額葉皮質)、血液或其部分(例如，血漿)、組織(例如，腦組織)、樣品(例如，腦活檢樣品)或任何其他生物材料中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準、Tau活性之量或水準或其任何組合降低。在一些實施例中，自個體獲得或分離之多於一種類型之細胞(例如，寡樹突細胞及一或多種其他類型之細胞)、多於一組細胞、多於一種器官(例如，腦及一或多種其他器官)、多於一种血液部分(例如，血漿及一或多種其他血液部分)、多於一種類型之組織(例如，腦組織及一或多種其他類型之組織)、多於一種類型之樣品(例如，腦活檢樣品及一或多種其他類型之活檢樣品)中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準、Tau活性之量或水準或其任何組合降低。在一些實施例中，頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、小腦、中腦、枕葉皮質、頂葉皮質、海馬體、尾狀核、丘腦、腦幹、運動皮質、蒼白球、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質及小腦齒狀核中之一或多者中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準、Tau活性之量或水準或其任何組合降低。在一些實施例中，與AD相關之腦及/或脊髓組織中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準、Tau活性之量或水準或其任何組合降低。在一些實施例中，與AD相關之組織包括但不限於前額皮質、運動皮質、顳葉皮質、頂葉皮質及海馬體。在一些實施例中，與PSP相關之腦及/或脊髓組織中之
MAPT基因表現、MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準、Tau活性之量或水準或其任何組合降低。在一些實施例中，與AD相關之組織包括但不限於尾狀核、蒼白球、丘腦、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質、小腦齒狀核、髓質、頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。
與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之實例包括但不限於AD、FTD、PD、PSP及Tau蛋白相關疾病(例如，原發性年齡相關tau蛋白病、慢性創傷性腦病、皮質基底核退化、來提克-伯蒂格病、神經節膠質瘤、腦膜血管瘤病、腦炎後帕金森症及亞急性硬化性泛腦炎)，其具有導致此等疾病之病態的異常
MAPT基因表現。在
MAPT中已知超過50種導致此等疾病之誤義、緘默及內含子突變(Ghetti等人(2015) NEUROPATHOL. APPL. NEUROBIOL. 41:24-46)。
由於其高度特異性，本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)特異性靶向細胞、組織或器官(例如，腦)之靶基因的mRNA。在預防疾病中，靶基因可為引發或維持疾病所需或已鑑定為與感染疾病之較高風險相關之基因。在治療疾病中，可使寡核苷酸與展現或負責介導疾病之細胞、組織或器官(例如，腦)接觸。舉例而言，可使與
MAPT基因表現相關之病症或疾患相關之野生型(亦即，原生)或突變基因之全部或部分實質上相同的寡核苷酸接觸所關注之細胞或組織類型(諸如寡樹突細胞或其他腦細胞)或引入其中。
在一些實施例中，靶基因可為來自任何哺乳動物(諸如人類)之靶基因。可根據本文所述之方法使任何基因緘默。
本文所述之方法典型地涉及向個體投與治療有效量之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)，亦即，能夠產生期望治療結果之量。治療上可接受之量可為可依治療方式治療疾病或病症之量。針對任何一名個體之適當劑量將取決於某些因素，包括個體之體型、體表面積、年齡、待投與之特定組合物、組合物中之活性成分、投藥時間及途徑、一般健康狀況及同時投與之其他藥物。
在一些實施例中，經腸(例如，經口、藉由胃飼管、藉由十二指腸飼管、經由胃造口術或經直腸)、非經腸(例如，皮下注射、靜脈內注射或輸注、動脈內注射或輸注、骨內輸注、肌內注射、腦內注射、腦室內注射或鞘內)、局部(例如，表皮、吸入、經由滴眼劑或經黏膜)或藉由直接注射至靶器官(例如，個體之腦)中，向個體投與本文之組合物中之任一者。典型地，靜脈內或皮下投與寡核苷酸。在一些實施例中，向腦脊髓液投與寡核苷酸。在一些實施例中，鞘內投與本文所述之寡核苷酸。在一些實施例中，腦室內投與寡核苷酸。在一些實施例中，藉由大池內注射投與寡核苷酸。
作為一組非限制性實例，將典型地每季度(每三個月一次)、每兩月(每兩個月一次)、每月或每週投與寡核苷酸。舉例而言，可每週或以兩週或三週之時間間隔投與寡核苷酸。或者，可每天投與寡核苷酸。在一些實施例中，向個體投與一或多個負載劑量之寡核苷酸，繼而投與一或多個維持劑量之寡核苷酸。
在一些實施例中，待治療之個體為人類或NHP或其他哺乳動物個體。其他示例性個體包括家養動物，諸如犬及貓；牲畜，諸如馬、牛、豬、綿羊、山羊及雞；及動物，諸如小鼠、大鼠、天竺鼠及倉鼠。
套組
在一些實施例中，本揭示案提供一種包含本文之寡核苷酸(例如，RNAi寡核苷酸)及使用說明書之套組。在一些實施例中，套組包含寡核苷酸及含有套組及/或其任何組分之使用說明書的包裝插頁。在一些實施例中，套組在適合之容器中包含寡核苷酸、一或多種對照及此項技術中熟知之各種緩衝液、試劑、酶及其他標準成分。在一些實施例中，容器包括至少一個小瓶、孔、試管、燒瓶、瓶、注射器或其他容器工具，寡核苷酸置於其中且在一些情況下經適當等分。在提供額外組分之一些實施例中，套組含有此種組分置於其中之額外容器。套組亦可包括用於在密閉空間中容納寡核苷酸及任何其他試劑以用於商業銷售之工具。此類容器可包括射出成型或吹塑成型之塑膠容器，其中保留所需小瓶。容器及/或套組可包括帶有使用說明書及/或警告之標籤。
在一些實施例中，套組包含寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑或包含寡核苷酸之醫藥組合物，及用於在有需要之個體中治療與
MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患或延緩其進展的說明書。
在一些實施例中，套組包含寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑或包含寡核苷酸之醫藥組合物，及用於向腦脊髓液投與寡核苷酸或醫藥組合物以降低有需要之個體之至少一個腦區域及/或至少一個脊髓區域中之
MAPT基因表現的說明書。
定義
如本文所用，「近似」或「約」當應用於一或多個所關注之值時，係指類似於所敘述之參考值的值。在某些實施例中，除非另有規定或自上下文另外顯而易見(除非此種數值將超過可能值之100%)，否則「約」係指處於在任一方向上(大於或小於)所敘述之參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小值以內之值的範圍。
如本文所用，「投與」、「給藥」、「投藥」及類似術語係指以藥理學上有用(例如，以治療個體之疾患)之方式向個體提供物質(例如，寡核苷酸)。
如本文所用，「去唾液酸醣蛋白受體」或「ASGPR」係指由主要48 kDa次單元(ASGPR-1)及次要40 kDa次單元(ASGPR-2)形成之對分C型凝集素。ASGPR主要在肝細胞之血竇表面上表現，且在含有末端半乳糖或GalNAc殘基之循環醣蛋白(去唾液酸醣蛋白)之結合、內化及後續清除中起主要作用。
如本文所用，「減輕」、「弱化」、「減弱」及類似術語係指減少或有效阻止。作為一個非限制性實例，本文之一或多種治療可減少或有效阻止個體中與
MAPT基因表現相關之疾病(例如，Tau相關疾病)的發作或進展。此種減弱可由以下例示：例如，與
MAPT基因表現相關之疾病(例如，Tau相關疾病)之一或多個方面(例如，症狀、組織特徵及細胞、炎性或免疫反應等)減少，未偵測到疾病之一或多個方面之進展(惡化)，或在個體中未偵測到可能以其他方式預期之疾病之方面。
如本文所用，「互補」係指兩個核苷酸之間(例如，在兩個相對核酸上或在單股核酸之相對區域上)的結構關係，此允許兩個核苷酸彼此形成鹼基對。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補之一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而一起鹼基配對。在一些實施例中，互補核苷酸可按沃森-克里克方式或按允許形成穩定雙鏈體之任何其他方式鹼基配對。在一些實施例中，兩個核酸可具有多個核苷酸之區域，該等區域彼此互補以形成互補區域，如本文所述。
如本文所用，「去氧核糖核苷酸」係指當與核糖核苷酸相比時，在其戊糖之2'位置處具有替代羥基之氫的核苷酸。經修飾之去氧核糖核苷酸為除2'位置以外具有一或多個原子修飾或取代之去氧核糖核苷酸，包括糖、磷酸酯基團或鹼基內部或本身之修飾或取代。
如本文所用，「雙股寡核苷酸」或「ds寡核苷酸」係指實質上呈雙鏈體形式之寡核苷酸。在一些實施例中，在共價分離之核酸股之核苷酸之反平行序列之間形成ds寡核苷酸之雙鏈體區域之互補鹼基配對。在一些實施例中，在共價連接之核酸股之核苷酸之反平行序列之間形成ds寡核苷酸之雙鏈體區域之互補鹼基配對。在一些實施例中，由折疊(例如，經由髮夾)之單股核酸形成ds寡核苷酸之雙鏈體區域之互補鹼基配對，以提供一起鹼基配對之核苷酸之互補反平行序列。在一些實施例中，ds寡核苷酸包含彼此完全呈雙鏈體之兩股共價分離之核酸。然而，在一些實施例中，ds寡核苷酸包含部分呈雙鏈體(例如，在一端或兩端具有懸垂)之兩股共價分離之核酸。在一些實施例中，ds寡核苷酸包含部分互補之核苷酸之反平行序列，且因此可具有一或多個錯配，其可包括內部錯配或末端錯配。
如本文所用，關於核酸(例如，寡核苷酸)之「雙鏈體」係指經由核苷酸之兩個反平行序列之互補鹼基配對形成的結構。
如本文所用，「賦形劑」係指可包含於組合物中之非治療劑，例如，以提供或有助於所需稠度或穩定作用。
如本文所用，「不穩定連接子」係指可裂解(例如，藉由酸性pH)之連接子。「相當穩定之連接子」係指不可裂解之連接子。
如本文所用，「環」係指核酸(例如，寡核苷酸)之未配對區域，其兩側為核酸之兩個反平行區域，該兩個反平行區域彼此充分互補，使得在適當雜交條件下(例如，在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中)，位於未配對區域兩側之兩個反平行區域雜交形成雙鏈體(稱作「莖」)。
如本文所用，「經修飾之核苷酸間鍵」係指當與包含磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵相比時具有一或多個化學修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之鍵。典型地，經修飾之核苷酸間鍵賦予其中存在經修飾之核苷酸間鍵之核酸一或多種期望特性。舉例而言，經修飾之核苷酸可改良熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物可用度、生物活性、降低之免疫原性等。
如本文所用，「經修飾之核苷酸」係指與選自以下之相應參考核苷酸相比具有一或多個化學修飾之核苷酸：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為非天然存在之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸在其糖、核鹼基及/或磷酸酯基團中具有一或多個化學修飾。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有一或多個結合至相應參考核苷酸之化學部分。典型地，經修飾之核苷酸賦予其中存在經修飾之核苷酸之核酸一或多種期望特性。舉例而言，經修飾之核苷酸可改良熱穩定性、抗降解性、核酸酶抗性、溶解度、生物可用度、生物活性、降低之免疫原性等。
如本文所用，「帶切口之四環結構」係指RNAi寡核苷酸之結構，其特徵為獨立之有義(過客)股及反義(引導)股，其中有義股具有反義股之互補區域，且其中至少一股，一般為有義股，具有經配置以穩定在至少一股內形成之相鄰莖區的tetraL。
如本文所用，「寡核苷酸」係指短核酸(例如，長度小於約100個核苷酸)。寡核苷酸可為ss或ds。寡核苷酸可能具有或可能不具有雙鏈體區域。作為一組非限制性實例，寡核苷酸可為但不限於小干擾RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、切丁酶受質干擾RNA (dsiRNA)、反義寡核苷酸、短siRNA或ss siRNA。在一些實施例中，ds寡核苷酸為RNAi寡核苷酸。
如本文所用，「懸垂」係指由一個股或區域延伸超過互補股之末端產生之末端非鹼基配對核苷酸，該一個股或區域與該互補股形成雙鏈體。在一些實施例中，懸垂包含在ds寡核苷酸之5'末端或3'末端處自雙鏈體區域延伸之一或多個未配對核苷酸。在某些實施例中，懸垂為ds寡核苷酸之反義股或有義股上之3'或5'懸垂。
如本文所用，「磷酸酯類似物」係指模擬磷酸酯基團之靜電及/或空間特性之化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之5'末端核苷酸處以替代常常易於酶促移除之5'-磷酸酯。在一些實施例中，5'-磷酸酯類似物含有磷酸酯酶抗性鍵。磷酸酯類似物之實例包括但不限於5'膦酸酯，諸如5'亞甲基膦酸酯(5'-MP)及5'-(E)-乙烯基膦酸酯(5'-VP)。在一些實施例中，寡核苷酸在5'末端核苷酸處具有在糖之4'-碳位置處的磷酸酯類似物(稱作「4'-磷酸酯類似物」)。4'-磷酸酯類似物之實例為氧甲基膦酸酯，其中氧甲基之氧原子結合至糖部分(例如，在其4'-碳處)或其類似物。參見例如美國臨時專利申請案第62/383,207號(2016年9月2日提交)及第62/393,401號(2016年9月12日提交)。已針對寡核苷酸之5'端開發其他修飾(參見例如國際專利申請公開案第WO 2011/133871號；美國專利第8,927,513號；及Prakash等人(2015) NUCLEIC ACIDS RES
.43:2993-3011)。
如本文所用，「MAPT」係指微管相關蛋白Tau。MAPT轉錄物經歷若干類型之可變剪接以產生不同mRNA種類及Tau蛋白。有六種已知之Tau同功型由MAPT mRNA之剪接產生。
MAPT基因表現主要存在於CNS中之神經元的軸突中。Tau蛋白與微管蛋白相互作用以產生涉及於若干細胞過程中之微管。編碼野生型人類Tau蛋白之MAPT mRNA如SEQ ID NO: 909所示。編碼小鼠Tau蛋白之MAPT mRNA如SEQ ID NO: 910所示。編碼猴Tau蛋白之MAPT mRNA如SEQ ID NO: 911所示。然而，熟習此項技術者應理解，MAPT mRNA序列之額外實例易於使用公共可用之數據庫，諸如GenBank及UniProt可獲得。
如本文所用，基因(例如，
MAPT)之「表現降低」係指當與適當參考(例如，參考細胞、細胞群體、樣品或個體)相比時，細胞、細胞群體、樣品或個體中由基因編碼之RNA轉錄物(例如，MAPT mRNA)或蛋白質之量或水準減少及/或基因活性之量或水準減少。舉例而言，使細胞與本文之寡核苷酸(例如，包含具有與包含MAPT mRNA之核苷酸序列互補之核苷酸序列之反義股的寡核苷酸)接觸之行為可使得當與未用ds寡核苷酸處理之細胞相比時，MAPT mRNA、Tau蛋白及/或Tau活性之量或水準減少(例如，經由RNAi路徑使MAPT mRNA失活及/或降解)。類似地且如本文所用，「降低表現」係指使基因(例如，
MAPT)之表現降低之行為。
如本文所用，「
MAPT基因表現降低」係指當與適當參考(例如，參考細胞、細胞群體、樣品或個體)相比時，細胞、細胞群體、樣品或個體中MAPT mRNA、Tau蛋白及/或Tau活性之量或水準減少。
如本文所用，「互補區域」係指核酸(例如，ds寡核苷酸)之核苷酸之序列，其與核苷酸之反平行序列充分互補，以允許在適當雜交條件下(例如，在磷酸鹽緩衝液中、在細胞中等等)，核苷酸之兩個序列之間進行雜交。在一些實施例中，本文之寡核苷酸包含具有mRNA靶序列之互補區域之靶向序列。
如本文所用，「核糖核苷酸」係指具有呈戊糖形式之核糖的核苷酸，在其2'位置處含有羥基。經修飾之核糖核苷酸為除2'位置以外具有一或多個原子修飾或取代之核糖核苷酸，包括核糖、磷酸酯基團或鹼基內部或本身之修飾或取代。
如本文所用，「RNAi寡核苷酸」係指(a)具有有義(過客)股及反義(引導)股之ds寡核苷酸，其中反義股或反義股之一部分由
Argonaute2 (Ago2)核酸內切酶用於靶mRNA (例如，MAPT mRNA)之裂解中，或(b)具有單個反義股之ss寡核苷酸，其中彼反義股(或彼反義股之一部分)由Ago2核酸內切酶用於靶mRNA (例如，MAPT mRNA)之裂解中。
如本文所用，「股」係指經由核苷酸間鍵(例如，磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵)連接在一起之單個連續核苷酸序列。在一些實施例中，股具有兩個自由端(例如，5'端及3'端)。
如本文所用，「個體」意指任何哺乳動物，包括小鼠、兔及人類。在一個實施例中，個體為人類或NHP。此外，「個人」或「患者」可與「個體」互換使用。
如本文所用，「合成」係指人工合成(例如，使用機器(例如，固態核酸合成器))或以其他方式不來源於通常產生分子之天然來源(例如，細胞或生物體)的核酸或其他分子。
如本文所用，「靶向配位體」係指選擇性結合至所關注之組織或細胞之同源分子(例如，受體)，且可結合至另一種物質以達成將另一種物質靶向所關注之組織或細胞之目的的分子(例如，碳水化合物、胺基糖、膽固醇或多肽)。舉例而言，在一些實施例中，靶向配位體可結合至寡核苷酸以達成將寡核苷酸靶向所關注之特定組織或細胞之目的。在一些實施例中，靶向配位體選擇性結合至細胞表面受體。因此，在一些實施例中，靶向配位體當結合至寡核苷酸時，經由選擇性結合至細胞表面上表現之受體及包含寡核苷酸、靶向配位體及受體之複合物之細胞的核內體內化來促進寡核苷酸遞送至特定細胞中。在一些實施例中，靶向配位體經由連接子結合至寡核苷酸，該連接子在細胞內化之後或期間裂解，使得寡核苷酸自細胞中之靶向配位體釋放。
如本文所用，「四環」或「tetraL」係指增加由核苷酸之側翼序列雜交形成之相鄰雙鏈體之穩定性的環。穩定性之增加為可偵測的，此係因為相鄰莖雙鏈體之解鏈溫度(T
m)之增加高於平均而言自一組具有可比長度且由隨機選擇之核苷酸序列組成之環預期的相鄰莖雙鏈體之T
m。舉例而言，tetraL可在10 mM NaHPO
4中向包含長度為至少2個鹼基對(bp)之雙鏈體的髮夾賦予至少約50℃、至少約55℃、至少約56℃、至少約58℃、至少約60℃、至少約65℃或至少約75℃之T
m。在一些實施例中，tetraL可藉由堆疊相互作用穩定相鄰莖雙鏈體中之bp。另外，tetraL中核苷酸之間的相互作用包括但不限於非沃森-克里克鹼基配對、堆疊相互作用、氫鍵結及接觸相互作用(Cheong等人(1990) NATURE 346:680-682；Heus及Pardi (1991) SCIENCE 253:191-94)。在一些實施例中，tetraL包含3至6個核苷酸或由其組成且典型地為4至5個核苷酸。在某些實施例中，tetraL包含3、4、5或6個核苷酸或由其組成，該等核苷酸可能經修飾或可能未經修飾(例如，其可能結合或可能不結合至靶向部分)。在某些實施例中，tetraL包含3、4、5或6個核苷酸或由其組成，該等核苷酸可能經修飾或可能未經修飾(例如，其可能結合或可能不結合至靶向配位體)。在一個實施例中，tetraL由4個核苷酸組成。任何核苷酸皆可用於四環中，且可使用此類核苷酸之標準IUPAC-IUB符號，如Cornish-Bowden (1985) Nucleic Acids Res. 13:3021-30中所述。舉例而言，字母「N」可用於意謂任何鹼基皆可在彼位置處，字母「R」可用於顯示A (腺嘌呤)或G (鳥嘌呤)可在彼位置處，且「 B」可用於顯示C (胞嘧啶)、G (鳥嘌呤)、T (胸腺嘧啶)或U (尿嘧啶)可在彼位置處。tetraL之實例包括tetraL之UNCG家族(例如，UUCG)、tetraL之GNRA家族(例如，GAAA)及CUUG四環(Woese等人(1990) PROC. NATL. ACAD. SCI
. USA87:8467-71；Antao等人(1991) NUCLEIC ACIDS RES. 19:5901-05)。DNA tetraL之實例包括tetraL之d(GNNA)家族(例如，d(GTTA))、tetraL之d(GNRA)家族、tetraL之d(GNAB)家族、tetraL之d(CNNG)家族及tetraL之d(TNCG)家族(例如，d(TTCG))。參見例如Nakano等人(2002) BIOCHEM
.41:4281-92；Shinji等人(2000) NIPPON KAGAKKAI KOEN YOKOSHU 78:731。在一些實施例中，四環含於帶缺口之tetraL結構內。
如本文所用，「治療」或「醫治」係指例如藉由向有需要之個體投與治療劑(例如，本文之寡核苷酸)而向該個體提供照護之行為，以達成關於現有疾患(例如，疾病、病症)改善個體之健康及/或福祉之目的或者預防或降低疾患發生之可能性。在一些實施例中，治療涉及降低個體經歷之疾患(例如，疾病或病症)之至少一種徵象、症狀或促成因素之頻率或嚴重性。
實例
提供以下非限制性實例以達成說明而非限制之目的。
實例 1 ：製備 RNAi 寡核苷酸 寡核苷酸合成及純化
使用本文所述之方法化學合成前述實例中所述之寡核苷酸(RNAi寡核苷酸)。一般而言，除使用已知亞磷醯胺合成(參見例如Hughes及Ellington (2017) COLD SPRING HARB. PERSPECT. BIOL
.9(1):a023812；Beaucage及Caruthers (1981) TETRAHEDRON LETT. 22:1859-62)以外，使用如針對19-23mer siRNA所述之固相寡核苷酸合成方法(參見例如Scaringe等人(1990) NUCLEIC ACIDS RES
.18:5433-5441及Usman等人(1987) J. AM. CHEM. SOC
.109:7845-45；亦參見美國專利第5,804,683號、第5,831,071號、第5,998,203號、第6,008,400號、第6,111,086號、第6,117,657號、第6,353,098號、第6,362,323號、第6,437,117號及第6,469,158號)合成RNAi寡核苷酸。將具有19mer核心序列之dsRNAi寡核苷酸格式化為具有25mer有義股及27mer反義股之構築體，以允許由RNAi機器進行加工。19mer核心序列與MAPT mRNA中之區域互補。
根據標準方法(Integrated DNA Technologies)合成個別RNA股且進行HPLC純化。舉例而言，使用固相亞磷醯胺化學合成RNA寡核苷酸，進行脫保護，且使用標準技術(Damha及Olgivie (1993) METHODS MOL. BIOL
.20:81-114；Wincott等人(1995) NUCLEIC ACIDS RES. 23:2677-84)在NAP-5管柱(Amersham Pharmacia Biotech)上脫鹽。使用離子交換高效液相層析(IE-HPLC)在Amersham Source 15Q管柱(1.0 cm×25 cm；Amersham Pharmacia Biotech)上使用15分鐘階梯線性梯度純化寡聚物。梯度自90:10緩衝液A:B至52:48緩衝液A:B變化，其中緩衝液A為100 mM Tris pH 8.5且緩衝液B為100 mM Tris pH 8.5、1 M NaCl。在260 nm處監測樣品，且收集對應於全長寡核苷酸種類之峰，匯集，在NAP-5管柱上脫鹽並凍乾。
藉由毛細管電泳(CE)在Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc.)上確定各寡聚物之純度。CE毛細管具有100 μm內徑且含有ssDNA 100R凝膠(Beckman-Coulter)。典型地，將約0.6 nmol寡核苷酸注入毛細管中，在444 V/cm之電場中運行，且由260 nm處之UV吸光度進行偵測。變性Tris-硼酸鹽-7 M-脲電泳緩衝液購自Beckman-Coulter。獲得如由CE評估為至少90%純以用於下文所述之實驗的寡核糖核苷酸。遵循製造商之推薦方案，藉由基質輔助雷射脫附游離飛行時間(MALDI-TOF)質譜法在Voyager DE™生物光譜工作站(Applied Biosystems)上驗證化合物身份。獲得所有寡聚物之相對分子質量，通常在預期分子質量之0.2%以內。
製備雙鏈體
將ss RNA寡聚物再懸浮(例如，以100 μM濃度)於由100 mM乙酸鉀、30 mM HEPES (pH 7.5)組成之雙鏈體緩衝液中。將互補之有義股及反義股以等莫耳量混合以得到例如50 μM雙鏈體之最終溶液。將樣品在RNA緩衝液(IDT)中加熱至100℃持續5分鐘，且在使用前冷卻至室溫。將RNAi寡核苷酸儲存於-20℃下。將ss RNA寡聚物在-80℃下凍乾或於無核酸酶之水中儲存。
實例 2 ：產生 MAPT 靶向 ds RNAi 寡核苷酸 MAPT mRNA 靶序列之鑑定
為產生
MAPT靶向RNAi寡核苷酸，使用基於電腦之演算法以計算方式鑑定適合於檢定RNAi路徑對
MAPT基因表現之抑制的MAPT mRNA靶序列。該演算法提供RNAi寡核苷酸反義(引導)股序列，各序列具有人類(Hs)或鼠類(Mm) mRNA (例如，分別為SEQ ID NO: 909及910；表1)之適合MAPT mRNA靶序列之互補區域。歸因於跨物種之序列保守性，針對人類MAPT mRNA鑑定之一些MAPT mRNA靶序列與鼠類(mM) MAPT mRNA (SEQ ID NO: 910；表1)及/或猴(Mf) MAPT mRNA (SEQ ID NO: 911；表1)之相應MAPT mRNA靶序列同源。預測包含具有核苷酸序列相似性之同源MAPT mRNA靶序列之互補區域的
MAPT靶向RNAi寡核苷酸具有靶向同源MAPT mRNA (例如，人類及猴MAPT mRNA)之能力。
表1：示例性人類、猴及小鼠MAPT mRNA序列。
| 物種 | GenBank 參考序列號 | SEQ ID NO |
| 人類(Hs) | NM_001123066.3 | 909 |
| 小鼠(Mm) | NM_001038609.02 | 910 |
| 食蟹猴(Mf) | XM_005584531.2 | 911 |
如實例1中所述產生RNAi寡核苷酸(格式化為DsiRNA寡核苷酸)用於活體外評價。以相同修飾模式產生各DsiRNA，且各自具有獨特引導股，該引導股具有由演算法鑑定之
MAPT靶序列之互補區域。有義及反義DsiRNA之修飾包括以下(
X-任何核苷酸；
m-經2'-OMe修飾之核苷酸；
r-經核糖基修飾之核苷酸)：
有義股： rXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXXX 反義股： mXmXmXmXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXmXmX 基於活體外細胞之檢定
使用基於活體外細胞之檢定量測表2中各經修飾之DsiRNA減少MAPT mRNA之能力。簡言之，在多孔細胞培養板之獨立孔中用表2中所列之各DsiRNA以1 nM轉染表現內源性人類
MAPT基因之人類T98G細胞(神經膠質母細胞瘤細胞株)。在用經修飾之DsiRNA轉染後將細胞維持24小時，接著使用基於TAQMAN®之qPCR檢定確定來自經轉染細胞之剩餘MAPT mRNA的量。兩個qPCR檢定，3'檢定(正向；GAA GAT TGG GTC CCT GGA (SEQ ID NO: 1683)，反向；TGT CTT GGC TTT GGC GTT (SEQ ID NO: 1684)，探針；5'-6FAM- CGG AAG GTC /ZEN/ AGC TTG TGG GTT TCA (SEQ ID NO: 1685))及5'檢定(正向；CAC CAC AGC CAC CTT CTC (SEQ ID NO: 1686)，反向；CTT CCA TCA CTT CGA ACT CCT (SEQ ID NO: 1687)，探針；5'-6FAM- CGT CCT CGC /ZEN/ CTC TGT CGA CTA (SEQ ID NO: 1688))用於確定MAPT mRNA水準，如使用結合至6-羧基-螢光素(FAM)之PCR探針所量測。如表2中所示，檢定引子對之剩餘mRNA%。當與模擬轉染之細胞相比時，DsiRNA使得小於或等於10%之MAPT mRNA殘留於DsiRNA轉染之細胞中，應視為DsiRNA「命中」。評價表2中所列之DsiRNA抑制
MAPT基因表現之能力的基於T98G細胞之檢定鑑定若干候選DsiRNA。
總之，此等結果顯示經設計以靶向人類MAPT mRNA之DsiRNA抑制細胞中之
MAPT基因表現，如由DsiRNA轉染之細胞中MAPT mRNA之量相對於對照細胞減少所確定。此等結果證明包含DsiRNA之核苷酸序列可用於產生RNAi寡核苷酸以抑制
MAPT基因表現。此外，此等結果證明多個MAPT mRNA靶序列適用於RNAi介導之
MAPT基因表現的抑制。
表2：活體外篩選結果。
實例 3 ： GalNAc 結合之 MAPT RNAi 寡核苷酸活體內抑制人類 MAPT mRNA 表現
| 1 nM ；T98G 細胞 | HsMAPT-5'/SFRS9-F569 | HsMAPT-3'/HPRT1-F517 | ||||||
| 構築體 | 有義股 SEQ ID NO | 反義股 SEQ ID NO | 平均剩餘% | 平均SD | 剩餘% | SEM | 剩餘% | SEM |
| MAPT-2141 | 1 | 385 | 95.01 | 25.6510056 | 76.872 | 12.015 | 113.148 | 14.537 |
| MAPT-2142 | 2 | 386 | 45.0915 | 14.8556064 | 34.587 | 3.412 | 55.596 | 5.956 |
| MAPT-2303 | 3 | 387 | 49.649 | 1.54149278 | 48.559 | 4.694 | 50.739 | 7.759 |
| MAPT-2347 | 4 | 388 | 14.9465 | 2.79802153 | 16.925 | 2.294 | 12.968 | 2.03 |
| MAPT-2349 | 5 | 389 | 36.102 | 6.40497322 | 40.631 | 12.81 | 31.573 | 8.578 |
| MAPT-2350 | 6 | 390 | 40.698 | 0.85701342 | 40.092 | 7.14 | 41.304 | 6.668 |
| MAPT-2351 | 7 | 391 | 34.233 | 1.88514668 | 35.566 | 7.156 | 32.9 | 12.834 |
| MAPT-2352 | 8 | 392 | 18.5755 | 5.96161727 | 22.791 | 7.452 | 14.36 | 4.732 |
| MAPT-2353 | 9 | 393 | 48.36 | 11.8822224 | 39.958 | 4.633 | 56.762 | 6.089 |
| MAPT-2354 | 10 | 394 | 24.094 | 3.67271262 | 26.691 | 5.688 | 21.497 | 6.358 |
| MAPT-2355 | 11 | 395 | 18.7485 | 3.90252233 | 21.508 | 3.374 | 15.989 | 2.482 |
| MAPT-2459 | 12 | 396 | 14.572 | 3.86645988 | 17.306 | 5.142 | 11.838 | 2.977 |
| MAPT-2460 | 13 | 397 | 13.041 | 4.14647416 | 15.973 | 2.64 | 10.109 | 1.577 |
| MAPT-2461 | 14 | 398 | 16.537 | 3.28097546 | 14.217 | 6.702 | 18.857 | 2.975 |
| MAPT-2462 | 15 | 399 | 21.8695 | 2.158797 | 23.396 | 6.242 | 20.343 | 6.622 |
| MAPT-2463 | 16 | 400 | 36.615 | 1.28127749 | 35.709 | 11 | 37.521 | 8.285 |
| MAPT-2464 | 17 | 401 | 24.302 | 4.31335137 | 21.252 | 4.336 | 27.352 | 3.33 |
| MAPT-2465 | 18 | 402 | 57.3185 | 24.0494087 | 40.313 | 6.657 | 74.324 | 8.436 |
| MAPT-2466 | 19 | 403 | 43.9035 | 1.65109433 | 42.736 | 8.925 | 45.071 | 6.344 |
| MAPT-2467 | 20 | 404 | 42.107 | 27.9957717 | 22.311 | 4.822 | 61.903 | 9.046 |
| MAPT-2495 | 21 | 405 | 38.319 | 5.58472936 | 34.37 | 10.991 | 42.268 | 9.76 |
| MAPT-2496 | 22 | 406 | 24.6465 | 2.92105811 | 26.712 | 4.387 | 22.581 | 6.794 |
| MAPT-3686 | 23 | 407 | 82.684 | 13.0956176 | 73.424 | 15.054 | 91.944 | 13.074 |
| MAPT-3687 | 24 | 408 | 55.0335 | 15.0691526 | 65.689 | 6.468 | 44.378 | 10.238 |
| MAPT-3688 | 25 | 409 | 87.266 | 1.77200959 | 88.519 | 15.089 | 86.013 | 15.763 |
| MAPT-3691 | 26 | 410 | 44.8115 | 4.63932759 | 48.092 | 12.584 | 41.531 | 10.617 |
| MAPT-3692 | 27 | 411 | 42.868 | 1.70412734 | 41.663 | 6.449 | 44.073 | 5.791 |
| MAPT-3693 | 28 | 412 | 49.581 | 11.071878 | 41.752 | 5.802 | 57.41 | 8.211 |
| MAPT-4534 | 29 | 413 | 47.3565 | 11.3016877 | 39.365 | 3.71 | 55.348 | 6.574 |
| MAPT-4535 | 30 | 414 | 56.0275 | 17.8608102 | 43.398 | 5.409 | 68.657 | 9.992 |
| MAPT-4536 | 31 | 415 | 62.025 | 10.3096169 | 54.735 | 7.123 | 69.315 | 12.404 |
| MAPT-4537 | 32 | 416 | 38.464 | 6.65811745 | 43.172 | 7.528 | 33.756 | 11.817 |
| MAPT-4538 | 33 | 417 | 44.9465 | 13.5743289 | 35.348 | 11.081 | 54.545 | 9.032 |
| MAPT-4566 | 34 | 418 | 38.0325 | 1.6058395 | 36.897 | 10.035 | 39.168 | 10.49 |
| MAPT-4567 | 35 | 419 | 40.872 | 8.78650886 | 34.659 | 6.539 | 47.085 | 6.222 |
| MAPT-4568 | 36 | 420 | 39.4745 | 0.77428193 | 40.022 | 6.35 | 38.927 | 3.497 |
| MAPT-4569 | 37 | 421 | 44.188 | 6.29183614 | 39.739 | 5.336 | 48.637 | 6.198 |
| MAPT-4570 | 38 | 422 | 52.8135 | 22.3947789 | 36.978 | 7.769 | 68.649 | 12.743 |
| MAPT-4571 | 39 | 423 | 50.4355 | 6.61639815 | 45.757 | 6.03 | 55.114 | 10.233 |
| MAPT-4572 | 40 | 424 | 51.2905 | 5.50765472 | 47.396 | 8.8 | 55.185 | 7.514 |
| MAPT-4573 | 41 | 425 | 41.6435 | 3.91100761 | 44.409 | 11.822 | 38.878 | 5.955 |
| MAPT-4574 | 42 | 426 | 44.6415 | 3.87140963 | 47.379 | 14.765 | 41.904 | 17.629 |
| MAPT-4575 | 43 | 427 | 43.044 | 4.46184379 | 39.889 | 4.461 | 46.199 | 6.498 |
| MAPT-4576 | 44 | 428 | 35.613 | 5.81100353 | 31.504 | 2.99 | 39.722 | 6.824 |
| MAPT-4577 | 45 | 429 | 32.979 | 3.62462936 | 35.542 | 4.01 | 30.416 | 7.004 |
| MAPT-4578 | 46 | 430 | 59.0835 | 11.5053344 | 50.948 | 8.8 | 67.219 | 11.491 |
| MAPT-4579 | 47 | 431 | 44.268 | 11.4565441 | 36.167 | 4.845 | 52.369 | 5.65 |
| MAPT-4580 | 48 | 432 | 57.2225 | 22.8713688 | 41.05 | 10.952 | 73.395 | 8.852 |
| MAPT-4605 | 49 | 433 | 96.059 | 3.22440692 | 93.779 | 15.189 | 98.339 | 15.945 |
| MAPT-4606 | 50 | 434 | 57.348 | 2.49467272 | 59.112 | 13.383 | 55.584 | 9.058 |
| MAPT-4607 | 51 | 435 | 67.9825 | 13.5799857 | 58.38 | 10.161 | 77.585 | 9.466 |
| MAPT-4608 | 52 | 436 | 35.004 | 14.4589195 | 45.228 | 5.369 | 24.78 | 7.968 |
| MAPT-4609 | 53 | 437 | 52.854 | 7.33552575 | 58.041 | 9.122 | 47.667 | 6.181 |
| MAPT-4610 | 54 | 438 | 56.244 | 5.2764308 | 52.513 | 8.718 | 59.975 | 11.85 |
| MAPT-4611 | 55 | 439 | 60.552 | 13.7489843 | 70.274 | 19.308 | 50.83 | 9.512 |
| MAPT-4612 | 56 | 440 | 44.801 | 10.820148 | 37.15 | 9.793 | 52.452 | 16.948 |
| MAPT-4613 | 57 | 441 | 55.2605 | 12.1374879 | 46.678 | 13.942 | 63.843 | 4.47 |
| MAPT-4614 | 58 | 442 | 51.7385 | 24.0451661 | 68.741 | 10.458 | 34.736 | 6.591 |
| MAPT-5969 | 59 | 443 | 47.4125 | 3.24915566 | 45.115 | 14.811 | 49.71 | 8.998 |
| MAPT-5970 | 60 | 444 | 44.3725 | 3.58998113 | 41.834 | 5.855 | 46.911 | 3.033 |
| MAPT-5971 | 61 | 445 | 63.7505 | 23.6336299 | 47.039 | 6.803 | 80.462 | 9.959 |
| MAPT-5972 | 62 | 446 | 49.5005 | 23.8089924 | 32.665 | 4.895 | 66.336 | 6.085 |
| MAPT-5973 | 63 | 447 | 52.079 | 7.14884956 | 57.134 | 10.719 | 47.024 | 8.743 |
| MAPT-5974 | 64 | 448 | 44.9585 | 12.1686006 | 36.354 | 12.432 | 53.563 | 8.866 |
| MAPT-5975 | 65 | 449 | 45.1555 | 0.32456201 | 45.385 | 9.699 | 44.926 | 10.859 |
| MAPT-5976 | 66 | 450 | 43.056 | 1.32511811 | 43.993 | 18.502 | 42.119 | 5.098 |
| MAPT-5977 | 67 | 451 | 47.3185 | 1.16319066 | 48.141 | 6.434 | 46.496 | 7.198 |
| MAPT-5978 | 68 | 452 | 58.9385 | 3.69887557 | 56.323 | 8.866 | 61.554 | 8.153 |
| MAPT-5979 | 69 | 453 | 90.251 | 49.5568717 | 55.209 | 23.067 | 125.293 | 41.072 |
| MAPT-5980 | 70 | 454 | 93.5025 | 1.75433192 | 92.262 | 15.249 | 94.743 | 12.851 |
| MAPT-5981 | 71 | 455 | 73.614 | 15.0401612 | 62.979 | 9.331 | 84.249 | 10.224 |
| MAPT-5982 | 72 | 456 | 52.7605 | 4.23627673 | 55.756 | 7.219 | 49.765 | 6.897 |
| MAPT-5983 | 73 | 457 | 52.0305 | 13.3805816 | 61.492 | 16.873 | 42.569 | 15.962 |
| MAPT-5984 | 74 | 458 | 39.226 | 13.1267303 | 29.944 | 8.671 | 48.508 | 18.496 |
| MAPT-5985 | 75 | 459 | 47.514 | 0.09475231 | 47.581 | 10.955 | 47.447 | 15.502 |
| MAPT-6662 | 76 | 460 | 56.8945 | 5.52321107 | 52.989 | 23.098 | 60.8 | 21.716 |
| MAPT-6663 | 77 | 461 | 50.6 | 16.8984379 | 38.651 | 7.897 | 62.549 | 14.03 |
| MAPT-6664 | 78 | 462 | 59.894 | 1.37461558 | 60.866 | 17.793 | 58.922 | 20.062 |
| MAPT-6665 | 79 | 463 | 45.514 | 6.31022092 | 49.976 | 19.816 | 41.052 | 16.434 |
| MAPT-6800 | 80 | 464 | 49.963 | 1.58391919 | 51.083 | 13.407 | 48.843 | 10.693 |
| MAPT-6801 | 81 | 465 | 78.6545 | 21.2761359 | 63.61 | 10.347 | 93.699 | 12.651 |
| MAPT-6802 | 82 | 466 | 36.959 | 2.8468119 | 34.946 | 11.719 | 38.972 | 6.592 |
| MAPT-6803 | 83 | 467 | 60.1565 | 7.48896792 | 54.861 | 6.209 | 65.452 | 7.341 |
| MAPT-6804 | 84 | 468 | 58.1295 | 25.573931 | 40.046 | 7.718 | 76.213 | 14.881 |
| MAPT-6805 | 85 | 469 | 40.6695 | 7.0180348 | 35.707 | 8.81 | 45.632 | 6.173 |
| MAPT-6806 | 86 | 470 | 49.47 | 9.29421153 | 42.898 | 13.633 | 56.042 | 8.573 |
| MAPT-6807 | 87 | 471 | 44.6315 | 14.4172002 | 34.437 | 12.547 | 54.826 | 14.094 |
| MAPT-6808 | 88 | 472 | 47.8265 | 1.73311872 | 46.601 | 15.127 | 49.052 | 9.845 |
| MAPT-6809 | 89 | 473 | 100.4455 | 12.3199214 | 91.734 | 32.653 | 109.157 | 62.617 |
| MAPT-6810 | 90 | 474 | 38.2355 | 5.25168206 | 34.522 | 8.787 | 41.949 | 19.197 |
| MAPT-6811 | 91 | 475 | 64.862 | 2.72801796 | 66.791 | 6.959 | 62.933 | 10.212 |
| MAPT-6812 | 92 | 476 | 78.776 | 32.6782328 | 55.669 | 16.433 | 101.883 | 16.548 |
| MAPT-6813 | 93 | 477 | 67.15 | 7.39068008 | 61.924 | 11.954 | 72.376 | 13.616 |
| MAPT-6814 | 94 | 478 | 44.55 | 0.562857 | 44.152 | 9.142 | 44.948 | 5.743 |
| MAPT-6815 | 95 | 479 | 72.563 | 12.5695301 | 63.675 | 13.171 | 81.451 | 15.732 |
| MAPT-6816 | 96 | 480 | 42.662 | 7.06258253 | 37.668 | 7.799 | 47.656 | 9.971 |
| MAPT-363 | 97 | 481 | 10.801 | 0.99843478 | 11.507 | 5.145 | 10.095 | 2.3 |
| MAPT-364 | 98 | 482 | 17.493 | 1.23319423 | 18.365 | 8.672 | 16.621 | 3.855 |
| MAPT-365 | 99 | 483 | 49.6115 | 18.8917719 | 36.253 | 12.86 | 62.97 | 12.877 |
| MAPT-367 | 100 | 484 | 60.2915 | 5.79898271 | 64.392 | 9.598 | 56.191 | 8.387 |
| MAPT-369 | 101 | 485 | 18.496 | 5.14349473 | 14.859 | 2.908 | 22.133 | 5.121 |
| MAPT-374 | 102 | 486 | 54.2605 | 7.24855161 | 49.135 | 6.979 | 59.386 | 8.929 |
| MAPT-395 | 103 | 487 | 29.862 | 11.7125167 | 38.144 | 8.293 | 21.58 | 5.252 |
| MAPT-400 | 104 | 488 | 34.402 | 16.4246763 | 22.788 | 7.436 | 46.016 | 11.445 |
| MAPT-443 | 105 | 489 | 17.7005 | 6.73802052 | 12.936 | 4.852 | 22.465 | 4.318 |
| MAPT-688 | 106 | 490 | 62.8045 | 3.40047651 | 65.209 | 13.424 | 60.4 | 5.794 |
| MAPT-689 | 107 | 491 | 26.4395 | 3.02853834 | 28.581 | 4.295 | 24.298 | 6.236 |
| MAPT-690 | 108 | 492 | 14.6445 | 4.81327586 | 11.241 | 2.659 | 18.048 | 2.561 |
| MAPT-693 | 109 | 493 | 63.3205 | 15.4368481 | 52.405 | 6.513 | 74.236 | 8.881 |
| MAPT-695 | 110 | 494 | 116.4165 | 9.93838581 | 123.444 | 17.981 | 109.389 | 37.256 |
| MAPT-696 | 111 | 495 | 31.593 | 2.7322606 | 33.525 | 9.92 | 29.661 | 8.245 |
| MAPT-1475 | 112 | 496 | 26.2465 | 9.29491864 | 19.674 | 5.59 | 32.819 | 7.787 |
| MAPT-1476 | 113 | 497 | 30.5425 | 1.07975205 | 29.779 | 5.507 | 31.306 | 6.256 |
| MAPT-1479 | 114 | 498 | 13.127 | 0.9588368 | 13.805 | 1.935 | 12.449 | 2.983 |
| MAPT-1480 | 115 | 499 | 47.5765 | 5.71554411 | 43.535 | 9.405 | 51.618 | 7.164 |
| MAPT-1481 | 116 | 500 | 37.489 | 3.0349023 | 39.635 | 3.962 | 35.343 | 5.214 |
| MAPT-1484 | 117 | 501 | 24.0215 | 8.67690731 | 17.886 | 3.238 | 30.157 | 3.712 |
| MAPT-1485 | 118 | 502 | 55.319 | 27.0807755 | 36.17 | 8.411 | 74.468 | 21.392 |
| MAPT-1492 | 119 | 503 | 77.784 | 20.2685088 | 63.452 | 9.291 | 92.116 | 8.346 |
| MAPT-1494 | 120 | 504 | 15.4475 | 3.58432427 | 12.913 | 5.176 | 17.982 | 3.997 |
| MAPT-1495 | 121 | 505 | 18.204 | 1.04793225 | 18.945 | 3.15 | 17.463 | 3.766 |
| MAPT-1498 | 122 | 506 | 20.014 | 2.4607316 | 18.274 | 6.805 | 21.754 | 5.32 |
| MAPT-1499 | 123 | 507 | 65.7465 | 24.832883 | 48.187 | 11.539 | 83.306 | 19.091 |
| MAPT-1500 | 124 | 508 | 18.62 | 5.80393246 | 14.516 | 4.376 | 22.724 | 5.504 |
| MAPT-1502 | 125 | 509 | 34.775 | 5.02187236 | 38.326 | 10.536 | 31.224 | 4.366 |
| MAPT-1503 | 126 | 510 | 31.277 | 11.1058191 | 39.13 | 11.069 | 23.424 | 3.92 |
| MAPT-1504 | 127 | 511 | 24.627 | 3.87211673 | 27.365 | 4.52 | 21.889 | 2.089 |
| MAPT-1505 | 128 | 512 | 10.3425 | 2.81074946 | 12.33 | 1.998 | 8.355 | 2.686 |
| MAPT-1506 | 129 | 513 | 57.631 | 0.21354625 | 57.48 | 23.99 | 57.782 | 17.417 |
| MAPT-1507 | 130 | 514 | 32.112 | 3.45068109 | 34.552 | 9.62 | 29.672 | 4.255 |
| MAPT-1508 | 131 | 515 | 27.841 | 5.67099639 | 31.851 | 8.28 | 23.831 | 6.196 |
| MAPT-1509 | 132 | 516 | 38.7 | 4.51699812 | 41.894 | 7.785 | 35.506 | 5.674 |
| MAPT-1733 | 133 | 517 | 15.758 | 4.39961839 | 18.869 | 4.717 | 12.647 | 3.372 |
| MAPT-1796 | 134 | 518 | 78.742 | 9.03116781 | 85.128 | 12.726 | 72.356 | 9.03 |
| MAPT-1835 | 135 | 519 | 77.3505 | 24.4199327 | 94.618 | 20.422 | 60.083 | 13.368 |
| MAPT-1912 | 136 | 520 | 24.699 | 5.16329372 | 28.35 | 13.873 | 21.048 | 4.701 |
| MAPT-2094 | 137 | 521 | 18.8405 | 9.74463855 | 25.731 | 6.678 | 11.95 | 1.689 |
| MAPT-2096 | 138 | 522 | 13.6925 | 1.29471252 | 14.608 | 3.403 | 12.777 | 2.067 |
| MAPT-2097 | 139 | 523 | 21.9025 | 4.07081374 | 19.024 | 4.924 | 24.781 | 3.696 |
| MAPT-2098 | 140 | 524 | 17.656 | 9.87828173 | 10.671 | 3.205 | 24.641 | 2.915 |
| MAPT-2105 | 141 | 525 | 22.912 | 10.0098036 | 29.99 | 6.919 | 15.834 | 5.794 |
| MAPT-2106 | 142 | 526 | 16.6545 | 1.53937146 | 17.743 | 3.658 | 15.566 | 3.854 |
| MAPT-2107 | 143 | 527 | 33.657 | 2.05343809 | 35.109 | 4.469 | 32.205 | 5.491 |
| MAPT-2108 | 144 | 528 | 27.0645 | 15.2940126 | 37.879 | 8.018 | 16.25 | 2.844 |
| MAPT-2109 | 145 | 529 | 18.066 | 0.36769553 | 18.326 | 6.375 | 17.806 | 4.395 |
| MAPT-2117 | 146 | 530 | 70.417 | 5.66958217 | 66.408 | 16.607 | 74.426 | 11.191 |
| MAPT-2136 | 147 | 531 | 30.333 | 0.4794184 | 30.672 | 6.394 | 29.994 | 3.926 |
| MAPT-2137 | 148 | 532 | 30.2155 | 0.61023315 | 29.784 | 5.066 | 30.647 | 4.74 |
| MAPT-2269 | 149 | 533 | 22.638 | 2.83974083 | 20.63 | 4.29 | 24.646 | 6.881 |
| MAPT-2270 | 150 | 534 | 12.216 | 1.87241876 | 10.892 | 3.111 | 13.54 | 3.021 |
| MAPT-2271 | 151 | 535 | 31.5845 | 14.4270997 | 21.383 | 9.46 | 41.786 | 5.402 |
| MAPT-2272 | 152 | 536 | 27.5985 | 12.4514433 | 36.403 | 7.932 | 18.794 | 4.51 |
| MAPT-2273 | 153 | 537 | 14.2115 | 3.25764094 | 11.908 | 3.525 | 16.515 | 2.483 |
| MAPT-2274 | 154 | 538 | 13.829 | 4.75317178 | 10.468 | 4.009 | 17.19 | 2.488 |
| MAPT-2275 | 155 | 539 | 19.6215 | 0.85772053 | 19.015 | 6.27 | 20.228 | 3.6 |
| MAPT-2276 | 156 | 540 | 13.741 | 6.74155605 | 8.974 | 4.323 | 18.508 | 4.472 |
| MAPT-2277 | 157 | 541 | 35.06 | 2.40133463 | 33.362 | 8.636 | 36.758 | 4.222 |
| MAPT-2278 | 158 | 542 | 62.9755 | 7.38007348 | 57.757 | 15.426 | 68.194 | 14.479 |
| MAPT-2279 | 159 | 543 | 12.3635 | 0.0629325 | 12.408 | 6.106 | 12.319 | 4.131 |
| MAPT-2280 | 160 | 544 | 22.4485 | 4.5672027 | 19.219 | 6.284 | 25.678 | 6.587 |
| MAPT-2281 | 161 | 545 | 11.262 | 3.82544769 | 13.967 | 4.235 | 8.557 | 4.509 |
| MAPT-2282 | 162 | 546 | 22.766 | 10.3704281 | 30.099 | 11.793 | 15.433 | 2.563 |
| MAPT-2283 | 163 | 547 | 22.093 | 2.21748687 | 23.661 | 9.459 | 20.525 | 5.485 |
| MAPT-2284 | 164 | 548 | 9.3375 | 0.48578236 | 9.681 | 3.741 | 8.994 | 2.065 |
| MAPT-2286 | 165 | 549 | 43.909 | 5.46452121 | 40.045 | 5.708 | 47.773 | 11.236 |
| MAPT-2288 | 166 | 550 | 44.999 | 0.15839192 | 45.111 | 3.984 | 44.887 | 11.572 |
| MAPT-2289 | 167 | 551 | 16.7085 | 2.74710984 | 18.651 | 6.81 | 14.766 | 5.374 |
| MAPT-2291 | 168 | 552 | 20.7095 | 1.76423142 | 19.462 | 4.227 | 21.957 | 4.191 |
| MAPT-2294 | 169 | 553 | 36.6055 | 15.5033162 | 47.568 | 9.742 | 25.643 | 7.144 |
| MAPT-2299 | 170 | 554 | 12.62 | 3.60624458 | 15.17 | 3.604 | 10.07 | 3.636 |
| MAPT-2300 | 171 | 555 | 17.296 | 0.32385491 | 17.525 | 5.091 | 17.067 | 4.382 |
| MAPT-2301 | 172 | 556 | 14.4115 | 2.7838794 | 12.443 | 3.439 | 16.38 | 5.47 |
| MAPT-2308 | 173 | 557 | 39.5035 | 12.6225632 | 48.429 | 8.232 | 30.578 | 4.345 |
| MAPT-2316 | 174 | 558 | 36.121 | 1.50755166 | 35.055 | 9.878 | 37.187 | 6.948 |
| MAPT-2317 | 175 | 559 | 23.2925 | 4.71145248 | 19.961 | 7.977 | 26.624 | 5.453 |
| MAPT-2319 | 176 | 560 | 46.479 | 18.4795286 | 33.412 | 7.15 | 59.546 | 16.236 |
| MAPT-2320 | 177 | 561 | 34.5325 | 16.1340554 | 45.941 | 18.317 | 23.124 | 5.385 |
| MAPT-2322 | 178 | 562 | 49.3475 | 9.8747462 | 56.33 | 10.684 | 42.365 | 6.267 |
| MAPT-2323 | 179 | 563 | 37.4055 | 9.99071171 | 44.47 | 7.337 | 30.341 | 7.651 |
| MAPT-2324 | 180 | 564 | 29.453 | 6.20981175 | 25.062 | 3.998 | 33.844 | 9.822 |
| MAPT-2326 | 181 | 565 | 40.7595 | 0.49709607 | 41.111 | 8.995 | 40.408 | 14.253 |
| MAPT-2330 | 182 | 566 | 53.6645 | 1.63129534 | 54.818 | 11.735 | 52.511 | 11.097 |
| MAPT-2356 | 183 | 567 | 41.555 | 10.4071976 | 34.196 | 6.582 | 48.914 | 10.912 |
| MAPT-2357 | 184 | 568 | 16.16 | 7.5702852 | 21.513 | 1.827 | 10.807 | 3.58 |
| MAPT-2358 | 185 | 569 | 15.9115 | 0.34718943 | 16.157 | 5.317 | 15.666 | 2.953 |
| MAPT-2359 | 186 | 570 | 38.779 | 13.5198817 | 48.339 | 12.534 | 29.219 | 3.728 |
| MAPT-2360 | 187 | 571 | 56.6595 | 2.41759808 | 58.369 | 9.583 | 54.95 | 7.626 |
| MAPT-2361 | 188 | 572 | 19.9675 | 15.8893965 | 31.203 | 7.037 | 8.732 | 1.814 |
| MAPT-2362 | 189 | 573 | 25.7945 | 4.27021785 | 28.814 | 11.436 | 22.775 | 6.312 |
| MAPT-2363 | 190 | 574 | 29.327 | 6.8094383 | 34.142 | 13.111 | 24.512 | 10.071 |
| MAPT-2364 | 191 | 575 | 13.174 | 2.66154992 | 11.292 | 3.193 | 15.056 | 3.026 |
| MAPT-2365 | 192 | 576 | 22.5375 | 0.18314066 | 22.408 | 4.494 | 22.667 | 3.198 |
| MAPT-2372 | 193 | 577 | 10.775 | 5.70918015 | 14.812 | 6.29 | 6.738 | 2.466 |
| MAPT-2373 | 194 | 578 | 14.297 | 0.80468752 | 13.728 | 3.586 | 14.866 | 3.452 |
| MAPT-2374 | 195 | 579 | 11.664 | 0.88529769 | 11.038 | 4.433 | 12.29 | 2.181 |
| MAPT-2375 | 196 | 580 | 19.954 | 1.3449171 | 20.905 | 3.625 | 19.003 | 5.119 |
| MAPT-2376 | 197 | 581 | 11.6305 | 7.16228459 | 6.566 | 2.913 | 16.695 | 5.49 |
| MAPT-2377 | 198 | 582 | 17.774 | 4.86630887 | 14.333 | 4.695 | 21.215 | 5.419 |
| MAPT-2378 | 199 | 583 | 15.912 | 6.94096016 | 11.004 | 7.297 | 20.82 | 6.571 |
| MAPT-2379 | 200 | 584 | 10.8575 | 3.47825826 | 8.398 | 3.267 | 13.317 | 2.091 |
| MAPT-2380 | 201 | 585 | 54.1995 | 16.1213275 | 42.8 | 16.849 | 65.599 | 12.511 |
| MAPT-2381 | 202 | 586 | 23.8745 | 5.39027499 | 20.063 | 5.735 | 27.686 | 4.702 |
| MAPT-2382 | 203 | 587 | 6.365 | 0.30547013 | 6.581 | 2.357 | 6.149 | 2.123 |
| MAPT-2390 | 204 | 588 | 6.377 | 0.34931075 | 6.13 | 2.062 | 6.624 | 1.482 |
| MAPT-2391 | 205 | 589 | 12.498 | 2.13121984 | 10.991 | 5.358 | 14.005 | 4.476 |
| MAPT-2414 | 206 | 590 | 66.506 | 38.9842111 | 38.94 | 9.142 | 94.072 | 16.71 |
| MAPT-2448 | 207 | 591 | 101.6285 | 16.4791235 | 89.976 | 32.779 | 113.281 | 40.057 |
| MAPT-2449 | 208 | 592 | 6.118 | 1.94171522 | 7.491 | 2.885 | 4.745 | 2.142 |
| MAPT-2450 | 209 | 593 | 5.428 | 0.44264885 | 5.741 | 1.379 | 5.115 | 0.708 |
| MAPT-2451 | 210 | 594 | 9.3195 | 2.04141728 | 7.876 | 3.092 | 10.763 | 3.026 |
| MAPT-2452 | 211 | 595 | 12.4495 | 0.23688077 | 12.282 | 3.89 | 12.617 | 3.728 |
| MAPT-2453 | 212 | 596 | 6.363 | 2.26981277 | 4.758 | 1.495 | 7.968 | 1.487 |
| MAPT-2454 | 213 | 597 | 7.1635 | 0.37264527 | 7.427 | 3.314 | 6.9 | 1.49 |
| MAPT-2456 | 214 | 598 | 5.641 | 0.69437886 | 6.132 | 1.582 | 5.15 | 2.739 |
| MAPT-2457 | 215 | 599 | 16.472 | 7.58584155 | 11.108 | 2.63 | 21.836 | 5.922 |
| MAPT-2567 | 216 | 600 | 12.6805 | 3.12329065 | 14.889 | 6.56 | 10.472 | 3.719 |
| MAPT-2598 | 217 | 601 | 64.8695 | 33.2927086 | 41.328 | 16.719 | 88.411 | 33.918 |
| MAPT-2657 | 218 | 602 | 68.409 | 37.9249651 | 41.592 | 8.109 | 95.226 | 13.823 |
| MAPT-2723 | 219 | 603 | 11.61 | 0.04384062 | 11.579 | 8.192 | 11.641 | 11.451 |
| MAPT-2724 | 220 | 604 | 233.808 | 233.808 | 161.639 | |||
| MAPT-2726 | 221 | 605 | 1302.476 | 1302.476 | 848.106 | |||
| MAPT-2784 | 222 | 606 | 10.97 | 5.81100353 | 6.861 | 1.876 | 15.079 | 4.091 |
| MAPT-2963 | 223 | 607 | 40.636 | 1.52876486 | 39.555 | 13.364 | 41.717 | 9.834 |
| MAPT-3110 | 224 | 608 | 67.4985 | 25.5979726 | 49.398 | 18.559 | 85.599 | 30.988 |
| MAPT-3114 | 225 | 609 | 34.0185 | 10.2622407 | 26.762 | 7.333 | 41.275 | 9.007 |
| MAPT-3116 | 226 | 610 | 23.677 | 5.0883404 | 20.079 | 5.942 | 27.275 | 7.786 |
| MAPT-3118 | 227 | 611 | 17.6195 | 5.74948524 | 21.685 | 7.03 | 13.554 | 4.395 |
| MAPT-3158 | 228 | 612 | 33.388 | 17.8502036 | 20.766 | 7.711 | 46.01 | 13.684 |
| MAPT-3503 | 229 | 613 | 108.324 | 38.5344911 | 135.572 | 60.571 | 81.076 | 13.918 |
| MAPT-3589 | 230 | 614 | 39.759 | 3.12258355 | 41.967 | 10.832 | 37.551 | 6.071 |
| MAPT-3591 | 231 | 615 | 204.4415 | 111.869243 | 125.338 | 69.843 | 283.545 | 162.626 |
| MAPT-3592 | 232 | 616 | 136.1045 | 32.3423571 | 113.235 | 30.524 | 158.974 | 46.677 |
| MAPT-3593 | 233 | 617 | 63.914 | 14.1619346 | 53.9 | 10.02 | 73.928 | 12.246 |
| MAPT-3594 | 234 | 618 | 80.7265 | 46.8465314 | 47.601 | 28.291 | 113.852 | 56.081 |
| MAPT-3595 | 235 | 619 | 33.518 | 3.51997756 | 31.029 | 3.774 | 36.007 | 4.987 |
| MAPT-3596 | 236 | 620 | 50.5415 | 9.44623949 | 57.221 | 22.189 | 43.862 | 7.353 |
| MAPT-3597 | 237 | 621 | 207.694 | 70.014885 | 158.186 | 64.728 | 257.202 | 178.898 |
| MAPT-3598 | 238 | 622 | 52.1005 | 3.0865211 | 49.918 | 5.249 | 54.283 | 7.413 |
| MAPT-3599 | 239 | 623 | 364.1355 | 362.407075 | 620.396 | 189.266 | 107.875 | 48.489 |
| MAPT-3600 | 240 | 624 | 100.4525 | 30.5364063 | 122.045 | 56.065 | 78.86 | 42.186 |
| MAPT-3601 | 241 | 625 | 47.233 | 12.1297097 | 38.656 | 5.821 | 55.81 | 7.764 |
| MAPT-3602 | 242 | 626 | 43.078 | 9.10894956 | 36.637 | 5.569 | 49.519 | 8.21 |
| MAPT-3603 | 243 | 627 | 46.1485 | 9.83797665 | 39.192 | 6.61 | 53.105 | 14.334 |
| MAPT-3605 | 244 | 628 | 38.537 | 6.97490129 | 43.469 | 6.803 | 33.605 | 12.721 |
| MAPT-3607 | 245 | 629 | 52.929 | 12.1099107 | 44.366 | 6.167 | 61.492 | 10.195 |
| MAPT-3609 | 246 | 630 | 61.4085 | 31.4839294 | 39.146 | 5.412 | 83.671 | 11.371 |
| MAPT-3610 | 247 | 631 | 53.294 | 26.6211561 | 34.47 | 5.122 | 72.118 | 6.918 |
| MAPT-3677 | 248 | 632 | 72.7675 | 16.9755125 | 60.764 | 8.013 | 84.771 | 12.398 |
| MAPT-3678 | 249 | 633 | 44.9005 | 19.9778879 | 30.774 | 5.138 | 59.027 | 10.698 |
| MAPT-3679 | 250 | 634 | 72.05 | 31.5638325 | 49.731 | 5.218 | 94.369 | 10.439 |
| MAPT-3680 | 251 | 635 | 58.9445 | 1.90565278 | 60.292 | 9.168 | 57.597 | 15.808 |
| MAPT-3958 | 252 | 636 | 60.937 | 9.03682466 | 54.547 | 8.505 | 67.327 | 20.084 |
| MAPT-3959 | 253 | 637 | 76.6655 | 34.4580206 | 52.3 | 5.769 | 101.031 | 26.056 |
| MAPT-3960 | 254 | 638 | 75.305 | 39.354735 | 47.477 | 5.803 | 103.133 | 19.335 |
| MAPT-3961 | 255 | 639 | 45.3385 | 7.61483293 | 39.954 | 10.197 | 50.723 | 5.643 |
| MAPT-3965 | 256 | 640 | 72.0995 | 2.20688026 | 70.539 | 7.456 | 73.66 | 8.937 |
| MAPT-3970 | 257 | 641 | 74.1615 | 12.9549033 | 65.001 | 14.647 | 83.322 | 16.913 |
| MAPT-4146 | 258 | 642 | 77.359 | 47.5543452 | 43.733 | 6.924 | 110.985 | 17.09 |
| MAPT-4474 | 259 | 643 | 42.89 | 0.51194531 | 43.252 | 6.788 | 42.528 | 13.112 |
| MAPT-4475 | 260 | 644 | 66.3895 | 44.1764962 | 35.152 | 5.684 | 97.627 | 19.713 |
| MAPT-4477 | 261 | 645 | 68.927 | 35.8870834 | 43.551 | 6.949 | 94.303 | 12.932 |
| MAPT-4478 | 262 | 646 | 50.6895 | 22.0624387 | 35.089 | 7.887 | 66.29 | 21.359 |
| MAPT-4479 | 263 | 647 | 40.2915 | 16.0223326 | 51.621 | 8.132 | 28.962 | 6.75 |
| MAPT-4480 | 264 | 648 | 62.963 | 18.7227734 | 76.202 | 15.622 | 49.724 | 17.779 |
| MAPT-4481 | 265 | 649 | 62.488 | 35.7329341 | 37.221 | 8.557 | 87.755 | 19.687 |
| MAPT-4482 | 266 | 650 | 96.4665 | 98.6859437 | 26.685 | 10.537 | 166.248 | 71.368 |
| MAPT-4485 | 267 | 651 | 67.466 | 56.8216867 | 27.287 | 9.898 | 107.645 | 19.981 |
| MAPT-4486 | 268 | 652 | 64.4675 | 54.6770319 | 25.805 | 8.223 | 103.13 | 13.135 |
| MAPT-4532 | 269 | 653 | 50.712 | 44.6028815 | 19.173 | 5.038 | 82.251 | 13.252 |
| MAPT-4533 | 270 | 654 | 56.2795 | 28.997742 | 35.775 | 6.797 | 76.784 | 17.19 |
| MAPT-4539 | 271 | 655 | 84.0985 | 66.4744014 | 37.094 | 8.676 | 131.103 | 23.594 |
| MAPT-4540 | 272 | 656 | 56.93 | 25.0980481 | 39.183 | 14.927 | 74.677 | 14.251 |
| MAPT-4541 | 273 | 657 | 42.061 | 23.7969716 | 25.234 | 4.689 | 58.888 | 6.414 |
| MAPT-4543 | 274 | 658 | 37.3465 | 16.4183124 | 25.737 | 2.55 | 48.956 | 6.301 |
| MAPT-4544 | 275 | 659 | 49.8975 | 30.8022785 | 28.117 | 6.319 | 71.678 | 14.003 |
| MAPT-4545 | 276 | 660 | 52.179 | 17.3524004 | 39.909 | 9.44 | 64.449 | 17.044 |
| MAPT-4546 | 277 | 661 | 34.6085 | 5.14420183 | 30.971 | 6.568 | 38.246 | 10.405 |
| MAPT-4547 | 278 | 662 | 38.51 | 12.7293363 | 29.509 | 9.311 | 47.511 | 5.308 |
| MAPT-4548 | 279 | 663 | 46.233 | 8.19678181 | 52.029 | 9.095 | 40.437 | 10.11 |
| MAPT-4549 | 280 | 664 | 46.195 | 5.19440641 | 49.868 | 9.773 | 42.522 | 9.731 |
| MAPT-4550 | 281 | 665 | 64.53 | 30.5625693 | 42.919 | 7.626 | 86.141 | 16.456 |
| MAPT-4551 | 282 | 666 | 48.566 | 4.18890057 | 45.604 | 10.327 | 51.528 | 13.065 |
| MAPT-4552 | 283 | 667 | 38.5625 | 36.1041651 | 13.033 | 5.295 | 64.092 | 10.666 |
| MAPT-4554 | 284 | 668 | 58.8795 | 40.1375022 | 30.498 | 5.099 | 87.261 | 14.948 |
| MAPT-4556 | 285 | 669 | 60.179 | 22.017891 | 44.61 | 13.332 | 75.748 | 6.493 |
| MAPT-4557 | 286 | 670 | 44.634 | 7.32704047 | 39.453 | 7.608 | 49.815 | 7.645 |
| MAPT-4558 | 287 | 671 | 44.4695 | 15.0436968 | 55.107 | 13.83 | 33.832 | 4.355 |
| MAPT-4559 | 288 | 672 | 62.3795 | 19.7912117 | 76.374 | 17.486 | 48.385 | 7.434 |
| MAPT-4560 | 289 | 673 | 48.0585 | 20.8518719 | 33.314 | 11.514 | 62.803 | 7.869 |
| MAPT-4561 | 290 | 674 | 45.0945 | 0.04030509 | 45.123 | 15.353 | 45.066 | 13.72 |
| MAPT-4562 | 291 | 675 | 31.412 | 1.63341666 | 32.567 | 5.823 | 30.257 | 5.108 |
| MAPT-4563 | 292 | 676 | 40.812 | 16.5957962 | 29.077 | 4.004 | 52.547 | 13.653 |
| MAPT-4564 | 293 | 677 | 51.221 | 23.9878904 | 34.259 | 9.457 | 68.183 | 17.349 |
| MAPT-4615 | 294 | 678 | 50.634 | 4.53396868 | 47.428 | 11.37 | 53.84 | 9.461 |
| MAPT-4616 | 295 | 679 | 50.985 | 5.68372431 | 55.004 | 11.45 | 46.966 | 8.038 |
| MAPT-4617 | 296 | 680 | 55.1025 | 21.5702924 | 70.355 | 20.557 | 39.85 | 5.507 |
| MAPT-4618 | 297 | 681 | 48.908 | 3.70665375 | 46.287 | 11.781 | 51.529 | 19.126 |
| MAPT-4619 | 298 | 682 | 38.3115 | 20.5859997 | 23.755 | 5.348 | 52.868 | 12.438 |
| MAPT-4620 | 299 | 683 | 34.8815 | 12.0597062 | 26.354 | 7.457 | 43.409 | 13.598 |
| MAPT-4621 | 300 | 684 | 50.155 | 18.3437641 | 37.184 | 8.204 | 63.126 | 8.376 |
| MAPT-4622 | 301 | 685 | 32.6225 | 1.30178358 | 33.543 | 5.593 | 31.702 | 6.676 |
| MAPT-4623 | 302 | 686 | 45.0005 | 13.5983705 | 35.385 | 8.943 | 54.616 | 7.648 |
| MAPT-4625 | 303 | 687 | 48.5845 | 6.76347636 | 43.802 | 5.103 | 53.367 | 7.374 |
| MAPT-4627 | 304 | 688 | 54.916 | 15.3710872 | 65.785 | 13.194 | 44.047 | 13.218 |
| MAPT-4628 | 305 | 689 | 35.7 | 2.4508321 | 33.967 | 6.77 | 37.433 | 7.946 |
| MAPT-4629 | 306 | 690 | 31.7615 | 4.28718841 | 28.73 | 7.064 | 34.793 | 10.844 |
| MAPT-4630 | 307 | 691 | 26.347 | 10.6235723 | 18.835 | 4.239 | 33.859 | 12.366 |
| MAPT-4632 | 308 | 692 | 39.4495 | 7.60917607 | 34.069 | 5.742 | 44.83 | 10.263 |
| MAPT-4633 | 309 | 693 | 61.3835 | 14.1074874 | 51.408 | 15.912 | 71.359 | 22.804 |
| MAPT-4825 | 310 | 694 | 52.238 | 12.4252804 | 43.452 | 10.809 | 61.024 | 10.061 |
| MAPT-4828 | 311 | 695 | 48.2045 | 2.66508546 | 46.32 | 8.016 | 50.089 | 16.64 |
| MAPT-5682 | 312 | 696 | 89.127 | 35.3779665 | 114.143 | 29.128 | 64.111 | 16.557 |
| MAPT-5958 | 313 | 697 | 46.249 | 12.6359982 | 37.314 | 6.879 | 55.184 | 14.344 |
| MAPT-5959 | 314 | 698 | 43.587 | 19.7523208 | 29.62 | 8.048 | 57.554 | 13.293 |
| MAPT-5961 | 315 | 699 | 40.428 | 6.24658131 | 36.011 | 10.381 | 44.845 | 4.108 |
| MAPT-5963 | 316 | 700 | 38.295 | 2.01808275 | 36.868 | 5.593 | 39.722 | 10.772 |
| MAPT-5964 | 317 | 701 | 52.7395 | 16.4678098 | 41.095 | 8.774 | 64.384 | 7.757 |
| MAPT-5965 | 318 | 702 | 45.2395 | 21.7541401 | 29.857 | 7.021 | 60.622 | 8.921 |
| MAPT-5966 | 319 | 703 | 51.0255 | 9.61877354 | 44.224 | 6.395 | 57.827 | 9.074 |
| MAPT-5967 | 320 | 704 | 56.756 | 19.2488608 | 43.145 | 10.168 | 70.367 | 13.456 |
| MAPT-5968 | 321 | 705 | 49.755 | 14.8365145 | 60.246 | 12.788 | 39.264 | 9.459 |
| MAPT-6006 | 322 | 706 | 30.953 | 2.88358145 | 32.992 | 7.492 | 28.914 | 6.891 |
| MAPT-6007 | 323 | 707 | 46.1245 | 14.5968053 | 35.803 | 7.552 | 56.446 | 6.025 |
| MAPT-6008 | 324 | 708 | 52.218 | 3.03065966 | 54.361 | 9.738 | 50.075 | 7.532 |
| MAPT-6009 | 325 | 709 | 76.4995 | 42.195183 | 106.336 | 19.189 | 46.663 | 11.419 |
| MAPT-6010 | 326 | 710 | 58.729 | 23.2892689 | 42.261 | 7.547 | 75.197 | 5.272 |
| MAPT-6011 | 327 | 711 | 52.692 | 4.01212388 | 49.855 | 12.113 | 55.529 | 14.5 |
| MAPT-6012 | 328 | 712 | 63.9645 | 0.68377226 | 64.448 | 15.339 | 63.481 | 10.773 |
| MAPT-6013 | 329 | 713 | 53.8995 | 17.2314852 | 66.084 | 23.254 | 41.715 | 10.372 |
| MAPT-6014 | 330 | 714 | 33.9865 | 1.58886894 | 32.863 | 4.884 | 35.11 | 8.916 |
| MAPT-6015 | 331 | 715 | 47.801 | 25.4077609 | 29.835 | 8.764 | 65.767 | 6.147 |
| MAPT-6017 | 332 | 716 | 46.9375 | 0.02192031 | 46.953 | 10.206 | 46.922 | 11.089 |
| MAPT-6119 | 333 | 717 | 54.6625 | 9.43492578 | 61.334 | 13.818 | 47.991 | 12.587 |
| MAPT-6628 | 334 | 718 | 64.7155 | 0.73468395 | 65.235 | 6.382 | 64.196 | 10.199 |
| MAPT-6629 | 335 | 719 | 50.0975 | 11.687768 | 58.362 | 10.929 | 41.833 | 14.095 |
| MAPT-6631 | 336 | 720 | 81.9435 | 12.0568777 | 73.418 | 19.87 | 90.469 | 17.638 |
| MAPT-6672 | 337 | 721 | 33.822 | 12.4677068 | 25.006 | 8.472 | 42.638 | 12.985 |
| MAPT-6731 | 338 | 722 | 24.959 | 10.8512607 | 17.286 | 2.982 | 32.632 | 9.031 |
| MAPT-6732 | 339 | 723 | 38.0145 | 13.7228213 | 28.311 | 11.443 | 47.718 | 15.906 |
| MAPT-6738 | 340 | 724 | 34.031 | 28.3691241 | 13.971 | 3.303 | 54.091 | 13.69 |
| MAPT-6739 | 341 | 725 | 38.316 | 29.593833 | 17.39 | 2.841 | 59.242 | 14.056 |
| MAPT-6740 | 342 | 726 | 34.866 | 13.8847488 | 25.048 | 11.345 | 44.684 | 6.187 |
| MAPT-6741 | 343 | 727 | 34.507 | 11.2825958 | 26.529 | 7.507 | 42.485 | 10.487 |
| MAPT-6742 | 344 | 728 | 62.1435 | 29.7882874 | 41.08 | 12.738 | 83.207 | 17.359 |
| MAPT-6743 | 345 | 729 | 29.6205 | 23.3790715 | 13.089 | 2.767 | 46.152 | 5.76 |
| MAPT-6745 | 346 | 730 | 26.926 | 10.1229407 | 19.768 | 4.146 | 34.084 | 5.015 |
| MAPT-6748 | 347 | 731 | 60.0265 | 3.40471915 | 57.619 | 11.694 | 62.434 | 11.211 |
| MAPT-6749 | 348 | 732 | 50.6395 | 36.3502383 | 24.936 | 4.104 | 76.343 | 16.107 |
| MAPT-6750 | 349 | 733 | 44.856 | 3.86080303 | 47.586 | 12.024 | 42.126 | 13.817 |
| MAPT-6751 | 350 | 734 | 78.4055 | 17.0730932 | 66.333 | 7.978 | 90.478 | 12.547 |
| MAPT-6752 | 351 | 735 | 50.173 | 15.0231907 | 60.796 | 7.566 | 39.55 | 9.59 |
| MAPT-6753 | 352 | 736 | 71.371 | 11.5413969 | 63.21 | 16.035 | 79.532 | 21.212 |
| MAPT-6754 | 353 | 737 | 36.8455 | 3.50654253 | 34.366 | 6.737 | 39.325 | 9.505 |
| MAPT-6755 | 354 | 738 | 49.7045 | 24.223357 | 66.833 | 10.306 | 32.576 | 5.734 |
| MAPT-6756 | 355 | 739 | 44.4755 | 32.1599235 | 21.735 | 7.721 | 67.216 | 9.314 |
| MAPT-6757 | 356 | 740 | 33.5075 | 4.63225652 | 30.232 | 9.588 | 36.783 | 6.407 |
| MAPT-6758 | 357 | 741 | 31.353 | 12.2753737 | 22.673 | 6.04 | 40.033 | 9.561 |
| MAPT-6759 | 358 | 742 | 41.85 | 0.46669048 | 41.52 | 10.866 | 42.18 | 7.164 |
| MAPT-6760 | 359 | 743 | 32.4735 | 18.9158135 | 45.849 | 11.71 | 19.098 | 3.864 |
| MAPT-6761 | 360 | 744 | 45.049 | 19.3718974 | 31.351 | 10.31 | 58.747 | 11.659 |
| MAPT-6762 | 361 | 745 | 38.174 | 8.13031377 | 43.923 | 15.429 | 32.425 | 4.765 |
| MAPT-6763 | 362 | 746 | 53.7735 | 2.06828733 | 52.311 | 15.07 | 55.236 | 8.063 |
| MAPT-6764 | 363 | 747 | 53.1035 | 33.2686669 | 29.579 | 9.81 | 76.628 | 17.226 |
| MAPT-6765 | 364 | 748 | 52.8995 | 16.5795327 | 41.176 | 10.853 | 64.623 | 15.24 |
| MAPT-6766 | 365 | 749 | 49.2605 | 4.00293149 | 52.091 | 10.614 | 46.43 | 16.518 |
| MAPT-6767 | 366 | 750 | 71.423 | 0.85701342 | 72.029 | 26.702 | 70.817 | 16.417 |
| MAPT-6768 | 367 | 751 | 55.4255 | 9.05308812 | 61.827 | 22.465 | 49.024 | 12.369 |
| MAPT-6769 | 368 | 752 | 72.08 | 0.29839906 | 71.869 | 16.441 | 72.291 | 37.177 |
| MAPT-6772 | 369 | 753 | 49.619 | 14.4377063 | 59.828 | 20.675 | 39.41 | 13.235 |
| MAPT-6773 | 370 | 754 | 48.624 | 11.5583674 | 56.797 | 12.783 | 40.451 | 6.391 |
| MAPT-6774 | 371 | 755 | 52.4405 | 31.8855661 | 29.894 | 6.706 | 74.987 | 5.573 |
| MAPT-6775 | 372 | 756 | 28.415 | 6.30456406 | 32.873 | 8.748 | 23.957 | 5.955 |
| MAPT-6777 | 373 | 757 | 39.772 | 4.84509566 | 43.198 | 3.707 | 36.346 | 9.384 |
| MAPT-6778 | 374 | 758 | 50.719 | 5.85342993 | 54.858 | 14.257 | 46.58 | 14.17 |
| MAPT-6779 | 375 | 759 | 35.5865 | 10.7459018 | 43.185 | 6.174 | 27.988 | 3.65 |
| MAPT-6780 | 376 | 760 | 71.501 | 11.9614183 | 79.959 | 23.953 | 63.043 | 14.252 |
| MAPT-6781 | 377 | 761 | 43.875 | 9.50210093 | 37.156 | 6.446 | 50.594 | 8.933 |
| MAPT-6789 | 378 | 762 | 43.4265 | 3.49381461 | 40.956 | 13.993 | 45.897 | 6.518 |
| MAPT-6792 | 379 | 763 | 46.25 | 28.0028427 | 26.449 | 10.778 | 66.051 | 11.602 |
| MAPT-6793 | 380 | 764 | 33.324 | 13.8762635 | 43.136 | 13.663 | 23.512 | 6.983 |
| MAPT-6795 | 381 | 765 | 33.747 | 11.8765655 | 42.145 | 13.155 | 25.349 | 9.4 |
| MAPT-6796 | 382 | 766 | 65.7615 | 8.10556503 | 71.493 | 9.454 | 60.03 | 12.964 |
| MAPT-6797 | 383 | 767 | 55.439 | 15.7302975 | 66.562 | 17.934 | 44.316 | 16.313 |
| MAPT-6798 | 384 | 768 | 50.3055 | 4.55023214 | 47.088 | 13.033 | 53.523 | 13.441 |
實例2中之活體外篩選檢定驗證
MAPT靶向寡核苷酸敲低靶mRNA之能力。為進一步評價
MAPTRNAi寡核苷酸抑制MAPT mRNA表現之能力，產生GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸以確認活體內敲低。
具體而言，實例2中鑑定之DsiRNA之子組用於產生相應ds RNAi寡核苷酸，其包含具有36-mer有義股及22-mer反義股(表4及表5)之帶切口之四環GalNAc結合結構(本文中稱作「GalNAc結合之
MAPT寡核苷酸」或「GalNAc-
MAPT寡核苷酸」)。此外，包含有義股及反義股之核苷酸序列具有不同模式之經修飾核苷酸及硫代磷酸酯鍵。將三個包含tetraL之核苷酸各自結合至GalNAc部分(CAS#14131-60-3)。基準對照(MAPT-2460)具有與剩餘寡核苷酸不同之修飾模式。修飾模式如下說明：
有義股：5'-X-
S-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-fX-fX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'。
(修飾關鍵符：表3)。
或者，表示為：
有義股：[mXs][mX][fX][mX][fX][mX][mX][fX][mX][fX][mX][fX][fX][mX] [fX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademX-GalNAc][ademX-GalNAc][ademX-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]，雜交至：
反義股：[Me膦酸酯-4O-mXs][fXs][fX][fX][fX][mX][fX][mX][mX] [fX][mX][mX][mX][fX][mX][fX][mX][mX][fX][mXs][mXs][mX]。
(修飾關鍵符：表3)。
基準修飾模式 有義股：5'-mX-
S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3'。
(修飾關鍵符：表3)。
或者，表示為：
有義股：[mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademX-GalNAc][ademX-GalNAc][ademX-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]，雜交至：
反義股：[Me膦酸酯-4O-mXs][fXs][fX][fX][fX][mX][fX][mX][mX] [fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]。
(修飾關鍵符：表3)。
表3：修飾模式之關鍵符。
| 符號 | 修飾/ 鍵 |
| 關鍵符1 | |
| mX | 經2'-OMe修飾之核苷酸 |
| fX | 經2'-F修飾之核苷酸 |
| - S- | 硫代磷酸酯鍵 |
| - | 磷酸二酯鍵 |
| [Me膦酸酯-4O-mX] | 經4'-O-單甲基膦酸酯-2'-O-甲基修飾之核苷酸 |
| ademX-GalNAc | 附接至核苷酸之GalNAc |
| ademX-C16 | 附接至核苷酸之C 16烴鏈 |
| 關鍵符2 | |
| [mXs] | 經2'-OMe修飾之核苷酸，與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵 |
| [fXs] | 經2'-F修飾之核苷酸，與相鄰核苷酸具有硫代磷酸酯鍵 |
| mX | 經2'-OMe修飾之核苷酸，與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵 |
| fX | 經2'-F修飾之核苷酸，與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵 |
| [ademXs-C16] | 附接至核苷酸之C 16烴鏈，與相鄰核苷酸具有磷酸二酯鍵 |
GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸用於HDI模型中以確認RNAi寡核苷酸活體內敲低
MAPT基因表現之能力。在經工程改造以在小鼠肝臟之肝細胞中瞬時表現人類MAPT mRNA之小鼠中評價表4及表5中所列之GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸。簡言之，向6-8週齡之雌性CD-1小鼠(n = 4-5)皮下投與在PBS中調配之3 mg/kg劑量之指定GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸。向對照組之小鼠(n = 5)僅投與PBS。四天(96小時)后，在普遍存在之巨細胞病毒(CMV)啟動子序列控制下，用編碼完整人類
MAPT基因(SEQ ID NO: 909) (10 µg)之DNA質體對小鼠進行HDI。引入DNA質體後一天，收集來自HDI小鼠之肝臟樣品。對來源於此等HDI小鼠之總RNA進行qRT-PCR分析以確定人類MAPT mRNA水準，如實例2中所述。使用DNA質體上包括之NeoR基因對該等值進行轉染效率正規化。基準對照(MAPT-2460)用於確認成功敲低。
表4：用於HDI篩選之GalNAc結合之人類
MAPT靶向RNAi寡核苷酸(第I組)。
| RNAi 寡核苷酸 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | |||
| MAPT-1479 | 787 | 822 | 857 | 892 |
| MAPT-1505 | 788 | 823 | 858 | 893 |
| MAPT-2096 | 789 | 824 | 859 | 894 |
| MAPT-2270 | 790 | 825 | 860 | 895 |
| MAPT-2279 | 791 | 826 | 861 | 896 |
| MAPT-2281 | 792 | 827 | 862 | 897 |
| MAPT-2284 | 793 | 828 | 863 | 898 |
| MAPT-2299 | 794 | 829 | 864 | 899 |
| MAPT-2376 | 795 | 830 | 865 | 900 |
| MAPT-2379 | 796 | 831 | 866 | 901 |
| MAPT-2382 | 797 | 832 | 867 | 902 |
| MAPT-2449 | 798 | 833 | 868 | 903 |
| MAPT-2450 | 799 | 834 | 869 | 904 |
| MAPT-2451 | 800 | 835 | 870 | 905 |
| MAPT-2452 | 801 | 836 | 871 | 906 |
| MAPT-2453 | 802 | 837 | 872 | 907 |
| MAPT-2454 | 803 | 838 | 873 | 908 |
| MAPT-2460 | 786 | 821 | 856 | 891 |
表5：用於HDI篩選之GalNAc結合之人類
MAPT靶向RNAi寡核苷酸(第II組)。
| RNAi 寡核苷酸 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | |||
| MAPT-2456 | 769 | 804 | 839 | 874 |
| MAPT-2567 | 770 | 805 | 840 | 875 |
| MAPT-2723 | 771 | 806 | 841 | 876 |
| MAPT-0690 | 772 | 807 | 842 | 877 |
| MAPT-1494 | 773 | 808 | 843 | 878 |
| MAPT-1733 | 774 | 809 | 844 | 879 |
| MAPT-2273 | 775 | 810 | 845 | 880 |
| MAPT-2274 | 776 | 811 | 846 | 881 |
| MAPT-2276 | 777 | 812 | 847 | 882 |
| MAPT-2301 | 778 | 813 | 848 | 883 |
| MAPT-2347 | 779 | 814 | 849 | 884 |
| MAPT-2357 | 780 | 815 | 850 | 885 |
| MAPT-2358 | 781 | 816 | 851 | 886 |
| MAPT-2364 | 782 | 817 | 852 | 887 |
| MAPT-2378 | 783 | 818 | 853 | 888 |
| MAPT-2459 | 784 | 819 | 854 | 889 |
| MAPT-2461 | 785 | 820 | 855 | 890 |
| MAPT-2460 | 786 | 821 | 856 | 891 |
圖1A及圖1B中之結果證明經設計以靶向人類MAPT mRNA之GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸(分別如表4及表5中所示)成功抑制HDI小鼠中之人類MAPT mRNA表現，如由用GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸處理之HDI小鼠之肝臟樣品中之人類MAPT mRNA表現量相對於僅用PBS處理之對照HDI小鼠減少所確定。
實例 4 ： GalNAc 結合之 MAPT 靶向 RNAi 寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制人類 MAPT 基因表現
為進一步評價GalNAc結合之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸抑制
MAPT基因表現之能力，進行劑量反應研究。具體而言，在獨立處理組中，將所選GalNAc結合之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸(表6及表7)在PBS中調配，且以0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg之劑量向CD-1小鼠皮下投與。如實例3中所述，在寡核苷酸給藥後4天向小鼠投與人類
MAPTDNA表現質體，且在20小時後收集肝臟以用於qRT-PCR分析。如圖2A及圖2B中所示，所有經測試之GalNAc結合之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸皆以劑量依賴性方式抑制人類
MAPT基因表現。強效GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸(亦即，MAPT-2449、MAPT-2357、MAPT-2450、MAPT-2358、MAPT-2454及MAPT-2723)在1 mg/kg下使MAPT mRNA減少約50%或更多且在3 mg/kg下甚至進一步減少。選擇此等構築體以用於NHP中之進一步研究。
表6：用於劑量篩選之GalNAc結合之人類
MAPT靶向RNAi寡核苷酸(第I組)。
| RNAi 寡核苷酸 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | |||
| MAPT-2270 | 790 | 825 | 860 | 895 |
| MAPT-2376 | 795 | 830 | 865 | 900 |
| MAPT-2449 | 798 | 833 | 868 | 903 |
| MAPT-2450 | 799 | 834 | 869 | 904 |
| MAPT-2454 | 803 | 838 | 873 | 908 |
表7：用於劑量篩選之GalNAc結合之人類
MAPT靶向RNAi寡核苷酸(第II組)。
實例 5 ： RNAi 寡核苷酸對 NHP CNS 中之 MAPT 基因表現之抑制
| RNAi 寡核苷酸 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | |||
| MAPT-2723 | 771 | 806 | 841 | 876 |
| MAPT-2274 | 776 | 811 | 846 | 881 |
| MAPT-2357 | 780 | 815 | 850 | 885 |
| MAPT-2358 | 781 | 816 | 851 | 886 |
| MAPT-2364 | 782 | 817 | 852 | 887 |
檢定在HDI小鼠研究中鑑定之有效GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸在NHP中之抑制作用。具體而言，在非原初食蟹猴(
Macaca fascicularis；
Mf)中評價表8中所列之GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸。各群組有4名體重為2.6-4.3 kg之雌性個體。在研究第0天及第7天，經由大池內(i.c.m.)注射以50 mg之劑量於1.6 mL人工腦脊髓液(aCSF)中投與GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸。
表8：用於NHP研究之GalNAc結合之
MAPT靶向RNAi寡核苷酸。
| RNAi 寡核苷酸 | 替代名稱 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | ||||
| MAPT-2723 | DCR 214 | 771 | 806 | 841 | 876 |
| MAPT-2357 | DCR 211 | 780 | 815 | 850 | 885 |
| MAPT-2358 | DCR 212 | 781 | 816 | 851 | 886 |
| MAPT-2449 | DCR 207 | 798 | 833 | 868 | 903 |
| MAPT-2450 | DCR 208 | 799 | 834 | 869 | 904 |
| MAPT-2454 | DCR 209 | 803 | 838 | 873 | 908 |
在研究第14天，收集CNS組織且進行qRT-PCR分析，以量測寡核苷酸處理之猴相對於用相當體積之aCSF處理之彼等猴中的MAPT mRNA。為使數據正規化，相對於參考基因RPL23進行量測。以下購自Integrated DNA Technologies之SYBR檢定用於評價基因表現：
正向：AGGACAGAGTGCAGTCGAAGATC；
反向：AGGTCAGCTTGTGGGTTTCAA；及
探針：CACCCATGTCCCTGGCGGAGG.
如圖3A-3M中所示(第14天)，用GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸處理NHP抑制若干CNS區域中之
MAPT基因表現，如由來自寡核苷酸處理之NHP之腦樣品中之MAPT mRNA的量相對於用aCSF處理之NHP減少所確定。若干GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸降低整個CNS中之
MAPT基因表現。MAPT-2357 (DCR 211)在頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、枕葉皮質及腦幹中特別有效。此等結果證明用GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸處理NHP減少CNS中之MAPT mRNA的量。
實例 6 ： MAPT 靶向寡核苷酸之脂質結合降低 NHP CNS 中之表現
為進一步研究靶向
MAPT之寡核苷酸之功效，與GalNAc結合之寡核苷酸相比，在NHP中評估脂質結合之寡核苷酸。具體而言，將實例3中所述之具有36-mer有義股及22-mer反義股(分別為SEQ ID NO: 850及885)的GalNAc結合之MAPT-2357 (DCR 211)與具有20-mer有義股及22-mer反義股(分別為SEQ ID NO: 1682及885)的脂質結合之MAPT-2357 (DCR 211)相比較。圖4A-4B展示各寡核苷酸之化學修飾模式，且脂質結合之寡核苷酸之化學修飾模式如下提供：
有義股：5'-[ademX-C16]-
S-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-fX-fX-mX-fX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'，雜交至：
反義股：5'-[Me膦酸酯-4O-mX]-
S-fX-
S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-
S-mX-
S-mX-3'。
(修飾關鍵符：表3)。
或者，表示為：
有義股：[ademXs-C16][mX][fX][mX][fX][mX][mX][fX][mX][fX][mX][fX][fX][mX][fX][mX][fX][mXs][mXs][mX]，雜交至：
反義股：[Me膦酸酯-4O-mXs][fXs][fX][fX][fX][mX][fX][mX][mX] [fX][mX][mX][mX][fX][mX][fX][mX][mX][fX][mXs][mXs][mX]
(修飾關鍵符：表3)。
脂質結合
使用如下所示之亞磷醯胺合成進行脂質部分與
MAPT靶向寡核苷酸之結合。
合成甲酸 2-(2-((((6aR,8R,9R,9aR)-8-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2,2,4,4- 四異丙基四氫 -6H- 呋喃并 [3,2-f][1,3,5,2,4] 三氧雜二矽環辛 -9- 基 ) 氧基 ) 甲氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 銨 (1-6)
在10℃下用吡啶(11 mL，134.67 mmol)及四異丙基二矽氧烷二氯化物(22.63 mL，70.75 mmol)處理化合物1-1 (25.00 g，67.38 mmol)於20 mL二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液。在25℃下攪拌所得混合物3小時，且用20%檸檬酸(50 mL)淬滅。用乙酸乙酯(EtOAc；3X50 mL)萃取水層，且在真空中濃縮經合併之有機層。使粗殘餘物自甲基三級丁基醚(MTBE)與正庚烷(1:15，320 mL)之混合物中再結晶，得到呈白色油性固體狀之化合物1-2 (37.20 g，90%)。
用乙酸(AcOH；20 mL，317.20 mmol)及Ac
2O (15 mL，156.68 mmol)處理化合物1-2 (37.00 g，60.33 mmol)於20 mL DMSO中之溶液。在25℃下攪拌混合物15小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸鉀(K
2CO
3；50 mL)淬滅。用EtOAc (3X50 mL)萃取水層。濃縮經合併之有機層且用乙腈(can；30 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之化合物1-3 (15.65 g，38.4%)。
在25℃下用Fmoc-胺基-乙氧基乙醇(11.67 g，35.66 mmol)處理化合物1-3 (20.00 g，29.72 mmol)於120 mL二氯甲烷(DCM)中之溶液。攪拌混合物，得到澄清溶液，接著用4Å分子篩(20.0 g)、
N-碘丁二醯亞胺(8.02 g，35.66 mmol)及三氟甲烷磺酸(TfOH；5.25 mL，59.44 mmol)處理。在30℃下攪拌混合物，直至HPLC分析指示化合物1-3消耗量＞95%。用TEA (6 mL)淬滅反應物且過濾。用EtOAc稀釋濾液，用飽和碳酸氫鈉(NaHCO
3；2X100 mL)、飽和亞硫酸鈉(Na
2SO
3；2X100 mL)及水(2X100 mL)洗滌且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗化合物1-4 (26.34 g，93.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
在5℃下用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；7.00 mL，45.08 mmol)處理化合物1-4 (26.34 g，27.62 mmol)於DCM/水(10:7，170 mL)之混合物中之溶液。在5-25℃下攪拌混合物1小時。接著分離有機層，用水(100 mL)洗滌，且用DCM (130 mL)稀釋。用反丁烯二酸(7.05 g，60.76 mmol)及4Å分子篩(26.34 g)分四份處理溶液。攪拌混合物1小時，濃縮，且自MTBE與DCM (5:1)之混合物中再結晶，得到呈白色固體狀之化合物1-6 (14.74 g，62.9%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.15(s, 1H), 5.08-4.90 (m, 3H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.15-3.90 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 6H), 1.20-0.95 (m, 28H)。
合成 (2R,3R,4R,5R)-5-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-(( 雙 (4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 甲氧基 ) 甲基 )-4-((2-(2-[ 脂質 ]- 醯胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基 (2- 氰基乙基 ) 二異丙基亞磷醯胺 (2-4a 至 2-4e)
用冰冷磷酸氫二鉀水溶液(K
2HPO
4；6%，100 mL)及鹽水(20%，2X100 mL)洗滌化合物1-6 (50.00 g，59.01 mmol)於150 mL 2-甲基四氫呋喃中之溶液。分離有機層，且在0℃下用己酸(10.33 mL，82.61 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU；33.66 g，88.52 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP；10.81 g，147.52 mmol)處理。將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。用水(2X100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌溶液，且在真空中濃縮，得到粗殘餘物。矽膠急驟層析(1:1己烷/丙酮)得到呈白色固體狀之化合物2-1a (34.95 g，71.5%)。
在10℃下用三乙胺三氫氟酸鹽(20.61 mL，126.58 mmol)逐滴處理化合物2-1a (34.95 g，42.19 mmol)及TEA (9.28 mL，126.58 mmol)於80 mL四氫呋喃(THF)中之混合物。將混合物升溫至25℃且攪拌2小時。濃縮反應物，溶解於DCM (100 mL)中，且用飽和NaHCO
3(5X20 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。在真空中濃縮有機層，得到粗化合物2-2a (24.72 g，99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。
用
N-甲基嗎啉(18.54 mL，168.67 mmol)及DMTr-Cl (15.69 g，46.38 mmol)處理化合物2-2a (24.72 g，42.18 mmol)於50 mL DCM中之溶液。在25℃下攪拌混合物2小時，且用飽和NaHCO
3(50 mL)淬滅。分離有機層，用水洗滌，且濃縮，得到漿狀粗物質。矽膠急驟層析(1:1己烷/丙酮)得到呈白色固體狀之化合物2-3a (30.05 g，33.8 mmol，79.9%)。
在氮氣氛圍下用
N-甲基嗎啉(3.10 mL，28.17 mmol)及四唑(0.67 mL，14.09 mmol)處理化合物2-3a (25.00 g，28.17 mmol)於50 mL DCM中之溶液。將雙(二異丙基胺基)氯膦(9.02 g，33.80 mmol)逐滴添加至溶液中，且在25℃下攪拌所得混合物4小時。用水(15 mL)淬滅反應物，且用DCM (3X50 mL)萃取水層。用飽和NaHCO
3(50 mL)洗滌經合併之有機層，濃縮得到粗固體，使其自DCM/MTBE/正己烷(1:4:40)之混合物中再結晶，得到呈白色固體狀之化合物
2-4a (25.52 g，83.4%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 11.25 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2 H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.85-6.79 (m, 4H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4. 80-4.69 (m, 3H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 14H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.85-0.79 (m, 3H)；
31P NMR (162 MHz,
d
6 -DMSO) 149.43, 149.18。
使用上文針對化合物2-4a所述之類似程序製備化合物2-4b、2-4c、2-4d及2-4e。獲得呈白色固體狀之化合物2-4b (25.50 g，85.4%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 11.23 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2 H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4. 80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 18H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 3H)；
31P NMR (162 MHz,
d
6 -DMSO) 149.43, 149.19。
獲得呈灰白色固體狀之化合物2-4c (36.60 g，66.3%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 11.22 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.25-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.33-1.12 (m, 38H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.86-0.80 (m, 3H)；
31P NMR (162 MHz,
d
6 -DMSO) 149.42, 149.17。
獲得呈灰白色固體狀之化合物2-4d (26.60 g，72.9%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 11.22 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.50-3.20 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.35-1.08 (m, 38H), 1.08-1.05 (m, 2 H), 0.85-0.79 (m, 3H)；
31P NMR (162 MHz,
d
6 -DMSO) 149.47, 149.22。
獲得呈白色固體狀之化合物2-4e (38.10 g，54.0%)：
1H NMR (400 MHz,
d
6 -DMSO) 11.21 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 7H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 3H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.47-3.22 (m, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.35-1.06 (m, 46H), 1.08-1.06 (m, 2 H), 0.85-0.77 (m, 3H)；
31P NMR (162 MHz,
d
6 -DMSO) 149.41, 149.15。
使用文獻中已知之用於在合成器上使用亞磷醯胺化學進行寡核苷酸合成的標準程序來合成本文所述之脂質結合之鈍端寡核苷酸。
NHP 研究
經由L1腰椎輸注向NHP (n = 4)鞘內投與37.5 mg脂質結合或45 mg GalNAc結合之MAPT-2357 (DCR 211) (見表9)。人工腦脊髓液(aCSF)用作對照。
表9：用於NHP研究之經結合
MAPTRNAi寡核苷酸。
| RNAi 寡核苷酸 | 替代 名稱 | 結合物 | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) | SEQ ID NO ( 有義) | SEQ ID NO ( 反義) |
| 未修飾 | 經修飾 | |||||
| MAPT-2357 | DCR 211 | C 16 | 1681 | 815 | 1682 | 885 |
| MAPT-2357 | DCR 211 | GalNAc | 780 | 815 | 850 | 885 |
投藥後28天，收集CNS組織以確定寡核苷酸之濃度及
MAPT基因表現之水準。AD為慢性神經退化疾病，其特徵為諸如記憶、思維、語言及學習等認知能力之進行性下降；而PSP為不太常見之腦部病症，其特徵為負責運動、協調及最終認知之腦部區域中之惡化。因此，獨立地分析與AD或PSP相關之CNS組織。
如圖5A中所示，使用脂質結合及GalNAc結合之MAPT-2357兩者，
MAPT基因表現在與AD相關之組織中降低，該等組織包括前額皮質、運動皮質、顳葉皮質、頂葉皮質及海馬體。與GalNAc結合相比，脂質結合使得
MAPT基因表現之降低程度更高。如上述實例中所述確定
MAPT基因表現。圖5B顯示與GalNAc結合之MAPT-2357相比，相同組織中脂質結合之MAPT-2357之濃度更高。此等結果指示在與AD相關之組織中與GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸相比，脂質結合之
MAPT靶向寡核苷酸即使在降低之劑量下亦具有增強之效力。
如圖6A中所示，使用脂質結合及GalNAc結合之MAPT-2357兩者，
MAPT基因表現在與PSP相關之組織中降低，該等組織包括尾狀核、丘腦、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質、小腦齒狀核、髓質、頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。與GalNAc結合相比，脂質結合使得
MAPT基因表現之降低程度更高。如上述實例中所述確定
MAPT基因表現。圖6B顯示與GalNAc結合之MAPT-2357相比，相同組織中脂質結合之MAPT-2357之濃度更高。此等結果指示在與PSP相關之組織中與GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸相比，脂質結合之
MAPT靶向寡核苷酸即使在降低之劑量下亦具有增強之效力。
序列表
以下核酸及/或胺基酸序列在本揭示案中提及且在下文提供以供參考。
| 構築體 | 種類及位置 | 序列 | SEQ ID NO | |
| MAPT-2141 | 25mer有義股 | 2141-2218-966 (Hs-Mf-Mm) | GAGAACCUGAAGCACCAGCAGGGAG | 1 |
| MAPT-2142 | 25mer有義股 | 2142-2219-967 (Hs-Mf-Mm) | AGAACCUGAAGCACCAGCCAGGAGG | 2 |
| MAPT-2303 | 25mer有義股 | 2303-2380-1128 (Hs-Mf-Mm) | GUGACCUCCAAGUGUGGCUAAUUAG | 3 |
| MAPT-2347 | 25mer有義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | AGGAGGUGGCCAGGUGGAAAUAAAA | 4 |
| MAPT-2349 | 25mer有義股 | 2349-2426-1174 (Hs-Mf-Mm) | GAGGUGGCCAGGUGGAAGUAAAATC | 5 |
| MAPT-2350 | 25mer有義股 | 2350-2427-1175 (Hs-Mf-Mm) | AGGUGGCCAGGUGGAAGUAAAAUCT | 6 |
| MAPT-2351 | 25mer有義股 | 2351-2428-1176 (Hs-Mf-Mm) | GGUGGCCAGGUGGAAGUAAAAUCTG | 7 |
| MAPT-2352 | 25mer有義股 | 2352-2429-1177 (Hs-Mf-Mm) | GUGGCCAGGUGGAAGUAAAAUCUGA | 8 |
| MAPT-2353 | 25mer有義股 | 2353-2430-1178 (Hs-Mf-Mm) | UGGCCAGGUGGAAGUAAAAACUGAG | 9 |
| MAPT-2354 | 25mer有義股 | 2354-2431-1179 (Hs-Mf-Mm) | GGCCAGGUGGAAGUAAAAUAUGAGA | 10 |
| MAPT-2355 | 25mer有義股 | 2355-2432-1180 (Hs-Mf-Mm) | GCCAGGUGGAAGUAAAAUCAGAGAA | 11 |
| MAPT-2459 | 25mer有義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | AAGAUUGAAACCCACAAGCAGACCT | 12 |
| MAPT-2460 | 25mer有義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | AGAUUGAAACCCACAAGCUAACCTT | 13 |
| MAPT-2461 | 25mer有義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | GAUUGAAACCCACAAGCUGACCUTC | 14 |
| MAPT-2462 | 25mer有義股 | 2462-2539-1287 (Hs-Mf-Mm) | AUUGAAACCCACAAGCUGAACUUCC | 15 |
| MAPT-2463 | 25mer有義股 | 2463-2540-1288 (Hs-Mf-Mm) | UUGAAACCCACAAGCUGACAUUCCG | 16 |
| MAPT-2464 | 25mer有義股 | 2464-2541-1289 (Hs-Mf-Mm) | UGAAACCCACAAGCUGACCAUCCGC | 17 |
| MAPT-2465 | 25mer有義股 | 2465-2542-1290 (Hs-Mf-Mm) | GAAACCCACAAGCUGACCUACCGCG | 18 |
| MAPT-2466 | 25mer有義股 | 2466-2543-1291 (Hs-Mf-Mm) | AAACCCACAAGCUGACCUUACGCGA | 19 |
| MAPT-2467 | 25mer有義股 | 2467-2544-1292 (Hs-Mf-Mm) | AACCCACAAGCUGACCUUCAGCGAG | 20 |
| MAPT-2495 | 25mer有義股 | 2495-2572-1320 (Hs-Mf-Mm) | GCCAAAGCCAAGACAGACCACGGGG | 21 |
| MAPT-2496 | 25mer有義股 | 2496-2573-1321 (Hs-Mf-Mm) | CCAAAGCCAAGACAGACCAAGGGGC | 22 |
| MAPT-3686 | 25mer有義股 | 3686-3758-2505 (Hs-Mf-Mm) | UCUUUGUAAGGACUUGUGCAUCUTG | 23 |
| MAPT-3687 | 25mer有義股 | 3687-3759-2506 (Hs-Mf-Mm) | CUUUGUAAGGACUUGUGCCACUUGG | 24 |
| MAPT-3688 | 25mer有義股 | 3688-3760-2507 (Hs-Mf-Mm) | UUUGUAAGGACUUGUGCCUAUUGGG | 25 |
| MAPT-3691 | 25mer有義股 | 3691-3763-2510 (Hs-Mf-Mm) | GUAAGGACUUGUGCCUCUUAGGAGA | 26 |
| MAPT-3692 | 25mer有義股 | 3692-3764-2511 (Hs-Mf-Mm) | UAAGGACUUGUGCCUCUUGAGAGAC | 27 |
| MAPT-3693 | 25mer有義股 | 3693-3765-2512 (Hs-Mf-Mm) | AAGGACUUGUGCCUCUUGGAAGACG | 28 |
| MAPT-4534 | 25mer有義股 | 4534-4605-3332 (Hs-Mf-Mm) | GUUGUAGUUGGAUUUGUCUAUUUAT | 29 |
| MAPT-4535 | 25mer有義股 | 4535-4606-3333 (Hs-Mf-Mm) | UUGUAGUUGGAUUUGUCUGAUUATG | 30 |
| MAPT-4536 | 25mer有義股 | 4536-4607-3334 (Hs-Mf-Mm) | UGUAGUUGGAUUUGUCUGUAUAUGC | 31 |
| MAPT-4537 | 25mer有義股 | 4537-4608-3335 (Hs-Mf-Mm) | GUAGUUGGAUUUGUCUGUUAAUGCT | 32 |
| MAPT-4538 | 25mer有義股 | 4538-4609-3336 (Hs-Mf-Mm) | UAGUUGGAUUUGUCUGUUUAUGCTT | 33 |
| MAPT-4566 | 25mer有義股 | 4566-4637-3362 (Hs-Mf-Mm) | UUCACCAGAGUGACUAUGAAAGUGA | 34 |
| MAPT-4567 | 25mer有義股 | 4567-4638-3363 (Hs-Mf-Mm) | UCACCAGAGUGACUAUGAUAGUGAA | 35 |
| MAPT-4568 | 25mer有義股 | 4568-4639-3364 (Hs-Mf-Mm) | CACCAGAGUGACUAUGAUAAUGAAA | 36 |
| MAPT-4569 | 25mer有義股 | 4569-4640-3365 (Hs-Mf-Mm) | ACCAGAGUGACUAUGAUAGAGAAAA | 37 |
| MAPT-4570 | 25mer有義股 | 4570-4641-3366 (Hs-Mf-Mm) | CCAGAGUGACUAUGAUAGUAAAAAG | 38 |
| MAPT-4571 | 25mer有義股 | 4571-4642-3367 (Hs-Mf-Mm) | CAGAGUGACUAUGAUAGUGAAAAGA | 39 |
| MAPT-4572 | 25mer有義股 | 4572-4643-3368 (Hs-Mf-Mm) | AGAGUGACUAUGAUAGUGAAAAGAA | 40 |
| MAPT-4573 | 25mer有義股 | 4573-4644-3369 (Hs-Mf-Mm) | GAGUGACUAUGAUAGUGAAAAGAAA | 41 |
| MAPT-4574 | 25mer有義股 | 4574-4645-3370 (Hs-Mf-Mm) | AGUGACUAUGAUAGUGAAAAGAAAA | 42 |
| MAPT-4575 | 25mer有義股 | 4575-4646-3371 (Hs-Mf-Mm) | GUGACUAUGAUAGUGAAAAAAAAAA | 43 |
| MAPT-4576 | 25mer有義股 | 4576-4647-3372 (Hs-Mf-Mm) | UGACUAUGAUAGUGAAAAGAAAAAA | 44 |
| MAPT-4577 | 25mer有義股 | 4577-4648-3373 (Hs-Mf-Mm) | GACUAUGAUAGUGAAAAGAAAAAAA | 45 |
| MAPT-4578 | 25mer有義股 | 4578-4649-3374 (Hs-Mf-Mm) | ACUAUGAUAGUGAAAAGAAAAAAAA | 46 |
| MAPT-4579 | 25mer有義股 | 4579-4650-3375 (Hs-Mf-Mm) | CUAUGAUAGUGAAAAGAAAAAAAAA | 47 |
| MAPT-4580 | 25mer有義股 | 4580-4651-3376 (Hs-Mf-Mm) | UAUGAUAGUGAAAAGAAAAAAAAAA | 48 |
| MAPT-4605 | 25mer有義股 | 4605-4677-3439 (Hs-Mf-Mm) | AAAAAAAAGGACGCAUGUAACUUGA | 49 |
| MAPT-4606 | 25mer有義股 | 4606-4678-3440 (Hs-Mf-Mm) | AAAAAAAGGACGCAUGUAUAUUGAA | 50 |
| MAPT-4607 | 25mer有義股 | 4607-4679-3441 (Hs-Mf-Mm) | AAAAAAGGACGCAUGUAUCAUGAAA | 51 |
| MAPT-4608 | 25mer有義股 | 4608-4680-3442 (Hs-Mf-Mm) | AAAAAGGACGCAUGUAUCUAGAAAT | 52 |
| MAPT-4609 | 25mer有義股 | 4609-4681-3443 (Hs-Mf-Mm) | AAAAGGACGCAUGUAUCUUAAAATG | 53 |
| MAPT-4610 | 25mer有義股 | 4610-4682-3444 (Hs-Mf-Mm) | AAAGGACGCAUGUAUCUUGAAAUGC | 54 |
| MAPT-4611 | 25mer有義股 | 4611-4683-3445 (Hs-Mf-Mm) | AAGGACGCAUGUAUCUUGAAAUGCT | 55 |
| MAPT-4612 | 25mer有義股 | 4612-4684-3446 (Hs-Mf-Mm) | AGGACGCAUGUAUCUUGAAAUGCTT | 56 |
| MAPT-4613 | 25mer有義股 | 4613-4685-3447 (Hs-Mf-Mm) | GGACGCAUGUAUCUUGAAAAGCUTG | 57 |
| MAPT-4614 | 25mer有義股 | 4614-4686-3448 (Hs-Mf-Mm) | GACGCAUGUAUCUUGAAAUACUUGT | 58 |
| MAPT-5969 | 25mer有義股 | 5969-6024-4540 (Hs-Mf-Mm) | UCACUUUAUCAAUAGUUCCAUUUAA | 59 |
| MAPT-5970 | 25mer有義股 | 5970-6025-4541 (Hs-Mf-Mm) | CACUUUAUCAAUAGUUCCAAUUAAA | 60 |
| MAPT-5971 | 25mer有義股 | 5971-6026-4542 (Hs-Mf-Mm) | ACUUUAUCAAUAGUUCCAUAUAAAT | 61 |
| MAPT-5972 | 25mer有義股 | 5972-6027-4543 (Hs-Mf-Mm) | CUUUAUCAAUAGUUCCAUUAAAATT | 62 |
| MAPT-5973 | 25mer有義股 | 5973-6028-4544 (Hs-Mf-Mm) | UUUAUCAAUAGUUCCAUUUAAAUTG | 63 |
| MAPT-5974 | 25mer有義股 | 5974-6029-4545 (Hs-Mf-Mm) | UUAUCAAUAGUUCCAUUUAAAUUGA | 64 |
| MAPT-5975 | 25mer有義股 | 5975-6030-4546 (Hs-Mf-Mm) | UAUCAAUAGUUCCAUUUAAAUUGAC | 65 |
| MAPT-5976 | 25mer有義股 | 5976-6031-4547 (Hs-Mf-Mm) | AUCAAUAGUUCCAUUUAAAAUGACT | 66 |
| MAPT-5977 | 25mer有義股 | 5977-6032-4548 (Hs-Mf-Mm) | UCAAUAGUUCCAUUUAAAUAGACTT | 67 |
| MAPT-5978 | 25mer有義股 | 5978-6033-4549 (Hs-Mf-Mm) | CAAUAGUUCCAUUUAAAUUAACUTC | 68 |
| MAPT-5979 | 25mer有義股 | 5979-6034-4550 (Hs-Mf-Mm) | AAUAGUUCCAUUUAAAUUGACUUCA | 69 |
| MAPT-5980 | 25mer有義股 | 5980-6035-4551 (Hs-Mf-Mm) | AUAGUUCCAUUUAAAUUGAAUUCAG | 70 |
| MAPT-5981 | 25mer有義股 | 5981-6036-4552 (Hs-Mf-Mm) | UAGUUCCAUUUAAAUUGACAUCAGT | 71 |
| MAPT-5982 | 25mer有義股 | 5982-6037-4553 (Hs-Mf-Mm) | AGUUCCAUUUAAAUUGACUACAGTG | 72 |
| MAPT-5983 | 25mer有義股 | 5983-6038-4554 (Hs-Mf-Mm) | GUUCCAUUUAAAUUGACUUAAGUGG | 73 |
| MAPT-5984 | 25mer有義股 | 5984-6039-4555 (Hs-Mf-Mm) | UUCCAUUUAAAUUGACUUCAGUGGT | 74 |
| MAPT-5985 | 25mer有義股 | 5985-6040-4556 (Hs-Mf-Mm) | UCCAUUUAAAUUGACUUCAAUGGTG | 75 |
| MAPT-6662 | 25mer有義股 | 6662-6723-5230 (Hs-Mf-Mm) | CUUGCAAGUCCCAUGAUUUAUUCGG | 76 |
| MAPT-6663 | 25mer有義股 | 6663-6724-5231 (Hs-Mf-Mm) | UUGCAAGUCCCAUGAUUUCAUCGGT | 77 |
| MAPT-6664 | 25mer有義股 | 6664-6725-5232 (Hs-Mf-Mm) | UGCAAGUCCCAUGAUUUCUACGGTA | 78 |
| MAPT-6665 | 25mer有義股 | 6665-6726-5233 (Hs-Mf-Mm) | GCAAGUCCCAUGAUUUCUUAGGUAA | 79 |
| MAPT-6800 | 25mer有義股 | 6800-6861-5365 (Hs-Mf-Mm) | GUAAAAGUGAAUUUGGAAAAAAAGT | 80 |
| MAPT-6801 | 25mer有義股 | 6801-6862-5366 (Hs-Mf-Mm) | UAAAAGUGAAUUUGGAAAUAAAGTT | 81 |
| MAPT-6802 | 25mer有義股 | 6802-6863-5367 (Hs-Mf-Mm) | AAAAGUGAAUUUGGAAAUAAAGUTA | 82 |
| MAPT-6803 | 25mer有義股 | 6803-6864-5368 (Hs-Mf-Mm) | AAAGUGAAUUUGGAAAUAAAGUUAT | 83 |
| MAPT-6804 | 25mer有義股 | 6804-6865-5369 (Hs-Mf-Mm) | AAGUGAAUUUGGAAAUAAAAUUATT | 84 |
| MAPT-6805 | 25mer有義股 | 6805-6866-5370 (Hs-Mf-Mm) | AGUGAAUUUGGAAAUAAAGAUAUTA | 85 |
| MAPT-6806 | 25mer有義股 | 6806-6867-5371 (Hs-Mf-Mm) | GUGAAUUUGGAAAUAAAGUAAUUAC | 86 |
| MAPT-6807 | 25mer有義股 | 6807-6868-5372 (Hs-Mf-Mm) | UGAAUUUGGAAAUAAAGUUAUUACT | 87 |
| MAPT-6808 | 25mer有義股 | 6808-6869-5373 (Hs-Mf-Mm) | GAAUUUGGAAAUAAAGUUAAUACTC | 88 |
| MAPT-6809 | 25mer有義股 | 6809-6870-5374 (Hs-Mf-Mm) | AAUUUGGAAAUAAAGUUAUAACUCT | 89 |
| MAPT-6810 | 25mer有義股 | 6810-6871-5375 (Hs-Mf-Mm) | AUUUGGAAAUAAAGUUAUUACUCTG | 90 |
| MAPT-6811 | 25mer有義股 | 6811-6872-5376 (Hs-Mf-Mm) | UUUGGAAAUAAAGUUAUUAAUCUGA | 91 |
| MAPT-6812 | 25mer有義股 | 6812-6873-5377 (Hs-Mf-Mm) | UUGGAAAUAAAGUUAUUACACUGAT | 92 |
| MAPT-6813 | 25mer有義股 | 6813-6874-5378 (Hs-Mf-Mm) | UGGAAAUAAAGUUAUUACUAUGATT | 93 |
| MAPT-6814 | 25mer有義股 | 6814-6875-5379 (Hs-Mf-Mm) | GGAAAUAAAGUUAUUACUCAGAUTA | 94 |
| MAPT-6815 | 25mer有義股 | 6815-6876-5380 (Hs-Mf-Mm) | GAAAUAAAGUUAUUACUCUAAUUAA | 95 |
| MAPT-6816 | 25mer有義股 | 6816-6877-5381 (Hs-Mf-Mm) | AAAUAAAGUUAUUACUCUGAUUAAA | 96 |
| MAPT-363 | 25mer有義股 | 363 (Hs) | AGGAGUUCGAAGUGAUGGAAGAUCA | 97 |
| MAPT-364 | 25mer有義股 | 364 (Hs) | GGAGUUCGAAGUGAUGGAAAAUCAC | 98 |
| MAPT-365 | 25mer有義股 | 365 (Hs) | GAGUUCGAAGUGAUGGAAGAUCACG | 99 |
| MAPT-367 | 25mer有義股 | 367 (Hs) | GUUCGAAGUGAUGGAAGAUAACGCT | 100 |
| MAPT-369 | 25mer有義股 | 369 (Hs) | UCGAAGUGAUGGAAGAUCAAGCUGG | 101 |
| MAPT-374 | 25mer有義股 | 374-226 (Hs-Mf) | GUGAUGGAAGAUCACGCUGAGACGT | 102 |
| MAPT-395 | 25mer有義股 | 395-247 (Hs-Mf) | ACGUACGGGUUGGGGGACAAGAAAG | 103 |
| MAPT-400 | 25mer有義股 | 400-252 (Hs-Mf) | CGGGUUGGGGGACAGGAAAAAUCAG | 104 |
| MAPT-443 | 25mer有義股 | 443-295 (Hs-Mf) | CAAGACCAAGAGGGUGACAAGGACG | 105 |
| MAPT-688 | 25mer有義股 | 688-453 (Hs-Mf) | GGAAGACGAAGCUGCUGGUAACGTG | 106 |
| MAPT-689 | 25mer有義股 | 689-454 (Hs-Mf) | GAAGACGAAGCUGCUGGUCACGUGA | 107 |
| MAPT-690 | 25mer有義股 | 690-455 (Hs-Mf) | AAGACGAAGCUGCUGGUCAAGUGAC | 108 |
| MAPT-693 | 25mer有義股 | 693-458 (Hs-Mf) | ACGAAGCUGCUGGUCACGUAACCCA | 109 |
| MAPT-695 | 25mer有義股 | 695-460 (Hs-Mf) | GAAGCUGCUGGUCACGUGAACCAAG | 110 |
| MAPT-696 | 25mer有義股 | 696-461 (Hs-Mf) | AAGCUGCUGGUCACGUGACACAAGA | 111 |
| MAPT-1475 | 25mer有義股 | 1475-1552 (Hs-Mf) | CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAGACG | 112 |
| MAPT-1476 | 25mer有義股 | 1476-1553 (Hs-Mf) | GCAUGGUCAGUAAAAGCAAAGACGG | 113 |
| MAPT-1479 | 25mer有義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | UGGUCAGUAAAAGCAAAGAAGGGAC | 114 |
| MAPT-1480 | 25mer有義股 | 1480-1557 (Hs-Mf) | GGUCAGUAAAAGCAAAGACAGGACT | 115 |
| MAPT-1481 | 25mer有義股 | 1481-1558 (Hs-Mf) | GUCAGUAAAAGCAAAGACGAGACTG | 116 |
| MAPT-1484 | 25mer有義股 | 1484-1561 (Hs-Mf) | AGUAAAAGCAAAGACGGGAAUGGAA | 117 |
| MAPT-1485 | 25mer有義股 | 1485-1562 (Hs-Mf) | GUAAAAGCAAAGACGGGACAGGAAG | 118 |
| MAPT-1492 | 25mer有義股 | 1492-1569 (Hs-Mf) | CAAAGACGGGACUGGAAGCAAUGAC | 119 |
| MAPT-1494 | 25mer有義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | AAGACGGGACUGGAAGCGAAGACAA | 120 |
| MAPT-1495 | 25mer有義股 | 1495-1572 (Hs-Mf) | AGACGGGACUGGAAGCGAUAACAAA | 121 |
| MAPT-1498 | 25mer有義股 | 1498-1575 (Hs-Mf) | CGGGACUGGAAGCGAUGACAAAAAA | 122 |
| MAPT-1499 | 25mer有義股 | 1499-1576 (Hs-Mf) | GGGACUGGAAGCGAUGACAAAAAAG | 123 |
| MAPT-1500 | 25mer有義股 | 1500-1577 (Hs-Mf) | GGACUGGAAGCGAUGACAAAAAAGC | 124 |
| MAPT-1502 | 25mer有義股 | 1502-1579 (Hs-Mf) | ACUGGAAGCGAUGACAAAAAAGCCA | 125 |
| MAPT-1503 | 25mer有義股 | 1503-1580 (Hs-Mf) | CUGGAAGCGAUGACAAAAAAGCCAA | 126 |
| MAPT-1504 | 25mer有義股 | 1504-1581 (Hs-Mf) | UGGAAGCGAUGACAAAAAAACCAAG | 127 |
| MAPT-1505 | 25mer有義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | GGAAGCGAUGACAAAAAAGACAAGA | 128 |
| MAPT-1506 | 25mer有義股 | 1506-1583 (Hs-Mf) | GAAGCGAUGACAAAAAAGCAAAGAC | 129 |
| MAPT-1507 | 25mer有義股 | 1507-1584 (Hs-Mf) | AAGCGAUGACAAAAAAGCCAAGACA | 130 |
| MAPT-1508 | 25mer有義股 | 1508-1585 (Hs-Mf) | AGCGAUGACAAAAAAGCCAAGACAT | 131 |
| MAPT-1509 | 25mer有義股 | 1509-1586 (Hs-Mf) | GCGAUGACAAAAAAGCCAAAACATC | 132 |
| MAPT-1733 | 25mer有義股 | 1733 (Hs) | GAUGGUAAAACGAAGAUCGACACAC | 133 |
| MAPT-1796 | 25mer有義股 | 1796-1873 (Hs-Mf) | AACGCCACCAGGAUUCCAGAAAAAA | 134 |
| MAPT-1835 | 25mer有義股 | 1835-1912 (Hs-Mf) | AAGACACCACCCAGCUCUGAGACTA | 135 |
| MAPT-1912 | 25mer有義股 | 1912-1989 (Hs-Mf) | ACCUCCAAAAUCAGGGGAUAGCAGC | 136 |
| MAPT-2094 | 25mer有義股 | 2094-2171 (Hs-Mf) | UGCCCAUGCCAGACCUGAAAAAUGT | 137 |
| MAPT-2096 | 25mer有義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | CCCAUGCCAGACCUGAAGAAUGUCA | 138 |
| MAPT-2097 | 25mer有義股 | 2097-2174 (Hs-Mf) | CCAUGCCAGACCUGAAGAAAGUCAA | 139 |
| MAPT-2098 | 25mer有義股 | 2098 (Hs) | CAUGCCAGACCUGAAGAAUAUCAAG | 140 |
| MAPT-2105 | 25mer有義股 | 2105 (Hs) | GACCUGAAGAAUGUCAAGUACAAGA | 141 |
| MAPT-2106 | 25mer有義股 | 2106 (Hs) | ACCUGAAGAAUGUCAAGUCAAAGAT | 142 |
| MAPT-2107 | 25mer有義股 | 2107 (Hs) | CCUGAAGAAUGUCAAGUCCAAGATC | 143 |
| MAPT-2108 | 25mer有義股 | 2108 (Hs) | CUGAAGAAUGUCAAGUCCAAGAUCG | 144 |
| MAPT-2109 | 25mer有義股 | 2109 (Hs) | UGAAGAAUGUCAAGUCCAAAAUCGG | 145 |
| MAPT-2117 | 25mer有義股 | 2117-2194 (Hs-Mf) | GUCAAGUCCAAGAUCGGCUACACTG | 146 |
| MAPT-2136 | 25mer有義股 | 2136 (Hs) | CCACUGAGAACCUGAAGCAACAGCC | 147 |
| MAPT-2137 | 25mer有義股 | 2137 (Hs) | CACUGAGAACCUGAAGCACAAGCCG | 148 |
| MAPT-2269 | 25mer有義股 | 2269-2346 (Hs-Mf) | GCAAAUAGUCUACAAACCAAUUGAC | 149 |
| MAPT-2270 | 25mer有義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | CAAAUAGUCUACAAACCAGAUGACC | 150 |
| MAPT-2271 | 25mer有義股 | 2271-2348 (Hs-Mf) | AAAUAGUCUACAAACCAGUAGACCT | 151 |
| MAPT-2272 | 25mer有義股 | 2272-2349 (Hs-Mf) | AAUAGUCUACAAACCAGUUAACCTG | 152 |
| MAPT-2273 | 25mer有義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | AUAGUCUACAAACCAGUUGACCUGA | 153 |
| MAPT-2274 | 25mer有義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | UAGUCUACAAACCAGUUGAACUGAG | 154 |
| MAPT-2275 | 25mer有義股 | 2275-2352 (Hs-Mf) | AGUCUACAAACCAGUUGACAUGAGC | 155 |
| MAPT-2276 | 25mer有義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | GUCUACAAACCAGUUGACCAGAGCA | 156 |
| MAPT-2277 | 25mer有義股 | 2277-2354 (Hs-Mf) | UCUACAAACCAGUUGACCUAAGCAA | 157 |
| MAPT-2278 | 25mer有義股 | 2278-2355 (Hs-Mf) | CUACAAACCAGUUGACCUGAGCAAG | 158 |
| MAPT-2279 | 25mer有義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | UACAAACCAGUUGACCUGAACAAGG | 159 |
| MAPT-2280 | 25mer有義股 | 2280-2357 (Hs-Mf) | ACAAACCAGUUGACCUGAGAAAGGT | 160 |
| MAPT-2281 | 25mer有義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | CAAACCAGUUGACCUGAGCAAGGTG | 161 |
| MAPT-2282 | 25mer有義股 | 2282-2359 (Hs-Mf) | AAACCAGUUGACCUGAGCAAGGUGA | 162 |
| MAPT-2283 | 25mer有義股 | 2283-2360 (Hs-Mf) | AACCAGUUGACCUGAGCAAAGUGAC | 163 |
| MAPT-2284 | 25mer有義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | ACCAGUUGACCUGAGCAAGAUGACC | 164 |
| MAPT-2286 | 25mer有義股 | 2286-2363 (Hs-Mf) | CAGUUGACCUGAGCAAGGUAACCTC | 165 |
| MAPT-2288 | 25mer有義股 | 2288-2365 (Hs-Mf) | GUUGACCUGAGCAAGGUGAACUCCA | 166 |
| MAPT-2289 | 25mer有義股 | 2289-2366 (Hs-Mf) | UUGACCUGAGCAAGGUGACAUCCAA | 167 |
| MAPT-2291 | 25mer有義股 | 2291-2368 (Hs-Mf) | GACCUGAGCAAGGUGACCUACAAGT | 168 |
| MAPT-2294 | 25mer有義股 | 2294-2371 (Hs-Mf) | CUGAGCAAGGUGACCUCCAAGUGTG | 169 |
| MAPT-2299 | 25mer有義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | CAAGGUGACCUCCAAGUGUAGCUCA | 170 |
| MAPT-2300 | 25mer有義股 | 2300-2377 (Hs-Mf) | AAGGUGACCUCCAAGUGUGACUCAT | 171 |
| MAPT-2301 | 25mer有義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | AGGUGACCUCCAAGUGUGGAUCATT | 172 |
| MAPT-2308 | 25mer有義股 | 2308-2385 (Hs-Mf) | CUCCAAGUGUGGCUCAUUAAGCAAC | 173 |
| MAPT-2316 | 25mer有義股 | 2316-2393 (Hs-Mf) | GUGGCUCAUUAGGCAACAUACAUCA | 174 |
| MAPT-2317 | 25mer有義股 | 2317-2394 (Hs-Mf) | UGGCUCAUUAGGCAACAUCAAUCAT | 175 |
| MAPT-2319 | 25mer有義股 | 2319-2396 (Hs-Mf) | GCUCAUUAGGCAACAUCCAACAUAA | 176 |
| MAPT-2320 | 25mer有義股 | 2320-2397 (Hs-Mf) | CUCAUUAGGCAACAUCCAUAAUAAA | 177 |
| MAPT-2322 | 25mer有義股 | 2322-2399 (Hs-Mf) | CAUUAGGCAACAUCCAUCAAAAACC | 178 |
| MAPT-2323 | 25mer有義股 | 2323-2400 (Hs-Mf) | AUUAGGCAACAUCCAUCAUAAACCA | 179 |
| MAPT-2324 | 25mer有義股 | 2324-2401 (Hs-Mf) | UUAGGCAACAUCCAUCAUAAACCAG | 180 |
| MAPT-2326 | 25mer有義股 | 2326-2403 (Hs-Mf) | AGGCAACAUCCAUCAUAAAACAGGA | 181 |
| MAPT-2330 | 25mer有義股 | 2330-2407 (Hs-Mf) | AACAUCCAUCAUAAACCAGAAGGTG | 182 |
| MAPT-2356 | 25mer有義股 | 2356-2433 (Hs-Mf) | CCAGGUGGAAGUAAAAUCUAAGAAG | 183 |
| MAPT-2357 | 25mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | CAGGUGGAAGUAAAAUCUGAGAAGC | 184 |
| MAPT-2358 | 25mer有義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | AGGUGGAAGUAAAAUCUGAAAAGCT | 185 |
| MAPT-2359 | 25mer有義股 | 2359-2436 (Hs-Mf) | GGUGGAAGUAAAAUCUGAGAAGCTT | 186 |
| MAPT-2360 | 25mer有義股 | 2360-2437 (Hs-Mf) | GUGGAAGUAAAAUCUGAGAAGCUTG | 187 |
| MAPT-2361 | 25mer有義股 | 2361-2438 (Hs-Mf) | UGGAAGUAAAAUCUGAGAAACUUGA | 188 |
| MAPT-2362 | 25mer有義股 | 2362-2439 (Hs-Mf) | GGAAGUAAAAUCUGAGAAGAUUGAC | 189 |
| MAPT-2363 | 25mer有義股 | 2363-2440 (Hs-Mf) | GAAGUAAAAUCUGAGAAGCAUGACT | 190 |
| MAPT-2364 | 25mer有義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | AAGUAAAAUCUGAGAAGCUAGACTT | 191 |
| MAPT-2365 | 25mer有義股 | 2365 (Hs) | AGUAAAAUCUGAGAAGCUUAACUTC | 192 |
| MAPT-2372 | 25mer有義股 | 2372 (Hs) | UCUGAGAAGCUUGACUUCAAGGACA | 193 |
| MAPT-2373 | 25mer有義股 | 2373 (Hs) | CUGAGAAGCUUGACUUCAAAGACAG | 194 |
| MAPT-2374 | 25mer有義股 | 2374 (Hs) | UGAGAAGCUUGACUUCAAGAACAGA | 195 |
| MAPT-2375 | 25mer有義股 | 2375 (Hs) | GAGAAGCUUGACUUCAAGGACAGAG | 196 |
| MAPT-2376 | 25mer有義股 | 2376 (Hs) | AGAAGCUUGACUUCAAGGAAAGAGT | 197 |
| MAPT-2377 | 25mer有義股 | 2377 (Hs) | GAAGCUUGACUUCAAGGACAGAGTC | 198 |
| MAPT-2378 | 25mer有義股 | 2378 (Hs) | AAGCUUGACUUCAAGGACAAAGUCC | 199 |
| MAPT-2379 | 25mer有義股 | 2379 (Hs) | AGCUUGACUUCAAGGACAGAGUCCA | 200 |
| MAPT-2380 | 25mer有義股 | 2380 (Hs) | GCUUGACUUCAAGGACAGAAUCCAG | 201 |
| MAPT-2381 | 25mer有義股 | 2381 (Hs) | CUUGACUUCAAGGACAGAGACCAGT | 202 |
| MAPT-2382 | 25mer有義股 | 2382 (Hs) | UUGACUUCAAGGACAGAGUACAGTC | 203 |
| MAPT-2390 | 25mer有義股 | 2390 (Hs) | AAGGACAGAGUCCAGUCGAAGAUTG | 204 |
| MAPT-2391 | 25mer有義股 | 2391 (Hs) | AGGACAGAGUCCAGUCGAAAAUUGG | 205 |
| MAPT-2414 | 25mer有義股 | 2414-2491 (Hs-Mf) | GGGUCCCUGGACAAUAUCAACCACG | 206 |
| MAPT-2448 | 25mer有義股 | 2448-2525 (Hs-Mf) | GAGGAAAUAAAAAGAUUGAAACCCA | 207 |
| MAPT-2449 | 25mer有義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | AGGAAAUAAAAAGAUUGAAACCCAC | 208 |
| MAPT-2450 | 25mer有義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | GGAAAUAAAAAGAUUGAAAACCACA | 209 |
| MAPT-2451 | 25mer有義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | GAAAUAAAAAGAUUGAAACACACAA | 210 |
| MAPT-2452 | 25mer有義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | AAAUAAAAAGAUUGAAACCAACAAG | 211 |
| MAPT-2453 | 25mer有義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | AAUAAAAAGAUUGAAACCCACAAGC | 212 |
| MAPT-2454 | 25mer有義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | AUAAAAAGAUUGAAACCCAAAAGCT | 213 |
| MAPT-2456 | 25mer有義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | AAAAAGAUUGAAACCCACAAGCUGA | 214 |
| MAPT-2457 | 25mer有義股 | 2457-2534 (Hs-Mf) | AAAAGAUUGAAACCCACAAACUGAC | 215 |
| MAPT-2567 | 25mer有義股 | 2567 (Hs) | CGGCAUCUCAGCAAUGUCUACUCCA | 216 |
| MAPT-2598 | 25mer有義股 | 2598-2675 (Hs-Mf) | GCAUCGACAUGGUAGACUCACCCCA | 217 |
| MAPT-2657 | 25mer有義股 | 2657-2734 (Hs-Mf) | CUGGCCAAGCAGGGUUUGUAAUCAG | 218 |
| MAPT-2723 | 25mer有義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | AGAGUGUGGAAAAAAAAAGAAUAAT | 219 |
| MAPT-2724 | 25mer有義股 | 2724-2801 (Hs-Mf) | GAGUGUGGAAAAAAAAAGAAUAATG | 220 |
| MAPT-2726 | 25mer有義股 | 2726-2803 (Hs-Mf) | GUGUGGAAAAAAAAAGAAUAAUGAC | 221 |
| MAPT-2784 | 25mer有義股 | 2784-2860-1錯配(Hs-Mf) | GCAGUUCGGUUAAUUGGUUAAUCAC | 222 |
| MAPT-2963 | 25mer有義股 | 2963-3039 (Hs-Mf) | GGCAAUUCCUUUUGAUUCUAUUUTC | 223 |
| MAPT-3110 | 25mer有義股 | 3110-3186 (Hs-Mf) | AGCAACAAAGGAUUUGAAAAUUGGT | 224 |
| MAPT-3114 | 25mer有義股 | 3114-3190 (Hs-Mf) | ACAAAGGAUUUGAAACUUGAUGUGT | 225 |
| MAPT-3116 | 25mer有義股 | 3116-3192 (Hs-Mf) | AAAGGAUUUGAAACUUGGUAUGUTC | 226 |
| MAPT-3118 | 25mer有義股 | 3118-3194 (Hs-Mf) | AGGAUUUGAAACUUGGUGUAUUCGT | 227 |
| MAPT-3158 | 25mer有義股 | 3158-3234 (Hs-Mf) | CGAUGUCAACCUUGUGUGAAUGUGA | 228 |
| MAPT-3503 | 25mer有義股 | 3503-3576 (Hs-Mf) | AAAGACUGACCUUGAUGUCAUGAGA | 229 |
| MAPT-3589 | 25mer有義股 | 3589-3661 (Hs-Mf) | CUCCACAGAAACCCUGUUUAAUUGA | 230 |
| MAPT-3591 | 25mer有義股 | 3591-3663 (Hs-Mf) | CCACAGAAACCCUGUUUUAAUGAGT | 231 |
| MAPT-3592 | 25mer有義股 | 3592-3664 (Hs-Mf) | CACAGAAACCCUGUUUUAUAGAGTT | 232 |
| MAPT-3593 | 25mer有義股 | 3593-3665 (Hs-Mf) | ACAGAAACCCUGUUUUAUUAAGUTC | 233 |
| MAPT-3594 | 25mer有義股 | 3594-3666 (Hs-Mf) | CAGAAACCCUGUUUUAUUGAGUUCT | 234 |
| MAPT-3595 | 25mer有義股 | 3595-3667 (Hs-Mf) | AGAAACCCUGUUUUAUUGAAUUCTG | 235 |
| MAPT-3596 | 25mer有義股 | 3596-3668 (Hs-Mf) | GAAACCCUGUUUUAUUGAGAUCUGA | 236 |
| MAPT-3597 | 25mer有義股 | 3597-3669 (Hs-Mf) | AAACCCUGUUUUAUUGAGUACUGAA | 237 |
| MAPT-3598 | 25mer有義股 | 3598-3670 (Hs-Mf) | AACCCUGUUUUAUUGAGUUAUGAAG | 238 |
| MAPT-3599 | 25mer有義股 | 3599-3671 (Hs-Mf) | ACCCUGUUUUAUUGAGUUCAGAAGG | 239 |
| MAPT-3600 | 25mer有義股 | 3600-3672 (Hs-Mf) | CCCUGUUUUAUUGAGUUCUAAAGGT | 240 |
| MAPT-3601 | 25mer有義股 | 3601-3673 (Hs-Mf) | CCUGUUUUAUUGAGUUCUGAAGGTT | 241 |
| MAPT-3602 | 25mer有義股 | 3602-3674 (Hs-Mf) | CUGUUUUAUUGAGUUCUGAAGGUTG | 242 |
| MAPT-3603 | 25mer有義股 | 3603-3675 (Hs-Mf) | UGUUUUAUUGAGUUCUGAAAGUUGG | 243 |
| MAPT-3605 | 25mer有義股 | 3605-3677 (Hs-Mf) | UUUUAUUGAGUUCUGAAGGAUGGAA | 244 |
| MAPT-3607 | 25mer有義股 | 3607-3679 (Hs-Mf) | UUAUUGAGUUCUGAAGGUUAGAACT | 245 |
| MAPT-3609 | 25mer有義股 | 3609-3681 (Hs-Mf) | AUUGAGUUCUGAAGGUUGGAACUGC | 246 |
| MAPT-3610 | 25mer有義股 | 3610-3682 (Hs-Mf) | UUGAGUUCUGAAGGUUGGAACUGCT | 247 |
| MAPT-3677 | 25mer有義股 | 3677-3749 (Hs-Mf) | AACCAGUUCUCUUUGUAAGAACUTG | 248 |
| MAPT-3678 | 25mer有義股 | 3678-3750 (Hs-Mf) | ACCAGUUCUCUUUGUAAGGACUUGT | 249 |
| MAPT-3679 | 25mer有義股 | 3679-3751 (Hs-Mf) | CCAGUUCUCUUUGUAAGGAAUUGTG | 250 |
| MAPT-3680 | 25mer有義股 | 3680-3752 (Hs-Mf) | CAGUUCUCUUUGUAAGGACAUGUGC | 251 |
| MAPT-3958 | 25mer有義股 | 3958-4030 (Hs-Mf) | CUACUCCAUACUGAGGGUGAAAUTA | 252 |
| MAPT-3959 | 25mer有義股 | 3959-4031 (Hs-Mf) | UACUCCAUACUGAGGGUGAAAUUAA | 253 |
| MAPT-3960 | 25mer有義股 | 3960-4032 (Hs-Mf) | ACUCCAUACUGAGGGUGAAAUUAAG | 254 |
| MAPT-3961 | 25mer有義股 | 3961-4033 (Hs-Mf) | CUCCAUACUGAGGGUGAAAAUAAGG | 255 |
| MAPT-3965 | 25mer有義股 | 3965-4037 (Hs-Mf) | AUACUGAGGGUGAAAUUAAAGGAAG | 256 |
| MAPT-3970 | 25mer有義股 | 3970-4042 (Hs-Mf) | GAGGGUGAAAUUAAGGGAAAGCAAA | 257 |
| MAPT-4146 | 25mer有義股 | 4146-4218 (Hs-Mf) | GGUGUUUCUGCCUUGUUGAAAUGGA | 258 |
| MAPT-4474 | 25mer有義股 | 4474-4545 (Hs-Mf) | CUGGAGCAGCUGAACAUAUACAUAG | 259 |
| MAPT-4475 | 25mer有義股 | 4475-4546 (Hs-Mf) | UGGAGCAGCUGAACAUAUAAAUAGA | 260 |
| MAPT-4477 | 25mer有義股 | 4477-4548 (Hs-Mf) | GAGCAGCUGAACAUAUACAAAGATG | 261 |
| MAPT-4478 | 25mer有義股 | 4478-4549 (Hs-Mf) | AGCAGCUGAACAUAUACAUAGAUGT | 262 |
| MAPT-4479 | 25mer有義股 | 4479-4550 (Hs-Mf) | GCAGCUGAACAUAUACAUAAAUGTT | 263 |
| MAPT-4480 | 25mer有義股 | 4480-4551 (Hs-Mf) | CAGCUGAACAUAUACAUAGAUGUTG | 264 |
| MAPT-4481 | 25mer有義股 | 4481-4552 (Hs-Mf) | AGCUGAACAUAUACAUAGAAGUUGC | 265 |
| MAPT-4482 | 25mer有義股 | 4482-4553 (Hs-Mf) | GCUGAACAUAUACAUAGAUAUUGCC | 266 |
| MAPT-4485 | 25mer有義股 | 4485-4556 (Hs-Mf) | GAACAUAUACAUAGAUGUUACCCTG | 267 |
| MAPT-4486 | 25mer有義股 | 4486-4557 (Hs-Mf) | AACAUAUACAUAGAUGUUGACCUGC | 268 |
| MAPT-4532 | 25mer有義股 | 4532 (Hs) | GAGUUGUAGUUGGAUUUGUAUGUTT | 269 |
| MAPT-4533 | 25mer有義股 | 4533 (Hs) | AGUUGUAGUUGGAUUUGUCAGUUTA | 270 |
| MAPT-4539 | 25mer有義股 | 4539-4610 (Hs-Mf) | AGUUGGAUUUGUCUGUUUAAGCUTG | 271 |
| MAPT-4540 | 25mer有義股 | 4540-4611 (Hs-Mf) | GUUGGAUUUGUCUGUUUAUACUUGG | 272 |
| MAPT-4541 | 25mer有義股 | 4541-4612 (Hs-Mf) | UUGGAUUUGUCUGUUUAUGAUUGGA | 273 |
| MAPT-4543 | 25mer有義股 | 4543-4614 (Hs-Mf) | GGAUUUGUCUGUUUAUGCUAGGATT | 274 |
| MAPT-4544 | 25mer有義股 | 4544-4615 (Hs-Mf) | GAUUUGUCUGUUUAUGCUUAGAUTC | 275 |
| MAPT-4545 | 25mer有義股 | 4545-4616 (Hs-Mf) | AUUUGUCUGUUUAUGCUUGAAUUCA | 276 |
| MAPT-4546 | 25mer有義股 | 4546-4617 (Hs-Mf) | UUUGUCUGUUUAUGCUUGGAUUCAC | 277 |
| MAPT-4547 | 25mer有義股 | 4547-4618 (Hs-Mf) | UUGUCUGUUUAUGCUUGGAAUCACC | 278 |
| MAPT-4548 | 25mer有義股 | 4548-4619 (Hs-Mf) | UGUCUGUUUAUGCUUGGAUACACCA | 279 |
| MAPT-4549 | 25mer有義股 | 4549-4620 (Hs-Mf) | GUCUGUUUAUGCUUGGAUUAACCAG | 280 |
| MAPT-4550 | 25mer有義股 | 4550-4621 (Hs-Mf) | UCUGUUUAUGCUUGGAUUCACCAGA | 281 |
| MAPT-4551 | 25mer有義股 | 4551-4622 (Hs-Mf) | CUGUUUAUGCUUGGAUUCAACAGAG | 282 |
| MAPT-4552 | 25mer有義股 | 4552-4623 (Hs-Mf) | UGUUUAUGCUUGGAUUCACAAGAGT | 283 |
| MAPT-4554 | 25mer有義股 | 4554-4625 (Hs-Mf) | UUUAUGCUUGGAUUCACCAAAGUGA | 284 |
| MAPT-4556 | 25mer有義股 | 4556-4627 (Hs-Mf) | UAUGCUUGGAUUCACCAGAAUGACT | 285 |
| MAPT-4557 | 25mer有義股 | 4557-4628 (Hs-Mf) | AUGCUUGGAUUCACCAGAGAGACTA | 286 |
| MAPT-4558 | 25mer有義股 | 4558-4629 (Hs-Mf) | UGCUUGGAUUCACCAGAGUAACUAT | 287 |
| MAPT-4559 | 25mer有義股 | 4559-4630 (Hs-Mf) | GCUUGGAUUCACCAGAGUGACUATG | 288 |
| MAPT-4560 | 25mer有義股 | 4560-4631 (Hs-Mf) | CUUGGAUUCACCAGAGUGAAUAUGA | 289 |
| MAPT-4561 | 25mer有義股 | 4561-4632 (Hs-Mf) | UUGGAUUCACCAGAGUGACAAUGAT | 290 |
| MAPT-4562 | 25mer有義股 | 4562-4633 (Hs-Mf) | UGGAUUCACCAGAGUGACUAUGATA | 291 |
| MAPT-4563 | 25mer有義股 | 4563-4634 (Hs-Mf) | GGAUUCACCAGAGUGACUAAGAUAG | 292 |
| MAPT-4564 | 25mer有義股 | 4564-4635 (Hs-Mf) | GAUUCACCAGAGUGACUAUAAUAGT | 293 |
| MAPT-4615 | 25mer有義股 | 4615-4687 (Hs-Mf) | ACGCAUGUAUCUUGAAAUGAUUGTA | 294 |
| MAPT-4616 | 25mer有義股 | 4616-4688 (Hs-Mf) | CGCAUGUAUCUUGAAAUGCAUGUAA | 295 |
| MAPT-4617 | 25mer有義股 | 4617-4689 (Hs-Mf) | GCAUGUAUCUUGAAAUGCUAGUAAA | 296 |
| MAPT-4618 | 25mer有義股 | 4618-4690 (Hs-Mf) | CAUGUAUCUUGAAAUGCUUAUAAAG | 297 |
| MAPT-4619 | 25mer有義股 | 4619-4691 (Hs-Mf) | AUGUAUCUUGAAAUGCUUGAAAAGA | 298 |
| MAPT-4620 | 25mer有義股 | 4620-4692 (Hs-Mf) | UGUAUCUUGAAAUGCUUGUAAAGAG | 299 |
| MAPT-4621 | 25mer有義股 | 4621-4693 (Hs-Mf) | GUAUCUUGAAAUGCUUGUAAAGAGG | 300 |
| MAPT-4622 | 25mer有義股 | 4622-4694 (Hs-Mf) | UAUCUUGAAAUGCUUGUAAAGAGGT | 301 |
| MAPT-4623 | 25mer有義股 | 4623-4695 (Hs-Mf) | AUCUUGAAAUGCUUGUAAAAAGGTT | 302 |
| MAPT-4625 | 25mer有義股 | 4625-4697 (Hs-Mf) | CUUGAAAUGCUUGUAAAGAAGUUTC | 303 |
| MAPT-4627 | 25mer有義股 | 4627-4699 (Hs-Mf) | UGAAAUGCUUGUAAAGAGGAUUCTA | 304 |
| MAPT-4628 | 25mer有義股 | 4628-4700 (Hs-Mf) | GAAAUGCUUGUAAAGAGGUAUCUAA | 305 |
| MAPT-4629 | 25mer有義股 | 4629-4701 (Hs-Mf) | AAAUGCUUGUAAAGAGGUUACUAAC | 306 |
| MAPT-4630 | 25mer有義股 | 4630-4702 (Hs-Mf) | AAUGCUUGUAAAGAGGUUUAUAACC | 307 |
| MAPT-4632 | 25mer有義股 | 4632-4704 (Hs-Mf) | UGCUUGUAAAGAGGUUUCUAACCCA | 308 |
| MAPT-4633 | 25mer有義股 | 4633-4705 (Hs-Mf) | GCUUGUAAAGAGGUUUCUAACCCAC | 309 |
| MAPT-4825 | 25mer有義股 | 4825-4897 (Hs-Mf) | ACAGGAUUAGGACUGAAGCAAUGAT | 310 |
| MAPT-4828 | 25mer有義股 | 4828-4900 (Hs-Mf) | GGAUUAGGACUGAAGCGAUAAUGTC | 311 |
| MAPT-5682 | 25mer有義股 | 5682-5743 (Hs-Mf) | GAAGUUCUUGUGCCCUGCUAUUCAG | 312 |
| MAPT-5958 | 25mer有義股 | 5958 (Hs) | AAGCUGCUGACUCACUUUAACAATA | 313 |
| MAPT-5959 | 25mer有義股 | 5959 (Hs) | AGCUGCUGACUCACUUUAUAAAUAG | 314 |
| MAPT-5961 | 25mer有義股 | 5961 (Hs) | CUGCUGACUCACUUUAUCAAUAGTT | 315 |
| MAPT-5963 | 25mer有義股 | 5963 (Hs) | GCUGACUCACUUUAUCAAUAGUUCC | 316 |
| MAPT-5964 | 25mer有義股 | 5964 (Hs) | CUGACUCACUUUAUCAAUAAUUCCA | 317 |
| MAPT-5965 | 25mer有義股 | 5965 (Hs) | UGACUCACUUUAUCAAUAGUUCCAU | 318 |
| MAPT-5966 | 25mer有義股 | 5966-6021 (Hs-Mf) | GACUCACUUUAUCAAUAGUACCATT | 319 |
| MAPT-5967 | 25mer有義股 | 5967-6022 (Hs-Mf) | ACUCACUUUAUCAAUAGUUACAUTT | 320 |
| MAPT-5968 | 25mer有義股 | 5968-6023 (Hs-Mf) | CUCACUUUAUCAAUAGUUCAAUUTA | 321 |
| MAPT-6006 | 25mer有義股 | 6006-6061 (Hs-Mf) | GGUGAGACUGUAUCCUGUUAGCUAT | 322 |
| MAPT-6007 | 25mer有義股 | 6007-6062 (Hs-Mf) | GUGAGACUGUAUCCUGUUUACUATT | 323 |
| MAPT-6008 | 25mer有義股 | 6008-6063 (Hs-Mf) | UGAGACUGUAUCCUGUUUGAUAUTG | 324 |
| MAPT-6009 | 25mer有義股 | 6009-6064 (Hs-Mf) | GAGACUGUAUCCUGUUUGCAAUUGC | 325 |
| MAPT-6010 | 25mer有義股 | 6010-6065 (Hs-Mf) | AGACUGUAUCCUGUUUGCUAUUGCT | 326 |
| MAPT-6011 | 25mer有義股 | 6011-6066 (Hs-Mf) | GACUGUAUCCUGUUUGCUAAUGCTT | 327 |
| MAPT-6012 | 25mer有義股 | 6012-6067 (Hs-Mf) | ACUGUAUCCUGUUUGCUAUAGCUTG | 328 |
| MAPT-6013 | 25mer有義股 | 6013-6068 (Hs-Mf) | CUGUAUCCUGUUUGCUAUUACUUGT | 329 |
| MAPT-6014 | 25mer有義股 | 6014-6069 (Hs-Mf) | UGUAUCCUGUUUGCUAUUGAUUGTT | 330 |
| MAPT-6015 | 25mer有義股 | 6015-6070 (Hs-Mf) | GUAUCCUGUUUGCUAUUGCAUGUTG | 331 |
| MAPT-6017 | 25mer有義股 | 6017-6072 (Hs-Mf) | AUCCUGUUUGCUAUUGCUUAUUGTG | 332 |
| MAPT-6119 | 25mer有義股 | 6119-6174 (Hs-Mf) | GCCUCGUAACCCUUUUCAUAAUUTC | 333 |
| MAPT-6628 | 25mer有義股 | 6628-6689 (Hs-Mf) | GAGUUUGCCAUGUUGAGCAAGACTA | 334 |
| MAPT-6629 | 25mer有義股 | 6629-6690 (Hs-Mf) | AGUUUGCCAUGUUGAGCAGAACUAT | 335 |
| MAPT-6631 | 25mer有義股 | 6631-6692 (Hs-Mf) | UUUGCCAUGUUGAGCAGGAAUAUTT | 336 |
| MAPT-6672 | 25mer有義股 | 6672-6733 (Hs-Mf) | CCAUGAUUUCUUCGGUAAUACUGAG | 337 |
| MAPT-6731 | 25mer有義股 | 6731 (Hs) | GCUUUCUGUCUGUGAAUGUAUAUAT | 338 |
| MAPT-6732 | 25mer有義股 | 6732 (Hs) | CUUUCUGUCUGUGAAUGUCAAUATA | 339 |
| MAPT-6738 | 25mer有義股 | 6738-6799 (Hs-Mf) | GUCUGUGAAUGUCUAUAUAAUGUAT | 340 |
| MAPT-6739 | 25mer有義股 | 6739-6800 (Hs-Mf) | UCUGUGAAUGUCUAUAUAGAGUATT | 341 |
| MAPT-6740 | 25mer有義股 | 6740-6801 (Hs-Mf) | CUGUGAAUGUCUAUAUAGUAUAUTG | 342 |
| MAPT-6741 | 25mer有義股 | 6741-6802 (Hs-Mf) | UGUGAAUGUCUAUAUAGUGAAUUGT | 343 |
| MAPT-6742 | 25mer有義股 | 6742-6803 (Hs-Mf) | GUGAAUGUCUAUAUAGUGUAUUGTG | 344 |
| MAPT-6743 | 25mer有義股 | 6743-6804 (Hs-Mf) | UGAAUGUCUAUAUAGUGUAAUGUGT | 345 |
| MAPT-6745 | 25mer有義股 | 6745-6806 (Hs-Mf) | AAUGUCUAUAUAGUGUAUUAUGUGT | 346 |
| MAPT-6748 | 25mer有義股 | 6748-6809 (Hs-Mf) | GUCUAUAUAGUGUAUUGUGAGUUTT | 347 |
| MAPT-6749 | 25mer有義股 | 6749-6810 (Hs-Mf) | UCUAUAUAGUGUAUUGUGUAUUUTA | 348 |
| MAPT-6750 | 25mer有義股 | 6750-6811 (Hs-Mf) | CUAUAUAGUGUAUUGUGUGAUUUAA | 349 |
| MAPT-6751 | 25mer有義股 | 6751-6812 (Hs-Mf) | UAUAUAGUGUAUUGUGUGUAUUAAC | 350 |
| MAPT-6752 | 25mer有義股 | 6752-6813 (Hs-Mf) | AUAUAGUGUAUUGUGUGUUAUAACA | 351 |
| MAPT-6753 | 25mer有義股 | 6753-6814 (Hs-Mf) | UAUAGUGUAUUGUGUGUUUAAACAA | 352 |
| MAPT-6754 | 25mer有義股 | 6754-6815 (Hs-Mf) | AUAGUGUAUUGUGUGUUUUAACAAA | 353 |
| MAPT-6755 | 25mer有義股 | 6755-6816 (Hs-Mf) | UAGUGUAUUGUGUGUUUUAACAAAT | 354 |
| MAPT-6756 | 25mer有義股 | 6756-6817 (Hs-Mf) | AGUGUAUUGUGUGUUUUAAAAAATG | 355 |
| MAPT-6757 | 25mer有義股 | 6757-6818 (Hs-Mf) | GUGUAUUGUGUGUUUUAACAAAUGA | 356 |
| MAPT-6758 | 25mer有義股 | 6758-6819 (Hs-Mf) | UGUAUUGUGUGUUUUAACAAAUGAT | 357 |
| MAPT-6759 | 25mer有義股 | 6759-6820 (Hs-Mf) | GUAUUGUGUGUUUUAACAAAUGATT | 358 |
| MAPT-6760 | 25mer有義股 | 6760-6821 (Hs-Mf) | UAUUGUGUGUUUUAACAAAAGAUTT | 359 |
| MAPT-6761 | 25mer有義股 | 6761-6822 (Hs-Mf) | AUUGUGUGUUUUAACAAAUAAUUTA | 360 |
| MAPT-6762 | 25mer有義股 | 6762-6823 (Hs-Mf) | UUGUGUGUUUUAACAAAUGAUUUAC | 361 |
| MAPT-6763 | 25mer有義股 | 6763-6824 (Hs-Mf) | UGUGUGUUUUAACAAAUGAAUUACA | 362 |
| MAPT-6764 | 25mer有義股 | 6764-6825 (Hs-Mf) | GUGUGUUUUAACAAAUGAUAUACAC | 363 |
| MAPT-6765 | 25mer有義股 | 6765-6826 (Hs-Mf) | UGUGUUUUAACAAAUGAUUAACACT | 364 |
| MAPT-6766 | 25mer有義股 | 6766-6827 (Hs-Mf) | GUGUUUUAACAAAUGAUUUACACTG | 365 |
| MAPT-6767 | 25mer有義股 | 6767-6828 (Hs-Mf) | UGUUUUAACAAAUGAUUUAAACUGA | 366 |
| MAPT-6768 | 25mer有義股 | 6768-6829 (Hs-Mf) | GUUUUAACAAAUGAUUUACACUGAC | 367 |
| MAPT-6769 | 25mer有義股 | 6769-6830 (Hs-Mf) | UUUUAACAAAUGAUUUACAAUGACT | 368 |
| MAPT-6772 | 25mer有義股 | 6772-6833 (Hs-Mf) | UAACAAAUGAUUUACACUGACUGTT | 369 |
| MAPT-6773 | 25mer有義股 | 6773-6834 (Hs-Mf) | AACAAAUGAUUUACACUGAAUGUTG | 370 |
| MAPT-6774 | 25mer有義股 | 6774-6835 (Hs-Mf) | ACAAAUGAUUUACACUGACAGUUGC | 371 |
| MAPT-6775 | 25mer有義股 | 6775-6836 (Hs-Mf) | CAAAUGAUUUACACUGACUAUUGCT | 372 |
| MAPT-6777 | 25mer有義股 | 6777-6838 (Hs-Mf) | AAUGAUUUACACUGACUGUAGCUGT | 373 |
| MAPT-6778 | 25mer有義股 | 6778-6839 (Hs-Mf) | AUGAUUUACACUGACUGUUACUGTA | 374 |
| MAPT-6779 | 25mer有義股 | 6779-6840 (Hs-Mf) | UGAUUUACACUGACUGUUGAUGUAA | 375 |
| MAPT-6780 | 25mer有義股 | 6780-6841 (Hs-Mf) | GAUUUACACUGACUGUUGCAGUAAA | 376 |
| MAPT-6781 | 25mer有義股 | 6781 (Hs) | AUUUACACUGACUGUUGCUAUAAAA | 377 |
| MAPT-6789 | 25mer有義股 | 6789 (Hs) | UGACUGUUGCUGUAAAAGUAAAUTT | 378 |
| MAPT-6792 | 25mer有義股 | 6792 (Hs) | CUGUUGCUGUAAAAGUGAAAUUGGA | 379 |
| MAPT-6793 | 25mer有義股 | 6793 (Hs) | UGUUGCUGUAAAAGUGAAUAUGGAA | 380 |
| MAPT-6795 | 25mer有義股 | 6795 (Hs) | UUGCUGUAAAAGUGAAUUUAGAAAT | 381 |
| MAPT-6796 | 25mer有義股 | 6796 (Hs) | UGCUGUAAAAGUGAAUUUGAAAATA | 382 |
| MAPT-6797 | 25mer有義股 | 6797 (Hs) | GCUGUAAAAGUGAAUUUGGAAAUAA | 383 |
| MAPT-6798 | 25mer有義股 | 6798 (Hs) | CUGUAAAAGUGAAUUUGGAAAUAAA | 384 |
| MAPT-2141 | 27 mer反義股 | 2141-2218-966 (Hs-Mf-Mm) | CUCCCUGCUGGUGCUUCAGGUUCUCAG | 385 |
| MAPT-2142 | 27 mer反義股 | 2142-2219-967 (Hs-Mf-Mm) | CCUCCUGGCUGGUGCUUCAGGUUCUCA | 386 |
| MAPT-2303 | 27 mer反義股 | 2303-2380-1128 (Hs-Mf-Mm) | CUAAUUAGCCACACUUGGAGGUCACCU | 387 |
| MAPT-2347 | 27 mer反義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | UUUUAUUUCCACCUGGCCACCUCCUGG | 388 |
| MAPT-2349 | 27 mer反義股 | 2349-2426-1174 (Hs-Mf-Mm) | GAUUUUACUUCCACCUGGCCACCUCCU | 389 |
| MAPT-2350 | 27 mer反義股 | 2350-2427-1175 (Hs-Mf-Mm) | AGAUUUUACUUCCACCUGGCCACCUCC | 390 |
| MAPT-2351 | 27 mer反義股 | 2351-2428-1176 (Hs-Mf-Mm) | CAGAUUUUACUUCCACCUGGCCACCUC | 391 |
| MAPT-2352 | 27 mer反義股 | 2352-2429-1177 (Hs-Mf-Mm) | UCAGAUUUUACUUCCACCUGGCCACCU | 392 |
| MAPT-2353 | 27 mer反義股 | 2353-2430-1178 (Hs-Mf-Mm) | CUCAGUUUUUACUUCCACCUGGCCACC | 393 |
| MAPT-2354 | 27 mer反義股 | 2354-2431-1179 (Hs-Mf-Mm) | UCUCAUAUUUUACUUCCACCUGGCCAC | 394 |
| MAPT-2355 | 27 mer反義股 | 2355-2432-1180 (Hs-Mf-Mm) | UUCUCUGAUUUUACUUCCACCUGGCCA | 395 |
| MAPT-2459 | 27 mer反義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | AGGUCUGCUUGUGGGUUUCAAUCUUUU | 396 |
| MAPT-2460 | 27 mer反義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | AAGGUUAGCUUGUGGGUUUCAAUCUUU | 397 |
| MAPT-2461 | 27 mer反義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | GAAGGUCAGCUUGUGGGUUUCAAUCUU | 398 |
| MAPT-2462 | 27 mer反義股 | 2462-2539-1287 (Hs-Mf-Mm) | GGAAGUUCAGCUUGUGGGUUUCAAUCU | 399 |
| MAPT-2463 | 27 mer反義股 | 2463-2540-1288 (Hs-Mf-Mm) | CGGAAUGUCAGCUUGUGGGUUUCAAUC | 400 |
| MAPT-2464 | 27 mer反義股 | 2464-2541-1289 (Hs-Mf-Mm) | GCGGAUGGUCAGCUUGUGGGUUUCAAU | 401 |
| MAPT-2465 | 27 mer反義股 | 2465-2542-1290 (Hs-Mf-Mm) | CGCGGUAGGUCAGCUUGUGGGUUUCAA | 402 |
| MAPT-2466 | 27 mer反義股 | 2466-2543-1291 (Hs-Mf-Mm) | UCGCGUAAGGUCAGCUUGUGGGUUUCA | 403 |
| MAPT-2467 | 27 mer反義股 | 2467-2544-1292 (Hs-Mf-Mm) | CUCGCUGAAGGUCAGCUUGUGGGUUUC | 404 |
| MAPT-2495 | 27 mer反義股 | 2495-2572-1320 (Hs-Mf-Mm) | CCCCGUGGUCUGUCUUGGCUUUGGCGU | 405 |
| MAPT-2496 | 27 mer反義股 | 2496-2573-1321 (Hs-Mf-Mm) | GCCCCUUGGUCUGUCUUGGCUUUGGCG | 406 |
| MAPT-3686 | 27 mer反義股 | 3686-3758-2505 (Hs-Mf-Mm) | CAAGAUGCACAAGUCCUUACAAAGAGA | 407 |
| MAPT-3687 | 27 mer反義股 | 3687-3759-2506 (Hs-Mf-Mm) | CCAAGUGGCACAAGUCCUUACAAAGAG | 408 |
| MAPT-3688 | 27 mer反義股 | 3688-3760-2507 (Hs-Mf-Mm) | CCCAAUAGGCACAAGUCCUUACAAAGA | 409 |
| MAPT-3691 | 27 mer反義股 | 3691-3763-2510 (Hs-Mf-Mm) | UCUCCUAAGAGGCACAAGUCCUUACAA | 410 |
| MAPT-3692 | 27 mer反義股 | 3692-3764-2511 (Hs-Mf-Mm) | GUCUCUCAAGAGGCACAAGUCCUUACA | 411 |
| MAPT-3693 | 27 mer反義股 | 3693-3765-2512 (Hs-Mf-Mm) | CGUCUUCCAAGAGGCACAAGUCCUUAC | 412 |
| MAPT-4534 | 27 mer反義股 | 4534-4605-3332 (Hs-Mf-Mm) | AUAAAUAGACAAAUCCAACUACAACUC | 413 |
| MAPT-4535 | 27 mer反義股 | 4535-4606-3333 (Hs-Mf-Mm) | CAUAAUCAGACAAAUCCAACUACAACU | 414 |
| MAPT-4536 | 27 mer反義股 | 4536-4607-3334 (Hs-Mf-Mm) | GCAUAUACAGACAAAUCCAACUACAAC | 415 |
| MAPT-4537 | 27 mer反義股 | 4537-4608-3335 (Hs-Mf-Mm) | AGCAUUAACAGACAAAUCCAACUACAA | 416 |
| MAPT-4538 | 27 mer反義股 | 4538-4609-3336 (Hs-Mf-Mm) | AAGCAUAAACAGACAAAUCCAACUACA | 417 |
| MAPT-4566 | 27 mer反義股 | 4566-4637-3362 (Hs-Mf-Mm) | UCACUUUCAUAGUCACUCUGGUGAAUC | 418 |
| MAPT-4567 | 27 mer反義股 | 4567-4638-3363 (Hs-Mf-Mm) | UUCACUAUCAUAGUCACUCUGGUGAAU | 419 |
| MAPT-4568 | 27 mer反義股 | 4568-4639-3364 (Hs-Mf-Mm) | UUUCAUUAUCAUAGUCACUCUGGUGAA | 420 |
| MAPT-4569 | 27 mer反義股 | 4569-4640-3365 (Hs-Mf-Mm) | UUUUCUCUAUCAUAGUCACUCUGGUGA | 421 |
| MAPT-4570 | 27 mer反義股 | 4570-4641-3366 (Hs-Mf-Mm) | CUUUUUACUAUCAUAGUCACUCUGGUG | 422 |
| MAPT-4571 | 27 mer反義股 | 4571-4642-3367 (Hs-Mf-Mm) | UCUUUUCACUAUCAUAGUCACUCUGGU | 423 |
| MAPT-4572 | 27 mer反義股 | 4572-4643-3368 (Hs-Mf-Mm) | UUCUUUUCACUAUCAUAGUCACUCUGG | 424 |
| MAPT-4573 | 27 mer反義股 | 4573-4644-3369 (Hs-Mf-Mm) | UUUCUUUUCACUAUCAUAGUCACUCUG | 425 |
| MAPT-4574 | 27 mer反義股 | 4574-4645-3370 (Hs-Mf-Mm) | UUUUCUUUUCACUAUCAUAGUCACUCU | 426 |
| MAPT-4575 | 27 mer反義股 | 4575-4646-3371 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUUUUUCACUAUCAUAGUCACUC | 427 |
| MAPT-4576 | 27 mer反義股 | 4576-4647-3372 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUCUUUUCACUAUCAUAGUCACU | 428 |
| MAPT-4577 | 27 mer反義股 | 4577-4648-3373 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUUCUUUUCACUAUCAUAGUCAC | 429 |
| MAPT-4578 | 27 mer反義股 | 4578-4649-3374 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUUUCUUUUCACUAUCAUAGUCA | 430 |
| MAPT-4579 | 27 mer反義股 | 4579-4650-3375 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUUUUCUUUUCACUAUCAUAGUC | 431 |
| MAPT-4580 | 27 mer反義股 | 4580-4651-3376 (Hs-Mf-Mm) | UUUUUUUUUUCUUUUCACUAUCAUAGU | 432 |
| MAPT-4605 | 27 mer反義股 | 4605-4677-3439 (Hs-Mf-Mm) | UCAAGUUACAUGCGUCCUUUUUUUUUU | 433 |
| MAPT-4606 | 27 mer反義股 | 4606-4678-3440 (Hs-Mf-Mm) | UUCAAUAUACAUGCGUCCUUUUUUUUU | 434 |
| MAPT-4607 | 27 mer反義股 | 4607-4679-3441 (Hs-Mf-Mm) | UUUCAUGAUACAUGCGUCCUUUUUUUU | 435 |
| MAPT-4608 | 27 mer反義股 | 4608-4680-3442 (Hs-Mf-Mm) | AUUUCUAGAUACAUGCGUCCUUUUUUU | 436 |
| MAPT-4609 | 27 mer反義股 | 4609-4681-3443 (Hs-Mf-Mm) | CAUUUUAAGAUACAUGCGUCCUUUUUU | 437 |
| MAPT-4610 | 27 mer反義股 | 4610-4682-3444 (Hs-Mf-Mm) | GCAUUUCAAGAUACAUGCGUCCUUUUU | 438 |
| MAPT-4611 | 27 mer反義股 | 4611-4683-3445 (Hs-Mf-Mm) | AGCAUUUCAAGAUACAUGCGUCCUUUU | 439 |
| MAPT-4612 | 27 mer反義股 | 4612-4684-3446 (Hs-Mf-Mm) | AAGCAUUUCAAGAUACAUGCGUCCUUU | 440 |
| MAPT-4613 | 27 mer反義股 | 4613-4685-3447 (Hs-Mf-Mm) | CAAGCUUUUCAAGAUACAUGCGUCCUU | 441 |
| MAPT-4614 | 27 mer反義股 | 4614-4686-3448 (Hs-Mf-Mm) | ACAAGUAUUUCAAGAUACAUGCGUCCU | 442 |
| MAPT-5969 | 27 mer反義股 | 5969-6024-4540 (Hs-Mf-Mm) | UUAAAUGGAACUAUUGAUAAAGUGAGU | 443 |
| MAPT-5970 | 27 mer反義股 | 5970-6025-4541 (Hs-Mf-Mm) | UUUAAUUGGAACUAUUGAUAAAGUGAG | 444 |
| MAPT-5971 | 27 mer反義股 | 5971-6026-4542 (Hs-Mf-Mm) | AUUUAUAUGGAACUAUUGAUAAAGUGA | 445 |
| MAPT-5972 | 27 mer反義股 | 5972-6027-4543 (Hs-Mf-Mm) | AAUUUUAAUGGAACUAUUGAUAAAGUG | 446 |
| MAPT-5973 | 27 mer反義股 | 5973-6028-4544 (Hs-Mf-Mm) | CAAUUUAAAUGGAACUAUUGAUAAAGU | 447 |
| MAPT-5974 | 27 mer反義股 | 5974-6029-4545 (Hs-Mf-Mm) | UCAAUUUAAAUGGAACUAUUGAUAAAG | 448 |
| MAPT-5975 | 27 mer反義股 | 5975-6030-4546 (Hs-Mf-Mm) | GUCAAUUUAAAUGGAACUAUUGAUAAA | 449 |
| MAPT-5976 | 27 mer反義股 | 5976-6031-4547 (Hs-Mf-Mm) | AGUCAUUUUAAAUGGAACUAUUGAUAA | 450 |
| MAPT-5977 | 27 mer反義股 | 5977-6032-4548 (Hs-Mf-Mm) | AAGUCUAUUUAAAUGGAACUAUUGAUA | 451 |
| MAPT-5978 | 27 mer反義股 | 5978-6033-4549 (Hs-Mf-Mm) | GAAGUUAAUUUAAAUGGAACUAUUGAU | 452 |
| MAPT-5979 | 27 mer反義股 | 5979-6034-4550 (Hs-Mf-Mm) | UGAAGUCAAUUUAAAUGGAACUAUUGA | 453 |
| MAPT-5980 | 27 mer反義股 | 5980-6035-4551 (Hs-Mf-Mm) | CUGAAUUCAAUUUAAAUGGAACUAUUG | 454 |
| MAPT-5981 | 27 mer反義股 | 5981-6036-4552 (Hs-Mf-Mm) | ACUGAUGUCAAUUUAAAUGGAACUAUU | 455 |
| MAPT-5982 | 27 mer反義股 | 5982-6037-4553 (Hs-Mf-Mm) | CACUGUAGUCAAUUUAAAUGGAACUAU | 456 |
| MAPT-5983 | 27 mer反義股 | 5983-6038-4554 (Hs-Mf-Mm) | CCACUUAAGUCAAUUUAAAUGGAACUA | 457 |
| MAPT-5984 | 27 mer反義股 | 5984-6039-4555 (Hs-Mf-Mm) | ACCACUGAAGUCAAUUUAAAUGGAACU | 458 |
| MAPT-5985 | 27 mer反義股 | 5985-6040-4556 (Hs-Mf-Mm) | CACCAUUGAAGUCAAUUUAAAUGGAAC | 459 |
| MAPT-6662 | 27 mer反義股 | 6662-6723-5230 (Hs-Mf-Mm) | CCGAAUAAAUCAUGGGACUUGCAAGUG | 460 |
| MAPT-6663 | 27 mer反義股 | 6663-6724-5231 (Hs-Mf-Mm) | ACCGAUGAAAUCAUGGGACUUGCAAGU | 461 |
| MAPT-6664 | 27 mer反義股 | 6664-6725-5232 (Hs-Mf-Mm) | UACCGUAGAAAUCAUGGGACUUGCAAG | 462 |
| MAPT-6665 | 27 mer反義股 | 6665-6726-5233 (Hs-Mf-Mm) | UUACCUAAGAAAUCAUGGGACUUGCAA | 463 |
| MAPT-6800 | 27 mer反義股 | 6800-6861-5365 (Hs-Mf-Mm) | ACUUUUUUUCCAAAUUCACUUUUACAG | 464 |
| MAPT-6801 | 27 mer反義股 | 6801-6862-5366 (Hs-Mf-Mm) | AACUUUAUUUCCAAAUUCACUUUUACA | 465 |
| MAPT-6802 | 27 mer反義股 | 6802-6863-5367 (Hs-Mf-Mm) | UAACUUUAUUUCCAAAUUCACUUUUAC | 466 |
| MAPT-6803 | 27 mer反義股 | 6803-6864-5368 (Hs-Mf-Mm) | AUAACUUUAUUUCCAAAUUCACUUUUA | 467 |
| MAPT-6804 | 27 mer反義股 | 6804-6865-5369 (Hs-Mf-Mm) | AAUAAUUUUAUUUCCAAAUUCACUUUU | 468 |
| MAPT-6805 | 27 mer反義股 | 6805-6866-5370 (Hs-Mf-Mm) | UAAUAUCUUUAUUUCCAAAUUCACUUU | 469 |
| MAPT-6806 | 27 mer反義股 | 6806-6867-5371 (Hs-Mf-Mm) | GUAAUUACUUUAUUUCCAAAUUCACUU | 470 |
| MAPT-6807 | 27 mer反義股 | 6807-6868-5372 (Hs-Mf-Mm) | AGUAAUAACUUUAUUUCCAAAUUCACU | 471 |
| MAPT-6808 | 27 mer反義股 | 6808-6869-5373 (Hs-Mf-Mm) | GAGUAUUAACUUUAUUUCCAAAUUCAC | 472 |
| MAPT-6809 | 27 mer反義股 | 6809-6870-5374 (Hs-Mf-Mm) | AGAGUUAUAACUUUAUUUCCAAAUUCA | 473 |
| MAPT-6810 | 27 mer反義股 | 6810-6871-5375 (Hs-Mf-Mm) | CAGAGUAAUAACUUUAUUUCCAAAUUC | 474 |
| MAPT-6811 | 27 mer反義股 | 6811-6872-5376 (Hs-Mf-Mm) | UCAGAUUAAUAACUUUAUUUCCAAAUU | 475 |
| MAPT-6812 | 27 mer反義股 | 6812-6873-5377 (Hs-Mf-Mm) | AUCAGUGUAAUAACUUUAUUUCCAAAU | 476 |
| MAPT-6813 | 27 mer反義股 | 6813-6874-5378 (Hs-Mf-Mm) | AAUCAUAGUAAUAACUUUAUUUCCAAA | 477 |
| MAPT-6814 | 27 mer反義股 | 6814-6875-5379 (Hs-Mf-Mm) | UAAUCUGAGUAAUAACUUUAUUUCCAA | 478 |
| MAPT-6815 | 27 mer反義股 | 6815-6876-5380 (Hs-Mf-Mm) | UUAAUUAGAGUAAUAACUUUAUUUCCA | 479 |
| MAPT-6816 | 27 mer反義股 | 6816-6877-5381 (Hs-Mf-Mm) | UUUAAUCAGAGUAAUAACUUUAUUUCC | 480 |
| MAPT-363 | 27 mer反義股 | 363 (Hs) | UGAUCUUCCAUCACUUCGAACUCCUGG | 481 |
| MAPT-364 | 27 mer反義股 | 364 (Hs) | GUGAUUUUCCAUCACUUCGAACUCCUG | 482 |
| MAPT-365 | 27 mer反義股 | 365 (Hs) | CGUGAUCUUCCAUCACUUCGAACUCCU | 483 |
| MAPT-367 | 27 mer反義股 | 367 (Hs) | AGCGUUAUCUUCCAUCACUUCGAACUC | 484 |
| MAPT-369 | 27 mer反義股 | 369 (Hs) | CCAGCUUGAUCUUCCAUCACUUCGAAC | 485 |
| MAPT-374 | 27 mer反義股 | 374-226 (Hs-Mf) | ACGUCUCAGCGUGAUCUUCCAUCACUU | 486 |
| MAPT-395 | 27 mer反義股 | 395-247 (Hs-Mf) | CUUUCUUGUCCCCCAACCCGUACGUCC | 487 |
| MAPT-400 | 27 mer反義股 | 400-252 (Hs-Mf) | CUGAUUUUUCCUGUCCCCCAACCCGUA | 488 |
| MAPT-443 | 27 mer反義股 | 443-295 (Hs-Mf) | CGUCCUUGUCACCCUCUUGGUCUUGGU | 489 |
| MAPT-688 | 27 mer反義股 | 688-453 (Hs-Mf) | CACGUUACCAGCAGCUUCGUCUUCCAG | 490 |
| MAPT-689 | 27 mer反義股 | 689-454 (Hs-Mf) | UCACGUGACCAGCAGCUUCGUCUUCCA | 491 |
| MAPT-690 | 27 mer反義股 | 690-455 (Hs-Mf) | GUCACUUGACCAGCAGCUUCGUCUUCC | 492 |
| MAPT-693 | 27 mer反義股 | 693-458 (Hs-Mf) | UGGGUUACGUGACCAGCAGCUUCGUCU | 493 |
| MAPT-695 | 27 mer反義股 | 695-460 (Hs-Mf) | CUUGGUUCACGUGACCAGCAGCUUCGU | 494 |
| MAPT-696 | 27 mer反義股 | 696-461 (Hs-Mf) | UCUUGUGUCACGUGACCAGCAGCUUCG | 495 |
| MAPT-1475 | 27 mer反義股 | 1475-1552 (Hs-Mf) | CGUCUUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG | 496 |
| MAPT-1476 | 27 mer反義股 | 1476-1553 (Hs-Mf) | CCGUCUUUGCUUUUACUGACCAUGCGA | 497 |
| MAPT-1479 | 27 mer反義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | GUCCCUUCUUUGCUUUUACUGACCAUG | 498 |
| MAPT-1480 | 27 mer反義股 | 1480-1557 (Hs-Mf) | AGUCCUGUCUUUGCUUUUACUGACCAU | 499 |
| MAPT-1481 | 27 mer反義股 | 1481-1558 (Hs-Mf) | CAGUCUCGUCUUUGCUUUUACUGACCA | 500 |
| MAPT-1484 | 27 mer反義股 | 1484-1561 (Hs-Mf) | UUCCAUUCCCGUCUUUGCUUUUACUGA | 501 |
| MAPT-1485 | 27 mer反義股 | 1485-1562 (Hs-Mf) | CUUCCUGUCCCGUCUUUGCUUUUACUG | 502 |
| MAPT-1492 | 27 mer反義股 | 1492-1569 (Hs-Mf) | GUCAUUGCUUCCAGUCCCGUCUUUGCU | 503 |
| MAPT-1494 | 27 mer反義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | UUGUCUUCGCUUCCAGUCCCGUCUUUG | 504 |
| MAPT-1495 | 27 mer反義股 | 1495-1572 (Hs-Mf) | UUUGUUAUCGCUUCCAGUCCCGUCUUU | 505 |
| MAPT-1498 | 27 mer反義股 | 1498-1575 (Hs-Mf) | UUUUUUGUCAUCGCUUCCAGUCCCGUC | 506 |
| MAPT-1499 | 27 mer反義股 | 1499-1576 (Hs-Mf) | CUUUUUUGUCAUCGCUUCCAGUCCCGU | 507 |
| MAPT-1500 | 27 mer反義股 | 1500-1577 (Hs-Mf) | GCUUUUUUGUCAUCGCUUCCAGUCCCG | 508 |
| MAPT-1502 | 27 mer反義股 | 1502-1579 (Hs-Mf) | UGGCUUUUUUGUCAUCGCUUCCAGUCC | 509 |
| MAPT-1503 | 27 mer反義股 | 1503-1580 (Hs-Mf) | UUGGCUUUUUUGUCAUCGCUUCCAGUC | 510 |
| MAPT-1504 | 27 mer反義股 | 1504-1581 (Hs-Mf) | CUUGGUUUUUUUGUCAUCGCUUCCAGU | 511 |
| MAPT-1505 | 27 mer反義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | UCUUGUCUUUUUUGUCAUCGCUUCCAG | 512 |
| MAPT-1506 | 27 mer反義股 | 1506-1583 (Hs-Mf) | GUCUUUGCUUUUUUGUCAUCGCUUCCA | 513 |
| MAPT-1507 | 27 mer反義股 | 1507-1584 (Hs-Mf) | UGUCUUGGCUUUUUUGUCAUCGCUUCC | 514 |
| MAPT-1508 | 27 mer反義股 | 1508-1585 (Hs-Mf) | AUGUCUUGGCUUUUUUGUCAUCGCUUC | 515 |
| MAPT-1509 | 27 mer反義股 | 1509-1586 (Hs-Mf) | GAUGUUUUGGCUUUUUUGUCAUCGCUU | 516 |
| MAPT-1733 | 27 mer反義股 | 1733 (Hs) | GUGUGUCGAUCUUCGUUUUACCAUCAG | 517 |
| MAPT-1796 | 27 mer反義股 | 1796-1873 (Hs-Mf) | UUUUUUCUGGAAUCCUGGUGGCGUUGG | 518 |
| MAPT-1835 | 27 mer反義股 | 1835-1912 (Hs-Mf) | UAGUCUCAGAGCUGGGUGGUGUCUUUG | 519 |
| MAPT-1912 | 27 mer反義股 | 1912-1989 (Hs-Mf) | GCUGCUAUCCCCUGAUUUUGGAGGUUC | 520 |
| MAPT-2094 | 27 mer反義股 | 2094-2171 (Hs-Mf) | ACAUUUUUCAGGUCUGGCAUGGGCACG | 521 |
| MAPT-2096 | 27 mer反義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | UGACAUUCUUCAGGUCUGGCAUGGGCA | 522 |
| MAPT-2097 | 27 mer反義股 | 2097-2174 (Hs-Mf) | UUGACUUUCUUCAGGUCUGGCAUGGGC | 523 |
| MAPT-2098 | 27 mer反義股 | 2098 (Hs) | CUUGAUAUUCUUCAGGUCUGGCAUGGG | 524 |
| MAPT-2105 | 27 mer反義股 | 2105 (Hs) | UCUUGUACUUGACAUUCUUCAGGUCUG | 525 |
| MAPT-2106 | 27 mer反義股 | 2106 (Hs) | AUCUUUGACUUGACAUUCUUCAGGUCU | 526 |
| MAPT-2107 | 27 mer反義股 | 2107 (Hs) | GAUCUUGGACUUGACAUUCUUCAGGUC | 527 |
| MAPT-2108 | 27 mer反義股 | 2108 (Hs) | CGAUCUUGGACUUGACAUUCUUCAGGU | 528 |
| MAPT-2109 | 27 mer反義股 | 2109 (Hs) | CCGAUUUUGGACUUGACAUUCUUCAGG | 529 |
| MAPT-2117 | 27 mer反義股 | 2117-2194 (Hs-Mf) | CAGUGUAGCCGAUCUUGGACUUGACAU | 530 |
| MAPT-2136 | 27 mer反義股 | 2136 (Hs) | GGCUGUUGCUUCAGGUUCUCAGUGGAG | 531 |
| MAPT-2137 | 27 mer反義股 | 2137 (Hs) | CGGCUUGUGCUUCAGGUUCUCAGUGGA | 532 |
| MAPT-2269 | 27 mer反義股 | 2269-2346 (Hs-Mf) | GUCAAUUGGUUUGUAGACUAUUUGCAC | 533 |
| MAPT-2270 | 27 mer反義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | GGUCAUCUGGUUUGUAGACUAUUUGCA | 534 |
| MAPT-2271 | 27 mer反義股 | 2271-2348 (Hs-Mf) | AGGUCUACUGGUUUGUAGACUAUUUGC | 535 |
| MAPT-2272 | 27 mer反義股 | 2272-2349 (Hs-Mf) | CAGGUUAACUGGUUUGUAGACUAUUUG | 536 |
| MAPT-2273 | 27 mer反義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | UCAGGUCAACUGGUUUGUAGACUAUUU | 537 |
| MAPT-2274 | 27 mer反義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | CUCAGUUCAACUGGUUUGUAGACUAUU | 538 |
| MAPT-2275 | 27 mer反義股 | 2275-2352 (Hs-Mf) | GCUCAUGUCAACUGGUUUGUAGACUAU | 539 |
| MAPT-2276 | 27 mer反義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | UGCUCUGGUCAACUGGUUUGUAGACUA | 540 |
| MAPT-2277 | 27 mer反義股 | 2277-2354 (Hs-Mf) | UUGCUUAGGUCAACUGGUUUGUAGACU | 541 |
| MAPT-2278 | 27 mer反義股 | 2278-2355 (Hs-Mf) | CUUGCUCAGGUCAACUGGUUUGUAGAC | 542 |
| MAPT-2279 | 27 mer反義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | CCUUGUUCAGGUCAACUGGUUUGUAGA | 543 |
| MAPT-2280 | 27 mer反義股 | 2280-2357 (Hs-Mf) | ACCUUUCUCAGGUCAACUGGUUUGUAG | 544 |
| MAPT-2281 | 27 mer反義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | CACCUUGCUCAGGUCAACUGGUUUGUA | 545 |
| MAPT-2282 | 27 mer反義股 | 2282-2359 (Hs-Mf) | UCACCUUGCUCAGGUCAACUGGUUUGU | 546 |
| MAPT-2283 | 27 mer反義股 | 2283-2360 (Hs-Mf) | GUCACUUUGCUCAGGUCAACUGGUUUG | 547 |
| MAPT-2284 | 27 mer反義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | GGUCAUCUUGCUCAGGUCAACUGGUUU | 548 |
| MAPT-2286 | 27 mer反義股 | 2286-2363 (Hs-Mf) | GAGGUUACCUUGCUCAGGUCAACUGGU | 549 |
| MAPT-2288 | 27 mer反義股 | 2288-2365 (Hs-Mf) | UGGAGUUCACCUUGCUCAGGUCAACUG | 550 |
| MAPT-2289 | 27 mer反義股 | 2289-2366 (Hs-Mf) | UUGGAUGUCACCUUGCUCAGGUCAACU | 551 |
| MAPT-2291 | 27 mer反義股 | 2291-2368 (Hs-Mf) | ACUUGUAGGUCACCUUGCUCAGGUCAA | 552 |
| MAPT-2294 | 27 mer反義股 | 2294-2371 (Hs-Mf) | CACACUUGGAGGUCACCUUGCUCAGGU | 553 |
| MAPT-2299 | 27 mer反義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | UGAGCUACACUUGGAGGUCACCUUGCU | 554 |
| MAPT-2300 | 27 mer反義股 | 2300-2377 (Hs-Mf) | AUGAGUCACACUUGGAGGUCACCUUGC | 555 |
| MAPT-2301 | 27 mer反義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | AAUGAUCCACACUUGGAGGUCACCUUG | 556 |
| MAPT-2308 | 27 mer反義股 | 2308-2385 (Hs-Mf) | GUUGCUUAAUGAGCCACACUUGGAGGU | 557 |
| MAPT-2316 | 27 mer反義股 | 2316-2393 (Hs-Mf) | UGAUGUAUGUUGCCUAAUGAGCCACAC | 558 |
| MAPT-2317 | 27 mer反義股 | 2317-2394 (Hs-Mf) | AUGAUUGAUGUUGCCUAAUGAGCCACA | 559 |
| MAPT-2319 | 27 mer反義股 | 2319-2396 (Hs-Mf) | UUAUGUUGGAUGUUGCCUAAUGAGCCA | 560 |
| MAPT-2320 | 27 mer反義股 | 2320-2397 (Hs-Mf) | UUUAUUAUGGAUGUUGCCUAAUGAGCC | 561 |
| MAPT-2322 | 27 mer反義股 | 2322-2399 (Hs-Mf) | GGUUUUUGAUGGAUGUUGCCUAAUGAG | 562 |
| MAPT-2323 | 27 mer反義股 | 2323-2400 (Hs-Mf) | UGGUUUAUGAUGGAUGUUGCCUAAUGA | 563 |
| MAPT-2324 | 27 mer反義股 | 2324-2401 (Hs-Mf) | CUGGUUUAUGAUGGAUGUUGCCUAAUG | 564 |
| MAPT-2326 | 27 mer反義股 | 2326-2403 (Hs-Mf) | UCCUGUUUUAUGAUGGAUGUUGCCUAA | 565 |
| MAPT-2330 | 27 mer反義股 | 2330-2407 (Hs-Mf) | CACCUUCUGGUUUAUGAUGGAUGUUGC | 566 |
| MAPT-2356 | 27 mer反義股 | 2356-2433 (Hs-Mf) | CUUCUUAGAUUUUACUUCCACCUGGCC | 567 |
| MAPT-2357 | 27 mer反義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | GCUUCUCAGAUUUUACUUCCACCUGGC | 568 |
| MAPT-2358 | 27 mer反義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | AGCUUUUCAGAUUUUACUUCCACCUGG | 569 |
| MAPT-2359 | 27 mer反義股 | 2359-2436 (Hs-Mf) | AAGCUUCUCAGAUUUUACUUCCACCUG | 570 |
| MAPT-2360 | 27 mer反義股 | 2360-2437 (Hs-Mf) | CAAGCUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU | 571 |
| MAPT-2361 | 27 mer反義股 | 2361-2438 (Hs-Mf) | UCAAGUUUCUCAGAUUUUACUUCCACC | 572 |
| MAPT-2362 | 27 mer反義股 | 2362-2439 (Hs-Mf) | GUCAAUCUUCUCAGAUUUUACUUCCAC | 573 |
| MAPT-2363 | 27 mer反義股 | 2363-2440 (Hs-Mf) | AGUCAUGCUUCUCAGAUUUUACUUCCA | 574 |
| MAPT-2364 | 27 mer反義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | AAGUCUAGCUUCUCAGAUUUUACUUCC | 575 |
| MAPT-2365 | 27 mer反義股 | 2365 (Hs) | GAAGUUAAGCUUCUCAGAUUUUACUUC | 576 |
| MAPT-2372 | 27 mer反義股 | 2372 (Hs) | UGUCCUUGAAGUCAAGCUUCUCAGAUU | 577 |
| MAPT-2373 | 27 mer反義股 | 2373 (Hs) | CUGUCUUUGAAGUCAAGCUUCUCAGAU | 578 |
| MAPT-2374 | 27 mer反義股 | 2374 (Hs) | UCUGUUCUUGAAGUCAAGCUUCUCAGA | 579 |
| MAPT-2375 | 27 mer反義股 | 2375 (Hs) | CUCUGUCCUUGAAGUCAAGCUUCUCAG | 580 |
| MAPT-2376 | 27 mer反義股 | 2376 (Hs) | ACUCUUUCCUUGAAGUCAAGCUUCUCA | 581 |
| MAPT-2377 | 27 mer反義股 | 2377 (Hs) | GACUCUGUCCUUGAAGUCAAGCUUCUC | 582 |
| MAPT-2378 | 27 mer反義股 | 2378 (Hs) | GGACUUUGUCCUUGAAGUCAAGCUUCU | 583 |
| MAPT-2379 | 27 mer反義股 | 2379 (Hs) | UGGACUCUGUCCUUGAAGUCAAGCUUC | 584 |
| MAPT-2380 | 27 mer反義股 | 2380 (Hs) | CUGGAUUCUGUCCUUGAAGUCAAGCUU | 585 |
| MAPT-2381 | 27 mer反義股 | 2381 (Hs) | ACUGGUCUCUGUCCUUGAAGUCAAGCU | 586 |
| MAPT-2382 | 27 mer反義股 | 2382 (Hs) | GACUGUACUCUGUCCUUGAAGUCAAGC | 587 |
| MAPT-2390 | 27 mer反義股 | 2390 (Hs) | CAAUCUUCGACUGGACUCUGUCCUUGA | 588 |
| MAPT-2391 | 27 mer反義股 | 2391 (Hs) | CCAAUUUUCGACUGGACUCUGUCCUUG | 589 |
| MAPT-2414 | 27 mer反義股 | 2414-2491 (Hs-Mf) | CGUGGUUGAUAUUGUCCAGGGACCCAA | 590 |
| MAPT-2448 | 27 mer反義股 | 2448-2525 (Hs-Mf) | UGGGUUUCAAUCUUUUUAUUUCCUCCG | 591 |
| MAPT-2449 | 27 mer反義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | GUGGGUUUCAAUCUUUUUAUUUCCUCC | 592 |
| MAPT-2450 | 27 mer反義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | UGUGGUUUUCAAUCUUUUUAUUUCCUC | 593 |
| MAPT-2451 | 27 mer反義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | UUGUGUGUUUCAAUCUUUUUAUUUCCU | 594 |
| MAPT-2452 | 27 mer反義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | CUUGUUGGUUUCAAUCUUUUUAUUUCC | 595 |
| MAPT-2453 | 27 mer反義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | GCUUGUGGGUUUCAAUCUUUUUAUUUC | 596 |
| MAPT-2454 | 27 mer反義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | AGCUUUUGGGUUUCAAUCUUUUUAUUU | 597 |
| MAPT-2456 | 27 mer反義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | UCAGCUUGUGGGUUUCAAUCUUUUUAU | 598 |
| MAPT-2457 | 27 mer反義股 | 2457-2534 (Hs-Mf) | GUCAGUUUGUGGGUUUCAAUCUUUUUA | 599 |
| MAPT-2567 | 27 mer反義股 | 2567 (Hs) | UGGAGUAGACAUUGCUGAGAUGCCGUG | 600 |
| MAPT-2598 | 27 mer反義股 | 2598-2675 (Hs-Mf) | UGGGGUGAGUCUACCAUGUCGAUGCUG | 601 |
| MAPT-2657 | 27 mer反義股 | 2657-2734 (Hs-Mf) | CUGAUUACAAACCCUGCUUGGCCAGGG | 602 |
| MAPT-2723 | 27 mer反義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | AUUAUUCUUUUUUUUUCCACACUCUCU | 603 |
| MAPT-2724 | 27 mer反義股 | 2724-2801 (Hs-Mf) | CAUUAUUCUUUUUUUUUCCACACUCUC | 604 |
| MAPT-2726 | 27 mer反義股 | 2726-2803 (Hs-Mf) | GUCAUUAUUCUUUUUUUUUCCACACUC | 605 |
| MAPT-2784 | 27 mer反義股 | 2784-2860-1錯配(Hs-Mf) | GUGAUUAACCAAUUAACCGAACUGCGA | 606 |
| MAPT-2963 | 27 mer反義股 | 2963-3039 (Hs-Mf) | GAAAAUAGAAUCAAAAGGAAUUGCCUG | 607 |
| MAPT-3110 | 27 mer反義股 | 3110-3186 (Hs-Mf) | ACCAAUUUUCAAAUCCUUUGUUGCUGC | 608 |
| MAPT-3114 | 27 mer反義股 | 3114-3190 (Hs-Mf) | ACACAUCAAGUUUCAAAUCCUUUGUUG | 609 |
| MAPT-3116 | 27 mer反義股 | 3116-3192 (Hs-Mf) | GAACAUACCAAGUUUCAAAUCCUUUGU | 610 |
| MAPT-3118 | 27 mer反義股 | 3118-3194 (Hs-Mf) | ACGAAUACACCAAGUUUCAAAUCCUUU | 611 |
| MAPT-3158 | 27 mer反義股 | 3158-3234 (Hs-Mf) | UCACAUUCACACAAGGUUGACAUCGUC | 612 |
| MAPT-3503 | 27 mer反義股 | 3503-3576 (Hs-Mf) | UCUCAUGACAUCAAGGUCAGUCUUUUC | 613 |
| MAPT-3589 | 27 mer反義股 | 3589-3661 (Hs-Mf) | UCAAUUAAACAGGGUUUCUGUGGAGCA | 614 |
| MAPT-3591 | 27 mer反義股 | 3591-3663 (Hs-Mf) | ACUCAUUAAAACAGGGUUUCUGUGGAG | 615 |
| MAPT-3592 | 27 mer反義股 | 3592-3664 (Hs-Mf) | AACUCUAUAAAACAGGGUUUCUGUGGA | 616 |
| MAPT-3593 | 27 mer反義股 | 3593-3665 (Hs-Mf) | GAACUUAAUAAAACAGGGUUUCUGUGG | 617 |
| MAPT-3594 | 27 mer反義股 | 3594-3666 (Hs-Mf) | AGAACUCAAUAAAACAGGGUUUCUGUG | 618 |
| MAPT-3595 | 27 mer反義股 | 3595-3667 (Hs-Mf) | CAGAAUUCAAUAAAACAGGGUUUCUGU | 619 |
| MAPT-3596 | 27 mer反義股 | 3596-3668 (Hs-Mf) | UCAGAUCUCAAUAAAACAGGGUUUCUG | 620 |
| MAPT-3597 | 27 mer反義股 | 3597-3669 (Hs-Mf) | UUCAGUACUCAAUAAAACAGGGUUUCU | 621 |
| MAPT-3598 | 27 mer反義股 | 3598-3670 (Hs-Mf) | CUUCAUAACUCAAUAAAACAGGGUUUC | 622 |
| MAPT-3599 | 27 mer反義股 | 3599-3671 (Hs-Mf) | CCUUCUGAACUCAAUAAAACAGGGUUU | 623 |
| MAPT-3600 | 27 mer反義股 | 3600-3672 (Hs-Mf) | ACCUUUAGAACUCAAUAAAACAGGGUU | 624 |
| MAPT-3601 | 27 mer反義股 | 3601-3673 (Hs-Mf) | AACCUUCAGAACUCAAUAAAACAGGGU | 625 |
| MAPT-3602 | 27 mer反義股 | 3602-3674 (Hs-Mf) | CAACCUUCAGAACUCAAUAAAACAGGG | 626 |
| MAPT-3603 | 27 mer反義股 | 3603-3675 (Hs-Mf) | CCAACUUUCAGAACUCAAUAAAACAGG | 627 |
| MAPT-3605 | 27 mer反義股 | 3605-3677 (Hs-Mf) | UUCCAUCCUUCAGAACUCAAUAAAACA | 628 |
| MAPT-3607 | 27 mer反義股 | 3607-3679 (Hs-Mf) | AGUUCUAACCUUCAGAACUCAAUAAAA | 629 |
| MAPT-3609 | 27 mer反義股 | 3609-3681 (Hs-Mf) | GCAGUUCCAACCUUCAGAACUCAAUAA | 630 |
| MAPT-3610 | 27 mer反義股 | 3610-3682 (Hs-Mf) | AGCAGUUCCAACCUUCAGAACUCAAUA | 631 |
| MAPT-3677 | 27 mer反義股 | 3677-3749 (Hs-Mf) | CAAGUUCUUACAAAGAGAACUGGUUAG | 632 |
| MAPT-3678 | 27 mer反義股 | 3678-3750 (Hs-Mf) | ACAAGUCCUUACAAAGAGAACUGGUUA | 633 |
| MAPT-3679 | 27 mer反義股 | 3679-3751 (Hs-Mf) | CACAAUUCCUUACAAAGAGAACUGGUU | 634 |
| MAPT-3680 | 27 mer反義股 | 3680-3752 (Hs-Mf) | GCACAUGUCCUUACAAAGAGAACUGGU | 635 |
| MAPT-3958 | 27 mer反義股 | 3958-4030 (Hs-Mf) | UAAUUUCACCCUCAGUAUGGAGUAGGU | 636 |
| MAPT-3959 | 27 mer反義股 | 3959-4031 (Hs-Mf) | UUAAUUUCACCCUCAGUAUGGAGUAGG | 637 |
| MAPT-3960 | 27 mer反義股 | 3960-4032 (Hs-Mf) | CUUAAUUUCACCCUCAGUAUGGAGUAG | 638 |
| MAPT-3961 | 27 mer反義股 | 3961-4033 (Hs-Mf) | CCUUAUUUUCACCCUCAGUAUGGAGUA | 639 |
| MAPT-3965 | 27 mer反義股 | 3965-4037 (Hs-Mf) | CUUCCUUUAAUUUCACCCUCAGUAUGG | 640 |
| MAPT-3970 | 27 mer反義股 | 3970-4042 (Hs-Mf) | UUUGCUUUCCCUUAAUUUCACCCUCAG | 641 |
| MAPT-4146 | 27 mer反義股 | 4146-4218 (Hs-Mf) | UCCAUUUCAACAAGGCAGAAACACCUA | 642 |
| MAPT-4474 | 27 mer反義股 | 4474-4545 (Hs-Mf) | CUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUCCAGCA | 643 |
| MAPT-4475 | 27 mer反義股 | 4475-4546 (Hs-Mf) | UCUAUUUAUAUGUUCAGCUGCUCCAGC | 644 |
| MAPT-4477 | 27 mer反義股 | 4477-4548 (Hs-Mf) | CAUCUUUGUAUAUGUUCAGCUGCUCCA | 645 |
| MAPT-4478 | 27 mer反義股 | 4478-4549 (Hs-Mf) | ACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUCC | 646 |
| MAPT-4479 | 27 mer反義股 | 4479-4550 (Hs-Mf) | AACAUUUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUC | 647 |
| MAPT-4480 | 27 mer反義股 | 4480-4551 (Hs-Mf) | CAACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCU | 648 |
| MAPT-4481 | 27 mer反義股 | 4481-4552 (Hs-Mf) | GCAACUUCUAUGUAUAUGUUCAGCUGC | 649 |
| MAPT-4482 | 27 mer反義股 | 4482-4553 (Hs-Mf) | GGCAAUAUCUAUGUAUAUGUUCAGCUG | 650 |
| MAPT-4485 | 27 mer反義股 | 4485-4556 (Hs-Mf) | CAGGGUAACAUCUAUGUAUAUGUUCAG | 651 |
| MAPT-4486 | 27 mer反義股 | 4486-4557 (Hs-Mf) | GCAGGUCAACAUCUAUGUAUAUGUUCA | 652 |
| MAPT-4532 | 27 mer反義股 | 4532 (Hs) | AAACAUACAAAUCCAACUACAACUCAA | 653 |
| MAPT-4533 | 27 mer反義股 | 4533 (Hs) | UAAACUGACAAAUCCAACUACAACUCA | 654 |
| MAPT-4539 | 27 mer反義股 | 4539-4610 (Hs-Mf) | CAAGCUUAAACAGACAAAUCCAACUAC | 655 |
| MAPT-4540 | 27 mer反義股 | 4540-4611 (Hs-Mf) | CCAAGUAUAAACAGACAAAUCCAACUA | 656 |
| MAPT-4541 | 27 mer反義股 | 4541-4612 (Hs-Mf) | UCCAAUCAUAAACAGACAAAUCCAACU | 657 |
| MAPT-4543 | 27 mer反義股 | 4543-4614 (Hs-Mf) | AAUCCUAGCAUAAACAGACAAAUCCAA | 658 |
| MAPT-4544 | 27 mer反義股 | 4544-4615 (Hs-Mf) | GAAUCUAAGCAUAAACAGACAAAUCCA | 659 |
| MAPT-4545 | 27 mer反義股 | 4545-4616 (Hs-Mf) | UGAAUUCAAGCAUAAACAGACAAAUCC | 660 |
| MAPT-4546 | 27 mer反義股 | 4546-4617 (Hs-Mf) | GUGAAUCCAAGCAUAAACAGACAAAUC | 661 |
| MAPT-4547 | 27 mer反義股 | 4547-4618 (Hs-Mf) | GGUGAUUCCAAGCAUAAACAGACAAAU | 662 |
| MAPT-4548 | 27 mer反義股 | 4548-4619 (Hs-Mf) | UGGUGUAUCCAAGCAUAAACAGACAAA | 663 |
| MAPT-4549 | 27 mer反義股 | 4549-4620 (Hs-Mf) | CUGGUUAAUCCAAGCAUAAACAGACAA | 664 |
| MAPT-4550 | 27 mer反義股 | 4550-4621 (Hs-Mf) | UCUGGUGAAUCCAAGCAUAAACAGACA | 665 |
| MAPT-4551 | 27 mer反義股 | 4551-4622 (Hs-Mf) | CUCUGUUGAAUCCAAGCAUAAACAGAC | 666 |
| MAPT-4552 | 27 mer反義股 | 4552-4623 (Hs-Mf) | ACUCUUGUGAAUCCAAGCAUAAACAGA | 667 |
| MAPT-4554 | 27 mer反義股 | 4554-4625 (Hs-Mf) | UCACUUUGGUGAAUCCAAGCAUAAACA | 668 |
| MAPT-4556 | 27 mer反義股 | 4556-4627 (Hs-Mf) | AGUCAUUCUGGUGAAUCCAAGCAUAAA | 669 |
| MAPT-4557 | 27 mer反義股 | 4557-4628 (Hs-Mf) | UAGUCUCUCUGGUGAAUCCAAGCAUAA | 670 |
| MAPT-4558 | 27 mer反義股 | 4558-4629 (Hs-Mf) | AUAGUUACUCUGGUGAAUCCAAGCAUA | 671 |
| MAPT-4559 | 27 mer反義股 | 4559-4630 (Hs-Mf) | CAUAGUCACUCUGGUGAAUCCAAGCAU | 672 |
| MAPT-4560 | 27 mer反義股 | 4560-4631 (Hs-Mf) | UCAUAUUCACUCUGGUGAAUCCAAGCA | 673 |
| MAPT-4561 | 27 mer反義股 | 4561-4632 (Hs-Mf) | AUCAUUGUCACUCUGGUGAAUCCAAGC | 674 |
| MAPT-4562 | 27 mer反義股 | 4562-4633 (Hs-Mf) | UAUCAUAGUCACUCUGGUGAAUCCAAG | 675 |
| MAPT-4563 | 27 mer反義股 | 4563-4634 (Hs-Mf) | CUAUCUUAGUCACUCUGGUGAAUCCAA | 676 |
| MAPT-4564 | 27 mer反義股 | 4564-4635 (Hs-Mf) | ACUAUUAUAGUCACUCUGGUGAAUCCA | 677 |
| MAPT-4615 | 27 mer反義股 | 4615-4687 (Hs-Mf) | UACAAUCAUUUCAAGAUACAUGCGUCC | 678 |
| MAPT-4616 | 27 mer反義股 | 4616-4688 (Hs-Mf) | UUACAUGCAUUUCAAGAUACAUGCGUC | 679 |
| MAPT-4617 | 27 mer反義股 | 4617-4689 (Hs-Mf) | UUUACUAGCAUUUCAAGAUACAUGCGU | 680 |
| MAPT-4618 | 27 mer反義股 | 4618-4690 (Hs-Mf) | CUUUAUAAGCAUUUCAAGAUACAUGCG | 681 |
| MAPT-4619 | 27 mer反義股 | 4619-4691 (Hs-Mf) | UCUUUUCAAGCAUUUCAAGAUACAUGC | 682 |
| MAPT-4620 | 27 mer反義股 | 4620-4692 (Hs-Mf) | CUCUUUACAAGCAUUUCAAGAUACAUG | 683 |
| MAPT-4621 | 27 mer反義股 | 4621-4693 (Hs-Mf) | CCUCUUUACAAGCAUUUCAAGAUACAU | 684 |
| MAPT-4622 | 27 mer反義股 | 4622-4694 (Hs-Mf) | ACCUCUUUACAAGCAUUUCAAGAUACA | 685 |
| MAPT-4623 | 27 mer反義股 | 4623-4695 (Hs-Mf) | AACCUUUUUACAAGCAUUUCAAGAUAC | 686 |
| MAPT-4625 | 27 mer反義股 | 4625-4697 (Hs-Mf) | GAAACUUCUUUACAAGCAUUUCAAGAU | 687 |
| MAPT-4627 | 27 mer反義股 | 4627-4699 (Hs-Mf) | UAGAAUCCUCUUUACAAGCAUUUCAAG | 688 |
| MAPT-4628 | 27 mer反義股 | 4628-4700 (Hs-Mf) | UUAGAUACCUCUUUACAAGCAUUUCAA | 689 |
| MAPT-4629 | 27 mer反義股 | 4629-4701 (Hs-Mf) | GUUAGUAACCUCUUUACAAGCAUUUCA | 690 |
| MAPT-4630 | 27 mer反義股 | 4630-4702 (Hs-Mf) | GGUUAUAAACCUCUUUACAAGCAUUUC | 691 |
| MAPT-4632 | 27 mer反義股 | 4632-4704 (Hs-Mf) | UGGGUUAGAAACCUCUUUACAAGCAUU | 692 |
| MAPT-4633 | 27 mer反義股 | 4633-4705 (Hs-Mf) | GUGGGUUAGAAACCUCUUUACAAGCAU | 693 |
| MAPT-4825 | 27 mer反義股 | 4825-4897 (Hs-Mf) | AUCAUUGCUUCAGUCCUAAUCCUGUGC | 694 |
| MAPT-4828 | 27 mer反義股 | 4828-4900 (Hs-Mf) | GACAUUAUCGCUUCAGUCCUAAUCCUG | 695 |
| MAPT-5682 | 27 mer反義股 | 5682-5743 (Hs-Mf) | CUGAAUAGCAGGGCACAAGAACUUCAG | 696 |
| MAPT-5958 | 27 mer反義股 | 5958 (Hs) | UAUUGUUAAAGUGAGUCAGCAGCUUGA | 697 |
| MAPT-5959 | 27 mer反義股 | 5959 (Hs) | CUAUUUAUAAAGUGAGUCAGCAGCUUG | 698 |
| MAPT-5961 | 27 mer反義股 | 5961 (Hs) | AACUAUUGAUAAAGUGAGUCAGCAGCU | 699 |
| MAPT-5963 | 27 mer反義股 | 5963 (Hs) | GGAACUAUUGAUAAAGUGAGUCAGCAG | 700 |
| MAPT-5964 | 27 mer反義股 | 5964 (Hs) | UGGAAUUAUUGAUAAAGUGAGUCAGCA | 701 |
| MAPT-5965 | 27 mer反義股 | 5965 (Hs) | AUGGAACUAUUGAUAAAGUGAGUCAGC | 702 |
| MAPT-5966 | 27 mer反義股 | 5966-6021 (Hs-Mf) | AAUGGUACUAUUGAUAAAGUGAGUCAG | 703 |
| MAPT-5967 | 27 mer反義股 | 5967-6022 (Hs-Mf) | AAAUGUAACUAUUGAUAAAGUGAGUCA | 704 |
| MAPT-5968 | 27 mer反義股 | 5968-6023 (Hs-Mf) | UAAAUUGAACUAUUGAUAAAGUGAGUC | 705 |
| MAPT-6006 | 27 mer反義股 | 6006-6061 (Hs-Mf) | AUAGCUAACAGGAUACAGUCUCACCAC | 706 |
| MAPT-6007 | 27 mer反義股 | 6007-6062 (Hs-Mf) | AAUAGUAAACAGGAUACAGUCUCACCA | 707 |
| MAPT-6008 | 27 mer反義股 | 6008-6063 (Hs-Mf) | CAAUAUCAAACAGGAUACAGUCUCACC | 708 |
| MAPT-6009 | 27 mer反義股 | 6009-6064 (Hs-Mf) | GCAAUUGCAAACAGGAUACAGUCUCAC | 709 |
| MAPT-6010 | 27 mer反義股 | 6010-6065 (Hs-Mf) | AGCAAUAGCAAACAGGAUACAGUCUCA | 710 |
| MAPT-6011 | 27 mer反義股 | 6011-6066 (Hs-Mf) | AAGCAUUAGCAAACAGGAUACAGUCUC | 711 |
| MAPT-6012 | 27 mer反義股 | 6012-6067 (Hs-Mf) | CAAGCUAUAGCAAACAGGAUACAGUCU | 712 |
| MAPT-6013 | 27 mer反義股 | 6013-6068 (Hs-Mf) | ACAAGUAAUAGCAAACAGGAUACAGUC | 713 |
| MAPT-6014 | 27 mer反義股 | 6014-6069 (Hs-Mf) | AACAAUCAAUAGCAAACAGGAUACAGU | 714 |
| MAPT-6015 | 27 mer反義股 | 6015-6070 (Hs-Mf) | CAACAUGCAAUAGCAAACAGGAUACAG | 715 |
| MAPT-6017 | 27 mer反義股 | 6017-6072 (Hs-Mf) | CACAAUAAGCAAUAGCAAACAGGAUAC | 716 |
| MAPT-6119 | 27 mer反義股 | 6119-6174 (Hs-Mf) | GAAAUUAUGAAAAGGGUUACGAGGCAG | 717 |
| MAPT-6628 | 27 mer反義股 | 6628-6689 (Hs-Mf) | UAGUCUUGCUCAACAUGGCAAACUCAU | 718 |
| MAPT-6629 | 27 mer反義股 | 6629-6690 (Hs-Mf) | AUAGUUCUGCUCAACAUGGCAAACUCA | 719 |
| MAPT-6631 | 27 mer反義股 | 6631-6692 (Hs-Mf) | AAAUAUUCCUGCUCAACAUGGCAAACU | 720 |
| MAPT-6672 | 27 mer反義股 | 6672-6733 (Hs-Mf) | CUCAGUAUUACCGAAGAAAUCAUGGGA | 721 |
| MAPT-6731 | 27 mer反義股 | 6731 (Hs) | AUAUAUACAUUCACAGACAGAAAGCUA | 722 |
| MAPT-6732 | 27 mer反義股 | 6732 (Hs) | UAUAUUGACAUUCACAGACAGAAAGCU | 723 |
| MAPT-6738 | 27 mer反義股 | 6738-6799 (Hs-Mf) | AUACAUUAUAUAGACAUUCACAGACAG | 724 |
| MAPT-6739 | 27 mer反義股 | 6739-6800 (Hs-Mf) | AAUACUCUAUAUAGACAUUCACAGACA | 725 |
| MAPT-6740 | 27 mer反義股 | 6740-6801 (Hs-Mf) | CAAUAUACUAUAUAGACAUUCACAGAC | 726 |
| MAPT-6741 | 27 mer反義股 | 6741-6802 (Hs-Mf) | ACAAUUCACUAUAUAGACAUUCACAGA | 727 |
| MAPT-6742 | 27 mer反義股 | 6742-6803 (Hs-Mf) | CACAAUACACUAUAUAGACAUUCACAG | 728 |
| MAPT-6743 | 27 mer反義股 | 6743-6804 (Hs-Mf) | ACACAUUACACUAUAUAGACAUUCACA | 729 |
| MAPT-6745 | 27 mer反義股 | 6745-6806 (Hs-Mf) | ACACAUAAUACACUAUAUAGACAUUCA | 730 |
| MAPT-6748 | 27 mer反義股 | 6748-6809 (Hs-Mf) | AAAACUCACAAUACACUAUAUAGACAU | 731 |
| MAPT-6749 | 27 mer反義股 | 6749-6810 (Hs-Mf) | UAAAAUACACAAUACACUAUAUAGACA | 732 |
| MAPT-6750 | 27 mer反義股 | 6750-6811 (Hs-Mf) | UUAAAUCACACAAUACACUAUAUAGAC | 733 |
| MAPT-6751 | 27 mer反義股 | 6751-6812 (Hs-Mf) | GUUAAUACACACAAUACACUAUAUAGA | 734 |
| MAPT-6752 | 27 mer反義股 | 6752-6813 (Hs-Mf) | UGUUAUAACACACAAUACACUAUAUAG | 735 |
| MAPT-6753 | 27 mer反義股 | 6753-6814 (Hs-Mf) | UUGUUUAAACACACAAUACACUAUAUA | 736 |
| MAPT-6754 | 27 mer反義股 | 6754-6815 (Hs-Mf) | UUUGUUAAAACACACAAUACACUAUAU | 737 |
| MAPT-6755 | 27 mer反義股 | 6755-6816 (Hs-Mf) | AUUUGUUAAAACACACAAUACACUAUA | 738 |
| MAPT-6756 | 27 mer反義股 | 6756-6817 (Hs-Mf) | CAUUUUUUAAAACACACAAUACACUAU | 739 |
| MAPT-6757 | 27 mer反義股 | 6757-6818 (Hs-Mf) | UCAUUUGUUAAAACACACAAUACACUA | 740 |
| MAPT-6758 | 27 mer反義股 | 6758-6819 (Hs-Mf) | AUCAUUUGUUAAAACACACAAUACACU | 741 |
| MAPT-6759 | 27 mer反義股 | 6759-6820 (Hs-Mf) | AAUCAUUUGUUAAAACACACAAUACAC | 742 |
| MAPT-6760 | 27 mer反義股 | 6760-6821 (Hs-Mf) | AAAUCUUUUGUUAAAACACACAAUACA | 743 |
| MAPT-6761 | 27 mer反義股 | 6761-6822 (Hs-Mf) | UAAAUUAUUUGUUAAAACACACAAUAC | 744 |
| MAPT-6762 | 27 mer反義股 | 6762-6823 (Hs-Mf) | GUAAAUCAUUUGUUAAAACACACAAUA | 745 |
| MAPT-6763 | 27 mer反義股 | 6763-6824 (Hs-Mf) | UGUAAUUCAUUUGUUAAAACACACAAU | 746 |
| MAPT-6764 | 27 mer反義股 | 6764-6825 (Hs-Mf) | GUGUAUAUCAUUUGUUAAAACACACAA | 747 |
| MAPT-6765 | 27 mer反義股 | 6765-6826 (Hs-Mf) | AGUGUUAAUCAUUUGUUAAAACACACA | 748 |
| MAPT-6766 | 27 mer反義股 | 6766-6827 (Hs-Mf) | CAGUGUAAAUCAUUUGUUAAAACACAC | 749 |
| MAPT-6767 | 27 mer反義股 | 6767-6828 (Hs-Mf) | UCAGUUUAAAUCAUUUGUUAAAACACA | 750 |
| MAPT-6768 | 27 mer反義股 | 6768-6829 (Hs-Mf) | GUCAGUGUAAAUCAUUUGUUAAAACAC | 751 |
| MAPT-6769 | 27 mer反義股 | 6769-6830 (Hs-Mf) | AGUCAUUGUAAAUCAUUUGUUAAAACA | 752 |
| MAPT-6772 | 27 mer反義股 | 6772-6833 (Hs-Mf) | AACAGUCAGUGUAAAUCAUUUGUUAAA | 753 |
| MAPT-6773 | 27 mer反義股 | 6773-6834 (Hs-Mf) | CAACAUUCAGUGUAAAUCAUUUGUUAA | 754 |
| MAPT-6774 | 27 mer反義股 | 6774-6835 (Hs-Mf) | GCAACUGUCAGUGUAAAUCAUUUGUUA | 755 |
| MAPT-6775 | 27 mer反義股 | 6775-6836 (Hs-Mf) | AGCAAUAGUCAGUGUAAAUCAUUUGUU | 756 |
| MAPT-6777 | 27 mer反義股 | 6777-6838 (Hs-Mf) | ACAGCUACAGUCAGUGUAAAUCAUUUG | 757 |
| MAPT-6778 | 27 mer反義股 | 6778-6839 (Hs-Mf) | UACAGUAACAGUCAGUGUAAAUCAUUU | 758 |
| MAPT-6779 | 27 mer反義股 | 6779-6840 (Hs-Mf) | UUACAUCAACAGUCAGUGUAAAUCAUU | 759 |
| MAPT-6780 | 27 mer反義股 | 6780-6841 (Hs-Mf) | UUUACUGCAACAGUCAGUGUAAAUCAU | 760 |
| MAPT-6781 | 27 mer反義股 | 6781 (Hs) | UUUUAUAGCAACAGUCAGUGUAAAUCA | 761 |
| MAPT-6789 | 27 mer反義股 | 6789 (Hs) | AAAUUUACUUUUACAGCAACAGUCAGU | 762 |
| MAPT-6792 | 27 mer反義股 | 6792 (Hs) | UCCAAUUUCACUUUUACAGCAACAGUC | 763 |
| MAPT-6793 | 27 mer反義股 | 6793 (Hs) | UUCCAUAUUCACUUUUACAGCAACAGU | 764 |
| MAPT-6795 | 27 mer反義股 | 6795 (Hs) | AUUUCUAAAUUCACUUUUACAGCAACA | 765 |
| MAPT-6796 | 27 mer反義股 | 6796 (Hs) | UAUUUUCAAAUUCACUUUUACAGCAAC | 766 |
| MAPT-6797 | 27 mer反義股 | 6797 (Hs) | UUAUUUCCAAAUUCACUUUUACAGCAA | 767 |
| MAPT-6798 | 27 mer反義股 | 6798 (Hs) | UUUAUUUCCAAAUUCACUUUUACAGCA | 768 |
| MAPT-2456 | 未修飾之36mer有義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | AAAAAGAUUGAAACCCACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 769 |
| MAPT-2567 | 未修飾之36mer有義股 | 2567 (Hs) | CGGCAUCUCAGCAAUGUCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 770 |
| MAPT-2723 | 未修飾之36mer有義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | AGAGUGUGGAAAAAAAAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 771 |
| MAPT-0690 | 未修飾之36mer有義股 | 690-455 (Hs-Mf) | AAGACGAAGCUGCUGGUCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 772 |
| MAPT-1494 | 未修飾之36mer有義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | AAGACGGGACUGGAAGCGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 773 |
| MAPT-1733 | 未修飾之36mer有義股 | 1733 (Hs) | GAUGGUAAAACGAAGAUCGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 774 |
| MAPT-2273 | 未修飾之36mer有義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | AUAGUCUACAAACCAGUUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 775 |
| MAPT-2274 | 未修飾之36mer有義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | UAGUCUACAAACCAGUUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 776 |
| MAPT-2276 | 未修飾之36mer有義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | GUCUACAAACCAGUUGACCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 777 |
| MAPT-2301 | 未修飾之36mer有義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | AGGUGACCUCCAAGUGUGGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 778 |
| MAPT-2347 | 未修飾之36mer有義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | AGGAGGUGGCCAGGUGGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 779 |
| MAPT-2357 | 未修飾之36mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | CAGGUGGAAGUAAAAUCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 780 |
| MAPT-2358 | 未修飾之36mer有義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | AGGUGGAAGUAAAAUCUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 781 |
| MAPT-2364 | 未修飾之36mer有義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | AAGUAAAAUCUGAGAAGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 782 |
| MAPT-2378 | 未修飾之36mer有義股 | 2378 (Hs) | AAGCUUGACUUCAAGGACAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 783 |
| MAPT-2459 | 未修飾之36mer有義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | AAGAUUGAAACCCACAAGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 784 |
| MAPT-2461 | 未修飾之36mer有義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | GAUUGAAACCCACAAGCUGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 785 |
| MAPT-2460 | 未修飾之36mer有義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | AGAUUGAAACCCACAAGCUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 786 |
| MAPT-1479 | 未修飾之36mer有義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | UGGUCAGUAAAAGCAAAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 787 |
| MAPT-1505 | 未修飾之36mer有義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | GGAAGCGAUGACAAAAAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 788 |
| MAPT-2096 | 未修飾之36mer有義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | CCCAUGCCAGACCUGAAGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 789 |
| MAPT-2270 | 未修飾之36mer有義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | CAAAUAGUCUACAAACCAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 790 |
| MAPT-2279 | 未修飾之36mer有義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | UACAAACCAGUUGACCUGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 791 |
| MAPT-2281 | 未修飾之36mer有義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | CAAACCAGUUGACCUGAGCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 792 |
| MAPT-2284 | 未修飾之36mer有義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | ACCAGUUGACCUGAGCAAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 793 |
| MAPT-2299 | 未修飾之36mer有義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | CAAGGUGACCUCCAAGUGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 794 |
| MAPT-2376 | 未修飾之36mer有義股 | 2376 (Hs) | AGAAGCUUGACUUCAAGGAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 795 |
| MAPT-2379 | 未修飾之36mer有義股 | 2379 (Hs) | AGCUUGACUUCAAGGACAGAGCAGCCGAAAGGCUGC | 796 |
| MAPT-2382 | 未修飾之36mer有義股 | 2382 (Hs) | UUGACUUCAAGGACAGAGUAGCAGCCGAAAGGCUGC | 797 |
| MAPT-2449 | 未修飾之36mer有義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | AGGAAAUAAAAAGAUUGAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 798 |
| MAPT-2450 | 未修飾之36mer有義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | GGAAAUAAAAAGAUUGAAAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 799 |
| MAPT-2451 | 未修飾之36mer有義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | GAAAUAAAAAGAUUGAAACAGCAGCCGAAAGGCUGC | 800 |
| MAPT-2452 | 未修飾之36mer有義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | AAAUAAAAAGAUUGAAACCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 801 |
| MAPT-2453 | 未修飾之36mer有義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | AAUAAAAAGAUUGAAACCCAGCAGCCGAAAGGCUGC | 802 |
| MAPT-2454 | 未修飾之36mer有義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | AUAAAAAGAUUGAAACCCAAGCAGCCGAAAGGCUGC | 803 |
| MAPT-2456 | 未修飾之22mer反義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | UUGUGGGUUUCAAUCUUUUUGG | 804 |
| MAPT-2567 | 未修飾之22mer反義股 | 2567 (Hs) | UAGACAUUGCUGAGAUGCCGGG | 805 |
| MAPT-2723 | 未修飾之22mer反義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | UCUUUUUUUUUCCACACUCUGG | 806 |
| MAPT-0690 | 未修飾之22mer反義股 | 690-455 (Hs-Mf) | UUGACCAGCAGCUUCGUCUUGG | 807 |
| MAPT-1494 | 未修飾之22mer反義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | UUCGCUUCCAGUCCCGUCUUGG | 808 |
| MAPT-1733 | 未修飾之22mer反義股 | 1733 (Hs) | UCGAUCUUCGUUUUACCAUCGG | 809 |
| MAPT-2273 | 未修飾之22mer反義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | UCAACUGGUUUGUAGACUAUGG | 810 |
| MAPT-2274 | 未修飾之22mer反義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | UUCAACUGGUUUGUAGACUAGG | 811 |
| MAPT-2276 | 未修飾之22mer反義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | UGGUCAACUGGUUUGUAGACGG | 812 |
| MAPT-2301 | 未修飾之22mer反義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | UCCACACUUGGAGGUCACCUGG | 813 |
| MAPT-2347 | 未修飾之22mer反義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | UUUCCACCUGGCCACCUCCUGG | 814 |
| MAPT-2357 | 未修飾之22mer反義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | UCAGAUUUUACUUCCACCUGGG | 815 |
| MAPT-2358 | 未修飾之22mer反義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | UUCAGAUUUUACUUCCACCUGG | 816 |
| MAPT-2364 | 未修飾之22mer反義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | UAGCUUCUCAGAUUUUACUUGG | 817 |
| MAPT-2378 | 未修飾之22mer反義股 | 2378 (Hs) | UUGUCCUUGAAGUCAAGCUUGG | 818 |
| MAPT-2459 | 未修飾之22mer反義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | UGCUUGUGGGUUUCAAUCUUGG | 819 |
| MAPT-2461 | 未修飾之22mer反義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | UCAGCUUGUGGGUUUCAAUCGG | 820 |
| MAPT-2460 | 未修飾之22mer反義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | UAGCUUGUGGGUUUCAAUCUGG | 821 |
| MAPT-1479 | 未修飾之22mer反義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | UUCUUUGCUUUUACUGACCAGG | 822 |
| MAPT-1505 | 未修飾之22mer反義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | UCUUUUUUGUCAUCGCUUCCGG | 823 |
| MAPT-2096 | 未修飾之22mer反義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | UUCUUCAGGUCUGGCAUGGGGG | 824 |
| MAPT-2270 | 未修飾之22mer反義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | UCUGGUUUGUAGACUAUUUGGG | 825 |
| MAPT-2279 | 未修飾之22mer反義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | UUCAGGUCAACUGGUUUGUAGG | 826 |
| MAPT-2281 | 未修飾之22mer反義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | UGCUCAGGUCAACUGGUUUGGG | 827 |
| MAPT-2284 | 未修飾之22mer反義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | UCUUGCUCAGGUCAACUGGUGG | 828 |
| MAPT-2299 | 未修飾之22mer反義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | UACACUUGGAGGUCACCUUGGG | 829 |
| MAPT-2376 | 未修飾之22mer反義股 | 2376 (Hs) | UUCCUUGAAGUCAAGCUUCUGG | 830 |
| MAPT-2379 | 未修飾之22mer反義股 | 2379 (Hs) | UCUGUCCUUGAAGUCAAGCUGG | 831 |
| MAPT-2382 | 未修飾之22mer反義股 | 2382 (Hs) | UACUCUGUCCUUGAAGUCAAGG | 832 |
| MAPT-2449 | 未修飾之22mer反義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | UUUCAAUCUUUUUAUUUCCUGG | 833 |
| MAPT-2450 | 未修飾之22mer反義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | UUUUCAAUCUUUUUAUUUCCGG | 834 |
| MAPT-2451 | 未修飾之22mer反義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | UGUUUCAAUCUUUUUAUUUCGG | 835 |
| MAPT-2452 | 未修飾之22mer反義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | UGGUUUCAAUCUUUUUAUUUGG | 836 |
| MAPT-2453 | 未修飾之22mer反義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | UGGGUUUCAAUCUUUUUAUUGG | 837 |
| MAPT-2454 | 未修飾之22mer反義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | UUGGGUUUCAAUCUUUUUAUGG | 838 |
| MAPT-2456 | 經修飾之36mer有義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fA][mA][fA][mG][mA][fU][mU][fG][mA][fA][fA][mC][fC][mC][fA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 839 |
| MAPT-2567 | 經修飾之36mer有義股 | 2567 (Hs) | [mCs][mG][fG][mC][fA][mU][mC][fU][mC][fA][mG][fC][fA][mA][fU][mG][fU][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 840 |
| MAPT-2723 | 經修飾之36mer有義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | [mAs][mG][fA][mG][fU][mG][mU][fG][mG][fA][mA][fA][fA][mA][fA][mA][fA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 841 |
| MAPT-0690 | 經修飾之36mer有義股 | 690-455 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fG][mA][fC][mG][mA][fA][mG][fC][mU][fG][fC][mU][fG][mG][fU][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 842 |
| MAPT-1494 | 經修飾之36mer有義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fG][mA][fC][mG][mG][fG][mA][fC][mU][fG][fG][mA][fA][mG][fC][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 843 |
| MAPT-1733 | 經修飾之36mer有義股 | 1733 (Hs) | [mGs][mA][fU][mG][fG][mU][mA][fA][mA][fA][mC][fG][fA][mA][fG][mA][fU][mC][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 844 |
| MAPT-2273 | 經修飾之36mer有義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | [mAs][mU][fA][mG][fU][mC][mU][fA][mC][fA][mA][fA][fC][mC][fA][mG][fU][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 845 |
| MAPT-2274 | 經修飾之36mer有義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | [mUs][mA][fG][mU][fC][mU][mA][fC][mA][fA][mA][fC][fC][mA][fG][mU][fU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 846 |
| MAPT-2276 | 經修飾之36mer有義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | [mGs][mU][fC][mU][fA][mC][mA][fA][mA][fC][mC][fA][fG][mU][fU][mG][fA][mC][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 847 |
| MAPT-2301 | 經修飾之36mer有義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | [mAs][mG][fG][mU][fG][mA][mC][fC][mU][fC][mC][fA][fA][mG][fU][mG][fU][mG][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 848 |
| MAPT-2347 | 經修飾之36mer有義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | [mAs][mG][fG][mA][fG][mG][mU][fG][mG][fC][mC][fA][fG][mG][fU][mG][fG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 849 |
| MAPT-2357 | 經修飾之36mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | [mCs][mA][fG][mG][fU][mG][mG][fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 850 |
| MAPT-2358 | 經修飾之36mer有義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | [mAs][mG][fG][mU][fG][mG][mA][fA][mG][fU][mA][fA][fA][mA][fU][mC][fU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 851 |
| MAPT-2364 | 經修飾之36mer有義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fG][mU][fA][mA][mA][fA][mU][fC][mU][fG][fA][mG][fA][mA][fG][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 852 |
| MAPT-2378 | 經修飾之36mer有義股 | 2378 (Hs) | [mAs][mA][fG][mC][fU][mU][mG][fA][mC][fU][mU][fC][fA][mA][fG][mG][fA][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 853 |
| MAPT-2459 | 經修飾之36mer有義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | [mAs][mA][fG][mA][fU][mU][mG][fA][mA][fA][mC][fC][fC][mA][fC][mA][fA][mG][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 854 |
| MAPT-2461 | 經修飾之36mer有義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | [mGs][mA][fU][mU][fG][mA][mA][fA][mC][fC][mC][fA][fC][mA][fA][mG][fC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 855 |
| MAPT-2460 | 經修飾之36mer有義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | [mAs][mG][mA][mU][mU][mG][mA][fA][fA][fC][fC][mC][mA][mC][mA][mA][mG][mC][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 856 |
| MAPT-1479 | 經修飾之36mer有義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | [mUs][mG][fG][mU][fC][mA][mG][fU][mA][fA][mA][fA][fG][mC][fA][mA][fA][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 857 |
| MAPT-1505 | 經修飾之36mer有義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | [mGs][mG][fA][mA][fG][mC][mG][fA][mU][fG][mA][fC][fA][mA][fA][mA][fA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 858 |
| MAPT-2096 | 經修飾之36mer有義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | [mCs][mC][fC][mA][fU][mG][mC][fC][mA][fG][mA][fC][fC][mU][fG][mA][fA][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 859 |
| MAPT-2270 | 經修飾之36mer有義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | [mCs][mA][fA][mA][fU][mA][mG][fU][mC][fU][mA][fC][fA][mA][fA][mC][fC][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 860 |
| MAPT-2279 | 經修飾之36mer有義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | [mUs][mA][fC][mA][fA][mA][mC][fC][mA][fG][mU][fU][fG][mA][fC][mC][fU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 861 |
| MAPT-2281 | 經修飾之36mer有義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | [mCs][mA][fA][mA][fC][mC][mA][fG][mU][fU][mG][fA][fC][mC][fU][mG][fA][mG][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 862 |
| MAPT-2284 | 經修飾之36mer有義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | [mAs][mC][fC][mA][fG][mU][mU][fG][mA][fC][mC][fU][fG][mA][fG][mC][fA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 863 |
| MAPT-2299 | 經修飾之36mer有義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | [mCs][mA][fA][mG][fG][mU][mG][fA][mC][fC][mU][fC][fC][mA][fA][mG][fU][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 864 |
| MAPT-2376 | 經修飾之36mer有義股 | 2376 (Hs) | [mAs][mG][fA][mA][fG][mC][mU][fU][mG][fA][mC][fU][fU][mC][fA][mA][fG][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 865 |
| MAPT-2379 | 經修飾之36mer有義股 | 2379 (Hs) | [mAs][mG][fC][mU][fU][mG][mA][fC][mU][fU][mC][fA][fA][mG][fG][mA][fC][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 866 |
| MAPT-2382 | 經修飾之36mer有義股 | 2382 (Hs) | [mUs][mU][fG][mA][fC][mU][mU][fC][mA][fA][mG][fG][fA][mC][fA][mG][fA][mG][mU][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 867 |
| MAPT-2449 | 經修飾之36mer有義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | [mAs][mG][fG][mA][fA][mA][mU][fA][mA][fA][mA][fA][fG][mA][fU][mU][fG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 868 |
| MAPT-2450 | 經修飾之36mer有義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | [mGs][mG][fA][mA][fA][mU][mA][fA][mA][fA][mA][fG][fA][mU][fU][mG][fA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 869 |
| MAPT-2451 | 經修飾之36mer有義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | [mGs][mA][fA][mA][fU][mA][mA][fA][mA][fA][mG][fA][fU][mU][fG][mA][fA][mA][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 870 |
| MAPT-2452 | 經修飾之36mer有義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fA][mU][fA][mA][mA][fA][mA][fG][mA][fU][fU][mG][fA][mA][fA][mC][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 871 |
| MAPT-2453 | 經修飾之36mer有義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | [mAs][mA][fU][mA][fA][mA][mA][fA][mG][fA][mU][fU][fG][mA][fA][mA][fC][mC][mC][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 872 |
| MAPT-2454 | 經修飾之36mer有義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | [mAs][mU][fA][mA][fA][mA][mA][fG][mA][fU][mU][fG][fA][mA][fA][mC][fC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC] | 873 |
| MAPT-2456 | 經修飾之22mer反義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fU][fG][mG][fG][mU][mU][fU][mC][mA][mA][fU][mC][fU][mU][mU][fU][mUs][mGs][mG] | 874 |
| MAPT-2567 | 經修飾之22mer反義股 | 2567 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fAs][fG][fA][fC][mA][fU][mU][mG][fC][mU][mG][mA][fG][mA][fU][mG][mC][fC][mGs][mGs][mG] | 875 |
| MAPT-2723 | 經修飾之22mer反義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fU][fU][mU][fU][mU][mU][fU][mU][mC][mC][fA][mC][fA][mC][mU][fC][mUs][mGs][mG] | 876 |
| MAPT-0690 | 經修飾之22mer反義股 | 690-455 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fA][fC][mC][fA][mG][mC][fA][mG][mC][mU][fU][mC][fG][mU][mC][fU][mUs][mGs][mG] | 877 |
| MAPT-1494 | 經修飾之22mer反義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fG][fC][mU][fU][mC][mC][fA][mG][mU][mC][fC][mC][fG][mU][mC][fU][mUs][mGs][mG] | 878 |
| MAPT-1733 | 經修飾之22mer反義股 | 1733 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fG][fA][fU][mC][fU][mU][mC][fG][mU][mU][mU][fU][mA][fC][mC][mA][fU][mCs][mGs][mG] | 879 |
| MAPT-2273 | 經修飾之22mer反義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fA][fC][mU][fG][mG][mU][fU][mU][mG][mU][fA][mG][fA][mC][mU][fA][mUs][mGs][mG] | 880 |
| MAPT-2274 | 經修飾之22mer反義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fA][fA][mC][fU][mG][mG][fU][mU][mU][mG][fU][mA][fG][mA][mC][fU][mAs][mGs][mG] | 881 |
| MAPT-2276 | 經修飾之22mer反義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fG][fU][fC][mA][fA][mC][mU][fG][mG][mU][mU][fU][mG][fU][mA][mG][fA][mCs][mGs][mG] | 882 |
| MAPT-2301 | 經修飾之22mer反義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fC][fA][fC][mA][fC][mU][mU][fG][mG][mA][mG][fG][mU][fC][mA][mC][fC][mUs][mGs][mG] | 883 |
| MAPT-2347 | 經修飾之22mer反義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fC][fC][mA][fC][mC][mU][fG][mG][mC][mC][fA][mC][fC][mU][mC][fC][mUs][mGs][mG] | 884 |
| MAPT-2357 | 經修飾之22mer反義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mC][mU][mU][fC][mC][fA][mC][mC][fU][mGs][mGs][mG] | 885 |
| MAPT-2358 | 經修飾之22mer反義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fA][fG][mA][fU][mU][mU][fU][mA][mC][mU][fU][mC][fC][mA][mC][fC][mUs][mGs][mG] | 886 |
| MAPT-2364 | 經修飾之22mer反義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fAs][fG][fC][fU][mU][fC][mU][mC][fA][mG][mA][mU][fU][mU][fU][mA][mC][fU][mUs][mGs][mG] | 887 |
| MAPT-2378 | 經修飾之22mer反義股 | 2378 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fU][fC][mC][fU][mU][mG][fA][mA][mG][mU][fC][mA][fA][mG][mC][fU][mUs][mGs][mG] | 888 |
| MAPT-2459 | 經修飾之22mer反義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fC][fU][fU][mG][fU][mG][mG][fG][mU][mU][mU][fC][mA][fA][mU][mC][fU][mUs][mGs][mG] | 889 |
| MAPT-2461 | 經修飾之22mer反義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fC][mU][fU][mG][mU][fG][mG][mG][mU][fU][mU][fC][mA][mA][fU][mCs][mGs][mG] | 890 |
| MAPT-2460 | 經修飾之22mer反義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fAs][fGs][fC][fU][mU][fG][mU][mG][fG][mG][mU][mU][fU][mC][mA][mA][mU][mC][mUs][mGs][mG] | 891 |
| MAPT-1479 | 經修飾之22mer反義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fU][fU][mU][fG][mC][mU][fU][mU][mU][mA][fC][mU][fG][mA][mC][fC][mAs][mGs][mG] | 892 |
| MAPT-1505 | 經修飾之22mer反義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fU][fU][mU][fU][mU][mG][fU][mC][mA][mU][fC][mG][fC][mU][mU][fC][mCs][mGs][mG] | 893 |
| MAPT-2096 | 經修飾之22mer反義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fU][fU][mC][fA][mG][mG][fU][mC][mU][mG][fG][mC][fA][mU][mG][fG][mGs][mGs][mG] | 894 |
| MAPT-2270 | 經修飾之22mer反義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fG][fG][mU][fU][mU][mG][fU][mA][mG][mA][fC][mU][fA][mU][mU][fU][mGs][mGs][mG] | 895 |
| MAPT-2279 | 經修飾之22mer反義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fA][fG][mG][fU][mC][mA][fA][mC][mU][mG][fG][mU][fU][mU][mG][fU][mAs][mGs][mG] | 896 |
| MAPT-2281 | 經修飾之22mer反義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fC][fU][fC][mA][fG][mG][mU][fC][mA][mA][mC][fU][mG][fG][mU][mU][fU][mGs][mGs][mG] | 897 |
| MAPT-2284 | 經修飾之22mer反義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fU][fG][mC][fU][mC][mA][fG][mG][mU][mC][fA][mA][fC][mU][mG][fG][mUs][mGs][mG] | 898 |
| MAPT-2299 | 經修飾之22mer反義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fAs][fC][fA][fC][mU][fU][mG][mG][fA][mG][mG][mU][fC][mA][fC][mC][mU][fU][mGs][mGs][mG] | 899 |
| MAPT-2376 | 經修飾之22mer反義股 | 2376 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fC][fU][mU][fG][mA][mA][fG][mU][mC][mA][fA][mG][fC][mU][mU][fC][mUs][mGs][mG] | 900 |
| MAPT-2379 | 經修飾之22mer反義股 | 2379 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fG][fU][mC][fC][mU][mU][fG][mA][mA][mG][fU][mC][fA][mA][mG][fC][mUs][mGs][mG] | 901 |
| MAPT-2382 | 經修飾之22mer反義股 | 2382 (Hs) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fAs][fC][fU][fC][mU][fG][mU][mC][fC][mU][mU][mG][fA][mA][fG][mU][mC][fA][mAs][mGs][mG] | 902 |
| MAPT-2449 | 經修飾之22mer反義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mA][fU][mC][mU][fU][mU][mU][mU][fA][mU][fU][mU][mC][fC][mUs][mGs][mG] | 903 |
| MAPT-2450 | 經修飾之22mer反義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fU][fC][mA][fA][mU][mC][fU][mU][mU][mU][fU][mA][fU][mU][mU][fC][mCs][mGs][mG] | 904 |
| MAPT-2451 | 經修飾之22mer反義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fU][fU][fU][mC][fA][mA][mU][fC][mU][mU][mU][fU][mU][fA][mU][mU][fU][mCs][mGs][mG] | 905 |
| MAPT-2452 | 經修飾之22mer反義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fG][fU][fU][mU][fC][mA][mA][fU][mC][mU][mU][fU][mU][fU][mA][mU][fU][mUs][mGs][mG] | 906 |
| MAPT-2453 | 經修飾之22mer反義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fGs][fG][fG][fU][mU][fU][mC][mA][fA][mU][mC][mU][fU][mU][fU][mU][mA][fU][mUs][mGs][mG] | 907 |
| MAPT-2454 | 經修飾之22mer反義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | [Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fG][fG][mU][fU][mU][mC][fA][mA][mU][mC][fU][mU][fU][mU][mU][fA][mUs][mGs][mG] | 908 |
| 人類MAPT參考序列 | NM_001123066.3 | N/A | ATGGCTGAGCCCCGCCAGGAGTTCGAAGTGATGGAAGATCACGCTGGGACGTACGGGTTGGGGGACAGGAAAGATCAGGGGGGCTACACCATGCACCAAGACCAAGAGGGTGACACGGACGCTGGCCTGAAAGAATCTCCCCTGCAGACCCCCACTGAGGACGGATCTGAGGAACCGGGCTCTGAAACCTCTGATGCTAAGAGCACTCCAACAGCGGAAGATGTGACAGCACCCTTAGTGGATGAGGGAGCTCCCGGCAAGCAGGCTGCCGCGCAGCCCCACACGGAGATCCCAGAAGGAACCACAGCTGAAGAAGCAGGCATTGGAGACACCCCCAGCCTGGAAGACGAAGCTGCTGGTCACGTGACCCAAGAGCCTGAAAGTGGTAAGGTGGTCCAGGAAGGCTTCCTCCGAGAGCCAGGCCCCCCAGGTCTGAGCCACCAGCTCATGTCCGGCATGCCTGGGGCTCCCCTCCTGCCTGAGGGCCCCAGAGAGGCCACACGCCAACCTTCGGGGACAGGACCTGAGGACACAGAGGGCGGCCGCCACGCCCCTGAGCTGCTCAAGCACCAGCTTCTAGGAGACCTGCACCAGGAGGGGCCGCCGCTGAAGGGGGCAGGGGGCAAAGAGAGGCCGGGGAGCAAGGAGGAGGTGGATGAAGACCGCGACGTCGATGAGTCCTCCCCCCAAGACTCCCCTCCCTCCAAGGCCTCCCCAGCCCAAGATGGGCGGCCTCCCCAGACAGCCGCCAGAGAAGCCACCAGCATCCCAGGCTTCCCAGCGGAGGGTGCCATCCCCCTCCCTGTGGATTTCCTCTCCAAAGTTTCCACAGAGATCCCAGCCTCAGAGCCCGACGGGCCCAGTGTAGGGCGGGCCAAAGGGCAGGATGCCCCCCTGGAGTTCACGTTTCACGTGGAAATCACACCCAACGTGCAGAAGGAGCAGGCGCACTCGGAGGAGCATTTGGGAAGGGCTGCATTTCCAGGGGCCCCTGGAGAGGGGCCAGAGGCCCGGGGCCCCTCTTTGGGAGAGGACACAAAAGAGGCTGACCTTCCAGAGCCCTCTGAAAAGCAGCCTGCTGCTGCTCCGCGGGGGAAGCCCGTCAGCCGGGTCCCTCAACTCAAAGCTCGCATGGTCAGTAAAAGCAAAGACGGGACTGGAAGCGATGACAAAAAAGCCAAGACATCCACACGTTCCTCTGCTAAAACCTTGAAAAATAGGCCTTGCCTTAGCCCCAAACACCCCACTCCTGGTAGCTCAGACCCTCTGATCCAACCCTCCAGCCCTGCTGTGTGCCCAGAGCCACCTTCCTCTCCTAAATACGTCTCTTCTGTCACTTCCCGAACTGGCAGTTCTGGAGCAAAGGAGATGAAACTCAAGGGGGCTGATGGTAAAACGAAGATCGCCACACCGCGGGGAGCAGCCCCTCCAGGCCAGAAGGGCCAGGCCAACGCCACCAGGATTCCAGCAAAAACCCCGCCCGCTCCAAAGACACCACCCAGCTCTGCGACTAAGCAAGTCCAGAGAAGACCACCCCCTGCAGGGCCCAGATCTGAGAGAGGTGAACCTCCAAAATCAGGGGATCGCAGCGGCTACAGCAGCCCCGGCTCCCCAGGCACTCCCGGCAGCCGCTCCCGCACCCCGTCCCTTCCAACCCCACCCACCCGGGAGCCCAAGAAGGTGGCAGTGGTCCGTACTCCACCCAAGTCGCCGTCTTCCGCCAAGAGCCGCCTGCAGACAGCCCCCGTGCCCATGCCAGACCTGAAGAATGTCAAGTCCAAGATCGGCTCCACTGAGAACCTGAAGCACCAGCCGGGAGGCGGGAAGGTGCAGATAATTAATAAGAAGCTGGATCTTAGCAACGTCCAGTCCAAGTGTGGCTCAAAGGATAATATCAAACACGTCCCGGGAGGCGGCAGTGTGCAAATAGTCTACAAACCAGTTGACCTGAGCAAGGTGACCTCCAAGTGTGGCTCATTAGGCAACATCCATCATAAACCAGGAGGTGGCCAGGTGGAAGTAAAATCTGAGAAGCTTGACTTCAAGGACAGAGTCCAGTCGAAGATTGGGTCCCTGGACAATATCACCCACGTCCCTGGCGGAGGAAATAAAAAGATTGAAACCCACAAGCTGACCTTCCGCGAGAACGCCAAAGCCAAGACAGACCACGGGGCGGAGATCGTGTACAAGTCGCCAGTGGTGTCTGGGGACACGTCTCCACGGCATCTCAGCAATGTCTCCTCCACCGGCAGCATCGACATGGTAGACTCGCCCCAGCTCGCCACGCTAGCTGACGAGGTGTCTGCCTCCCTGGCCAAGCAGGGTTTGTGA | 909 |
| 小鼠MAPT參考序列 | NM_001038609 | N/A | ATGGCTGACCCTCGCCAGGAGTTTGACACAATGGAAGACCATGCTGGAGATTACACTCTGCTCCAAGACCAAGAAGGAGACATGGACCATGGCTTAAAAGAGTCTCCCCCACAGCCCCCCGCCGATGATGGAGCGGAGGAACCAGGGTCGGAGACCTCCGATGCTAAGAGCACTCCAACTGCTGAAGACGTGACTGCGCCCCTAGTGGATGAGAGAGCTCCCGACAAGCAGGCCGCTGCCCAGCCCCACACGGAGATCCCAGAAGGAATTACAGCCGAAGAAGCAGGCATCGGAGACACCCCGAACCAGGAGGACCAAGCCGCTGGGCATGTGACTCAAGCTCGTGTGGCCAGCAAAGACAGGACAGGAAATGACGAGAAGAAAGCCAAGGGCGCTGATGGCAAAACCGGGGCGAAGATCGCCACACCTCGGGGAGCAGCCTCTCCGGCCCAGAAGGGCACGTCCAACGCCACCAGGATCCCGGCCAAGACCACGCCCAGCCCTAAGACTCCTCCAGGGTCAGGTGAACCACCAAAATCCGGAGAACGAAGCGGCTACAGCAGCCCCGGCTCTCCCGGAACGCCTGGCAGTCGCTCGCGCACCCCATCCCTACCAACACCGCCCACCCGGGAGCCCAAGAAGGTGGCAGTGGTCCGCACTCCCCCTAAGTCACCATCAGCTAGTAAGAGCCGCCTGCAGACTGCCCCTGTGCCCATGCCAGACCTAAAGAATGTCAGGTCGAAGATTGGCTCTACTGAGAACCTGAAGCACCAGCCAGGAGGTGGCAAGGTGCAGATAATTAATAAGAAGCTGGATCTTAGCAACGTCCAGTCCAAGTGTGGCTCGAAGGATAATATCAAACACGTCCCGGGTGGAGGCAGTGTGCAAATAGTCTACAAGCCGGTGGACCTGAGCAAAGTGACCTCCAAGTGTGGCTCGTTAGGGAACATCCATCACAAGCCAGGAGGTGGCCAGGTGGAAGTAAAATCAGAGAAGCTGGACTTCAAGGACAGAGTCCAGTCGAAGATTGGCTCCTTGGATAATATCACCCACGTCCCTGGAGGAGGGAATAAGAAGATTGAAACCCACAAGCTGACCTTCAGGGAGAATGCCAAAGCCAAGACAGACCATGGAGCAGAAATTGTGTATAAGTCACCCGTGGTGTCTGGGGACACATCTCCACGGCACCTCAGCAATGTGTCTTCCACGGGCAGCATCGACATGGTGGACTCACCACAGCTTGCCACACTAGCCGATGAAGTGTCTGCTTCCTTGGCCAAGCAGGGTTTGTGA | 910 |
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| MAPT-6815 | 19mer有義股 | 6815-6876-5380 (Hs-Mf-Mm) | GAAAUAAAGUUAUUACUCU | 1006 |
| MAPT-6816 | 19mer有義股 | 6816-6877-5381 (Hs-Mf-Mm) | AAAUAAAGUUAUUACUCUG | 1007 |
| MAPT-363 | 19mer有義股 | 363 (Hs) | AGGAGUUCGAAGUGAUGGA | 1008 |
| MAPT-364 | 19mer有義股 | 364 (Hs) | GGAGUUCGAAGUGAUGGAA | 1009 |
| MAPT-365 | 19mer有義股 | 365 (Hs) | GAGUUCGAAGUGAUGGAAG | 1010 |
| MAPT-367 | 19mer有義股 | 367 (Hs) | GUUCGAAGUGAUGGAAGAU | 1011 |
| MAPT-369 | 19mer有義股 | 369 (Hs) | UCGAAGUGAUGGAAGAUCA | 1012 |
| MAPT-374 | 19mer有義股 | 374-226 (Hs-Mf) | GUGAUGGAAGAUCACGCUG | 1013 |
| MAPT-395 | 19mer有義股 | 395-247 (Hs-Mf) | ACGUACGGGUUGGGGGACA | 1014 |
| MAPT-400 | 19mer有義股 | 400-252 (Hs-Mf) | CGGGUUGGGGGACAGGAAA | 1015 |
| MAPT-443 | 19mer有義股 | 443-295 (Hs-Mf) | CAAGACCAAGAGGGUGACA | 1016 |
| MAPT-688 | 19mer有義股 | 688-453 (Hs-Mf) | GGAAGACGAAGCUGCUGGU | 1017 |
| MAPT-689 | 19mer有義股 | 689-454 (Hs-Mf) | GAAGACGAAGCUGCUGGUC | 1018 |
| MAPT-690 | 19mer有義股 | 690-455 (Hs-Mf) | AAGACGAAGCUGCUGGUCA | 1019 |
| MAPT-693 | 19mer有義股 | 693-458 (Hs-Mf) | ACGAAGCUGCUGGUCACGU | 1020 |
| MAPT-695 | 19mer有義股 | 695-460 (Hs-Mf) | GAAGCUGCUGGUCACGUGA | 1021 |
| MAPT-696 | 19mer有義股 | 696-461 (Hs-Mf) | AAGCUGCUGGUCACGUGAC | 1022 |
| MAPT-1475 | 19mer有義股 | 1475-1552 (Hs-Mf) | CGCAUGGUCAGUAAAAGCA | 1023 |
| MAPT-1476 | 19mer有義股 | 1476-1553 (Hs-Mf) | GCAUGGUCAGUAAAAGCAA | 1024 |
| MAPT-1479 | 19mer有義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | UGGUCAGUAAAAGCAAAGA | 1025 |
| MAPT-1480 | 19mer有義股 | 1480-1557 (Hs-Mf) | GGUCAGUAAAAGCAAAGAC | 1026 |
| MAPT-1481 | 19mer有義股 | 1481-1558 (Hs-Mf) | GUCAGUAAAAGCAAAGACG | 1027 |
| MAPT-1484 | 19mer有義股 | 1484-1561 (Hs-Mf) | AGUAAAAGCAAAGACGGGA | 1028 |
| MAPT-1485 | 19mer有義股 | 1485-1562 (Hs-Mf) | GUAAAAGCAAAGACGGGAC | 1029 |
| MAPT-1492 | 19mer有義股 | 1492-1569 (Hs-Mf) | CAAAGACGGGACUGGAAGC | 1030 |
| MAPT-1494 | 19mer有義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | AAGACGGGACUGGAAGCGA | 1031 |
| MAPT-1495 | 19mer有義股 | 1495-1572 (Hs-Mf) | AGACGGGACUGGAAGCGAU | 1032 |
| MAPT-1498 | 19mer有義股 | 1498-1575 (Hs-Mf) | CGGGACUGGAAGCGAUGAC | 1033 |
| MAPT-1499 | 19mer有義股 | 1499-1576 (Hs-Mf) | GGGACUGGAAGCGAUGACA | 1034 |
| MAPT-1500 | 19mer有義股 | 1500-1577 (Hs-Mf) | GGACUGGAAGCGAUGACAA | 1035 |
| MAPT-1502 | 19mer有義股 | 1502-1579 (Hs-Mf) | ACUGGAAGCGAUGACAAAA | 1036 |
| MAPT-1503 | 19mer有義股 | 1503-1580 (Hs-Mf) | CUGGAAGCGAUGACAAAAA | 1037 |
| MAPT-1504 | 19mer有義股 | 1504-1581 (Hs-Mf) | UGGAAGCGAUGACAAAAAA | 1038 |
| MAPT-1505 | 19mer有義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | GGAAGCGAUGACAAAAAAG | 1039 |
| MAPT-1506 | 19mer有義股 | 1506-1583 (Hs-Mf) | GAAGCGAUGACAAAAAAGC | 1040 |
| MAPT-1507 | 19mer有義股 | 1507-1584 (Hs-Mf) | AAGCGAUGACAAAAAAGCC | 1041 |
| MAPT-1508 | 19mer有義股 | 1508-1585 (Hs-Mf) | AGCGAUGACAAAAAAGCCA | 1042 |
| MAPT-1509 | 19mer有義股 | 1509-1586 (Hs-Mf) | GCGAUGACAAAAAAGCCAA | 1043 |
| MAPT-1733 | 19mer有義股 | 1733 (Hs) | GAUGGUAAAACGAAGAUCG | 1044 |
| MAPT-1796 | 19mer有義股 | 1796-1873 (Hs-Mf) | AACGCCACCAGGAUUCCAG | 1045 |
| MAPT-1835 | 19mer有義股 | 1835-1912 (Hs-Mf) | AAGACACCACCCAGCUCUG | 1046 |
| MAPT-1912 | 19mer有義股 | 1912-1989 (Hs-Mf) | ACCUCCAAAAUCAGGGGAU | 1047 |
| MAPT-2094 | 19mer有義股 | 2094-2171 (Hs-Mf) | UGCCCAUGCCAGACCUGAA | 1048 |
| MAPT-2096 | 19mer有義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | CCCAUGCCAGACCUGAAGA | 1049 |
| MAPT-2097 | 19mer有義股 | 2097-2174 (Hs-Mf) | CCAUGCCAGACCUGAAGAA | 1050 |
| MAPT-2098 | 19mer有義股 | 2098 (Hs) | CAUGCCAGACCUGAAGAAU | 1051 |
| MAPT-2105 | 19mer有義股 | 2105 (Hs) | GACCUGAAGAAUGUCAAGU | 1052 |
| MAPT-2106 | 19mer有義股 | 2106 (Hs) | ACCUGAAGAAUGUCAAGUC | 1053 |
| MAPT-2107 | 19mer有義股 | 2107 (Hs) | CCUGAAGAAUGUCAAGUCC | 1054 |
| MAPT-2108 | 19mer有義股 | 2108 (Hs) | CUGAAGAAUGUCAAGUCCA | 1055 |
| MAPT-2109 | 19mer有義股 | 2109 (Hs) | UGAAGAAUGUCAAGUCCAA | 1056 |
| MAPT-2117 | 19mer有義股 | 2117-2194 (Hs-Mf) | GUCAAGUCCAAGAUCGGCU | 1057 |
| MAPT-2136 | 19mer有義股 | 2136 (Hs) | CCACUGAGAACCUGAAGCA | 1058 |
| MAPT-2137 | 19mer有義股 | 2137 (Hs) | CACUGAGAACCUGAAGCAC | 1059 |
| MAPT-2269 | 19mer有義股 | 2269-2346 (Hs-Mf) | GCAAAUAGUCUACAAACCA | 1060 |
| MAPT-2270 | 19mer有義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | CAAAUAGUCUACAAACCAG | 1061 |
| MAPT-2271 | 19mer有義股 | 2271-2348 (Hs-Mf) | AAAUAGUCUACAAACCAGU | 1062 |
| MAPT-2272 | 19mer有義股 | 2272-2349 (Hs-Mf) | AAUAGUCUACAAACCAGUU | 1063 |
| MAPT-2273 | 19mer有義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | AUAGUCUACAAACCAGUUG | 1064 |
| MAPT-2274 | 19mer有義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | UAGUCUACAAACCAGUUGA | 1065 |
| MAPT-2275 | 19mer有義股 | 2275-2352 (Hs-Mf) | AGUCUACAAACCAGUUGAC | 1066 |
| MAPT-2276 | 19mer有義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | GUCUACAAACCAGUUGACC | 1067 |
| MAPT-2277 | 19mer有義股 | 2277-2354 (Hs-Mf) | UCUACAAACCAGUUGACCU | 1068 |
| MAPT-2278 | 19mer有義股 | 2278-2355 (Hs-Mf) | CUACAAACCAGUUGACCUG | 1069 |
| MAPT-2279 | 19mer有義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | UACAAACCAGUUGACCUGA | 1070 |
| MAPT-2280 | 19mer有義股 | 2280-2357 (Hs-Mf) | ACAAACCAGUUGACCUGAG | 1071 |
| MAPT-2281 | 19mer有義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | CAAACCAGUUGACCUGAGC | 1072 |
| MAPT-2282 | 19mer有義股 | 2282-2359 (Hs-Mf) | AAACCAGUUGACCUGAGCA | 1073 |
| MAPT-2283 | 19mer有義股 | 2283-2360 (Hs-Mf) | AACCAGUUGACCUGAGCAA | 1074 |
| MAPT-2284 | 19mer有義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | ACCAGUUGACCUGAGCAAG | 1075 |
| MAPT-2286 | 19mer有義股 | 2286-2363 (Hs-Mf) | CAGUUGACCUGAGCAAGGU | 1076 |
| MAPT-2288 | 19mer有義股 | 2288-2365 (Hs-Mf) | GUUGACCUGAGCAAGGUGA | 1077 |
| MAPT-2289 | 19mer有義股 | 2289-2366 (Hs-Mf) | UUGACCUGAGCAAGGUGAC | 1078 |
| MAPT-2291 | 19mer有義股 | 2291-2368 (Hs-Mf) | GACCUGAGCAAGGUGACCU | 1079 |
| MAPT-2294 | 19mer有義股 | 2294-2371 (Hs-Mf) | CUGAGCAAGGUGACCUCCA | 1080 |
| MAPT-2299 | 19mer有義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | CAAGGUGACCUCCAAGUGU | 1081 |
| MAPT-2300 | 19mer有義股 | 2300-2377 (Hs-Mf) | AAGGUGACCUCCAAGUGUG | 1082 |
| MAPT-2301 | 19mer有義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | AGGUGACCUCCAAGUGUGG | 1083 |
| MAPT-2308 | 19mer有義股 | 2308-2385 (Hs-Mf) | CUCCAAGUGUGGCUCAUUA | 1084 |
| MAPT-2316 | 19mer有義股 | 2316-2393 (Hs-Mf) | GUGGCUCAUUAGGCAACAU | 1085 |
| MAPT-2317 | 19mer有義股 | 2317-2394 (Hs-Mf) | UGGCUCAUUAGGCAACAUC | 1086 |
| MAPT-2319 | 19mer有義股 | 2319-2396 (Hs-Mf) | GCUCAUUAGGCAACAUCCA | 1087 |
| MAPT-2320 | 19mer有義股 | 2320-2397 (Hs-Mf) | CUCAUUAGGCAACAUCCAU | 1088 |
| MAPT-2322 | 19mer有義股 | 2322-2399 (Hs-Mf) | CAUUAGGCAACAUCCAUCA | 1089 |
| MAPT-2323 | 19mer有義股 | 2323-2400 (Hs-Mf) | AUUAGGCAACAUCCAUCAU | 1090 |
| MAPT-2324 | 19mer有義股 | 2324-2401 (Hs-Mf) | UUAGGCAACAUCCAUCAUA | 1091 |
| MAPT-2326 | 19mer有義股 | 2326-2403 (Hs-Mf) | AGGCAACAUCCAUCAUAAA | 1092 |
| MAPT-2330 | 19mer有義股 | 2330-2407 (Hs-Mf) | AACAUCCAUCAUAAACCAG | 1093 |
| MAPT-2356 | 19mer有義股 | 2356-2433 (Hs-Mf) | CCAGGUGGAAGUAAAAUCU | 1094 |
| MAPT-2357 | 19mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | CAGGUGGAAGUAAAAUCUG | 1095 |
| MAPT-2358 | 19mer有義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | AGGUGGAAGUAAAAUCUGA | 1096 |
| MAPT-2359 | 19mer有義股 | 2359-2436 (Hs-Mf) | GGUGGAAGUAAAAUCUGAG | 1097 |
| MAPT-2360 | 19mer有義股 | 2360-2437 (Hs-Mf) | GUGGAAGUAAAAUCUGAGA | 1098 |
| MAPT-2361 | 19mer有義股 | 2361-2438 (Hs-Mf) | UGGAAGUAAAAUCUGAGAA | 1099 |
| MAPT-2362 | 19mer有義股 | 2362-2439 (Hs-Mf) | GGAAGUAAAAUCUGAGAAG | 1100 |
| MAPT-2363 | 19mer有義股 | 2363-2440 (Hs-Mf) | GAAGUAAAAUCUGAGAAGC | 1101 |
| MAPT-2364 | 19mer有義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | AAGUAAAAUCUGAGAAGCU | 1102 |
| MAPT-2365 | 19mer有義股 | 2365 (Hs) | AGUAAAAUCUGAGAAGCUU | 1103 |
| MAPT-2372 | 19mer有義股 | 2372 (Hs) | UCUGAGAAGCUUGACUUCA | 1104 |
| MAPT-2373 | 19mer有義股 | 2373 (Hs) | CUGAGAAGCUUGACUUCAA | 1105 |
| MAPT-2374 | 19mer有義股 | 2374 (Hs) | UGAGAAGCUUGACUUCAAG | 1106 |
| MAPT-2375 | 19mer有義股 | 2375 (Hs) | GAGAAGCUUGACUUCAAGG | 1107 |
| MAPT-2376 | 19mer有義股 | 2376 (Hs) | AGAAGCUUGACUUCAAGGA | 1108 |
| MAPT-2377 | 19mer有義股 | 2377 (Hs) | GAAGCUUGACUUCAAGGAC | 1109 |
| MAPT-2378 | 19mer有義股 | 2378 (Hs) | AAGCUUGACUUCAAGGACA | 1110 |
| MAPT-2379 | 19mer有義股 | 2379 (Hs) | AGCUUGACUUCAAGGACAG | 1111 |
| MAPT-2380 | 19mer有義股 | 2380 (Hs) | GCUUGACUUCAAGGACAGA | 1112 |
| MAPT-2381 | 19mer有義股 | 2381 (Hs) | CUUGACUUCAAGGACAGAG | 1113 |
| MAPT-2382 | 19mer有義股 | 2382 (Hs) | UUGACUUCAAGGACAGAGU | 1114 |
| MAPT-2390 | 19mer有義股 | 2390 (Hs) | AAGGACAGAGUCCAGUCGA | 1115 |
| MAPT-2391 | 19mer有義股 | 2391 (Hs) | AGGACAGAGUCCAGUCGAA | 1116 |
| MAPT-2414 | 19mer有義股 | 2414-2491 (Hs-Mf) | GGGUCCCUGGACAAUAUCA | 1117 |
| MAPT-2448 | 19mer有義股 | 2448-2525 (Hs-Mf) | GAGGAAAUAAAAAGAUUGA | 1118 |
| MAPT-2449 | 19mer有義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | AGGAAAUAAAAAGAUUGAA | 1119 |
| MAPT-2450 | 19mer有義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | GGAAAUAAAAAGAUUGAAA | 1120 |
| MAPT-2451 | 19mer有義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | GAAAUAAAAAGAUUGAAAC | 1121 |
| MAPT-2452 | 19mer有義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | AAAUAAAAAGAUUGAAACC | 1122 |
| MAPT-2453 | 19mer有義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | AAUAAAAAGAUUGAAACCC | 1123 |
| MAPT-2454 | 19mer有義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | AUAAAAAGAUUGAAACCCA | 1124 |
| MAPT-2456 | 19mer有義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | AAAAAGAUUGAAACCCACA | 1125 |
| MAPT-2457 | 19mer有義股 | 2457-2534 (Hs-Mf) | AAAAGAUUGAAACCCACAA | 1126 |
| MAPT-2567 | 19mer有義股 | 2567 (Hs) | CGGCAUCUCAGCAAUGUCU | 1127 |
| MAPT-2598 | 19mer有義股 | 2598-2675 (Hs-Mf) | GCAUCGACAUGGUAGACUC | 1128 |
| MAPT-2657 | 19mer有義股 | 2657-2734 (Hs-Mf) | CUGGCCAAGCAGGGUUUGU | 1129 |
| MAPT-2723 | 19mer有義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | AGAGUGUGGAAAAAAAAAG | 1130 |
| MAPT-2724 | 19mer有義股 | 2724-2801 (Hs-Mf) | GAGUGUGGAAAAAAAAAGA | 1131 |
| MAPT-2726 | 19mer有義股 | 2726-2803 (Hs-Mf) | GUGUGGAAAAAAAAAGAAU | 1132 |
| MAPT-2784 | 19mer有義股 | 2784-2860-1錯配(Hs-Mf) | GCAGUUCGGUUAAUUGGUU | 1133 |
| MAPT-2963 | 19mer有義股 | 2963-3039 (Hs-Mf) | GGCAAUUCCUUUUGAUUCU | 1134 |
| MAPT-3110 | 19mer有義股 | 3110-3186 (Hs-Mf) | AGCAACAAAGGAUUUGAAA | 1135 |
| MAPT-3114 | 19mer有義股 | 3114-3190 (Hs-Mf) | ACAAAGGAUUUGAAACUUG | 1136 |
| MAPT-3116 | 19mer有義股 | 3116-3192 (Hs-Mf) | AAAGGAUUUGAAACUUGGU | 1137 |
| MAPT-3118 | 19mer有義股 | 3118-3194 (Hs-Mf) | AGGAUUUGAAACUUGGUGU | 1138 |
| MAPT-3158 | 19mer有義股 | 3158-3234 (Hs-Mf) | CGAUGUCAACCUUGUGUGA | 1139 |
| MAPT-3503 | 19mer有義股 | 3503-3576 (Hs-Mf) | AAAGACUGACCUUGAUGUC | 1140 |
| MAPT-3589 | 19mer有義股 | 3589-3661 (Hs-Mf) | CUCCACAGAAACCCUGUUU | 1141 |
| MAPT-3591 | 19mer有義股 | 3591-3663 (Hs-Mf) | CCACAGAAACCCUGUUUUA | 1142 |
| MAPT-3592 | 19mer有義股 | 3592-3664 (Hs-Mf) | CACAGAAACCCUGUUUUAU | 1143 |
| MAPT-3593 | 19mer有義股 | 3593-3665 (Hs-Mf) | ACAGAAACCCUGUUUUAUU | 1144 |
| MAPT-3594 | 19mer有義股 | 3594-3666 (Hs-Mf) | CAGAAACCCUGUUUUAUUG | 1145 |
| MAPT-3595 | 19mer有義股 | 3595-3667 (Hs-Mf) | AGAAACCCUGUUUUAUUGA | 1146 |
| MAPT-3596 | 19mer有義股 | 3596-3668 (Hs-Mf) | GAAACCCUGUUUUAUUGAG | 1147 |
| MAPT-3597 | 19mer有義股 | 3597-3669 (Hs-Mf) | AAACCCUGUUUUAUUGAGU | 1148 |
| MAPT-3598 | 19mer有義股 | 3598-3670 (Hs-Mf) | AACCCUGUUUUAUUGAGUU | 1149 |
| MAPT-3599 | 19mer有義股 | 3599-3671 (Hs-Mf) | ACCCUGUUUUAUUGAGUUC | 1150 |
| MAPT-3600 | 19mer有義股 | 3600-3672 (Hs-Mf) | CCCUGUUUUAUUGAGUUCU | 1151 |
| MAPT-3601 | 19mer有義股 | 3601-3673 (Hs-Mf) | CCUGUUUUAUUGAGUUCUG | 1152 |
| MAPT-3602 | 19mer有義股 | 3602-3674 (Hs-Mf) | CUGUUUUAUUGAGUUCUGA | 1153 |
| MAPT-3603 | 19mer有義股 | 3603-3675 (Hs-Mf) | UGUUUUAUUGAGUUCUGAA | 1154 |
| MAPT-3605 | 19mer有義股 | 3605-3677 (Hs-Mf) | UUUUAUUGAGUUCUGAAGG | 1155 |
| MAPT-3607 | 19mer有義股 | 3607-3679 (Hs-Mf) | UUAUUGAGUUCUGAAGGUU | 1156 |
| MAPT-3609 | 19mer有義股 | 3609-3681 (Hs-Mf) | AUUGAGUUCUGAAGGUUGG | 1157 |
| MAPT-3610 | 19mer有義股 | 3610-3682 (Hs-Mf) | UUGAGUUCUGAAGGUUGGA | 1158 |
| MAPT-3677 | 19mer有義股 | 3677-3749 (Hs-Mf) | AACCAGUUCUCUUUGUAAG | 1159 |
| MAPT-3678 | 19mer有義股 | 3678-3750 (Hs-Mf) | ACCAGUUCUCUUUGUAAGG | 1160 |
| MAPT-3679 | 19mer有義股 | 3679-3751 (Hs-Mf) | CCAGUUCUCUUUGUAAGGA | 1161 |
| MAPT-3680 | 19mer有義股 | 3680-3752 (Hs-Mf) | CAGUUCUCUUUGUAAGGAC | 1162 |
| MAPT-3958 | 19mer有義股 | 3958-4030 (Hs-Mf) | CUACUCCAUACUGAGGGUG | 1163 |
| MAPT-3959 | 19mer有義股 | 3959-4031 (Hs-Mf) | UACUCCAUACUGAGGGUGA | 1164 |
| MAPT-3960 | 19mer有義股 | 3960-4032 (Hs-Mf) | ACUCCAUACUGAGGGUGAA | 1165 |
| MAPT-3961 | 19mer有義股 | 3961-4033 (Hs-Mf) | CUCCAUACUGAGGGUGAAA | 1166 |
| MAPT-3965 | 19mer有義股 | 3965-4037 (Hs-Mf) | AUACUGAGGGUGAAAUUAA | 1167 |
| MAPT-3970 | 19mer有義股 | 3970-4042 (Hs-Mf) | GAGGGUGAAAUUAAGGGAA | 1168 |
| MAPT-4146 | 19mer有義股 | 4146-4218 (Hs-Mf) | GGUGUUUCUGCCUUGUUGA | 1169 |
| MAPT-4474 | 19mer有義股 | 4474-4545 (Hs-Mf) | CUGGAGCAGCUGAACAUAU | 1170 |
| MAPT-4475 | 19mer有義股 | 4475-4546 (Hs-Mf) | UGGAGCAGCUGAACAUAUA | 1171 |
| MAPT-4477 | 19mer有義股 | 4477-4548 (Hs-Mf) | GAGCAGCUGAACAUAUACA | 1172 |
| MAPT-4478 | 19mer有義股 | 4478-4549 (Hs-Mf) | AGCAGCUGAACAUAUACAU | 1173 |
| MAPT-4479 | 19mer有義股 | 4479-4550 (Hs-Mf) | GCAGCUGAACAUAUACAUA | 1174 |
| MAPT-4480 | 19mer有義股 | 4480-4551 (Hs-Mf) | CAGCUGAACAUAUACAUAG | 1175 |
| MAPT-4481 | 19mer有義股 | 4481-4552 (Hs-Mf) | AGCUGAACAUAUACAUAGA | 1176 |
| MAPT-4482 | 19mer有義股 | 4482-4553 (Hs-Mf) | GCUGAACAUAUACAUAGAU | 1177 |
| MAPT-4485 | 19mer有義股 | 4485-4556 (Hs-Mf) | GAACAUAUACAUAGAUGUU | 1178 |
| MAPT-4486 | 19mer有義股 | 4486-4557 (Hs-Mf) | AACAUAUACAUAGAUGUUG | 1179 |
| MAPT-4532 | 19mer有義股 | 4532 (Hs) | GAGUUGUAGUUGGAUUUGU | 1180 |
| MAPT-4533 | 19mer有義股 | 4533 (Hs) | AGUUGUAGUUGGAUUUGUC | 1181 |
| MAPT-4539 | 19mer有義股 | 4539-4610 (Hs-Mf) | AGUUGGAUUUGUCUGUUUA | 1182 |
| MAPT-4540 | 19mer有義股 | 4540-4611 (Hs-Mf) | GUUGGAUUUGUCUGUUUAU | 1183 |
| MAPT-4541 | 19mer有義股 | 4541-4612 (Hs-Mf) | UUGGAUUUGUCUGUUUAUG | 1184 |
| MAPT-4543 | 19mer有義股 | 4543-4614 (Hs-Mf) | GGAUUUGUCUGUUUAUGCU | 1185 |
| MAPT-4544 | 19mer有義股 | 4544-4615 (Hs-Mf) | GAUUUGUCUGUUUAUGCUU | 1186 |
| MAPT-4545 | 19mer有義股 | 4545-4616 (Hs-Mf) | AUUUGUCUGUUUAUGCUUG | 1187 |
| MAPT-4546 | 19mer有義股 | 4546-4617 (Hs-Mf) | UUUGUCUGUUUAUGCUUGG | 1188 |
| MAPT-4547 | 19mer有義股 | 4547-4618 (Hs-Mf) | UUGUCUGUUUAUGCUUGGA | 1189 |
| MAPT-4548 | 19mer有義股 | 4548-4619 (Hs-Mf) | UGUCUGUUUAUGCUUGGAU | 1190 |
| MAPT-4549 | 19mer有義股 | 4549-4620 (Hs-Mf) | GUCUGUUUAUGCUUGGAUU | 1191 |
| MAPT-4550 | 19mer有義股 | 4550-4621 (Hs-Mf) | UCUGUUUAUGCUUGGAUUC | 1192 |
| MAPT-4551 | 19mer有義股 | 4551-4622 (Hs-Mf) | CUGUUUAUGCUUGGAUUCA | 1193 |
| MAPT-4552 | 19mer有義股 | 4552-4623 (Hs-Mf) | UGUUUAUGCUUGGAUUCAC | 1194 |
| MAPT-4554 | 19mer有義股 | 4554-4625 (Hs-Mf) | UUUAUGCUUGGAUUCACCA | 1195 |
| MAPT-4556 | 19mer有義股 | 4556-4627 (Hs-Mf) | UAUGCUUGGAUUCACCAGA | 1196 |
| MAPT-4557 | 19mer有義股 | 4557-4628 (Hs-Mf) | AUGCUUGGAUUCACCAGAG | 1197 |
| MAPT-4558 | 19mer有義股 | 4558-4629 (Hs-Mf) | UGCUUGGAUUCACCAGAGU | 1198 |
| MAPT-4559 | 19mer有義股 | 4559-4630 (Hs-Mf) | GCUUGGAUUCACCAGAGUG | 1199 |
| MAPT-4560 | 19mer有義股 | 4560-4631 (Hs-Mf) | CUUGGAUUCACCAGAGUGA | 1200 |
| MAPT-4561 | 19mer有義股 | 4561-4632 (Hs-Mf) | UUGGAUUCACCAGAGUGAC | 1201 |
| MAPT-4562 | 19mer有義股 | 4562-4633 (Hs-Mf) | UGGAUUCACCAGAGUGACU | 1202 |
| MAPT-4563 | 19mer有義股 | 4563-4634 (Hs-Mf) | GGAUUCACCAGAGUGACUA | 1203 |
| MAPT-4564 | 19mer有義股 | 4564-4635 (Hs-Mf) | GAUUCACCAGAGUGACUAU | 1204 |
| MAPT-4615 | 19mer有義股 | 4615-4687 (Hs-Mf) | ACGCAUGUAUCUUGAAAUG | 1205 |
| MAPT-4616 | 19mer有義股 | 4616-4688 (Hs-Mf) | CGCAUGUAUCUUGAAAUGC | 1206 |
| MAPT-4617 | 19mer有義股 | 4617-4689 (Hs-Mf) | GCAUGUAUCUUGAAAUGCU | 1207 |
| MAPT-4618 | 19mer有義股 | 4618-4690 (Hs-Mf) | CAUGUAUCUUGAAAUGCUU | 1208 |
| MAPT-4619 | 19mer有義股 | 4619-4691 (Hs-Mf) | AUGUAUCUUGAAAUGCUUG | 1209 |
| MAPT-4620 | 19mer有義股 | 4620-4692 (Hs-Mf) | UGUAUCUUGAAAUGCUUGU | 1210 |
| MAPT-4621 | 19mer有義股 | 4621-4693 (Hs-Mf) | GUAUCUUGAAAUGCUUGUA | 1211 |
| MAPT-4622 | 19mer有義股 | 4622-4694 (Hs-Mf) | UAUCUUGAAAUGCUUGUAA | 1212 |
| MAPT-4623 | 19mer有義股 | 4623-4695 (Hs-Mf) | AUCUUGAAAUGCUUGUAAA | 1213 |
| MAPT-4625 | 19mer有義股 | 4625-4697 (Hs-Mf) | CUUGAAAUGCUUGUAAAGA | 1214 |
| MAPT-4627 | 19mer有義股 | 4627-4699 (Hs-Mf) | UGAAAUGCUUGUAAAGAGG | 1215 |
| MAPT-4628 | 19mer有義股 | 4628-4700 (Hs-Mf) | GAAAUGCUUGUAAAGAGGU | 1216 |
| MAPT-4629 | 19mer有義股 | 4629-4701 (Hs-Mf) | AAAUGCUUGUAAAGAGGUU | 1217 |
| MAPT-4630 | 19mer有義股 | 4630-4702 (Hs-Mf) | AAUGCUUGUAAAGAGGUUU | 1218 |
| MAPT-4632 | 19mer有義股 | 4632-4704 (Hs-Mf) | UGCUUGUAAAGAGGUUUCU | 1219 |
| MAPT-4633 | 19mer有義股 | 4633-4705 (Hs-Mf) | GCUUGUAAAGAGGUUUCUA | 1220 |
| MAPT-4825 | 19mer有義股 | 4825-4897 (Hs-Mf) | ACAGGAUUAGGACUGAAGC | 1221 |
| MAPT-4828 | 19mer有義股 | 4828-4900 (Hs-Mf) | GGAUUAGGACUGAAGCGAU | 1222 |
| MAPT-5682 | 19mer有義股 | 5682-5743 (Hs-Mf) | GAAGUUCUUGUGCCCUGCU | 1223 |
| MAPT-5958 | 19mer有義股 | 5958 (Hs) | AAGCUGCUGACUCACUUUA | 1224 |
| MAPT-5959 | 19mer有義股 | 5959 (Hs) | AGCUGCUGACUCACUUUAU | 1225 |
| MAPT-5961 | 19mer有義股 | 5961 (Hs) | CUGCUGACUCACUUUAUCA | 1226 |
| MAPT-5963 | 19mer有義股 | 5963 (Hs) | GCUGACUCACUUUAUCAAU | 1227 |
| MAPT-5964 | 19mer有義股 | 5964 (Hs) | CUGACUCACUUUAUCAAUA | 1228 |
| MAPT-5965 | 19mer有義股 | 5965 (Hs) | UGACUCACUUUAUCAAUAG | 1229 |
| MAPT-5966 | 19mer有義股 | 5966-6021 (Hs-Mf) | GACUCACUUUAUCAAUAGU | 1230 |
| MAPT-5967 | 19mer有義股 | 5967-6022 (Hs-Mf) | ACUCACUUUAUCAAUAGUU | 1231 |
| MAPT-5968 | 19mer有義股 | 5968-6023 (Hs-Mf) | CUCACUUUAUCAAUAGUUC | 1232 |
| MAPT-6006 | 19mer有義股 | 6006-6061 (Hs-Mf) | GGUGAGACUGUAUCCUGUU | 1233 |
| MAPT-6007 | 19mer有義股 | 6007-6062 (Hs-Mf) | GUGAGACUGUAUCCUGUUU | 1234 |
| MAPT-6008 | 19mer有義股 | 6008-6063 (Hs-Mf) | UGAGACUGUAUCCUGUUUG | 1235 |
| MAPT-6009 | 19mer有義股 | 6009-6064 (Hs-Mf) | GAGACUGUAUCCUGUUUGC | 1236 |
| MAPT-6010 | 19mer有義股 | 6010-6065 (Hs-Mf) | AGACUGUAUCCUGUUUGCU | 1237 |
| MAPT-6011 | 19mer有義股 | 6011-6066 (Hs-Mf) | GACUGUAUCCUGUUUGCUA | 1238 |
| MAPT-6012 | 19mer有義股 | 6012-6067 (Hs-Mf) | ACUGUAUCCUGUUUGCUAU | 1239 |
| MAPT-6013 | 19mer有義股 | 6013-6068 (Hs-Mf) | CUGUAUCCUGUUUGCUAUU | 1240 |
| MAPT-6014 | 19mer有義股 | 6014-6069 (Hs-Mf) | UGUAUCCUGUUUGCUAUUG | 1241 |
| MAPT-6015 | 19mer有義股 | 6015-6070 (Hs-Mf) | GUAUCCUGUUUGCUAUUGC | 1242 |
| MAPT-6017 | 19mer有義股 | 6017-6072 (Hs-Mf) | AUCCUGUUUGCUAUUGCUU | 1243 |
| MAPT-6119 | 19mer有義股 | 6119-6174 (Hs-Mf) | GCCUCGUAACCCUUUUCAU | 1244 |
| MAPT-6628 | 19mer有義股 | 6628-6689 (Hs-Mf) | GAGUUUGCCAUGUUGAGCA | 1245 |
| MAPT-6629 | 19mer有義股 | 6629-6690 (Hs-Mf) | AGUUUGCCAUGUUGAGCAG | 1246 |
| MAPT-6631 | 19mer有義股 | 6631-6692 (Hs-Mf) | UUUGCCAUGUUGAGCAGGA | 1247 |
| MAPT-6672 | 19mer有義股 | 6672-6733 (Hs-Mf) | CCAUGAUUUCUUCGGUAAU | 1248 |
| MAPT-6731 | 19mer有義股 | 6731 (Hs) | GCUUUCUGUCUGUGAAUGU | 1249 |
| MAPT-6732 | 19mer有義股 | 6732 (Hs) | CUUUCUGUCUGUGAAUGUC | 1250 |
| MAPT-6738 | 19mer有義股 | 6738-6799 (Hs-Mf) | GUCUGUGAAUGUCUAUAUA | 1251 |
| MAPT-6739 | 19mer有義股 | 6739-6800 (Hs-Mf) | UCUGUGAAUGUCUAUAUAG | 1252 |
| MAPT-6740 | 19mer有義股 | 6740-6801 (Hs-Mf) | CUGUGAAUGUCUAUAUAGU | 1253 |
| MAPT-6741 | 19mer有義股 | 6741-6802 (Hs-Mf) | UGUGAAUGUCUAUAUAGUG | 1254 |
| MAPT-6742 | 19mer有義股 | 6742-6803 (Hs-Mf) | GUGAAUGUCUAUAUAGUGU | 1255 |
| MAPT-6743 | 19mer有義股 | 6743-6804 (Hs-Mf) | UGAAUGUCUAUAUAGUGUA | 1256 |
| MAPT-6745 | 19mer有義股 | 6745-6806 (Hs-Mf) | AAUGUCUAUAUAGUGUAUU | 1257 |
| MAPT-6748 | 19mer有義股 | 6748-6809 (Hs-Mf) | GUCUAUAUAGUGUAUUGUG | 1258 |
| MAPT-6749 | 19mer有義股 | 6749-6810 (Hs-Mf) | UCUAUAUAGUGUAUUGUGU | 1259 |
| MAPT-6750 | 19mer有義股 | 6750-6811 (Hs-Mf) | CUAUAUAGUGUAUUGUGUG | 1260 |
| MAPT-6751 | 19mer有義股 | 6751-6812 (Hs-Mf) | UAUAUAGUGUAUUGUGUGU | 1261 |
| MAPT-6752 | 19mer有義股 | 6752-6813 (Hs-Mf) | AUAUAGUGUAUUGUGUGUU | 1262 |
| MAPT-6753 | 19mer有義股 | 6753-6814 (Hs-Mf) | UAUAGUGUAUUGUGUGUUU | 1263 |
| MAPT-6754 | 19mer有義股 | 6754-6815 (Hs-Mf) | AUAGUGUAUUGUGUGUUUU | 1264 |
| MAPT-6755 | 19mer有義股 | 6755-6816 (Hs-Mf) | UAGUGUAUUGUGUGUUUUA | 1265 |
| MAPT-6756 | 19mer有義股 | 6756-6817 (Hs-Mf) | AGUGUAUUGUGUGUUUUAA | 1266 |
| MAPT-6757 | 19mer有義股 | 6757-6818 (Hs-Mf) | GUGUAUUGUGUGUUUUAAC | 1267 |
| MAPT-6758 | 19mer有義股 | 6758-6819 (Hs-Mf) | UGUAUUGUGUGUUUUAACA | 1268 |
| MAPT-6759 | 19mer有義股 | 6759-6820 (Hs-Mf) | GUAUUGUGUGUUUUAACAA | 1269 |
| MAPT-6760 | 19mer有義股 | 6760-6821 (Hs-Mf) | UAUUGUGUGUUUUAACAAA | 1270 |
| MAPT-6761 | 19mer有義股 | 6761-6822 (Hs-Mf) | AUUGUGUGUUUUAACAAAU | 1271 |
| MAPT-6762 | 19mer有義股 | 6762-6823 (Hs-Mf) | UUGUGUGUUUUAACAAAUG | 1272 |
| MAPT-6763 | 19mer有義股 | 6763-6824 (Hs-Mf) | UGUGUGUUUUAACAAAUGA | 1273 |
| MAPT-6764 | 19mer有義股 | 6764-6825 (Hs-Mf) | GUGUGUUUUAACAAAUGAU | 1274 |
| MAPT-6765 | 19mer有義股 | 6765-6826 (Hs-Mf) | UGUGUUUUAACAAAUGAUU | 1275 |
| MAPT-6766 | 19mer有義股 | 6766-6827 (Hs-Mf) | GUGUUUUAACAAAUGAUUU | 1276 |
| MAPT-6767 | 19mer有義股 | 6767-6828 (Hs-Mf) | UGUUUUAACAAAUGAUUUA | 1277 |
| MAPT-6768 | 19mer有義股 | 6768-6829 (Hs-Mf) | GUUUUAACAAAUGAUUUAC | 1278 |
| MAPT-6769 | 19mer有義股 | 6769-6830 (Hs-Mf) | UUUUAACAAAUGAUUUACA | 1279 |
| MAPT-6772 | 19mer有義股 | 6772-6833 (Hs-Mf) | UAACAAAUGAUUUACACUG | 1280 |
| MAPT-6773 | 19mer有義股 | 6773-6834 (Hs-Mf) | AACAAAUGAUUUACACUGA | 1281 |
| MAPT-6774 | 19mer有義股 | 6774-6835 (Hs-Mf) | ACAAAUGAUUUACACUGAC | 1282 |
| MAPT-6775 | 19mer有義股 | 6775-6836 (Hs-Mf) | CAAAUGAUUUACACUGACU | 1283 |
| MAPT-6777 | 19mer有義股 | 6777-6838 (Hs-Mf) | AAUGAUUUACACUGACUGU | 1284 |
| MAPT-6778 | 19mer有義股 | 6778-6839 (Hs-Mf) | AUGAUUUACACUGACUGUU | 1285 |
| MAPT-6779 | 19mer有義股 | 6779-6840 (Hs-Mf) | UGAUUUACACUGACUGUUG | 1286 |
| MAPT-6780 | 19mer有義股 | 6780-6841 (Hs-Mf) | GAUUUACACUGACUGUUGC | 1287 |
| MAPT-6781 | 19mer有義股 | 6781 (Hs) | AUUUACACUGACUGUUGCU | 1288 |
| MAPT-6789 | 19mer有義股 | 6789 (Hs) | UGACUGUUGCUGUAAAAGU | 1289 |
| MAPT-6792 | 19mer有義股 | 6792 (Hs) | CUGUUGCUGUAAAAGUGAA | 1290 |
| MAPT-6793 | 19mer有義股 | 6793 (Hs) | UGUUGCUGUAAAAGUGAAU | 1291 |
| MAPT-6795 | 19mer有義股 | 6795 (Hs) | UUGCUGUAAAAGUGAAUUU | 1292 |
| MAPT-6796 | 19mer有義股 | 6796 (Hs) | UGCUGUAAAAGUGAAUUUG | 1293 |
| MAPT-6797 | 19mer有義股 | 6797 (Hs) | GCUGUAAAAGUGAAUUUGG | 1294 |
| MAPT-6798 | 19mer有義股 | 6798 (Hs) | CUGUAAAAGUGAAUUUGGA | 1295 |
| MAPT-2141 | 19mer反義股 | 2141-2218-966 (Hs-Mf-Mm) | GCUGGUGCUUCAGGUUCUC | 1296 |
| MAPT-2142 | 19mer反義股 | 2142-2219-967 (Hs-Mf-Mm) | GGCUGGUGCUUCAGGUUCU | 1297 |
| MAPT-2303 | 19mer反義股 | 2303-2380-1128 (Hs-Mf-Mm) | AGCCACACUUGGAGGUCAC | 1298 |
| MAPT-2347 | 19mer反義股 | 2347-2424-1172 (Hs-Mf-Mm) | UUCCACCUGGCCACCUCCU | 1299 |
| MAPT-2349 | 19mer反義股 | 2349-2426-1174 (Hs-Mf-Mm) | ACUUCCACCUGGCCACCUC | 1300 |
| MAPT-2350 | 19mer反義股 | 2350-2427-1175 (Hs-Mf-Mm) | UACUUCCACCUGGCCACCU | 1301 |
| MAPT-2351 | 19mer反義股 | 2351-2428-1176 (Hs-Mf-Mm) | UUACUUCCACCUGGCCACC | 1302 |
| MAPT-2352 | 19mer反義股 | 2352-2429-1177 (Hs-Mf-Mm) | UUUACUUCCACCUGGCCAC | 1303 |
| MAPT-2353 | 19mer反義股 | 2353-2430-1178 (Hs-Mf-Mm) | UUUUACUUCCACCUGGCCA | 1304 |
| MAPT-2354 | 19mer反義股 | 2354-2431-1179 (Hs-Mf-Mm) | AUUUUACUUCCACCUGGCC | 1305 |
| MAPT-2355 | 19mer反義股 | 2355-2432-1180 (Hs-Mf-Mm) | GAUUUUACUUCCACCUGGC | 1306 |
| MAPT-2459 | 19mer反義股 | 2459-2536-1284 (Hs-Mf-Mm) | GCUUGUGGGUUUCAAUCUU | 1307 |
| MAPT-2460 | 19mer反義股 | 2460-2537-1285 (Hs-Mf-Mm) | AGCUUGUGGGUUUCAAUCU | 1308 |
| MAPT-2461 | 19mer反義股 | 2461-2538-1286 (Hs-Mf-Mm) | CAGCUUGUGGGUUUCAAUC | 1309 |
| MAPT-2462 | 19mer反義股 | 2462-2539-1287 (Hs-Mf-Mm) | UCAGCUUGUGGGUUUCAAU | 1310 |
| MAPT-2463 | 19mer反義股 | 2463-2540-1288 (Hs-Mf-Mm) | GUCAGCUUGUGGGUUUCAA | 1311 |
| MAPT-2464 | 19mer反義股 | 2464-2541-1289 (Hs-Mf-Mm) | GGUCAGCUUGUGGGUUUCA | 1312 |
| MAPT-2465 | 19mer反義股 | 2465-2542-1290 (Hs-Mf-Mm) | AGGUCAGCUUGUGGGUUUC | 1313 |
| MAPT-2466 | 19mer反義股 | 2466-2543-1291 (Hs-Mf-Mm) | AAGGUCAGCUUGUGGGUUU | 1314 |
| MAPT-2467 | 19mer反義股 | 2467-2544-1292 (Hs-Mf-Mm) | GAAGGUCAGCUUGUGGGUU | 1315 |
| MAPT-2495 | 19mer反義股 | 2495-2572-1320 (Hs-Mf-Mm) | GGUCUGUCUUGGCUUUGGC | 1316 |
| MAPT-2496 | 19mer反義股 | 2496-2573-1321 (Hs-Mf-Mm) | UGGUCUGUCUUGGCUUUGG | 1317 |
| MAPT-3686 | 19mer反義股 | 3686-3758-2505 (Hs-Mf-Mm) | GCACAAGUCCUUACAAAGA | 1318 |
| MAPT-3687 | 19mer反義股 | 3687-3759-2506 (Hs-Mf-Mm) | GGCACAAGUCCUUACAAAG | 1319 |
| MAPT-3688 | 19mer反義股 | 3688-3760-2507 (Hs-Mf-Mm) | AGGCACAAGUCCUUACAAA | 1320 |
| MAPT-3691 | 19mer反義股 | 3691-3763-2510 (Hs-Mf-Mm) | AAGAGGCACAAGUCCUUAC | 1321 |
| MAPT-3692 | 19mer反義股 | 3692-3764-2511 (Hs-Mf-Mm) | CAAGAGGCACAAGUCCUUA | 1322 |
| MAPT-3693 | 19mer反義股 | 3693-3765-2512 (Hs-Mf-Mm) | CCAAGAGGCACAAGUCCUU | 1323 |
| MAPT-4534 | 19mer反義股 | 4534-4605-3332 (Hs-Mf-Mm) | AGACAAAUCCAACUACAAC | 1324 |
| MAPT-4535 | 19mer反義股 | 4535-4606-3333 (Hs-Mf-Mm) | CAGACAAAUCCAACUACAA | 1325 |
| MAPT-4536 | 19mer反義股 | 4536-4607-3334 (Hs-Mf-Mm) | ACAGACAAAUCCAACUACA | 1326 |
| MAPT-4537 | 19mer反義股 | 4537-4608-3335 (Hs-Mf-Mm) | AACAGACAAAUCCAACUAC | 1327 |
| MAPT-4538 | 19mer反義股 | 4538-4609-3336 (Hs-Mf-Mm) | AAACAGACAAAUCCAACUA | 1328 |
| MAPT-4566 | 19mer反義股 | 4566-4637-3362 (Hs-Mf-Mm) | UCAUAGUCACUCUGGUGAA | 1329 |
| MAPT-4567 | 19mer反義股 | 4567-4638-3363 (Hs-Mf-Mm) | AUCAUAGUCACUCUGGUGA | 1330 |
| MAPT-4568 | 19mer反義股 | 4568-4639-3364 (Hs-Mf-Mm) | UAUCAUAGUCACUCUGGUG | 1331 |
| MAPT-4569 | 19mer反義股 | 4569-4640-3365 (Hs-Mf-Mm) | CUAUCAUAGUCACUCUGGU | 1332 |
| MAPT-4570 | 19mer反義股 | 4570-4641-3366 (Hs-Mf-Mm) | ACUAUCAUAGUCACUCUGG | 1333 |
| MAPT-4571 | 19mer反義股 | 4571-4642-3367 (Hs-Mf-Mm) | CACUAUCAUAGUCACUCUG | 1334 |
| MAPT-4572 | 19mer反義股 | 4572-4643-3368 (Hs-Mf-Mm) | UCACUAUCAUAGUCACUCU | 1335 |
| MAPT-4573 | 19mer反義股 | 4573-4644-3369 (Hs-Mf-Mm) | UUCACUAUCAUAGUCACUC | 1336 |
| MAPT-4574 | 19mer反義股 | 4574-4645-3370 (Hs-Mf-Mm) | UUUCACUAUCAUAGUCACU | 1337 |
| MAPT-4575 | 19mer反義股 | 4575-4646-3371 (Hs-Mf-Mm) | UUUUCACUAUCAUAGUCAC | 1338 |
| MAPT-4576 | 19mer反義股 | 4576-4647-3372 (Hs-Mf-Mm) | CUUUUCACUAUCAUAGUCA | 1339 |
| MAPT-4577 | 19mer反義股 | 4577-4648-3373 (Hs-Mf-Mm) | UCUUUUCACUAUCAUAGUC | 1340 |
| MAPT-4578 | 19mer反義股 | 4578-4649-3374 (Hs-Mf-Mm) | UUCUUUUCACUAUCAUAGU | 1341 |
| MAPT-4579 | 19mer反義股 | 4579-4650-3375 (Hs-Mf-Mm) | UUUCUUUUCACUAUCAUAG | 1342 |
| MAPT-4580 | 19mer反義股 | 4580-4651-3376 (Hs-Mf-Mm) | UUUUCUUUUCACUAUCAUA | 1343 |
| MAPT-4605 | 19mer反義股 | 4605-4677-3439 (Hs-Mf-Mm) | UACAUGCGUCCUUUUUUUU | 1344 |
| MAPT-4606 | 19mer反義股 | 4606-4678-3440 (Hs-Mf-Mm) | AUACAUGCGUCCUUUUUUU | 1345 |
| MAPT-4607 | 19mer反義股 | 4607-4679-3441 (Hs-Mf-Mm) | GAUACAUGCGUCCUUUUUU | 1346 |
| MAPT-4608 | 19mer反義股 | 4608-4680-3442 (Hs-Mf-Mm) | AGAUACAUGCGUCCUUUUU | 1347 |
| MAPT-4609 | 19mer反義股 | 4609-4681-3443 (Hs-Mf-Mm) | AAGAUACAUGCGUCCUUUU | 1348 |
| MAPT-4610 | 19mer反義股 | 4610-4682-3444 (Hs-Mf-Mm) | CAAGAUACAUGCGUCCUUU | 1349 |
| MAPT-4611 | 19mer反義股 | 4611-4683-3445 (Hs-Mf-Mm) | UCAAGAUACAUGCGUCCUU | 1350 |
| MAPT-4612 | 19mer反義股 | 4612-4684-3446 (Hs-Mf-Mm) | UUCAAGAUACAUGCGUCCU | 1351 |
| MAPT-4613 | 19mer反義股 | 4613-4685-3447 (Hs-Mf-Mm) | UUUCAAGAUACAUGCGUCC | 1352 |
| MAPT-4614 | 19mer反義股 | 4614-4686-3448 (Hs-Mf-Mm) | AUUUCAAGAUACAUGCGUC | 1353 |
| MAPT-5969 | 19mer反義股 | 5969-6024-4540 (Hs-Mf-Mm) | GGAACUAUUGAUAAAGUGA | 1354 |
| MAPT-5970 | 19mer反義股 | 5970-6025-4541 (Hs-Mf-Mm) | UGGAACUAUUGAUAAAGUG | 1355 |
| MAPT-5971 | 19mer反義股 | 5971-6026-4542 (Hs-Mf-Mm) | AUGGAACUAUUGAUAAAGU | 1356 |
| MAPT-5972 | 19mer反義股 | 5972-6027-4543 (Hs-Mf-Mm) | AAUGGAACUAUUGAUAAAG | 1357 |
| MAPT-5973 | 19mer反義股 | 5973-6028-4544 (Hs-Mf-Mm) | AAAUGGAACUAUUGAUAAA | 1358 |
| MAPT-5974 | 19mer反義股 | 5974-6029-4545 (Hs-Mf-Mm) | UAAAUGGAACUAUUGAUAA | 1359 |
| MAPT-5975 | 19mer反義股 | 5975-6030-4546 (Hs-Mf-Mm) | UUAAAUGGAACUAUUGAUA | 1360 |
| MAPT-5976 | 19mer反義股 | 5976-6031-4547 (Hs-Mf-Mm) | UUUAAAUGGAACUAUUGAU | 1361 |
| MAPT-5977 | 19mer反義股 | 5977-6032-4548 (Hs-Mf-Mm) | AUUUAAAUGGAACUAUUGA | 1362 |
| MAPT-5978 | 19mer反義股 | 5978-6033-4549 (Hs-Mf-Mm) | AAUUUAAAUGGAACUAUUG | 1363 |
| MAPT-5979 | 19mer反義股 | 5979-6034-4550 (Hs-Mf-Mm) | CAAUUUAAAUGGAACUAUU | 1364 |
| MAPT-5980 | 19mer反義股 | 5980-6035-4551 (Hs-Mf-Mm) | UCAAUUUAAAUGGAACUAU | 1365 |
| MAPT-5981 | 19mer反義股 | 5981-6036-4552 (Hs-Mf-Mm) | GUCAAUUUAAAUGGAACUA | 1366 |
| MAPT-5982 | 19mer反義股 | 5982-6037-4553 (Hs-Mf-Mm) | AGUCAAUUUAAAUGGAACU | 1367 |
| MAPT-5983 | 19mer反義股 | 5983-6038-4554 (Hs-Mf-Mm) | AAGUCAAUUUAAAUGGAAC | 1368 |
| MAPT-5984 | 19mer反義股 | 5984-6039-4555 (Hs-Mf-Mm) | GAAGUCAAUUUAAAUGGAA | 1369 |
| MAPT-5985 | 19mer反義股 | 5985-6040-4556 (Hs-Mf-Mm) | UGAAGUCAAUUUAAAUGGA | 1370 |
| MAPT-6662 | 19mer反義股 | 6662-6723-5230 (Hs-Mf-Mm) | AAAUCAUGGGACUUGCAAG | 1371 |
| MAPT-6663 | 19mer反義股 | 6663-6724-5231 (Hs-Mf-Mm) | GAAAUCAUGGGACUUGCAA | 1372 |
| MAPT-6664 | 19mer反義股 | 6664-6725-5232 (Hs-Mf-Mm) | AGAAAUCAUGGGACUUGCA | 1373 |
| MAPT-6665 | 19mer反義股 | 6665-6726-5233 (Hs-Mf-Mm) | AAGAAAUCAUGGGACUUGC | 1374 |
| MAPT-6800 | 19mer反義股 | 6800-6861-5365 (Hs-Mf-Mm) | UUUCCAAAUUCACUUUUAC | 1375 |
| MAPT-6801 | 19mer反義股 | 6801-6862-5366 (Hs-Mf-Mm) | AUUUCCAAAUUCACUUUUA | 1376 |
| MAPT-6802 | 19mer反義股 | 6802-6863-5367 (Hs-Mf-Mm) | UAUUUCCAAAUUCACUUUU | 1377 |
| MAPT-6803 | 19mer反義股 | 6803-6864-5368 (Hs-Mf-Mm) | UUAUUUCCAAAUUCACUUU | 1378 |
| MAPT-6804 | 19mer反義股 | 6804-6865-5369 (Hs-Mf-Mm) | UUUAUUUCCAAAUUCACUU | 1379 |
| MAPT-6805 | 19mer反義股 | 6805-6866-5370 (Hs-Mf-Mm) | CUUUAUUUCCAAAUUCACU | 1380 |
| MAPT-6806 | 19mer反義股 | 6806-6867-5371 (Hs-Mf-Mm) | ACUUUAUUUCCAAAUUCAC | 1381 |
| MAPT-6807 | 19mer反義股 | 6807-6868-5372 (Hs-Mf-Mm) | AACUUUAUUUCCAAAUUCA | 1382 |
| MAPT-6808 | 19mer反義股 | 6808-6869-5373 (Hs-Mf-Mm) | UAACUUUAUUUCCAAAUUC | 1383 |
| MAPT-6809 | 19mer反義股 | 6809-6870-5374 (Hs-Mf-Mm) | AUAACUUUAUUUCCAAAUU | 1384 |
| MAPT-6810 | 19mer反義股 | 6810-6871-5375 (Hs-Mf-Mm) | AAUAACUUUAUUUCCAAAU | 1385 |
| MAPT-6811 | 19mer反義股 | 6811-6872-5376 (Hs-Mf-Mm) | UAAUAACUUUAUUUCCAAA | 1386 |
| MAPT-6812 | 19mer反義股 | 6812-6873-5377 (Hs-Mf-Mm) | GUAAUAACUUUAUUUCCAA | 1387 |
| MAPT-6813 | 19mer反義股 | 6813-6874-5378 (Hs-Mf-Mm) | AGUAAUAACUUUAUUUCCA | 1388 |
| MAPT-6814 | 19mer反義股 | 6814-6875-5379 (Hs-Mf-Mm) | GAGUAAUAACUUUAUUUCC | 1389 |
| MAPT-6815 | 19mer反義股 | 6815-6876-5380 (Hs-Mf-Mm) | AGAGUAAUAACUUUAUUUC | 1390 |
| MAPT-6816 | 19mer反義股 | 6816-6877-5381 (Hs-Mf-Mm) | CAGAGUAAUAACUUUAUUU | 1391 |
| MAPT-363 | 19mer反義股 | 363 (Hs) | UCCAUCACUUCGAACUCCU | 1392 |
| MAPT-364 | 19mer反義股 | 364 (Hs) | UUCCAUCACUUCGAACUCC | 1393 |
| MAPT-365 | 19mer反義股 | 365 (Hs) | CUUCCAUCACUUCGAACUC | 1394 |
| MAPT-367 | 19mer反義股 | 367 (Hs) | AUCUUCCAUCACUUCGAAC | 1395 |
| MAPT-369 | 19mer反義股 | 369 (Hs) | UGAUCUUCCAUCACUUCGA | 1396 |
| MAPT-374 | 19mer反義股 | 374-226 (Hs-Mf) | CAGCGUGAUCUUCCAUCAC | 1397 |
| MAPT-395 | 19mer反義股 | 395-247 (Hs-Mf) | UGUCCCCCAACCCGUACGU | 1398 |
| MAPT-400 | 19mer反義股 | 400-252 (Hs-Mf) | UUUCCUGUCCCCCAACCCG | 1399 |
| MAPT-443 | 19mer反義股 | 443-295 (Hs-Mf) | UGUCACCCUCUUGGUCUUG | 1400 |
| MAPT-688 | 19mer反義股 | 688-453 (Hs-Mf) | ACCAGCAGCUUCGUCUUCC | 1401 |
| MAPT-689 | 19mer反義股 | 689-454 (Hs-Mf) | GACCAGCAGCUUCGUCUUC | 1402 |
| MAPT-690 | 19mer反義股 | 690-455 (Hs-Mf) | UGACCAGCAGCUUCGUCUU | 1403 |
| MAPT-693 | 19mer反義股 | 693-458 (Hs-Mf) | ACGUGACCAGCAGCUUCGU | 1404 |
| MAPT-695 | 19mer反義股 | 695-460 (Hs-Mf) | UCACGUGACCAGCAGCUUC | 1405 |
| MAPT-696 | 19mer反義股 | 696-461 (Hs-Mf) | GUCACGUGACCAGCAGCUU | 1406 |
| MAPT-1475 | 19mer反義股 | 1475-1552 (Hs-Mf) | UGCUUUUACUGACCAUGCG | 1407 |
| MAPT-1476 | 19mer反義股 | 1476-1553 (Hs-Mf) | UUGCUUUUACUGACCAUGC | 1408 |
| MAPT-1479 | 19mer反義股 | 1479-1556 (Hs-Mf) | UCUUUGCUUUUACUGACCA | 1409 |
| MAPT-1480 | 19mer反義股 | 1480-1557 (Hs-Mf) | GUCUUUGCUUUUACUGACC | 1410 |
| MAPT-1481 | 19mer反義股 | 1481-1558 (Hs-Mf) | CGUCUUUGCUUUUACUGAC | 1411 |
| MAPT-1484 | 19mer反義股 | 1484-1561 (Hs-Mf) | UCCCGUCUUUGCUUUUACU | 1412 |
| MAPT-1485 | 19mer反義股 | 1485-1562 (Hs-Mf) | GUCCCGUCUUUGCUUUUAC | 1413 |
| MAPT-1492 | 19mer反義股 | 1492-1569 (Hs-Mf) | GCUUCCAGUCCCGUCUUUG | 1414 |
| MAPT-1494 | 19mer反義股 | 1494-1571 (Hs-Mf) | UCGCUUCCAGUCCCGUCUU | 1415 |
| MAPT-1495 | 19mer反義股 | 1495-1572 (Hs-Mf) | AUCGCUUCCAGUCCCGUCU | 1416 |
| MAPT-1498 | 19mer反義股 | 1498-1575 (Hs-Mf) | GUCAUCGCUUCCAGUCCCG | 1417 |
| MAPT-1499 | 19mer反義股 | 1499-1576 (Hs-Mf) | UGUCAUCGCUUCCAGUCCC | 1418 |
| MAPT-1500 | 19mer反義股 | 1500-1577 (Hs-Mf) | UUGUCAUCGCUUCCAGUCC | 1419 |
| MAPT-1502 | 19mer反義股 | 1502-1579 (Hs-Mf) | UUUUGUCAUCGCUUCCAGU | 1420 |
| MAPT-1503 | 19mer反義股 | 1503-1580 (Hs-Mf) | UUUUUGUCAUCGCUUCCAG | 1421 |
| MAPT-1504 | 19mer反義股 | 1504-1581 (Hs-Mf) | UUUUUUGUCAUCGCUUCCA | 1422 |
| MAPT-1505 | 19mer反義股 | 1505-1582 (Hs-Mf) | CUUUUUUGUCAUCGCUUCC | 1423 |
| MAPT-1506 | 19mer反義股 | 1506-1583 (Hs-Mf) | GCUUUUUUGUCAUCGCUUC | 1424 |
| MAPT-1507 | 19mer反義股 | 1507-1584 (Hs-Mf) | GGCUUUUUUGUCAUCGCUU | 1425 |
| MAPT-1508 | 19mer反義股 | 1508-1585 (Hs-Mf) | UGGCUUUUUUGUCAUCGCU | 1426 |
| MAPT-1509 | 19mer反義股 | 1509-1586 (Hs-Mf) | UUGGCUUUUUUGUCAUCGC | 1427 |
| MAPT-1733 | 19mer反義股 | 1733 (Hs) | CGAUCUUCGUUUUACCAUC | 1428 |
| MAPT-1796 | 19mer反義股 | 1796-1873 (Hs-Mf) | CUGGAAUCCUGGUGGCGUU | 1429 |
| MAPT-1835 | 19mer反義股 | 1835-1912 (Hs-Mf) | CAGAGCUGGGUGGUGUCUU | 1430 |
| MAPT-1912 | 19mer反義股 | 1912-1989 (Hs-Mf) | AUCCCCUGAUUUUGGAGGU | 1431 |
| MAPT-2094 | 19mer反義股 | 2094-2171 (Hs-Mf) | UUCAGGUCUGGCAUGGGCA | 1432 |
| MAPT-2096 | 19mer反義股 | 2096-2173 (Hs-Mf) | UCUUCAGGUCUGGCAUGGG | 1433 |
| MAPT-2097 | 19mer反義股 | 2097-2174 (Hs-Mf) | UUCUUCAGGUCUGGCAUGG | 1434 |
| MAPT-2098 | 19mer反義股 | 2098 (Hs) | AUUCUUCAGGUCUGGCAUG | 1435 |
| MAPT-2105 | 19mer反義股 | 2105 (Hs) | ACUUGACAUUCUUCAGGUC | 1436 |
| MAPT-2106 | 19mer反義股 | 2106 (Hs) | GACUUGACAUUCUUCAGGU | 1437 |
| MAPT-2107 | 19mer反義股 | 2107 (Hs) | GGACUUGACAUUCUUCAGG | 1438 |
| MAPT-2108 | 19mer反義股 | 2108 (Hs) | UGGACUUGACAUUCUUCAG | 1439 |
| MAPT-2109 | 19mer反義股 | 2109 (Hs) | UUGGACUUGACAUUCUUCA | 1440 |
| MAPT-2117 | 19mer反義股 | 2117-2194 (Hs-Mf) | AGCCGAUCUUGGACUUGAC | 1441 |
| MAPT-2136 | 19mer反義股 | 2136 (Hs) | UGCUUCAGGUUCUCAGUGG | 1442 |
| MAPT-2137 | 19mer反義股 | 2137 (Hs) | GUGCUUCAGGUUCUCAGUG | 1443 |
| MAPT-2269 | 19mer反義股 | 2269-2346 (Hs-Mf) | UGGUUUGUAGACUAUUUGC | 1444 |
| MAPT-2270 | 19mer反義股 | 2270-2347 (Hs-Mf) | CUGGUUUGUAGACUAUUUG | 1445 |
| MAPT-2271 | 19mer反義股 | 2271-2348 (Hs-Mf) | ACUGGUUUGUAGACUAUUU | 1446 |
| MAPT-2272 | 19mer反義股 | 2272-2349 (Hs-Mf) | AACUGGUUUGUAGACUAUU | 1447 |
| MAPT-2273 | 19mer反義股 | 2273-2350 (Hs-Mf) | CAACUGGUUUGUAGACUAU | 1448 |
| MAPT-2274 | 19mer反義股 | 2274-2351 (Hs-Mf) | UCAACUGGUUUGUAGACUA | 1449 |
| MAPT-2275 | 19mer反義股 | 2275-2352 (Hs-Mf) | GUCAACUGGUUUGUAGACU | 1450 |
| MAPT-2276 | 19mer反義股 | 2276-2353 (Hs-Mf) | GGUCAACUGGUUUGUAGAC | 1451 |
| MAPT-2277 | 19mer反義股 | 2277-2354 (Hs-Mf) | AGGUCAACUGGUUUGUAGA | 1452 |
| MAPT-2278 | 19mer反義股 | 2278-2355 (Hs-Mf) | CAGGUCAACUGGUUUGUAG | 1453 |
| MAPT-2279 | 19mer反義股 | 2279-2356 (Hs-Mf) | UCAGGUCAACUGGUUUGUA | 1454 |
| MAPT-2280 | 19mer反義股 | 2280-2357 (Hs-Mf) | CUCAGGUCAACUGGUUUGU | 1455 |
| MAPT-2281 | 19mer反義股 | 2281-2358 (Hs-Mf) | GCUCAGGUCAACUGGUUUG | 1456 |
| MAPT-2282 | 19mer反義股 | 2282-2359 (Hs-Mf) | UGCUCAGGUCAACUGGUUU | 1457 |
| MAPT-2283 | 19mer反義股 | 2283-2360 (Hs-Mf) | UUGCUCAGGUCAACUGGUU | 1458 |
| MAPT-2284 | 19mer反義股 | 2284-2361 (Hs-Mf) | CUUGCUCAGGUCAACUGGU | 1459 |
| MAPT-2286 | 19mer反義股 | 2286-2363 (Hs-Mf) | ACCUUGCUCAGGUCAACUG | 1460 |
| MAPT-2288 | 19mer反義股 | 2288-2365 (Hs-Mf) | UCACCUUGCUCAGGUCAAC | 1461 |
| MAPT-2289 | 19mer反義股 | 2289-2366 (Hs-Mf) | GUCACCUUGCUCAGGUCAA | 1462 |
| MAPT-2291 | 19mer反義股 | 2291-2368 (Hs-Mf) | AGGUCACCUUGCUCAGGUC | 1463 |
| MAPT-2294 | 19mer反義股 | 2294-2371 (Hs-Mf) | UGGAGGUCACCUUGCUCAG | 1464 |
| MAPT-2299 | 19mer反義股 | 2299-2376 (Hs-Mf) | ACACUUGGAGGUCACCUUG | 1465 |
| MAPT-2300 | 19mer反義股 | 2300-2377 (Hs-Mf) | CACACUUGGAGGUCACCUU | 1466 |
| MAPT-2301 | 19mer反義股 | 2301-2378 (Hs-Mf) | CCACACUUGGAGGUCACCU | 1467 |
| MAPT-2308 | 19mer反義股 | 2308-2385 (Hs-Mf) | UAAUGAGCCACACUUGGAG | 1468 |
| MAPT-2316 | 19mer反義股 | 2316-2393 (Hs-Mf) | AUGUUGCCUAAUGAGCCAC | 1469 |
| MAPT-2317 | 19mer反義股 | 2317-2394 (Hs-Mf) | GAUGUUGCCUAAUGAGCCA | 1470 |
| MAPT-2319 | 19mer反義股 | 2319-2396 (Hs-Mf) | UGGAUGUUGCCUAAUGAGC | 1471 |
| MAPT-2320 | 19mer反義股 | 2320-2397 (Hs-Mf) | AUGGAUGUUGCCUAAUGAG | 1472 |
| MAPT-2322 | 19mer反義股 | 2322-2399 (Hs-Mf) | UGAUGGAUGUUGCCUAAUG | 1473 |
| MAPT-2323 | 19mer反義股 | 2323-2400 (Hs-Mf) | AUGAUGGAUGUUGCCUAAU | 1474 |
| MAPT-2324 | 19mer反義股 | 2324-2401 (Hs-Mf) | UAUGAUGGAUGUUGCCUAA | 1475 |
| MAPT-2326 | 19mer反義股 | 2326-2403 (Hs-Mf) | UUUAUGAUGGAUGUUGCCU | 1476 |
| MAPT-2330 | 19mer反義股 | 2330-2407 (Hs-Mf) | CUGGUUUAUGAUGGAUGUU | 1477 |
| MAPT-2356 | 19mer反義股 | 2356-2433 (Hs-Mf) | AGAUUUUACUUCCACCUGG | 1478 |
| MAPT-2357 | 19mer反義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | CAGAUUUUACUUCCACCUG | 1479 |
| MAPT-2358 | 19mer反義股 | 2358-2435 (Hs-Mf) | UCAGAUUUUACUUCCACCU | 1480 |
| MAPT-2359 | 19mer反義股 | 2359-2436 (Hs-Mf) | CUCAGAUUUUACUUCCACC | 1481 |
| MAPT-2360 | 19mer反義股 | 2360-2437 (Hs-Mf) | UCUCAGAUUUUACUUCCAC | 1482 |
| MAPT-2361 | 19mer反義股 | 2361-2438 (Hs-Mf) | UUCUCAGAUUUUACUUCCA | 1483 |
| MAPT-2362 | 19mer反義股 | 2362-2439 (Hs-Mf) | CUUCUCAGAUUUUACUUCC | 1484 |
| MAPT-2363 | 19mer反義股 | 2363-2440 (Hs-Mf) | GCUUCUCAGAUUUUACUUC | 1485 |
| MAPT-2364 | 19mer反義股 | 2364-2441 (Hs-Mf) | AGCUUCUCAGAUUUUACUU | 1486 |
| MAPT-2365 | 19mer反義股 | 2365 (Hs) | AAGCUUCUCAGAUUUUACU | 1487 |
| MAPT-2372 | 19mer反義股 | 2372 (Hs) | UGAAGUCAAGCUUCUCAGA | 1488 |
| MAPT-2373 | 19mer反義股 | 2373 (Hs) | UUGAAGUCAAGCUUCUCAG | 1489 |
| MAPT-2374 | 19mer反義股 | 2374 (Hs) | CUUGAAGUCAAGCUUCUCA | 1490 |
| MAPT-2375 | 19mer反義股 | 2375 (Hs) | CCUUGAAGUCAAGCUUCUC | 1491 |
| MAPT-2376 | 19mer反義股 | 2376 (Hs) | UCCUUGAAGUCAAGCUUCU | 1492 |
| MAPT-2377 | 19mer反義股 | 2377 (Hs) | GUCCUUGAAGUCAAGCUUC | 1493 |
| MAPT-2378 | 19mer反義股 | 2378 (Hs) | UGUCCUUGAAGUCAAGCUU | 1494 |
| MAPT-2379 | 19mer反義股 | 2379 (Hs) | CUGUCCUUGAAGUCAAGCU | 1495 |
| MAPT-2380 | 19mer反義股 | 2380 (Hs) | UCUGUCCUUGAAGUCAAGC | 1496 |
| MAPT-2381 | 19mer反義股 | 2381 (Hs) | CUCUGUCCUUGAAGUCAAG | 1497 |
| MAPT-2382 | 19mer反義股 | 2382 (Hs) | ACUCUGUCCUUGAAGUCAA | 1498 |
| MAPT-2390 | 19mer反義股 | 2390 (Hs) | UCGACUGGACUCUGUCCUU | 1499 |
| MAPT-2391 | 19mer反義股 | 2391 (Hs) | UUCGACUGGACUCUGUCCU | 1500 |
| MAPT-2414 | 19mer反義股 | 2414-2491 (Hs-Mf) | UGAUAUUGUCCAGGGACCC | 1501 |
| MAPT-2448 | 19mer反義股 | 2448-2525 (Hs-Mf) | UCAAUCUUUUUAUUUCCUC | 1502 |
| MAPT-2449 | 19mer反義股 | 2449-2526 (Hs-Mf) | UUCAAUCUUUUUAUUUCCU | 1503 |
| MAPT-2450 | 19mer反義股 | 2450-2527 (Hs-Mf) | UUUCAAUCUUUUUAUUUCC | 1504 |
| MAPT-2451 | 19mer反義股 | 2451-2528 (Hs-Mf) | GUUUCAAUCUUUUUAUUUC | 1505 |
| MAPT-2452 | 19mer反義股 | 2452-2529 (Hs-Mf) | GGUUUCAAUCUUUUUAUUU | 1506 |
| MAPT-2453 | 19mer反義股 | 2453-2530 (Hs-Mf) | GGGUUUCAAUCUUUUUAUU | 1507 |
| MAPT-2454 | 19mer反義股 | 2454-2531 (Hs-Mf) | UGGGUUUCAAUCUUUUUAU | 1508 |
| MAPT-2456 | 19mer反義股 | 2456-2533 (Hs-Mf) | UGUGGGUUUCAAUCUUUUU | 1509 |
| MAPT-2457 | 19mer反義股 | 2457-2534 (Hs-Mf) | UUGUGGGUUUCAAUCUUUU | 1510 |
| MAPT-2567 | 19mer反義股 | 2567 (Hs) | AGACAUUGCUGAGAUGCCG | 1511 |
| MAPT-2598 | 19mer反義股 | 2598-2675 (Hs-Mf) | GAGUCUACCAUGUCGAUGC | 1512 |
| MAPT-2657 | 19mer反義股 | 2657-2734 (Hs-Mf) | ACAAACCCUGCUUGGCCAG | 1513 |
| MAPT-2723 | 19mer反義股 | 2723-2800 (Hs-Mf) | CUUUUUUUUUCCACACUCU | 1514 |
| MAPT-2724 | 19mer反義股 | 2724-2801 (Hs-Mf) | UCUUUUUUUUUCCACACUC | 1515 |
| MAPT-2726 | 19mer反義股 | 2726-2803 (Hs-Mf) | AUUCUUUUUUUUUCCACAC | 1516 |
| MAPT-2784 | 19mer反義股 | 2784-2860-1錯配(Hs-Mf) | AACCAAUUAACCGAACUGC | 1517 |
| MAPT-2963 | 19mer反義股 | 2963-3039 (Hs-Mf) | AGAAUCAAAAGGAAUUGCC | 1518 |
| MAPT-3110 | 19mer反義股 | 3110-3186 (Hs-Mf) | UUUCAAAUCCUUUGUUGCU | 1519 |
| MAPT-3114 | 19mer反義股 | 3114-3190 (Hs-Mf) | CAAGUUUCAAAUCCUUUGU | 1520 |
| MAPT-3116 | 19mer反義股 | 3116-3192 (Hs-Mf) | ACCAAGUUUCAAAUCCUUU | 1521 |
| MAPT-3118 | 19mer反義股 | 3118-3194 (Hs-Mf) | ACACCAAGUUUCAAAUCCU | 1522 |
| MAPT-3158 | 19mer反義股 | 3158-3234 (Hs-Mf) | UCACACAAGGUUGACAUCG | 1523 |
| MAPT-3503 | 19mer反義股 | 3503-3576 (Hs-Mf) | GACAUCAAGGUCAGUCUUU | 1524 |
| MAPT-3589 | 19mer反義股 | 3589-3661 (Hs-Mf) | AAACAGGGUUUCUGUGGAG | 1525 |
| MAPT-3591 | 19mer反義股 | 3591-3663 (Hs-Mf) | UAAAACAGGGUUUCUGUGG | 1526 |
| MAPT-3592 | 19mer反義股 | 3592-3664 (Hs-Mf) | AUAAAACAGGGUUUCUGUG | 1527 |
| MAPT-3593 | 19mer反義股 | 3593-3665 (Hs-Mf) | AAUAAAACAGGGUUUCUGU | 1528 |
| MAPT-3594 | 19mer反義股 | 3594-3666 (Hs-Mf) | CAAUAAAACAGGGUUUCUG | 1529 |
| MAPT-3595 | 19mer反義股 | 3595-3667 (Hs-Mf) | UCAAUAAAACAGGGUUUCU | 1530 |
| MAPT-3596 | 19mer反義股 | 3596-3668 (Hs-Mf) | CUCAAUAAAACAGGGUUUC | 1531 |
| MAPT-3597 | 19mer反義股 | 3597-3669 (Hs-Mf) | ACUCAAUAAAACAGGGUUU | 1532 |
| MAPT-3598 | 19mer反義股 | 3598-3670 (Hs-Mf) | AACUCAAUAAAACAGGGUU | 1533 |
| MAPT-3599 | 19mer反義股 | 3599-3671 (Hs-Mf) | GAACUCAAUAAAACAGGGU | 1534 |
| MAPT-3600 | 19mer反義股 | 3600-3672 (Hs-Mf) | AGAACUCAAUAAAACAGGG | 1535 |
| MAPT-3601 | 19mer反義股 | 3601-3673 (Hs-Mf) | CAGAACUCAAUAAAACAGG | 1536 |
| MAPT-3602 | 19mer反義股 | 3602-3674 (Hs-Mf) | UCAGAACUCAAUAAAACAG | 1537 |
| MAPT-3603 | 19mer反義股 | 3603-3675 (Hs-Mf) | UUCAGAACUCAAUAAAACA | 1538 |
| MAPT-3605 | 19mer反義股 | 3605-3677 (Hs-Mf) | CCUUCAGAACUCAAUAAAA | 1539 |
| MAPT-3607 | 19mer反義股 | 3607-3679 (Hs-Mf) | AACCUUCAGAACUCAAUAA | 1540 |
| MAPT-3609 | 19mer反義股 | 3609-3681 (Hs-Mf) | CCAACCUUCAGAACUCAAU | 1541 |
| MAPT-3610 | 19mer反義股 | 3610-3682 (Hs-Mf) | UCCAACCUUCAGAACUCAA | 1542 |
| MAPT-3677 | 19mer反義股 | 3677-3749 (Hs-Mf) | CUUACAAAGAGAACUGGUU | 1543 |
| MAPT-3678 | 19mer反義股 | 3678-3750 (Hs-Mf) | CCUUACAAAGAGAACUGGU | 1544 |
| MAPT-3679 | 19mer反義股 | 3679-3751 (Hs-Mf) | UCCUUACAAAGAGAACUGG | 1545 |
| MAPT-3680 | 19mer反義股 | 3680-3752 (Hs-Mf) | GUCCUUACAAAGAGAACUG | 1546 |
| MAPT-3958 | 19mer反義股 | 3958-4030 (Hs-Mf) | CACCCUCAGUAUGGAGUAG | 1547 |
| MAPT-3959 | 19mer反義股 | 3959-4031 (Hs-Mf) | UCACCCUCAGUAUGGAGUA | 1548 |
| MAPT-3960 | 19mer反義股 | 3960-4032 (Hs-Mf) | UUCACCCUCAGUAUGGAGU | 1549 |
| MAPT-3961 | 19mer反義股 | 3961-4033 (Hs-Mf) | UUUCACCCUCAGUAUGGAG | 1550 |
| MAPT-3965 | 19mer反義股 | 3965-4037 (Hs-Mf) | UUAAUUUCACCCUCAGUAU | 1551 |
| MAPT-3970 | 19mer反義股 | 3970-4042 (Hs-Mf) | UUCCCUUAAUUUCACCCUC | 1552 |
| MAPT-4146 | 19mer反義股 | 4146-4218 (Hs-Mf) | UCAACAAGGCAGAAACACC | 1553 |
| MAPT-4474 | 19mer反義股 | 4474-4545 (Hs-Mf) | AUAUGUUCAGCUGCUCCAG | 1554 |
| MAPT-4475 | 19mer反義股 | 4475-4546 (Hs-Mf) | UAUAUGUUCAGCUGCUCCA | 1555 |
| MAPT-4477 | 19mer反義股 | 4477-4548 (Hs-Mf) | UGUAUAUGUUCAGCUGCUC | 1556 |
| MAPT-4478 | 19mer反義股 | 4478-4549 (Hs-Mf) | AUGUAUAUGUUCAGCUGCU | 1557 |
| MAPT-4479 | 19mer反義股 | 4479-4550 (Hs-Mf) | UAUGUAUAUGUUCAGCUGC | 1558 |
| MAPT-4480 | 19mer反義股 | 4480-4551 (Hs-Mf) | CUAUGUAUAUGUUCAGCUG | 1559 |
| MAPT-4481 | 19mer反義股 | 4481-4552 (Hs-Mf) | UCUAUGUAUAUGUUCAGCU | 1560 |
| MAPT-4482 | 19mer反義股 | 4482-4553 (Hs-Mf) | AUCUAUGUAUAUGUUCAGC | 1561 |
| MAPT-4485 | 19mer反義股 | 4485-4556 (Hs-Mf) | AACAUCUAUGUAUAUGUUC | 1562 |
| MAPT-4486 | 19mer反義股 | 4486-4557 (Hs-Mf) | CAACAUCUAUGUAUAUGUU | 1563 |
| MAPT-4532 | 19mer反義股 | 4532 (Hs) | ACAAAUCCAACUACAACUC | 1564 |
| MAPT-4533 | 19mer反義股 | 4533 (Hs) | GACAAAUCCAACUACAACU | 1565 |
| MAPT-4539 | 19mer反義股 | 4539-4610 (Hs-Mf) | UAAACAGACAAAUCCAACU | 1566 |
| MAPT-4540 | 19mer反義股 | 4540-4611 (Hs-Mf) | AUAAACAGACAAAUCCAAC | 1567 |
| MAPT-4541 | 19mer反義股 | 4541-4612 (Hs-Mf) | CAUAAACAGACAAAUCCAA | 1568 |
| MAPT-4543 | 19mer反義股 | 4543-4614 (Hs-Mf) | AGCAUAAACAGACAAAUCC | 1569 |
| MAPT-4544 | 19mer反義股 | 4544-4615 (Hs-Mf) | AAGCAUAAACAGACAAAUC | 1570 |
| MAPT-4545 | 19mer反義股 | 4545-4616 (Hs-Mf) | CAAGCAUAAACAGACAAAU | 1571 |
| MAPT-4546 | 19mer反義股 | 4546-4617 (Hs-Mf) | CCAAGCAUAAACAGACAAA | 1572 |
| MAPT-4547 | 19mer反義股 | 4547-4618 (Hs-Mf) | UCCAAGCAUAAACAGACAA | 1573 |
| MAPT-4548 | 19mer反義股 | 4548-4619 (Hs-Mf) | AUCCAAGCAUAAACAGACA | 1574 |
| MAPT-4549 | 19mer反義股 | 4549-4620 (Hs-Mf) | AAUCCAAGCAUAAACAGAC | 1575 |
| MAPT-4550 | 19mer反義股 | 4550-4621 (Hs-Mf) | GAAUCCAAGCAUAAACAGA | 1576 |
| MAPT-4551 | 19mer反義股 | 4551-4622 (Hs-Mf) | UGAAUCCAAGCAUAAACAG | 1577 |
| MAPT-4552 | 19mer反義股 | 4552-4623 (Hs-Mf) | GUGAAUCCAAGCAUAAACA | 1578 |
| MAPT-4554 | 19mer反義股 | 4554-4625 (Hs-Mf) | UGGUGAAUCCAAGCAUAAA | 1579 |
| MAPT-4556 | 19mer反義股 | 4556-4627 (Hs-Mf) | UCUGGUGAAUCCAAGCAUA | 1580 |
| MAPT-4557 | 19mer反義股 | 4557-4628 (Hs-Mf) | CUCUGGUGAAUCCAAGCAU | 1581 |
| MAPT-4558 | 19mer反義股 | 4558-4629 (Hs-Mf) | ACUCUGGUGAAUCCAAGCA | 1582 |
| MAPT-4559 | 19mer反義股 | 4559-4630 (Hs-Mf) | CACUCUGGUGAAUCCAAGC | 1583 |
| MAPT-4560 | 19mer反義股 | 4560-4631 (Hs-Mf) | UCACUCUGGUGAAUCCAAG | 1584 |
| MAPT-4561 | 19mer反義股 | 4561-4632 (Hs-Mf) | GUCACUCUGGUGAAUCCAA | 1585 |
| MAPT-4562 | 19mer反義股 | 4562-4633 (Hs-Mf) | AGUCACUCUGGUGAAUCCA | 1586 |
| MAPT-4563 | 19mer反義股 | 4563-4634 (Hs-Mf) | UAGUCACUCUGGUGAAUCC | 1587 |
| MAPT-4564 | 19mer反義股 | 4564-4635 (Hs-Mf) | AUAGUCACUCUGGUGAAUC | 1588 |
| MAPT-4615 | 19mer反義股 | 4615-4687 (Hs-Mf) | CAUUUCAAGAUACAUGCGU | 1589 |
| MAPT-4616 | 19mer反義股 | 4616-4688 (Hs-Mf) | GCAUUUCAAGAUACAUGCG | 1590 |
| MAPT-4617 | 19mer反義股 | 4617-4689 (Hs-Mf) | AGCAUUUCAAGAUACAUGC | 1591 |
| MAPT-4618 | 19mer反義股 | 4618-4690 (Hs-Mf) | AAGCAUUUCAAGAUACAUG | 1592 |
| MAPT-4619 | 19mer反義股 | 4619-4691 (Hs-Mf) | CAAGCAUUUCAAGAUACAU | 1593 |
| MAPT-4620 | 19mer反義股 | 4620-4692 (Hs-Mf) | ACAAGCAUUUCAAGAUACA | 1594 |
| MAPT-4621 | 19mer反義股 | 4621-4693 (Hs-Mf) | UACAAGCAUUUCAAGAUAC | 1595 |
| MAPT-4622 | 19mer反義股 | 4622-4694 (Hs-Mf) | UUACAAGCAUUUCAAGAUA | 1596 |
| MAPT-4623 | 19mer反義股 | 4623-4695 (Hs-Mf) | UUUACAAGCAUUUCAAGAU | 1597 |
| MAPT-4625 | 19mer反義股 | 4625-4697 (Hs-Mf) | UCUUUACAAGCAUUUCAAG | 1598 |
| MAPT-4627 | 19mer反義股 | 4627-4699 (Hs-Mf) | CCUCUUUACAAGCAUUUCA | 1599 |
| MAPT-4628 | 19mer反義股 | 4628-4700 (Hs-Mf) | ACCUCUUUACAAGCAUUUC | 1600 |
| MAPT-4629 | 19mer反義股 | 4629-4701 (Hs-Mf) | AACCUCUUUACAAGCAUUU | 1601 |
| MAPT-4630 | 19mer反義股 | 4630-4702 (Hs-Mf) | AAACCUCUUUACAAGCAUU | 1602 |
| MAPT-4632 | 19mer反義股 | 4632-4704 (Hs-Mf) | AGAAACCUCUUUACAAGCA | 1603 |
| MAPT-4633 | 19mer反義股 | 4633-4705 (Hs-Mf) | UAGAAACCUCUUUACAAGC | 1604 |
| MAPT-4825 | 19mer反義股 | 4825-4897 (Hs-Mf) | GCUUCAGUCCUAAUCCUGU | 1605 |
| MAPT-4828 | 19mer反義股 | 4828-4900 (Hs-Mf) | AUCGCUUCAGUCCUAAUCC | 1606 |
| MAPT-5682 | 19mer反義股 | 5682-5743 (Hs-Mf) | AGCAGGGCACAAGAACUUC | 1607 |
| MAPT-5958 | 19mer反義股 | 5958 (Hs) | UAAAGUGAGUCAGCAGCUU | 1608 |
| MAPT-5959 | 19mer反義股 | 5959 (Hs) | AUAAAGUGAGUCAGCAGCU | 1609 |
| MAPT-5961 | 19mer反義股 | 5961 (Hs) | UGAUAAAGUGAGUCAGCAG | 1610 |
| MAPT-5963 | 19mer反義股 | 5963 (Hs) | AUUGAUAAAGUGAGUCAGC | 1611 |
| MAPT-5964 | 19mer反義股 | 5964 (Hs) | UAUUGAUAAAGUGAGUCAG | 1612 |
| MAPT-5965 | 19mer反義股 | 5965 (Hs) | CUAUUGAUAAAGUGAGUCA | 1613 |
| MAPT-5966 | 19mer反義股 | 5966-6021 (Hs-Mf) | ACUAUUGAUAAAGUGAGUC | 1614 |
| MAPT-5967 | 19mer反義股 | 5967-6022 (Hs-Mf) | AACUAUUGAUAAAGUGAGU | 1615 |
| MAPT-5968 | 19mer反義股 | 5968-6023 (Hs-Mf) | GAACUAUUGAUAAAGUGAG | 1616 |
| MAPT-6006 | 19mer反義股 | 6006-6061 (Hs-Mf) | AACAGGAUACAGUCUCACC | 1617 |
| MAPT-6007 | 19mer反義股 | 6007-6062 (Hs-Mf) | AAACAGGAUACAGUCUCAC | 1618 |
| MAPT-6008 | 19mer反義股 | 6008-6063 (Hs-Mf) | CAAACAGGAUACAGUCUCA | 1619 |
| MAPT-6009 | 19mer反義股 | 6009-6064 (Hs-Mf) | GCAAACAGGAUACAGUCUC | 1620 |
| MAPT-6010 | 19mer反義股 | 6010-6065 (Hs-Mf) | AGCAAACAGGAUACAGUCU | 1621 |
| MAPT-6011 | 19mer反義股 | 6011-6066 (Hs-Mf) | UAGCAAACAGGAUACAGUC | 1622 |
| MAPT-6012 | 19mer反義股 | 6012-6067 (Hs-Mf) | AUAGCAAACAGGAUACAGU | 1623 |
| MAPT-6013 | 19mer反義股 | 6013-6068 (Hs-Mf) | AAUAGCAAACAGGAUACAG | 1624 |
| MAPT-6014 | 19mer反義股 | 6014-6069 (Hs-Mf) | CAAUAGCAAACAGGAUACA | 1625 |
| MAPT-6015 | 19mer反義股 | 6015-6070 (Hs-Mf) | GCAAUAGCAAACAGGAUAC | 1626 |
| MAPT-6017 | 19mer反義股 | 6017-6072 (Hs-Mf) | AAGCAAUAGCAAACAGGAU | 1627 |
| MAPT-6119 | 19mer反義股 | 6119-6174 (Hs-Mf) | AUGAAAAGGGUUACGAGGC | 1628 |
| MAPT-6628 | 19mer反義股 | 6628-6689 (Hs-Mf) | UGCUCAACAUGGCAAACUC | 1629 |
| MAPT-6629 | 19mer反義股 | 6629-6690 (Hs-Mf) | CUGCUCAACAUGGCAAACU | 1630 |
| MAPT-6631 | 19mer反義股 | 6631-6692 (Hs-Mf) | UCCUGCUCAACAUGGCAAA | 1631 |
| MAPT-6672 | 19mer反義股 | 6672-6733 (Hs-Mf) | AUUACCGAAGAAAUCAUGG | 1632 |
| MAPT-6731 | 19mer反義股 | 6731 (Hs) | ACAUUCACAGACAGAAAGC | 1633 |
| MAPT-6732 | 19mer反義股 | 6732 (Hs) | GACAUUCACAGACAGAAAG | 1634 |
| MAPT-6738 | 19mer反義股 | 6738-6799 (Hs-Mf) | UAUAUAGACAUUCACAGAC | 1635 |
| MAPT-6739 | 19mer反義股 | 6739-6800 (Hs-Mf) | CUAUAUAGACAUUCACAGA | 1636 |
| MAPT-6740 | 19mer反義股 | 6740-6801 (Hs-Mf) | ACUAUAUAGACAUUCACAG | 1637 |
| MAPT-6741 | 19mer反義股 | 6741-6802 (Hs-Mf) | CACUAUAUAGACAUUCACA | 1638 |
| MAPT-6742 | 19mer反義股 | 6742-6803 (Hs-Mf) | ACACUAUAUAGACAUUCAC | 1639 |
| MAPT-6743 | 19mer反義股 | 6743-6804 (Hs-Mf) | UACACUAUAUAGACAUUCA | 1640 |
| MAPT-6745 | 19mer反義股 | 6745-6806 (Hs-Mf) | AAUACACUAUAUAGACAUU | 1641 |
| MAPT-6748 | 19mer反義股 | 6748-6809 (Hs-Mf) | CACAAUACACUAUAUAGAC | 1642 |
| MAPT-6749 | 19mer反義股 | 6749-6810 (Hs-Mf) | ACACAAUACACUAUAUAGA | 1643 |
| MAPT-6750 | 19mer反義股 | 6750-6811 (Hs-Mf) | CACACAAUACACUAUAUAG | 1644 |
| MAPT-6751 | 19mer反義股 | 6751-6812 (Hs-Mf) | ACACACAAUACACUAUAUA | 1645 |
| MAPT-6752 | 19mer反義股 | 6752-6813 (Hs-Mf) | AACACACAAUACACUAUAU | 1646 |
| MAPT-6753 | 19mer反義股 | 6753-6814 (Hs-Mf) | AAACACACAAUACACUAUA | 1647 |
| MAPT-6754 | 19mer反義股 | 6754-6815 (Hs-Mf) | AAAACACACAAUACACUAU | 1648 |
| MAPT-6755 | 19mer反義股 | 6755-6816 (Hs-Mf) | UAAAACACACAAUACACUA | 1649 |
| MAPT-6756 | 19mer反義股 | 6756-6817 (Hs-Mf) | UUAAAACACACAAUACACU | 1650 |
| MAPT-6757 | 19mer反義股 | 6757-6818 (Hs-Mf) | GUUAAAACACACAAUACAC | 1651 |
| MAPT-6758 | 19mer反義股 | 6758-6819 (Hs-Mf) | UGUUAAAACACACAAUACA | 1652 |
| MAPT-6759 | 19mer反義股 | 6759-6820 (Hs-Mf) | UUGUUAAAACACACAAUAC | 1653 |
| MAPT-6760 | 19mer反義股 | 6760-6821 (Hs-Mf) | UUUGUUAAAACACACAAUA | 1654 |
| MAPT-6761 | 19mer反義股 | 6761-6822 (Hs-Mf) | AUUUGUUAAAACACACAAU | 1655 |
| MAPT-6762 | 19mer反義股 | 6762-6823 (Hs-Mf) | CAUUUGUUAAAACACACAA | 1656 |
| MAPT-6763 | 19mer反義股 | 6763-6824 (Hs-Mf) | UCAUUUGUUAAAACACACA | 1657 |
| MAPT-6764 | 19mer反義股 | 6764-6825 (Hs-Mf) | AUCAUUUGUUAAAACACAC | 1658 |
| MAPT-6765 | 19mer反義股 | 6765-6826 (Hs-Mf) | AAUCAUUUGUUAAAACACA | 1659 |
| MAPT-6766 | 19mer反義股 | 6766-6827 (Hs-Mf) | AAAUCAUUUGUUAAAACAC | 1660 |
| MAPT-6767 | 19mer反義股 | 6767-6828 (Hs-Mf) | UAAAUCAUUUGUUAAAACA | 1661 |
| MAPT-6768 | 19mer反義股 | 6768-6829 (Hs-Mf) | GUAAAUCAUUUGUUAAAAC | 1662 |
| MAPT-6769 | 19mer反義股 | 6769-6830 (Hs-Mf) | UGUAAAUCAUUUGUUAAAA | 1663 |
| MAPT-6772 | 19mer反義股 | 6772-6833 (Hs-Mf) | CAGUGUAAAUCAUUUGUUA | 1664 |
| MAPT-6773 | 19mer反義股 | 6773-6834 (Hs-Mf) | UCAGUGUAAAUCAUUUGUU | 1665 |
| MAPT-6774 | 19mer反義股 | 6774-6835 (Hs-Mf) | GUCAGUGUAAAUCAUUUGU | 1666 |
| MAPT-6775 | 19mer反義股 | 6775-6836 (Hs-Mf) | AGUCAGUGUAAAUCAUUUG | 1667 |
| MAPT-6777 | 19mer反義股 | 6777-6838 (Hs-Mf) | ACAGUCAGUGUAAAUCAUU | 1668 |
| MAPT-6778 | 19mer反義股 | 6778-6839 (Hs-Mf) | AACAGUCAGUGUAAAUCAU | 1669 |
| MAPT-6779 | 19mer反義股 | 6779-6840 (Hs-Mf) | CAACAGUCAGUGUAAAUCA | 1670 |
| MAPT-6780 | 19mer反義股 | 6780-6841 (Hs-Mf) | GCAACAGUCAGUGUAAAUC | 1671 |
| MAPT-6781 | 19mer反義股 | 6781 (Hs) | AGCAACAGUCAGUGUAAAU | 1672 |
| MAPT-6789 | 19mer反義股 | 6789 (Hs) | ACUUUUACAGCAACAGUCA | 1673 |
| MAPT-6792 | 19mer反義股 | 6792 (Hs) | UUCACUUUUACAGCAACAG | 1674 |
| MAPT-6793 | 19mer反義股 | 6793 (Hs) | AUUCACUUUUACAGCAACA | 1675 |
| MAPT-6795 | 19mer反義股 | 6795 (Hs) | AAAUUCACUUUUACAGCAA | 1676 |
| MAPT-6796 | 19mer反義股 | 6796 (Hs) | CAAAUUCACUUUUACAGCA | 1677 |
| MAPT-6797 | 19mer反義股 | 6797 (Hs) | CCAAAUUCACUUUUACAGC | 1678 |
| MAPT-6798 | 19mer反義股 | 6798 (Hs) | UCCAAAUUCACUUUUACAG | 1679 |
| Stem loop | N/A | N/A | GCAGCCGAAAGGCUGC | 1680 |
| MAPT-2357 | 20mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | CAGGUGGAAGUAAAAUCUGA | 1681 |
| MAPT-2357 | 20mer有義股 | 2357-2434 (Hs-Mf) | [ademCs-C16][mA][fG][mG][fU][mG][mG] [fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mUs][mGs][mA] | 1682 |
| 正向引子 | 3'檢定 | GAAGATTGGGTCCCTGGA | 1683 | |
| 反向引子 | 3'檢定 | TGTCTTGGCTTTGGCGTT | 1684 | |
| 探針 | 3'檢定 | 6FAM- CGG AAG GTC /ZEN/ AGC TTG TGG GTT TCA | 1685 | |
| 正向引子 | 5'檢定 | CACCACAGCCACCTTCTC | 1686 | |
| 反向引子 | 5'檢定 | CTTCCATCACTTCGAACTCCT | 1687 | |
| 探針 | 5'檢定 | CGT CCT CGC /ZEN/ CTC TGT CGA CTA | 1688 |
當考慮下文之詳細描述時，除上文所闡述之彼等以外之優點、效果、特徵及目的將變得更顯而易見。此種詳細描述參考以下圖式，其中：
圖1A及圖1B提供描繪在用對人類(Hs)
MAPT或人類及NHP (Hs-Mf；「雙通用」)
MAPT具有特異性之GalNAc結合之MAPT寡核苷酸處理後外源性表現人類
MAPT之小鼠(流體動力學注射模型)之肝臟中殘留之人類MAPT mRNA之百分比(%)的圖。向CD-1小鼠皮下給與3 mg/kg在PBS中調配之指定GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸。給藥後四天，向小鼠流體動力學注射(HDI)編碼人類
MAPT之DNA質體。18小時後自收集之肝臟中確定人類MAPT mRNA之水準。
圖2A及圖2B提供描繪基於圖1A-1B中所示之抑制功效選擇的GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸以及對人類(Hs)、NHP (Mf)及鼠類(Mm)
MAPT具有特異性之GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸之劑量反應的圖。如圖1A-1B中所述在CD-1 HDI小鼠中量測肝臟組織中殘留之MAPT mRNA之百分比(%)。在注射0.3 mg/kg、1.0 mg/kg或3.0 mg/kg指定GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸後，在兩個群組中確定殘留之mRNA百分比(%)，圖2A (第I組)及圖2B (第II組)。Hs = 構築體為人類MAPT特異性的；Hs-Mf = 構築體為人類及猴MAPT特異性的。
圖3A-3M提供描繪在用GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸處理後在NHP之CNS中殘留之人類MAPT mRNA之百分比(%)的圖。研究第0天及第7天，藉由大池內(i.c.m)注射50 mg在人工腦脊髓液(aCSF)中調配之指定GalNAc結合之
MAPT靶向寡核苷酸向NHP給藥。相對於aCSF處理之動物中殘留之MAPT mRNA之百分比(%)確定MAPT mRNA之水準。量測之CNS組織包括頸脊髓(圖3A)、胸脊髓(圖3B)、腰脊髓(圖3C)、額葉皮質(圖3D)、顳葉皮質(圖3E)、小腦(圖3F)、中腦(圖3G)、枕葉皮質(圖3H)、頂葉皮質(圖3I)、海馬體(圖3J)、尾狀核(圖3K)、丘腦(圖3L)及腦幹(圖3M)。
圖4A-4B提供脂質結合之RNAi寡核苷酸(圖4A)及GalNAc結合之RNAi寡核苷酸(圖4B)的示意圖。
圖5A-5B提供描繪與AD相關之CNS組織中殘留之NHP (Mf) MAPT mRNA之百分比(%) (圖5A)及寡核苷酸之濃度(圖5B)的圖。向NHP鞘內投與結合至C
16脂質或GalNAc之MAPT-2357，如圖4A-4B之修飾模式所示。在投與指定寡核苷酸後28天收集並分析組織。
圖6A-6B提供描繪與PSP相關之CNS組織中殘留之NHP (Mf) MAPT mRNA之百分比(%) (圖6A)及寡核苷酸之濃度(圖6B)的圖。向NHP鞘內投與結合至C
16脂質或GalNAc之MAPT-2357，如圖4A-4B之修飾模式所示。在投與指定寡核苷酸後28天收集並分析組織。
Claims (117)
- 一種用於降低 MAPT基因表現之RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙鏈體區域，其中該反義股包含SEQ ID NO: 912-1295中之任一者之MAPT mRNA靶序列的互補區域，且其中該互補區域之長度為至少15個連續核苷酸。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為15至50個核苷酸。
- 如請求項1或2之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為18至36個核苷酸。
- 如請求項1至3中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為15至30個核苷酸。
- 如請求項1至4中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸，且其中反義股及該有義股形成雙鏈體區域，該雙鏈體區域之長度為至少19個核苷酸，視情況長度為至少20個核苷酸。
- 如請求項1至5中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區域之長度為至少19個連續核苷酸。
- 如請求項1至6中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區域之長度為至少20個連續核苷酸。
- 一種用於降低 MAPT基因表現之雙股RNAi寡核苷酸，該寡核苷酸包含： (i) 長度為19-30個核苷酸之反義股，其中該反義股包含含有MAPT mRNA靶序列之互補區域的核苷酸序列，其中該互補區域係選自SEQ ID NO: 1296-1679，及 (ii) 長度為19-50個核苷酸之有義股，該有義股包含該反義股之互補區域，其中該反義股及該有義股為形成不對稱雙鏈體區域之獨立股，該雙鏈體區域在該反義股之3'末端具有1-4個核苷酸之懸垂。
- 如請求項1至8中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之3'端包含如S1-L-S2所示之莖環，其中S1與S2互補，且其中L在S1與S2之間形成長度為3-5個核苷酸之環。
- 如請求項9之RNAi寡核苷酸，其中L為三環或四環。
- 如請求項10之RNAi寡核苷酸，其中L為四環。
- 如請求項11之RNAi寡核苷酸，其中該四環包含序列5'-GAAA-3'。
- 如請求項9至12中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該S1及該S2之長度為1-10個核苷酸且具有相同長度。
- 如請求項13之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為1個核苷酸、2個核苷酸、3個核苷酸、4個核苷酸、5個核苷酸、6個核苷酸、7個核苷酸、8個核苷酸、9個核苷酸或10個核苷酸。
- 如請求項14之RNAi寡核苷酸，其中S1及S2之長度為6個核苷酸。
- 如請求項9至15中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖環包含序列5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (SEQ ID NO: 1680)。
- 如請求項1至8中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含鈍端。
- 如請求項17之RNAi寡核苷酸，其中該鈍端包含該有義股之3'端。
- 如請求項17或18之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為20-22個核苷酸。
- 如請求項19之RNAi寡核苷酸，其中該有義股為20個核苷酸。
- 如請求項1至20中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含長度為一或多個核苷酸之3'懸垂序列。
- 如請求項21之RNAi寡核苷酸，其中該懸垂包含嘌呤核苷酸。
- 如請求項21或22之RNAi寡核苷酸，其中該3'懸垂序列之長度為2個核苷酸。
- 如請求項23之RNAi寡核苷酸，其中該3'懸垂係選自AA、GG、AG及GA。
- 如請求項24之RNAi寡核苷酸，其中該3'懸垂為GG或AA。
- 如請求項25之RNAi寡核苷酸，其中該3'懸垂為GG。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸。
- 如請求項27之RNAi寡核苷酸，其中該經修飾之核苷酸包含2'-修飾。
- 如請求項28之RNAi寡核苷酸，其中該2'-修飾為選自2'-胺基乙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基及2'-去氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸之修飾。
- 如請求項28至29中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該修飾為選自2'-氟及2'-O-甲基之2'-修飾。
- 如請求項29至30中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之約18-23%、18%、19%、20%、21%、22%或23%之核苷酸包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至30中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之約38-43%、38%、39%、40%、41%、42%或43%之核苷酸包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至32中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至33中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之約25-35%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%或35%之核苷酸包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至33中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之約35-45%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%或45%之核苷酸包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至35中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股自5'至3'在位置1-36處包含36個核苷酸，其中位置3、5、8、10、12、13、15及17中之每一者包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至35中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股自5'至3'在位置1-20處包含20個核苷酸，其中位置3、5、8、10、12、13、15及17中之每一者包含2'-氟修飾。
- 如請求項29至37中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股自5'至3'在位置1-22處包含22個核苷酸，且其中位置2、3、4、5、7、10、14、16及19中之每一者包含2'-氟修飾。
- 如請求項31至38中任一項之RNAi寡核苷酸，其中其餘核苷酸包含2'-O-甲基修飾。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷酸間鍵。
- 如請求項40之RNAi寡核苷酸，其中該至少一個經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。
- 如請求項41之RNAi寡核苷酸，其中該反義股在以下位置包含硫代磷酸酯鍵：(i)在位置1與2之間及位置2與3之間；或(ii)在位置1與2之間、位置2與3之間及位置3與4之間，其中位置自5'至3'編號為1-4。
- 如請求項41或42之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸，且其中該反義股在位置20與21之間及位置21與22之間包含硫代磷酸酯鍵，且其中位置自5'至3'編號為1-22。
- 如請求項41至43中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股在位置1與2之間包含硫代磷酸酯鍵，且其中位置自5'至3'編號為1-2。
- 如請求項41至43中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為20個核苷酸，其中該有義股在位置1與2之間、位置18與19之間及位置19與20之間包含硫代磷酸酯鍵，且其中位置自5'至3'編號為1-20。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之5'-核苷酸之糖的4'-碳包含磷酸酯類似物。
- 如請求項46之RNAi寡核苷酸，其中該磷酸酯類似物為氧甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二醯基膦酸酯，視情況其中該磷酸酯類似物為包含4'-氧甲基膦酸酯之4'-磷酸酯類似物。
- 如前述請求項中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸結合至一或多個靶向配位體。
- 如請求項48之RNAi寡核苷酸，其中各靶向配位體包含碳水化合物、胺基糖、脂質、膽固醇或多肽。
- 如請求項9至16及21至49中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖環包含結合至該莖環之一或多個核苷酸的一或多個靶向配位體。
- 如請求項50之RNAi寡核苷酸，其中該一或多個靶向配位體結合至該環之一或多個核苷酸。
- 如請求項51之RNAi寡核苷酸，其中該環包含自5'至3'編號為1-4之4個核苷酸，其中位置2、3及4處之核苷酸各自包含一或多個靶向配位體，且其中該等靶向配位體相同或不同。
- 如請求項52之RNAi寡核苷酸，其中各靶向配位體包含N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)部分。
- 如請求項53之RNAi寡核苷酸，其中該GalNac部分為單價GalNAc部分、二價GalNAc部分、三價GalNAc部分或四價GalNAc部分。
- 如請求項9至16及21至54中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該莖環之L的至多4個核苷酸各自結合至單價GalNAc部分。
- 如請求項17至48中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該一或多個靶向配位體為脂質部分。
- 如請求項56之RNAi寡核苷酸，其中該脂質部分結合至該有義股之5'末端核苷酸。
- 如請求項56或57之RNAi寡核苷酸，其中該脂質部分為烴鏈。
- 如請求項58之RNAi寡核苷酸，其中該烴鏈為C 8-C 30烴鏈。
- 如請求項58或59之RNAi寡核苷酸，其中該烴鏈為C 16烴鏈。
- 如請求項60之RNAi寡核苷酸，其中該C 16烴鏈表示為： 。
- 如請求項56至61中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該脂質部分結合至該5'末端核苷酸之核糖環之2'碳。
- 如請求項1至62中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區域在該反義股之核苷酸位置2-8處與該MAPT mRNA靶序列完全互補，且其中核苷酸位置自5'至3'編號。
- 如請求項1至62中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該互補區域在該反義股之核苷酸位置2-11處與該MAPT mRNA靶序列完全互補，且其中核苷酸位置自5'至3'編號。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 769-803及1681中之任一者之核苷酸序列。
- 如請求項1至65中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 804-838中之任一者之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 769及804； b) 分別為SEQ ID NO: 770及805； c) 分別為SEQ ID NO: 771及806； d) 分別為SEQ ID NO: 772及807； e) 分別為SEQ ID NO: 773及808； f) 分別為SEQ ID NO: 774及809； g)分別為SEQ ID NO: 775及810； h) 分別為SEQ ID NO: 776及811； i) 分別為SEQ ID NO: 777及812； j) 分別為SEQ ID NO: 778及813； k) 分別為SEQ ID NO: 779及814； l) 分別為SEQ ID NO: 780及815； m) 分別為SEQ ID NO: 781及816； n) 分別為SEQ ID NO: 782及817； o) 分別為SEQ ID NO: 783及818； p) 分別為SEQ ID NO: 784及819； q) 分別為SEQ ID NO: 785及820； r) 分別為SEQ ID NO: 786及821； s) 分別為SEQ ID NO: 787及822； t) 分別為SEQ ID NO: 788及823； u) 分別為SEQ ID NO: 789及824； v) 分別為SEQ ID NO: 790及825； w) 分別為SEQ ID NO: 791及826； x) 分別為SEQ ID NO: 792及827； y) 分別為SEQ ID NO: 793及828； z) 分別為SEQ ID NO: 794及829； aa) 分別為SEQ ID NO: 795及830； bb) 分別為SEQ ID NO: 796及831； cc) 分別為SEQ ID NO: 797及832； dd) 分別為SEQ ID NO: 798及833； ee) 分別為SEQ ID NO: 799及834； ff) 分別為SEQ ID NO: 800及835； gg) 分別為SEQ ID NO: 801及836； hh) 分別為SEQ ID NO: 802及837； ii) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及 jj) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 771及806； b) 分別為SEQ ID NO: 776及811； c) 分別為SEQ ID NO: 780及815； d) 分別為SEQ ID NO: 781及816； e) 分別為SEQ ID NO: 782及817； f) 分別為SEQ ID NO: 790及825； g) 分別為SEQ ID NO: 795及830； h) 分別為SEQ ID NO: 798及833； i) 分別為SEQ ID NO: 799及834； j) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及 k) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 771及806； b) 分別為SEQ ID NO: 780及815； c) 分別為SEQ ID NO: 781及816； d) 分別為SEQ ID NO: 798及833； e) 分別為SEQ ID NO: 799及834； f) 分別為SEQ ID NO: 803及838；及 g) 分別為SEQ ID NO: 1681及815。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 771所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 806所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 780所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 781所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 816所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 798所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 833所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 799所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 834所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 803所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 838所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至66中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1681所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 815所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股之長度為22個核苷酸。
- 如請求項77之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含選自SEQ ID NO: 806、815、816、833、834及838之核苷酸序列。
- 如請求項1至64及77至78中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 1130、1095、1096、1119、1120及1124之核苷酸序列。
- 如請求項1至64及77至79中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股之長度為36個核苷酸。
- 如請求項80之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 771、780、781、798、799及803之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含SEQ ID NO: 839-873及1682中之任一者之核苷酸序列。
- 如請求項1至64及82中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該反義股包含SEQ ID NO: 874-908中之任一者之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 839及874； b) 分別為SEQ ID NO: 840及875； c) 分別為SEQ ID NO: 841及876； d) 分別為SEQ ID NO: 842及877； e) 分別為SEQ ID NO: 843及878； f) 分別為SEQ ID NO: 844及879； g) 分別為SEQ ID NO: 845及880； h) 分別為SEQ ID NO: 846及881； i) 分別為SEQ ID NO: 847及882； j) 分別為SEQ ID NO: 848及883； k) 分別為SEQ ID NO: 849及884； l) 分別為SEQ ID NO: 850及885； m) 分別為SEQ ID NO: 851及886； n) 分別為SEQ ID NO: 852及887； o) 分別為SEQ ID NO: 853及888； p) 分別為SEQ ID NO: 854及889； q) 分別為SEQ ID NO: 855及890； r) 分別為SEQ ID NO: 856及891； s) 分別為SEQ ID NO: 857及892； t) 分別為SEQ ID NO: 858及893； u) 分別為SEQ ID NO: 859及894； v) 分別為SEQ ID NO: 860及895； w) 分別為SEQ ID NO: 861及896； x) 分別為SEQ ID NO: 862及897； y) 分別為SEQ ID NO: 863及898； z) 分別為SEQ ID NO: 864及899； aa) 分別為SEQ ID NO: 865及900； bb) 分別為SEQ ID NO: 866及901； cc) 分別為SEQ ID NO: 867及902； dd) 分別為SEQ ID NO: 868及903； ee) 分別為SEQ ID NO: 869及904； ff) 分別為SEQ ID NO: 870及905； gg) 分別為SEQ ID NO: 871及906； hh) 分別為SEQ ID NO: 872及907； ii) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及 jj) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 860及895； b) 分別為SEQ ID NO: 865及900； c) 分別為SEQ ID NO: 868及903； d) 分別為SEQ ID NO: 869及904； e) 分別為SEQ ID NO: 873及908； f) 分別為SEQ ID NO: 841及876； g) 分別為SEQ ID NO: 846及881； h) 分別為SEQ ID NO: 850及885； i) 分別為SEQ ID NO: 851及886； j) 分別為SEQ ID NO: 852及887；及 k) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的核苷酸序列： a) 分別為SEQ ID NO: 841及876； b) 分別為SEQ ID NO: 850及885； c) 分別為SEQ ID NO: 851及886； d) 分別為SEQ ID NO: 868及903； e) 分別為SEQ ID NO: 869及904； f) 分別為SEQ ID NO: 873及908；及 g) 分別為SEQ ID NO: 1682及885。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 841所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 876所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 850所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 851所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 886所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 868所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 903所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 869所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 904所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 873所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 908所示之核苷酸序列。
- 如請求項1至64中任一項之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含如SEQ ID NO: 1682所示之核苷酸序列，且其中該反義股包含如SEQ ID NO: 885所示之核苷酸序列。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mAs][mG][fA][mG][fU][mG][mU][fG][mG][fA][mA][fA][fA][mA][fA][mA][fA][mA][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 841)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fU][fU][fU][mU][fU][mU][mU][fU][mU][mC][mC][fA][mC][fA][mC][mU][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 876)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mCs][mA][fG][mG][fU][mG][mG][fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mU][mG][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 850)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mC][mU][mU][fC][mC][fA][mC][mC][fU][mGs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 885)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mAs][mG][fG][mU][fG][mG][mA][fA][mG][fU][mA][fA][fA][mA][fU][mC][fU][mG][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 851)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fC][fA][fG][mA][fU][mU][mU][fU][mA][mC][mU][fU][mC][fC][mA][mC][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 886)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mAs][mG][fG][mA][fA][mA][mU][fA][mA][fA][mA][fA][fG][mA][fU][mU][fG][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 868)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fC][fA][mA][fU][mC][mU][fU][mU][mU][mU][fA][mU][fU][mU][mC][fC][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 903)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mGs][mG][fA][mA][fA][mU][mA][fA][mA][fA][mA][fG][fA][mU][fU][mG][fA][mA][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 869)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fU][fU][fC][mA][fA][mU][mC][fU][mU][mU][mU][fU][mA][fU][mU][mU][fC][mCs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 904)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[mAs][mU][fA][mA][fA][mA][mA][fG][mA][fU][mU][fG][fA][mA][fA][mC][fC][mC][mA][mA][mG][mC][mA][mG][mC][mC][mG][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mG][mG][mC][mU][mG][mC]-3' (SEQ ID NO: 873)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fUs][fG][fG][fG][mU][fU][mU][mC][fA][mA][mU][mC][fU][mU][fU][mU][mU][fA][mUs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 908)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且其中ademA-GalNAc = 。
- 如請求項1之RNAi寡核苷酸，其中該有義股包含5'-[ademCs-C 16][mA][fG][mG][fU][mG][mG][fA][mA][fG][mU][fA][fA][mA][fA][mU][fC][mUs][mGs][mA]-3' (SEQ ID NO: 1682)之序列及所有修飾，其中該反義股包含5'-[Me膦酸酯-4O-mUs][fCs][fA][fG][fA][mU][fU][mU][mU][fA][mC][mU][mU][fC][mC][fA][mC][mC][fU][mGs][mGs][mG]-3' (SEQ ID NO: 885)之序列及所有修飾，其中mC、mA、mG及mU = 2'-OMe核糖核苷；fA、fC、fG及fU = 2'-F核糖核苷；s = 硫代磷酸酯，且[ademCs-C16] = 結合至C 16烴鏈之胞嘧啶。
- 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸，及醫藥學上可接受之載劑、遞送劑或賦形劑。
- 一種用於治療患有與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項101之醫藥組合物，從而治療該個體。
- 一種將寡核苷酸遞送至個體之方法，該方法包括向該個體投與如請求項101之醫藥組合物。
- 一種用於降低細胞、細胞群體或個體中之 MAPT基因表現之方法，該方法包括以下步驟： i. 使該細胞或該細胞群體與如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項101之醫藥組合物接觸；或 ii. 向該個體投與如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項101之醫藥組合物。
- 如請求項104之方法，其中降低 MAPT基因表現包括降低MAPT mRNA之量或水準、Tau蛋白之量或水準或兩者。
- 如請求項104或105之方法，其中該個體患有與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患。
- 如請求項102或106之方法，其中該與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、額顳葉失智、進行性核上麻痺(PSP)、Tau蛋白相關疾病、原發性年齡相關tau蛋白病、慢性創傷性腦病、皮質基底核退化、來提克-伯蒂格病(lytico-bodig disease)、神經節膠質瘤、腦膜血管瘤病、帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)、腦炎後帕金森症或亞急性硬化性泛腦炎。
- 如請求項102至107中任一項之方法，其中 MAPT在中樞神經系統(CNS)之一或多個區域之組織中減少，其中該組織與AD相關。
- 如請求項108之方法，其中與AD相關之組織係選自前額皮質、運動皮質、顳葉皮質、頂葉皮質及海馬體。
- 如請求項102至107中任一項之方法，其中 MAPT在中樞神經系統(CNS)之一或多個區域之組織中減少，其中該組織與PSP相關。
- 如請求項110之方法，其中與PSP相關之組織係選自尾狀核、蒼白球、丘腦、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質、小腦齒狀核、髓質、頸脊髓、胸脊髓及腰脊髓。
- 如請求項102至107中任一項之方法，其中 MAPT在CNS之一或多個區域中減少，該一或多個區域係選自頸脊髓、胸脊髓、腰脊髓、額葉皮質、顳葉皮質、小腦、中腦、枕葉皮質、頂葉皮質、海馬體、尾狀核、丘腦、腦幹、運動皮質、蒼白球、中腦被蓋、黑質、腦橋、小腦白質及小腦齒狀核。
- 如請求項102至112中任一項之方法，其中該RNAi寡核苷酸或該醫藥組合物與第二組合物或治療劑組合投與。
- 一種如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項101之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之藥劑。
- 如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸或如請求項101之醫藥組合物，其係用於或適用於治療與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患。
- 一種套組，該套組包含如請求項1至100中任一項之RNAi寡核苷酸、視情況存在之醫藥學上可接受之載劑及包裝插頁，該包裝插頁包含用於向患有與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患之個體投藥之說明書。
- 如請求項114之用途、如請求項115之供使用或適於使用之RNAi寡核苷酸或醫藥組合物或如請求項116之套組，其中該與 MAPT基因表現相關之疾病、病症或疾患為阿茲海默氏病(AD)、額顳葉失智、進行性核上麻痺(PSP)、Tau蛋白相關疾病、原發性年齡相關tau蛋白病、慢性創傷性腦病、皮質基底核退化、來提克-伯蒂格病、神經節膠質瘤、腦膜血管瘤病、帕金森氏病(PD)、腦炎後帕金森症或亞急性硬化性泛腦炎。
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