ES2391820T3 - Derivados de oxazolidinona - Google Patents
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Abstract
Un derivado de oxazolidinona de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:en dondeR1 y R'1 son independientemente hidrógeno o flúor;R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina,isoleucina, leucina, fenilalanina, ß-alanina o valina;Het es oxadiazolilo;R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, -(CH2)m-OR7 ocetona; ym es 0, 1, 2, 3 ó 4.
Description
Derivados de oxazolidinona
La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxazolidinona, a métodos de preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para uso en un antibiótico.
10 Técnica de antecedentes
Utilizados como agentes antibacterianos administrables por vía oral, compuestos de oxazolidinona no son productos de fermentación, sino los sintetizados artificialmente, y se conocen diversas estructuras de sus derivados. Por ejemplo, derivados de 3-fenil-2-oxazolidinona con uno o dos sustituyentes se indican en las patentes de EE.UU. nºs
15 4.948.801, 4.461.773, 4.340.606, 4.476.136, 4.250.318 y 4.128.654. Derivados de 3-[fenil (monosustituido)]-2oxazolidinona de fórmula 2 se describen en el documento EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673(1989), J. Med. Chem. 33, 2569(1990), Tetrahedron, 45, 123(1989), etc.
< Fórmula 2 >
Pharmacia & Upjohn desarrollaron derivados de oxazolidinona de las fórmulas 3 y 4 (documentos WO 93/23384, WO 95/14684 y WO 95/07271). Habiendo obtenido éxito en obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE.UU., el derivado de oxazolidinona de fórmula 3, con el nombre de “Zyvox”, ha entrado en el mercado. Sin embargo, se encontró que estos compuestos de oxazolidinona sintéticos convencionales adolecen
25 de la desventaja de mostrar actividad antibacteriana frente a un espectro estrecho de bacterias, siendo tóxicos para seres humanos y siendo deficientes en la actividad terapéutica in vivo. Zyvox puede utilizarse de forma restrictiva como inyección, dado que la solubilidad de Zyvox frente al agua es inadecuada para el uso en inyección, que es de aproximadamente 3 mg/ml
30 < Fórmula 3 >
< Fórmula 4 >
Además, el documento WO 93/09103 describe derivados de fenil-oxazolidinona, sustituidos con heterociclos tales como tiazol, indol, oxazol y quinol, así como piridina en la posición 4 del anillo de fenilo. Sin embargo, se sabe que estos derivados de oxazolidinona proporcionan efectos medicinales insuficientes, debido a que los heterociclos portan sustituyentes simples tales como grupos alquilo o amino.
5 En el documento WO 01/94342 se describieron derivados de síntesis de fenil-oxazolidinona, con piridina o derivados de fenilo en la posición 4 del anillo de fenilo. Los compuestos sintetizados son potentes en la actividad inhibidora frente a un amplio espectro de bacterias y también son antibióticos superiores a Zyvox. Sin embargo, los compuestos son incapaces de ser formulados como inyección debido a que la solubilidad de los mismos está por debajo de 30
10 !g/ml.
La solicitud de patente europea EP 0 352 781 describe derivados de aminometiloxo-oxazolidinil-arilbenceno, en donde el arilo incluye los grupos fenilo, fenilo sustituido, piridilo y piridilo sustituido tales como (I)-N-{3-[4-(4’piridil)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, que posee actividad antibacteriana.
15 Bae et al. (Journal of Chromatography B – Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, volume 794 (2003), páginas 397-403) describen el análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento de DA-7867, una nueva oxazolidinona, en plasma y orina humanos en homogeneizados de tejido de rata.
20 La solicitud de patente internacional WO 03/022824 describe compuestos de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, y compuestos tal como se muestran en la fórmula (I), en donde C es, por ejemplo, (D), (E), (F); en donde A y B se seleccionan independientemente de (i) y (ii); R2a a R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor; R1a y R1b se seleccionan independientemente, por ejemplo, de hidroxi, -NHC(=W)R4, (a) y (b); en donde W es O o S; R4 es, por ejemplo,
25 hidrógeno, amino, alquilo (C1-4); HET-1 es, por ejemplo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado a C; HET-2 es, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5 miembros, enlazado a N, total o parcialmente insaturado; y procedimientos para su fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Se describe que los compuestos son útiles en calidad de agentes antibacterianos.
La solicitud de patente internacional WO 2004/048350 describe un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de (D) y (E), R2a, R6a y R3a se seleccionan independientemente, por ejemplo, de H, CF3, Me y Et; R2b y R6b se seleccionan
35 independientemente, por ejemplo, de H, F, CF3, Me y Et; R1b es, por ejemplo, diazolilo, triazolilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido; R4 es, por ejemplo, un sistema de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros. También se describen métodos para producir compuestos de la fórmula (I), composiciones que los contienen y su uso en calidad de agentes antibacterianos.
La solicitud de patente internacional WO 2005/005398 describe oxazolidinonas con un resto ciclopropilo, que son eficaces contra agentes patógenos aerobios y anaerobios tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, especies de Bacteroides spp, Clostridia spp, así como organismos resistentes a los ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y otras especies micobacterianas. Los compuestos se representan por la siguiente fórmula estructural (I), su enantiómero, diastereoisómero o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Por consiguiente, la búsqueda intensa y a fondo de derivados de oxazolidinona, realizada por los autores de la presente invención con el objetivo de superar los problemas anteriores con los que se topa en la técnica anterior, dieron como resultado el hallazgo de derivados de oxazolidinona así como profármacos de los mismos, en donde los profármacos se preparan haciendo reaccionar un aminoácido o fosfato con los derivados de oxazolidinona que
15 tienen un grupo hidroxilo. Además, sales de los derivados de oxazolidinona en forma de profármacos se sintetizaron fácilmente utilizando el grupo amino del aminoácido del mismo para sintetizar un ácido orgánico o ácido inorgánico y utilizando un grupo hidroxilo de fosfato y uno seleccionado de sodio y calcio. Los derivados de oxazolidinona tienen excelentes efectos sobre la actividad antibiótica y la solubilidad de los mismos está fuertemente potenciada.
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de oxazolidinona. 25 Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar los derivados antes mencionados.
Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende los derivados antes mencionados para uso en un antibiótico. 30
La presente invención proporciona nuevos derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula 1 definidos más abajo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35 <Fórmula 1>
40en donde R1 y R’1 son independientemente hidrógeno o flúor; R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, �-alanina o valina; Het es oxadiazolilo;5 R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, -(CH2)m-OR7 o
cetona; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4. La invención proporciona también un método para preparar el derivado de oxazolidinona anterior, que
comprende: 10 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
fórmula (IV) 15 en donde Z es alquilo C1-4, con un compuesto de fórmula (VI):
para dar un compuesto de fórmula (V):
fórmula (V).
25 Además, la invención proporciona un método para producir el compuesto anterior de fórmula (1), que comprende fosforilar el compuesto de fórmula (V)
30 fórmula (V)
bajo condiciones para dar el compuesto de la reivindicación 1.
35 Los derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula 1 se pueden utilizar para una sal farmacéuticamente aceptable, se prefiere una sal por adición de ácidos preparada al utilizar un ácido libre farmacéuticamente aceptable. El ácido libre puede ser inorgánico u orgánico. El ácido libre inorgánico puede comprender ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. El ácido libre orgánico puede incluir ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico, ácido aspártico, etc.
Compuestos preferidos de los derivados de oxazolidinona de acuerdo con la presente invención son los siguientes compuestos 16, 27, 39, 48, 51-58 y 60 y sus estructuras se describen en la Tabla 1. Otros compuestos se mencionan únicamente para referencia y/o comparación.
1) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-4-gliciloximetilpirrolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 2) (S)-3-(4-(2-(4-gliciloximetilpirrolidin-1,2,3-triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 3) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetilisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 4) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,4]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, 5) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-3-gliciloxipirrolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 6) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 7) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-1,4,5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 8) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-2-il)metil-oxazolidin-2-ona, 9) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, 10) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 11) (S)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 12) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 13) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, 14) (R)-3-(4-(2-([1,2,4]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, 15) (S)-3-(4-(2-(4,5-dimetiloxazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metil-acetamida, 16) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 17) (R)-3-(4-(2-([1,2,4]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 18) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona, 19) hidrocloruro de (S)-3-(4-(2-(imidazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-aminometil-oxazolidin-2-ona, 20) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 21) (R)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 22) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 23) (R)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 24) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 25) (S)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 26) (S)-3-(4-(4-(4(S)-hidroximetil-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 27) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 28) (S)-3-(4-(4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 29) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 30) (R)-3-(4-(4-(4-gliciloximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)- 2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, 31) (S)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)- 2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 32) (R)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 33) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-metoximetil-oxazolidin-2-ona, 34) (R)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 35) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 36) (R)-3-(4-(4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, 37) (R)-3-(4-(4-(4-gliciloximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 38) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 39) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, 40) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(N,N-dimetilaminometil)-oxazolidin-2-ona, 41) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(N-metilaminometil)-oxazolidin-2-ona, 42) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, 43) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona, 44) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona, 45) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
46) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
47) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
48) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
49) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
50) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
51) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
52) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
53) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
54) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2ona,
55) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
56) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
57) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
58) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
59) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo,
60) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo,
61) (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
62) (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
63) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
64) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
65) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
66) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
67) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
68) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
69) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
70) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo,
71) (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
72) fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo], y
73) fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo].
[Tabla 1]
En la Tabla 1, “Ac” representa acetilo y “TfOH” se refiere a ácido trifluoroacético.
Además, los derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula I se pueden preparar por un método según se muestra en el Esquema 1 que figura más abajo.
En el Esquema 1, Z representa un grupo alquilo C1-4, R1, R1’, R2 y R3 son como se definen en la fórmula I, Y representa halógeno, X representa N, R4 representa H y Het representa oxadiazolilo.
El método para preparar los derivados de oxazolidinona de acuerdo con la presente invención comprende: sustituir un átomo de halógeno por un átomo de hidrógeno en el fenilo de un derivado (II) de hidroximetiloxazolidinona, para formar con ello un derivado (III) (Etapa 1); sustituir estannilo por un átomo de halógeno (Y) del derivado (III) para formar un derivado (IV) (Etapa 2); hacer reaccionar el derivado (IV) con piridina o un derivado de fenilo que está sustituido con bromo o yodo para formar un derivado (V) de oxazolidinona que tiene un anillo de piridina o un anillo de fenilo (Etapa 3); y hacer reaccionar el derivado (V) con un aminoácido que tiene un grupo protector y luego con un ácido, para eliminar con ello el grupo protector y para formar sales de los compuestos correspondientes a la fórmula 1, o someter el derivado (V) a que reaccione con fosfato y luego con una sal metálica, para formar con ello sales de los compuestos correspondientes a la fórmula 1 (Etapa 4).
En la Etapa 1, el derivado (II) de hidroximetiloxazolidinona se puede sintetizar por métodos convencionales. Por ejemplo, un método puede comprender sustituir un grupo amino de anilina por un grupo benciloxicarbonilo, y hacer reaccionar un compuesto sustituido con butilato de glicidilo en un estado de bases fuertes, para formar con ello el derivado (II). El estado se puede preparar añadiendo una base fuerte; preferiblemente, la base fuerte puede incluir nbutil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, etc., más preferiblemente n-butil-litio. Además, es preferible someter el método a una temperatura de aproximadamente -78ºC en nitrógeno líquido.
La Etapa 1 se realiza para sustituir un átomo de hidrógeno del grupo fenilo del derivado (II) por un átomo de halógeno, preferiblemente por un átomo de yodo. Cuando el átomo de hidrógeno se sustituye por el átomo de yodo, la reacción sustituida puede someterse preferiblemente a añadir monocloruro de yodo (ICI) o sal de plata del ácido trifluoroacético (CF3COOAg) y añadir yodo a la temperatura ambiente.
La Etapa 2 consiste se realiza para hacer reaccionar el derivado (III) con hexametildiestaño, hexabutildiestaño o hidruro de tributilestaño al añadir un catalizador de paladio para formar el derivado (IV), cuyo átomo de yodo está sustituido con un grupo trimetilestannilo o un grupo tributilestannilo. El catalizador de paladio puede comprender diclorobistrifenilfosfina – paladio (II), tetraquistrifenilfosfina – paladio (0), etc. Se prefiere llevar a cabo la Etapa 2 en un disolvente de 1,4-dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1-metil-2-pirrolidona, etc. a una temperatura de aproximadamente 90 a 150ºC.
La Etapa 3 se lleva a cabo haciendo reaccionar el derivado (IV) con un compuesto que tiene un heteroanillo en el fenilo o anillo de piridina, para formar con ello el derivado (V). Un catalizador de paladio añadido en la Etapa 3 puede ser idéntico al de paladio en la Etapa 2. Se prefiere llevar a cabo la Etapa 3 en un disolvente de dimetilformamida, 1metil-2-pirrolidona, etc., a una temperatura de aproximadamente 100 a 120ºC.
La Etapa 4 se lleva a cabo haciendo reaccionar el derivado (V) con un aminoácido que protege a un grupo amino con t-butiloxicarbonilo, diciclohexilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina, para formar con ello el derivado (I) que tiene un grupo amino. El aminoácido puede incluir alanina, glicina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, -alanina, valina, etc. Un disolvente comprende dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, etc. Preferiblemente, se lleva a cabo una reacción al añadir el derivado (V) con aminoácido al agitar durante aproximadamente 5 horas por encima de la temperatura ambiente.
Una mezcla del derivado (V) y del aminoácido reacciona para formar un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético, etc., para eliminar un grupo protector. El disolvente se separa de la mezcla, y la mezcla se cristaliza, para proporcionar con ello una sal del derivado de oxazolidinona correspondiente a la Fórmula 1. Preferiblemente, se lleva a cabo una reacción al añadir el derivado (V) con un aminoácido al agitar durante aproximadamente 2 horas por encima de la temperatura ambiente.
Se puede obtener la sal del derivado de Fórmula 1, preparada al utilizar el aminoácido en la posición R3 o R4 en un método conocido, de un modo similar al método anterior. Se conoce (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida como un material de partida en el método, y el método se describe en el documento WO 0194342.
Además, una sal metálica de fosfato del derivado (I) se puede formar al añadir metóxido de sodio, hidróxido de sodio, etc. a una composición en un disolvente tal como metanol, etanol, etc., la composición se prepara disolviendo el derivado (V) en fosfato de trimetilo o fosfato de trietilo, añadiendo oxicloruro fosforoso y agitando durante aproximadamente 12 horas a la temperatura ambiente. La sal metálica de fosfato se puede producir haciendo reaccionar el derivado (V) con tetrazol y derivados de amidita a la temperatura ambiente, oxidando un compuesto que ha reaccionado, sintetizando un derivado de fosfato de alquilo, eliminando el grupo alquilo utilizando un ácido fuerte para formar con ello un derivado de ácido fosfato y convertir el derivado de ácido fosfato en la sal metálica de fosfato por el método arriba mencionado.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los derivados de oxazolidinona correspondientes a la Fórmula 1 para uso en un antibiótico.
Los derivados de oxazolidinona de la presente invención muestran una actividad inhibidora frente a un amplio espectro de bacterias, contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA – siglas en inglés) y enterococos resistentes a vancomicina (VRE – siglas en inglés) y tienen una excelente actividad relativamente antibiótica con una concentración relativamente baja del mismo o in vivo.
Además, los derivados de la presente invención pueden ejercer una potente actividad antibacteriana frente a diversos agentes patógenos humanos y animales, incluidas bacterias Gram-positivas tales como estafilococos, enterococos y estreptococos, microorganismos anaerobios tales como Bacteroides y Clostridia, y microorganismos resistentes a ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
Los derivados de oxazolidinona con hidroxilo se hacen reaccionar con aminoácido o fosfato para formar profármacos de los mismos. Los profármacos tienen una superior solubilidad con respecto a compuestos que no se forman como profármacos: la solubilidad de los profármacos representa un valor por encima de 28 mg/ml, y la solubilidad del compuesto uno de 10 mg/ml (compuesto 10). Los profármacos se estabilizan en agua o en disolución de carácter ácido y cambian a compuestos de hidroximetilo al ser invertidos al utilizar estearasa y fosfatasa en la sangre, para desarrollar con ello una formulación sencilla para la inyección o administración oral.
La composición de la presente invención puede comprender al menos un ingrediente eficaz que tenga funciones similares a las de los derivados de oxazolidinona.
Para formular una composición farmacéutica, al menos una especie del compuesto de fórmula 1 se puede mezclar con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir disolución salina, agua estéril, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol, etc. De acuerdo con las necesidades del usuario, la composición farmacéutica puede contener un excipiente convencional tal como agente antioxidante, tampón, agente de limpieza del suelo, etc. También, las composiciones se mezclan con diluyentes, desintegrantes, agentes tensioactivos, aglutinantes, lubricantes, disolución acuosa, suspensión, etc. para ser formadas para inyección, polvos, cápsulas, gránulos, comprimidos, etc. Preferiblemente, la formulación se prepara utilizando métodos adecuados descritos en Remington’s Pharmaceutical Science (la edición más reciente), Mack Publishing Company, Easton PA, etc. de acuerdo con las enfermedades o ingredientes.
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral tal como por vía intravenosa, hipodérmica, intra-abdominal, tópica, etc. La dosificación del compuesto puede variar en función del compuesto particular utilizado, del modo de administración, del estado y gravedad del mismo, del estado que esté siendo tratado así como de los diversos factores físicos relacionados con el individuo que esté siendo tratado. Tal como se utiliza de acuerdo con la invención, se pueden obtener resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran al individuo que lo necesita a una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a
5 aproximadamente 25 mg por kilogramo de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 13 mg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal, más preferiblemente se administran cada uno en dosis divididas durante muchas veces al día.
La dosis letal (DL50) de los derivados de oxazolidinona se manifiesta por encima de 1 g/kg en el ensayo de la 10 toxicidad aguda, de modo que se encuentra que los derivados son estables.
Así, la invención proporciona, en particular, las siguientes realizaciones:
1. Derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula I y sales farmacéuticamente 15 aceptables de los mismos.
<fórmula I>
20 En la fórmula I, X representa carbono o nitrógeno. R1 y R’1 representan, respectivamente, hidrógeno o flúor. R2 representa -NR5R6, -OR7, triazol, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal metálica de fosfato; R5 y R6, que son iguales o diferentes, representa, respectivamente, hidrógeno, alquilo C1-C4 o acetilo; y
25 R7 es hidrógeno, alquilo C1-C3 o aminoácido acilado. Cuando el R7 es aminoácido acilado, el aminoácido se refiere a alanina, glicina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, �-alanina o valina. Het, que es un anillo heterocíclico o un anillo heteroaromático, se refiere a pirrol, furano, piperazina, piperidina, imidazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, tiazol
o pirazina.
30 R3 y R4, que son iguales o diferentes, se refieren, respectivamente, a hidrógeno, grupo alquilo C1-C4 que está sustituido o no está sustituido con ciano, -(CH2)m-OR7 (m representa 0, 1, 2, 3, 4) o cetona.
- 2.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde X representa nitrógeno.
- 3.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde R1 representa hidrógeno o flúor y R’1 representa el átomo restante del mismo.
35 4. El compuesto de la cláusula 1, en donde R2 representa -OR7, y R7 es hidrógeno.
- 5.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde R2 representa -OR7, y R7 es aminoácido acilado.
- 6.
- El compuesto de la cláusula 5, en donde el aminoácido es uno seleccionado del grupo que consiste en alanina, glicina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, �-alanina y valina.
- 7.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde R2 es uno seleccionado del grupo que consiste en 40 alquilfosfato, monofosfato y una sal metálica de fosfato.
- 8.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde Het es tetrazol u oxadiazol.
- 9.
- El compuesto de la cláusula 8, en donde tetrazol y oxadiazol representan monosustituido en hidrógeno con metilo.
- 10.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde R3 representa hidrógeno o alquilo C1-4, que está 45 sustituido o no está sustituido con ciano, y R4 representa el resto del mismo.
11. El compuesto de la cláusula 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una seleccionada del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido
50 trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico.
- 12.
- El compuesto de la cláusula 11, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una seleccionada del grupo que consiste en ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético.
- 13.
- El compuesto de la cláusula 1, en donde el derivado es uno seleccionado del grupo que consiste en
1) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-4-gliciloximetilpirolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
2) (S)-3-(4-(2-(4-gliciloximetil-1,2,3-triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
3) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetilisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
4) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,4]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
5) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-3-gliciloxipirolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
6) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-[1,2,4)oxadiazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
7) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del
ácido trifluoroacético,
8) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-2-il)metil-oxazolidin-2-ona,
9) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
10) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
11) (S)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
12) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
13) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
14) (R)-3-(4-(2-([1,2,4]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
15) (S)-3-(4-(2-(4,5-dimetiloxazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
16) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
17) (R)-3-(4-(2-([1,2,4]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
18) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona,
19) hidrocloruro de (S)-3-(4-(2-(imidazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-aminometil-oxazolidin-2-ona,
20) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
21) (R)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
22) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
23) (R)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
24) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
25) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
26) (S)-3-(4-(4-(4(S)-hidroximetil-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
27) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
28) (S)-3-(4-(4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
29) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
30) (S)-3-(4-(4-(4-gliciloximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido
trifluoroacético,
31) (S)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida,
32) (R)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
33) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-metoximetil-oxazolidin-2-ona,
34) (R)-3-(4-(4-(4-cianometiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
35) (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
36) (R)-3-(4-(4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
37) (R)-3-(4-(4-(4-gliciloximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
38) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
39) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
40) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(N,N-dimetilaminometil)-oxazolidin-2-ona,
41) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(N-metilaminometil)-oxazolidin-2-ona,
42) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
43) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
44) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
45) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
46) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
47) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
48) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
49) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
50) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
51) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluroacético,
52) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
53) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluroacético,
54) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2ona,
55) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluroacético,
56) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
57) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido
trifluoroacético,
58) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2ona,
59) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo,
60) fosfato disódico de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-(oxazolidinil]metilo,
61) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona,
62) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
63) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona,
64) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
65) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
66) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
67) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
68) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético,
69) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona,
70) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo,
71) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona,
72) fosfato de mono-[(R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metilo] y
73) fosfato de mono-[(R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil)metilo].
14. Un método para preparar derivados de oxazolidinona, que comprende: sustituir un átomo de halógeno por un átomo de hidrógeno en el fenilo de un derivado (II) de hidroximetiloxazolidinona para formar un derivado (III) (etapa 1); sustituir estannilo por un átomo de halógeno (Y) del derivado (II) para formar un derivado (IV) (etapa 2); hacer reaccionar el derivado (IV) con piridina o un derivado de fenilo que está sustituido en bromo o yodo para formar un derivado (V) de oxazolidinona que tiene un anillo de piridina o un anillo de fenilo (etapa 3); y hacer reaccionar el derivado (V) con un aminoácido que tiene un grupo protector y luego con un ácido para eliminar con ello el grupo protector y formar sales de los compuestos correspondientes a la fórmula 1, o someter el derivado
(V) para que reaccione con fosfato y luego con una sal metálica, para formar con ello sales de los compuestos correspondientes a la fórmula 1 (etapa 4).
Los derivados de oxazolidinona de la presente invención muestran una actividad inhibidora frente a un amplio espectro de bacterias y una baja toxicidad. Los profármacos, preparados al hacer reaccionar el compuesto que tiene hidroxilo con aminoácido o fosfato tienen una elevada solubilidad frente al agua.
Además, los derivados de la presente invención pueden ejercer una potente actividad antibacteriana frente a diversos patógenos humanos y animales, incluidas bacterias Gram-positivas tales como estafilococos, enterococos y estreptococos, microorganismos anaerobios tales como Bacteroides y Clostridia y microorganismos resistentes a los ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
Por consiguiente, las composiciones que comprenden los derivados de oxazolidinona se utilizan en un antibiótico.
Los siguientes ejemplos se refieren a los compuestos 16, 27, 39, 48, 51-58 y 60 ilustran la invención. Los ejemplos que se refieren a otros compuestos son de referencia y/o comparación solamente.
3-fluoroanilina, 100 g, se disolvió en 1 L de tetrahidrofurano (THF) y a la disolución se añadieron 150 g (1,8 mol) de bicarbonato de sodio (NaHCO3). Después de haber sido enfriada hasta 0ºC, a la disolución se añadieron lentamente 154 ml de cloruro de N-carbobenciloxi (CbzCl) para la reacción. Al tiempo que la temperatura se mantenía a 0ºC, se dejó que la mezcla de reacción reaccionara durante 2 horas con agitación. Después de ello, la reacción se extrajo con 0,5 L de acetato de etilo. La capa orgánica, después de haber sido separada, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) anhidro y se concentró en vacío. El residuo se lavó dos veces con n-hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un cristal blanco. 132 g. Rendimiento 85%.
132 g de N-carbenciloxi-3-fluoroanilina, preparada en el Ejemplo de preparación 1, se disolvieron en 1,3 L de tetrahidrofurano, y la disolución se enfrió hasta -78ºC. A la disolución se añadieron lentamente 370 ml de n-butil-litio (n-BuLi, 1,6 M/n-hexano) en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 10 min. Y a la mezcla de reacción se añadieron lentamente 84 ml de butilato de (R)-(-)-glicidilo, se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y se dejó reaccionar durante 24 horas a la temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, a la disolución se añadió disolución de cloruro de amonio (NH4Cl) y se extrajo con 0,5 L de acetato de etilo a la temperatura ambiente. La capa orgánica, así separada, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con n-hexano para dar cristales blancos que se purificaron para dar el compuesto del título. 80 g. Rendimiento 70%.1H RMN (DMSO-d6) 5 7,85 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,60 (dd ancho, 2H).
En 300 ml de acetonitrilo se disolvieron 30 g de (R)-3-(3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetanol preparado en el
Ejemplo de preparación 2, y a la disolución se añadieron 46 g de sal de plata del ácido trifluoroacético (CF3COOAg)
y 43 g de yoduro. Después de agitar durante un día a la temperatura ambiente, a la disolución se añadió agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, así separada, se lavó con salmuera, y se deshidrató. Y después, el
residuo se filtró, se concentró en vacío y se secó para formar con ello el compuesto del título. 44 g. Rendimiento
94%.
1H RMN (DMSO-d6) 5 7,77 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,07 (t, 1H), 3,80 (m, 1H),
3,67 (m, 2H), 3,56 (m, 3H).
En 660 ml de 1,4-dioxano se disolvieron 50 g de (R)-3-(4-yodo-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetanol preparado en el Ejemplo de preparación 3, a la disolución se añadieron 52 g de hexabutildiestaño ((Bu3Sn)2) y 9,3 g de diclorobistrifenilfosfina-paladio, y se agitó durante 2 horas. La disolución se filtró utilizando celite y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y se formaron 45 g del compuesto del título.1H RMN (DMSO-d6) 5 7,74 (m, 3H), 5,20 (t, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,08 (t, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,52 (m,1H), 1,48 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,06 (m, 6H), 0,83 (t, 9H).
En 1 L de dimetilformamida se disolvieron 100 g de 2,5-dibromopiridina, a la disolución se añadieron 32 g de cianuro de cobre y 17,8 g de cianuro de sodio a la temperatura ambiente, y la disolución se agitó a la temperatura de 150ºC durante 7 horas para la reacción. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se deshidrató, filtró y concentró en vacío. Se obtuvo el compuesto del título, 54 g. Rendimiento 70%.1H RMN (CDCl3) 5 8,76 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H)
10 g de 2-ciano-5-bromopiridina, preparada en el Ejemplo de preparación 5, se disolvieron en 100 ml de dimetilformida, se añadieron 5,33 g de ácido de sodio y 4,4 g de cloruro de amonio a la disolución a temperatura ambiente, y la disolución se agitó a la temperatura de 110ºC durante 3 horas para la reacción. A la mezcla de reacción se añadió agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, así separada, se lavó con salmuera, se deshidrató, filtró y concentró en vacío, para obtener con ello 10,5 g del compuesto del título. Rendimiento 85%.
10,5 g de 2-(tetrazol-5-il)-5-bromopiridina, preparada en el Ejemplo de preparación 6, se disolvieron en 100 ml de dimetilformamida. Y luego se añadieron a la disolución 6,5 g de hidróxido de sodio, y se añadieron lentamente a la disolución, a la temperatura de 0ºC, 9,3 g de yodometano. La disolución se agitó durante 6 horas a la temperatura ambiente, se la añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se deshidrató, filtró, concentró en vacío y purificó mediante cromatografía en columna para obtener 4 g de 2-(1metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina y 5 g de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina.
1) 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina
1H RMN (CDCl3) 5 8,77 (t,1H), 8,23 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 4,46 (s, 3H)
2) 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina
1H RMN (CDCl3) 5 8,80 (t,1H), 8,13 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 4,42 (s, 3H)
En 130 ml de anhídrido acético se disolvieron 8,6 g de 2-(tetrazol-5-il)-5-bromopiridina preparada en el Ejemplo de preparación 6. Y luego se añadieron a la disolución 15 ml de piridina y se agitó durante 3 horas para la reacción. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y se extrajo para separar la capa orgánica. Y después la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se deshidrató, filtró y concentró en vacío para dar 7,3 g del compuesto del título. Rendimiento 80%.1H RMN (CDCl3) 5 7,99 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 1,83 (s, 3H)
20 g de 2,5-dibromopiridina se disolvieron en 200 ml de 1-metil-2-pirrolidona. A la disolución se añadieron 35 g de carbonato de potasio y se agitó durante 10 horas a la temperatura de 100ºC. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo, y la capa orgánica, así obtenida, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, filtró y concentró en vacío para proporcionar 6 g de 2-([1,2,3]triazol-1-il)-5-bromopiridina y 4 g 2-([1,2,3]triazol-2-il)-5bromopiridina.
1) 2-([1,2,3]triazol-1-il)-5-bromopiridina
1H RMN (CDCl3) 5 8,53 (dd, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H)
2) 2-([1,2,3]triazol-2-il)-5-bromopiridina
1H RMN (CDCl3) 5 8,60 (t, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,87 (s, 2H)
En 150 ml de 1-metil-2-pirrolidona se disolvieron 37 g de (R)-3-(4-tributilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetanol. A la disolución se añadieron 19,7 g de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, 10,44 g de cloruro de litio y 2,9 g de diclorobistrifenilfosfina-paladio (II) a la temperatura ambiente y luego se agitó a la temperatura de 120ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, así separada, se lavó con salmuera, se deshidrató, filtró, concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 8 g del compuesto del título. Rendimiento 26%.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,14 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H).
El compuesto del título 6,6 g (rendimiento 30%) se preparó en un método similar al del Ejemplo 1, excepto que como
material de partida se utilizaron 14,3 g de 2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)-5-bromopiridina en lugar de 2-(2metiltetrazol-5-il)-bromopiridina.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,14 (t, 1H),
3,89 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,64 (s, 3H).
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromoporidina, se utilizaron 200 mg de 2-([1,2,4]triazol-1-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el compuesto del título, 150 mg, rendimiento 48%.
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromoporidina,
se utilizó 1 g de 4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)bromobenceno como material de partida para preparar el compuesto del
título, 780 mg, (rendimiento 76%.).
1H RMN (DMSO-d6) 5 7,96 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (m, 4H), 7,44 (dd, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,12 (t, 1H),
3,87 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromoporidina,
se utilizaron 2 g de 2-([1,2,3]triazol-1-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el compuesto del
título, 1,2 g.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,88 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H),
5,26 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H).
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromoporidina,
se utilizó 1 g de 2-([1,2,3]triazol-2-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el compuesto del título,
0,7 g.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,74 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 5,24 (t, 1H),
4,75 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H).
Ejemplo 7: Preparación de (R)-3-(4-(4-(4-cianometil-tiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2ona (Compuesto 32)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de 2-(2-metiltetrazol-5-il)-5-bromoporidina,
se utilizó 1 g de 4-(4-cianometil-tiazol-2-il)-bromobenceno como material de partida para preparar el compuesto del
título, 520 mg.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,47 (dd, 1H), 5,24 (t, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,23 (s, 2H),
4,13 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H).
Ejemplo 8: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)pridin-5-il)-3-fluorofenil)-3,5-difluorofenil)-5hidroximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 38)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto que, en lugar de (R)-3-(4-tributilestannil-3-fluorofenil)-2oxo-oxazolidinilmetanol se utilizó (R)-3-(4-tributilestannil-3,4-difluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetanol en calidad de
material de partida para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,81 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 5,25 (t, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,47 (s, 3H),
4,13 (t, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (m, 1H).
Ejemplo 9: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)pridin-5-il)-3,4-difluorofenil)--5hidroximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 39)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, utilizando (R)-3-(4-tributilestannil-3,4-difluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetanol y 2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,83 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 5,25 (t, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,13 (t, 1H),
3,89 (dd, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,63 (s, 3H).
En 25 ml de dimetilformamida se disolvieron 4 g de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)- piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5hidroximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 10). A la disolución se añadieron 3,34 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 2,36 g de BOC-glicina y 0,2 g de 4-dimetilaminopiridina a la temperatura ambiente y luego se agitó durante 10 horas.
A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, así separada, se lavó
con salmuera, se deshidrató, filtró, concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en columna. Un residuo,
que resultó de esta forma al concentrar en vacío, se disolvió en 70 ml de cloruro de metileno, se añadieron 30 ml de
ácido trifluoroacético y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El residuo se lavó con etanol y etil-éter y
se concentró en vacío para obtener el compuesto del título, 4,47 g. Rendimiento 76%.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 3H), 8,17 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H),
4,46 (m, 2H), 4,47 (s, 3H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 11: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 20)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando BOC-valina en lugar de BOCglicina.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,40 (s, 3H), 8,21 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,05 (m, 1H),
4,63 (dd, 1H), 4,47 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 2,14 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,95 (d,
3H).
Ejemplo 12: Preparación de (R)-3-(4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 22)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando el Compuesto 24.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,33 (s, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,93 (m, 3H).
Ejemplo 13: Preparación de (R)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 23)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando el Compuesto 21.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,31 (s, 3H), 7,97 (d, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H).
Ejemplo 14: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)-piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 27)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando el Compuesto 16.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 3H), 8,22 (s, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 15: Preparación de (R)-3-(4-(4-(4-cianometil-tiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 34)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando el Compuesto 32.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,25 (s, 3H), 8,03 (d, 2H), 7,68 (m, 5H), 7,44 (dd, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,92 (m, 3H).
Ejemplo 16: Preparación de (R)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)-piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 35)
El compuesto del título se preparó en un método similar al del Ejemplo 10, utilizando el Compuesto 29.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,78 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,22 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,89 (s, 2H).
1. La etapa primaria
En 14 ml de 1-metil-2-pirrolidona se disolvieron 1,8 g de (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-oxazolidinilmetilacetamida. A la disolución se añadieron 1,03 g de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolidin-1-il)-5-bromopiridina, 0,55 g de cloruro de litio y 0,15 g de diclorobistrifenilfosfina – paladio (II) a la temperatura ambiente y luego se agitó a la temperatura de 110ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica así separada, se deshidrató, filtró, concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener con ello (S)-3-(4-(2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolidin-1-il)-piridin-5-il)-3fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, 410 mg. Rendimiento 21%.
2. La etapa secundaria
En dimetilformamida, 2,3 ml se disolvieron 50 mg del compuesto preparado en la etapa primaria. A la disolución se añadieron 35 mg de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 25 mg de BOC-glicina y 2,1 mg de 4-dimetilaminopiridina a la temperatura ambiente y luego se agitó durante 10 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica, así separada, se deshidrató, filtró, concentró en vacío y purificó mediante cromatografía en columna. Un residuo, proporcionado al concentrar, se disolvió en 2 ml de cloruro de metileno, se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético y luego se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El residuo se lavó con etanol y etil-éter, y se evaporó en vacío para obtener el compuesto del título, 140 mg.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,11 (m, 1H9, 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 18: Preparación de (S)-3-(4-(2-(4-gliciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 2)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 2-(4-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (m, 6H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,42 (s, 2H),
4,78 (m, 1H), 4,19 (t, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 19: Preparación de (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetilisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 3)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 2-(5-hidroximetilisoxazol)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,89 (s, 1H), 8,26 (s, 3H), 8,12 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H),
5,49 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 20: Preparación de (S)-3-(4-(2-(2-oxo-3-gliciloxipirrolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 5)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 2-(2-oxo-3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,60 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,42 ( dd, 1H),
5,78 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,12 (m,
1H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 21: Preparación de (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 6)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 2-(5-hidroximetil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-bromopiridina como material de partida para preparar
el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 3H), 8,21 (m, 3H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,67 (s, 1H),
4,78 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 22: Preparación de (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-4,5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 7)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 2-(5-hidroximetil-4,5-dihidroisoxazol-1-il)-5-bromopiridina como material de partida para
preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,81 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 8,24 (s, 3H), 8,05 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 5,04 (m, 1H),
4,76 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,83 (s,
3H).
Ejemplo 23: Preparación de (S)-3-(4-(4-(4-gliciloximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida del ácido trifluoroacético (Compuesto 30)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 17, excepto que, en lugar de 2-(2-oxo-4-hidroximetilpirrolin-1-il)-5bromopiridina, se utilizó 4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-bromobenceno como material de partida para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,25 (s, 3H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,44 (dd, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,76 (m, 1H),
4,16 (t, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
1. La etapa primaria
En 14 ml de cloruro de metileno se disolvió 1 g de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5hidroximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 10). A la disolución se añadieron 0,46 g de cloruro de metanosulfonilo y 0,75 ml de trietilamina a la temperatura ambiente y se agitó a esta misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron agua y salmuera para el lavado, seguido de extracción. La capa orgánica se deshidrató, filtró y concentró en vacío para proporcionar con ello (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3fluorofenil)-5-metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona, 1 g. Rendimiento 82%.
2. La etapa secundaria
En 15 ml de dimetilformamida se disolvió el compuesto preparado en la etapa primaria. A la disolución se añadieron 300 mg de 1,2,4-triazol y 100 mg de hidruro de sodio (al 60%) a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y luego la capa orgánica, así separada, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se deshidrató, filtró y concentró en vacío. El residuo, preparado al concentrar, se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título, 400 mg. Rendimiento 43%. 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,28 (t, 1H), 3,99 (dd, 1H).
Ejemplo 25: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-2-il)metiloxazolidin-2-ona (Compuesto 8) y (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1il)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 9)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 24, excepto que, en lugar de 1,2,4-triazol, se añadió 1,2,3-triazol para obtener el compuesto 8 y el compuesto 9, y luego los compuestos se dividieron mediante cromatografía en columna. (Compuesto 8) 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,71 (t, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,30 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H). (Compuesto 9) 1H RMN (DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,30 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H).
Ejemplo 26: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil)-[1,2,3]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol1-il)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 13)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 24, excepto por añadir 1,2,3-triazol y utilizar el compuesto 16 como
un material de partida, para obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H),
5,18 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,29 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H)
Ejemplo 27: Preparación de (R)-3-(4-(2-[1,2,4]triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metiloxazolidin-2-ona (Compuesto 14)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 24, excepto por añadir 1,2,3-triazol y utilizar el compuesto 17 como
un material de partida, para obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 9,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,75 (s, 1H),
7,71 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 4,29 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H)
Ejemplo 28: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol)-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-fluorometil-oxazolidin2-ona (Compuesto 18)
En 5 ml de cloruro de metileno se disolvieron 100 mg del Compuesto 10. A la disolución se añadieron 43 mg de
trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST – siglas en inglés) y 0,078 ml de trietilamina y luego se agitó durante 24 horas.
Después de concentrar, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el
compuesto del título, 75 mg. Rendimiento 75%
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,89 (m,
2H), 4,46 (s, 3H), 4,23 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H)
Ejemplo 29: Preparación de hidrocloruro de (S)-3-(4-(2-(imidazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-aminometiloxazolidin-2-ona (Compuesto 19)
En 3,4 ml de etanol y 30,6 ml de piridina se disolvieron 2,5 g de (S)-3-(4-(2-(imidazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida. A la disolución se añadieron 2,36 g de hidroxilamina a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas a la temperatura de 100ºC. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica, así separada, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se deshidrató, filtró y concentró en vacío. El residuo, obtenido al concentrar, se purificó mediante cromatografía en columna y luego se disolvió en disolución de tetrahidrofurano, ácido clorhídrico saturado y se agitó durante 10 minutos. El sólido, preparado mediante la reacción anterior, se recristalizó para proporcionar el compuesto del título, 1 g.
Ejemplo 30: Preparación de (S)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida (Compuesto 11)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)-bromobenceno y
utilizar (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material de partida para
obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,24 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,16 (t, 1H), 3,79 (dd,
1H), 3,41 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 31: Preparación de (S)-3-(4-(2-(4,5-dimetiloxazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinilmetil-acetamida (Compuesto 15)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)-5-bromopiridina y
utilizar (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material de partida para
obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,81 (s, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 4,78 (m, 1H),
4,18 (t, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 32: Preparación de (S)-3-(4-(2-([1,2,3]triazol-2-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida (Compuesto 25)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 2-([1,2,3]triazol-2-il)-5-bromopiridina y utilizar
(S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material de partida para obtener el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,74 (s, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H),
4,79 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 33: Preparación de (S)-3-(4-(4-(4(S)-hidroximetil-4,5-dihidroxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidinilmetil-acetamida (Compuesto 26)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 4-(4(S)-hidroximetil-4,5-dihidroxazol-2-il)bromobenceno y utilizar (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material de
partida para obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,23 (t, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,42 (dd, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,41 (t, 1H),
4,28 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 34: Preparación de (S)-3-(4-(4-(4-cianometil-tiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinmetilacetamida (Compuesto 31)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 4-(4-cianometil- tiazol-2-il)-bromobenceno y utilizar (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material de partida para
obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,25 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,67 (m, 4H), 7,44 (dd, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,14 (t, 1H),
3,79 (dd, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,83 (s, 3H).
Ejemplo 35: Preparación de (R)-3-(4-(4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)-metiloxazolidin-2-ona (Compuesto 36)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, excepto por añadir 4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-bromobenceno y
utilizar (R)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-5-[1,2,3]triazol-1-il-oxazolidin-2-ona como material de partida para
obtener el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,36 (dd, 1H), 5,40 (t, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,62 (d, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H)
Ejemplo 36: Preparación de (R)-3-(4-(4-(4-gliciloximetil-tiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 37)
Se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 10, excepto por utilizar (R)-3-(4-(4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)fenil)-3fluorofenil-5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-oxazolidin-2-ona como material de partida para obtener el compuesto del título.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,29 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,86 (d, 2H), 4,28 (t, 1H)
Ejemplo 37: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-metoximetil-oxazolidin2-ona (Compuesto 33)
En 10 ml de metanol se disolvieron 400 mg de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona preparada en la etapa secundaria del Ejemplo 24. A la disolución se añadieron 90 mg de metóxido de sodio a la temperatura ambiente y luego se agitó durante un día a la temperatura ambiente. La disolución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica, así separada, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se deshidrató, filtró, concentró en vacío y purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título, 200 mg. Rendimiento 58%.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (s, 3H).
Ejemplo 38: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(N,Ndimetilaminometil)oxazolidin-2-ona (Compuesto 40)
En 5 ml de dimetilformamida se disolvieron 100 mg de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona preparada en la etapa secundaria del Ejemplo 24. A la disolución se añadieron 30 mg de hidrocloruro de dimetilamina a la temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 30 horas a la temperatura de 60ºC. Y después la disolución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica, así separada, se lavó con agua y salmuera. El residuo, preparado al deshidratar, filtrar y concentrar la capa orgánica, se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título, 70 mg. Rendimiento 76%.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,63 (s, 3H), 4,27 (m, 3H), 3,94 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (s, 3H)
Ejemplo 39: Preparación de (S)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-N-metilaminometiloxazolidin-2-ona (Compuesto 41)
En 7 ml de dimetilformamida se disolvieron 200 mg de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5metanosulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona, preparada en la etapa primaria del Ejemplo 24. A la disolución se añadieron 100 mg de hidrocloruro de metilamina y 240 mg de carbonato de potasio a la temperatura ambiente. La disolución se agitó durante 30 horas a la temperatura de 80ºC. A la disolución se añadió acetato de etilo y luego la capa orgánica, así separada, se lavó con agua y salmuera. El residuo, preparado al deshidratar, filtrar y concentrar la capa orgánica, se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título, 80 mg. Rendimiento 45%.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,25 (m, 3H), 3,85 (dd, 1H), 2,49 (d, 3H)
Ejemplo 40: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 42)
Se llevó a cabo el mismo proceso que en el Ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del título utilizando BOC-Lalanina en lugar de BOC-glicina.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,20 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,36 (d, 3H),
500 mg del Compuesto 20, preparado en el Ejemplo 11, se disolvieron en agua. La disolución se controló hasta pH 5 con la adición de disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y luego a la capa orgánica se añadió lentamente disolución en éter saturada con ácido clorhídrico. El sólido preparado por el método anterior se filtró y concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título, 200 mg. Rendimiento 46%.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,54 (s ancho, 3H), 8,20 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 0,97 (d, 3H), 0,94 (d, 3H).
Ejemplo 42: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 44)
Con la excepción de utilizar el compuesto 42, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,52 (s ancho, 3H), 8,20 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 1,37 (d, 3H),
Ejemplo 43: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5gliciloximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 45)
Con la excepción de utilizar el compuesto 12, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,48 (s ancho, 3H), 8,18 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,03
(m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 4,24 (t, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H)
Ejemplo 44: Preparación de (S)-3-(4-(4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida (Compuesto 28)
Con la excepción de utilizar (S)-3-(4-trimetilestannil-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida como material
de partida y 4-(4-hidroximetiltiazol-2-il)-bromobenceno se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 1, para
preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,24 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,40 (t, 1H),
4,79 (m, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,84 (s, 3H).
Ejemplo 45: (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético (Compuesto 46)
Con la excepción de utilizar BOC-L-prolina en lugar de BOC-glicina, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo
10 para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 9,25 (s ancho, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,45 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,92 (m,
3H),
Ejemplo 46: Preparación de hidrocloruro (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lproliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 47)
Con la excepción de utilizar el compuesto 46, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 9,11 (s ancho, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,89 (m,
3H)
Ejemplo 47: Preparación de hidrocloruro (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5gliciloximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 48)
Con la excepción de utilizar el compuesto 27, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,48 (s, 3H), 8,21 (s, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H),
4,47 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,84 (d, 2H), 2,62 (s, 3H)
Ejemplo 48: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(j-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 49)
Con la excepción de utilizar el BOC-�-alanina en lugar de BOC-glicina, se realizó el mismo proceso que en el
Ejemplo 10 para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,73 (s ancho, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,70 (t, 2H)
Ejemplo 49: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(jalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 50)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 49, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,11 (s ancho, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (t, 2H)
Ejemplo 50: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 51)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 16 y BOC-L-alanina, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 10
para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,93 (s, 1H), 8,39 (s ancho, 3H), 8,21 (s, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,04
(m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,36 (d, 3H)
Ejemplo 51: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 52)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 51, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,93 (s, 1H), 8,61 (s ancho, 3H), 8,21 (s, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,36 (d, 3H)
Ejemplo 52: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lvaliloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 53)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 16 y BOC-L-valina, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 10 para
preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,93 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 3H), 8,21 (s, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,04
(m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,92 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,97 (d,
3H), 0,94 (d, 3H).
Ejemplo 53: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 54)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 53, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,93 (s, 1H), 8,60 (s ancho, 3H), 8,21 (s, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,04
(m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,97 (d, 3H), 0,94 (d, 3H).
Ejemplo 54: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lproliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 55)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 16 y BOC-L-prolina, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 10
para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 9,20 (s ancho, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 5,04
(m, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m,
1H), 1,89 (m, 2H).
Ejemplo 55: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 56)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 55, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 9,18 (s ancho, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,26 (t, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m,
1H), 1,89 (m, 2H)
Ejemplo 56: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(jalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 57)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 16 y BOC-�-alanina, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 10
para preparar el compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,88 (s ancho, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,62 (s, 3H)
Ejemplo 57: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)5-(j-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 58)
Con la excepción de utilizar el Compuesto 57, se realizó el mismo proceso que en el Ejemplo 41 para preparar el
compuesto del título.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,08 (s ancho, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,62 (s, 3H)
Ejemplo 58: Preparación de fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo5-oxazolidin]metilo] (Compuesto 72) y fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidin]metilo (Compuesto 59)
1. La etapa primaria
En 10 ml de un disolvente de mezcla (tetrahidrofurano : cloruro de metileno = 1:1) se disolvió 1 g del Compuesto 10. A la disolución se añadieron 0,6 g de tetrazol y 2,3 g de diisopropilfosfoamidita de di-tetrabutilo y se agitó durante 15 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se refrigeró hasta -78ºC, se añadieron 0,7 g de ácido metacloroperbenzoico y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar hasta -78ºC, a la mezcla de reacción se añadió ácido metacloroperbenzoico (0,7 g). Cuando la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo. La capa orgánica, así separada, se lavó con bisulfato de sodio, bicarbonato de sodio y salmuera, se deshidrató, filtró y concentró en vacío, seguido de purificación con cromatografía en columna para proporcionar, con ello, éster ditetrabutílico del ácido (R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo (0,71 g, 71%).1H RMN (DMSO-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,23 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H)
El cristal preparado por el método anterior se disolvió en una mezcla de metanol y cloroformo. Y luego a la disolución se añadieron 3,4 ml de metóxido de sodio (disolución en metanol 0,3 M) a la temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró para preparar el residuo. El residuo se cristalizó y filtró para obtener con ello el compuesto del título (Compuesto 59), 300 mg.1H RMN (D2O) 5 8,27 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,63 (s, 3H), 3,90 (m, 4H)
2. La etapa secundaria
En 30 ml de cloruro de metileno se disolvió el compuesto (0,7 g) en la etapa primaria. A la disolución se añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético y luego se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en vacío para preparar el residuo. El residuo se cristalizó con etanol y etil-éter para obtener fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo] (Compuesto 72), 400 mg.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,92 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,21 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H)
Ejemplo 59: Preparación de fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo (Compuesto 60)
Utilizando el Compuesto 16, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 58.1H RMN (D2O) 5 8,33 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,63 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,78 (m, 3H)
Ejemplo 60: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin2-ona (Compuesto 61)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,98 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 5,25 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,44 (s, 3H),
4,14 (t, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 1H)
Ejemplo 61: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 62)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 10.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,20 (s, 3H), 8,19 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,00 (m,
1H), 4,46 (m, 2H), 4,45 (s, 3H), 4,24 (t, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H)
Ejemplo 62: Preparación hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5gliciloximetil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 63)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 43.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,50 (s ancho, 3H), 8,21 (m, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H),
5,03 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,43 (s, 3H), 4,24 (t, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H)
Ejemplo 63: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 64)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 40.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,05 (m,
1H), 4,63 (dd, 1H), 4,44 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,24 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 1,36 (d, 3H)
Ejemplo 64: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 65)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 42.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,53 (s ancho, 3H), 8,24 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,05
(m, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,43 (s, 3H), 4,42 (dd, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 1,37 (d, 3H)
Ejemplo 65: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 66)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 11.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,05 (m, 1H),
4,64 (dd, 1H), 4,44 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 2,14 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,95 (d,
3H)
Ejemplo 66: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lvaliloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 67)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 41.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,94 (s, 1H), 8,57 (s ancho, 3H), 8,22 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,43 (s, 3H), 4,41 (dd, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 0,97 (d, 3H), 0,94 (d, 3H)
Ejemplo 67: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(j-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético (Compuesto 68)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 48.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,94 (s, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,73 (s ancho, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,44 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (t, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,70 (t, 2H)
Ejemplo 68: Preparación de hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(jalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona (Compuesto 69)
Utilizando 2-(1-metiltetrazol-5-il)-5-bromopiridina, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del
Ejemplo 49.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,96 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,13 (s ancho, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 5,02
(m, 1H), 4,43 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (t, 2H)
Ejemplo 69: Preparación de fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo5-oxazolidin]metilo] (Compuesto 73) y fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidin]metilo (Compuesto 70)
1.- La etapa primaria
Utilizando el compuesto 61, éster ditetrabutílico del ácido (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2oxo-5-oxazolidinil]metil-fosfórico se preparó de una manera similar a la del Ejemplo 58.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,94 (s, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,44 (s, 3H),
4,21 (t, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (s, 9H)
2. La etapa secundaria
Utilizando el compuesto proporcionado en la etapa primaria, 400 mg de fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo] (Compuesto 73) se preparó de una manera similar al del
Ejemplo 58.
1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,44 (s, 3H),
4,21 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H)
El compuesto del título (Compuesto 70) se obtuvo de una manera similar a la del Ejemplo 58.
1H RMN (D2O) 5 8,29 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,60 (s, 3H), 3,90 (m, 4H)
Ejemplo 70: Preparación de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metiloxazolidin-2-ona (Compuesto 71)
Utilizando el Compuesto 61, se preparó el compuesto del título de una manera similar a la del Ejemplo 24.1H RMN (DMSO-d6) 5 8,95 (s, 1H), 8,21 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,86 (m, 3H), 4,44 (s, 3H), 4,31 (t, 1H), 3,98 (dd, 1H)
Para testar una actividad antibacteriana de los derivados de oxazolidinona, la actividad antibacteriana, incluido Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y Enterococci resistentes a vancomicina (VRE), se representó como la concentración inhibitoria mínima (CIM50, !g/ml) utilizando una dilución en agar descrita en la técnica (Chemotherapy, 29(1), 76, (1981)). Zyvox de Pharmacia & Upjohn Inc, correspondiente a la Fórmula 3, se utilizó como testigo. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
- Compuesto
- Concentración Inhibitoria Mínima (CIM50, μg/ml) Compuesto Concentración Inhibitoria Mínima (CIM50, μg/ml)
- MRSA
- VRE MRSA VRE
- Zyvox
- 2 2 37 0,5 0,5
- 1
- 1
- 0,25 38 0,5
- 1
- 2
- 0,5 0,125 39 1 1
- 3
- 0,25 0,25 40 4 8
- 4
- 2 2 41 4 8
- 5
- 0,5 0,25 42 0,5 0,25
- 6
- NA NA 43 0,5 0,25
- 7
- 0,5 0,5 44 0,5 0,25
- 8
- 16 16 45 0,5 0,25
- 9
- 0,25 0,125 46 0,5 0,25
- 10
- 0,5 0,25 47 0,5 0,25
- 11
- 0,5 0,25 48 0,5 1
- 12
- 0,5 0,25 49 0,5 0,25
- 13
- 0,25 0,25 50 0,5 0,25
- 14
- 0,25 0,25 51 0,5 1
- 15
- 1 1 52 0,5 1
- 16
- 0,5 1 53 0,5 1
- 17
- 1 1 54 0,5 1
- 18
- 1 2 55 0,5 1
- 19
- 32 32 56 0,5 1
- 20
- 0,5 0,25 57 0,5 1
- 21
- 1 1 58 0,5 1
- 22
- 1 1 59 0,5 0,25
- 23
- 2 2 60 0,5 1
- 24
- 0,5 0,5 61 0,5 0,25
- 25
- 0,25 0,125 62 0,5 0,25
- 26
- 0,5 0,5 63 0,5 0,25
- 27
- 0,5 1 64 0,5 0,25
- 28
- 0,5 0,5 65 0,5 0,25
- 29
- 0,5 1 66 0,5 0,25
- 30
- 0,5 0,5 67 0,5 0,25
- 31
- 0,5 0,5 68 0,5 0,25
- 32
- 0,5 1 69 0,5 0,25
- 33
- 2 2 70 0,5 0,25
- 34
- 1 1 71 0,5 0,125
- 35
- 1 1 72 32 32
- 36
- 0,5 0,5 73 32 32
- NA : No determinado MRSA : Staphylococcus aureus resistente a meticilina VRE : Enterococci resistentes a vancomicina
Tal como se ilustra en la Tabla 2, los derivados de la presente invención tenían una eficacia suficiente sobre la 5 actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus (MRSA) y Enterococci (VRE), a pesar de utilizar una concentración menor de los derivados que la de Zyvox. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como antibióticos.
10 Para testar una solubilidad de los derivados de la presente invención, se llevó a cabo un experimento tal como se indica a continuación. Los derivados de la presente invención se añadieron a 200
!l de agua destilada y luego la disolución se agitó durante 2 minutos. La turbidez de la disolución se vigiló a simple vista.
15 Cuando los derivados no se disolvían por completo, se añadieron 50 !l de agua destilada a la disolución, y luego se analizó la turbidez de la disolución de la manera anterior para encontrar un punto de convertir la disolución en transparente.
Cuando 2 mg de los derivados se añadieron primero a agua destilada y se disolvieron por completo, de modo que la disolución se volvió transparente, se añadieron 2 mg más de los derivados a la disolución y luego se observó el estado de la disolución. Los derivados de la presente invención se añadieron cinco veces y luego se analizó la solubilidad de la disolución. El ensayo de solubilidad se llevó a cabo tres veces repetidamente en el método anterior y se promediaron los resultados. Las medias se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 3]
- Compuesto
- Solubilidad Compuesto Solubilidad
- Zyvox
- 3 mg/ml 51 >50 mg/ml
- 10
- 10 μg/ml 52 >50 mg/ml
- 12
- 28 mg/ml 53 30,3 mg/ml
- 16
- 20 μg/ml 54 2,9 mg/ml
- 20
- 4,7 mg/ml 55 7,2 mg/ml
- 27
- >50 mg/ml 56 >50 mg/ml
- 42
- >50 mg/ml 57 >50 mg/ml
- 43
- 4,2 mg/ml 58 5,5 mg/ml
- 44
- >50 mg/ml 59 >50 mg/ml
- 45
- 12 mg/ml 60 >50 mg/ml
- 46
- <1,63 mg/ml 62 28 mg/ml
- 47
- 2 mg/ml 64 >50 mg/ml
- 48
- >50 mg/ml 66 4,7 mg/ml
- 49
- 2,6 mg/ml 68 2,6 mg/ml
- 50
- 20,4 mg/ml 70 >50 mg/ml
10 Tal como se muestra en la Tabla 3, la solubilidad del compuesto 42 (>50 mg/ml) que se transforma en profármaco de los derivados se potenció en comparación con la de Zyvox (3 mg/ml) y el Compuesto 10 (10 !g/ml).
Por consiguiente, cuando los derivados de la presente invención se formularon para administración por vía oral, se puede potenciar la absorción de los derivados. Cuando los derivados se formularon en forma de inyección, se 15 pueden obtener diversas formaciones de los derivados.
20 Para testar la toxicidad aguda de los compuestos de la presente invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa al 1% y 200 mg de uno seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 10, 12, 16, 17, 20, 22, 24 y 27 se administró a 5 ratones ICR (machos de 5 semanas de edad, 20 g + 2 g de peso). Y luego se observó la letalidad durante 2 semanas, el peso, los síntomas, etc. para determinar la dosis
25 letal mínima (DLM, mg/kg). Como testigo se utilizó Zyvox de Pharmacia & Upjohn Inc. Los resultados se representan en la Tabla 4.
[Tabla 4]
- Compuesto
- Dosis letal mínima (DLM, mg/kg)
- Zyvox
- >1000
- 10
- >1000
- 12
- >1000
- 16
- >1000
- 17
- >1000
- 20
- >1000
- 22
- >1000
- 24
- >1000
- 27
- >1000
30 La observación de la supervivencia, el cambio de peso, los test en la sangre y el síndrome de toxicidad, etc. demostró que la administración de la composición de la presente invención no tiene efectos tóxicos.
Los compuestos de la presente invención tienen una excelente eficacia sobre la actividad antibacteriana sin toxicidad 35 alguna presente de acuerdo con la Tabla 4.
1. Preparación en forma de polvo
Derivado de oxazolidinona 2 g
Lactosa 1 g
Los materiales anteriores se mezclaron y luego la mezcla se introdujo en un envase cerrado para preparar un polvo.
2. Preparación en forma de comprimido
Derivado de oxazolidionona 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Los materiales anteriores se mezclaron y luego la mezcla se transformó en comprimidos por el método conocido para preparar un comprimido.
3. Preparación de cápsulas Derivado de oxazolidionona 500 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 100 mg Estearato de magnesio 2 mg
Los materiales anteriores se mezclaron y la mezcla se llenó en cápsulas de gelatina por el método conocido para
- preparar una cápsula.
- 4. Preparación de una inyección
- Derivado de oxazolidinona
- 500 mg
- Tampón citrato
- mantener un pH de 3,5
- Dextrosa
- isotonicidad
El derivado de oxazolidinona, sal de citrato de sodio, ácido cítrico y dextrosa se incorporaron en un vial de 20 ml, se esterilizaron para la inyección y luego se cerraron utilizando un tapón de aluminio. La mezcla se disolvió en agua destilada para inyección y luego se diluyó en disolución de agua destilada, con un volumen apropiado para inyección.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1.- Un derivado de oxazolidinona de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:5 fórmula (1)en donde R1 y R’1 son independientemente hidrógeno o flúor; R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;10 R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina,isoleucina, leucina, fenilalanina, �-alanina o valina; Het es oxadiazolilo; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, -(CH2)m-OR7 o15 cetona; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
- 2.- El compuesto de la reivindicación 1, que es
- 3.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 es hidrógeno y R’1 es flúor.
- 4.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es -OH. 25 5.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es -OR7 y R7 es el aminoácido acilado.
- 6.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilfosfato, monofosfato y una sal metálica de fosfato. 30 7.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 es metilo.
- 8.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se forma con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido35 fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico.
- 9.- El compuesto de la reivindicación 8, en donde el ácido es ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. 40 10.- El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en Compuesto 16) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2ona, Compuesto 27) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-245 ona-ácido trifluoroacético, Compuesto 39) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona, Compuesto 48) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5gliciloximetil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 51) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil5 oxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, Compuesto 52) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lalaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 53) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, 10 Compuesto 54) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(Lvaliloxi)metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 55) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, Compuesto 56) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L15 proliniloxi)metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 57) (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(�-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, Compuesto 58) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(alaniloxi)metil-oxazolidin-2-ona, y 20 Compuesto 60) fosfato disódico de (R)-3-(4-(2-(2-metil-[1,3,4]oxadiazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5(oxazolidinil]metilo.en donde R2 es hidroxilo, un alquilfosfato, un monofosfato o una sal fosfato. 13.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
- 14.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula
- 15.- El compuesto de la reivindicación 1, que es
- 16.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
- 17.- El compuesto o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso en el tratamiento de 10 una infección bacteriana en un sujeto.
- 18.- Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la preparación de una composición para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.15 19.- El uso de la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana resulta de una bacteria Gram-positiva.
- 20.- El uso de la reivindicación 19, en donde la bacteria Gram-positiva se selecciona del grupo consistente en Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium y Mycobacterium.20 21.- El uso de la reivindicación 20, en donde la bacteria se selecciona del grupo consistente en Staphylococcus, Enterococcus y Streptococcus.
- 22.- Un método para preparar el derivado de oxazolidinona de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende: 25 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):fórmula (IV) 30 en donde Z es alquilo C1-4, con un compuesto de fórmula (VI):para dar un compuesto de fórmula (V): fórmula (V).5 23.- El método de la reivindicación 22, que comprende, además, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un aminoácido o fosfato bajo condiciones seleccionadas para dar un compuesto de fórmula (I).
- 24.- El método de la reivindicación 23, que comprende, además, 10 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un ácido para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
- 25.- El método de la reivindicación 24, que comprende, además, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V), en que R2 es un fosfato, con una sal metálica para dar un 15 compuesto de fórmula (V), en que R2 es una sal metálica del fosfato.
- 26.- Un método para producir el compuesto de la reivindicación 1, que comprende fosforilar el compuesto de fórmula (V)fórmula (V) bajo condiciones para dar el compuesto de la reivindicación 1.
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EP1753753A1 (en) * | 2004-05-25 | 2007-02-21 | AstraZeneca AB | 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyrdin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections |
EP1799677A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-06-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
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CN100406455C (zh) * | 2006-02-20 | 2008-07-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 |
US8124623B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-02-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials |
EP2086968B1 (en) * | 2006-11-10 | 2012-02-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
WO2009136379A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives for treating bacterial intestinal diseases |
US20100069441A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-18 | Mikhail Fedorovich Gordeev | Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections |
KR101674146B1 (ko) * | 2008-10-10 | 2016-11-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 옥사졸리디논 및 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법 |
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CN101798302B (zh) | 2009-02-06 | 2014-11-05 | 上海盟科药业有限公司 | 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺 |
WO2010103281A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Sun Chemical B.V. | Cyclic carbamate compounds useful in energy-curable compositions |
US8580767B2 (en) * | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
KR20120106697A (ko) | 2009-06-26 | 2012-09-26 | 파나세아 바이오테크 리미티드 | 신규 아자비시클로헥산 |
EP2488175A4 (en) * | 2009-10-13 | 2013-08-07 | Rib X Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
IT1397023B1 (it) | 2009-11-27 | 2012-12-20 | Professional Dietetics Srl | Composizioni comprendenti amminoacidi, per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva |
ES2368236B1 (es) * | 2009-12-23 | 2012-09-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos. |
CN102276595A (zh) * | 2010-04-16 | 2011-12-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素 |
KR101180174B1 (ko) | 2010-04-23 | 2012-09-05 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 |
US20120065170A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial Cyclocarbonyl Heterocyclic Compounds For Treatment Of Bacterial Infections |
ES2824898T3 (es) | 2010-11-01 | 2021-05-13 | Melinta Subsidiary Corp | Composiciones farmacéuticas |
NZ610638A (en) | 2010-11-24 | 2015-05-29 | Melinta Therapeutics Inc | Pharmaceutical compositions comprising radezolid |
JPWO2012105574A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2014-07-03 | 国立大学法人 長崎大学 | 光学活性化合物又はその塩の製造方法 |
KR101653570B1 (ko) * | 2011-03-30 | 2016-09-02 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
UA112876C2 (uk) | 2011-09-29 | 2016-11-10 | Сюаньчжу Фарма Ко., Лтд. | Біарилгетероциклзаміщені оксазолідинонові антибактеріальні засоби |
US8461188B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-06-11 | Trius Therapeutics, Inc. | Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use |
CN103896963B (zh) * | 2012-12-26 | 2017-06-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 |
KR101480982B1 (ko) * | 2013-03-20 | 2015-02-03 | (주)셀인바이오 | 골형성 유도 화합물 및 이의 응용 |
CN104650142B (zh) * | 2013-11-25 | 2018-06-22 | 山东新时代药业有限公司 | 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法 |
CN105612166B (zh) | 2014-02-21 | 2019-02-19 | 上海盟科药业有限公司 | 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药 |
WO2015158202A1 (zh) * | 2014-04-18 | 2015-10-22 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途 |
KR101597327B1 (ko) * | 2014-04-24 | 2016-02-24 | 동아에스티 주식회사 | 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 |
WO2016009401A2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of tedizolid phosphate |
WO2016041505A1 (zh) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺、其中间体以及它们的制备方法 |
CN105418678B (zh) * | 2014-09-17 | 2018-11-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 |
CN105566392B (zh) * | 2014-10-15 | 2018-12-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法 |
CN105837633B (zh) * | 2015-01-12 | 2018-11-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种抗菌化合物的制备方法 |
CN104496979A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-04-08 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法 |
CN105503955B (zh) * | 2014-10-15 | 2018-11-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法 |
CN104327119A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 磷酸泰地唑胺的制备方法 |
WO2016061772A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents |
WO2016088103A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of tedizolid phosphate |
WO2016088101A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates |
WO2016088100A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates |
CN104530128B (zh) * | 2014-12-30 | 2016-08-24 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法 |
CN104558034A (zh) * | 2015-01-21 | 2015-04-29 | 齐鲁制药有限公司 | 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法 |
CN105859780A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-08-17 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 磷酸特地唑胺的制备方法 |
CN104610359B (zh) * | 2015-01-26 | 2017-07-14 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法 |
CN105837634B (zh) * | 2015-01-30 | 2020-09-04 | 上海创诺制药有限公司 | 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法 |
CN104592218B (zh) * | 2015-02-13 | 2015-11-04 | 江苏欧信医药化工有限公司 | 一种泰地唑胺的合成方法 |
CN106146558A (zh) * | 2015-04-10 | 2016-11-23 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
CN106146559B (zh) * | 2015-04-10 | 2019-08-09 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 |
CN106279281B (zh) * | 2015-05-15 | 2018-08-03 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法 |
CN106317114B (zh) * | 2015-07-02 | 2018-11-20 | 南京优科制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 |
CN106632298B (zh) * | 2015-11-03 | 2021-06-01 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体 |
KR101855334B1 (ko) | 2015-12-11 | 2018-06-08 | 에스티팜 주식회사 | 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법 |
CN105496976A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-04-20 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法 |
CN105949278B (zh) * | 2016-03-30 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用 |
CN106083994B (zh) * | 2016-04-18 | 2019-12-06 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用 |
CN108368139B (zh) * | 2016-04-22 | 2020-12-18 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的恶唑烷酮化合物及其应用 |
CN107400126A (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-28 | 陕西合成药业股份有限公司 | 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用 |
CN106432182B (zh) * | 2016-09-06 | 2019-04-30 | 铜仁学院 | 特地唑胺中间体的合成方法 |
CN106632240A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-05-10 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法 |
US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
CN107226825B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-08-02 | 浙江海正药业股份有限公司 | 磷酸泰地唑胺铵盐及其晶型、制备方法和医药用途 |
WO2019118311A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate |
CN110804038B (zh) * | 2018-08-06 | 2021-03-05 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法 |
US20220081403A1 (en) * | 2019-01-18 | 2022-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
CN112940038A (zh) | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 华创合成制药股份有限公司 | 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法 |
CN111116551B (zh) * | 2020-01-03 | 2022-05-20 | 中国医科大学 | 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物 |
CA3183397A1 (en) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Daryl C. Drummond | Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof |
CN114315897A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法 |
CN112500433A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-03-16 | 桂林南药股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 |
CN113197874B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-05-26 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺口服固体制剂 |
AR128071A1 (es) * | 2021-12-22 | 2024-03-20 | Akagera Medicines Inc | Composiciones liposomales de oxazolidinona |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4340606A (en) | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
FR2500450A1 (fr) | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4461773A (en) | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
EP0180507B1 (en) * | 1984-11-01 | 1990-05-16 | Motor Wheel Corporation | Styled wheel and apparatus for forming same |
CA1320730C (en) | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU667198B2 (en) * | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
KR100276382B1 (ko) * | 1992-12-08 | 2000-12-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 트로폰-치환된 페닐옥사졸리디논 항균제 |
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
US5688792A (en) | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
DE69419523T2 (de) | 1993-11-22 | 1999-11-25 | Upjohn Co | Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester |
US5968962A (en) * | 1995-09-01 | 1999-10-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR20010021645A (ko) | 1997-07-11 | 2001-03-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제 |
SK284577B6 (sk) * | 1997-11-12 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
CA2327100A1 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
KR100713170B1 (ko) * | 2001-03-07 | 2007-05-02 | 동아제약주식회사 | 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 |
KR100731469B1 (ko) * | 2000-06-05 | 2007-06-21 | 동아제약주식회사 | 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법 |
HUP0301562A2 (hu) | 2000-06-05 | 2003-12-29 | Dong A Pharm. Co., Ltd. | Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US20020115669A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-08-22 | Wiedeman Paul E. | Oxazolidinone chemotherapeutic agents |
YU52403A (sh) | 2000-12-26 | 2006-03-03 | Dr.Reddy's Research Foundation | Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
DE60212959T2 (de) | 2001-04-07 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
WO2003022824A1 (en) * | 2001-09-11 | 2003-03-20 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents |
DE60210654T2 (de) | 2001-10-25 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität |
NZ515881A (en) | 2001-12-03 | 2004-09-24 | New Zealand Dairy Board | Cheese flavour ingredient and method of its production |
AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
MXPA04008273A (es) | 2002-02-28 | 2004-11-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
KR20040087329A (ko) | 2002-02-28 | 2004-10-13 | 아스트라제네카 아베 | 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도 |
AU2003285509A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinones as antibacterial agents |
MXPA05005651A (es) | 2002-11-28 | 2005-07-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos. |
GB0229518D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
TW200500360A (en) | 2003-03-01 | 2005-01-01 | Astrazeneca Ab | Hydroxymethyl compounds |
GB0306358D0 (en) | 2003-03-20 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20070185132A1 (en) * | 2003-07-02 | 2007-08-09 | Yasumichi Fukuda | Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereo |
DE602004027811D1 (de) | 2003-07-02 | 2010-08-05 | Kyorin Seiyaku Kk | Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon |
WO2005051933A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
NZ529860A (en) | 2003-11-28 | 2006-10-27 | Ovita Ltd | Muscle growth regulator mighty and use in promoting muscle mass and treating muscle wasting diseases |
EP1713785A1 (en) * | 2003-12-17 | 2006-10-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
US20070191336A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
BRPI0511526A (pt) | 2004-05-25 | 2007-12-26 | Astrazeneca Ab | composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto |
US20080064689A1 (en) | 2004-05-25 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents |
EP1753753A1 (en) | 2004-05-25 | 2007-02-21 | AstraZeneca AB | 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyrdin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections |
GB0411596D0 (en) | 2004-05-25 | 2004-06-30 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP2008500318A (ja) | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌剤としての3−{4−(ピリジン−3−イル)フェニル}−5−(1h−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン |
EP1799677A1 (en) | 2004-10-08 | 2007-06-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
WO2007023507A2 (en) | 2005-06-20 | 2007-03-01 | Wockhardt Limited | Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation |
WO2007138381A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-12-06 | Targanta Therapeutics Inc. | Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
EP2185549B1 (en) | 2007-08-06 | 2018-10-03 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections |
KR101674146B1 (ko) | 2008-10-10 | 2016-11-08 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 옥사졸리디논 및 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법 |
CN102439006A (zh) | 2009-02-03 | 2012-05-02 | 特留斯治疗学公司 | (r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型 |
US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
-
2004
- 2004-07-27 KR KR1020040058809A patent/KR100854211B1/ko active IP Right Grant
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