RU2559620C2 - Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение - Google Patents

Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2559620C2
RU2559620C2 RU2010149618/04A RU2010149618A RU2559620C2 RU 2559620 C2 RU2559620 C2 RU 2559620C2 RU 2010149618/04 A RU2010149618/04 A RU 2010149618/04A RU 2010149618 A RU2010149618 A RU 2010149618A RU 2559620 C2 RU2559620 C2 RU 2559620C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluorophenyl
pyridin
compound
acid
derivative
Prior art date
Application number
RU2010149618/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010149618A (ru
Inventor
Джае Кеол РХИ
Веон Бин ИМ
Чонг Хван ЧО
Сунг Хак ЧОЙ
Тае Хо ЛИ
Original Assignee
Донг-А Ст Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36660051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2559620(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Донг-А Ст Ко., Лтд. filed Critical Донг-А Ст Ко., Лтд.
Publication of RU2010149618A publication Critical patent/RU2010149618A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2559620C2 publication Critical patent/RU2559620C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к производным оксазолидинона формулы (I), где R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор; R2 обозначает -OR7, монофосфат или металлическую соль фосфата; R7 обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин; Het обозначает оксадиазолил; R3 обозначает С1-4алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, применению и способам получения соединений формулы (I). Технический результат - производные оксазолидинона формулы (I), обладающие антибактериальной активностью. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 73 пр.

Description

Данное изобретение относится к новым производным оксазолидинона, способам их получения и фармацевтическим композициям, их содержащим, для применения в качестве антибиотика.
Уровень техники
Применяемые как вводимые перорально антибактериальные агенты оксазолидиноновые соединения не являются продуктами ферментации, а получаются путем синтеза, известны различные производные этих веществ. Например, производные 3-фенил-2-оксазолидинона, содержащие один или два заместителя, заявлены в патентах США 4948801, 4461773, 4340606, 4476136, 4250318 и 4128654. Производные 3-[(монозамещенного) фенил]-2-оксазолидинона формулы 2 описаны в ЕР 0312000,.J. Med. Chem. 32, 1673 (1989), J. Med. Chem. 33, 2569 (1990), Tetrahedron, 45, 123 (1989) и т.д.:
Формула 2
Figure 00000001
Pharmacia and Upjohn разработали производные оксазолидинона формул 3 и 4 (WO 93/23384, WO 95/14684 и WO 95/07271). Будучи одобренными Food and Drug Administration (FDA), в США производное оксазолидинона формулы 3, называемое «Zyvox», поступило в продажу. Однако было установлено, что эти обычные синтетические оксазолидиноновые соединения имеют недостаток, заключающийся в антибактериальной активности против узкого спектра бактерий, они являются токсичными для людей и имеют невысокую терапевтическую активность in vivo. Zyvox может применяться ограниченно в виде инъекций, так как растворимость Zyvox в воде не подходит для применения в виде инъекций, эта растворимость составляет примерно 3 мг/мл.
Формула 3
Figure 00000002
Формула 4
Figure 00000003
В WO 93/09103 описаны производные фенилоксазолидинона, замещенные гетероциклами, такими как тиазол, индол, оксазол и хинол, а также пиридин, в положении 4 фенильного кольца. Однако известно, что эти производные оксазолидинона обладают недостаточной медицинской активностью, так как гетероциклы замещены простыми заместителями, такими как алкил или аминогруппы.
В WO 01/94342 был описан синтез производных фенилоксазолидинона, содержащих пиридиновую группу или производные фенила в положении 4 фенильного кольца. Полученные соединения обладают ингибирующей активностью против широкого спектра бактерий и превосходят Zyvox в качестве антибиотиков. Однако эти соединения нельзя вводить в виде инъекций, так как их растворимость менее 30 мкг/мл.
Соответственно, интенсивные и тщательные исследования производных оксазолидинона, проведенные изобретателями и направленные на преодоление проблем, встречающихся в уровне техники, привели к созданию производных оксазолидинона, а также их пролекарств, причем пролекарства получаются по реакции аминокислоты или фосфата с производными оксазолидинона, содержащими гидроксильную группу. Кроме того, соли производных оксазолидинона легко синтезируются с применением аминогруппы аминокислоты с получением органической кислоты или неорганической кислоты и применением гидроксильной группы фосфата и элемента, выбранного из натрия и кальция. Производные оксазолидинона имеют превосходные свойства антибиотика, и растворимость их значительно возрастает.
Краткое описание изобретения
Цель данного изобретения состоит в создании новых производных оксазолидинона.
Другая цель изобретения заключается в создании способа получения указанных производных.
Еще одна цель изобретения состоит в получении фармацевтической композиции, содержащей указанные производные, для применения в качестве антибиотика.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предусматривает новые производные оксазолидинона формулы 1, указанной ниже:
Формула 1
Figure 00000004
В формуле 1 X обозначает углерод или азот;
R1 и R'1 соответственно обозначают водород или фтор;
R2 обозначает -NR5R6, -OR7, триазол, фтор, алкилфосфат, монофосфат или металлическую соль фосфата;
R5 и R6, одинаковые или разные, обозначают водород, C-замещенную C1-4алкильную группу или ацетил; и
R7 обозначает водород, C - замещенную C1-3 алкильную группу или ацилированную аминокислотную группу. Когда R7 обозначает ацилированную аминокислотную группу, аминокислотой является аланин, глицин, пролин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, β-аланин или валин;
Het обозначает гетероциклическое кольцо или гетероароматическое кольцо и относится к пирролу, фурану, пиперазину, пиперидину, имидазолу, 1, 2, 4-триазолу, тетразолу, пиразолу, пирролидину, оксазолу, изоксазолу, оксадиазолу, пиридину, пиримидину, тиазолу или пиразину;
R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают водород, C-замещенную C1-4алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной циано, -(CH2)m-OR7 (m равен 0, 1, 2, 3, 4) или кетогруппой.
Производные оксазолидинона, соответствующие формуле 1, можно применять в виде фармацевтически приемлемой соли, которая представляет собой соль присоединения к кислоте, полученную с использованием фармацевтически приемлемой свободной кислоты. Свободная кислота может быть неорганической или органической. Неорганическая свободная кислота может представлять собой соляную кислоту, бромноватую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Органическая свободная кислота может быть лимонной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, глюконовой кислотой, метансульфокислотой, гликолевой кислотой, янтарной кислотой, 4-толуолсульфокислотой, трифторуксусной кислотой, галутуроновой кислотой, эмбоновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают следующие соединения, которые приведены в Таблице 1:
1) (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-глицилоксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
2) (S)-3-(4-(2-(4-глицилоксиметил-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
3) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметилизоксазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
4) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,4]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,
5) (S)-3-(4-(2-(2-оксо-3-глицилоксипирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
6) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
7) (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
8) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-2-ил)-метилоксазолидин-2-он,
9) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-он,
10) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гид-роксиметилоксазолидин-2-он,
11) (S)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметилацетамид,
12) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
13) (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3] триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-он,
14) (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,
15) (S)-3-(4-(2-(4,5-диметилоксазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилацетамид,
16) (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
17) (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,
18) (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-фтор-метилоксазолидин-2-он,
19) (S)-3-(4-(2-(имидазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-аминометил-оксазолидин-2-она гидрохлорид,
20) (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
21) (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,
22) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
23) (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
24) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,
25) (S)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,
26) (S)-3-(4-(4-(4(S)-гидроксиметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,
27) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
28) (S)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид,
29) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,
30) (S)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид трифторуксусной кислоты,
31) (S)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметилацетамид,
32) (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-он,
33) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-мет-оксиметилоксазолидин-2-он,
34) (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
35) (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицил-оксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
36) (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,
37) (R)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
38) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
39) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифтор-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
40) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N,N-диметиламинометил)оксазолидин-2-он,
41) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N-метиламинометил) оксазолидин-2-он,
42) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
43) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
44) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
45) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
46) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
47) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
48) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
49) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
50) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
51) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
52) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
53) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
54) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
55) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
56) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
57) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
58) (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
59) (R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,
60) (R)-[3-(4-(2-{2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,
61) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
62) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гли-цилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
63) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гли-цилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
64) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
65) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
66) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
67) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
68) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
69) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
70) (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфат,
71) (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он,
72) моно-[(R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфат, и
73) моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо 5-оксазолидинил] метил]фосфат.
Таблица 1
Соединение Структура Соединение Структура
       
 
1
Figure 00000005
 11
Figure 00000006
2
Figure 00000007
 12
Figure 00000008
3
Figure 00000009
 13
Figure 00000010
4
Figure 00000011
 14
Figure 00000012
5
Figure 00000013
 15
Figure 00000014
6
Figure 00000015
 16
Figure 00000016
7
Figure 00000017
 17
Figure 00000018
8
Figure 00000019
 18
Figure 00000020
9
Figure 00000021
 19
Figure 00000022
10
Figure 00000023
 20
Figure 00000024
21
Figure 00000025
 31
Figure 00000026
22
Figure 00000027
 32
Figure 00000028
23
Figure 00000029
 33
Figure 00000030
24
Figure 00000031
 34
Figure 00000032
25
Figure 00000033
 35
Figure 00000034
26
Figure 00000035
 36
Figure 00000036
27
Figure 00000037
 37
Figure 00000038
28
Figure 00000039
 38
Figure 00000040
29
Figure 00000041
 39
Figure 00000042
30
Figure 00000043
 40
Figure 00000044
41
Figure 00000045
 51
Figure 00000046
42
Figure 00000047
 52
Figure 00000048
43
Figure 00000049
 53
Figure 00000050
44
Figure 00000051
 54
Figure 00000052
45
Figure 00000053
 55
Figure 00000054
46
Figure 00000055
 56
Figure 00000056
47
Figure 00000057
 57
Figure 00000058
48
Figure 00000059
 58
Figure 00000060
49
Figure 00000061
 59
Figure 00000062
50
Figure 00000063
 60
Figure 00000064
61
Figure 00000065
 68
Figure 00000066
62
Figure 00000067
 69
Figure 00000068
63
Figure 00000069
 70
Figure 00000070
64
Figure 00000071
 71
Figure 00000072
65
Figure 00000073
 72
Figure 00000074
66
Figure 00000075
 73
Figure 00000076
67
Figure 00000077
 74  
В Таблице 1 «Ас» означает ацил и «ТЮН» означает трифторуксусную кислоту.
Далее, изобретение предусматривает способ получения производных оксазолидинона формулы 1, который показан на Схеме 1 ниже:
<Схема 1>
Figure 00000078
На схеме 1 Z обозначает С-замещенную С1-4 алкильную группу, X, R1, R1, R2, R3 и R4 указаны для формулы 1, Y обозначает галоген.
Способ получения производных оксазолидинона по изобретению включает:
замещение атома водорода галогеном в фенильном кольце производного (II) гидроксиметилоксазолидинона с получением соединения (III) (Стадия 1);
замещение атома галогена (Y) станнилом в производном (III) с получением соединения (IV) (Стадия 2);
взаимодействие производного (IV) с пиридиновым или фенильным производным, которое замещено бромом или йодом, с образованием производного (V) оксазолидинона, содержащего пиридиновое кольцо или фенильное кольцо (Стадия 3) и
взаимодействие производного (V) с аминокислотой, содержащей защитную группу, и затем с кислотой для удаления защитной группы и с образованием солей соединений формулы 1, или взаимодействие производного (V) с фосфатом и затем с солью металла с образованием солей соединений формулы 1 (Стадия 4).
Производное (II) гидроксиметилоксазолидинона, используемое на стадии 1, может быть получено обычными методами. Например, такой способ может включать замещение аминогруппы анилина бензилоксикарбонильной группой и взаимодействие замещенного соединения с глицидилбутилатом в виде сильных оснований с получением производного (II). Это основание может быть получено при добавлении сильного основания; предпочтительно сильное основание может включать н-бутиллитий, втор, бутиллитий, трет, бутиллитий и т.д., более предпочтительным является н-бутиллитий. Кроме того, предпочтительно осуществлять этот способ при температуре около -78°C в среде жидкого азота.
Стадию 1 осуществляют для того, чтобы заместить атом водорода фенильной группы производного (II) на атом галогена, предпочтительно атом йода. Когда атом водорода замещается на атом йода, реакцию предпочтительно осуществлять путем добавления монохлорида йода (IC1) или серебряной соли трифторуксусной кислоты (CF3COOAg) и йода при комнатной температуре.
Стадия 2 представляет собой реакцию производного (III) с гексаметилдиоловом, гексабутилдиоловом или трибутилоловогидридом при добавлении палладиевого катализатора с получением производного (IV), атом йода в котором замещается триметилстаннильной группой или трибутилстаннильной группой. Палладиевый катализатор может включать дихлорбистрифенилфосфин палладия (II), тетракистрифенилфосфин палладия (0) и т.д. Предпочтительно осуществлять Стадию 2 в 1,4-диоксане в качестве растворителя, а также в диметилформамиде, тетрагидрофуране, 1-метил-2-пирролидоне и т.д. при температуре примерно 90-150°C.
На Стадии 3 осуществляют реакцию производного (IV) с соединением, содержащим гетероцикл, присоединенный к фенильному или пиридиновому кольцу с получением производного (V). Палладиевый катализатор, добавляемый на Стадии 3, может быть идентичен палладиевому катализатору на Стадии 2. Предпочтительно осуществлять Стадию 3 в среде диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона и т.п. при температуре около 100-120°C.
На Стадии 4 происходит взаимодействие производного (V) с аминокислотой, аминогруппа которой защищена трет. бутоксикарбонилом, дициклогексилкарбодиимидом и 4-диметиламинопиридином с получением производного (I), содержащего аминогруппу.
Аминокислота может включать аланин, глицин, пролин, изолейцин, лейцин, фенилаланин, β-аланин, валин и т.п. Растворителем может быть диметилформамид, 1-метил-2-пирролидон и т.д. Предпочтительно проводить реакцию производного (V) с аминокислотой при перемешивании в течение примерно 5 ч при температуре выше комнатной.
Смесь производного (V) и аминокислоты реагирует с сильной кислотой, такой как трифторуксусная и т.п., для удаления защитной группы. Растворитель удаляют из смеси, смесь при этом кристаллизуется с образованием соли производного оксазолидинона формулы 1. Предпочтительно проводить добавление производного (V) к аминокислоте при перемешивании в течение примерно 2 ч при температуре выше комнатной.
Можно получать соль производного формулы 1, полученного с применением аминокислоты, способом, аналогичным описанному выше. (S)-3-(4-триметил-станнил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид, являющийся исходным веществом, известен, и способ описан в WO 01/94342.
Соль фосфата производного (I) может быть получена при добавлении метоксида натрия, гидроокиси натрия и т.п. к составу в среде растворителя, такого как метанол, этанол и т.п., состав получают растворением производного (V) в триметилфосфате или триэтилфосфате, добавлением оксихлорида фосфора и перемешиванием в течение примерно 12 ч при комнатной температуре. Металлическая соль фосфата может быть получена по реакции производного (V) с тетразолом и производными амидита комнатной температуре, окислением полученного соединения, получением производного алкилфосфата, удалением алкильной группы сильной кислотой с получением производного фосфата и превращением производного фосфата в металлическую соль фосфата описанным выше способом.
Кроме того, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую производные оксазолидинона формулы 1, применяемую в качестве антибиотика.
Производные оксазолидинона по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении широкого спектра бактерий, резистентной к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и резистентной к ванкомицину Enterococci (VRE), и проявляют превосходную активность антибиотика при довольно низких концентрациях in vivo.
Кроме того, производные согласно данному изобретению могут проявлять сильную антибактериальную активность в отношении различных патогенов у людей и животных, включая грамположительные бактерии, такие как Staphylococci, Enterococci и Streptococci, анаэробные микроорганизмы, такие как Bacteroides и Clostridia, и кислотостойкие микроорганизмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.
Производные оксазолидинона, содержащие гидроксильные группы, реагируют с аминокислотой или фосфатом с получением их пролекарств. Эти пролекарства лучше растворяются в воде, чем соединения, не являющиеся пролекарствами: растворимость пролекарств равна более 28 мг/мл, а растворимость соединений - 10 мг/мл (соединение 10). Пролекарства стабильны в воде и кислом растворе и превращаются в гидроксиметильные соединения под действием эстеразы и фосфатазы в крови, что делает возможным получение состава для инъекции или перорального введения.
Композиция по данному изобретению может включать, по меньшей мере, один активный ингредиент, действующий подобно производным оксазолидинона.
Для получения фармацевтической композиции, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 можно смешать с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуферированный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и т.п. В соответствии с потребностью пользователя фармацевтическая композиция может содержать обычную добавку, такую как антиокислитель, буфер, очиститель и т.п. Композиции смешиваются также с разбавителями, дезинтегрантами, поверхностно-активными веществами, связующими, смазочными агентами, водным раствором, суспензией и т.д. с получением составов для инъекции, порошков, капсул, гранул, таблеток и т.п. Составы приготавливают подходящими методами, описанными в Remington's Pharmaceutical Science (the newest edition), Mack Publishing Company, Easton PA, с учетом болезней и ингредиентов.
Соединение согласно данному изобретению можно вводить перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, локально и т.д. Доза соединения может меняться в зависимости от используемого конкретного соединения, метода введения, состояния, степени его серьезности, а также от различных физических факторов, связанных с пациентом, подвергающимся лечению. Удовлетворительные результаты получают, когда соединения по изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в этом, с дневной дозой от примерно 10 мг до примерно 25 мг на кг веса, предпочтительно от примерно 13 мг до примерно 20 мг на кг веса, причем более предпочтительно вводить каждую из разделенных доз несколько раз в день.
Летальная доза (LD50) производных оксазолидинона составляет более 1 г/кг при определении острой токсичности, соединения являются стабильными.
Полезные свойства
Производные оксазолидинона по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении широкого спектра бактерий и имеют низкую токсичность. Пролекарства, полученные по реакции соединения, содержащего гидроксильные группы, с аминокислотой или фосфатом, хорошо растворяются в воде.
Кроме того, производные согласно данному изобретению могут проявлять сильную антибактериальную активность в отношении различных патогенов у людей и животных, включая грамположительные бактерии, такие как Staphylococci, Enterococci и Streptococci, анаэробные микроорганизмы, такие как Bacteroides и Clostridia, и кислотостойкие микроорганизмы, такие как Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium.
В соответствии с этим композиции, содержащие производные оксазолидинона, используют в качестве антибиотика.
Примеры осуществления изобретения
Примеры приводятся только с целью иллюстрации и не ограничивают данное изобретение, поскольку не выходя за рамки этого изобретения, можно осуществить многие его вариации.
Препаративный пример 1: Получение N-карбобензилокси-3-фторанилина
3-фторанилин, 100 г, растворяли в 1 л тетрагидрофурана (THF) и в раствор добавляли 150 г (1,8 М) бикарбоната натрия (NaHCO3). После охлаждения до 0°C к раствору медленно добавляли 154 мл N-карбобензилоксихлорида (CbzCl). Температуру поддерживали при 0°C и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем реакционную смесь для экстракции обрабатывали 0,5 л этилацетата. Органический слой после отделения промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток дважды промывали н-гексаном, получая целевое соединение в виде белых кристаллов (132 г). Выход равен 85%.
Препаративный пример 2: Получение (R)-3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазо-лидинилметанола
132 г N-карбобензилокси-3-фторанилина, полученного в препаративном примере 1, растворяли в 1,3 л тетрагидрофурана и охлаждали раствор до -78°С. К этому раствору добавили 370 мл н-бутиллития (n-BuLi, 1,6 М/н-гексан) в атмосфере азота и перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси медленно добавили 84 мл (R)-(-)-глицидилбутилата, перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и оставляли на 24 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к раствору добавили раствор хлорида аммония (NH4Cl) и для экстракции прибавили 0,5 л этилацетата при комнатной температуре. Выделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и промывали гексаном с получением белых кристаллов, которые очищали с получением 80 г целевого соединения. Выход составил 70%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7.85 (t, 1Н), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.60 (br. dd, 2H).
Препаративный пример 3: Получение (R)-3-(4-иод-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола
В 300 мл ацетонитрила растворяли в 30 г (R)-3-(3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазо-лидинилметанола, полученного в препаративном примере 2, и 46 г серебряной соли трифторуксусной кислоты (CF3COOAg) и 43 г иодида добавили к полученному раствору. После перемешивания в течение 1 дня при комнатной температуре к раствору добавили воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой промывали рассолом и дегидратировали. Затем остаток отфильтровывали, концентрировали в вакууме и сушили с получением 44 г целевого соединения. Выход составил 94%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1Н), 7.56 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3,56 (m, 3H).
Препаративный пример 4: Получение (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолндшшлметанола
В 660 мл 1,4-диоксана растворяли 50 г (R)-3-(4-иод-3-фторфенил)-2-оксо-5-окса-золидинилметанола, полученного в препаративном примере 3. В раствор добавляли 52 г гексабутилдиолова ((Bu3Sn)2) и 9,3 г дихлорбистрифенилфосфинпалладия и перемешивали в течение 2 ч. Раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и получали 45 г целевого соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7.74 (m, 3Н), 5.20 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.48 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 1.06 (m, 6H), 0.83 (t, 9H).
Препаративный пример 5: Получение 2-циан-5-бромпиридина
100 г 2,5-дибромпиридина растворяли в 1 л диметилформамида, к полученному раствору добавляли 32 г цианида меди и 17,8 г цианида натрия и перемешивали раствор при 150°C в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли воду и для экстракции добавляли этилацетат. Органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 54 г целевого соединения. Выход составил 70%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8.76 (s, 1Н), 7.98 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H).
Препаративный пример 6: Получение 2-(тетразол-5-ил)-5-бромпиридина
10 г 2-циан-5-бромпиридина, полученного в препаративном примере 5, растворяли в 100 мл диметилформамида. При комнатной температуре к полученному раствору добавляли 5,33 г азида натрия и 4,4 г хлорида аммония и перемешивали раствор при 110°C в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и для экстракции добавляли этилацетат. Органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 10,5 г целевого соединения. Выход составил 85%.
Препаративный пример 7: Получение 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром- пиридина и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина
10,5 г 2-(тетразол-5-ил)-5-бромпиридина, полученного в препаративном примере 6, растворяли в 100 мл диметилформамида. К раствору добавляли 6,5 г гидроокиси натрия и при температуре 0°C медленно добавляли 9,3 г подметана. Раствор перемешивали 6 ч при комнатной температуре, добавляли воду и этилацетат для экстракции. Затем органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке, получая 4 г 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром-пиридина и 5 г 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина.
1) 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бром-пиридин
1H ЯМР (CDCl3) δ 8.77 (t, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1Н), 4.46 (s, 3Н).
2) 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8.80 (t, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 4.42 (s, 3H).
Препаративный пример 8: Получение 2-(2-метил-[1.3.4] оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридина
В 130 мл уксусного ангидрида растворяли 8,6 г 2-(тетразол-5-ил)-5-бром- пиридина, полученного в препаративном примере 6. Затем к полученному раствору добавляли 15 мл пиридина и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и экстрагировали органический слой. Затем органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме, получая 7,3 г целевого соединения. Выход составил 80%.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7.99 (t, 1Н),7.40 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 1.83 (s, 3Н).
Препаративный пример 9: Получение 2-([1.2.3] триазол-1-ил)-5-бромпиридина и 2-([1.2.3] триазол-2-мл)-5-бромпиридина
20 г 2,5-дибромпиридина растворяли в 200 мл 1-метил-2-пирролидона. В раствор добавляли 35 г карбоната калия и перемешивали в течение 10 ч при температуре 100°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученный таким образом органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получали 6 г 2-([1.2.3]триазол-1-ил)-5-бромпиридина и 4 г 2-([1.2.3]триазол-2-ил)-5-бромпиридина.
1) 2-([1.2.3]триазол-1-ил)-5-бромпиридин
1H ЯМР (CDCl3) δ 8.53 (dd, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 8.03 (dd, 1Н), 7.82 (s, 1H).
2) 2-([1.2.3]триазол-2-ил)-5-бромпиридина
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.60 (t, 1H), 7.97 (s, 2Н), 7.87 (s, 2Н).
Пример 1: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он(соединение 10)
В 150 мл 1-метил-2-пирролидона растворяли 37 г (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола. В раствор добавляли 19,7 г 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина, 10,44 г хлорида лития и 2,9 г дихлорбис-трифенилфосфинпалладия (II) при комнатной температуре и затем перемешивали при 120°C в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Отделенный органический слой промывали водой, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке, с получением 8 г целевого соединения. Выход составил 26%.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (m, 2Н), 7.70 (m, 2Н), 7.49 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.46 (s, 3Н), 4.14 (t, 1H), 3.88 (dd, 1Н), 3.68 (m, 1H), 3,58 (m, 1Н).
Пример 2: Получение (R)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидш1-2-она(соединение 16)
Это соединение (6,6 г, выход 30%) получали способом, аналогичным описанному в Примере 1, за исключением того, что в качестве исходного соединения вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина применяли 14,3 г 2-(2-метил-[1,3,4]-оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 2Н), 7.71 (m, 2Н), 7.50 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.74 (m, 1Н), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
Пример 3: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она(соединение 17)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 200 мг 2-([1,2,4] триазол-1-ил)-5-бромпири-дина, получали целевое соединение (150 мг, выход 48%).
Пример 4: Получение (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она (соединение 21)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)бромбензола, получали 780 мг целевого соединения (выход 76%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Пример 5: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеиил)-5-гидрокснметилоксазолидин-2-она(соединение 24)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 2 г 2-([1,2,3]триазол-1-ил)-5-бромпиридина, получали 1,2 г целевого соединения.
]Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (d, 1Н), 8.21 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 1H).
Пример 6: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3] триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-гидрокси-метилоксазолидин-2-она (соединение 29)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 2-([1,2,3] триазол-2-ил)-5-бромпиридина, получали 0,7 г целевого соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H).
Пример 7: Получение (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фтор-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она(соединение 32)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо 2-(2-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридина использовали 1 г 4-(4-цианметилтиазол-2-ил)бромбензола, получали 520 мг целевого соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H).
Пример 8: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксимстилоксазолидин-2-она(соединение 38)
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но вместо (R)-3-(4-трибутилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанола использовали (R)-3-(4-трибутилстаннил-3,4-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанол.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1Н), 8.25 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (m, 1H).
Пример 9: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,4-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 39).
Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, используя в качестве исходных веществ (R)-3-(4-трибутилстаннил-3,4-дифторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметанол и 2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
Пример 10: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 12)
В 25 мл диметилформамида растворяли 4 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 10). В раствор добавляли 3,34 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 2,36 г ВОС-глицина и 0,2 г 4-диметиламинопиридина при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 ч.
В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат. Выделенный органический слой промывали рассолом, дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке. Полученный остаток растворяли в 70 мл метиленхлорида, добавляли 30 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Остаток промывали этанолом и этиловым эфиром, концентрировали в вакууме, получая 4,7 г целевого соединения. Выход 76%.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).
Пример 11: Получение (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 20)
Это соединение получали способом, описанным в Примере 10, используя ВОС-валин вместо ВОС-глицина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 3Н), 8.21 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.14 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).
Пример 12: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 22)
Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 24.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 3Н), 8.29 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.93 (m, 3H).
Пример 13: Получение (R)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-5-глицилоксиметнлоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 23)
Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 21.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.31 (s, 3Н), 7.97 (d, 2Н), 7.64 (m, 4Н), 7.45 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.47 (m, 2Н), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1Н), 3.90 (s, 2H).
Пример 14: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пири-дин-5-ил)-3-фторфеиил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифтор уксусной кислоты (соединение 27)
Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 16.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 3Н), 8.22 (s, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Пример 15: Получение (R)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 34)
Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 32.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 3Н), 8.03 (d, 2Н), 7.68 (m, 5Н), 7.44 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.48 (га, 2H), 4.25 (m, 3Н), 3.92 (m, 3Н).
Пример 16: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеинл)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 35)
Это соединение получали, как описано в Примере 10, с использованием соединения 29.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.23 (m, 2Н), 8.22 (s, 3Н), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1Н), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.89 (s, 2H).
Пример 17: Получение (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-глицилоксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-нл)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 1)
1.Первая стадия
В 14 мл 1-метил-2-пирролидона растворяли 1,8 г (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида. К этому раствору добавляли 1,03 г 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина, 0,55 г хлорида лития и 0,15 г дихлорбистрифенилфосфинпалладия (II) при комнатной температуре и затем перемешивали при 110 С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки рассолом выделенный органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке с получением 410 мг (S)-3-(4-(2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида.
Выход составил 21%.
2. Вторая стадия
В 2,3 мл диметилформамида растворяли 50 мг соединения, полученного на первой стадии. В раствор добавляли при комнатной температуре 35 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 25 мг ВОС-глицина и 2,1 мг 4-диметиламинопиридина и затем перемешивали в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После промывки рассолом выделенный органический слой дегидратировали, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке. Остаток растворяли в 2 мл метиленхлорида, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Остаток промывали этанолом и этиловым эфиром, выпаривали в вакууме с получением 140 мг целевого соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28 (s, 3Н), 8.25 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.11(m, 1H), 1.83 (s, 3H).
Пример 18: Получение (S)-3-(4-(2-(4-глицилоксиметил-[1,2,3]-триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 2)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(4-гидроксиметил-[1,2,3]-триазол-1-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1Н), 8.22 (m, 6Н), 7.74 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 19: Получение (8)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметилизоксазол-3-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 3)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(5-гидроксиметилизоксазол)-5-бромпиридин.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1Н), 8.26 (s, 3Н), 8.12 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.43 (га, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 20: Получение (S)-3-(4-(2-(2-оксо-3-глицилоксипирролидин-1-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 5)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(2-оксо-3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (s, 3Н), 8.25 (m, 1H), 8.05 (d, 1Н), 7.63 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (s, 3H).
Пример 21: Получение (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 6)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя 2-(5-гидроксиметил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)-5-бромпиридин вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-5-бромпиридина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 3Н), 8.21 (m, 3Н), 7.75 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 22: Получение (S)-3-(4-(2-(5-глицилоксиметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 7)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 2-(5-гидроксиметил-4,5-дигидроизоксазол-1-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1 (s, 1Н), 8.27 (t, 1H), 8.24 (s, 3H), 8.05 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 23: Получение (S)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида трифторуксусной кислоты (соединение 30)
Реакцию проводили, как описано в Примере 17, используя вместо 2-(2-оксо-4-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-5-бромпиридина 4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)бромбензол.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 3Н), 8.00 (d, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.69 (m, 4Н), 7.44 (dd, 1Н), 5.63 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 24: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,4]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 4)
1. Первая стадия
В 14 мл метиленхлорида растворяли 1 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гндроксиметилоксазолидин-2-она (соединение 10). К раствору добавляли при комнатной температуре 0,46 г метансульфонилхлорида и 0,75 мл триэтиламина и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывали водой и рассолом, затем проводили экстракцию. Органический слой дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1 г (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она. Выход составил 82%.
2. Вторая стадия
Соединение, полученное на первой стадии, растворяли в 15 мл диметилформамида. К раствору добавляли 300 мг 1,2,4-триазола и 100 мг гидрида натрия (60%) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь для экстракции обрабатывали этилацетатом и затем органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и получали 400 мг целевого соединения. Выход был равен 43%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.28 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H).
Пример 25: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-2-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 8) и (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 9)
Синтез проводили, как описано в Примере 24, но вместо 1,2,4-триазола добавляли 1,2,3-триазол, полученные соединение 8 и соединение 9 разделяли на хроматографической колонке.
(соединение 8): (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-([1,2,3]-трназол-2-ил)метилоксазолидин-2-он:
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1Н), 8.19 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).
(соединение 9) (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-([1,2,3]-триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (m, 3Н), 7.75 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).
Пример 26: Получение)-3-(4-(2-2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)-метилоксазолидин-2-она (соединение 13)
Синтез проводили, как описано в Примере 24, но добавляли 1,2,3-триазол и применяли соединение 16 в качестве исходного.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H).
Пример 27: Получение (R)-3-(4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]трпазол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 14)
Синтез проводили, как описано в Примере 24, но добавляли 1,2,3-триазол и применяли соединение 17 в качестве исходного.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H).
Пример 28: Получение (R)-3-(4-(2-2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-фторметилоксазолидин-2-она(соединение 18)
В 5 мл метиленхлорида растворяли 100 мг соединения 10. К раствору добавляли 43 мг диэтиламиносульфофторида (DAST) и 0,078 мл триэтиламина и перемешивали 24 ч.
После концентрации реакционную смесь очищали на хроматографической колонке с получением 75 мг целевого соединения. Выход составил 75%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H).
Пример 29: Получение (S)-3-(4-(2-(имидазол-1-ил)пиридин-5-ил)-3-фтор-фенил)-5-аминометилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 19)
В 3,4 мл этанола и 30,6 мл пиридина растворяли 2,5 г (S)-3-(4-(2-имидазол-1-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида. К раствору добавляли 2,36 г гидроксиламина при комнатной температуре и перемешивали при температуре 100°C в течение 10 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом и выделенный органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке и затем растворяли в тетрагидрофуране, насыщенной соляной кислоте и перемешивали в течение 10 мин. Полученный продукт перекристаллизовывали и получали 1 г целевого соединения.
Пример 30: Получение (S)-3-(4-(4-(4,5-диметилоксазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 11)
Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4,5-диметил-оксазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.24 (m, 1Н), 7.96 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 31: Получение (S)-3-(4-(2-(4,5-диметилоксазол-2-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфснил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 15)
Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 4-(4,5-диметил-оксазол-2-ил)-5-бромпиридии и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-трииметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
Пример 32: Получение (S)-3-(4-(2-[1,2,3]триазол-2-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида(соединение 25)
Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 2-([1,2,3]триазол-2-ил)-5-бромпиридин и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.24 (m, 2Н), 8.19 (s, 2Н), 8.11 (d, 1H), 7.72 (t, 1Н), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.79(m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).
Пример 33: Получение (S)-3-(4-(4-(4(S)-гидроксимстил-4,5-дигидрооксазол-2-нл)фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 26)
Повторяли методику, описанную в Примере 1, но добавляли 4-(4(S)-гидроксиметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.23 (t, 1Н), 7.91 (d, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).
Пример 34: Получение (S)-3-(4-(4-(4-цианметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фтор-фенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида (соединение 31)
Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4-цианметилтиазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (S)-3-(4-три-метилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамид.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.25 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Пример 35: Получение (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил-5-([1,2,3]трилзол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 36)
Синтез проводили, как описано в Примере 1, но добавляли 4-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)бромбензол и использовали в качестве исходного соединения (R)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-5-[1,2,3]триазол-1-ил)-оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, 2Н), 7.75 (s, 1H), 7.64 (dd, 2Н), 7.62 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 5.40 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (d, 2Н), 4.62 (d,2Н), 4.28 (t, 1Н), 3.95 (dd, 1H).
Пример 36: Получение (R)-3-(4-(4-(4-глицилоксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]триазол-1-ил)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 37)
Повторяли способ, описанный в Примере 10, но в качестве исходного соединения использовали (R)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил)-3-фторфенил)-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.29 (s, 3Н), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1Н), 7.69 (dd, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.28 (t, 1H).
Пример 37: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метоксиметилоксазолидин-2-она (соединение 33)
В 10 мл метанола растворяли 400 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфелил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 90 мг метоксида натрия и перемешивали при этой температуре в течение 1 дня. Раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой дегидратировали, отфильтровывали, концентрировали в вакууме и очищали на хроматографической колонке с получением 200 мг соединения, указанного в названии примера. Выход составил 58%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1Н), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.08 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (s, 3H).
Пример 38: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(N,N-диметиламииометпл)оксазолидин-2-она (соединение 40)
В 5 мл диметилформамида растворяли 100 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 30 мг гидроксихлорида диметиламина при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 30 часов при температуре 60°C. Затем раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Остаток, полученный дегидратированием, фильтрованием и концентрированием органического слоя, очищали на хроматографической колонке с получением 70 мг целевого соединения. Выход составил 76%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1Н), 8.19 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.27 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Пример 39: Получение (S)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-N-метиламинометилоксазолидин-2-она(соединение 41)
В 7 мл диметилформамида растворяли 200 мг (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-метансульфонилоксиметилоксазолидин-2-она, полученного на первой стадии Примера 24. К раствору при комнатной температуре добавляли 100 мг гидрохлорида метиламина и 240 мг карбоната калия. Раствор перемешивали в течение 30 часов при температуре 80°C. Затем раствор обрабатывали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой и рассолом. Остаток, полученный дегидратированием, фильтрованием и концентрированием органического слоя, очищали на хроматографической колонке с получением 80 мг целевого соединения. Выход составил 45%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1Н), 8.18 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 3.85 (dd, 1H), 2.49 (d, 3H).
Пример 40: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 42)
Повторяли синтез, описанный в Примере 10, используя ВОС-аланин вместо ВОС-глицина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1Н), 8.42 (s, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (d, 3H).
Пример 41: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 43)
500 мг соединения 20, полученного в Примере 11, растворяли в воде. рН раствора доводили до 5 путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор обрабатывали этилацетатом и в полученный органический слой медленно добавляли эфир, насыщенный соляной кислотой. Полученный твердый продукт отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получая 200 мг целевого соединения. Выход был равен 46%.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (bs, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.17 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 094 (d, 3H).
Пример 42: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 44)
Повторяли Пример 41, по с применением соединения 42.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1Н), 8.52 (m, 3Н), 8.20 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H).
Пример 43: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 45)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 12.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.48 (bs, 3Н), 8.18 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.86 (m, 2H).
Пример 44: Получение (S)-3-(4-(4-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил) фенил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида(соединение 28)
Повторяли Пример 1, но с применением соединения (S)-3-(4-триметилстаннил-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинилметилацетамида и 4-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)бромбензола в качестве исходных веществ.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.24 (t, 1Н), 7.98 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).
Пример 45: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-нл)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 46)
Повторяли Пример 10, но вместо ВОС-глицина применяли BOC-L-пролин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 2Н), 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H),7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 3H).
Пример 46: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 47)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 46.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 9.11 (bs, 2Н), 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (m, 3H).
Пример 47: Получение (11)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 48)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 27.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1Н), 8.48 (s, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 2.62 (s, 3H).
Пример 48: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 49)
Повторяли Пример 10, но вместо ВОС-глицина применяли ВОС-β-аланин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.75 (t, 1Н), 7.73 (bs, 3Н), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.70 (t, 2H).
Пример 49: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолиднн-2-она гидрохлорида (соединение 50)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 49.
1Н ЯМР (DMSO-d6) β 8.91 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.11 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.23 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (t, 2H).
Пример 50: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 51)
Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-аланина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1Н), 8.39 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1Н), 4.61 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).
Пример 51: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеннл)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 52)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 51.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1Н), 8.61 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).
Пример 52: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 53)
Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-аланина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1Н), 8.40 (bs, 3Н), 8.21 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
Пример 53: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 54)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 53.
1H ЯМР (DMSO-de) δ 8.93 (s, 1H), 8.60 (bs, 3Н), 8.21(s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
Пример 54: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 55)
Повторяли Пример 10, но с применением соединения 16 и BOC-L-пролина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 9. 20 (bs, 2Н), 8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.04 (га, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).
Пример 55: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 56)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 55.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 9.18 (bs, 2Н), 8.93 (s, 1Н), 8.21(s, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.89 (m, 2H).
Пример 56: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 57)
Повторяли Пример 10, по с применением соединения 16 и ВОС-β-аланина.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.88 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (s, 3H).
Пример 57: Получение (R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 58)
Повторяли Пример 41, но с применением соединения 57.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (s, 2Н), 8.08 (bs, 3Н), 7.76 (t, 1H), 7.68 (dd, IK), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (s, 3H).
Пример 58: Получение моно-[(1H)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 72) и (R)-[3- (4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфата (соединение 59)
1. Первая стадия.
В 10 мл растворителя (тетрагидрофуран: метиленхлорид, 1:1) растворяли 1 г соединения 10. К раствору добавляли 0,6 г тетразола и 2,3 г ди-тетрабутилдиизопропилфосфоамидита и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, добавляли 0,7 г метахлорпербензойной кислоты и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до -78°С добавляли 0,7 г метахлорпербензойной кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч температура реакционной смеси повысилась до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавили этилацетат. Полученный органический слой промывали бисульфатом натрия, бикарбонатом натрия и рассолом и дегидратировали, фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали на хроматографической колонке с получением дитетрабутилового эфира (R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилфосфорной кислоты (0,71 г, 71%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), δ 18 (m, 2Н), 7.74 (t, 1Н), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.23 (t, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
Полученный кристаллический продукт растворяли в смеси метанола и хлороформа. Затем при комнатной температуре к раствору добавляли 3,4 мл метоксида натрия (0,3 М раствор в метаноле) и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток кристаллизовали и отфильтровывали с получением 300 мг соединения 59.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.90 (m, 4H).
2. Вторая стадия
В 30 мл метиленхлорида растворяли 0,7 г соединения, полученного на первой стадии. К раствору добавляли 15 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток кристаллизовали в этаноле и этиловом эфире и получали 400 мг моно-[(R)-[3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)-пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 72).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.74 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.95 (m, 1Н), 4.46 (s, 3Н), 4.21 (t, 1H), 4.05 (m, 2Н), 3.91 (dd, 1H).
Пример 59: Получение (R)-[3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4] оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метилдинатрийфосфата (соединение 60)
Повторяли пример 58, но с применением соединения 16.
1Н ЯМР (DMSO-dc) δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, 2Н), 7.17 (m, 2Н), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1Н), 4.63 (s, 3Н), 3.94 (t, 1H), 3.78 (m, 3Н).
Пример 60: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она(соединение 61)
Повторяли пример 1, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-dc) δ 8.9S (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.58 (m, 1H).
Пример 61: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 62)
Повторяли пример 10, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.20 (s, 3Н), 8.19 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).
Пример 62: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 63)
Повторяли пример 43, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.50 (bs, 3Н), 8.21 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.86 (m, 2H).
Пример 63: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 64)
Повторяли пример 40, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.43 (s, 3Н), 8.25 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 1.36 (d, 3H).
Пример 64: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфеннл)-5-(L-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 65)
Повторяли пример 42, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1Н), 8.53 (bs, 3Н), 8.24 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.43 (s, 3Н), 4.42 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.20 (m, 1H),4.00 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H).
Пример 65: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидии-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 66)
Повторяли Пример 11, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) S 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 3Н), 8.25 (m, 2Н), 7.79 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 2.14 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).
Пример 66: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил) пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 67)
Повторяли Пример 41, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) 5 8.94 (s, 1H), 8.57 (bs, 3Н), 8.22 (m, 2Н), 7.79 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.41 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
Пример 67: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-он-трифторуксусной кислоты (соединение 68)
Повторяли Пример 48, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.33 (bs, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (t, 2H).
Пример 68: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси)метилоксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 69)
Повторяли Пример 49, используя 2-(1-метилтетразол-5-ил)-5-бромпиридин.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.13 (bs, 3Н), 7.79 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.74 (t, 2H).
Пример 69: Получение моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]фосфата (соединение 73) и (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метилдинатрийфосфата (соединение 70)
1. Первая стадия
Используя соединение 61, получают дитетрабутиловый эфир (R)-[3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]фосфорной кислоты способом, аналогичным описанному в Примере 58.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.20 (m, 2Н), 7.78 (t, 1Н), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.98 (га, 1H), 4.44 (s, 3Н), 4.21 (t, 1Н), 4.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (dd, 1Н), 1.39 (s, 9Н), 1.38 (s, 9Н).
2. Вторая стадия
По способу, аналогичному описанному в Примере 58, используя соединение, полученное на первой стадии, получают 400 мг моно-[(R)-[3-(4-(2-(1-метил-тетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-фосфата (соединение 73).
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.500 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 4.21 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H).
Соединение 70 получали способом, аналогичным описанному в Примере 58.
1Н ЯМР (DMSO-d6) 8 8.29 (s, 1Н), 7.60 (dd, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.90 (m, 4H).
Пример 70: Получение (R)-3-(4-(2-(1-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-([1,2,3]-трназол-1-ил)метилоксазолидин-2-она (соединение 71)
Используя соединение 61, указанное соединение получают способом, аналогичным описанному в Примере 24.
1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1Н), 8.21 (m, 3Н), 7.77 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 3.98 (dd, 1H).
Экспериментальный Пример 1: Определение in vitro антибактериальной активности
Антибактериальная активность производных оксазолидинона определялась как минимальная ингибирующая концентрация (MIC50, мкг/мл) при использовании резистентных к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) и резистентных к ванкомицину Enterococci (VRE) и известного метода разбавления агаром (Chemotherapy, 76 (1981)). В качестве контрольного образца применяли Zyvox, Pharmacia and Upjohn, Inc., соответствующий формуле 3. Результаты приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Соединение Минимальная ингибирующая концентрация (MIC50, мкг/мл) Соединение Минимальная ингибирующая концентрация (MIC50, мкг/мл)
  MRSA VRE   MRSA VRE
Zyvox 2 2 37 0,5 0,5
1 1 0,25 38 0,5 1
2 0,5 0,125 39 1 1
3 0,25 0,25 40 4 8
4 2 2 41 4 8
5 0,5 0,25 42 0,5 0,25
6 NA NA 43 0,5 0,25
7 0,5 0,5 44 0,5 0,25
8 16 16 45 0,5 0,25
9 0,25 0,125 46 0,5 0,25
10 0,5 0,25 47 0,5 0,25
11 0,5 0,25 48 0,5 1
12 0,5 0,25 49 0,5 0,25
13 0,25 0,25 50 0,5 0,25
14 0,25 0,25 51 0,5 1
15 1 1 52 0,5 1
16 0,5 1 53 0,5 1
17 1 1 54 0,5 1
18 1 2 55 0,5 1
19 32 32 56 0,5 1
20 0,5 0,25 57 0,5 1
21 1 1 58 0,5 1
22 1 1 59 0,5 0,25
23 2 2 60 0,5 1
24 0,5 0,5 61 0,5 0,25
25 0,25 0,125 62 0,5 0,25
26 0,5 0,5 63 0,5 0,25
27 0,5 1 64 0,5 0,25
28 0,5 0,5 65 0,5 0,25
29 0,5 1 66 0.5 0,25
30 0,5 0,5 67 0,5 0,25
31 0,5 0,5 68 0,5 0,25
32 0,5 1 69 0,5 0,25
33 2 2 70 0,5 0,25
34 1 1 71 0,5 0,125
35 1 1 72 32 32
36 0,5 0,5 73 32 32
NA=не определялось
MRS а: резистентные к метициллину Staphylococcus aureus VRE: резистентные к ванкомицину Enterococci
Как показано в Таблице 2, производные согласно данному изобретению обладают достаточной антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus (MRSA) и к Enterococci (VRE), несмотря на более низкие концентрации производных по сравнению с Zyvox. Следовательно, соединения по изобретению можно использовать как антибиотики.
Экспериментальный Пример 2: Определение растворимости
Опыт по определению растворимости проводили следующим образом. Производные по изобретению добавляли к 200 мкл дистиллированной воды и перемешивали раствор в течение 2 мин. Визуально наблюдали за мутностью раствора.
Если соединения растворялись не полностью, к раствору добавляли 50 мкл дистиллированной воды и снова наблюдали за мутностью раствора для нахождения момента, когда раствор становится прозрачным.
При первоначальном добавлении 2 мг соединений в дистиллированную воду раствор становился прозрачным, затем добавляли еще 2 мг соединений и определяли состояние раствора. Соединения добавляли в воду пять раз и определяли растворимость. Результаты усредняли после трех повторных измерений. Средние величины растворимости приведены в Таблице 3.
Таблица 3
Соединение Растворимость Соединение Растворимость
Zyvox 3 мг/мл 51 >50 мг/мл
10 10 мкг/мл 52 >50 мг/мл
12 28 мг/мл 53 30,3 мг/мл
16 20 мкг/мл 54 2,9 мг/мл
20 4,7 мг/мл 55 7,2 мг/мл
27 >50 мг/мл 56 >50 мг/мл
42 >50 мг/мл 57 >50 мг/мл
43 4,2 мг/мл 58 5,5 мг/мл
44 >50 мг/мл 59 >50 мг/мл
45 12 мг/мл 60 >50 мг/мл
46 <1,63 мг/мл 62 28 мг/мл
47 2 мг/мл 64 >50 мг/мл
48 >50 мг/мл 66 4,7 мг/мл
49 2,6 мг/мл 68 2,6 мг/мл
50 20,4 м 70 >50 мг/мл
Как видно из Таблицы 3, растворимость соединения 42(>50 мг/мл), которое является пролекарством, больше, чем у Zyvox (3 мг/мл) и соединения 10 (10 мкг/мл). Соответственно, при получении оральных составов на основе производных по изобретению абсорбцию производных можно увеличить. Если производные вводят в виде инъекций, можно получить различные составы на основе этих производных.
Экспериментальный Пример 3: Определение острой токсичности производных при пероральном введении мышам
Для определения острой токсичности соединений по изобретению осуществляли следующий опыт.
Смесь 1% гидроксипропилметилцеллюлозы и 200 мг соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений 10, 12, 16, 17, 20, 22, 24 и 27, вводили 5 мышам ICR (самцы в возрасте 5 недель, вес 20 г±2 г). Затем для определения минимальной летальной дозы (MLD, мг/кг) определяли летальность в течение 2 недель, вес, симптомы и т.д.
В качестве контрольного соединения применяли Zyvox, Pharmacia and Upjohn, Inc. Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4
Соединение Минимальная летальная доза (MLD, мг/кг)
Zyvox >1000
10 >1000
12 >1000
16 >1000
17 >1000
20 >1000
22 >1000
24 >1000
27 >1000
Наблюдение за выживаемостью, изменением веса, анализ крови и синдром токсичности и т.д. показали, что соединения по изобретению не токсичны.
Соединения по изобретению обладают превосходной антибактериальной активностью и не токсичны согласно Таблице 4.
Примеры составов: Получение фармацевтических композиций.
1. Получение в виде порошка:
Производное оксазолидинона 2 г
Лактоза 1 г
Указанные вещества смешивали и помещали в закрытую упаковку. 2. Получение в виде таблетки:Производное оксазолидинона 500 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 100 мг
Стеарат магния 2 мг
Указанные вещества смешивали и получали таблетку известными способами.
3. Получение в виде капсулы:
Производное оксазолидинона 500 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 100 мг
Стеарат магния 2 мг
Указанные вещества смешивали и известными методами заполняли этой смесью желатиновую капсулу.
4. Приготовление состава для инъекции:
Производное оксазолидинона 500 мг
Цитратный буфер до pH 3
Декстроза до достижения изотоничности
Производное оксазолидинона, цитратную соль натрия, лимонную кислоту и декстрозу помещали во флакон объемом 20 мл, стерилизовали и закрывали алюминиевой пробкой для герметичности. Смесь для инъекции растворяли при использовании в дистиллированной воде и добавляли дистиллированную воду до нужного объема.

Claims (28)

1. Производное оксазолидинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000079

где R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор;
R2 обозначает -OR7, монофосфат или металлическую соль фосфата;
R7 обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин;
Het обозначает оксадиазолил;
R3 обозначает С1-4алкил.
2. Производное оксазолидинона по п. 1, представляющее собой:
Figure 00000080
3. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R1 обозначает водород и R′1 обозначает фтор.
4. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R2 обозначает -ОН.
5. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R2 обозначает -OR7 и R7 обозначает ацилированную аминокислоту.
6. Производное оксазолидинона по п. 1 или. 2, где R2 выбран из группы, состоящей из монофосфата и металлической соли фосфата.
7. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, где R3 обозначает метил.
8. Производное оксазолидинона по п. 1 или 2, у которого фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из солей соляной кислоты, бромноватой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, метансульфокислоты, гликоновой кислоты, янтарной кислоты, 4-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, галутуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты.
9. Производное оксазолидинона по п. 8, у которого фармацевтически приемлемая соль выбрана из солей соляной кислоты и трифторуксусной кислоты.
10. Соединение, выбранное из группы, включающей:
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-глицилоксиметилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-валилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(L-пролинилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-он-трифторуксусная кислота,
(R)-3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-(β-аланилокси) метилоксазолидин-2-она гидрохлорид, и
(R)-[3-(4-(2-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-2-оксо-5-оксазолидинил] метилдинатрийфосфат.
11. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000081

где R2 обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.
12. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000082

где R2 обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.
13. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000083
14. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000084
15. Производное оксазолидинона по п 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000085
16. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000086

где R2 обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.
17. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000087

где R2 обозначает гидроксил, монофосфат или металлическую соль фосфата.
18. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000088
19. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000089
20. Производное оксазолидинона по п. 1, имеющее следующую структуру:
Figure 00000090
21. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая производное оксазолидинона по любому из пп. 1-20 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Соединение по любому из пп. 1-20, применяемое для лечения бактериальной инфекции у субъекта.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-20 для изготовления композиции для лечения бактериальной инфекции у субъекта.
24. Применение по п. 23, при котором бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями.
25. Применение по п. 24, при котором грамположительные бактерии выбраны из группы, включающей Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium and Mycobacterium.
26. Применение по п. 25, при котором грамположительные бактерии выбраны из группы, включающей Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus.
27. Способ получения производных оксазолидинона по любому из пп. 1-20, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (IV):
Figure 00000091

где Z обозначает С1-4 алкил, R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор, с соединением формулы (VI):
Figure 00000092

где Het обозначает оксадиазолил и R3 обозначает С1-4алкил;
с получением соединения формулы (V):
Figure 00000093

где Het обозначает оксадиазолил, R3 обозначает С1-4алкил, и R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор; и
способ при необходимости дополнительно включает взаимодействие соединения формулы (V) с аминокислотой или фосфатом в условиях, выбранных для получения соединение формулы (I):
Figure 00000094

где R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор;
R2 обозначает -OR7, монофосфат или металлическую соль фосфата;
R7 обозначает водород или ацилированную аминокислотную группу, где аминокислотой является аланин, глицин, пролин, β-аланин или валин;
Het обозначает оксадиазолил;
R3 обозначает С1-4алкил;
способ при необходимости дополнительно включает взаимодействие соединения формулы (I) с кислотой для получения фармацевтически приемлемой соли или взаимодействие соединения формулы (I), в котором R2 обозначает фосфат, с металлической солью с получением соединения формулы (I), в котором R2 обозначает металлическую соль фосфата.
28. Способ получения производных оксазолидинона по п. 1, включающий фосфорилирование соединения формулы (V):
Figure 00000095

где Het обозначает оксадиазолил, R3 обозначает С1-4алкил, и R1 и R′1 независимо обозначают водород или фтор с получением соединения по п. 1.
RU2010149618/04A 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение RU2559620C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20030093342 2003-12-18
KR10-2003-0093342 2003-12-18
KR1020040058809A KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2004-07-27 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
KR10-2004-0058809 2004-07-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125761A Division RU2414469C3 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010149618A RU2010149618A (ru) 2012-06-27
RU2559620C2 true RU2559620C2 (ru) 2015-08-10

Family

ID=36660051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010149618/04A RU2559620C2 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение
RU2006125761A RU2414469C3 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006125761A RU2414469C3 (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Новые производные оксазолидинона

Country Status (24)

Country Link
US (9) US7816379B2 (ru)
EP (2) EP2305657B1 (ru)
JP (1) JP4739229B2 (ru)
KR (1) KR100854211B1 (ru)
CN (4) CN102702184B (ru)
AT (1) ATE514686T1 (ru)
AU (2) AU2004299413C1 (ru)
BR (1) BRPI0417800B8 (ru)
CA (1) CA2549062C (ru)
CY (2) CY1112445T1 (ru)
DK (1) DK1699784T3 (ru)
ES (1) ES2391820T3 (ru)
HK (2) HK1153738A1 (ru)
HU (1) HUS1500046I1 (ru)
LT (1) LTC1699784I2 (ru)
LU (1) LU92834I2 (ru)
MX (2) MX339597B (ru)
NL (1) NL300759I2 (ru)
NZ (2) NZ547928A (ru)
PL (1) PL1699784T3 (ru)
PT (1) PT1699784E (ru)
RU (2) RU2559620C2 (ru)
SI (1) SI1699784T1 (ru)
WO (1) WO2005058886A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2792687C1 (ru) * 2019-08-20 2023-03-23 Хангжоу Дике Технологиес Ко., Лтд. Способ синтеза n-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
US6969726B2 (en) 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
EP1713785A1 (en) 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1753753A1 (en) * 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyrdin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
EP1799677A1 (en) * 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP5534497B2 (ja) 2005-06-08 2014-07-02 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール類の合成方法
CN100406455C (zh) * 2006-02-20 2008-07-30 中国科学院上海药物研究所 含三氮唑基的噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
US8124623B2 (en) 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
EP2086968B1 (en) * 2006-11-10 2012-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives
WO2009136379A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one derivatives for treating bacterial intestinal diseases
US20100069441A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Mikhail Fedorovich Gordeev Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections
KR101674146B1 (ko) * 2008-10-10 2016-11-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 옥사졸리디논 및 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법
JP5662940B2 (ja) 2008-11-20 2015-02-04 パナセア バイオテック リミテッド 新規な抗微生物薬
JPWO2010061908A1 (ja) 2008-11-28 2012-04-26 中外製薬株式会社 １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体
CN102439006A (zh) * 2009-02-03 2012-05-02 特留斯治疗学公司 (r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型
CN101798302B (zh) 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
WO2010103281A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Sun Chemical B.V. Cyclic carbamate compounds useful in energy-curable compositions
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
KR20120106697A (ko) 2009-06-26 2012-09-26 파나세아 바이오테크 리미티드 신규 아자비시클로헥산
EP2488175A4 (en) * 2009-10-13 2013-08-07 Rib X Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
IT1397023B1 (it) 2009-11-27 2012-12-20 Professional Dietetics Srl Composizioni comprendenti amminoacidi, per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva
ES2368236B1 (es) * 2009-12-23 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Agentes antibacterianos.
CN102276595A (zh) * 2010-04-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素
KR101180174B1 (ko) 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US20120065170A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial Cyclocarbonyl Heterocyclic Compounds For Treatment Of Bacterial Infections
ES2824898T3 (es) 2010-11-01 2021-05-13 Melinta Subsidiary Corp Composiciones farmacéuticas
NZ610638A (en) 2010-11-24 2015-05-29 Melinta Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions comprising radezolid
JPWO2012105574A1 (ja) * 2011-01-31 2014-07-03 国立大学法人 長崎大学 光学活性化合物又はその塩の製造方法
KR101653570B1 (ko) * 2011-03-30 2016-09-02 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
UA112876C2 (uk) 2011-09-29 2016-11-10 Сюаньчжу Фарма Ко., Лтд. Біарилгетероциклзаміщені оксазолідинонові антибактеріальні засоби
US8461188B2 (en) 2011-10-20 2013-06-11 Trius Therapeutics, Inc. Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use
CN103896963B (zh) * 2012-12-26 2017-06-09 中国科学院上海药物研究所 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
KR101480982B1 (ko) * 2013-03-20 2015-02-03 (주)셀인바이오 골형성 유도 화합물 및 이의 응용
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN105612166B (zh) 2014-02-21 2019-02-19 上海盟科药业有限公司 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
WO2015158202A1 (zh) * 2014-04-18 2015-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
KR101597327B1 (ko) * 2014-04-24 2016-02-24 동아에스티 주식회사 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
WO2016009401A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of tedizolid phosphate
WO2016041505A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺、其中间体以及它们的制备方法
CN105418678B (zh) * 2014-09-17 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105566392B (zh) * 2014-10-15 2018-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法
CN105837633B (zh) * 2015-01-12 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗菌化合物的制备方法
CN104496979A (zh) * 2014-09-17 2015-04-08 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
CN105503955B (zh) * 2014-10-15 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法
CN104327119A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 磷酸泰地唑胺的制备方法
WO2016061772A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents
WO2016088103A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of tedizolid phosphate
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088100A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
CN104530128B (zh) * 2014-12-30 2016-08-24 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种磷酸特地唑胺二钠盐及其制备方法
CN104558034A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN105859780A (zh) * 2015-01-21 2016-08-17 山东康美乐医药科技有限公司 磷酸特地唑胺的制备方法
CN104610359B (zh) * 2015-01-26 2017-07-14 成都新恒创药业有限公司 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法
CN105837634B (zh) * 2015-01-30 2020-09-04 上海创诺制药有限公司 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
CN104592218B (zh) * 2015-02-13 2015-11-04 江苏欧信医药化工有限公司 一种泰地唑胺的合成方法
CN106146558A (zh) * 2015-04-10 2016-11-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 新的噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN106146559B (zh) * 2015-04-10 2019-08-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
CN106279281B (zh) * 2015-05-15 2018-08-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法
CN106317114B (zh) * 2015-07-02 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
KR101855334B1 (ko) 2015-12-11 2018-06-08 에스티팜 주식회사 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법
CN105496976A (zh) * 2015-12-18 2016-04-20 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种磷酸特地唑胺片及其制备方法
CN105949278B (zh) * 2016-03-30 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用
CN106083994B (zh) * 2016-04-18 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用
CN108368139B (zh) * 2016-04-22 2020-12-18 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的恶唑烷酮化合物及其应用
CN107400126A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 陕西合成药业股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
CN106432182B (zh) * 2016-09-06 2019-04-30 铜仁学院 特地唑胺中间体的合成方法
CN106632240A (zh) * 2016-11-25 2017-05-10 山东轩德医药科技有限公司 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid
CN107226825B (zh) * 2017-06-14 2019-08-02 浙江海正药业股份有限公司 磷酸泰地唑胺铵盐及其晶型、制备方法和医药用途
WO2019118311A1 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
CN110804038B (zh) * 2018-08-06 2021-03-05 上海博志研新药物技术有限公司 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
US20220081403A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
CN112940038A (zh) 2019-12-11 2021-06-11 华创合成制药股份有限公司 新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法
CN111116551B (zh) * 2020-01-03 2022-05-20 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CA3183397A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Daryl C. Drummond Oxazolidinone compounds, liposome compositions comprising oxazolidinone compounds and methods of use thereof
CN114315897A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 北京澳合药物研究院有限公司 一种磷酸特地唑胺新晶体及其制备方法
CN112500433A (zh) * 2020-12-23 2021-03-16 桂林南药股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN113197874B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 北京福元医药股份有限公司 一种磷酸特地唑胺口服固体制剂
AR128071A1 (es) * 2021-12-22 2024-03-20 Akagera Medicines Inc Composiciones liposomales de oxazolidinona

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0353781B1 (en) * 1984-11-01 1992-11-25 Motor Wheel Corporation Styled wheel
RU2175324C2 (ru) * 1995-09-01 2001-10-27 Фармация Энд Апджон Компани Фенилоксазолидиноны, имеющие с-с-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами
RU2215740C2 (ru) * 1997-11-12 2003-11-10 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) * 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
KR100276382B1 (ko) * 1992-12-08 2000-12-15 로렌스 티. 마이젠헬더 트로폰-치환된 페닐옥사졸리디논 항균제
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE69419523T2 (de) 1993-11-22 1999-11-25 Upjohn Co Substituierte hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinonsäureester
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20010021645A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 로렌스 티. 마이젠헬더 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제
CA2327100A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100713170B1 (ko) * 2001-03-07 2007-05-02 동아제약주식회사 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
KR100731469B1 (ko) * 2000-06-05 2007-06-21 동아제약주식회사 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
HUP0301562A2 (hu) 2000-06-05 2003-12-29 Dong A Pharm. Co., Ltd. Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20020115669A1 (en) 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
DE60212959T2 (de) 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003022824A1 (en) * 2001-09-11 2003-03-20 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and/or isoxazoline as antibacterial agents
DE60210654T2 (de) 2001-10-25 2007-01-25 Astrazeneca Ab Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
MXPA04008273A (es) 2002-02-28 2004-11-10 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona, procesos para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20040087329A (ko) 2002-02-28 2004-10-13 아스트라제네카 아베 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도
AU2003285509A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
MXPA05005651A (es) 2002-11-28 2005-07-27 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina como agentes antibacterianos.
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070185132A1 (en) * 2003-07-02 2007-08-09 Yasumichi Fukuda Cyclopropyl group substituted oxazolidinone antibiotics and derivatives thereo
DE602004027811D1 (de) 2003-07-02 2010-08-05 Kyorin Seiyaku Kk Cyclopropylgruppensubstituierte oxazolidinonantibiotika und derivate davon
WO2005051933A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
NZ529860A (en) 2003-11-28 2006-10-27 Ovita Ltd Muscle growth regulator mighty and use in promoting muscle mass and treating muscle wasting diseases
EP1713785A1 (en) * 2003-12-17 2006-10-25 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
BRPI0511526A (pt) 2004-05-25 2007-12-26 Astrazeneca Ab composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
US20080064689A1 (en) 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
EP1753753A1 (en) 2004-05-25 2007-02-21 AstraZeneca AB 3-(4-(2-dihydroisoxazol-3-ylpyrdin-5-yl)phenyl)-5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivatives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2008500318A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−｛４−（ピリジン−３−イル）フェニル｝−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
EP1799677A1 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
EP2185549B1 (en) 2007-08-06 2018-10-03 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial ortho-fluorophenyl oxazolidinones for treatment of bacterial infections
KR101674146B1 (ko) 2008-10-10 2016-11-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 옥사졸리디논 및 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법
CN102439006A (zh) 2009-02-03 2012-05-02 特留斯治疗学公司 (r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0353781B1 (en) * 1984-11-01 1992-11-25 Motor Wheel Corporation Styled wheel
RU2175324C2 (ru) * 1995-09-01 2001-10-27 Фармация Энд Апджон Компани Фенилоксазолидиноны, имеющие с-с-связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами
RU2215740C2 (ru) * 1997-11-12 2003-11-10 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAE et al., High-performance liquid chromatographic analysis of DA-7868, a new oxazolidinone, in human plasma and urine and in rat tissue homogenates, JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B, 2003, 794, p.397-403. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2792687C1 (ru) * 2019-08-20 2023-03-23 Хангжоу Дике Технологиес Ко., Лтд. Способ синтеза n-замещенного фенил-5-гидроксиметил-2-оксазолидинона

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004299413A1 (en) 2005-06-30
CA2549062A1 (en) 2005-06-30
PL1699784T3 (pl) 2011-11-30
LU92834I2 (fr) 2015-11-17
CY2015036I2 (el) 2016-06-22
ATE514686T1 (de) 2011-07-15
US20090192197A1 (en) 2009-07-30
US8420676B2 (en) 2013-04-16
CN1894242A (zh) 2007-01-10
CA2549062C (en) 2011-07-05
MX339597B (es) 2016-06-01
HK1153738A1 (en) 2012-04-05
LTC1699784I2 (lt) 2017-09-11
AU2009200606B2 (en) 2011-01-06
CN102702184B (zh) 2016-06-08
EP2305657A2 (en) 2011-04-06
NL300759I1 (ru) 2015-12-22
BRPI0417800B8 (pt) 2021-05-25
US20130281492A1 (en) 2013-10-24
PT1699784E (pt) 2011-10-06
BRPI0417800A (pt) 2007-04-10
EP1699784B1 (en) 2011-06-29
US20170049763A1 (en) 2017-02-23
HK1155747A1 (en) 2012-05-25
EP1699784A1 (en) 2006-09-13
AU2004299413B2 (en) 2008-11-20
US20210121449A1 (en) 2021-04-29
CN102516238A (zh) 2012-06-27
US20200078345A1 (en) 2020-03-12
RU2010149618A (ru) 2012-06-27
RU2414469C3 (ru) 2017-06-14
US9163043B2 (en) 2015-10-20
ES2391820T3 (es) 2012-11-30
NL300759I2 (ru) 2015-12-22
RU2006125761A (ru) 2008-01-27
HUS1500046I1 (hu) 2017-05-29
JP4739229B2 (ja) 2011-08-03
EP1699784A4 (en) 2008-09-03
KR100854211B1 (ko) 2008-08-26
NZ575842A (en) 2010-10-29
CY1112445T1 (el) 2015-12-09
AU2009200606A1 (en) 2009-03-05
MXPA06006955A (es) 2006-12-19
CY2015036I1 (el) 2016-06-22
AU2004299413C1 (en) 2009-07-02
CN102702184A (zh) 2012-10-03
US20140350059A1 (en) 2014-11-27
SI1699784T1 (sl) 2011-11-30
CN102516238B (zh) 2016-08-03
NZ547928A (en) 2009-05-31
BRPI0417800B1 (pt) 2019-10-08
JP2007514737A (ja) 2007-06-07
RU2414469C2 (ru) 2011-03-20
EP2305657A3 (en) 2011-04-27
WO2005058886A1 (en) 2005-06-30
EP2305657B1 (en) 2012-08-22
US20170333414A1 (en) 2017-11-23
US7816379B2 (en) 2010-10-19
CN1894242B (zh) 2012-07-04
DK1699784T3 (da) 2011-10-10
US20070155798A1 (en) 2007-07-05
KR20050061271A (ko) 2005-06-22
US20180344716A1 (en) 2018-12-06
CN101982468B (zh) 2012-02-08
CN101982468A (zh) 2011-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2559620C2 (ru) Новые производные оксазолидинона, способ их получения и применение
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
JP5662940B2 (ja) 新規な抗微生物薬
KR101169359B1 (ko) 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2008069619A1 (en) Novel oxazolidinone derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR100948345B1 (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 의약 조성물
KR100731469B1 (ko) 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
KR100713170B1 (ko) 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
ES2368918T3 (es) Nuevos derivados de oxazolidinona.
KR20040035207A (ko) 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
KR20120081579A (ko) 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant