JP4221734B2 - ヒアルロン酸エステル、これを含有する糸および生体適合材料、ならびに外科手術におけるその使用 - Google Patents
ヒアルロン酸エステル、これを含有する糸および生体適合材料、ならびに外科手術におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、ヒアルロン酸の一連の新規なエステル誘導体の調製、本質的にこの誘導体で構成される生物分解性糸、ならびに内科医療および外科手術分野でのこれらの使用に関する。
背景技術
縫合糸は近代外科手術の実用において現在広く使用されており、実施される外科手術のタイプによって広い範囲の材料で製造することができる（Abraham R.Katzら、「ポリトリメチレンカーボネートから製造される新規な吸収性合成モノフィラメント縫合糸」Surgery,Gynecology & Obstetrics, 1985.9,vol.161,p.213-222；Abraham R.Katzら、「ポリグリコール酸縫合糸の引張および吸収特性の評価」Surgery,Gynecology & Obstetrics, 1970.10,vol.131,p.701-716）。したがって、広い裂口（腹壁、胸部、下肢）または顔、口および軟組織などの小さな切開および傷口のいずれを目的とするかによって、各種のゲージ、引張強度、生体適合性および生物分解特性を有する各種タイプの縫合糸を想定することが可能である。（心臓血管外科手術など）場合によっては、材料は生体適合性は必要であるが生物分解性は必要とせず、（尿路外科手術などの）別の場合にはこれらの特性の両方が必要とされる。現在市販されている縫合糸はまず第一に製造されているポリマーのタイプにおいて差異がある。実際、DG（Davis＋Geck−American Cyanamid Company）製のSurgilene▲Ｒ▼,Surgilon▲Ｒ▼,Novafil▲Ｒ▼およびDermalon▲Ｒ▼などのポリエステル、ポリプロピレン、ナイロンおよびシルクを基礎とする非再吸収性糸から、Ethicon製のVicry▲Ｒ▼およびCatgut▲Ｒ▼（A.Pavanら、「縫合材料としてのポリグリコール酸およびCatgutの比較研究；組織形態および機械的性質」、Journal of Biomedical Materials Research,vol.13,p.477-496,1979）などのグリコール酸およびコラーゲンを基礎とする再吸収性糸まで差異がある。これらの材料はすべて合成ポリマーマトリックスを有しているので、生体適合性が弱く、またこれらの一部のみが生物分解性であり、したがって、適用された病変部位での炎症性反応の原因となり（E.A.Bakkumら、「手術手技において通常使用される縫合糸の周囲の炎症反応および術後癒着の形成との関連性の定量分析」、Biomaterials 1995,vol.16,No.17,p.1283-1289）、また適用部位からこれらを除去するための第２の外科手術が必要になることもある。最近、内科医療−外科手術セクタ（sector）での縫合糸を含む生体適合材料の製造におけるヒアルロン酸エステル誘導体の使用が知られている（ヨーロッパ特許EP 341745およびEP 216453）。
【図面の簡単な説明】
図１：本発明にしたがうヒアルロン酸エステルの引張特性の試験。
「エイコサニル」：「カルボキシル基」（以下「カルボキシ基」ともいう）の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体（実施例４で取得）。
「オクタデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がオクタデシルアルコール（ステアリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）16-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例３で取得）。
「ヘキサデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がヘキサデシルアルコール（セチルパルミチルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）14-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例２で取得）。
「ドデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコール（Ｃ6Ｈ5-ＣＨ2ＯＨ）でエステル化され、そして残り25％がドデシルアルコール（ラウリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）10-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例１で取得）。
HYAFF11：ヒアルロン酸のベンジル型アルコールとの全エステル（対照化合物）。
図２：本発明にしたがうヒアルロン酸エステルの引張特性の試験。
図３：全エステル化したベンジルエステル（Hyaff11）を基礎とするマルチフィラメントと比較した、実施例３に従って調製したエステル誘導体で製造したマルチフィラメントの乾燥引張抵抗の試験。
図４：全エステル化したベンジルおよびエチルエステル（それぞれHyaff11およびHyaff7）を基礎とする糸と比較した、実施例１および３に従って調製したエステル誘導体で製造した糸の湿潤引張抵抗の試験。
図５：ヒアルロン酸誘導体の引張抵抗の比較。
「HYAFF11」：ヒアルロン酸の全ベンジル型エステルで製造したマルチフィラメント糸。
「EICOSANOL」：実施例４で取得したヒアルロン酸エステルで製造したマルチフィラメント糸。
「CATGUT」：外科縫合用のクロム化（chromic）コラーゲンモノフィラメント。
図６：インプラント（implant）後１週間目の引張抵抗。
図７：インプラント後２週間目の引張抵抗。
発明の開示
本発明は、カルボキシ基の第１の部分がベンジルアルコールなどの芳香脂肪族アルコールでエステル化され、そして第２の部分が10〜22炭素原子を有する長い直鎖脂肪族アルコールでエステル化されているヒアルロン酸の新規エステル誘導体について記載する。
本発明で使用することができるヒアルロン酸はどんな起源から誘導されたものでもよく、例えば雄鶏のとさかからの抽出（EP 0138572；WO 92/18543）、発酵（WO 95/04132）または生物工学技術（WO 95/24497）によって取得することができ、そしてその分子量は10,000〜10,000,000Da、特に150,000〜1,000,000Daの範囲のものが可能である。
長鎖脂肪族アルコールは10〜22炭素原子数の直鎖を有するものである。アルキル鎖の炭素原子数および上記のアルコールとのエステル化に関与するカルボキシ基の数の増加にともなって親油性（lipophilia）の度合いが増加してゆくヒアルロン酸エステル誘導体が生成され、これは一般的に溶液または生体液と接触したときに疎水性相互作用をもたらし、それによって、導入されたリピドアルコールの長さに従って生成物間で引張強度および生物分解時間が異なる結果となる。
さらに、ヒアルロン酸分子上の脂肪族および芳香脂肪族エステルの組合せによって、良好な生物分解性と同時に重要な意義がある中程度期間の引張強度を示す化合物を取得することができる。
脂肪族アルコールでのエステル化の程度は1〜50％、特に10〜25％に変更することができる。芳香脂肪族アルコールでのエステル化の程度は50〜75％に変更することができる。好ましい芳香脂肪族アルコールはベンジル型アルコールである。
脂肪族および芳香脂肪族でのエステル化にはヒアルロン酸の可能なカルボキシ基の全部または一部を関与させることができる。後者の場合、残りの非エステル化カルボキシ基はアルカリ、アルカリ土類金属および第四級アンモニウム塩で塩化される。特にナトリウムが使用される。
導入される10〜22炭素原子の長いアルキル鎖は、そのヒアルロン酸のエステル誘導体に、それまで観察されたことはなく、またその他のヒアルロン酸を基礎とする糸形態で予知することができない引張特性を与える。
実際、このようにヒアルロン酸のように生物プラスチックおよび薬事特性を有する化合物のクラスに属する、生体適合性および生物分解性多糖類マトリックスを有する他に、目的とする用途に従ってこれらに程度が異なる親油性を与えることができる。それらの親油性はエステルマトリックス自体（50〜75％がエステル化されたヒアルロン酸のベンジルエステル）を出発物質としてリピド鎖の挿入をモジュレートすることによって調整することができる。実際、ポリマーのリピド鎖の増加（Ｃ10〜Ｃ22）はその物質により強い疎水特性を有する構造を与え、経時的分解をモジュレートする。
本発明は本質的に上記のエステルによって構成される生物分解性糸をも含む。
これらの糸の調製には最初にこれらのエステルの合成が関与する。これは、ヒアルロン酸のカルボキシ基の第１の部分の芳香脂肪族アルコールでのエステル化、ヒアルロン酸のカルボキシ基の第２の部分のＣ10〜Ｃ22直鎖アルキルアルコールでのエステル化、およびエステル化ステップに関与しないで残存しうるカルボキシ基があればその塩化によって実施することができる。
エステルから糸を形成するための次のステップは例えば押出し技術などの糸製造分野で普通利用し得るものである。これらの技術の１適用例を実験の部の実施例６で示す。
この糸を、必要に応じて各種の程度の生物分解性および滞留時間を示す、縫合糸として、またはガーゼ、不織布、網、チューブ、およびこれらの形状の組合せで構成される製品の調製のために使用することができる。これらのエステルで製造した糸の優れた生物分解性によって、市販の縫合糸での通常の場合のような、これらの糸を除去するための第２の手術を回避することが可能である。
特に、外科用縫合糸の形態で存在する場合、糸は直径が75〜800ミクロンで引張強度が使用するエステル誘導体によって300〜1800g/cm2の差異があるマルチフィラメント構造の特性を有するものが好ましい。
これらの材料の主要な特性は以下のパラメーターを基礎として得ることができる引張強度である：
−出発ヒアルロン酸の分子量；
−第２のエステル化ステップで使用する長鎖脂肪族アルコールのタイプ；
−長鎖リピドアルコールとのエステル化反応に関与するカルボキシ基の割合。
図１は湿潤環境（食塩溶液）下での本発明の誘導体（実施例１〜４）とヒアルロン酸のベンジルアルコールエステル誘導体（Hyaff11）との引張特性の差異を、特に置換されたアルキル鎖の増加（ドデシルアルコール；ヘキサデシルアルコール；オクタデシルアルコール；エイコサニルアルコール）にしたがって示している。
このようにして構成された糸は顎骨顔面外科などの外科手術、生体液と常に接触する材料の場合などの長期の分解時間を必要とする組織の縫合、または形成外科手術で発生するような軟組織と接触する場合などの迅速な分解を必要とする組織の縫合において、また美容外科における充填材として、そして歯科において使用するのに有利である。
さらに、ヒアルロン酸誘導体中の含有物によって、本発明の糸は静菌剤として作用し、そして炎症細胞の増殖を制限することができる。
実験の部
与えられた材料に適用する引張応力を調節することができる器具としてMONSANTOのコンピュータ張力計T-10を使用して、ヒアルロン酸のエステル誘導体の引張特性を評価した。一般的には、ある材料の引張特性は応力に対するその抵抗にしたがって測定する。引張抵抗を測定する場合、破断点の負荷、破断点伸びおよび剛性率の主要な３つの関連数値を考慮しなければならない。
−破断点の負荷は糸を破断させるのに必要な応力の量を与える。
−破断点伸びは破断する時に糸が伸びた程度である。
−剛性率は糸が伸び始めるまでに適用しなければならない応力の量を表す。
したがって、剛性率は糸の伸びに関係する。実際、糸の弾性特性が大きいほど、破断点の伸び率が高い。
特に、導入されたリピド鎖の変化にしたがって、以下に報告するヒアルロン酸のエステル誘導体は、アルコール中の炭素原子の数が増加するにつれて、より顕著な伸びを示した。実際、図２で報告したデータを処理すると、各種のヒアルロン酸エステル糸は各種の程度の伸びを与えることが示された。ベンジルエステル誘導体の場合は、伸びは実質的にゼロであるが、一方ドデシルおよびヘキサデシル誘導体は導入されたリピド鎖に比例した材料の伸びの増加を示した（ヘキサデシル＞ドデシル）。
実施例１
カルボキシ基の75％がベンジルアルコール（Ｃ6Ｈ5-ＣＨ2ＯＨ）でエステル化され、そして残り25％がドデシルアルコール（ラウリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）10-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ドデシルブロマイド0.62g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物4.8gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびドデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例２
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がヘキサデシルアルコール（セチルパルミチルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）14-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ヘキサデシルブロマイド0.76g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびヘキサデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例３
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化さ、そして残り25％がオクタデシルアルコール（ステアリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）16-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、オクタデシルブロマイド0.83g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5.1gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびオクタデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例４
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、エイコサニルブロマイド0.72g（2ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびエイコサニルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例５
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、15％がドコサニルアルコール（ＣＨ3-（ＣＨ2）20-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り10％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ドコサニルブロマイド0.58g（1.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物4.9gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびドコサニルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例６
実施例３で調製したヒアルロン酸誘導体からのマルチフィラメントの調製。
実施例３にしたがって調製したエステル誘導体を30℃でDMSO中に溶解して濃度150mg/mlにする。溶解した誘導体を20ミクロンメッシュで濾過し、100個の80ミクロン孔を有するスピネレット（spinneret）に接続した押出し反応機に入れる。生成物からDMSOを抽出することが可能な溶媒（例えばエタノール）を含有する凝固浴中に生成物を押し出し、スピネレットから出てくる物質を一連のドラフトボビンに巻取り、送風乾燥する。
実施例７
全エステル化したベンジルエステル（Hyaff11）を基礎としたマルチフィラメントと比較した、実施例３にしたがって調製したエステル誘導体で製造したマルチフィラメントの乾燥引張抵抗の試験。
実施例３にしたがって調製したエステル誘導体を実施例６に記載した手法にしたがって加工し、これによって得られたマルチフィラメントの引張抵抗を測定するため、これを応力下に置く。この目的のために、Monsanto製のT10 Tensiometerを使用する。得られた結果を図３に示す。これからわかるように、全エステル化したベンジルエステルに基づくマルチフィラメントよりも、「リピド」誘導体の方が応力に対して良好な抵抗を示した。
実施例８
全エステル化したベンジルおよびエチルエステル（それぞれHyaff11およびHyaff7）に基づく糸に比較した、実施例１および３にしたがって調製したエステル誘導体で製造した糸の湿潤引張抵抗の試験。
実施例１および３にしたがって調製したエステル誘導体を、実施例６に記載した手法にしたがって加工する。これによって得られた糸の引張抵抗を測定するため、糸を0.9％NaCl w/vの水溶液に15時間浸漬し、これを応力下に置く。この目的のために、Monsanto製のT10 Tensiometerを使用する。得られた結果を図４に示す。これからわかるように、「リピド」誘導体は、導入した鎖が変化するにつれて（ドデシル＜オクタデシル）、Hyaff11およびHyaff7誘導体から得られた糸が示すものとは異なる対応力抵抗を示した。
実施例９
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体で構成された糸の、動物モデル中へのin vivoインプラント後の引張抵抗の試験。
材料：
−ヒアルロン酸の全ベンジルエステル（HYAFF11）のマルチフィラメント糸；
−実施例４にしたがったヒアルロン酸誘導体（HYAFF11/p75+エイコサニルアルコール）のマルチフィラメント糸；
−外科縫合用のクロム化モノフィラメント、CATGUT_（コラーゲン）；
−生体適合性および生物分解性潤滑剤SQUALANO,Aldrich；
−Monsanto製T-10 Tensiometer
説明：
各ラットに以下の型の縫合糸を使用して、14 S.D.Harlanラットに皮下インプラントを実施した：HYAFF11, Squalaneで潤滑にしたHYAFF11, HYAFF11/p75+エイコサニルアルコール、Squalaneで潤滑にしたHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールおよび市販のCATGUT_縫合糸。
糸を30炭素原子からなる天然物質起源の飽和脂肪族炭化水素化物であるSqualaneなどの親油性物質で潤滑にした。これはこの型の処理が生体液に対してよりよい保護を与えるかどうかを評価するためである。
糸の引張特性を評価するため、ラットを２つのグループにさらに分割し、それぞれ７および14日後に犠牲にした。
図５はインプラント前のCATGUT_市販縫合糸との、潤滑化および非潤滑化した誘導体、HYAFF11およびHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの引張抵抗の比較である。
これらの材料の引張特性は同程度である。
図６にインプラント後１週間目の引張抵抗の減少を示す。市販縫合糸およびHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの糸は同様の挙動を示し、潤滑化した糸は最も抵抗が大きかった。
図７にインプラント後２週間目の結果を示す。これからわかるように、CATGUT_縫合糸は完全に分解されたので、引張抵抗を試験するためにその部位から取り出すことは不可能だった。他方、HYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの糸はHYAFF11の糸よりも60％大きい引張抵抗を示した。
本発明は、ヒアルロン酸の一連の新規なエステル誘導体の調製、本質的にこの誘導体で構成される生物分解性糸、ならびに内科医療および外科手術分野でのこれらの使用に関する。
背景技術
縫合糸は近代外科手術の実用において現在広く使用されており、実施される外科手術のタイプによって広い範囲の材料で製造することができる（Abraham R.Katzら、「ポリトリメチレンカーボネートから製造される新規な吸収性合成モノフィラメント縫合糸」Surgery,Gynecology & Obstetrics, 1985.9,vol.161,p.213-222；Abraham R.Katzら、「ポリグリコール酸縫合糸の引張および吸収特性の評価」Surgery,Gynecology & Obstetrics, 1970.10,vol.131,p.701-716）。したがって、広い裂口（腹壁、胸部、下肢）または顔、口および軟組織などの小さな切開および傷口のいずれを目的とするかによって、各種のゲージ、引張強度、生体適合性および生物分解特性を有する各種タイプの縫合糸を想定することが可能である。（心臓血管外科手術など）場合によっては、材料は生体適合性は必要であるが生物分解性は必要とせず、（尿路外科手術などの）別の場合にはこれらの特性の両方が必要とされる。現在市販されている縫合糸はまず第一に製造されているポリマーのタイプにおいて差異がある。実際、DG（Davis＋Geck−American Cyanamid Company）製のSurgilene▲Ｒ▼,Surgilon▲Ｒ▼,Novafil▲Ｒ▼およびDermalon▲Ｒ▼などのポリエステル、ポリプロピレン、ナイロンおよびシルクを基礎とする非再吸収性糸から、Ethicon製のVicry▲Ｒ▼およびCatgut▲Ｒ▼（A.Pavanら、「縫合材料としてのポリグリコール酸およびCatgutの比較研究；組織形態および機械的性質」、Journal of Biomedical Materials Research,vol.13,p.477-496,1979）などのグリコール酸およびコラーゲンを基礎とする再吸収性糸まで差異がある。これらの材料はすべて合成ポリマーマトリックスを有しているので、生体適合性が弱く、またこれらの一部のみが生物分解性であり、したがって、適用された病変部位での炎症性反応の原因となり（E.A.Bakkumら、「手術手技において通常使用される縫合糸の周囲の炎症反応および術後癒着の形成との関連性の定量分析」、Biomaterials 1995,vol.16,No.17,p.1283-1289）、また適用部位からこれらを除去するための第２の外科手術が必要になることもある。最近、内科医療−外科手術セクタ（sector）での縫合糸を含む生体適合材料の製造におけるヒアルロン酸エステル誘導体の使用が知られている（ヨーロッパ特許EP 341745およびEP 216453）。
【図面の簡単な説明】
図１：本発明にしたがうヒアルロン酸エステルの引張特性の試験。
「エイコサニル」：「カルボキシル基」（以下「カルボキシ基」ともいう）の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体（実施例４で取得）。
「オクタデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がオクタデシルアルコール（ステアリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）16-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例３で取得）。
「ヘキサデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がヘキサデシルアルコール（セチルパルミチルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）14-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例２で取得）。
「ドデシル」：カルボキシ基の75％がベンジルアルコール（Ｃ6Ｈ5-ＣＨ2ＯＨ）でエステル化され、そして残り25％がドデシルアルコール（ラウリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）10-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体（実施例１で取得）。
HYAFF11：ヒアルロン酸のベンジル型アルコールとの全エステル（対照化合物）。
図２：本発明にしたがうヒアルロン酸エステルの引張特性の試験。
図３：全エステル化したベンジルエステル（Hyaff11）を基礎とするマルチフィラメントと比較した、実施例３に従って調製したエステル誘導体で製造したマルチフィラメントの乾燥引張抵抗の試験。
図４：全エステル化したベンジルおよびエチルエステル（それぞれHyaff11およびHyaff7）を基礎とする糸と比較した、実施例１および３に従って調製したエステル誘導体で製造した糸の湿潤引張抵抗の試験。
図５：ヒアルロン酸誘導体の引張抵抗の比較。
「HYAFF11」：ヒアルロン酸の全ベンジル型エステルで製造したマルチフィラメント糸。
「EICOSANOL」：実施例４で取得したヒアルロン酸エステルで製造したマルチフィラメント糸。
「CATGUT」：外科縫合用のクロム化（chromic）コラーゲンモノフィラメント。
図６：インプラント（implant）後１週間目の引張抵抗。
図７：インプラント後２週間目の引張抵抗。
発明の開示
本発明は、カルボキシ基の第１の部分がベンジルアルコールなどの芳香脂肪族アルコールでエステル化され、そして第２の部分が10〜22炭素原子を有する長い直鎖脂肪族アルコールでエステル化されているヒアルロン酸の新規エステル誘導体について記載する。
本発明で使用することができるヒアルロン酸はどんな起源から誘導されたものでもよく、例えば雄鶏のとさかからの抽出（EP 0138572；WO 92/18543）、発酵（WO 95/04132）または生物工学技術（WO 95/24497）によって取得することができ、そしてその分子量は10,000〜10,000,000Da、特に150,000〜1,000,000Daの範囲のものが可能である。
長鎖脂肪族アルコールは10〜22炭素原子数の直鎖を有するものである。アルキル鎖の炭素原子数および上記のアルコールとのエステル化に関与するカルボキシ基の数の増加にともなって親油性（lipophilia）の度合いが増加してゆくヒアルロン酸エステル誘導体が生成され、これは一般的に溶液または生体液と接触したときに疎水性相互作用をもたらし、それによって、導入されたリピドアルコールの長さに従って生成物間で引張強度および生物分解時間が異なる結果となる。
さらに、ヒアルロン酸分子上の脂肪族および芳香脂肪族エステルの組合せによって、良好な生物分解性と同時に重要な意義がある中程度期間の引張強度を示す化合物を取得することができる。
脂肪族アルコールでのエステル化の程度は1〜50％、特に10〜25％に変更することができる。芳香脂肪族アルコールでのエステル化の程度は50〜75％に変更することができる。好ましい芳香脂肪族アルコールはベンジル型アルコールである。
脂肪族および芳香脂肪族でのエステル化にはヒアルロン酸の可能なカルボキシ基の全部または一部を関与させることができる。後者の場合、残りの非エステル化カルボキシ基はアルカリ、アルカリ土類金属および第四級アンモニウム塩で塩化される。特にナトリウムが使用される。
導入される10〜22炭素原子の長いアルキル鎖は、そのヒアルロン酸のエステル誘導体に、それまで観察されたことはなく、またその他のヒアルロン酸を基礎とする糸形態で予知することができない引張特性を与える。
実際、このようにヒアルロン酸のように生物プラスチックおよび薬事特性を有する化合物のクラスに属する、生体適合性および生物分解性多糖類マトリックスを有する他に、目的とする用途に従ってこれらに程度が異なる親油性を与えることができる。それらの親油性はエステルマトリックス自体（50〜75％がエステル化されたヒアルロン酸のベンジルエステル）を出発物質としてリピド鎖の挿入をモジュレートすることによって調整することができる。実際、ポリマーのリピド鎖の増加（Ｃ10〜Ｃ22）はその物質により強い疎水特性を有する構造を与え、経時的分解をモジュレートする。
本発明は本質的に上記のエステルによって構成される生物分解性糸をも含む。
これらの糸の調製には最初にこれらのエステルの合成が関与する。これは、ヒアルロン酸のカルボキシ基の第１の部分の芳香脂肪族アルコールでのエステル化、ヒアルロン酸のカルボキシ基の第２の部分のＣ10〜Ｃ22直鎖アルキルアルコールでのエステル化、およびエステル化ステップに関与しないで残存しうるカルボキシ基があればその塩化によって実施することができる。
エステルから糸を形成するための次のステップは例えば押出し技術などの糸製造分野で普通利用し得るものである。これらの技術の１適用例を実験の部の実施例６で示す。
この糸を、必要に応じて各種の程度の生物分解性および滞留時間を示す、縫合糸として、またはガーゼ、不織布、網、チューブ、およびこれらの形状の組合せで構成される製品の調製のために使用することができる。これらのエステルで製造した糸の優れた生物分解性によって、市販の縫合糸での通常の場合のような、これらの糸を除去するための第２の手術を回避することが可能である。
特に、外科用縫合糸の形態で存在する場合、糸は直径が75〜800ミクロンで引張強度が使用するエステル誘導体によって300〜1800g/cm2の差異があるマルチフィラメント構造の特性を有するものが好ましい。
これらの材料の主要な特性は以下のパラメーターを基礎として得ることができる引張強度である：
−出発ヒアルロン酸の分子量；
−第２のエステル化ステップで使用する長鎖脂肪族アルコールのタイプ；
−長鎖リピドアルコールとのエステル化反応に関与するカルボキシ基の割合。
図１は湿潤環境（食塩溶液）下での本発明の誘導体（実施例１〜４）とヒアルロン酸のベンジルアルコールエステル誘導体（Hyaff11）との引張特性の差異を、特に置換されたアルキル鎖の増加（ドデシルアルコール；ヘキサデシルアルコール；オクタデシルアルコール；エイコサニルアルコール）にしたがって示している。
このようにして構成された糸は顎骨顔面外科などの外科手術、生体液と常に接触する材料の場合などの長期の分解時間を必要とする組織の縫合、または形成外科手術で発生するような軟組織と接触する場合などの迅速な分解を必要とする組織の縫合において、また美容外科における充填材として、そして歯科において使用するのに有利である。
さらに、ヒアルロン酸誘導体中の含有物によって、本発明の糸は静菌剤として作用し、そして炎症細胞の増殖を制限することができる。
実験の部
与えられた材料に適用する引張応力を調節することができる器具としてMONSANTOのコンピュータ張力計T-10を使用して、ヒアルロン酸のエステル誘導体の引張特性を評価した。一般的には、ある材料の引張特性は応力に対するその抵抗にしたがって測定する。引張抵抗を測定する場合、破断点の負荷、破断点伸びおよび剛性率の主要な３つの関連数値を考慮しなければならない。
−破断点の負荷は糸を破断させるのに必要な応力の量を与える。
−破断点伸びは破断する時に糸が伸びた程度である。
−剛性率は糸が伸び始めるまでに適用しなければならない応力の量を表す。
したがって、剛性率は糸の伸びに関係する。実際、糸の弾性特性が大きいほど、破断点の伸び率が高い。
特に、導入されたリピド鎖の変化にしたがって、以下に報告するヒアルロン酸のエステル誘導体は、アルコール中の炭素原子の数が増加するにつれて、より顕著な伸びを示した。実際、図２で報告したデータを処理すると、各種のヒアルロン酸エステル糸は各種の程度の伸びを与えることが示された。ベンジルエステル誘導体の場合は、伸びは実質的にゼロであるが、一方ドデシルおよびヘキサデシル誘導体は導入されたリピド鎖に比例した材料の伸びの増加を示した（ヘキサデシル＞ドデシル）。
実施例１
カルボキシ基の75％がベンジルアルコール（Ｃ6Ｈ5-ＣＨ2ＯＨ）でエステル化され、そして残り25％がドデシルアルコール（ラウリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）10-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ドデシルブロマイド0.62g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物4.8gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびドデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例２
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、そして残り25％がヘキサデシルアルコール（セチルパルミチルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）14-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ヘキサデシルブロマイド0.76g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびヘキサデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例３
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化さ、そして残り25％がオクタデシルアルコール（ステアリルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）16-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、オクタデシルブロマイド0.83g（2.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5.1gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびオクタデシルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例４
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、エイコサニルブロマイド0.72g（2ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物5gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびエイコサニルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例５
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、15％がドコサニルアルコール（ＣＨ3-（ＣＨ2）20-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り10％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量が180,000Daのヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g（10ミリ当量）を室温でジメチルスルホキシド（DMSO）248ml中に溶解する。この溶液にベンジルブロマイド0.89ml（7.5ミリ当量）を補充し、その後30℃に12時間保温する。次にこれを室温にもどし、ドコサニルブロマイド0.58g（1.5ミリ当量）を補充する。これを30℃に24時間再保温する。次に2.5％（w/w）NaCl水溶液を添加し、生成した混合物をアセトン750ml中に撹拌しながら注ぐ。沈殿物が形成され、これを濾過してアセトン／水5:1 100mlで３回、アセトン100mlで３回洗浄し、次に30℃で24時間真空乾燥する。これによって所望の生成物4.9gが得られる。アルカリ加水分解後のガスクロマトグラフィーによってベンジルアルコールおよびドコサニルアルコールの含有量を定量測定する。「官能基による定量有機分析」第４版（J.Wiley & Sons Publication）、p.169〜172に記載されたけん化方法によって、全エステル基含量を定量する。
実施例６
実施例３で調製したヒアルロン酸誘導体からのマルチフィラメントの調製。
実施例３にしたがって調製したエステル誘導体を30℃でDMSO中に溶解して濃度150mg/mlにする。溶解した誘導体を20ミクロンメッシュで濾過し、100個の80ミクロン孔を有するスピネレット（spinneret）に接続した押出し反応機に入れる。生成物からDMSOを抽出することが可能な溶媒（例えばエタノール）を含有する凝固浴中に生成物を押し出し、スピネレットから出てくる物質を一連のドラフトボビンに巻取り、送風乾燥する。
実施例７
全エステル化したベンジルエステル（Hyaff11）を基礎としたマルチフィラメントと比較した、実施例３にしたがって調製したエステル誘導体で製造したマルチフィラメントの乾燥引張抵抗の試験。
実施例３にしたがって調製したエステル誘導体を実施例６に記載した手法にしたがって加工し、これによって得られたマルチフィラメントの引張抵抗を測定するため、これを応力下に置く。この目的のために、Monsanto製のT10 Tensiometerを使用する。得られた結果を図３に示す。これからわかるように、全エステル化したベンジルエステルに基づくマルチフィラメントよりも、「リピド」誘導体の方が応力に対して良好な抵抗を示した。
実施例８
全エステル化したベンジルおよびエチルエステル（それぞれHyaff11およびHyaff7）に基づく糸に比較した、実施例１および３にしたがって調製したエステル誘導体で製造した糸の湿潤引張抵抗の試験。
実施例１および３にしたがって調製したエステル誘導体を、実施例６に記載した手法にしたがって加工する。これによって得られた糸の引張抵抗を測定するため、糸を0.9％NaCl w/vの水溶液に15時間浸漬し、これを応力下に置く。この目的のために、Monsanto製のT10 Tensiometerを使用する。得られた結果を図４に示す。これからわかるように、「リピド」誘導体は、導入した鎖が変化するにつれて（ドデシル＜オクタデシル）、Hyaff11およびHyaff7誘導体から得られた糸が示すものとは異なる対応力抵抗を示した。
実施例９
カルボキシ基の75％がベンジルアルコールでエステル化され、20％がエイコサニルアルコール（アラキジルアルコール；ＣＨ3-（ＣＨ2）18-ＣＨ2-ＯＨ）でエステル化され、そして残り５％がナトリウム塩化されたヒアルロン酸誘導体で構成された糸の、動物モデル中へのin vivoインプラント後の引張抵抗の試験。
材料：
−ヒアルロン酸の全ベンジルエステル（HYAFF11）のマルチフィラメント糸；
−実施例４にしたがったヒアルロン酸誘導体（HYAFF11/p75+エイコサニルアルコール）のマルチフィラメント糸；
−外科縫合用のクロム化モノフィラメント、CATGUT_（コラーゲン）；
−生体適合性および生物分解性潤滑剤SQUALANO,Aldrich；
−Monsanto製T-10 Tensiometer
説明：
各ラットに以下の型の縫合糸を使用して、14 S.D.Harlanラットに皮下インプラントを実施した：HYAFF11, Squalaneで潤滑にしたHYAFF11, HYAFF11/p75+エイコサニルアルコール、Squalaneで潤滑にしたHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールおよび市販のCATGUT_縫合糸。
糸を30炭素原子からなる天然物質起源の飽和脂肪族炭化水素化物であるSqualaneなどの親油性物質で潤滑にした。これはこの型の処理が生体液に対してよりよい保護を与えるかどうかを評価するためである。
糸の引張特性を評価するため、ラットを２つのグループにさらに分割し、それぞれ７および14日後に犠牲にした。
図５はインプラント前のCATGUT_市販縫合糸との、潤滑化および非潤滑化した誘導体、HYAFF11およびHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの引張抵抗の比較である。
これらの材料の引張特性は同程度である。
図６にインプラント後１週間目の引張抵抗の減少を示す。市販縫合糸およびHYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの糸は同様の挙動を示し、潤滑化した糸は最も抵抗が大きかった。
図７にインプラント後２週間目の結果を示す。これからわかるように、CATGUT_縫合糸は完全に分解されたので、引張抵抗を試験するためにその部位から取り出すことは不可能だった。他方、HYAFF11/p75+エイコサニルアルコールの糸はHYAFF11の糸よりも60％大きい引張抵抗を示した。
Claims (24)
- カルボキシル基の第１の部分がベンジルアルコールでエステル化され、第２の部分が10〜22炭素原子を有する長鎖で直鎖の脂肪族アルコールでエステル化され、非エステル化カルボキシル基が存在する場合は塩化されている、ヒアルロン酸のエステル誘導体。
- 脂肪族アルコールがC10-C20である場合、ベンジルアルコールでエステル化されているヒアルロン酸のカルボキシル基は75％未満である、請求項１に記載のエステル誘導体。
- 長鎖で直鎖のアルコールがデシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシルアルコールからなる群から選択される、請求項１または２に記載のエステル誘導体。
- 芳香脂肪族アルコールでエステル化されたヒアルロン酸のカルボキシル基の割合が50〜75％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエステル誘導体。
- 長鎖脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基の割合が10〜25％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエステル誘導体。
- 残存するカルボキシル基がアルカリ、アルカリ土類金属、および第４級アンモニウム塩で塩化されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載のエステル誘導体。
- 残存するカルボキシル基がナトリウムで塩化されている、請求項６に記載のエステル誘導体。
- 出発物質であるヒアルロン酸の分子量が10,000〜10,000,000Daである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のエステル誘導体。
- ヒアルロン酸の分子量が150,000〜1,000,000Daである、請求項８に記載のエステル誘導体。
- マルチフィラメント形態で、引張強度が300〜1800g/cm2であり、ヒアルロン酸のエステル誘導体で本質的に構成されている生分解性糸であって、該エステル誘導体において、カルボキシル基の第１の部分がベンジルアルコールでエステル化され、第２の部分が10〜22炭素原子を有する長鎖で直鎖の脂肪族アルコールでエステル化され、かつ非エステル化カルボキシル基が存在する場合は塩化されている、該生分解性糸。
- 長鎖で直鎖の脂肪族アルコールがデシル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル、ドコシルアルコールからなる群から選択される、請求項１０に記載の生分解性糸。
- 芳香脂肪族アルコールでエステル化されたヒアルロン酸のカルボキシル基の割合が50〜75％である、請求項１０または１１に記載の生分解性糸。
- 長鎖脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基の割合が10〜25％である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の生分解性糸。
- 残存するカルボキシル基がアルカリ、アルカリ土類金属、および第４級アンモニウム塩で塩化されている、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の生分解性糸。
- 残存するカルボキシル基がナトリウムで塩化されている、請求項１４に記載の生分解性糸。
- ヒアルロン酸の分子量が10,000〜10,000,000Daである、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の生分解性糸。
- ヒアルロン酸の分子量が150,000〜1,000,000Daである、請求項１６に記載の生分解性糸。
- マルチフィラメント形態で、直径が75〜800ミクロンである、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の生分解性糸。
- 形態が外科手術用縫合糸である、請求項１８に記載の生分解性糸。
- 形態がガーゼ、網、不織布、チューブおよびこれらを組合せたものであり、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の糸を含んでなる、生体適合材料、医療用品、および外科用品。
- 形態がガーゼ、網、不織布、チューブおよびこれらを組合せたものであり、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の生分解性糸を含んでなる、生体適合材料、医療用品および外科用品。
- ａ．）ヒアルロン酸のカルボキシル基の第１の部分を芳香脂肪族アルコールでエステル化すること；
ｂ．）10〜22炭素原子を有する長鎖で直鎖の脂肪族アルコールで、残存しうるカルボキシル基をエステル化すること；
ｃ．）前記エステル化工程に関与しない残存しうるヒアルロン酸のカルボキシル基を塩化すること；
ｄ．）工程ｃ．）までに得られたヒアルロン酸の混合エステルを、通常の糸形成工程に置くこと；
の工程を有する、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の生分解性糸の製造方法。 - 一般外科、顎骨顔面外科、形成外科、美容外科、および歯科で使用するための、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の糸。
- 美容外科において充填材として使用するための、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の糸。
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