DE69716745T2 - Ester von hyaluronsäure, sie enthaltende faden und biomaterialen, ihre verwendung in der chirurgie - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Reihe von Esterderivaten der Hyaluronsäure, biologisch abbaubare Fäden, die im Wesentlichen aus solchen Derivaten aufgebaut sind, und ihre Verwendung auf medizinischen und chirurgischen Gebieten.
- Stand der Technik
- Nahtmaterialien sind heutzutage in der modernen chirurgischen Praxis weitverbreitet und sie können aus einer breiten Palette von Materialien hergestellt werden, je nach Art des durchgeführten chirurgischen Eingriffs (Abraham R. Katz et al. „A new synthetic monofilament absorbable suture made from polytrimethylene carbonate" Surgery, Gynecology & Obstetrics, September 1985, vol. 161, S. 213–222; Abraham R. Katz et al. „Evaluation of tensile and absorption properties of polyglycolic acid sutures" Surgery, Gynecology & Obstetrics, October 1970, vol. 131, S. 701–716). Es ist daher möglich, sich zwei verschiedene Arten von Nahtmaterial mit verschiedenen Eigenschaften in Hinblick auf Fadendicke, Zugfestigkeit, Biokompatibilität und biologischer Abbaubarkeit vorzustellen, je nachdem ob sie für ausgedehnte Wunden (Bauchdecke, Thorax, untere Gliedmaßen) oder für kleine Schnitte und Wunden wie im Gesicht, am Mund und an den Weichteilen bestimmt sind. Einige Bedingungen erfordern biokompatible, aber biologisch nicht abbaubare Materialien (wie in der kardiovaskulären Chirurgie), während andere beide Eigenschaften erfordern (wie in der Chirurgie des Urogenitaltraktes). Das Nahtmaterial, welches derzeit auf dem Markt ist, unterscheidet sich zunächst und vor allem in der Art des Polymers, aus dem es hergestellt wurde. Tatsächlich reicht das Spektrum von nicht resorbierbaren Fäden, die wie Surgilene®, Surgilon®, Novafil® und Dermalon® von DG (Davis + Geck – American Cyanamid Company) auf Polyestern, Polypropylen, Nylon und Seide basieren, bis hin zu resorbierbaren Fäden, die wie Vicryl® und Catgut® von Ethicon auf Glykolsäure und Kollagen basieren (A. Pavan et al. „A Comparative Study of Poly Glycolic acid and Catgut as Suture Materials. Histomorphology and Mechanical Properties", Journal of Biomedical Materials Research, vol. 13, S. 477–496, 1979). Da diese Materialien alle eine synthetische Polymermatrix aufweisen, sind sie nur schlecht biokompatibel und nur einige von ihnen sind biologisch abbaubar, so dass sie Entzündungsreaktionen an der Verletzungsstelle, an der sie eingesetzt wurden, verursachen (E. A. Bakkum et al. „Quantitative analysis of the inflammatory reaction surrounding sutures commonly used in operative procedures and the relation to postsurgical adhesion formation" Biomaterials 1995, vol. 16, No. 17, S. 1283–1289) und einen zweiten chirurgischen Eingriff erforderlich machen können, um sie von der Anwendungsstelle zu entfernen.
- Das Patent WO 95/24429 beschreibt Derivate von Carboxypolysacchariden einschließlich Hyaluronsäure, wobei deren Carboxylgruppen mit einem aromatischen Alkohol, einem substituierten aromatischen Alkohol, einem aromatischen heterocyclischen Alkohol, einem substituierten aromatischen heterocyclischen Alkohol, einem N-Hydroxylamin oder Kombinationen davon partiell oder vollständig verestert sind, und beschreibt auch ihre Verwendung auf biomedizinischen und pharmazeutischen Gebieten um z. B. kosmetische Artikel, Gesundheitspflegeartikel, chirurgische Artikel und Diagnosesets herzustellen.
- Das Europäische Patent Nr. 216 453 beschreibt Hyaluronsäureester, bei denen die Carboxylgruppen mit aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heteroaliphatischen Alkoholen partiell oder vollständig verestert sind, sowie Salze der partiellen Ester; pharmazeutische Präparate, welche als aktive Komponente einen oder mehrere dieser Hyaluronsäureester oder Salze davon enthalten; und Medikamente, welche eine pharmakologisch aktive Verbindung oder eine Gruppe von pharmakologisch aktiven Verbindungen und einen Träger mit einem vollständigen oder partiellen Hyaluronsäureester enthalten.
- Schließlich ist die Verwendung von Esterderivaten der Hyaluronsäure für die Herstellung von Biomaterialien, einschließlich von Nahtmaterial, im medizinischchirurgischem Bereich bekannt (
EP 341745 EP 216453 - Kurze Beschreibung der Abbildungen:
-
1 : Test der Zugeigenschaften von Hyaluronsäureestern gemäß der vorliegenden Erfindung. - „Eicosanyl": Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und 20% mit Eicosanylalkohol (Arachidylalkohol; CH3-(CH2)18-CH2-OH) verestert sind und die verbliebenen 5% mit Natrium Salze bilden „Octadecyl": Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol, und die verbliebenen 25% mit Octadecylalkohol (Stearylalkohol; CH3- (CH2)16-CH2-OH) verestert sind.
- „Hexadecyl": Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol, und die verbliebenen 25% mit Hexadecylalkohol (Cetyl- oder auch Palmitylalkohol; CH3-(CH2)14-CH2-OH) verestert sind.
- „Dodecyl": Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol (C6H5-CH2OH), und die verbliebenen 25% mit Dodecylalkohol (Laurylalkohol; CH3-(CH2)10-CH2-OH) verestert sind.
- HYAFF11: Hyaluronsäure-Derivat, welches vollständig mit Benzylalkohol verestert ist (Referenzverbindung).
-
2 : Test der Zugeigenschaften von Hyaluronsäureestern gemäß der vorliegenden Erfindung. -
3 : Test der trockenen Zugfestigkeit des multifilen Fadens, welcher aus einem Esterderivat der Hyaluronsäure hergestellt wurde, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Octadecylalkohol verestert sind (HY11 + octadecyl), im Vergleich zu einem multifilen Fadens, der auf einem vollständig verestertem Benzylester basiert (Hyaff 11). -
4 : Test der feuchten Zugfestigkeit von Fäden, welche aus einem Esterderivat der Hyaluronsäure hergestellt wurden, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Dodecylalkohol verestert sind (HY11 + dodecyl), und von Fäden, welche aus einem Esterderivat der Hyaluronsäure hergestellt wurden, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25 % mit Octadecylalkohol verestert sind (HYll + octadecyl), im Vergleich zu Fäden, die auf vollständig veresterten Benzyl- und Ethylestern basieren (Hyaff 11 bzw. Hyaff 7). -
5 : Vergleich der Zugfestigkeit von Hyaluronsäure-Derivaten. - „HYAFF 11": multifiler Faden bestehend aus einem vollständigen Benzylester der Hyaluronsäure.
- „EICOSANOL": multifiler Faden bestehend aus einem Hyaluronsäureester, bei dem 75 % der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und 20 % mit Eicosanylalkohol verestert sind und die verbliebenen 5 % mit Natrium Salze bilden.
- „CATGUT": monofiles Chromkollagen für chirurgische Nähte.
-
6 : Widerstand gegen Zugspannung eine Woche nach Implantation7 : Widerstand gegen Zugspannung zwei Woche nach Implantation - Beschreibung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Esterderivate der Hyaluronsäure, wobei der erste Teil der Carboxylfunktionen mit einem araliphatischen Alkohol wie Benzylalkohol und der zweite Teil mit einem langkettigen, geraden, aliphatischen Alkohol mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen verestert ist.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendbare Hyaluronsäure kann aus jeder Quelle stammen, z. B. kann sie durch die Extraktion von Hahnenkämmen (
EP 0138572 ; WO 92/18543), durch Fermentierung (WO 95/04132) oder durch biotechnologische Mittel (WO 95/24497) gewonnen werden und das Molekulargewicht kann zwischen 10.000 und 10.000.000 Da, insbesondere zwischen 150.000 und 1.000.000 Da, liegen. - Bei den langkettigen aliphatischen Alkoholen handelt es sich um solche mit einer geraden Kette aus 10 bis 22 Kohlenstoffatomen. Die Steigerung der Zahl der Kohlenstoffatome in der Alkylkette und der Zahl der von der Veresterung mit den obengenannten Alkoholen betroffenen Carboxylfunktionen liefert Esterderivate von Hyaluronsäure mit einem wachsenden Grad an Lipophilie, was im allgemeinen zu hydrophoben Wechselwirkungen führt, wenn sie mit Lösungen oder biologischen Flüssigkeiten in Kontakt kommen, mit dem Ergebnis, das die Zugstärke wie auch die Zeit für den biologischen Abbau von einem Produkt zum anderen, je nach Länge des eingeführten Fettalkohols, variiert. Darüber hinaus ermöglicht es die Kombination von aliphatischen und araliphatischen Estern in einem Hyaluronsäuremolekül, Verbindungen mit einer guten biologischen Abbaubarkeit und gleichzeitig mit einer signifikanten mittelfristigen Zugstärke zu erhalten.
- Das Ausmaß der Veresterung mit aliphatischen Alkoholen kann zwischen 1 und 50% schwanken, insbesondere zwischen 10 und 25%. Das Ausmaß der Veresterung mit einem araliphatischen Alkohol kann zwischen 50 und 75 % schwanken. Ein bevorzugter araliphatischer Alkohol ist Benzylalkohol.
- Die Veresterung mit aliphatischen und araliphatischen Alkoholen kann sämtliche oder einen Teil der verfügbaren Carboxylfunktionen der Hyaluronsäure betreffen. Im letzten Fall bilden die verbliebenen, nicht veresterten Carboxylfunktionen mit Alkali- oder Erdalkalimetallen und quartären Ammoniumsalzen Salze. Insbesondere wird Natrium verwendet.
- Die eingeführten langen Alkylketten mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen verleihen den Esterderivate der Hyaluronsäure Zugeigenschaften, die bisher noch nicht beobachtet wurden und in anderen Fädenarten, die auf Hyaluronsäure basieren, nicht vorhersehbar sind.
- Tatsächlich weisen sie nicht nur eine biokompatible und biologisch abbaubare Polysaccharidmatrix auf und gehören somit zur der Verbindungsklasse, welche wie Hyaluronsäure bioplastische und pharmazeutische Eigenschaften besitzt, sondern man kann ihnen auch variierende Abstufungen von Lipophilie je nach beabsichtigter Verwendung verleihen. Ihre Lipophilie kann durch die Modulation der Einführung einer lipidischen Kette ausgehend von der Estermatrix selbst angepasst werden (Benzylester der Hyaluronsäure, 50 bis 75% Veresterung). In der Tat verleiht die Verlängerung der lipidischen Kette des Polymers (von C 10 nach C 22) dem Material eine Struktur mit stärkeren hydrophoben Eigenschaften und reguliert seine Abbaubarkeit im Laufe der Zeit.
- Die vorliegende Erfindung umfasst auch biologisch abbaubare Fäden, die im Wesentlichen aus den oben beschriebenen Estern aufgebaut sind.
- Die Herstellung dieser Fäden umfasst zunächst die Synthese solcher Ester. Dies kann erfolgen durch die Veresterung eines ersten Teils der Carboxylfunktionen der Hyaluronsäure mit einem araliphatischen Alkohol und Veresterung eines zweiten Teils der Carboxylfunktionen der Hyaluronsäure mit geraden Alkylketten von C 10 bis C 22 enthaltenden Alkoholen und Salzbildung der möglichen verbliebenen Carboxylfunktionen, welche nicht an den Veresterungsschritten beteiligt waren.
- Die verbleibenden Schritte um Ester in Fäden umzuformen, sind solche, die allgemein auf dem Gebiet der Fadenherstellung verfügbar sind, z. B. über Extrusionstechniken. Eine Anwendung dieser Techniken wird im experimentellen Teil, Beispiel 1 gezeigt. Die Fäden können für Nähte oder für die Herstellung von Gaze, nicht-gewebten Stoffen, Netzen, Schläuchen und Produkten, die aus Verbindungen solcher Formen bestehen, verwendet werden, welche je nach Bedarf verschiedene Abstufungen für die biologische Abbaubarkeit und Verweilzeiten aufweisen. Im Anbetracht der ausgezeichneten biologischen Abbaubarkeit von Fäden aus diesen Estern, ist es möglich, eine zweite Operation zu ihrer Entfernung zu vermeiden, wie es normalerweise bei den auf dem Markt erhältlichen Nahtmaterialien üblich ist.
- Vor allem wenn die Fäden in Form von chirurgischem Nahtmaterial vorliegen, sind sie gekennzeichnet durch einen multifilen Aufbau und einer Zugstärke welche je nach verwendetem Esterderivat zwischen 300 und 1800 g/cm2 variiert. Die Fäden weisen vorzugsweise einen Durchmesser zwischen 75 und 800 μm auf.
- Die Haupteigenschaft dieser Materialien ist ihre Zugstärke, welche auf Basis der folgenden Parametern erhalten werden kann:
-
- – das Molekulargewicht der Ausgangshyaluronsäure;
- – der Art des langkettigen, aliphatischen Alkohols, welcher im zweiten Veresterungsschritt verwendet wird,
- – dem Anteil an Carboxylgruppen, die an der Veresterungsreaktion mit dem langkettigen Fettalkohol beteiligt sind.
-
1 zeigt die unterschiedlichen Zugeigenschaften eines Esterderivates von Hyaluronsäure mit Benzylalkohol (Hyaff 11) im Vergleich zu denen von Derivaten der vorliegenden Erfindung in einer feuchten Umgebung (Salzlösung), vor allem wenn die substituierte Alkylkette wächst (Dodecylalkohol, Hexadecylalkohol, Octadecylalkohol, Eicosanylalkohol). - Die so zusammengesetzten Fäden können vorteilhaft in der Chirurgie eingesetzt werden, wie z. B. bei der Kieferchirurgie, bei Nähten in Geweben, die eine lange Abbauzeit erfordern, wie das der Fall ist bei Materialien, welche in ständigem Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommen, oder bei Geweben, die eine schnelle Abbauzeit erfordern, wie das der Fall ist bei direktem Kontakt zu Weichteilen wie es in der plastischen Chirurgie vorkommt, als Füllmittel in der ästhetischen Chirurgie und in der Zahnheilkunde.
- Darüber hinaus können die Fäden aufgrund ihres Gehaltes an Hyaluronsäure-Derivaten laut dieser Erfindung als Bakteriostatika agieren und die Proliferation von Entzündungszellen begrenzen.
- Experimenteller Teil
- Die Zugeigenschaften der Esterderivate der Hyaluronsäure wurden mittels eines computerisierten Zugspannungsmessgeräts T-10 von Monsanto ermittelt, einem Gerät, welches die auf ein bestimmtes Material ausgeübte Zugspannung kontrollieren kann. Gewöhnlich werden die Zugeigenschaften eines Materials entsprechend seinem Widerstand gegen Spannung gemessen. Wenn man die Zugfestigkeit berechnet, müssen drei miteinander korrelierte Hauptwerte berücksichtigt werden: Bruchlast, Reißdehnung und Schubelastizitätsmodul.
-
- – Die Bruchlast gibt die Größe der Spannung wieder, die notwendig ist, um einen Bruch des Fadens zu bewirken.
- – Die Reißdehnung gibt das Ausmaß der Fadendehnung bis an den Punkt, an dem er bricht, wieder.
- – Der Schubelastizitätsmodul stellt die Größe der Spannung dar, welche aufgewendet werden muss, bevor der Faden zu dehnen beginnt.
- Der Schubelastizitätsmodul ist daher mit der Dehnung des Fadens korreliert. Das bedeutet, dass der Prozentsatz an Dehnung an der Zerreißgrenze um so höher ist, je größer die elastischen Eigenschaften des Fadens sind.
- Vor allem zeigten die weiter unten aufgeführten Esterderivate der Hyaluronsäure entsprechend den Variationen der eingeführten lipidischen Kette eine deutlichere Dehnung mit steigender Zahl der Kohlenstoffatome im Alkohol. Tatsächlich zeigt die Verarbeitung der in
2 dargestellten Daten, dass die verschiedenen Hyaluronsäureesterfäden verschiedene Dehnungsgrade aufwiesen. Im Fall des Benzylesterderivats war die Dehnung praktisch gleich null, während die Dodecyl- und Hexadecylderivate eine Steigerung der Dehnung des Materials zeigten, welche proportional zur eingeführten lipidischen Kette war (Hexadecyl > Dodecyl). - Beispiel 1:
- Herstellung eines multifien Fadens aus einem Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75 der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Octadecylalkohol (Stearylalkohol, CH3-(CH2)16-CH2-OH) verestert wurden. Das Esterderivat wird in DMSO in einer Konzentration von 150 mg/ml bei einer Temperatur von 30°C gelöst. Das gelöste Derivat wird durch ein 20 μm-Sieb filtriert und in einen Extrusionsreaktor gegeben, der mit einer Spinndüse mit Löchern von 100 – 80 μm verbunden ist. Das Produkt wird in ein ein Lösungsmittel enthaltendes Koagulationsbad extrudiert, was eine Extraktion von DMSO aus dem Produkt ermöglicht (zum Beispiel Ethanol), und das Material, welches aus der Spinndüse austritt, wird auf eine Reihe von Spulen gewickelt und trockengeblasen.
- Beispiel 2:
- Test der trockenen Zugfestigkeit eines multifiten Fadens aus einem Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75 % der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Octadecylalkohol verestert wurden, verglichen mit einem multifiten Faden, der auf einem vollständig veresterten Benzylester (Hyaff 11) basiert.
- Das Esterderivat wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und der so erhaltene multifile Faden wird unter Zugspannung gesetzt, um seine Zugfestigkeit zu messen. Zu diesem Zweck wird ein Zugspannungsmessgerät T-10 von Monsanto verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
3 wiedergegeben. Wie man erkennen kann, wies das „Lipid"-Derivat einen besseren Widerstand gegen Spannung auf als der multifile Faden, der auf einem vollständig veresterten Benzylester basiert. - Beispiel 3:
- Test der feuchten Zugfestigkeit von Fäden aus einem Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Octadecylalkohol verestert wurden, und Fäden aus einem Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und die verbliebenen 25% mit Dodecylalkohol (Laurylalkohol; CH3-(CH2)10-CH2-OH) verestert wurden, im Vergleich zu Fäden, die auf vollständig veresterten Benzyl- und Ethylestern basieren (Hyaff 11, bzw. Hyaff 7).
- Die Esterderivate werden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die so erhaltenen Fäden werden 15 h lang in eine wässrigen Lösung aus 0,9% NaCl w/v getaucht und dann unter Zugspannung gesetzt, um ihre Zugfestigkeit zu messen. Zu diesem Zweck wurde ein Zugspannungsmessgerät T-10 von Monsanto verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
4 wiedergegeben. Wie man erkennen kann, wies das „Lipid"-Derivat einen unterschiedlichen Widerstand gegenüber Spannung auf, je nach der Variation der eingefügten Ketten (Dodecyl < Octadecyl), als die Fäden, die aus den Hyaffl 1- und Hyaff7-Derivaten erhalten wurden. - Beispiel 4
- Test der Zugfestigkeit der Fäden, die aus einem Hyaluronsäure-Derivat bestehen, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und 20% mit Eicosanylalkohol (Arachidylalkohol, CH3-(CH2)18-CH2-OH) verestert wurden und die verbliebenen 5% mit Natrium ein Salz bilden, gefolgt von einer in vivo Implantation in ein Tiermodel. Materialien:
-
- – Multifiler Faden aus einem vollständigen Benzylester der Hyaluronsäure (HYAFF 11);
- – Multifiler Faden aus dem Hyaluronsäure-Derivat, bei dem 75% der Carboxylfunktionen mit Benzylalkohol und 20% mit Eicosanylalkohol verestert wurden und die verbliebenen 5% mit Natrium ein Salz bilden (HYAFFI1/p75 + Eicosanylalkohol);
- – Chromgegerbter multifiler Faden für chirurgische Nähte, CATGUT © (Kollagen);
- – biokompatibles und biologisch abbaubares Gleitmittel SQUALANO, Aldrich;
- – Zugspannungsmessgerät T-10 von Monsanto.
- Beschreibung:
- Es wurde eine subkutane Implantation an 14 S.D.-Harlan-Ratten durchgeführt, wobei folgende Sorten von Nahtmaterial an jeder Ratte verwendet wurde: HYAFF 11, HYAFF 11 mit Squalan als Gleitmittel, HYAFFI1/p75 + Eicosanylalkohol, HYAFFI1/p75+ Eicosanylalkohol mit Squalan als Gleitmittel und kommerzielles Nahtmaterial CATGUT ®.
- Die Fäden wurden mit einer lipophilen Substanz wie Squalan geschmiert, einem natürlich vorkommenden, gesättigten aliphatischen, Kohlenwasserstoff mit 30 Kohlenstoffatomen, um zu ermitteln, ob diese Art von Behandlung einen besseren Schutz gegenüber biologischen Flüssigkeiten gewährt.
- Die Ratten wurden in zwei Gruppen eingeteilt und nach 7 bzw. 14 Tagen geopfert, um die Zugeigenschaften der Fäden zu ermitteln.
-
5 vergleicht die Zugfestigkeit der Derivate aus HYAFF 11 und HYAFFI1/p75 + Eicosanylalkohol, beide geschmiert und nicht geschmiert, mit der vom kommerziellen CATGUT vor der Implantation. - Die Zugeigenschaften der Materialien sind ähnlich.
-
6 zeigt die abnehmende Zugfestigkeit eine Woche nach der Implantation. Das kommerzielle Nahtmaterial und das aus HYAFFII/p75 + Eicosanylalkohol weisen ein ähnliches Verhalten auf und die geschmierten Fäden zeigten den höchsten Widerstand. -
7 zeigt die Ergebnisse zwei Wochen nach der Implantation. Wie man erkennen kann, war es unmöglich, das CATGUT-Nahtmaterial für den Test der Zugfestigkeit aus der Stelle zu entfernen, da es vollständig abgebaut war. Die Fäden aus HYAFFI1/p75 + Eicosanylalkohol andererseits wiesen eine Zugfestigkeit auf, die um 60% höher lag als die von HYAFFI 1-Fäden.
Claims (21)
- Ester-Derivate von Hyaluronsäure, wobei ein erster Teil der carboxylischen Funktionen mit einem araliphatischen Alkohol, ein zweiter Teil mit langkettigen gerade aliphatischen Alkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen verestert wird, und wobei die möglichen nicht-veresterten carboxylischen Funktionen, wenn vorhanden, Salze bilden, vorausgesetzt, dass: wenn der araliphatische Alkohol Benzyl-Alkohol ist und der aliphatische Alkohol ein langkettigen gerader aliphatischen Alkohol mit C10–C20 Kohlenstoff-Atomen, die mit Benzyl-Alkohol veresterten Funktionen weniger als 75% betragen.
- Ester-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei der Ester Benzyl-Alkohol ist.
- Ester-Derivate gemäß den Ansprüchen 1–2, wobei der langkettige gerade Alkohol aus der Gruppe bestehend aus Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Oktadecyl-,Eicosyl-, Docosylalkohol ausgewählt wird.
- Ester-Derivate gemäß den Ansprüchen 1–3, wobei der Anteil der carboxylischen Funktionen von mit araliphatischen Alkoholen veresterter Hyaluronsäure von 50 bis 75% variiert.
- Ester-Derivate gemäß den Ansprüchen 1–4, wobei der Anteil an mit langkettigen aliphatischen Alkoholen veresterten carboxylischen Funktionen zwischen 10 und 25% beträgt.
- Ester-Derivate gemäß den Ansprüchen 1–6, wobei die verbleibenden carboxylischen Funktionen mit Alkali- und Erdalkalimetallen sowie quartären Ammoniumsalzen Salze bilden.
- Ester-Derivate gemäß Anspruch 6, wobei die verbleibenden carboxylischen Funktionen mit Natrium Salze bilden.
- Ester-Derivate gemäß den Ansprüchen 1–7, wobei die Ausgangs-Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 10.000 bis 10.000.000 Da aufweist.
- Ester-Derivate gemäß Anspruch 8, wobei die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 150.000 bis 1.000.000 Da aufweist.
- Biologisch abbaubare Fäden, die eine multifile Gestalt und eine Zugfestigkeit von 300 bis 800 g/cm2 aufweisen, bestehend im Wesentlichen aus Ester-Derivaten von Hyaluronsäure, wobei ein erster Teil der carboxylischen Funktionen mit einem araliphatischen Alkohol, ein zweiter Teil mit langkettigen gerade aliphatischen Alkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen verestert wird, und wobei die möglichen nicht-veresterten carboxylischen Funktionen, wenn vorhanden, Salze bilden.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß Anspruch 10, wobei der araliphatische Alkohol Benzyl-Alkohol ist.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–11, wobei der langkettige gerade aliphatische Alkohol aus der Gruppe bestehend aus Decyl-, Dodecyl-, Hexadecyl-, Oktadecyl-, Eicosyl-, Docosylalkohol ausgewählt wird.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–12, wobei der Anteil der mit araliphatischen Alkoholen veresterten carboxylischen Funktionen von Hyaluronsäure von 50 bis 75% variiert.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–13, wobei der Anteil an mit langkettigen aliphatischen Alkoholen veresterten carboxylischen Funktionen zwischen 10 und 25% beträgt.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–14, wobei die verbleibenden carboxylischen Funtionen mit Alkali- und Erdalkalimetallen sowie quartären Ammoniumsalzen Salze bilden.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß Anspruch 15, wobei die verbleibenden carboxylischen Funtionen mit Natrium Salze bilden.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–16, wobei die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 10.000 bis 10.000.000 Da aufweist. 18. Biologisch abbaubare Fäden gemäß den Ansprüchen 10–16, wobei die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 150.000 bis 1.000.000 Da aufweist. 19. Biologisch abbaubare Fäden gemäß Ansprüchen 10–18, die einen Durchmesser von 75 bis 800 Mikrometer aufweisen.
- Biologisch abbaubare Fäden gemäß Anspruch 19 in der Form chirurgischem Nahtmaterial
- Biomaterialien, Gesundheitspflege-Produkte und chirurgische Artikel in Form von Gazen, Netzen, nicht-gewebten Stoffen, Schläuchen sowie Verbindungen davon, die Fäden gemäß den Ansprüchen 10–19 enthalten. 22. Ein Verfahren zur Herstellung der biologisch abbaubaren Fäden gemäß den Ansprüchen 10–19, welches folgende Schritte umfasst: a) Veresterung eines ersten Teils der carboxylischen Funktionen von Hyaluronsäure mit araliphatischem Alkohol, b) Veresterung der möglichen verbleibenden carboxylischen Funktionen mit aliphatischen langkettigen geraden Alkohohlen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen; c) Salzbildung der verbleibenden, in die vorangegangenen Veresterungs-Schritte nicht einbezogenen carboxylischen Funktionen von Hyaluronsäure. d) Zuführen der in Schritt c) erzielten Hyaluron-Misch-Ester konventionellen Fäden bildenden Verfahren.
- Verwendung von Ester-Derivaten von Hyaluronsäure, wobei ein erster Teil der carboxylischen Funktionen mit einem araliphatischen Alkohol, ein zweiter Teil mit langkettigen gerade aliphatischen Alkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen verestert wird, und wobei die möglichen nichtveresterten carboxylischen Funktionen, wenn vorhanden, Salze bilden, für die Herstellung von Fäden zum Gebrauch in allgemeiner Chirurgie, Kieferchirurgie, plastischer Chirurgie, ästhetischer Chirurgie und Zahnheilkunde.
- Verwendung von Ester-Derivaten von Hyaluronsäure, wobei ein erster Teil der carboxylischen Funktionen mit einem araliphatischen Alkohol, ein zweiter Teil mit langkettigen gerade aliphatischen Alkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen verestert wird, und wobei die möglichen nichtveresterten carboxylischen Funktionen, wenn vorhanden, Salze bilden, für die Herstellung von Fäden zum Gebrauch als Füllmittel in der ästhetischen Chirurgie.
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