EA019706B1 - Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа i - Google Patents

Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа i Download PDF

Info

Publication number
EA019706B1
EA019706B1 EA201000563A EA201000563A EA019706B1 EA 019706 B1 EA019706 B1 EA 019706B1 EA 201000563 A EA201000563 A EA 201000563A EA 201000563 A EA201000563 A EA 201000563A EA 019706 B1 EA019706 B1 EA 019706B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
cycloalkyl
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA201000563A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000563A1 (ru
Inventor
Цзюнь Ли
Джеффри А. Робл
Джеймс Дж. Ли
Лоуренс Дж. Кеннеди
Хайся Ван
Цзе Джек Ли
Синьхуа Цянь
Раджендра П. Дешпанде
Лаксма Р. Колла
Реджинальд О. Канн
Ченку Вэй
Майкл Галелла
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40523804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019706(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA201000563A1 publication Critical patent/EA201000563A1/ru
Publication of EA019706B1 publication Critical patent/EA019706B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены новые соединения, которые представляют собой ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I. Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I пригодны для лечения профилактики или замедления развития болезней, требующих применения терапии с использованием 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы. Эти новые соединения имеют формулу Iили являются стереомерами или фармацевтически приемлемыми солями этих соединений, где G и Q определены в описании.

Description

Стероидный гормон кортизол представляет собой ключевой регулятор многих физиологических процессов. Однако избыток кортизола, как, например, в случае болезни Кушинга, провоцирует серьёзные метаболические аномалии, включая диабет типа 2, сердечно-сосудистую болезнь, ожирение и остеопороз. Тем не менее, у многих пациентов, страдающих этими заболеваниями, не наблюдается значительного увеличения уровня кортизола в плазме крови. Наряду с кортизолом в плазме крови отдельные ткани могут регулировать свой глюкокортикоидный фон при ίη кйи превращении неактивного кортизола в активный гормон кортизол. В действительности, обычно высокая концентрация кортизола в плазме крови обеспечивает быструю подачу предшественника для конверсии кортизола при помощи внутриклеточного фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I (11бета-Н§О1).
11бета-НБ01 является членом суперсемейства ферментов короткоцепочечных дегидрогеназ. Катализируя конверсию кортизона в кортизол, 11бета-НБ01 контролирует внутриклеточный глюкокортикоидный фон в соответствии со степенью её экспрессии и активности. Таким образом, 11бета-НБ01 может определять общий метаболический статус органа. 11бета-НБ01 экспрессируется с высокой степенью в печени и в низкой степени во многих метаболически активных тканях, включая жировую ткань, ЦНС, поджелудочную железу и гипофиз. Предполагается, что в печени высокий уровень активности 11бетаΗ8ΌΙ будет стимулировать глюконеогенез и общую выработку глюкозы. В противоположность этому уменьшение активности 11бета-НБ01 будет подавлять глюконеогенез, что приводит к низким уровням глюкозы в плазме.
Были проведены различные исследования, которые подтвердили эту гипотезу. Например, трансгенные мыши, экспрессирующие двукратный от нормального уровень 11бета-НБ01 только в жировой ткани, характеризуются ожирением в области брюшины, гипогликемией и резистентностью к инсулину (Макиζα1<ί Н. с1 а1., А Ттапкдешс Мобе1 о£ У18сета1 ОЬекйу апб Нте Мс1аЬо1ю Бупбготе, 8с1епсе, 294: 2166-2170 (2001)). В противоположность этому, когда 11бета-Н§О1 удаляется при гомологичной рекомбинации, мыши проявляют стойкость к ожирению, вызванному кормом, и к сопутствующему разрегулированию метаболизма глюкозы (Мойоп Ν.Μ. е1 а1., №хе1 Аб1ро8е Т188ие-Меб1а1еб Ке8181апсе ίο О|е1-тбисеб У18сега1 ОЬекйу ш 11-Ье1а-Нубгоху81его1б-Пейубгодепа8е 1уре 1-0еПс1еп1 М1се, 0|аЬе1е8. 53: 931-938 (2004)). Кроме того, лечение ожирения и диабета в случае генетических моделей мышей (мышей оЬ/оЬ, бЬ/бЬ и ККАу) при помощи специфичного ингибитора 11бета-НБ01 приводит к уменьшению выработки глюкозы печенью и к общему повышению чувствительности к инсулину (А1Ьей8 Р. е1 а1., 8е1есйуе ИйнЬШоп о£ 11-Ье1а-Нубгоху81его1б Пейубтодепаке 1уре I Ипргоуек Нерайс 1п8и1шд БепкФуйу ш НуретдНсешк Мюе Бйашк, Епбосппо1о§у, 144: 4755-4762 (2003)). Кроме того, ингибиторы 11бета-Н8О1 оказались эффективными при лечении метаболического синдрома и атеросклероза у мышей, получавших корм с высоким содержанием жиров (Неппапо\\ък|-Уо8а1ка е1 а1., 1. Ехр. Меб., 202 (4): 517-527 (2002)). Основываясь на результатах части этих исследований, полагают, что локальный контроль уровней кортизола является важным в случае метаболических заболеваний у этих мышей. Кроме того, результаты этих исследований позволяют предположить, что ингибирование 11бета-Н8О1 будет представлять собой эффективную стратегию лечения метаболических болезней, таких как диабет типа 2, ожирение и метаболический синдром. Эта идея подкрепляется также результатами ряда предварительных клинических исследований. Например, в нескольких работах было показано, что жировая ткань, отобранная у субъектов, страдающих ожирением, характеризуется повышенной степенью активности 11бета-Н8О1. Далее, исследования, проведённые с карбеноксолоном, природным продуктом, полученным из лакричника обыкновенного, который ингибирует как Ибета-НБЭк так и 11бета-Н8Э2 (превращает кортизол в кортизон в почках), привели к обнадёживающим результатам. Семидневное, двойное слепое, перекрёстное, использующее плацебо в качестве контроля исследование субъектов с умеренным избытком веса, больных диабетом типа 2, проведённое с применением карбеноксолона показало, что пациенты, принимавшие этот ингибитор (но не пациенты в группе, принимавшей плацебо), характеризовались снижением продуцирования глюкозы печенью (Апбте^к КС. е1 а1., 1. С1ш. Епбосппок Ме1аЬо1. 88: 285-291 (2003)). Это наблюдение согласуется с ингибированием 11бета-Н8О1 в печени. Результаты этих доклинических и ранних клинических исследований подкрепляют концепцию, что лечение активным и селективным ингибитором 11бета-Н8О1 будет представлять собой эффективную терапию для пациентов, больных диабетом типа 2, ожирением и метаболическим синдромом.
Сущность изобретения
В соответствии с данным изобретением предусмотрены бициклические и родственные соединения общей формулы I
где С и О имеют значения, указанные ниже.
Соединения согласно данному изобретению ингибируют активность фермента 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы типа I. Соответственно соединения согласно данному изобретению могут быть применены для лечения многих заболеваний и расстройств, ассоциируемых с 11-бета
- 1 019706 гидроксистероид-дегидрогеназой типа I, таких как диабет и связанные с ним состояния, микрососудистые осложнения, вызванные диабетом, макрососудистые осложнения, вызванные диабетом, сердечнососудистые болезни, метаболический синдром и его компоненты, воспалительные заболевания и другие болезни. Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназой типа I, которые могут быть предотвращены, ингибированы или подвергнуты лечению согласно данному изобретению, включают, без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз, его последствия (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, хроническая ангина, заболевание периферических сосудов, перемежающаяся хромота), аномальную функцию сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридонемию, гиперхолестеринемию, низкое содержание липидов высокой плотности, высокое содержание липидов низкой плотности, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративное расстройство, нарушение содержания липидов, ухудшение познавательных способностей, а также деменцию, заболевание костей, гиподистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные болезни, такие как ревматоидный артрит, болезнь Кушинга, болезнь Альцгеймера и остеоартрит.
Данное изобретение предусматривает соединения общей формулы I, фармацевтические композиции на основе таких соединений и способы применения этих соединений. В частности, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтическое количество соединения общей формулы I, одного или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Далее, в соответствии с данным изобретением предусмотрен способ профилактики, ингибирования и лечения развития или возникновения болезней или расстройств, ассоциируемых с активностью фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I, таких как указанные выше и далее в данном описании, согласно которому млекопитающему, а именно человеку, пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтическое количество соединения формулы I.
Соединения по изобретению могут быть применены сами по себе или в комбинации с одним или более другими агентами.
Кроме того, в соответствии с данным изобретением предусмотрен способ профилактики, ингибирования и лечения развития или возникновения болезней или расстройств, ассоциируемых с активностью фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I, таких как указанные выше и далее в данном описании, согласно которому млекопитающему, а именно человеку, пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтическое количество комбинации соединения формулы I и другого соединения формулы I и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает кристаллические формы соединений формулы I, фармацевтические композиции на основе таких кристаллических форм и способы применения этих форм.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведены наблюдавшиеся (экспериментальные, снятые при комнатной температуре) и имитированные (рассчитанные при комнатной температуре) порошковые рентгеновские дифрактограммы (Си Κα λ=1,5418 ангстрем) кристаллической формы N-1 соли соединения формулы I.
На фиг. 2 показана термограмма кристаллической формы N-1 соли соединения формулы I, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С).
На фиг. 3 приведена кривая для кристаллической формы N-1 соли соединения формулы I, полученная методом термогравиметрического анализа (ТСА).
Фиг. 4 показывает результаты анализа изотермы сорбции влаги кристаллической формой N-1 соли соединения формулы I.
На фиг. 5 приведены наблюдавшиеся (экспериментальные, снятые при комнатной температуре) и имитированные (рассчитанные при комнатной температуре) порошковые рентгеновские дифрактограммы (Си Κα λ=1,5418 ангстрем) кристаллической формы N-2 соли соединения формулы I.
На фиг. 6 показана термограмма кристаллической формы N-2 соли соединения формулы I, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С).
На фиг. 7 приведена кривая для кристаллической формы N-2 соли соединения формулы I, полученная методом термогравиметрического анализа (ТСА).
На фиг. 8 приведены наблюдавшиеся (экспериментальные, снятые при комнатной температуре) и имитированные (рассчитанные при комнатной температуре) порошковые рентгеновские дифрактограммы (Си Κα λ=1,5418 ангстрем) другой кристаллической формы N-1 соли соединения формулы I.
- 2 019706
Описание изобретения
В соответствии с данным изобретением предусмотрены соединения формулы I
их энантиомеры, диастереомеры или их соли, где
О обозначает -алкил-ОН;
С обозначает циклопропил или циклобутил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -ОА, -8А, -ОСОК6, -ΟΝ, -ХК5СОВ6, -N^5802^, -СОА, -СО2К6, -СО2Н, -Οί'ΌΝΑΑ,,· ^ΟΝΚ8Κ8ει, -ΝΑί.Ό2Α, -8О2К6, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены К7, К7а, К7Ь и К7с; или
С обозначает изопропил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -ОК6, -8Κ6, -ОСОК6, -СН -NΚ5СΟΚ6, -NΚ58Ο2Κ6, -СОК6, -СО2К6, -СО2Н, -ОСОНК§К8а, -ΟΌΝΑΑ,,, -ΝΑί.Ό2Α, -8О2К6, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены К7, К7а, К7Ь и К7с;
К5 в каждом случае независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, галоидалкил, -СОК8а, -СΟ2Κ8а, -8О2НК8К8а или -8О2К8а;
Кб в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещён К7, К7а, К7Ь или К7с;
К7, К7а, К7Ь и К7с в каждом случае независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, цианалкил, алкокси, галогеналкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, -СО2К8, -ΟΌΝΑΑ,,, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -8О2К9Ь, -НО2, -СН или тиол, при этом арил или гетероарил могут быть замещены Кю, Кюа, Кюь или Кюс;
К8 и К8а в каждом случае независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно может быть замещен К10, К10а, К10Ь или К10с; или альтернативно, К8 и К8а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, О или 8, которые могут быть необязательно замещены К10, К10а, К10Ь или К10с;
К9Ь в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно может быть замещен К10, К10а, К10Ь или К10с;
К10, К10а, К10Ь или К10с в каждом случае независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, цианалкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, ^О2, -ΟΝ или тиол.
Согласно другому варианту изобретения соединения выбираются из числа соединений, описанных в примерах, предпочтительно в примерах 1, 11, 24 и 91, более предпочтительно в примере 1.
Согласно другому варианту изобретения соединение по данному изобретению представляет собой гидрохлорид или бисульфат соединения, описанного в примере 1.
Согласно ещё одному варианту соединение по изобретению представляет собой гидрохлорид соединения, описанного в примере 1.
Согласно ещё одному варианту соединение по изобретению представляет собой кристаллическую форму гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, предпочтительно форму Ν-1 или Ν-2, более предпочтительно форму Ν-1.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма является практически чистой.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами элементарной ячейки, практически равными:
размеры ячейки:
а=13,5209 (3)
Ь=10,0154 (2) с=13,4607 (3) α=9 β=102,139 (1) γ=90
Пространственная группа: Р21/с
Молекулы/асимметричная единица (Ζ'): 1
Плотность, рассчит. г/см3: 1,358.
- 3 019706
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется следующими параметрами 2Θ порошковой рентгеновской дифракционной решётки (Си Κα - 1,5418 ангстрем) 6,7±0,1, 11,1±0,1, 13,4±0,1, 13,7±0,1, 16,3±0,1, 19,1±0,1, 19,6±0,1, 22,3±0,1 и 24,6±0,1, измеренными при комнатной температуре.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами 2Θ порошковой рентгеновской дифракционной решётки практически в соответствии с величинами, показанными на фиг. 1.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, практически в соответствии с фиг. 2, при этом эндотермический переход наблюдается при температуре выше 150°С.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется кривой термического термогравиметрического анализа в соответствии с фиг. 3, при этом незначительная потеря веса наблюдается до примерно 100°С.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами элементарной ячейки, практически равными:
размеры ячейки:
а=12,908 (4)
Ь=12,813 (4) с=10,959 (2) α=9 β=90 γ=90
Пространственная группа: Рса21
Молекулы/асимметричная единица (Ζ'): 1
Плотность, рассчит. г/см3: 1,335.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется следующими параметрами 2Θ порошковой рентгеновской дифракционной решётки (Си Κα - 1,5418 ангстрем) 6,9±0,1, 13,7±0,1, 15,4±0,1, 17,4±0,1, 16,3±0,1, 21,2±0,1 22,4±0,1 и 23,3±0,1, измеренными при комнатной температуре.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами 2Θ порошковой рентгеновской дифракционной решётки практически в соответствии с величинами, показанными на фиг. 5.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, практически в соответствии с фиг. 6, при этом эндотермический переход наблюдается при температуре выше 150°С.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма гидрохлорида соединения, описанного в примере 1, характеризуется кривой термического термогравиметрического анализа в соответствии с фиг. 7, при этом незначительная потеря веса наблюдается до примерно 100°С.
Согласно другому варианту соединение по данному изобретению представляет собой бисульфат по примеру 1.
Согласно ещё одному варианту соединение по изобретению представляет собой кристаллическую форму бисульфата соединения, предпочтительно форму N-1, более предпочтительно практически чистую форму.
Согласно другому варианту кристаллическая форма бисульфата соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами элементарной ячейки, практически равными:
размеры ячейки:
а=10,01 (1)
Ь=19,772 (3) с=10,169 (1) α=9 β=103,454 (7) γ=90
Пространственная группа: Р21/с
Молекулы/асимметричная единица (Ζ'): 1
Плотность, рассчит. г/см3: 1,444.
Согласно одному из вариантов кристаллическая форма бисульфата соединения, описанного в примере 1, характеризуется параметрами 2Θ порошковой рентгеновской дифракционной решётки практически в соответствии с величинами, показанными на фиг. 8.
Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 1С, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевти
- 4 019706 чески приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1, включающим введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 1С, 1Н, II, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения болезней или расстройств, ассоциируемых с активностью фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I, включающему введение млеко питающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназой типа I, которые могут быть предотвращены, ингибированы или подвергнуты лечению согласно данному изобретению, включают, без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз, его последствия (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, хроническая ангина, заболевание периферических сосудов, перемежающаяся хромота), аномальную функцию сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридонемию, гиперхолестеринемию, низкое содержание липидов высокой плотности, высокое содержание липидов низкой плотности, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративное расстройство, нарушение содержания липидов, ухудшение познавательных способностей, а также деменцию, заболевание костей, гиподистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные болезни, такие как ревматоидный артрит, болезнь Кушинга, болезнь Альцгеймера и остеоартрит.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения диабета, гипергликемии, ожирения, дислипидемии, гипертонии, ухудшения познавательных способностей, ревматоидного артрита, остеоартрита, глаукомы, болезни Кушинга и метаболического синдрома, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более терапевтическими другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения диабета, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения гипергликемии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ожирения, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения дислипидемии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения гипертонии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически
- 5 019706 эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, II, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ухудшения познавательных способностей, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ревматоидного артрита, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения остеоартрита, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения метаболического синдрома, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения глаукомы, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения болезни Кушинга, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I, включающим введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения болезней или расстройств, ассоциируемых с активностью фермента 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I, включающему введение млеко питающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназой типа I, которые могут быть предотвращены, ингибированы или подвергнуты лечению согласно данному изобретению, включают, без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз, его последствия (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, хроническая ангина, заболевание периферических сосудов, перемежающаяся хромота), аномальную
- 6 019706 функцию сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридонемию, гиперхолестеринемию, низкое содержание липидов высокой плотности, высокое содержание липидов низкой плотности, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративное расстройство, нарушение содержания липидов, ухудшение познавательных способностей, а также деменцию, заболевание костей, гиподистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные болезни, такие как ревматоидный артрит, болезнь Кушинга, болезнь Альцгеймера и остеоартрит.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения диабета, гипергликемии, ожирения, дислипидемии, гипертонии, ухудшения познавательных способностей, ревматоидного артрита, остеоартрита, глаукомы, болезни Кушинга и метаболического синдрома, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 1С, 1Н, II, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более терапевтическими другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения диабета, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения гипергликемии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими терапевтическими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ожирения, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения дислипидемии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения гипертонии, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ухудшения познавательных способностей, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения ревматоидного артрита, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения остеоартрита, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевти
- 7 019706 чески приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения метаболического синдрома, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 1С, 1Н, II, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения глаукомы, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или лечения развития или возникновения болезни Кушинга, включающему введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения, описанного в данном изобретении, предпочтительно в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, одного или, возможно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более другими агентами.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к соединению по данному изобретению, предпочтительно описанному в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, для применения в терапии для лечения метаболической болезни.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к совместному препарату соединения по данному изобретению, предпочтительно описанного в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, и дополнительного терапевтического(их) агента(ов) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к совместному препарату соединения по данному изобретению, предпочтительно описанного в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении метаболической болезни.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединений по изобретению, предпочтительно описанным в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, для применения в терапии при лечении метаболической болезни.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к совместному препарату на основе кристаллических форм соединений по данному изобретению, предпочтительно описанных в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно ещё одному варианту настоящее изобретение относится к совместному препарату на основе кристаллических форм соединений по данному изобретению, предпочтительно описанных в примерах 1, 10, 1Н, 11, 24 и 91, и дополнительного терапевтического агента(ов) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении метаболической болезни.
Согласно ещё одному варианту настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения формулы У11-Г
Кислота
νιι-г который включает реакцию гидразида формулы У11-6 с карбоновой кислотой или Рй3РС12/диизопропилэтиламином в присутствии растворителя при повышенной температуре с получением 1,2,4-триазолпиридина формулы У11-е и последующее контактирование 1,2,4-триазолпиридина формулы У11-е с соответствующей кислотой с получением соединения формулы У11-Г
- 8 019706
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым гидразид формулы νΐΐ-ά реагирует с карбоновой кислотой в присутствии растворителя.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым гидразид формулы νΐΐ-ά реагирует с карбоновой кислотой в присутствии растворителя с обратным холодильником.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым карбоновая кислота выбрана из уксусной кислоты, п-тозиловой кислоты, бензойной кислоты, 2-, 3- или 4-хлорбензойной кислоты, 4-фторбензойной кислоты, 2-хлорбензолуксусной кислоты, 2- или 4-метилбензойной кислоты, 4метоксибензойной кислоты, 2,6-диметоксибензойной кислоты, 2-метилпропионовой кислоты и 2,2диметилпропановой кислоты.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым растворитель выбран из толуола, 1-пропанола и их смесей, предпочтительно толуола.
Согласно другому варианту предусмотрены способы, согласно которым гидразид формулы νΐΐ-ά
получают путём реакции гидрохлорида гидразинилпиридинила формулы νΐΐ-Ь и оксалилхлорида в среде растворителя в присутствии основания
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым реакцию гидрохлорида гидразинилпиридинила формулы νΐΐ-Ь с кислотой формулы νΐΐ-с и оксалилхлоридом проводят при комнатной температуре.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым растворитель, применяемый при реакции гидрохлорида гидразинилпиридинила формулы νΐΐ-Ь с кислотой формулы νΐΐ-с и оксалилхлоридом, выбран из толуола, Ν,Ν-диметилформамида, диэтиламина, тетрагидрофурана, воды, дихлорметана, 2-метил-ТНР, метил-трет-бутилового эфира и их смесей, предпочтительно растворителем является Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран и их смеси.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым применяемое при реакции гидрохлорида гидразинилпиридинила формулы νΐΐ-Ь с кислотой формулы νΐΐ-с и оксалилхлоридом основание выбрано из гидроокиси натрия, карбоната калия, триэтиламина и дикалийфосфата, предпочтительно из гидроокиси натрия и карбоната калия, более предпочтительно оно является карбонатом калия.
Согласно другому варианту предусмотрены способы, согласно которым гидрохлорид гидразинилпиридинила формулы νΐΐ-Ь
получают путём реакции галоидпиридина формулы νΐΐ-а с гидразином при повышенной температуре с последующим получением хлористо-водородной соли при реакции с соляной кислотой с образованием гидрохлорида гидразинилпиридинила формулы νΐΙ-Ь
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым галоидпиридин формулы νΐΐ-а реагирует с гидразином в среде спирта, предпочтительно изопропанола, 1-пропанола, 1,4диоксана, диметоксиэтана и их смесей или простого эфира.
Согласно одному из вариантов предусмотрены способы, согласно которым галоидпиридин форму
- 9 019706 лы νΐΐ-а реагирует с гидразином при температуре 90-100°С, предпочтительно при температуре 92-94°С.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в виде других форм без выхода за рамки и объём его существенных признаков. Это изобретение охватывает также все комбинации альтернативных аспектов изобретения, описанного в данном изобретении. Очевидно, что любой и все варианты данного изобретения можно взять в сочетании с любым другим вариантом с целью описания дополнительных вариантов данного изобретения. Кроме того, любые элементы варианта могут объединяться с любым другими или всеми другими элементами любого из вариантов с целью описания дополнительных вариантов.
Определения
Соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать асимметричные центры. Соединения по изобретению, содержащие асимметрично замещённый атом, могут быть выделены в оптически активной и рацемической формах. Из уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например путём разделения рацемических форм или путём синтеза из оптически активных исходных веществ. В соединениях, описанных в данном изобретении, могут также содержаться многие геометрические изомеры олефинов, С=И двойные связи и т.п., и все такие стабильные изомеры охвачены настоящим изобретением. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединения по изобретению и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или отдельных изомерных форм. Подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомеры, если только специально не указаны конкретные стереохимия или изомерная форма.
Один энантиомер соединения формулы ΐ может обладать более высокой активностью, чем другой. Таким образом, считается, что все стереохимические формы являются частью данного изобретения. Если это требуется, разделение рацемата может быть достигнуто методом НРЬС (ВЭЖХ) с применением хиральной колонки или путём разрешения с применением разрешающего агента, такого как хлорангидрид камфеновой кислоты, как описано Уоиид 8.Ό. с1 а1., Аибт1сгоЫа1 Лдеи18 аиб С11сто111сгару. 2602-2605 (1995).
Если соединения формулы ΐ и их соли могут существовать в таутомерной форме, все такие таутомерные формы заявлены в данном изобретении как часть изобретения.
Термин замещённый в данном изобретении означает, что любой атом водорода или несколько атомов водорода в указанном атоме или кольце могут быть замещены заместителем из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома или атома в кольце не превышена и что замещение приводит к получению стабильного соединения. Когда заместителем является кетогруппа (т.е. =О), тогда замещёнными являются два водорода у данного атома.
Когда какой-либо заместитель (например, К,4) встречается более одного раза в составе какой-либо части общей формулы, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что какая-либо группа замещена (В4)т и т равен 03, это означает, что указанная группа может быть замещена заместителями К4 в количестве до трёх и К4 в каждом случае независимо выбран из указанных значений К4. Кроме того, комбинация заместителей и/или переменных допустима только в том случае, когда такая комбинация приводит к образованию стабильного соединения.
Когда показано, что связь заместителя пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединён к любому атому в кольце. Когда заместитель приведён без указания атома, при помощи которого такой заместитель присоединён к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть присоединён через любой атом в таком заместителе. Комбинация заместителей и/или переменных допустима только в том случае, когда такая комбинация приводит к образованию стабильного соединения.
Применяемый термин алкил охватывает и разветвлённые, и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные их разветвлённые изомеры и т.п.
Если иное не указано, термин алкенил, используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к линейным или разветвлённым радикалам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, в нормальной цепи, которая включает от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, таким как винил, 2пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и т.п.
Если иное не указано, термин циклоалкил, используемый сам по себе или как часть другой группы, включает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10 колец, предпочтительно 1-3 кольца, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) или трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углерода, образующих кольцо, предпочтительно от 3 до 15 атомов, более предпочтительно от 3 до 10 атомов, образующих кольцо, которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, включающие цик- 10 019706 лопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил, циклогексенил,
Когда алкильные группы, определённые выше, содержат простые связи для присоединения к другим группам у двух различных атомов углерода, они называются алкиленовыми группами.
Когда алкенильные группы, определённые выше, содержат простые связи для присоединения к другим группам у двух различных атомов углерода, они называются алкениленовыми группами.
Термин гало или галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду; термин галогеналкил включает разветвлённые и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, например, СТ3, содержащие указанное число атомов углерода, замещённые 1 или более атомами галоида (например, -СуТ^, где ν равен 1-3 и равен 1-(2ν+1)).
Если иное не указано, термин арил, используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольце (таким как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), которые могут включать 1-3 дополнительных кольца, конденсированные с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (таким как арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкил), например
Если иное не указано, термины низший алкокси, алкокси, арилокси или аралкокси, используемые сам по себе или как часть другой группы, включают любой из указанных выше алкилов, аралкилов или арилов, присоединённых к атому кислорода.
Если иное не указано, термин амино, используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к аминогруппам, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Эти заместители, в свою очередь, могут быть далее замещены карбоксильной группой и/или любой из групп К1 или заместителей для К1. Как указано выше, заместители у аминогрупп вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 1-пирролидинил, 1пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1азепинил, которые могут быть замещены алкилом, алкокси, алкилтио, галоидом, трифторметилом или гидрокси.
Если иное не указано, термины низший алкилтио, алкилтио, арилтио или аралкилтио, используемые сами по себе или как часть другой группы, включают любой из указанных выше алкилов, аралкилов или арилов, присоединённых к атому серы.
Если иное не указано, термины низший алкиламино, алкиламино, ариламино или аралкиламино, используемые сам по себе или как часть другой группы, включают любой из указанных выше алкилов, аралкилов или арилов, присоединённых к атому азота.
Если иное не указано, термины гетероциклил, гетероциклическая система, гетероциклическое кольцо означают стабильное 3-14-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, О или 8, включая любую бициклическую группу, в которой любое из указанных гетероциклических колец конденсировано с образованием бензольного кольца. Атомы азота и серы могут быть окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе через любой гетероатом или атом углерода с образованием стабильной структуры. Гетероциклические кольца, описанные в данном изобретении, могут быть замещены у атома углерода или атома азота, если получающееся соединение является стабильным. Если это специально указано, азот в гетероцикле может
- 11 019706 быть кватернизованным. Предпочтительно, чтобы общее число атомов серы и кислорода в гетероцикле превышало 1 и эти гетероатомы не являлись соседними.
Применяемый в данном изобретении термин ароматическая гетероциклическая система или гетероарил означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, и является ароматическим по природе.
Примеры гетероциклов включают, без ограничения, 1Н-имидазолил, 1-пирролидонил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-пирролил, 1Н-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Н-хинолизинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, Р-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро-(2,3-6)фуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил, 4пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинилизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетраизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил и ксантенил. Согласно другому аспекту изобретения гетероциклы включают, без ограничения, пиридинил, тиофенил, фуранил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотиафенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолиниол, имидазолил, индолил, изоиндолил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, пирразолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, пиразинил или пиримидинил. Данное изобретение охватывает также конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Примерами гетероарилов являются 1Н-индазолил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, индолил, 4Нкарбазолил, 4Н-хинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бентиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, β-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро- (2,3Ь)тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиразотриазинил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазинил, 1,2,4-тиадиазинил, 1,2,5-тиадиазинил, 1,3,4-тиадиазинил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил и ксантенил. Согласно другому аспекту данного изобретения примерами гетероарилов являются индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тетразолил.
Применяемый в данном изобретении термин гетероциклоалкил или гетероциклил, используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероциклическим группам, определение которых приведено выше, присоединённым при помощи атома углерода или гетероатома к алкильной цепи.
Применяемый в данном изобретении термин гетероарилалкил или гетероарилалкенил, используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероарильным группам, определение которых приведено выше, присоединённым при помощи атома углерода или гетероатома к алкильной
- 12 019706 цепи, алкилену или алкенилену, определение которых приведено выше.
Применяемый в данном изобретении термин циано относится к группе -СК
Применяемый в данном изобретении термин нитро относится к группе -ЫО2.
Применяемый в данном изобретении термин гидрокси относится к группе -ОН.
Выражение фармацевтически приемлемое(ый),(ая)относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, с точки здравого медицинского суждения, приемлемы для контакта с тканями в организме людей и животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений при разумном отношении польза/риск.
Применяемое в данном изобретении выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, когда родительское соединение модифицируется путём получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли основных остатков, таких как амины, с минеральными и органическими кислотами; щелочные или органические соли кислот и основных остатков, например, соли карбоновых кислот; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли родительского соединения, например, соли нетоксичных неорганических и органических кислот. Например, такие соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этандисульфокислота, щавелевая, изэтионовая, это может быть кислая серно-кислая соль и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут быть получены из родительского соединения, которое содержит основный или кислый фрагмент, путём проведения обычных химических реакций. Обычно такие соли получают путём взаимодействия свободной кислоты или основания этого соединения со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде или в среде органического растворителя или в их смеси; обычно предпочтительными являются неводная среда, например, простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень приемлемых солей приведён в ЯепнпдШпХ Рйагтасеи1ка1 8скпсе8, 17(11 еб., Маск РиЬНзЫпд Сотрапу, ΕηδΙοη. РА, р. 1418 (1985), содержание этого источника включено в данное изобретение в качестве ссылки.
Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο с получением биоактивного агента (т.е. соединения формулы I), представляет собой пролекарство, охватываемое данным изобретением.
Термин пролекарства включает сложные эфиры и карбонаты, полученные при реакции одной или более гидроксильных групп соединений формулы I с алкил-, алкоксил- или арилзамещёнными ацилирующими агентами с применением методик, известных специалистам в данной области, с получением ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и т.п.
Известны различные формы пролекарств и они описаны в:
а) Тйе Ргасйсе οί Мебкша1 СйетЫгу, СатЛ1е С. ХУегтЩй е1 а1., Сй. 31 (Асабетк Ргезз, 1996);
б) Эемдп οί Ргобгидз, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб (Е18еу1ег, 1985);
в) А Техкоок οί Эгид Эемдп апб □еуекртепк Р. Кгодздаагб-Ьагвоп апб Н. Випбдаагб, ебз. Сй. 5, р. р. 113-191 (Нагоооб Асабетк РиЬШйега, 1991); и
г) Нубго1у818 1п Эгид апб Ргобгид Ме(аЬойзт, Вегпагб Тез!а апб касйнп М. Мауег (ТУПеу-УСН, 2003).
Указанные источники включены в данное изобретение в качестве ссылок.
Кроме того, соединения формулы I после их образования предпочтительно выделяют и очищают с получением композиции, содержащей соединение формулы I в количестве, по весу равном или превышающем 99% (практически чистое соединение I), которое затем применяют или на основе которого получают состав, как описано в данном изобретении.
Все стереомеры соединений согласно данному изобретению входят в объём данного изобретения или в виде смесей, или в чистой или практически чистой форме. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры у любого атома углерода, включая любой такой атом в заместителях Я и/или проявляют полиморфизм. Соответственно, соединения формулы I могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах или в виде их смесей. Способы получения в качестве исходных веществ могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены обычными методами, например, методом хроматографии или методом фракционной кристаллизации. Кроме того, соединения формулы I могут существовать в таутомерной форме. Такие таутомерные формы соединений формулы I также охвачены данным изобретением.
Термины стабильное соединение и стабильная структура означают соединение, которое является достаточно объёмным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси при приемлемой степени чистоты, обработку и хранение и получение на его основе приемлемого эффективного терапевтического агента. Данное изобретение также охватывает такие стабильные соединения.
- 13 019706
Термин терапевтически эффективное количество включает такое количество одного соединения по изобретению или такое количество соединения по изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые являются эффективными для ингибирования активности фермента 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 или эффективными для лечения или профилактики метаболической и других болезней.
Применяемый в данном изобретении термин лечение охватывает лечение болезни или состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: а) профилактику болезни или состояния у млекопитающего, в особенности когда такое млекопитающее предрасположено к такой болезни или к такому состоянию, но ещё не был поставлен диагноз о наличии болезни/состояния; б) ингибирование болезни/состояния, т.е. остановку их развития; и/или в) облегчение болезни/состояния, т.е. появление регрессии болезненного состояния.
Синтез
Соединения по изобретению могут быть получены по следующим реакционным схемам согласно приведённому описанию, а также согласно релевантной литературе, которая может быть использованы специалистом в данной области. Примеры реагентов и методик для проведения этих реакций описаны ниже и в рабочих примерах.
Схема I
Ι-с I* [.(
1-Ь г=Р,С1таг ζί=οι, Вг«ли1
реагенты Гриньяра
КМдВг/ЙМдС1 и Ц'МдВгЩ'МдС(, или κυ/ρτί р _____________________~ η или реагенты Гриньяра
КМдВт/КМдС! , затем восстановление
На схеме I проиллюстрирован способ получения соединений формулы Σ-а (подкласс соединений формулы I). Промежуточные фтор-, хлор- или бромпиридин могут быть получены в промышленном масштабе способами, известными из литературы, или другими способами, известными специалистам. Реакцию соединения формулы Ι-Ь с гидразином проводили при повышенной температуре с получением промежуточного соединения Ι-с. Ацилирование промежуточного соединения Ι-с при помощи кислоты Ι-ά с применением подходящих амидных агентов сочетания, таких как ΝΜΜ/изобутилхлорформиат, ЕОАС/НОВТ и другие реагенты, описанное Вобащхку. Μ., ТЬе Ртасйсе οί Рерйбе 8уп1Ье515, 2ηά Εά. (8рттд-Ует1ад, 1993) привело к получению промежуточного гидразида Ι-ί. Или же гидразид Ι-с может быть получен по реакции Ι-с и хлорангидрида кислоты Ι-е в присутствии подходящего основания, такого как ΌΙΕΑ или ТЕА. Образование 1,2,4-триазолпиридина Ι-д может быть достигнуто путём взаимодействия Ι-ί с Е13Р/СС14 в присутствии основания, такого как ТЕА/основания Нишд, или с РЬ3РС12 в присутствии основания, такого как ТЕА. Образование 1,2,4-триазолпиридина Ι-д может быть также достигнуто с применением соединения 1,2,4-триазолпиридина Ι-д в качестве исходного соединения в присутствии уксусной кислоты при повышенной температуре или путём обычного нагревания, или с использованием микроволнового излучения. Альтернативно, получение 1,2,4-триазолпиридина Ι-д может быть осуществлено путём реакции Ι-ί с РОС13 при повышенной температуре или другими методами, известными специалистам. Получение метилкарбоксилата 1,2,4-триазолпиридина Ι-Ь можно осуществить по реакции карбоксилирования, катализируемой палладием, в присутствии СО и метанола. Сложный эфир Ι-Ь можно
- 14 019706 обработать реагентами Гриньяра или литийорганическими соединениями с образованием карбинола 1-а или обработать реактивом Гриньяра с последующим восстановлением с применением реагента, такого как ΝαΒΗ.·| с получением гидроксилсодержащего соединения Ι-а (К'=водород) или получить другими методами, известными специалистам.
На схеме II показан способ получения соединений формулы ΙΙ-а (подкласс соединений формулы I). Реагенты П-Ь и П-с могут быть получены в промышленном масштабе способами, известными из литературы, или другими способами, известными специалистам. Образование соединения П-а может быть достигнуто по реакции сочетания цинксодержащих реагентов П-Ь или бороновой кислоты П-с с бром-, хлорили йодзамещенными промежуточными соединениями П-д (Ζ1 обозначает Вг, С1 или I) в присутствии палладиевого катализатора. Реакцию можно осуществлять при комнатной температуре или при нагревании или в реакторе под действием микроволнового излучения.
Схема III
Р<1(11УЛигацд анидный агент сочетания
ΙίΙ-Ь
1П-<3
На схеме III проиллюстрирован способ получения соединений формулы Ш-Ь, Ш-с и Ш-б (подкласс соединений формулы I). Получение соединения Ш-Ь может быть достигнуто по реакции сочетания соединения Ш-а с бром-, хлор- или йодзамещенными промежуточными соединениями Ед (Ζ1 обозначает Вг или I) в присутствии палладиевого катализатора и основания, такого как карбонат калия или фторид цинка, при повышенной температуре. Реакцию можно осуществлять обычным методом или в реакторе под действием микроволнового излучения (I. Ат. Сйет. 8ос, 125: 11176 (2003)). Альтернативно, соединение Ш-Ь может быть получено другими методами, известными специалистам. Кислота Ш-с может быть получена путём гидролиза соединения Ш-Ь с применением основания, такого как ЫОН. Образование амида Ш-б может быть достигнуто путём сочетания кислоты Ш-с с амином Κ'Κ'ΝΗ с применением подходящего набора амидных агентов сочетания, таких как ΝΜΜ/изобутилхлорформиат, ЕЭАС/НОВТ и другие реагенты, описанные Вобан^хку. М., Тйе Ргасбсе о£ Рерббе 8уп1йе515, 2пб Еб. (8ргтд^ег1ад, 1993). Альтернативно, амид Ш-б можно получить по реакции соединения формулы Ш-Ь и амина при повышенной температуре или другими методами, известными специалистам.
Схема IV
1, Металлирование
2, 0
К'
1У-а
На схеме IV показан способ получения соединений формулы ΐν-Ь (подкласс соединений формулы 1аа или 1ее). Соединение ΐν-Ь может быть получено путём металлирования (обмен галоида на металл)
- 15 019706 соединения Тд с применением алкилметаллических реагентов, таких как ВиЫ или изопропилмагнийхлорид, с последующим добавлением альдегида или кетона ТУ-а с образованием соединения 1У-Ь. Или же соединение ТУ-Ь может быть получено другими методами, известными специалистам.
Схема V
На схеме У показан способ получения соединений формулы У-б (подкласс соединений формулы Таа или Тее). Фтор-, хлор- или бромпиридины могут быть получены в промышленном масштабе способами, известными из литературы, или другими способами, известными специалистам. Реакцию соединения формулы У-а с гидразином в подходящем растворителе, таком как 1-пропанол или изопропиловый спирт, можно проводить при повышенной температуре с получением промежуточного соединения У-Ь. Соединение У-Ь может быть выделено непосредственно или в виде соответствующей соли (например, гидрохлорида). Ацилирование промежуточного соединения У-Ь кислотой У-б с применением подходящего набора амидных агентов сочетания, таких как ΝΜΜ/изобутилхлорформиат, ЕЭАС/НОВТ и другие реагенты, описанные Вобашхку. Μ., Тйе Ртасбсе οί Рерббе 8упШе§к, 2пб Еб. (8ртшд-Ует1ад, 1993) обеспечивает получение промежуточного гидразида У-с. Или же гидразид У-с может быть получен по реакции соединения формулы У-Ь и хлорангидрида кислоты Т-с (который может быть получен по реакции кислоты Т-б с оксалилхлоридом) в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, ΌΜΕ или ТНЕ, в присутствии соответствующего основания, такого как №1ОН, К2СО3, ΌΤΕΑ или ТЕА. 1,2,4триазолпиридин ТТа может быть получен по реакции У-с с Е!3Р/СС14 в присутствии основания, такого как ТЕА или ΌΤΕΑ. Получение 1,2,4-триазолпиридина ТТа можно также осуществить из соединения У-с в присутствии карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, п-тозиловая кислота, бензойная кислота, 2-, 3- или 4-хлорбензойная кислота, 4-фторбензойная кислота, 2-хлорбензолуксусная кислота, 2- или 4метилбензойная кислота, 4-метоксибензойная кислота, 2,6-диметилбензойная кислота, 2,6диметоксибензойная кислота, 2-метилпропионовая кислота и 2,2-диметилпропионовая кислота, в среде растворителя, такого как толуол, при повышенной температуре, например, с обратным холодильником, или по обычной методике, или в реакторе под действием микроволнового излучения с получением 1,2,4триазолпиридина У-б. Или же 1,2,4-триазолпиридин У-б можно получить по реакции соединения У-с с РОС13 при повышенной температуре или другими методами, известными специалистам.
Схема VI
На схеме УТ показан способ получения соединений формулы УТ-е (подкласс соединений формулы
- 16 019706 ΐάά). Промежуточный бромпиридин νΐ-а можно получить в промышленном масштабе способами, известными из литературы, или другими способами, известными специалистам. Обработка соединения формулы νΐ-а н-ВиЬ1 или другими металлирующими агентами с последующим добавлением соединения νΐ-Ь обеспечивает получение промежуточного кетона νΐ-с. Получение 1,2,3-триазолпиридина νΐ-ά можно осуществить по реакции соединения νΐ-с и бензолсульфонгидразида в присутствии основания, такого как морфолин (ΤοΙηΙιοάΐΌΠ. 53: 8257-8268 (1997)), или другими методами, известными специалистам, с последующей циклизацией при помощи такого реагента, как йодбензолдиацетат. Образование соединения νΐ-е может быть достигнуто с применением таких же превращений, которые описаны на схемах ΐ-ΐν, или другими методами, известными специалистам.
Примеры
Следующие рабочие примеры служат для лучшей иллюстрации, но не ограничения, некоторых предпочтительных вариантов данного изобретения.
Общие положения
Термин НРЬС относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии δΐιίιηαάζιι, которая проводится одним из следующих методов.
Метод А: колонка УМС или РРеиотех С18, 5 мкм, 4,6x50 мм, градиент 4 мин 0-100% растворителя В [90% МеОН: 10% Н2О: 0,2% Н3РО4] и 100-0% растворителя А [10% МеОН: 90% Н2О: 0,2% Н3РО4] со скоростью истечения 4 мл/мин и выдержкой в течение 1 мин, детектор ультрафиолетового света (УФ) работал при длине волны, равной 220 нм.
Метод В: колонка РРеиотеиех 85 ΟΌ8 4,6x30 мм, градиент элюирования 0-100% В/А в течение 2 мин (растворитель А=10% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА), со скоростью истечения 4 мл/мин и выдержкой в течение 1 мин, детектор ультрафиолетового света (УФ) работал при длине волны 220 нм.
Метод С: колонка ΥΜ8 87 ΟΌ8 3,0x50 мм, градиент элюирования 0-100% В/А в течение 2 мин (растворитель А=10% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА), со скоростью истечения 4 мл/мин и выдержкой в течение 1 мин, детектор ультрафиолетового света (УФ) работал при длине волны 220 нм.
Термин преп. хроматография относится к автоматизированной системе 81ιίιηαάζι.ι, где применяется смесь растворителя А (10% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/Н2О, содержит 0,1% ТРА). Колонки были загружены УМС или РРеиотеиех ΟΌ8 С18, 5 мкм или эквивалентной смолой.
Характеристика кристаллических форм
Монокристалл.
Для получения данных рентгенограмм применяли дифрактометр Вгикег 8МАВТ, излучение СиКа, графитовый монохроматор (λ=1,54056 ангстрем), данные получали при комнатной температуре. Полный набор данных получали, используя ω-сканирование в интервале 2Θ при расстоянии от детектора до кристалла 4,98 см. Для эмпирической коррекции абсорбции применяли 8АЭАВ8, соединённый с дифрактометром (Вгикег АХ8. 1998. 8МАВТ и 8АШТРЬи8. Агеа Эе1ес1ог Соп1го1 αηά !п1едга(1оп 8ой^еат, Вгикег АХ8, М;-^15оп, У^сопып, И8А). Конечные параметры элементарной ячейки определяли, используя полный набор данных.
Все структуры были решены прямыми методами и уточнены методом наименьших квадратов с матрицей полного ранга с применением пакета программ 8НЕЬХТЬ (8Βе1ά^^ск. О.М. 1997, 8НЕЬХТЬ. 81гис1иге Ое1егтта1юп Ргодгатк. Уегмоп 5.10, Вгикег АХ8, М;-^15оп, ХУксопмп, И8А). При уточнении применяли функцию Е^(|Ро|-|Рс|)2. В определяли как Е||Ро|-|Рс||/Е|Ро|, а Вда=[Е^(|Ро|-|Рс|2/Е^|Ро|2)]1/2, где ν обозначает соответствующую весовую функцию на основе ошибок, наблюдавшихся при определении величин интенсивности. Карты, полученные с помощью преобразования Фурье, изучали на всех стадиях уточнения. Параметры атомов, отличных от водорода, уточняли методом анизотропного термического замещения. Атомы водорода с водородными связями располагались на конечных картах Фурье, а положения других атомов водорода были рассчитаны на основе идеальной геометрии с применением стандартных длин связей и углов. Им были присвоены изотропические температурные факторы и они были включены при расчёте структурных факторов с фиксированными параметрами.
Альтернативно данные для монокристалла получали с применением прибора серийного дифрактометра Вгикет-Лощик1 САЭ4. Параметры элементарной ячейки определяли методом наименьших квадратов для экспериментальных величин отражений под большим углом 25°. Величины интенсивности измеряли методом сканирования при переменном значении Θ-2Θ с использованием излучения СиКа (λ=1,5418 ангстрем) при постоянной температуре и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые сигналы регистрировали при экстремальных значениях сканирования в течение половины времени сканирования. Или же данные для монокристалла получали, используя систему Вгикег-Лошщ Карра с использованием излучения СиКа (λ=1,5418 ангстрем). Индексирование и обработку измеренных величин интенсивности осуществляли при помощи программы НКЕ20002 в наборе программ Со11ес1 ргодгат3. Или же данные для монокристалла получали, используя систему Вгакег-АХ8
- 17 019706
АРЕХ2 00Ό с использованием излучения СиКа (λ=1,5418 ангстрем). Индексирование и обработку измеренных величин интенсивности осуществляли при помощи программы АРЕХ2 в наборе программ.
Там, где это указано, кристаллы охлаждали холодным потоком системы ОхГогб сгуо кук!ет5 во время сбора данных.
1 ВКИКЕК АХ8, 1пс., 5465 Еак! СЕегу1 Рагкуау Майкоп, 01 53711 И8А.
2 О!утоукк1, Ζ. е! а1., Масгото1еси1аг Сгук!а11одгарку, Асабетк, ΝΥ, риЫ., Сайег, 0.С., 1г. е! а1., ебк., Уо1. 276, р. 307-326 (1997).
3 Со11ес! Иа!а со11ес!кп апб ргосекктд икег бИегГасе Собес! Иа!а собесбоп коГуаге, К. НооГ!, №шик В.У., 1998.
4 АРЕХ2 Иа!а Со11ес!юп апб ргосекктд икег т!егГасе АРЕХ2 Икег Мапиа1, Уо1. 27, ВКИКЕК АХ8, 1пс., 5465 Еак! Скегу1 Рагкуау Маб1коп, 01 53711 И8А.
5 ОхГогб Сгуокук!етк Сгуок!геат соо1ег Собес 1. е! а1., 1. Арр1. Сгук!., 19, 105 (1986).
Структуры решали прямыми методами и уточняли на основе полученных отражений, применяя или пакет программ 8ЭР6 с незначительными модификациями или кристаллографические пакеты МАХИ8 или 811Е1..ХП..
Производные параметров атомов (координаты и температурные факторы) уточняли методом полноматричных наименьших квадратов. Минимизированная функция при уточнении представляла собой Еу(|Ео|-|Ес|)2. К определяли как Е||Ео|-|Ес||/Е|Ео|, в то время как Ку=[Еу(|Ео|-|Ес|2/Еу|Ео|2)]1/2, где ν обозначает соответствующую весовую функцию с учетом ошибок в наблюдаемых интенсивностях. Карты различия изучали на всех стадиях уточнения. Атомы водорода располагали в идеальных положениях с изотропическими температурными факторами, но параметры атомов водорода не меняли.
РХИ.
Данные дифрактограммы получали с применением системы Вгикег С2 0АЭЭ8 (0епега1 Агеа Ие!ес!ог ИНГгасбоп 8ук!ет). Использовали излучение СиКа (40 кВ, 50 мА). Расстояние от образца до детектора составляло 15 см. Образцы порошка помещали в герметичные стеклянные капилляры диаметром 1 мм или менее, капилляр вращался во время сбора данных. Данные регистрировали для 3<2θ<35° при времени экспонирования образца по меньшей мере 2000 с. Полученные двухразмерные дифракционные дуги интегрировали для создания традиционной одноразмерной дифрактограммы РХКЭ с размером шага 0,02° 2θ в интервале 3-35° 2θ.
Альтернативно, данные дифрактограммы получали с применением гониометра Вгикег 0АЭЭ8 с приводимой в движение вручную платформой из керамического материала. Образцы порошка помещали в тонкостенные стеклянные капилляры диаметром 17 мм или менее, капилляр вращался во время сбора данных. Расстояние от образца до детектора составляло 1 см.
Использовали излучение СиКа (λ=1,5418 ангстрем). Данные регистрировали для 3<2θ<35° при времени экспонирования образца по меньшей мере 00 с.
6 8ИР, 8!гис!иге Ое!егт1па!1оп Раскаде, Епга£-№шик, Вокепба ΝΥ 11716. 8са!!ейпд Гас!огк, тс1ибтд Г1 апб Г, т !Ие 8ЭР койуаге уеге !акеп Ггот !Ие 1п!егпа!кпа1 ТаЫек Гог Сгуа!а11одгарйу (Купосй Ргекк, Вигттдйат, Епд1апб, 1974), Уо1. IV, ТаЫек 2.2А апб @.3.1.
И8С.
Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили в приборе ТА 1пк!гитеп!к|Л1 модель 02000, 01000 или 2920. Образец (2-6 г) взвешивали в алюминиевом поддоне и записывали вес с точностью до сотой доли миллиграмма и проводили И8С. Прибор продували азотом со скоростью 50 мл/мин. Данные регистрировали в интервале температур между комнатной температурой и 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин. Был построен график с эндотермическими пиками, направленными вниз.
Т0А.
Термический гравиметрический анализ (Т0А) проводили на приборе ТА 1пк!гитеп!к™ модель 0500 или 2920. Образец (около 10-30 г) помещали в предварительно взвешенный платиновый тигель. Измеряли точно вес образца и записывали его с точностью до тысячной доли миллиграмма на приборе. Печь продували газообразным азотом со скоростью 100 мл/мин. Данные регистрировали в интервале температур между комнатной температурой и 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин.
Сорбция влаги.
Изотермы сорбции влаги строили на приборе УТ1 80А-100 8утте!йс Уарог Апа1укег, используя примерно 10 мг образца. Образец высушивали при температуре 60°С до тех пор, пока потеря веса за 10 мин не составила 0,0005%/мин. Образец испытывали при температуре 25°С и при относительной влажности или 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 и 95%. Уравновешивание при каждом значении относительной влажности достигали, когда была достигнута скорость 0,0003% вес./мин в течение 35 мин или максимум 600 мин.
7 МаХик ко1и!1оп апб гейпетеп! койуаге кш!е Маскеу, 8. е! а1., таХик а сотри!ег ргодгат Гог !йе ко1ийоп апб гейпетеп! оГ сгук!а1 к!гис!игек йот бШгасбоп ба!а.
- 18 019706
В примерах и в описании далее используются следующие сокращения:
РЬ - фенил;
Вп - бензил;
ί-Ви - изобутил;
Ме - метил;
Εί - этил;
Рг- пропил;
Ви - бутил;
ΑΙΒΝ - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;
Лц - водный(ая);
Вос или ВОС - трет-бутоксикарбонил;
СЬх - карбобензилокси или карбобензокси или бензилоксикарбонил;
СО - окись углерода;
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΕΑΌ - диэтилазодикарбоксилат;
ΌΙΑΌ - диизопропилазодикарбоксилат;
ΌΙΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΑ - Ν,Ν-диметилацетиламид;
ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;
ЭМ8О - диметилсульфоксид;
ΕίΟЛс - этилацетат;
ΕΟΑί.' - 3-этил-3-(диметиламино)пропилкарбодиимида гидрохлорид (или (диметил)амино)пропил])-3 -этилкарбодиимида гидрохлорид;
ЕМОС - флуоренилметоксикарбонил;
НОАс или АсОН - уксусная кислота;
НОАТ - 1-гидрокси-7-азобензотриазол;
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;
ΙΡΑ - изопропиловый спирт или изопропанол;
ΕΑΗ - литийалюминийгидрид;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
тСΡΒЛ - 3-хлорпероксибензойная кислота;
ΝΜΜ - Ν-метилморфолин;
NΒ8 - Ν-бромсукцинимид;
н-ВиЫ - н-бутиллитий;
Охопе® - моноперсульфат;
Рб/С - палладий на угле;
Р1О2 - окись платины;
РуВОР - бензотриазол-1-илокси-трипирролидина фосфонил-гексафторфосфат;
КН - отн. влажность;
8ОС12 - тионилхлорид;
'^ΑΡ - тетрабутиламмонийфторид;
ТВ8 - трет-бутилдиметилсилил;
ТМ8 - триметилсилил;
ΤΕΑ - триэтиламин;
ΤΡΑ - трифторуксусная кислота;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
экв. - эквивалент(ы);
мин - минута(ы);
ч - час(ы);
л - литр(ы);
мл - миллилитр(ы);
мкл - микролитр(ы);
г - грамм(ы);
мг - миллиграмм(ы);
моль - моль(и);
ммоль - миллимоль(и);
мэкв. - миллиэквивалент;
г1 или КТ - комнатная температура;
5а1 или 8а1'б - насыщенный;
ад. - водный;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;
1-[(3- 19 019706
НРЬС К! - время удерживания;
БС/М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
М8 или Ма§8 8рес - масс-спектрометрия;
ΝΜΚ - ядерный магнитный резонанс;
тр - точка плавления; К3РО4 - фосфат калия; Ν;·ι28Θ4 - сульфат натрия; 81О2 - двуокись кремния; ЕА - этиламин;
ЕьО - диэтиловый эфир;
МеОН - метанол;
Н3РО4 - фосфорная кислота;
Мд8О4 - сульфат магния;
Рб(брр£)С12[СН2С12] - комплекс би(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1);
ΖηΡ2 - фторид цинка;
Рб(бЬа)2 - бис-(дибензилиденацетон)палладий;
Р(!Ви)3 - трибутилфосфин.
Пример 1.
2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-2-ол
Соединение 1А. 3-Бром-2-гидразинпиридин
К раствору 2-хлор-3-бромпиридина (14,5 г, 75,1 ммоль) в 100 мл диоксана добавляли безводный гидразин (35,4 мл, 1130 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч и затем охлаждали до КТ. После удаления большей части растворителя при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением остатка. Перекристаллизация остатка из этилацетата и гексанов обеспечила получение соединения 1А (12,9 г, 91%) в виде твердого вещества.
БС/М8 (т£)=188 (М+Н)+.
Соединение 1В. №-(3-Бромпиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)циклопропана карбогидразид
Раствор 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (8,71 г, 44,3 ммоль) и ΝΜΜ в ТНР (200 мл) охлаждали до 0°С. При этой температуре по каплям добавляли изобутилхлорформиат в течение 10 мин и полученную белую суспензию перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор соединения 1А (8,33 г, 44,3 ммоль) в ТНР в течение 10 мин. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над №ь8О4 и затем концентрировали под вакуумом с получением соединения 1В (10,2 г, 27,8 ммоль, выход 63%) в виде почти белого цвета.
БС/М8 (т/ζ) 366 (М+Н)+.
Соединение 1 С. 8-Бром-3 -(1 -(4-хлорфенил))циклопропил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин
Перемешиваемый раствор соединения 1В (10 г, 27,3 ммоль), четыреххлористого углерода (31,6 мл, 327 ммоль) и основания Хунига (28,6 мл, 167 ммоль) в 275 мл ТНР охлаждали до 0°С. По каплям добавляли триэтилфосфин (12,1 мл, 82 ммоль в течение 10 мин. После окончания добавления реакционную смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатыва
- 20 019706 ли водой (100 мл) и этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Это вещество желтого цвета растирали со 100 мл смеси этилацетат/гексан (2:1, об./об.) и полученную смесь отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом (50 мл) и путем фильтрации выделяли соединение 1С (7,2 г) в виде вещества бледно-желтого цвета.
ЬС/М8 (т/ζ);=348 (М+Н)+.
Соединение 1Ό. Метил-3 -(4-хлорфенил)циклопропил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-8-карбоксилат
В реакционную колбу помещали соединение 1С (2,5 г, 7,17 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,592 г, 1,43 ммоль), триэтиламин (3,00 мл, 21,5 ммоль) и МеОН (50 мл). Через смесь пропускали в течение 2 мин СО, затем колбу герметизировали и пропускали снова СО (газ) под давлением 25 ф/дюйм2. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали ее в течение 24 ч. Затем под вакуумом удаляли МеОН и добавляли 20 мл рассола. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Соединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, отфильтровывали и концентрировали с получением технического продукта. Этот продукт очищали методом хроматографии на колонке, элюировали смесью ЕЮАс/гексан (0 до 100%) с получением соединения 1Ό (2,02 г) в виде пены светло-желтого цвета.
ЬС/М8 (т^)=328 (М+Н)+.
Пример 1.
При ВТ в атмосфере азота в трубчатый приемник, облучаемый микроволновым излучением, загружали раствор соединения 1Ό (131 мг, 0,40 ммоль) в 3 мл ТНЕ с последующим добавлением метилмагнийхлорида (400 мкл, 3 М в ТНЕ, 1,2 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при ВТ в течение 1 ч и затем нагревали до 65°С и перемешивали в течение 6 ч. Затем охлаждали смесь до ВТ. Добавляли рассол (3 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Соединенные органические слои концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (колонка с 40 г двуокиси кремния, от 0% до 100% смеси ЕЮАс/гексан), получая соединение по примеру 1 (45 мг) в виде белой пены.
ЬС/М8 (ттУ)=328 (М+Н)+.
'Н ΝΜΒ (400 МИл, СЫогоГогт-ά): δ 1.51 (άά, 1=6.9, 4.8 Ш, 2Н), 1.66 (άά, 1=6.8, 4.8 Ш, 2Н), 1.74 (8, 6Н), 5.12 (8, 1Н), 6.70 (ΐ, 1=4.0 Ш, 1Н), 7.04 (άΐ, 1=12, 4.0 Ш, 2Н), 7.11 (ά, 1=8.0 Ш, 1Н), 7.21 (άΐ, 1=8.0, 4.0 Ш, 2Н), 7.21 (ά, 1=7.8 Ш, 1Н).
13С Ν\1Β (100.6 МНу, СЬ1ого£огт^6): δ 15.25, 19.83, 29.24, 72.04, 113.91, 121.02, 121.17, 127.75, 128.99, 132.73, 137.19, 138.37, 148.27, 149.23.
Пример 10. 2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[4-а]пиридин-8-ил)пропан-2-ола гидрохлорид
Соединение 1Е. 2-(2-Гидразинилпиридин-3-ил)пропан-2-ола моногидрат гидрохлорида
В круглодонную колбу объемом 2,0 л последовательно загружали 2-(2-фторпиридин-3-ил)пропан-2ол (60,0 г, 386,7 ммоль, 1 экв.), 1-пропанол (120 мл) и Ν;·ι2ί.Ό3 (43,0 г, 405,7 ммоль, 1,05 экв.). Моногидрат гидразина (96,8 г, 1930 ммоль, 5,2 экв.) добавляли в колбу и полученную смесь нагревали до 92-94°С. После достижения указанной температуры осуществляли мониторинг реакции при помощи НРЬС до израсходования исходного 2-(2-фторпиридин-3-ил)пропан-2-ола (примерно через 24-26 ч). Полученную двухфазную суспензию охлаждали до 20°С и затем добавляли воду и толуол (900 мл). По окончании добавления полученную смесь перемешивали при 20°С в течение примерно 10-15 мин. Затем давали органической и водным фазам осесть в течение 10 мин и отделяли водную фазу. Органический слой промывали 20%-ным водным рассолом (450 мл) и концентрировали под вакуумом при температуре примерно 55-60°С с получением раствора в толуоле (~240 мл). Этот толуольный раствор охлаждали до 25°С и добавляли 1-пропанол (60 мл). К полученному раствору добавляли 5-6 N НС1 в среде 1РА (0,6 экв.) в течение 30-40 мин. После окончания добавления добавляли затравку полученного ранее 2-(2гидразинпиридин-3-ил)пропан-2-ола моногидрата гидрохлорида (1,0 вес.%) и дополнительную порцию раствора 5-6 N НС1 в 1РА (0,7 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 20°С в течение по мень
- 21 019706 шей мере 12 ч и фильтровали. Остаток на фильтре промывали смесью 1-пропанола и толуола (9:1, об./об., 200 млх3) и затем сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 4-5 ч. Затем остаток от фильтрования высушивали в атмосфере азота при температуре 40°С в течение 2-3 ч и затем при комнатной температуре в течение примерно 16 ч, получали сырой продукт, соединение 1Е (52,1 г, выход 60,7%, степень чистоты по данным НРЬС составляла более 99%).
Соединение 1Е также перекристаллизовывали путем смешения сырого 2-(2-гидразинилпиридин-3ил)пропан-2-ола моногидрата гидрохлорида (25 г, 113 ммоль), ГРЛ (150 мл) и 1-пропанола (100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл. Полученную суспензию нагревали в атмосфере азота до 55-60°С и перемешивали в течение примерно 5-10 мин. Затем добавляли толуол (100 мл). В полученную смесь добавляли затравочные кристаллы 2-(2-гидразинпиридин-3-ил)пропан-2-ола моногидрата гидрохлорида (1,0 вес.%) и дополнительное количество толуола (100 мл, общее количество толуола составило 200 мл) (общее время добавления толуола составило 30 мин). После окончания добавления смесь перемешивали в течение примерно 16 ч и затем полученную суспензию отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали толуолом и изопропиловым спиртом (2:1, об./об., 25 млх2) и высушивали в вакуумной печи при комнатной температуре в атмосфере азота в течение примерно 16 ч для получения перекристаллизованного соединения 1Е (13,4 г, выход 53%, точка плавления 88,1-111,2°С (разл.)).
Щ. (КВг) 3392, 3329, 3291, 3246, 3202, 3108, 2983, 1653, 1625, 1600, 1552, 1455, 1390, 1249, 1171, 1105, 1050, 963, 940, 878, 798, 788, 765, 690, 502 см-1.
'Н ΝΜ. (400 ΜΗζ, ΌΜ3Θ-ά6): δ 1.61 (§, 6Н), 6.16 (Ьг 8, 1Н), 6.91 (йй, 1=7.3, 5.4 Ηζ, 1Н), 7.62 (й, 1=7.2 Ηζ, 1Н), 8.03 (й, 1=3.9 Ηζ, 1Н), 8.93 (8, 1Н), 9.65 (Ьг 8, 2Н).
13С ΝΜ. (100.5 ΜΉζ, ПМЗО-й6): δ 30.0, 72.0, 115.8, 129.2, 135.2, 141.8, 153.2.
НИМЗ соединения 1Е (Μ+Ц: рассчитано 168.1137, найдено 168.1137.
Аналитический расчет для соединения 1Е: С, 43.35; Н, 7.27; Ν, 18.95; С1, 15.99.
Найдено: С, 43.53; Н, 7.29; Ν, 19.06, С1, 15.99.
Соединение 1Е. 1-(4-Хлорфенил)-№-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2ил)циклопропанкарбогидразид
С1
К суспензии 1-(4-хлорфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (34,7 г, 177 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле (142 мл) добавляли ΌΜΕ (124 мкл, 1,6 ммоль, 0,01 экв.). После окончания добавления суспензию перемешивали при температуре около 25°С в течение примерно 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин добавляли чистый оксалилхлорид (14,8 мл, 167 ммоль, 1,0 экв.). Полученную суспензию перемешивали в течение примерно 4 ч (по мере протекания реакции твердые вещества постепенно растворялись). В отдельной колбе охлаждали до примерно 5°С смесь соединения 1Е (35,5 г, 160 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (51 г, 369 ммоль, 2,3 экв.) в ТНЕ (355 мл). Сразу же после достижения указанной температуры добавляли воду (248 мл) и перемешивали двухфазную смесь в течение 15 мин. Затем к двухфазному раствору добавляли раствор хлорангидрида кислоты в течение 20 мин. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь анализировали методом НРЬС, по данным НРЬС реакция была завершена. Водный слой удаляли и органический слой промывали водой (180 млх2) и затем концентрировали путем вакуумной перегонки при температуре около 60°С с получением раствора продукта (178 мл). К этому раствору продукта добавляли толуол (70 мл) и полученный раствор нагревали до примерно 70°С. После достижения указанной температуры добавляли н-гептан (425 мл) в течение 30 мин с получением суспензии. Суспензию охлаждали до температуры около 20°С и перемешивали в течение 3 ч. Затем суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали н-гептаном (142 мл) и высушивали под вакуумом при .Т в течение 48 ч, получая технический продукт 1Е (51 г, выход 92%). Этот технический продукт 1Е суспендировали в ацетонитриле (770 мл) и воде (35 мл) и полученную смесь нагревали до температуры около 75°С, перемешивали в течение 5 мин для полного растворения продукта. Полученный раствор затем охлаждали до температуры около 60°С. После достижения этой температуры в течение 1 ч добавляли воду (280 мл). Полученную суспензию охлаждали до примерно 20°С в течение 2 ч. Затем при этой температуре суспензию перемешивали в течение 2 ч. Полученный твердый продукт отфильтровывали, промывали водой (142 мл) и затем сушили под вакуумом при температуре около 70°С, получая перекристаллизованное соединение 1Е (46 г, выход 83%). По данным НРЬС степень чистоты равнялась 99,64%.
Соединение 1Е также перекристаллизовывали путем суспендирования сырого соединения 1Е (17 г) в метаноле (170 мл) и последующего нагревания полученной суспензии с обратным холодильником с целью полного растворения. Затем добавляли воду (8,5 мл) и полученную суспензию охлаждали до температуры около 20°С. При этой температуре суспензию перемешивали в течение примерно 16 ч и затем отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали водой (68 мл) и затем высушивали под вакуумом при
- 22 019706 температуре около 70°С, получали перекристаллизованное соединение 1Е (14,1 г, выход 83%, точка плавления 191°С).
ИК (КВг) 3355, 3226, 2978, 1633, 1591, 1574, 1541, 1494, 1456, 1384, 1316, 1269, 1240, 1139, 1098, 978, 766, 534 см-1.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ 1.07 (άά, 1=6.9, 4.1 Ηζ, 2Η), 1.44 (άά, 1=6.8, 4.0 Ηζ, 2Η), 1.51 (δ, 6Η), 5.72 (8, 1Η), 6.69 (άά, 1=7.4, 4.9 Ηζ, 1Η), 7.39 (άά, 1=7.6, 1.5 Ηζ, 1Η), 7.43 (άΐ, 1=5.6, 2.3 Ηζ, 2Η), 7.50 (άΐ, 1=5.5, 2.3 Ηζ, 2Η), 7.95 (άά, 1=4.9, 1.6 Ηζ, 1Η), 8.97 (ά, 1=3.2 Ηζ, 1Η), 9.06 (άά, 1=3.3 Ηζ, 1Η).
13С ΝΜΚ (100.6 ΜΗζ, ΌΜδΟ-ά6): δ 14.6, 28.6, 28.8, 71.1, 114.4, 127.0, 128.4, 131.6, 131.8, 132.7, 138.7, 145.3, 155.3, 169.7.
Μδ соединения 1Ε (Μ+1): т/е, 346.15.
Рассчитано для соединения 1Р: С, 62.52; Η, 5.827; Ν, 12.15; С1, 10.25.
Найдено: С, 62.58; Н, 5.78; Ν, 12.27, С1, 10.26.
Пример 10.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали смесь соединения 1Р (1,5 г, 4,34 ммоль, 1,0 экв.), толуола (15 мл) и уксусной кислоты (3 мл, 3,2 г, 52,4 ммоль, 12,1 экв.) и нагревали до температуры около 100-105°С и перемешивали в течение не менее 35,0 ч. Затем смесь анализировали методом ΗΡΕΟ данные показали, что реакция была завершена на 97%. Реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении, получая остаток (примерно 10,0 мл). К этому остатку добавляли толуол (15 мл) и полученную смесь снова концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении до объема около 16,5 мл. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С и перемешивали в течение примерно 16 ч. По окончании этого периода смесь разбавляли водой (12 мл) и затем добавляли конц. ΗΟ (560 мкл, 6,5 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение примерно 10 мин и затем отделяли органический слой и выгружали его. Водный слой обрабатывали смесью толуол/гептан (2:1, об./об., 6 мл). Затем снова отделали органический слой и выгружали его. К водному слою добавляли толуол (15 мл) и полученную водную двухфазную смесь охлаждали до примерно 5°С. При этой температуре для достижения рН примерно 14 добавляли 10 Ν ΝαΟΗ (водная, 950 мкл, 9,5 ммоль, 2,2 экв.). По окончании добавления полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем разделяли органический и водный слои. Органический слой промывали 10 вес.% №1О (водный раствор, 7,5 мл) и разбавляли толуолом (7,5 мл). Полученную смесь концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении до конечного объема, составляющего около 13,5 мл. Этот раствор охлаждали до примерно 20°С и затем медленно добавляли смесь (~0,5 мл, 0,4 экв.) конц. ΗΟ (560 мкл, водная, 6,5 ммоль, 1,5 экв.) в среде 1РА (1,5 мл) с последующим добавлением затравочных кристаллов соединения по примеру 10 (7,9 мг, 0,5%). К полученной суспензии добавляли остальную часть (~1,5 мл, 1,1 экв.) смеси конц. ΗΟ/ΙΡΑ в течение 10 мин. По окончании добавления полученную суспензию перемешивали при температуре около 20°С в течение примерно 16 ч. Затем суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали толуолом (5 мл) и затем высушивали под вакуумом, получая сырой продукт по примеру 10 со степенью чистоты 99,29% по данным ПРЬС, 1,2 г, в виде твердого вещества белого цвета. Выход составил 72,8%.
Альтернативно, соединение по примеру 10 получали следующим образом: в трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли смесь соединения 1Р (1,0 г, 2,95 ммоль, 1 экв.), толуола (5,1 мл) и уксусной кислоты (1,7 мл, 1,8 г, 29,5 ммоль, 10 экв.) и нагревали до примерно 100°С в течение 24 ч. Эту смесь разбавляли толуолом (15 мл). Полученную смесь концентрировали путем перегонки при температуре около 110°С с получением раствора объемом около 8,0 мл. Этот раствор охлаждали до примерно 20°С и затем добавляли раствор (~0,5 мл, 0,5 экв.) конц. ΗΟ (540 мкл, водная, 6,3 ммоль, 2,1 экв.) в изопропиловом спирте (1,5 мл). После окончания добавления добавляли затравочные кристаллы соединения из примера 10 (11,8 мг), получали светлую суспензию. К этой суспензии в течение 3 мин добавляли остальную часть (~1,5 мл, 1,6 экв.) смеси конц. ΗΟ/ΙΡΑ. Полученную суспензию перемешивали при температуре около 20°С в течение примерно 16 ч. По окончании этого периода суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали толуолом (4 мл) и затем высушивали под вакуумом с получением сырого продукта примера 10, ~1,0 г, степень чистоты по данным ИРЬС составляла 99,13%, продукт имел белый цвет.
Получение кристаллической формы Ν-1 соединения из примера 10.
Сырой продукт из примера 10 (1,15 г) растворяли в ΕΐΟΗ (7,5 мл) при температуре около 65°С. После окончания растворения для образования слоя затравочных кристаллов добавляли н-гептан (7,5 мл) и затравочные кристаллы соединения из примера 10, и полученную светлую суспензию перемешивали в течение примерно 10 мин, затем добавляли еще н-гептан (15 мл) в течение 15 мин. Эту суспензию перемешивали при температуре 65°С в течение 30 мин и затем охлаждали до примерно 20°С и перемешивали в течение не менее 16 ч. Затем суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали 10% раствором этанола в н-гептанах (5 мл) и затем высушивали в вакуумной печи при температуре 45°С в течение примерно 16 ч с получением соединения из примера 10 (1,0 г, выход 63,9%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт анализировали методами, описанными выше, он оказался кристаллическим, формой Ν-1.
- 23 019706 '|| ΝΜΚ (600.1 ΜΗζ, СШОО-сЕ): δ 1.74 (δ, 6Н), 1.74, 1.82 (перекрытие, бб, 1=7.6, 5.1 Ηζ, 2Н, 2Н), 7.32 (б, 1=8.6 Нг, 2Н), 7.32 (б, 1=8.6 Нг, 2Н), 7.51 (ΐ, 1=7.1 Нг, 1Н), 8.02 (бб, 1=7.3, 0.9 Нг, 1Н), 8.51 (бб, 1=6.8, 0.9 Нг, 1Н).
13С ΝΜΚ (125.8 ΜΚ, СП3ОЭ-б4): δ 16.1, 20.6, 30.5, 72.6, 119.9, 125.0, 129.6, 130.4, 133.6, 134.6, 136.3, 138.3, 144.5, 150.0.
Альтернативно кристаллическую форму Ν-1 соединения из примера 10 получали из сырого соединения по примеру 10 следующим образом.
Сырой продукт из примера 10 (около 1,0 г) растворяли в ЕЮН (5 мл) при температуре 65°С. После окончания растворения добавляли н-гептан (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 10 мин для получения слоя затравочных кристаллов. Полученную светлую суспензию перемешивали в течение примерно 10 мин и затем снова добавляли н-гептан (7,5 мл) в течение 15 мин. После окончания добавления суспензию перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали до температуры около 20°С и перемешивали в течение примерно 16 ч. Затем суспензию отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали 10% этанола в н-гептанах (5 мл) и затем высушивали в вакуумной печи при 45°С в течение примерно 16 ч, получали соединение по примеру 10 (0,8 г, выход 72,4%) в виде твердого вещества белого цвета. Степень чистоты по данным НРЬС составляла 99,83%. Физические свойства этого соединения были похожи на физические свойства продукта, описанного выше.
Получение кристаллической формы Ν-2 соединения по примеру 10.
Сырой продукт из примера 10 (318 мг) растворяли в толуоле (1,8 л) при температуре 90°С. Полученный раствор перемешивали при температуре 90°С в течение 30 мин и затем медленно охлаждали до 20°С в течение 3 ч. После достижения этой температуры охлаждающую баню удаляли и полученную суспензию перемешивали в течение примерно 16 ч. Затем полученный твердый продукт белого цвета собирали путем фильтрования и сушили при 30°С в вакуумной печи в течение примерно 16 ч, получали 220 мг продукта. Этот продукт анализировали методом РХКЭ, он оказался кристаллическим. Он представлял собой форму Ν-2.
Альтернативно, кристаллическую форму Ν-2 соединения по примеру 10 получали из сырого продукта по примеру 10 следующим образом.
Сырое соединение по примеру 10 (100 мг) растворяли в МТВЕ (0,6 л) при температуре 75°С. Полученный раствор перемешивали при 75°С в течение 20 мин и затем медленно охлаждали до 20°С в течение 2,5 ч. При этой температуре охлаждающую баню удаляли и полученную суспензию перемешивали в течение примерно 16 ч. Затем полученный твердый продукт белого цвета отфильтровывали и высушивали при температуре 30°С в вакуумной печи в течение примерно 16 ч, получали твердый продукт. Этот продукт имел физические свойства, похожие на физические свойства формы Ν-2, описанной выше.
Получали кристаллические формы соединения по примеру 10 и их получение описано ниже в табл. 1. Указанные кристаллические формы содержат кристаллы форм Ν-1 и Ν-2. Эти формы анализировали одним или несколькими методами, описанными выше.
Таблица 1
Пример Форма Растворители Тип
1Ο(ί) Ν-1 Бутанол Беспримесный кристалл
10 (Ь) Ν-2 1РА/МеОН/толуол/МТВЕ Беспримесный кристалл
Пример 10 (а). Рентгенограмма монокристалла.
Ниже приведены примерные параметры элементарной ячейки в ангстремах (А), измеренные при комнатной температуре методом, описанным выше, а также объем кристаллической ячейки (V), пространственная группа (ед), молекулы в асимметричной ячейке и плотность кристалла для формы Ν-1 соединения по примеру 10.
Размеры ячейки:
а=13.5209 (3)
Ь=10.0154 (2) с=13.4607 (3) α=90 β=102.139 (1) γ=90
Пространственная группа: Р21/с
Молекулы/асимметричная единица (Ζ1): 1
Плотность, рассчитанная в г/см3: 1.358
Параметры элементарной ячейки получены методом рентгеновского анализа единичного кристалла, описанным в 81он1 е! а1., Х-Кау 8!гис!иге ЭеЮгнипаНоп: А Ргасйса1 0шбе (ΜасΜ^11^аη, 1968), этот источник ранее включен в данное изобретение в качестве ссылки.
Анализ сорбции влаги показывает, что форма Ν-1 не является гигроскопичной в интервале величин КН от примерно 25 до примерно 75% при температуре 25°С. На фиг. 4 показана изотерма сорбции влаги
- 24 019706 кристаллической формы Ν-1 соединения по примеру 1С. Порошковая рентгеновская дифракция.
Данные порошковой рентгеновской дифракции (РХВЭ) получали по методу, описанному выше. В табл. 2а и на фиг. 1 показаны эти данные для кристаллической формы Ν-1 соединения по примеру 10.
Таблица 2а
Характеристические положения пиков дифракции (20±0.1) при ВТ, полученные при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным с применением стандарта М8Т
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8Ο).
Метод дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли для каждой кристаллической формы с использованием модели 01000ТА ТпйгишепЕ™. Для каждого анализа камеру для образца промывали газообразным азотом ультравысокой степени чистоты сверху вниз. Прибор калибровали при помощи индия с высокой степенью чистоты. Скорость нагрева составляла 10°С/мин в интервале температур между 25 и 300°С. Поток тепла, который нормализовали по весу образца, измеряли в зависимости от измеренной температуры образца. Данные приведены в Вт/г (^/д). График имеет эндотермические пики, направленные вниз. На фиг. 2 приведена термограмма Э8С для кристаллической формы Ν-1 соединения по примеру 10, на ней наблюдается эндотермический переход выше примерно 150°С.
Термогравиметрический анализ (Т0А).
Термогравиметрический анализ проводили, как описано выше. На фиг. 3 приведена кривая Т0А для кристаллической формы Ν-1 соединения по примеру 10, которое характеризуется незначительной потерей веса до температуры около 100°С.
Пример 10 (Ь). Параметры монокристалла.
Ниже приведены примерные размеры элементарной ячейки в ангстремах (А), измеренные при комнатной температуре методом, описанным выше, а также объем кристаллической ячейки (У), пространственная группа (§д), молекулы в асимметричной ячейке и плотность кристалла для формы Ν-2 соединения по примеру 10.
Размеры элементарной ячейки:
а=12.908 (4)
Ь=12.813 (4) с=10.959 (2) а=90 β=90 γ=90 Пространственная группа: Рса2!
Молекулы/асимметричная ячейка (Ζ'): 1
Плотность, рассчитанная в г/см3: 1.335
Параметры элементарной ячейки определяли методом рентгеновского кристаллографического анализа, как описано в 8ΐοιιΙ е! а1., Х-Вау 8!гис!иге Ое1егтта1юп: А Ргасбса1 0шбе (МасМ1Шап, 1968), включенном в качестве ссылки в данное изобретение.
Рентгеновская порошковая дифракция.
Данные по определению рентгеновской порошковой дифракции (РХВЭ) были получены с применением метода РХВЭ, описанного выше. В табл. 2Ь и на фиг. 5 приведены эти данные для кристаллической формы Ν-2 соединения по примеру 10.
- 25 019706
Таблица 2Ь
Характеристические положения пиков дифракции (20±0.1) при КТ, полученные при помощи дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным с применением стандарта М8Т
Дифференциальная сканирующая калориметрия (Ό8ί.’).
Метод дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляли для каждой кристаллической формы с использованием модели О1000ТА [пУгитепй™ Для каждого анализа камеру для образца промывали газообразным азотом ультравысокой степени чистоты сверху вниз. Прибор калибровали при помощи индия с высокой степенью чистоты. Скорость нагрева составляла 10°С/мин в интервале температур между 25° и 300°С. Поток тепла, который нормализовали по весу образца, измеряли в зависимости от измеренной температуры образца. Данные приведены в Вт/г (^/д). График имеет эндотермические пики, направленные вниз. На фиг. 6 приведена термограмма О8С для кристаллической формы Ν-2 соединения по примеру 1С, на ней наблюдается эндотермический переход выше примерно 150°С.
Термогравиметрический анализ (ТСА).
Термогравиметрический анализ проводили, как описано выше. На фиг. 7 показана кривая ТСА для кристаллической формы Ν-2 соединения по примеру 1С, которая характеризовалась незначительной потерей веса до температуры около 100°С.
Пример 1Н.
2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-2-ола бисульфат
Для ускорения растворения в сосуд, содержащий соединение по примеру 1, при комнатной температуре добавляли водный раствор серной кислоты (~5:1, об./об.). В течение минуты добавления водного раствора серной кислоты без перемешивания осаждалось твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали, получая соединение по примеру 1Н в виде продукта белого цвета. Это вещество анализировали одним или несколькими методами, описанными выше, оно оказалось кристаллическим. Это была кристаллическая форма Ν-1.
Параметры монокристалла.
Ниже приведены примерные размеры элементарной ячейки в ангстремах, измеренные при комнатной температуре методом, описанным выше, а также объем кристаллической ячейки (У), пространственная группа (кд), молекулы в асимметричной ячейке и плотность кристалла для формы Ν-1 соединения по примеру 1Н.
Размеры элементарной ячейки:
а=10.016 (1)
Ь=19.772 (3) с=10.169 (1) а=90 β=103.454 (7) γ=90
Пространственная группа: Рса21/с
Молекулы/асимметричная ячейка (Ζ'): 1
Плотность, рассчитанная в г/см3: 1.444
Параметры элементарной ячейки определяли методом рентгеновского кристаллографического анализа, как описано в 81ои1 е! а1., Х-Кау 8!гис!иге Пе!егтта!юп: А Ргасйса1 Сшбе (МасМййап, 1968).
Порошковая рентгеновская дифракция.
Данные были получены методом РХКЭ, описанным выше. На фиг. 8 показаны эти данные для кристаллической формы Ν-1 соединения по примеру 1Н.
- 26 019706
Пример 2.
-(3 -(1 -(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-8-ил)циклобутанола трифторацетат (ТЕЛ)
К суспензии соединения 1С (70 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл ТНЕ при температуре -10°С медленно добавляли комплекс изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития (0,602 мл, 0,602 ммоль). После окончания добавления смесь перемешивали при температуре -10°С (нагревали до 0°С на короткое время) в течение 1 ч и затем добавляли быстро циклобутанон (70,4 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин и затем медленно нагревали до г! и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Соединенные органические слои концентрировали и сырой продукт очищали методом ргер-НРЬС (Н2О/СН3СМ/ТЕА, 20-100% В, колонка Ьииа 30x100), получая соединение по примеру 2 (15 мг, 16%) в виде масла (соль ТЕА).
ЬС/Μδ (т/х)=340 (М+Н)+. Степень чистоты по данным НРЬС составляла >95%.
Пример 3.
3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил-8-(проп-1-ен-2-ил))-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина соль ТЕА
Через смесь соединения 1С (0,070 г, 0,201 ммоль), боронового эфира 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,038 мл, 0,201 ммоль) и К3РО4 (1,107 г, 0,502 ммоль) при перемешивании пропускали сильный ток аргона в течение 5 мин. Затем добавляли РбС12 (брр£)-СН2С12 (0,016 г, 0,020 ммоль). После окончания добавления реакционный сосуд промывали аргоном, закрывали и затем нагревали до 90°С в течение 20 ч. По окончании этого периода реакционную смесь охлаждали до г! и отфильтровывали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт очищали методом ргер-НРЬС (Н2О/СН3СМ/ТЕА, 20-100% В, колонка Ьииа 30x100), получая соединение по примеру 3 (30 мг, 48%) в виде масла (соль ТЕА).
ЬС/Μδ (т/2)=310 (М+Н)+.
Степень чистоты по данным НРЬС составляла >95%.
Пример 3В.
3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил-8-(проп-1-ен-2-ил))-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
К суспензии соединения 1Е (15,1 г, 43,6 ммоль, 1 экв.) в толуоле (135 мл) добавляли фосфорилхлорид (21 мл, 224 ммоль, 5,1 экв.) в течение 5 мин. После окончания добавления реакционную смесь нагревали до 95°С и выдерживали при этой температуре в течение 22 ч. Затем реакционную смесь концентрировали путем вакуумной перегонки до объема равного 45 мл. К оставшемуся раствору добавляли ацетонитрил (150 мл). Полученный раствор концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении до минимального объема и затем добавляли ацетонитрил (60 мл) до конечного объема около 105 мл. Полученный органический раствор охлаждали до температуры около 5°С и для получения суспензии добавляли раствор карбоната калия (водный, 13,3 г, 95,3 ммоль, 2,2 экв.) в воде (260 мл). Суспензию нагревали до температуры около 20°С и при этой температуре перемешивали в течение 18 ч. Потом суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали водой (75 мл) и высушивали под вакуумом в течение примерно 3 ч, получая сырой продукт (12,1 г).
Сырой продукт добавляли в колбу, затем добавляли толуол (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин для полного растворения. Затем к раствору в течение 15 мин добавляли смесь концентрированной соляной кислоты (4,3 мл, 50,1 ммоль, 1,2 экв.) и изопропилового спирта (15 мл). Полученную суспензию гидрохлоридной соли перемешивали при температуре около 20°С в течение 18 ч. Полученное вещество отфильтровывали, промывали толуолом (25 мл) и затем сушили под вакуумом в течение 3 ч, получая соединение по примеру 3В в виде гидрохлоридной соли (11,2 г). Гидрохлоридную соль помещали в колбу и затем добавляли ацетонитрил (45 мл) и воду (45 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ~5 мин для полного растворения и затем охлаждали до ~5°С. При этой температуре в течение 15 мин добавляли раствор карбоната калия (7 г, 50,1 ммоль, 1,2 экв.) и воду (90 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученное твердое веще
- 27 019706 ство выделяли путем фильтрования, промывали водой (60 мл) и затем сушили под вакуумом при комнатной температуре в течение 48 ч с получением соединения по примеру 3В в виде свободного основания (9,5 г). Свободное основание (9,5 г) растворяли в ацетонитриле (45 мл) при температуре ~40°С. После окончания растворения раствор охлаждали до ~20°С и добавляли воду (90 мл, 6 об.). После окончания добавления полученную суспензию перемешивали в течение ~3 ч. Затем полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (45 мл) и затем высушивали под вакуумом при 70°С в течение примерно 18 ч с получением перекристаллизованного продукта по примеру 3В (выход: 8,5 г, 63%). Степень чистоты 99,61%, точка плавления 128,9°С.
ИК (КВг) 3099, 3025, 1630, 1601, 1484, 1451, 1368, 1325, 1107, 1091, 1044, 1007, 924, 916, 749, 675, 531 см-1.
Ή ΝΜΚ (400 МН/, СЭС13): δ 1.47-1.60 (т, 2Н), 1.66-1.78 (т, 2Н), 2.30 (8, 3Н), 5.63 (Ьг 8, 1Н), 6.75 (ΐ, 1=6.9 Н, 1Н), 6.78 (8, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 7.16-7.27 (т, 3Н), 6.99-7.10 (т, 2Н), 7.74 (б, 1=6.1, 1Н).
13С Ν\1Κ (100.6 МН/, СЭС13): δ 15.4, 19.8, 22.0, 113.6, 121.0, 121.4, 123.5, 127.6, 128.9, 129.9, 132.6, 137.3, 138.7, 148.4, 149.3.
Масс. С18Н17СШ3 (М+1): т/е, 310.13.
Рассчитано для С18Н16СШ3: С, 69.79; Н, 5.21; Ν, 13.56; С1, 11.44.
Найдено: С, 69.44; Н, 5.02; Ν, 13.48; С1, 11.45.
Пример 4.
-(3 -(1 -(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-1-ол
Соединение 4А. 8-(2-(1,3-Диоксан-2-ил)этил)-3-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин
К раствору хлорида цинка (274 мг, 2,0 ммоль) в ТНЕ (4 мл) добавляли 2-(1,3-диоксан-2ил)этилмагнийбромид (8,8 мл, 4,4 ммоль, 0,5 М ЕРА) с получением бис-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)цинка. В отдельном реакционном сосуде при П в течение 3 ч перемешивали смесь соединения 1С (348,6 мг, 1,0 ммоль) и карбоната калия (276 мг, 2,0 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Затем через эту смесь пропускали аргон в течение 5 мин и затем добавляли бис-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этилцинк и Рб(брр1)С12[СН2С12] (81,7 мг, 0,10 ммоль). После окончания добавления реакционный сосуд промывали аргоном, закрывали и затем нагревали при 90°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и энергично перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом, получая остаток. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-100% этилацетата/гексанов) с последующей очисткой методом ргер-НРЬС (колонка РЬепотепех Αχί;·ι Ьипа (30x100 мм); 0-100% В в течение 15 мин, затем 3 мин выдержки в В со скоростью истечения 40 мл/мин; растворитель А=10% МеСН 90% Н2О; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О), получали соединение 4А (289 мг, 75%) в виде бледно-желтой пены.
БС/М8 (т^)=384 (М+Н)+.
Соединение 4В. 3 -(3 -(1 -(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-8-ил)пропано л
К раствору соединения 4А (96,0 мг, 0,25 ммоль) в ацетоне (2,5 мл) добавляли серную кислоту (111 мкл, 1,0 ммоль, 9 М). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 50%-ным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем добавляли твердый хлористый натрий до насыщения водной фазы. Органическую фазу отделяли, высушивали над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Этот остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-100% смеси этилацетат/гексаны), получали соединение 4В (95,6 мг, 73%) в виде пены неправильного белого цвета.
Пример 4.
При 0°С к раствору соединения 4В (32,6 мг, 0,1 ммоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли одной порцией боргидрид натрия (3,9 мг, 0,1 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли 50%-ный насыщенный водный раствор хлорида аммония (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли этилацетат (2 мл) и органический
- 28 019706 слой отделяли, сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали под вакуумом, получая остаток. Этот остаток очищали методом препаративной НРЬС (колонка РЬепотепех Ах1а Ьипа (30x100 мм); 0-100% В в течение 15 мин, затем выдержка в В со скоростью истечения 40 мл/мин; растворитель А=10% МеС^ 90% Н2О с 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О с 0,1% ТЕА), отбирали нужные фракции, промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 и концентрировали с получением соединения по примеру 4 (9,5 мг, выход 29%) в виде бледно-желтой пены.
ЬС/М8 (ш/х)=384 (М+Н)+. Степень чистоты по данным НРЬС > 95%.
Пример 5.
Метил-2-(3 -(1 -(4-хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-8-ил)-2-метилпропионат
В сосуд, облучаемый микроволнами, добавляли 8-бром-3-(1-(4-хлорфенил)циклобутил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (50 мг, 0,14 ммоль) (получен, как в примере 1), ΖηΕ2 (7,2 мг, 0,069 ммоль) и Рб(бЬа)2 (7,9 мг, 0,014 ммоль). Сосуд промывали аргоном и затем добавляли Р(1Вн)3 (28 мкл, 1,0 М, 0,028 ммоль), (1-метокси-2-метилпроп-[-енилокси)триметилсилан (36 мг, 0,207 ммоль) и ΌΜΡ (1 мл). Сосуд закрывали и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом/Е12О (1:1) и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над №-128О4 и концентрировали под вакуумом, получая остаток. Остаток очищали методом ргер-НРЬС (колонка РЬепотепех Ах1а Ьипа (30x100 мм); 50-70% В в течение 15 мин, затем выдержка в В, 40 мл/мин; растворитель А=10% МеОН, 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеОН, 10% Н2О, 0,1% ТЕА). Фракции, содержащие полученный продукт, нейтрализовали пропусканием (сила тяжести) через картридж с бикарбонатом (Ро1утегЬаЬ8, РЬ-НСО3 МР-смола, 0,36 ммоль, один картридж в цилиндре объемом 18 мл) и затем концентрировали, получая соединение по примеру 5 (16 мг, 30%) в виде белой пены.
ЬС/Μδ (т/ζ) 384 (М+Н)+.
Степень чистоты по данным НРЬС составляла >95%.
Пример 6.
2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)пропан-2-ол
Соединение 6А. (6-Бромпиридин-2-ил)(1 -(4-хлорфенил)циклопропил)метанон
В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 15 мл ТНЕ и 2,5 М н-ВиЫ (8,4 мл, 21,1 ммоль). Колбу охлаждали до -78°С и по каплям добавляли в нее раствор 2,6-дибромпиридина (5 г, 21,1 ммоль) в 40 мл ТНЕ через воронку в атмосфере азота. После окончания добавления смесь перемешивали еще 15 мин при температуре -78°С. К полученному темно-зеленому раствору при -78°С добавляли 1-(4хлорфенил)циклопропанкарбонитрил (4,5 г, 25,3 ммоль) в течение 1 мин. Затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и добавляли в нее 6 Ν НС1 (27,5 мл, 165 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем подщелачивали раствор путем добавления 1 N НаОН при температуре равной 0°С. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Μ^ί^^ и концентрировали под вакуумом, получая 8,7 г сырого продукта в виде оранжевого масла, которое очищали методом флэш-хроматографии над 330 г силикагеля (элюировали смесью гексаны:ЕЮАс 95:5), получали соединение 6А (3,3 г, выход 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ΝΜΚ: δ 7.62 (ά, .18 Нг, 1Н), 7.47 (ΐ, .18 Нг, 1Н), 7.37 (ά, .18 Нг, 1Н), 7.24 (ά, .18 Н, 2Н), 7.13 (ά, .18 Нг, 2Н), 1.79-1.76 (т, 2Н), 1.30-1.28 (т, 2Н).
ЬС/Μδ (т/г)=338 (Μ+Н)^
- 29 019706
Соединение 6В. (Е)-Я'-((6-бромпиридин-2-ил)(1 -(4-хлорфенил)циклопропил)метилен)-4метилбензолсульфонгидразид
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли соединение 6А (0,12 г, 0,36 ммоль), птолуолсульфонгидразид (0,07 г, 036 ммоль) и 0,7 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и выделяли твердый продукт путем фильтрации под вакуумом, получая соединение 6В (0,13 г, выход 71%) в виде белого порошка.
Ή ЯМК: δ 13.34 (8, 1Н), 7.90 (ά, 1=8 Ηζ, 2Н), 7.51-7.50 (т, 2Н), 7.42-7.40 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1=8 Ηζ, 2Н), 7.08 (ά, 1=9 Нг, 2Н), 6.90 (ά, 1=9, 2Н), 2.43 (8, 3Н), 1.36 (άά, 1=2,7 Н, 2Н), 1.22 (άά, 1=2,7, 2Н).
ЬС/М8 (т/ζ) 506 (М+Н)+.
Соединение 6С. 7-Бром-3-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин
К раствору соединения 6В (0,68 г, 1,3 ммоль) в 13 мл дихлорметана добавляли диацетат йодбензола (0,65 г, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем растворитель удаляли под вакуумом, добавляли 3 мл метанола и выделяли полученное твердое вещество фильтрованием под вакуумом с получением соединения 6С (125 мг, выход 27%) в виде вещества неправильного белого цвета.
Ή ЯМК: δ 7.28 (8, 4Н), 7.16 (άά, 1=1,7 Ш, 1Н), 7.05 (άά, 1=1,9 Ш, 1Н), 6.94 (άά, 1=2,7 Н, 1Н), 1.70 (άά, 1=2,7 Ш, 2Н), 1.43 (άά, 1=3,7 Ш, 2Н).
ЬС/М8 (ιη/ζ)=350 (М+Н)+.
Соединение 6Ό. Метил-3-(1-(4-хлорфенил)циклопропил)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-7карбоксилат
В автоклав объемом 50 мл добавляли соединение 6С (50 мг, 0,14 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана (11,8 мг, 0,03 ммоль), ацетат палладия(11) (6,4 мг, 0,03 ммоль), 4 мл метанола и триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль). Сосуд закрывали, пропускали СО в течение 5 мин и создавали при помощи СО давление 25 ф/дюйм2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при давлении СО 25 ф/дюйм2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом, фильтровали через слой целлита и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между 20 мл ЕЮАс и 10 мл рассола. Органический слой промывали водой (2x5 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле, фильтровали и очищали методом НРЬС с обращенной фазой (колонка РНеп Ьипа 5и С18, градиент 30 мин от 20-100% В. Растворитель А=Н2О/СН3СЯ/ТРА 90:10:0,1. В=СН3СЯ/Н2О/ТРА 90:10:0,1) со скоростью истечения равной 20 мл/мин. Нужные фракции концентрировали под вакуумом, получая соединение 6Ό (32,2 мг, выход 68%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета.
Ή ЯМК (метанол-ά^: δ 7.75 (ά, 1=7 Ш, 1Н), 7.54 (ά, 1=9 Н, 1Н), 7.25-7.18 (т, 5Н), 3.96 (8, 3Н), 1.51 (άά, 1=2,7 Ш, 2Н), 1.39 (άά, 1=3,7 Ш, 2Н).
ЬС/М8 (т^)=328 (М+Н)+.
Пример 6.
К раствору соединения 6Ό (0,03 г, 0,09 ммоль) в 2 мл ТНР добавляли по каплям метилмагнийхлорид (0,09 мл, 0,28 ммоль) в течение 2 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 4 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Соединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, получая сырой спирт в виде твердого вещества неправильного белого цвета. Это вещество растворяли в метаноле, отфильтровывали и очищали методом НРЬС с обращенной фазой (колонка РНеп Ьипа 5и С18, градиент 30 мин, 20-100% В. А=Н2О/СН3СЯ 90:10. В=СН3СЯ/Н2О 90:10) при скорости истечения 30 мл/мин. Нужные фракции концентрировали под вакуумом, получая соединение по примеру 6 (17,2 мг, выход 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 30 019706 !Н ΝΜΚ: δ 7.24-7.19 (т, 4Н), 7.02-6.98 (т, 2Н), 6.80 (άά, 1=2,7 Ηζ, 1Н), 1.75 (8, 6Н), 1.60 (άά, 1=3,7 Ηζ, 2Н), 1.36 (άά, 1=2,7 Ш, 2Н). Гидроксильный протон карбинола в 1Н ΝΜΚ не обнаружен.
ЬС/М8 (т^)=328/330 (М+Н)+.
Примеры 7-16.
В примерах 7-16, приведенных в табл. 3, получали соединения, как описано выше, или другими похожими способами, известными специалистам, из других соответствующих реагентов.
Таблица 3
ί-------------------------- Пример Структура '' ШМ5 (Е5+.М+Н) Степень чистоты поданным НР1С (%)
7 ГхР 300 ί 1 >95
8 я ЦеР 340 >95
9 356 >95
10 362 >95
П •Г 342 >95
12 Υ 296 >95
13 С1 , , *'* (=7 330 >95
14 370 >95
15 369 >95
16 382 >95
Пример 17.
2-(3-(4-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-8-ил)пропан-2-ол
- 31 019706
Соединение 17А. Метил-4-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоксилат
К суспензии 4-(метоксикарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 18,2 ммоль) в 60 мл дихлорметана добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (4,4 г, 27,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли 4фтор-№-гидроксибензимидамид (5,0 г, 32,4 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли 40 мл толуола и перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл этилацетата и промывали 30 мл рассола. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии над 330 г силикагеля (элюирование 0-20% этилацетата в гексанах), получая соединение 17А (3,0 г, 9,1 ммоль, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
БС/М8 (т^)=331 (М+Н)+.
Соединение 17В. 4-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота
К суспензии соединения 17А (3,0 г, 9,1 ммоль) в 7 мл метанола добавляли 4 М водный ЫОН (2,4 мл, 9,6 ммоль) при комнатной температуре. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Устанавливали рН 1 путем добавления концентрированной НС1. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (3x15 мл). Соединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом, получая соединение 17В (2,8 г, 8,9 ммоль, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
БС/М8 (т^)=315 (М-Н)-.
Соединение 17С. №-(3-Бромпиридин-2-ил)-4-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбогидразид
К раствору соединения 17В (1,0 г, 3,2 ммоль) в 25 мл сухого тетрагидрофурана добавляли NММ (0,65 мл, 5,9 ммоль) при комнатной температуре. После окончания добавления раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли оксикарбонилхлорид (са^ЬоηосЫо^^άаΐе) (0,38 мл, 3,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем одной порцией добавляли 3-бром-2-гидразинилпиридин (соединение 1А, 1,49 г, 3,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой остаток очищали методом флэш-хроматографии над 120 г силикагеля (градиент 0-40% этилацетата в гексанах), получали соединение 17С (0,73 г, 1,5 ммоль, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
БС/М8 (ιη/ζ)=488 (М+Н)+.
- 32 019706
Соединение 17Ό. 5-(4-(8-Бром-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-(4фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
К раствору соединений 17С (0,73 г 1,5 ммоль) в 22 мл смеси 2,7:1 тетрагидрофурана и четыреххлористого углерода, охлажденному до 0°С, добавляли ЭТЕА (2,1 мл, 12,0 ммоль) с последующим добавлением по каплям триэтилфосфина (0,67 мл, 4,5 ммоль). Полученную суспензию ярко-желтого цвета перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, НРЬС показала, что исходное вещество было израсходовано. Затем реакционную смесь обрабатывали водой, органический слой отделяли, сушили над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом, получали сырой продукт. Этот продукт обрабатывали в 5 мл метанола и полученное твердое вещество выделяли путем фильтрования под вакуумом и промывали холодным метанолом, получая соединение 17Ό (0,48 г, 1,02 ммоль, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЬС/Μδ (т/ζ) 470 (М+Н)+.
Соединение 17Е. Метил-3-(4-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)- [1,2,4]триазол-[4,3-а]пиридин-8-карбоксилат
О Ν-Ν
В автоклав добавляли соединение 17Ό (0,4 г, 0,85 ммоль), 17 мл метанола, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,07 г, 0,17 ммоль), ацетат палладия(ТТ) (0,038 г, 0,17 ммоль) и триэтиламин (0,36 мл, 2,6 ммоль). Создавали в автоклаве вакуум и затем подавали при комнатной температуре СО под давлением 25 ф/дюйм2. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При этой температуре реакционную смесь разбавляли метанолом, фильтровали через слой целлита и концентрировали под вакуумом с получением остатка. Этот остаток распределяли между 100 мл этилацетата и 50 мл рассола. Органический слой промывали водой (2x25 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии над 40 г силикагеля (градиент элюировали 0100% этилацетата в гексанах), получая соединение 17Е (0,35 г, 0,79 ммоль, 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС/Μδ (ιη/ζ)=448 (М+Н)+.
Пример 17.
К раствору соединения 17Е (100 мг, 0,22 ммоль) в 4,5 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли 3 М раствор метилмагнийхлорида (447 мкл, 1,34 ммоль) в ТНЕ при комнатной температуре. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли еще 6 экв. метилмагнийхлорида. Через 30 мин реакционную смесь анализировали методом НРЬС, что показало израсходование кетона. Реакционную смесь обрабатывали 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем добавляли этилацетат до разделения двух прозрачных фаз. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Соединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии над 40 г силикагеля (элюирование 0-100% этилацетата в гексанах), получали соединение по примеру 17 (50 мг, 0,11 ммоль, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЬС/Μδ (ιη/ζ)=470 (М+Н)+.
ЬС/Μδ (ιη/ζ)=448 (М+Н)+.
- 33 019706
Пример 18.
5-(4-(8-Циклопропил-[1,2,4]триазол-[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-(4фторфенил)-1,2,4-оксадиазол
В сосуд, облучаемый микроволновым излучением, добавляли соединение 17Ό (40 мг, 0,085 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (14,7 мг, 0,17 ммоль), фосфат калия (54,4 мг, 0,26 ммоль), ацетат палладия(П) (0,41 мг, 3,16 мкмоль), трициклогексилфосфин (1,8 мг, 6,41 мкмоль), 739 мкл толуола и 37 мкл воды. После окончания добавления сосуд промывали азотом, герметизировали и нагревали до 100°С, затем при этой температуре перемешивали в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Далее смесь разбавляли 5 мл метанола, фильтровали через слой целлита и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 10 мл хлороформа, промывали двумя порциями воды по 3 мл, сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле, фильтро вали и очищали методом НРЬС с обращенной фазой (колонка РНеп АХ^ Ьипа, 75x30 мм, 5 мкм, градиент 10 мин 20-100% В. А=Η2О/СΗзСN/ТΡА 90:10:0,1. В=СН3СМН2О ТРА 90:10:0,1, скорость истечения равнялась 30 мл/мин). Нужные фракции собирали и концентрировали под вакуумом с избытком бикарбоната натрия до удаления воды. Водный слой обрабатывали хлороформом и соединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом, получая соединение по примеру 18 (20,0 мг, 0,046 ммоль, 53%) в виде твердого продукта белого цвета.
ЬС/М8 (ттУ)=430 (М+Н)+.
Пример 19. 2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-2-амина соль ТРА
С1
Соединение 19А. 4-Метоксибензил-2-((3 -(4-хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин8-ил)пропан-2-илкарбамат
С1
К раствору соединения по примеру 14 (120 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3,2 мл) по каплям добавляли 1-хлор-НН2-триметилпроп-1-ен-1-амин (52 мкл, 0,39 ммоль) в течение 1 мин. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ацетоне (810 мкл) и затем в течение 1 мин по каплям добавляли раствор азида натрия (32 мг, 0,49 ммоль) в воде (810 мкл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и перемешивали энергично в течение 15 мин. Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в толуоле (3,24 мл) и нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При комнатной температуре добавляли раствор 4-метоксибензилового спирта (81 мкл, 0,65 ммоль) в толуоле (300 мкл) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-100% этилацетата/гексанов), получали соединение 19А (115 мг, 71%) в виде белой пены.
ЬС/М8 (ттУ)=505 (М+Н)+.
Пример 19.
К раствору соединения 19А (100 мг, 0,198 ммоль) в дихлорметане (990 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (990 мкл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем осторожно выливали в избыток 50%-ного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали до нейтрализации всей кислоты. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом
- 34 019706 ргер. НРЬС (колонка Рйепотепех Ах1а Ьипа (300x75 мм); 0-100% В в течение 15 мин, затем выдержка в течение 3 мин, 40 мл/мин; растворитель А=10% МеСМ 90% Н2О с 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСМ 10% Н2О с 0,1% ТЕА), получая соединение по примеру 19 (78,2 мг, 82%) в виде белой пены (соль ТЕА).
ЬС/М8 (т/х)=341 (М+Н)+. Степень чистоты по данным НРЬС составляла >95%.
Пример 20.
8-(2-(1Р-тетразол-5-ил)пропан-2-ил)-3 -(1-(4-хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин
С1
Соединение 20А. 2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазол-[4,3-а]пиридин-8-ил)-Ы-(2цианэтил) -2 -метилпропанамид
К раствору соединения по примеру 14 (102 мг, 0,276 ммоль) в дихлорметане (2,8 мл) по каплям в течение 1 мин добавляли 1-хлор-ММ2-триметилпроп-1-ен-1-амин (44 мкл, 0,331 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям в течение 1 мин добавляли 3-аминопропаннитрил (122 мкл, 1,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем удаляли охлаждающую баню. Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем помещали в колонку с силикагелем и очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-30% [25% метанола/75% этилацетата]/гексаны, затем снова очищали при помощи 81О2, элюируя 0-100% этилацетата/гексанов, получали соединение 20А (87 мг, 70%) в виде бесцветного вязкого масла.
ЬС/М8 (т/ζ) 422 (М+Н)+.
Соединение 20В. 3-(5-(2-(3-(1-(4-Хлорфенил)циклобутил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-8ил)пропан-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)пропаннитрил
К раствору соединения 20А (30 мг, 0,071 ммоль) в дихлорметане (700 мкл) добавляли пиридин (35 мкл, 0,427 ммоль) и пентахлорид фосфора (22 мг, 0,107 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли азидотриметилсилан (14 мкл, 0,107 ммоль). После окончания добавления полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем снова добавляли азидотриметилсилан (14 мкл, 0,107 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь помещали в колонку с силикагелем и очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-60% этилацетата/гексанов), получали соединение 20В (20 мг, 62%) в виде бесцветного вязкого масла.
ЬС/М8 (т/ζ) 447 (М+Н)+.
Пример 20.
К раствору соединения 20В (16 мг, 0,36 ммоль) в ТНЕ/МеОН (180 мкл/180 мкл) добавляли водный раствор гидроокиси натрия (72 мкл, 0,072 ммоль, 1,0 М). Полученную смесь энергично перемешивали в течение 16 ч. Затем устанавливали величину рН 3-4 при помощи 1 М водного раствора НС1 и полученную смесь обрабатывали этилацетатом. Соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-60% [25% метанола/75% этилацетата]/гексаны), получали соединение по примеру 20 (11 мг, 77%) в виде твердого продукта белого цвета.
ЬС/М8 (ιη/ζ)=394 (М+Н)+.
- 35 019706
Пример 21.
3-(1-(4-Бромфенил)циклопропил-8-(2-((2-триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
Соединение 21А. 2-(2-Хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ол
К раствору метил-2-хлорникотината (10,0 г, 58,3 ммоль) в ТНЕ (233 мл) добавляли раствор метилмагнийхлорида (58,3 мл, 175 ммоль, 3,0 М) в течение 3 мин, до 50°С наблюдалась экзотерма. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь осторожно обрабатывали 50%-ным насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем распределяли между диэтиловым эфиром и избытком 50%-ного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали методом флэш-хроматографии (31О2, 0-100% этилацетата/гексанов), получали соединение 21А (8,36 г, 84%) в виде бесцветного вязкого масла.
ЬС/Μδ (ш^)=172(М+Н)+.
Соединение 21В. 2-Хлор-(3 -(2-((2-триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)пиридин
К раствору соединения 21А (4,0 г, 23,3 ммоль) основания Хунига (16,3 мл, 93,0 ммоль) и тетрабутиламмонийиодида (18,9 г, 51,3 ммоль) в дихлорметане (46,6 мл) добавляли (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (8,2 мл, 46,6 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 22 ч. Затем реакционную смесь помещали в колонку с силикагелем и очищали методом флэш-хроматографии (З1О2, 0-30% этилацетата/гексанов), получали соединение 21В (5,34 г, 76%) в виде бесцветного масла.
ЬС/Μδ (шУ)=302 (М+Н)+.
Соединение 21С. 2-Г идразинил-3 -(2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)пиридин
К раствору соединения 21В (4,2 г, 13,9 ммоль) в пиридине (13,5 мл) добавляли гидразин (4,37 мл, 139 ммоль). Полученную смесь нагревали при перемешивании до 100°С в течение 5 дней. Затем смесь концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали методом флэш-хроматографии (З1О2, 0100% этилацетата/гексанов), получали соединение 21С (3,35 г, 81%) в виде бледно-желтого масла.
ЬС/Μδ (т/ζ) 298 (М+Н)+.
Пример 21.
К раствору 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (810 мг, 3,36 ммоль) и Νметилморфолина (407 мкл, 3,70 ммоль) в ТНЕ (13,5 мл) при 0°С по каплям добавляли изобутилхлорформиат (464 мкл, 3,53 ммоль) в течение 2 мин. После окончания добавления смесь перемешивали в течение 2 ч и затем в течение 4 мин добавляли раствор соединения 21С (1,00 г, 3,36 ммоль) в ТНЕ (20 мл). После окончания добавления смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ТНЕ (20 мл) и четыреххлористом углероде (13,5 мл) и затем охлаждали до 0°С. При этой температуре добавляли основание Хунига (4,40 мл, 25,2 ммоль) и затем по каплям добавляли триэтилфосфин (1,24 мл, 8,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем снова добавляли триэтилфосфин (600 мкл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали еще 30 мин. Затем реакционную смесь осторожно обрабатывали водой и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали методом флэш-хроматографии (З1О2, 0-100% этилацетата/гексанов), получали соединение по примеру 21 (1,16 г, 69%) в виде бледно желтого вязкого масла.
ЬС/Μδ (ιη/ζ)=502 (М+Н)+.
- 36 019706
Пример 22.
2-(3-(1-(4-(1Н-Тетразол-5-ил)фенил)циклобутил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]-пиридин-8-ил)пропан-2-ол
Соединение 22А. Метил-4-(1-(8-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)- [1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-ил)циклопропил)бензоат
Соединение 22А было получено из соединения по примеру 21 способом, применявшимся для получения соединения 1Ό, как описано выше.
ЬС/Μδ (т/ζ) 482 (М+Н)+.
Соединение 22В. М-(2-Цианэтил)-4-( 1 -(8-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)- [1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-ил)циклопропил)бензамид
Соединение 22В было получено из соединения 22А способом, применявшимся при получении соединения 20А, как описано выше.
ЬС/Μδ (т^)=520 (М+Н)+.
Соединение 22С. 3-(5-(4-(1-(8-(2-((2-(Триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)[ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3 -ил)циклопропил)фенил)-1Н-тетразол-1 -ил)пропаннитрил
К раствору соединения 22В (82 мг, 0,158 ммоль), триэтилфосфина (50 мг, 0,190 ммоль) и азидотриметилсилана (25 мкл, 0,190 ммоль) в дихлорметане (1,6 мл) по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (30 мкл, 0,190 ммоль) в течение 1 мин. После окончания добавления смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем снова добавляли трифенилфосфин (50 мг, 0,190 ммоль), азидотриметилсилан (25 мкл, 0,190 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (30 мкл, 0,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем помещали в колонку с силикагелем и очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-60% этилацетата/гексанов), получали соединение 22С (53 мг, 61%) в виде белой пены.
ЬС/Μδ (т/ζ) 545 (М+Н)+.
- 37 019706
Соединение 22Ό. 3 -(5-(4-( 1 -(8-(2-Г идроксипропан-2-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3 ил)циклопропил)фенил)-1Н-тетразол-1-ил)пропаннитрил
К раствору соединения 22С (50 мг, 0,092 ммоль) в дихлорметане (920 мкл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (920 мкл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем осторожно выливали в избыток 50% насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали до нейтрализации всей кислоты. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (81О2, 0-100% [25% метанола/75% этилацетата]/гексаны), получали соединение 22Ό (35 мг, 93%) в виде белой пены.
ЬС/Μδ (т/г)=415 (М+Н)+.
Пример 22.
Соединение по примеру 22 получали из соединения 22Ό способом, похожим на способ получения соединения в примере 20, описанный выше.
ЬС/Μδ (т/ζ) 362 (М+Н)+.
Степень чистоты по данным НРЬС=>99%.
Пример 23.
2-(3 -(1-(1 -Бензил-1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-2-ол
Соединение 23А. Метил-1 -(8-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил) [ 1,2,4]триазол[4,3 а] пиридин-3 -ил)циклопропанкарбоксилат
Соединение 23А получали способом, похожим на способ получения соединения в примере 21 вы ше.
ЬС/Μδ (т/ζ) 406 (М+Н)+.
Соединение 23В. №Бензил-1-(8-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)- [1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Соединение 23В получали способом, похожим на способ получения соединения 20А, описанный выше.
ЬС/Μδ (тА)=481 (М+Н)+.
- 38 019706
Соединение 23С. 3-(1-(1 -Бензил-1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-8-(2-((2(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-[1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин
Соединение 23С получали из соединения 23В способом, похожим на способ получения соединения 23В, описанный выше.
БС/М8 (т/ζ) 376 (М+Н)+.
Степень чистоты по данным НРЬС составляла более 99%.
Пример 24.
2-(3 -(1 -(4-Фенилтиазол-2-ил)циклопропил) [ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-8-ил)пропан-2-ол
Соединение 24А. 1 -(8-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил) [ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин3 -ил)циклопропанкарботиоамид
К раствору 1 -(8-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропан-2-ил) [ 1,2,4]триазол[4,3-а]пиридин-3 ил)циклопропанкарботиоамида (170 мг, 0,454 ммоль) (получен способом, аналогичным способу получения соединения 23В, описанному выше) в дихлорметане (2,3 мл) добавляли раствор реагента Лавессона (367 мг, 0,908 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл). После окончания добавления смесь перемешивали в течение 3 дней. Затем добавляли снова реагент Лавессона (180 мг) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 24 ч. После этого реакционную смесь осторожно обрабатывали 25% водным раствором бикарбоната натрия и затем добавляли избыток 25% насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметан. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, что привело к получению густой эмульсии. Затем органический слой отделяли, высушивали над рассолом и затем над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (8ίΘ2, 0-30% [25% метанола/75% этилацетата]/гексаны), получали соединение 24А (142 мг, 80%) в виде бледно-желтого твердого продукта.
БС/М8 (ω/ζ)=391 (М+Н)+.
Пример 24.
К раствору соединения 24А (20 мг, 0,051 ммоль) в ТНЕ (510 мкл) добавляли 2-бром-1-фенилэтанон (20 мг, 0,102 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 50% насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в ТНЕ (510 мкл) и добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (153 мкл, 0,153 ммоль, 1,0 М). После окончания добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем распределяли между этилацетатом и 50% водным насыщенным раствором хлорида аммония. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли, сушили над рассолом и затем над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (8ίΘ2, 0-60% [25% метанола/75% этилацетата]/гексаны), получали соединение по примеру 24 (4,9 мг, 25%) в виде пены неправильного белого цвета.
БС/М8 (ш^)=377 (М+Н)+.
Степень чистоты по данным НРЬС составляла более 99%.
- 39 019706
Примеры 25-119.
Соединения по примерам 25-119, показанные в табл. 4, были получены способами, описанными выше, или другими похожими способами, известными специалистам, из соответствующих реагентов.
Таблица 4
Пример Структура ъс/мз (Б8+.М+Н) Степень чистоты НИ.С(%)
25 а ν ГчР он 358 >95
26 ч, «Λ к/ 358 >95
27 376 >95
28 356 >95
29 Хи р 360 >95
30 Α’Ή 378 >95
31 383 >95
32 413 >95
33 397 >95
- 40 019706
34 СЕ3 . . Ν'Ν С/ 362 >95
35 С1 0 ν ν η υ 0 505 >95
36 С1 „ 0 . , Ν'Ν С/ <Μ V Л ' Ύχ$ϋ 419 >95
37 ο 0 . . Ν'Ν Р/ 383 >95
3« οι 0 . , Ν'Ν С/ 399 >95
39 __ρ V ΤΆ Τ'6' Ηο'Ρι'νΆ» 312 >95
40 Υ 352 >95
41 308 >95
42 ρρ% Μ ГкТ-ΝΗ \/ Ν'< Ηο^ηρ»/^» 410 >95
- 41 019706
43 _ρΜβ ч / Ν-Ν V/ ΗΟ'ΧγΛ'Ν>/> 324 >95
44 ОН Ν-Ν С/ ΗΟ'Χγ'Ν/^. 310 >95
45 ΟΕΙ V 'ίΑ Τ5'' Ηο'^ν^Νρ. 338 >95
46 ν ΝΆ )0 нсг^рмЬ. 294 >95
47 334 >95
48 322 >95
49 -'У 336 >95
50 350 >95
51 \ / «Л 0 388 >95
- 42 019706
52 Вг ν Ν'Ν С/ 372 >95
53 352 >95
54 ΗΟ^η^Ν Ρ 346 >95
55 НО Χα 324 >95
56 %” 338 >95
57 α Η ν Α 422 >95
58 \/ Ν'Ί 0 430 >95
59 α «ν х/ -Ч 0 АСА Ы-Ν и 447 >95
60 0 Ε#· 370 >95
- 43 019706
61 С5°СРз 0 420 >95
62 к \/ ΝΛ ¢// 416 >95
63 390 >95
64 „.Ν. \/ ΝΛ Т \ н°Х^ м/ 415 >95
65 С1 . , Ν-Ν С/ ноЗсЛ Х-К Т1Г [> о 356 >95
66 _.оср3 ноЛ^Н> о КУ 406 >95
67 _Г X/ «Л Р Ту 390 >95
68 С1 ν м'*1 /А Ηο^γΛ/δΛα КУ ην4·ν 396 >95
- 44 019706
69 С1 ν Η'Ν СЗ НО-ХуЧ 1$. 353 >95
70 С1 0 . , Ν-Ν СЗ аАа^тГ 370 >95
71 С1 0 ν 370 >95
72 С1 ν НО'л^Ху'Н |> 356 >95
73 С1 С~У N... , . Ν'Ν \СС(' N ХА ΗΝ-Ν но у>| 7> 396 >95
74 С1 .. Ν'Ν V/-# Η0'χχΝ/|> 353 >95
75 С1 Л хТкЯ Гдр 394 >95
76 С1 0 ν 369 >95
77 ν , Ν-Ν О 418 >95
- 45 019706
78 К / Ν-Ν О н°Лу> 404 >95
79 ч , Ν-Ν О ν-νη V 442 >95
80 У гО-он НО N ]> 262 >95
81 X/ Л V 11 N но%рм]> н 314 >95
82 ,01 ОН Ν'Ν О 342 >95
83 г ν “ό1^ 371 >95
84 С1 /Ύ ,0 . > ν-ν ХА он ΗΟ^ιί^Ν [> 372 >95
85 л 351 >95
86 -Г 365 >95
- 46 019706
87 377 >95
88 407 >95
89 393 >95
90 л5^· 386 >95
91 -.Ν. к-° ν / Ν-Ν О 389 >95
92 ,С! ?н ,пР 330 >95
93 Л*М'> 391 >95
94 -У' 405 >95
- 47 019706
95 , / Ν-Ν 389 >95
96 Α X/ -ν Ρ ' но^утГ 373 >95
97 . . Ν'Ν Λ V X Ηΰ^η^Ν £> 314 >95
98 „.Ν, Ν-Ν ΗΟ'Χγ'Νβ ) 314 >95
99 С1 у ПУ^ Ηο^ηβ'Ν'β· 367 >95
100 С1 . ., ν-ν СЛ-о* У X Гтб τ-ο ηιτΥή ]> / 423 >95
101 375 >95
102 νΛ-Ό χ / Ν'Ν У ]ι 5 ΗΟ'γ^Ν £> 377 >95
103 ν Ν'Μ у Ь %</ Ν Η0η^Ν £> 362 >95
- 48 019706
104 у .«νΡ'θ НО'Ху'МЛЦ. 360 >95
105 374 >95
106 с| 324 >95
107 ур 310 >95
108 ν „ ?ν0 V ίί Κζ ” Ηο''η^Ν ρ 380 >95
109 . . Ν-Ν >%С^Р Υ ίί Ν ΗΟ'^Ζ'^Ν £> 395 >95
НО ...Ν. ηοΝΑ'ν’Τ^ ^^ρ 394 >95
111 у 411 >95
112 Μ,Ν. ν Ηο^γ Ή ί> 376 >95
из χη/1' ΗΟ^νΛ'ΝΖ£> 363 >95
114 „Й-О-0”· ΗΟ'ΧγΛΜ ί> 446 >95
115 νΝή-\^4 ν “Λ-Λ· Ύ№ Ηθ>γ4'/> ^Όι 410 >95
116 κ / Ν'Ν Λη у у %-/ 0 нсгу'к £> 361 >95
117 Μ.Ν. у ид? нолу№(> 376 >95
118 ν ΗΟ^^Ή ^> 218 >95
119 С1 1 τν ζ=^ ΗΟ^^νΤ^ 316 >95
- 49 019706
Определение активности 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
Тп νίίτο ингибирование рекомбинантной человеческой 11-бета-Н8Ь1 анализировали следующим образом.
[3Н]-кортизон с удельной радиоактивностью 50 Кюри/ммоль (АВТ 743, ЬОТ: 050906) был предоставлен Атепсаи Вабю1аЬе1еб Сйеткак, Тпс. (δί. Ьоик, МО); моноклональное аЬ к кортизолу (РО1-9294 М-Р, Ьо!: Ь-28) был предоставлен Еаз! Соай Βίο., (ΝοΠίι ВетМск, МЕ); протеин А-силикат иттрия, тип-1, 8РА Ьеаб ΝΥ® (ВР№143) был предоставлен Атетзйат Ы£е8аепсе5, (Ркса!атау, ΝΥ); планшет Орбр1а!е 384® с 384 лунками (# 6007299) был предоставлен Ретк1пЕ1тет (Βοδίο^ МА); ОРВ8, рН 7,4 (14040) был предоставлен 0ТВСО (0гапб 181апб, ΝΥ); карбеноксолон (С4790) предоставила фирма 81дта (δί. Εοιιίδ, МО).
Полноцепочечные кДНК 11β-Μ8Ό1 и кДНК, кодирующая человеческую 11(/-4802, стабильно экспрессировались в клетках НЕК 293 ΕΒNΑ. Клетки выращивали в среде ЭМЕМ (с высоким содержанием глюкозы), содержащей МЕМ несущественные аминокислоты, Ь-глутамин, гигромицин В (200 мкг/мл) и 0-418 (218 мкг/мл) в присутствии 10% ЕВ8.
Трансфицированные 11(/-Н8О1 человека клетки НЕК 293 ΕΒNΑ выращивали до достижения 80% конфлюентности и хранили осадок после центрифугирования при температуре -80°С до очистки. 40 г пасты из клеток, хранившейся при -80°С, размораживали в воде и к размороженной пасте добавляли 100 мл гомогенизационного буфера Н (0,01 М фосфата натрия, рН 6,5, содержащего 0,25 М сахарозы и смесь ингибиторов протеазы (ΡοΗκ # 1836145, 1 таблетка в 50 мл). Суспензию пастированных клеток гомогенизовали с применением Рο1уί^οη в течение 20 с с целью получения гомогенной смеси. Добавляли буферы до получения объема 300 мл и расщепляли клетки при помощи бомбы с Ν2 (при 4°С) двумя партиями под давлением 500 ф/дюйм2. Экстракт центрифугировали при 750 X г в течение 30 мин. Надосадочную жидкость центрифугировали при 20000 X г в течение 30 мин. Затем надосадочную жидкость центрифугировали при 105000 X г в течение 60 мин. Этот осадок ресуспендировали в буфере Н и центрифугировали при 105000 X г в течение 60 мин. Осадок микросом отделяли от дна и ресуспендировали в 0,01 М фосфатном буфере с рН 6,5, содержащем ингибиторы протеазы ^οΛ # 1836145, 1 таблетка в 50 мл). Аликвоты хранили при температуре -80°С до нужного момента. Концентрацию белка измеряли методом ВюВаб с применением стандарта В8А.
Соединения растворяли в ЭМ8О для получения раствора с исходной концентрацией 10 мМ. Из этого раствора получали растворы нужной концентрации, разбавляя из ЭМ8О.
Анализ 11(/-Н8О1 методом сцинтилляционного сближения.
11(/-Н8О1 анализировали методом сцинтилляционного сближения в белом планшете Регкт Е1тег с 384 лунками. Зависимость ответа от дозы определяли, используя 11 полулогарифмических разведений соединения в ЭМ8О с дубликатами. В каждую лунку добавляли 0,5 мкл разведения соединения в ЭМ8О. Затем в каждую лунку добавляли 15 мкл буфера для анализа (для контрольных проб) или 15 мкл человеческих микросом в буфере для анализа, и планшеты выдерживали в течение 10 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация микросомального белка составляла 1,1 мкг/опыт. Дубликатные образцы располагались в том же самом планшете друг под другом. В каждую лунку добавляли 10 мкл 3Нкортизона (конечная концентрация составляла 40 нМ) и планшет вращали для осуществления смешения и осаждения содержимого на дно. Планшеты инкубировали при комнатной температуре при осторожном встряхивании в течение 4 ч. Реакцию прекращали путем добавления 10 мкл 10 мМ карбеноксолона. Затем во все лунки планшета добавляли 0,5 мг антитела к кортизолу, иммобилизованного на гранулах силиката иттрия для 8РА, в 20 мкл, планшет снова вращали и инкубировали при комнатной температуре в течение ночи. Планшет считывали при помощи счетчика ТοрСοиηί® (1 мин/лунку). Данные обрабатывали автоматически при помощи программы %ο1 8е1, а Ьеаб Ενа1иаί^οη для сбора и расчета данных. Графики строили при помощи программы Стиге Ма81ет.
Соединения по изобретению анализировали методом, описанным выше, результаты приведены в табл. 5.
- 50 019706
Таблица 5
Ш νίνο ингибирование рекомбинантной человеческой 11 бета-Н8Э1 определяли следующим образом.
Исследование проводили на мышах ЭЮ (страдающих от ожирения, вызванного кормом), приобретенных в .Тасккоп 1аЬога(огу (МЕ, И8А). Эти мыши получали корм, содержащий 60% жира (Яекеагсй Э|е18 Ό 12492), вскоре после отъема, этот корм им давали в течение 24 недель. Этих мышей содержали отдельно. Все мыши содержались при контролируемой температуре (23°С) и при свете (12 ч от 6 утра до 6 ч вечера, 12 ч в темноте) при свободном доступе к воде. Животным давали этот корм и затем их использовали для проведения опыта в возрасте 30-32 недели, когда мыши весили 45-55 г.
Основная модель введения 11-дегидрокортикостерона (ЭНС) мышам для продуцирования кортикостерона была описана в литературе для клинической и доклинической оценки активности 11 в-Н8Э. ЭНС (8(ега1о1бк Шс., №\\рог1 Ш) суспендировали в носителе при концентрации 10 мг/кг веса мыши. Для проведения типичного опыта мыши, не ограничиваемые в пище, взвешивались и разделялись на группы (п=6), в которых вес мышей статистически не отличался. Животным пускали кровь в кончике хвоста для образца в момент времени 0 и затем перорально вводили (7,5 мл/кг) ЭНС (10 мг/кг). У всех животных затем брали кровь через 30, 60 и 120 мин после введения ЭНС. 35 мкл цельной крови отбирали в нужный момент в пробирки, содержащие покрытие из ЕЭТА (8агк1еб1 ТиЬек М|сгоуе11е СВ 300/Наета1о1оду Ро(аккшт ЕЭТА # 16.4444.300), а затем выдерживали на льду. Образцы центрифугировали при 4°С в центрифуге Весктап СоиНег в течение 10 мин со скоростью 2500 об/мин. Плазму отделяли, собирали и сразу же замораживали при -20°С до проведения определения кортикостерона.
Концентрация кортикостерона в плазме определялась методом ЕМ (Ю8 АС-14Е1). Измерения проводили при отношении (1:2) в моменты времени -30 (или -60 мин) и 0 и при отношении (1:10) в моменты времени 30, 60 и 120 мин. АИС определяли при помощи Сгарйраб, в качестве фона использовали момент времени 0. Применяли однопроходный АNОVА- анализ, используя 81дтак(а(. Для определения статистической значимости применяли величину р менее 0,05 после анализа аб йос по методу Деннета.
Носитель, применявшийся для суспендирования соединений, представлял собой 0,5% метоцел; 0,1% Мееп 80 в воде. Ме(йосе1 Се11и1оке (М - 0262) приобретали в 81дта - А1бпсй, 81. Ьошк, МО 6. Т\\ееп 80 (274364) приобретали в 81дта А1бг1сй, 81. Ьошк, МО. Соединения вводили в количестве 7,5 мл/кг с конечной дозой 0,1-300 мг/кг в зависимости от испытуемого соединения и вида опыта. Соединение(я) по данному изобретению анализировали методом, описанным выше, результаты приведены в табл. 6.
Таблица 6
Пример Доза % ингибирования
1 30 мг/кг 53
11 20 мг/кг 69
- 51 019706
Применение и комбинации
A. Применение.
Соединения согласно данному изобретению обладают активностью ингибиторов фермента 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы типа I и, следовательно, могут быть применены при лечении болезней, ассоциируемых с активностью 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I. Путем ингибирования 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I соединения по изобретению предпочтительно применяются для ингибирования или модулирования продуцирования глюкокортикоида, прерывая или модулируя образование кортизона или кортизола.
Соответственно, соединения по изобретению могут вводиться млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения различных состояний и расстройств, включая, без ограничения, лечение, профилактику или замедление развития диабета и родственных состояний, микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, макрососудистых осложнений, связанных с диабетом, сердечно-сосудистых болезней, метаболического синдрома и его компонентов, воспалительных заболеваний и других болезней. Соответственно, полагают, что соединения по изобретению могут применяться для профилактики, ингибирования или лечения диабета, гипергликемии, ухудшенной переносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его последствий (острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, ангины хронической, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты), аномальной работы сердца, ишемии миокарда, инсульта, метаболического синдрома гипертонии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гиперглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания НОЬ, высокого содержания ЬОЬ, несердечной ишемии, инфекции, рака, рестеноза сосудов, панкреатита, нейродегенеративного заболевания, нарушения содержания липидов, ухудшения познавательных способностей и деменции, заболевания костей, липодистрофии, связанной с ВИЧ-протеазой, глаукомы и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Кушинга, болезнь Альцгеймера и остеоартрит.
Метаболический синдром или Синдром X описан в публикации Еогб с1 а1., 1. Ат. Меб. Аккос, 287: 356-359 (2002) апб АгЬееиу е! а1., Сигг. Меб. СЕетЧтт., Епбос. & Ме!аЬ. АдеШк, 1: 1-24 (2001).
B. Комбинации.
Данное изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы I, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Соединения по изобретению могут применяться в отдельности или в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, например, с антидиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом.
Соединения по изобретению могут применяться в комбинации с другими ингибиторами 11-бетагидроксистероид-дегидрогеназы типа I или одним или несколькими другими подходящими терапевтическими агентами, подходящими для лечения вышеуказанных болезней, включая: антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, антигиперинсулинемические агенты, антиретинопатические агенты, антинейропатические агенты, антинефропатические агенты, антисклеротические агенты антиишемические агенты, агенты, понижающие давление, агенты от ожирения, антидислипидемические агенты, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, агенты от рестеноза, агенты от панкреатита, агенты, снижающие содержание липидов, подавители аппетита, агенты, улучшающие память, агенты, улучшающие познавательные способности и противовоспалительные агенты.
Примеры подходящих антидиабетических агентов, применяемых в комбинации с соединениями по изобретению, включают инсулин и аналоги инсулина: инсулин ЬукРго, составы для ингаляции, содержащие инсулин; глюкагон-подобные пептиды, сульфонмочевины и их аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; антагонисты альфа-2 и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие вещества, секретирующие инсулин: линоглирид, инсулинотропин, эксендин-4, ВТ8-67582, А-4166; тиазолидиндионы: циглитазон, пиоглитазон, троглитазон, росиглитазон; агонисты РРАВ-гамма; агонисты РРАВ-альфа; двойные агонисты РРАВальфа/гамма; ингибиторы 8СЬТ2; ингибиторы дипептидил-пептидазыЧУ (ЭРР4); агонисты глюкагонподобного пептида-1 (СЬР-1); ингибиторы альдоз-редуктазы; агонисты ВХВ: 1ТТ-501, МСС-555, МХ6054, ΌΚΕ2593, 6Е262570, КВР-297, Ь6100268; ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: прекоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, МЭР-25637, камиглибоза, МЭЕ-73945; бета-агонисты: ВИР 35135, ВИР 37344, Во 16-8714, Ю Э7114, СЬ 316243, ТАК-667, А240140; ингибиторы фосфодиэстеразы как типа сАМР, так и типа сСМР: силденафил, Ь686398: Ь-386398; антагонисты амилина: прамлинтид, АС-137; ингибиторы липоксигеназы: ВМ-23014, сеглитид, октреотид; антагонисты глюкагона: ВАУ 276-9955; агонисты, сигнализирующие о наличии инсулина, миметики инсулина, ингибиторы РТР1В: Ь-783281, ТЕВ17411, ТЕВ17529; ингибиторы глюконеогенеза: СР3034; аналоги и антагонисты соматостатина; антилипотические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, \УАС 994; агенты, стимулирующие транспорт глюкозы: ВМ-130795; ингибиторы глю
- 52 019706 козо-синтазы-киназы: хлорид лития, СТ98014, СТ98023; и агонисты рецептора галанина.
Другие подходящие тиазолидиндионы включают МйкиЫкЫ'к МСС-555 (описанный в патенте США № 5594016), СБ-262570 01ахо-0е11соте'к, энглитазон (СР-68722, РПхег) или дарглитазон (СР-86325, РПхег), изаглитазон (М1Т/1 апб .1), ЛТ-501, (ДРКГ/Рапб И), Б-895645 (Мегск), К-1 19702 (8апкуо/0Ь), ΝΝ2344 (Όγ. Кеббу/ΝΝ) или УМ-440 (УатапоисЫ).
Подходящие двойные эгоисты РРАК-альфа/гамма включают АК-НО39242 (Ак!га^епеса), 00409544 (01ахо-0е11соте), ККР 297 (Куопп Мегск), а также соединения, описанные Мигакат1 е! а1., А №те1 1пки11п 8епбПхег Ас!к Ак а Собдапб Гог Регохкоте Рго1йегабоп-Асбуа!еб Кесер!ог А1рйа (РРАК а1рйа) апб РРАК датта; ЕГГес! оГ РРАК а1рйа Асбуабоп оп АЬпогта1 Ыр1б Ме!аЬобкт ш Ыуег оГ Ζι,κΙ^γ Рабу Ка!к, О1аЬе!ек, 47: 1841-1847 (1998) и 0О 01/21602, содержание этих источников включено в данное изобретение в качестве ссылки. Соединения, указанные в этих источниках как предпочтительные, являются предпочтительными для применения по изобретению.
Подходящие альфа-2-антагонисты также включают соединения, описанные в 0О 00/59506, в дозах, указанных в этой заявке.
Подходящие ингибиторы ЭРР4 включают сксаглиптан, ситаглиптан, вилдаглиптин и денаглиптан.
Подходящие ингибиторы альдозо-редуктазы включают описанные в 0О 99/26659.
Подходящие меглитиниды включают натеглинид Щотагбк) или КАО 1229 (РР/К1кке1).
Примеры агонистов рецептора глюкагон-подобного пептида-1 (0БР-1) включают эксенатид (Вуеба™), NN2211 (лираглутид, №то №гб1кк), АУЕ0010 (8апой-Ауепбк), К 1583 (Косбейркеп), 8υΝ Е7001 (Оаисб1/8ап!огу), 08К-716155 (08К-Нитап 0епоте 8с1епсек) и эксендин-4 (РС-ОАС™).
Другие антидиабетические агенты, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают эргосет и Ώ-хироинозитол.
Подходящие противоишемические агенты включают, без ограничения, соединения, описанные в Тйе РбукШапк' Оекк КеГегепсе, и ингибторы ΝΕΞ, включая описанные в 0О 99/43663.
Примеры подходящих агентов, снижающих содержание липидов, для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают один или несколько ингибиторов МТР, ингибиторов НМ0 СоА-редуктазы, ингибиторы сквален-синтетазы, производные фибриновой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы котранспортера №'/желчной кислоты в подвздошной кишке, стимуляторы активности рецептора ЬОЬ, секвестранты желчных кислот, белковые ингибиторы переноса холестеринового эфира (например, СР-529414 (РПхег)) и/или никотиновую кислоту и ее производные.
Ингибиторы МТР, которые могут быть применены, как описано выше, включают описанные в патентах США № 5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 и 5962440.
Ингибиторы НМ0 СоА - редуктазы, которые можно применять в комбинации с одним или более соединениями по изобретению, включают мевастатин и родственные соединения, описанные в патенте США № 3983140, ловастатин, (мевинолин) и родственные соединения, описанные в патенте США № 4231938, правастатин и родственные соединения, описанные в патенте США № 4346227, симвастатин и родственные соединения, описанные в патентах США № 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы НМ0 СоА - редуктазы, которые также можно применять, включают, без ограничения, флувастатин, описанный в патенте США № 5354772; церивастатин, описанный в патентах США № 5006530 и 5177080; аторвастатин, описанный в патентах США № 46818936, 52739956, 5385929 и 5686104; атавастатин (N18кап/8апкуо'к нисвастатин (ΝΕ-104)), описанный в патенте США № 5011930; висастатин (8Ыопод1Ак!га^епеса (ΖΏ-4522)), описанный в патенте США № 5260440.
Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин атавастатин и ΖΏ-4522.
Производные фибриновой кислоты, которые могут быть применены в комбинации с одним или несколькими соединениями формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, такие как описанные в патенте США № 3674836, при этом фенофибрат и гемфиброзил являются предпочтительными, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и ОЕАЕ-8ербабех (8есйо1ех®, Робсех1бе®), а также липостабил (Кйопе-Рои1епс), Е1ка1 Е-5050 (производное Ν-замещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНБ), истигмастанилфосфорилхолин (8РС, Косйе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе 8е1уоки), А_рпото!о АЧ-814 (производное азулена), мелинамид (8итйото), 8апбох 58-035, Ашепсап Суапат1б СЬ-277082 и СЬ-283546 (дизамещенные производные мочевина), никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, производные поли(диаллилметиламина), такие как описанные в патенте США № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмонийхлорид) и ионены, такие как описанные в патенте США № 4027009, и другие известные агенты, снижающие содержание холестерина в сыворотке.
Ингибиторы АСАТ, которые можно применять в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают соединения, описанные в Огидк оГ !йе Ри!иге, 24: 9-15 (1999) (Ауабтйе); №со1об е! а1., Тйе АСАТ 1иЫЬ1!ог, С1-1011 1к ейесбуе ш !йе ргеуепбоп апб гедгеккюп оГ аогбс Га!!у к!геак агеа ш
- 53 019706 катк1егк, А1кегокс1егокк (8каппоп, 1ге1.). 137(1): 77-85 (1998); Ск1кеШ, С., Тке ркагтасо1одюа1 ргой1е оГ ЕСЕ 27677: а поуе1 АСАТ шЫЬйог \\йк ро1ей курο1^р^άет^с асйуку ιικάίηΕά Ьу ке1есИуе кирргеккюп оГ 1ке ЬераНс кесгейоп оГ АроВОО-сойа1йпд крорго1ет, Сайюуакс. Игид Всу., 16(1): 16-30 (1998); 8тйк, С. е1 а1., КР 73163: а ЫоатаПаЫе а1ку15и1Гту1^|р11епу1тЮ;-ио1е АСАТ шЫЬйог, Вюогд. Μеά. Скет. ЬеИ., 6(1): 47-50 (1996); Кгаике, В.К. с1 а1., Скар1ег 6: АСАТ 1пк1Ькогк: РЬу81о1од1с Мескатктк Гог Нурокр1άет^с аЫ Апй-А1кегокс1егойс АсЙуШек ш Ехрептейа1 Ашта1к, 1пйаттайоп: Μеά^аΐο^к аЫ РаШтеаук, СКС Ргекк, 1пс., риЬ1., КиГГо1о, 1г., Κ.Κ. е1 а1., еάк., р. 173-198 (1995); 8кккоую е1 а1., АСАТ шЫЬйогк: ро1епЕа1 апй-а1кегокс1егойс адейк, Сигг. Μеά. Скет., 1(3): 204-25 (1994); 8Юи1 е1 а1., 1пк1Ькогк оГ асу1-СоА: с1ю1е81его1 О-асу1 1гапкГегаке (АСАТ) ак куроско1ек1его1етю адейк. 6. Тке Пгк1 теа1ег-ко1иЬ1е АСАТ шЫЬйог текк кр^ά-^еди1айηд аскуку. 1пк1Ькогк оГ асу1-СоА: ско1ек1его1 асукгапкГегаке (АСАТ). 7. Иеуе1ортеп1 оГ а кепек оГ κиЬκйΐиΐеά №ркепу1-№-[(1-ркепу1сус1орейу1)те1ку1]игеак текк еηкаηсеά куроско1ек1его1ет1с асйуку, С’кет1гас1к: Огд. Скет., 8(6): 359-362 (1995), ог Т8-962 (Такко Ркагтасеийса1 Со. Μά.).
Гиполипидемический агент может быть стимулятором активности рецептора ЬИЬ, таким как МИ700 (Такко Ркагтасеийса1 Со. Μά) и ИУ295427 (Ек Ьк1у).
Примеры подходящих ингибиторов абсорбции холестерина для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают эзетимиб (2ейа®).
Примеры подходящих ингибиторов котранспортера №1'/желчной кислоты в подвздошной кишке для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают соединения, описанные в Игидк оГ 1ке Ейиге, 24: 425-430 (1999).
Ингибиторы липоксигеназы, которые можно применять в комбинации с одним или несколькими соединениями по изобретению, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, описанные в \УО 97/12615, ингибиторы 15-ЬО, описанные в \УО 97/12613, изотиазолоны, описанные в \УО 96/38144, и ингибиторы 15-ЬО, описанные в 8еЫоЬгу е1 а1., Акепиайоп оГ ά^еΐίπάικχά а1кегокс1егокк ш гаЬЬйк текк а Ыдк1у ке1ес11уе 15-крохудепаке 1пк1Ьког 1асктд Ддшйсай айюхк άай ргорегйек, Вгй. 1. Ркагтасо1оду, 120: 1199-1206 (1997) ηπά СогшсеШ е1 а1., 15-Ь1рохудепаке ηπά кк 1пк1Ьйюп: А №ус1 Ткегареийс Тагде1 Гог Уакси1аг Икеаке, Сиггей Ркагтасеийса1 Иейдп, 5: 11-20 (1999).
Примеры гипотензивных агентов для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновой кислоты трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметамид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина (например, алискирен), ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зафеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хиноприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан) антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан, атрсентан и соединения, описанные в патентах США № 5612359 и 6043265), двойной антагонист ЕТ/А11 (например, соединения, описанные в \УО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы ΝΕΡ-АСЕ) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих агентов от ожирения для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают антагонист рецептора 1 каннабиноида или обратный агонист, адренергический агонист бета-3, ингибитор липазы, ингибитор поглощения серотонина (и допамина), бета-рецептор тиреоидного горасона и/или аноректический агент.
Антагонисты каннабиноидного рецептора 1 и обратные агонисты, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают римонабант, 8ЬУ 319, СР-945598 (РШег), 8В147778 (8апой-Ауепйк), МК 0364 (Мсгск) и соединения, описанные в Негйод И.Ь., Ехрей Орш. Тксг. Ра1ейк, 14: 1435-1452 (2004).
Адренергические агонисты бета-3, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают А19677 (Такеάа/^а^η^ррοη), Й750355 (Мегск) или СР 331648 (ΡГ^ζе^) или другие известные агонисты бета-3, такие как описанные в патентах США № 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, при этом А19677, Й750355 и СР 331648 являются предпочтительными.
Примеры ингибиторов липазы, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают орлистат или АТЬ-962 (А1^ζуте), причем орлистат является предпочтительным.
Ингибитор и/или модулятор поглощения серотонина (и допамина), который можно применять в комбинации с соединением формулы I, может быть сибутрамином, топираматом Иокпкоп ηπά 1окпкоп), АРИ-356 (Агепа) или аксокин (Кедепегоп), причем сибутрамин и АРИ-356 являются предпочтительными.
Примеры бета-рецепторов тиреоидных гормонов, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают лиганды тиреоидных рецепторов, такие как описанные в \УО 97/21993 (И. Са1 8Е), \¥О 99/00359 (КагоВю) и \УО 00/039077 (КагоВю), при этом предпочтительны соединения КагоВю.
Аноректический агент, который может быть применен в комбинации с соединениями по изобретению, может включать дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, при этом дексамфетамин является предпочтительным.
- 54 019706
Другие соединения, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают агонисты рецептора ССК (например, 8В-27895В); антагонист МСНВ1 (например, С8К 856464); антагонисты рецептора галанина; антагонисты МСВ-4 (например, НР-228); лептин или его миметики; миметики урокортина, антагонисты СВР и СВР-связывающие белки (например, ВИ-486, урокортин).
Кроме того, соединения по изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами ИВХпротеазы, включая, без ограничения, Веуаΐаζ® и Ка1е1га®.
Примеры подходящих агентов, улучшающих память, средств против деменции или агентов, улучшающих познавательные способности, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, включают, без ограничения, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин, такрин, метрифонат, мускарин, ксаномеллин, депренил и физостигмин.
Примеры подходящих противовоспалительных агентов для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают, без ограничения, преднизон, ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, интерферон-альфа, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флуктатизон, бетаметазон, гидрокортизон и беклометазон.
Указанные выше патенты и заявки на патент включены в данное изобретение в качестве ссылок.
Указанные выше другие терапевтические агенты, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению, используют, например, в количествах, которые указаны в ТНе РРуыаапк' Иекк ВеГегепсе, в патентах, указанных выше, или в количествах, определяемых специалистом.
Соединения формулы ΐ могут применяться по любому назначению, указанному выше, любым подходящим методом, например, орально, в том числе в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно, буккально, парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно или путем инъекции в надчревную ямку, путем инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекции), назально, включая введение в назальные мембраны, например, путем ингаляции; топически, например, в виде крема или мазы; или ректально, например, в виде суппозиториев; в виде лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
При осуществлении способа по изобретению при лечении диабета и родственных болезней можно применять фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы ΐ вместе с другим антидиабетическим агентом(ами) или без него (них) и/или с терапевтическими агентами другого типа и фармацевтическим носителем или разбавителем. Могут быть получены фармацевтические композиции, содержащие обычные твердые или жидкие носители или разбавители и фармацевтические добавки, соответствующие методу применения, например, фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, связующие и т.п. Соединения можно вводить млекопитающему, включая людей, обезьян, собак и др., перорально, например, в виде таблеток, капсул, шариков, гранул или порошков. Для взрослых доза предпочтительно составляет от 1 до 2000 мг в день, она может быть введена в виде одной дозы или в виде разделенных доз 1-4 раза в день.
Типичная капсула для орального введения содержит соединения формулы ΐ (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и помещают в желатиновую капсулу № 1.
Типичный препарат для инъекции получают, помещая 250 мг соединений формулы ΐ во флакон в асептических условиях, осуществляя замораживание-сушку и герметизацию в асептических условиях. При применении содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением препарата для инъекции.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы ΐ, его энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые со ли
    NN
    У / где О обозначает -алкил-ОН;
    С обозначает циклопропил или циклобутил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -ОН, -ОВ6, -8В6, -ОСОВ6, -СЛ, ЛЮСОВ·,· -ЛВ58О2В6, -СОВ·,· -СО2В6, -СО2Н, -ОСОЛЮЮ,,· -СОЛЮЮ.,· -ЛВ5СО2В6, -8О2В6, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены В7, В7а, В7Ь и В7с, или
    С обозначает изопропил, который может быть необязательно замещен одним или несколькими за
    - 55 019706 местителями, выбранными из галогена, -ОН, -ОК6, -8К6, -ОСОК6, -СН -ΝΚΟΌΚ -НК58О2К6, -СОК, СО2К6, -СО2Н, -ОСОНК8К8а, -СОНК8К8а, -НК5СО2К6, -8О2Кб, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены К7, К7а, К7Ь и К7с;
    К5 в каждом случае независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, арил, галоидалкил, -СОК8а, -СО2К.8а, -8О2НК8К8а или -8О2К8а;
    К6 в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно может быть замещён К7, К7а, К7Ь и К7с;
    К7, К7а, К7Ь и К7с в каждом случае независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, цианалкил, алкокси, галогеналкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, -СО2К8, -СОНК8К8а, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -8О2К9Ь, -ΝΌ2, -СН или тиол, где арил или гетероарил необязательно могут быть замещены К10, К10а, К10ь или К!0с;
    К8 и К8а в каждом случае независимо обозначают водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно может быть замещен К10, К10а, К10Ь и К10с, или альтернативно, К8 и К8а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, НН, О и 8, которые могут быть необязательно замещены К10, К10а, К10Ь или К10с;
    К9Ь в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно может быть замещен К10, К10а, К!0Ь и К!0с;
    К10, К10а, К10Ь и К10с в каждом случае независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, цианалкил, алкокси, арил, арилокси, галогеналкокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -ΝΘ2, -СН или тиол;
    алкил сам по себе или как часть другой группы означает разветвлённые и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода;
    алкенил сам по себе или как часть другой группы относится к линейным или разветвлённым радикалам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода в цепи, которая включает от одной до шести двойных связей;
    циклоалкил сам по себе или как часть другой группы включает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10 колец, содержащих в целом от 3 до 20 атомов углерода, образующих кольцо, и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как указано для арила;
    арил сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольце, и необязательно могут включать 13 дополнительных кольца, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом;
    гетероциклил означает стабильное 3-14-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΗ О или 8;
    гетероарил означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-10членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О или 8, и является ароматическим по природе;
    алкокси и арилокси сами по себе или как часть другой группы включают любую из групп алкила, арила, определенных выше, присоединенных к атому кислорода, и при условии, что β не является СН2ОН, когда С представляет собой незамещенный циклогептил.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    К6 в каждом случае независимо обозначает алкил или циклоалкил;
    К7, К7а, К7Ь и К7с в каждом случае независимо обозначают галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, амино, -ОН, гидроксиалкил, гетероарил, гетероарилокси, алкилтио, -ΝΘ2 или -ΟΝ.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
    - 56 019706
    - 57 019706
    - 58 019706
    - 59 019706
    - 60 019706
    - 61 019706
    - 62 019706
    - 63 019706
    - 64 019706
    - 65 019706
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
  5. 5. Соединение, его энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли, которое представляет собой
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой гидрохлорид или бисульфат.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, которое представляет собой кристаллическую форму гидрохлорида или бисульфата.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-7.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или замедления развития диабета, гипергликемии, ожирения, дислипидемии, гипертонии, ухудшения познавательных способностей, ревматоидного артрита, остеоартрита, глаукомы, болезни Кушинга, атеросклероза, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, стенокардии, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, аномальной функции сердца, ишемии миокарда, инсульта и метаболического синдрома у млекопитающего.
EA201000563A 2007-10-01 2008-09-19 Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа i EA019706B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97650607P 2007-10-01 2007-10-01
US12/206,801 US8119658B2 (en) 2007-10-01 2008-09-09 Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
PCT/US2008/076984 WO2009045753A1 (en) 2007-10-01 2008-09-19 Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000563A1 EA201000563A1 (ru) 2010-10-29
EA019706B1 true EA019706B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=40523804

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000563A EA019706B1 (ru) 2007-10-01 2008-09-19 Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа i
EA201391705A EA201391705A1 (ru) 2007-10-01 2008-09-19 Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа i

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391705A EA201391705A1 (ru) 2007-10-01 2008-09-19 Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа i

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8119658B2 (ru)
EP (1) EP2205598A1 (ru)
JP (1) JP5611044B2 (ru)
KR (1) KR20100085081A (ru)
CN (1) CN101883772B (ru)
AR (1) AR068601A1 (ru)
AU (1) AU2008309101B2 (ru)
BR (1) BRPI0817656A2 (ru)
CA (1) CA2701355A1 (ru)
CL (1) CL2008002916A1 (ru)
CO (1) CO6280485A2 (ru)
EA (2) EA019706B1 (ru)
IL (1) IL204799A (ru)
MX (1) MX2010003565A (ru)
NZ (1) NZ584386A (ru)
PE (2) PE20121704A1 (ru)
SG (1) SG190638A1 (ru)
TW (1) TW200916470A (ru)
WO (1) WO2009045753A1 (ru)
ZA (1) ZA201002043B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
WO2009033702A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
CA2760741C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
PL2464645T3 (pl) 2009-07-27 2017-12-29 Gilead Sciences, Inc. Skondensowane heterocykliczne związki jako modulatory kanałów jonowych
ES2443578T3 (es) 2009-12-29 2014-02-19 Eli Lilly And Company Compuestos de tetrahidrotriazolopiridina como potenciadores de receptores selectivos de mGlu5 útiles para el tratamiento de la esquizofrenia
US8481728B2 (en) * 2010-02-16 2013-07-09 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing entecavir and its intermediates
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2603490A4 (en) 2010-08-10 2014-01-01 Abbvie Inc NEW TRPV3 MODULATORS
AU2011297669A1 (en) 2010-09-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Heterocyclic compounds as DGAT1 inhibitors
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102180875B (zh) * 2011-03-18 2013-01-16 浙江工业大学 一种三唑并吡啶衍生物的制备方法
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
WO2012144478A1 (ja) 2011-04-19 2012-10-26 第一三共株式会社 テトラヒドロチアゼピン誘導体
MX361350B (es) 2011-05-10 2018-12-04 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal de sodio.
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2014530911A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしてのメタノール誘導体
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015061272A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Isotopically labeled triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
WO2015123408A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
JP6602778B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
SG11201708047UA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CA2993018A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20180039117A (ko) 2015-08-11 2018-04-17 네오메드 인스티튜트 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
EP3334709A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
CN114426516B (zh) * 2022-02-16 2022-11-04 安徽有吉医药科技有限公司 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0430385A2 (en) * 1989-11-30 1991-06-05 Schering Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines, and substituted N'-(2-pyridyl)-hydrazones, and their use as herbicides
WO2002012236A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte triazolopyrid(az)ine als pflanzenbehandlungsmittel (herbizide)
WO2006135667A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidiazo -and triazolopyridines as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006135795A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo- and triazolopyridines as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006138657A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL99113C (ru) 1956-06-16
US3597423A (en) 1966-08-31 1971-08-03 Boehringer Mannheim Gmbh 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
FR2547814B1 (fr) 1983-06-22 1985-10-18 Sanofi Sa Derives de l'acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4691051A (en) 1985-01-04 1987-09-01 Pennwalt Corporation Adamantyl phenyl β-alanines
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
WO1992018132A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
IL111175A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them
FR2723317B1 (fr) 1994-08-04 1996-10-31 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes de la neurotensine pour la preparation de medicaments diuretiques
EP0888285B1 (en) 1996-03-14 2001-12-12 Warner-Lambert Company Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
AU6843498A (en) 1997-03-28 1998-10-22 Zeneca Limited Process for the preparation of n-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives
EP1009405A4 (en) 1997-08-28 2001-05-09 Merck & Co Inc MODULATORS OF PYRROLIDINE AND PIPERIDINE OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
ES2227896T3 (es) 1997-12-16 2005-04-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de 1-aminometil-cicloalcanos sustituidos en 1 (=analogos de gabapentina), su preparacion y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos.
WO1999037668A1 (de) 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
SK15092001A3 (sk) 1999-04-28 2002-05-09 Dr. Reddy's Research Foundation Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
AU2000235960A1 (en) 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
JP4747396B2 (ja) 2000-05-17 2011-08-17 日立化成工業株式会社 接着剤組成物、それを用いた回路端子の接続方法及び回路端子の接続構造
MXPA03008144A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de triazolopiridinas.
ATE366248T1 (de) 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
JP4776810B2 (ja) 2001-05-30 2011-09-21 日本曹達株式会社 α位トリ置換酢酸の製造方法
US20030114460A1 (en) 2001-12-14 2003-06-19 Allergan Sales, Inc. Pharmaceutical conjugates with enhanced pharmacokinetic characteristics
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1469841A1 (en) 2002-01-31 2004-10-27 Warner-Lambert Company Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
JP4368683B2 (ja) 2002-02-01 2009-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
CA2496812A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
US20040209858A1 (en) 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0407384A (pt) 2003-02-14 2006-02-21 Pfizer Prod Inc piridinas-triazóis como compostos antiinflamatórios
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
DK1615647T3 (da) 2003-04-11 2010-04-06 High Point Pharmaceuticals Llc Farmaceutisk anvendelse af kondenserede 1,2,4-triazoler
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
US20060247245A1 (en) 2003-05-05 2006-11-02 Yuelian Xu Substituted imidazolopyrazine and triazolopyrazine derivatives: gabaa receptor ligands
CA2526712A1 (en) 2003-05-29 2004-12-09 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20050049276A1 (en) 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0325745D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7875642B2 (en) 2004-01-26 2011-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of an inhibitor of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
AU2005273612B2 (en) 2004-08-12 2010-10-14 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
CA2577478A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
US7605168B2 (en) 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
MX2007003161A (es) 2004-09-16 2007-05-16 Astellas Pharma Inc Derivado de triazol o una sal del mismo.
WO2006036816A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2579242A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamides and uses thereof
ES2317305T3 (es) 2004-09-29 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indazolona como inhibidores de la 11b-hsd1.
US7524860B2 (en) 2004-10-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2006038738A1 (ja) 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
US8097727B2 (en) 2004-10-13 2012-01-17 Merck Patent Gmbh N,N′-diphenylurea derivatives which are suitable as kinase inhibitors
CA2584170C (en) 2004-10-13 2013-08-20 Wolfgang Staehle Phenylurea derivatives as inhibitors of tyrosine kinases for the treatment of tumour diseases
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
JP2008517060A (ja) 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
CA2588350A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Anti-mitotic anti-proliferative compounds
DK1807072T3 (da) 2004-10-29 2009-03-16 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
EP1666467A1 (en) 2004-11-08 2006-06-07 Evotec AG 11Beta-HSD1 Inhibitors
AU2005311451A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Merck Serono Sa [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US20090062401A1 (en) 2004-12-31 2009-03-05 Universitat Dortmund Decaline-derived compounds as pharmaceutically active agents
US20060148871A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Rohde Jeffrey J Metabolic stabilization of substituted adamantane
KR101302627B1 (ko) 2005-01-05 2013-09-10 아비에 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제
US7343245B2 (en) * 2005-06-09 2008-03-11 Eseis, Inc. Method of processing seismic data to extract and portray AVO information
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0430385A2 (en) * 1989-11-30 1991-06-05 Schering Aktiengesellschaft Substituted 1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines, and substituted N'-(2-pyridyl)-hydrazones, and their use as herbicides
WO2002012236A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte triazolopyrid(az)ine als pflanzenbehandlungsmittel (herbizide)
WO2006135667A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidiazo -and triazolopyridines as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006135795A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo- and triazolopyridines as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006138657A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABARCA В. ET AL.: "Triazolopyridines. Part 24: New polynitrogenated potential helicating ligands". TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 60, no. 27, 28 June 2004 (2004-06-28), pages 5785-5792, XP004516479, ISSN: 0040-4020, page 5787; example 11b *
JONES G. ET AL.: "Triazolopyridines. 18. Nucleophilic Substitution Reactions on Triazolopyridines; A New Route to 2,2'-Bipyridines". TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 53, no. 24, 16 June 1997 (1997-06-16), pages 8257-8268, XP004105816, ISSN: 0040-4020, page 8260; examples 35, 36 *
LATHAM, ELLIOT J. ET AL.: "Fluorescence studies of some 1,2,3-triazolo[1,5-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyridine esters and their vinylogues". JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 33(3), 991-992 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1996, XP002506948, page 991; compounds 7B, 7C *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101883772A (zh) 2010-11-10
CO6280485A2 (es) 2011-05-20
AR068601A1 (es) 2009-11-18
US20090093516A1 (en) 2009-04-09
JP5611044B2 (ja) 2014-10-22
ZA201002043B (en) 2011-05-25
WO2009045753A1 (en) 2009-04-09
AU2008309101A1 (en) 2009-04-09
US8119658B2 (en) 2012-02-21
CN101883772B (zh) 2013-08-14
AU2008309101B2 (en) 2013-12-12
MX2010003565A (es) 2010-04-21
EA201391705A1 (ru) 2014-07-30
JP2010540643A (ja) 2010-12-24
PE20121704A1 (es) 2012-12-17
IL204799A0 (en) 2010-11-30
IL204799A (en) 2014-11-30
CA2701355A1 (en) 2009-04-09
SG190638A1 (en) 2013-06-28
PE20091219A1 (es) 2009-08-14
EA201000563A1 (ru) 2010-10-29
CL2008002916A1 (es) 2010-02-12
US8541444B2 (en) 2013-09-24
EP2205598A1 (en) 2010-07-14
TW200916470A (en) 2009-04-16
NZ584386A (en) 2012-03-30
KR20100085081A (ko) 2010-07-28
US20110288051A1 (en) 2011-11-24
BRPI0817656A2 (pt) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019706B1 (ru) Триазолпиридиновые ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа i
JP5268912B2 (ja) 環状１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤
TWI491608B (zh) 作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代三唑衍生物
CN101754956B (zh) 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
JP6346862B2 (ja) オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン／ピペリジン
WO2019149922A1 (en) Compounds which cause degradation of egfr, for use against cancer
JP6623270B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
KR20140037871A (ko) 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체
KR20180063145A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EA017442B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
JP2011528362A (ja) Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのピリドンおよびピリダゾン類似体
BR122017002949A2 (pt) amidas heterocíclicas como inibidores de quinases
EA015813B1 (ru) Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
JPWO2007135970A1 (ja) ヘテロ環系−シンナミド誘導体
JPWO2004069824A1 (ja) ピラゾール誘導体
EA029499B1 (ru) Ингибиторы rorc2 и способы их применения
EA024939B1 (ru) 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
TW202302575A (zh) 哺乳動物slc6a19功能之小分子抑制劑
BR112022014925B1 (pt) Inibidores macrocíclicos de rip2-quinase, seus usos, e composição farmacêutica
CN110248949A (zh) 免疫蛋白酶体抑制剂
JP7391871B2 (ja) トロポミオシン受容体キナーゼインヒビター及びその調製方法と適用
JP2022543143A (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤として有用な二環ヘテロ環式化合物
TW202328104A (zh) 羰基橋連雜環類化合物、及其組合物與應用
LI et al. Patent 2701355 Summary
JP2007516179A (ja) Ｇタンパク質の機能を阻害するために有用な三環式アミドの代謝産物および増殖性疾患の処置方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU