HU217989B - Eljárás polimer mátrixba ágyazott erősítő hálót tartalmazó kompozit membránok előállítására és az előállított termékek - Google Patents
Eljárás polimer mátrixba ágyazott erősítő hálót tartalmazó kompozit membránok előállítására és az előállított termékek Download PDFInfo
- Publication number
- HU217989B HU217989B HU9401838A HU9401838A HU217989B HU 217989 B HU217989 B HU 217989B HU 9401838 A HU9401838 A HU 9401838A HU 9401838 A HU9401838 A HU 9401838A HU 217989 B HU217989 B HU 217989B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- ester
- composite membrane
- benzyl ester
- reinforcing mesh
- Prior art date
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 121
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 hyaluronic acid ester Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 8
- 241000209094 Oryza Species 0.000 claims description 5
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 2
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 15
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 11
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 6
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 6
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- 239000001707 (E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-ol Substances 0.000 description 1
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSDZLLPIXMEIU-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCBr HHSDZLLPIXMEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromononane Chemical compound CCCCCCCCCBr AYMUQTNXKPEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADORZDTLHDDEN-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCCCC1 MADORZDTLHDDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCCC1 KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGDRYOJTONTLO-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC(OC)=C1OC QEGDRYOJTONTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C*1(C)C2=CCCC2C2=C1C2 Chemical compound C*1(C)C2=CCCC2C2=C1C2 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N Phytol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C=CO BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofarnesol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)=CCO HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N all-rac-phytol Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)=CCO BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000704 biodegradable plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ASKHTHDBINVNFJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyloxyethane Chemical class CCOS(Cl)(=O)=O ASKHTHDBINVNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N phytol Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC\C(C)=C\CO BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/10—Hair or skin implants
- A61F2/105—Skin implants, e.g. artificial skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L31/129—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/24—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.]
- Y10T428/24058—Structurally defined web or sheet [e.g., overall dimension, etc.] including grain, strips, or filamentary elements in respective layers or components in angular relation
- Y10T428/24124—Fibers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T442/00—Fabric [woven, knitted, or nonwoven textile or cloth, etc.]
- Y10T442/10—Scrim [e.g., open net or mesh, gauze, loose or open weave or knit, etc.]
- Y10T442/102—Woven scrim
- Y10T442/172—Coated or impregnated
Abstract
A találmány szerint hialuronsavból vagy valamilyen észteréből ésalginsavból vagy valamilyen észteréből, vagy ezek keverékeibőlképezett szálakból hálót készítenek, amelyet az előbbiek általalkotott csoportból választott anyag vagy keverékeik és adott esetbenegy kocsonyásított poliszacharid oldatából készített mátrixszal vonnakbe. A találmány szerinti kompozit membránok szakítószilárdságalényegesen jobb az eddig ismert membránokénál, és külső és belsősérülések fedésére és például sebészetben szövetek rögzítésére ésirányított regenerálására használhatók. ŕ
Description
A találmány tárgyát kompozit membránnak nevezett, hialuronsavszármazékokból képezett, új biológiai eredetű anyag előállítására szolgáló eljárás és az előállított termékek képezik.
A hialuronsav váltakozó D-glükuronsav és N-acetil-D-glükóz-amin-csoportokból álló természetes heteropoliszacharid. Attól függően, hogy milyen forrásból és milyen eljárással nyerik ki, és hogyan határozzák meg molekulatömegét, 50 000 és 13 000 000 közötti molekulatömegű lineáris polimer. A természetben megtalálható pericelluláris gélekben, a gerinces szervezetek kötőszövetének alapanyagában, amelynek egyik fő komponense, az ízületek szinoviális folyadékában, a csamokvízben, a humán köldökzsinórszövetekben és a kakastaréjban.
Ismeretesek meghatározott molekulatömegű olyan speciális hialuronsavfrakciók, amelyek nem mutatnak gyulladáskeltő hatást, és amelyek ezért felhasználhatók sebek gyógyulásának megkönnyítésére, az endobulbáris folyadék helyettesítésére vagy intraartikuláris injekciók formájában ízületi betegségek terápiájában, miként azt a 0 138 572 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik.
Úgyszintén ismeretesek hialuronsav-észterek, amelyekben a sav összes vagy néhány karboxicsoportja észteresítve van, és ismeretes ezek felhasználása a gyógyászat és kozmetika területein, valamint a biológiailag lebontható műanyagok gyártásánál, miként azt a 4,851,521 és 4,965,353 és 5,147,861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik.
A hialuronsavról tudjuk, hogy alapvető szerepe van a szövetek regenerációjának folyamataiban, különösen a sarjadzás első fázisaiban azáltal, hogy stabilizálja a koagulációs mátrixot, és szabályozza annak degradációját, elősegítve a gyulladásos sejtek, így a polimorf magvú leukociták és monociták, a mesenchymális sejtek, így a fibroblasztok és endoteliális sejtek megerősödését, valamint irányítja az epiteliális sejtek ezt követő migrációját.
Ismeretes, hogy hialuronsavoldatok alkalmazásával gyorsíthatjuk az olyan betegek gyógyulását, akiknél felfekvés, sebek és égési sebek fordulnak elő. A hialuronsavnak a szövetreparációs folyamatokat alkotó különböző fázisokban játszott szerepét P. H. Weigel és munkatársai az „A model fór the role of hyaluronic acid and fibrin in the early events during the inflammatory response and wound healing” című elméleti modell [J. Theor. Bioi. 119., 219. (1986)] megszerkesztésével írják le.
Az önmagukban hialuronsav-észterekből vagy más polimerekkel képezett elegyekből álló termékek előállítására irányuló törekvések különböző típusú termékek létrehozására vezettek. Ezek között szerepelnek textíliák, így különböző vastagságú (a centiméterenkénti szálak számában különböző) gézek, különböző dimenziókban és különböző denierű (9000 m fonal tömege) fonalakkal. Javasoltak nagyon különböző vastagságú filmeket is, miként azt a 4,851,521 és 4,965,353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik.
A hialuronsav-észterekből vagy ezeknek más polimerekkel való elegyeiből készült termékek használatának egyik korlátozását azok gyenge mechanikai ellenálló képessége jelenti, ami használatuk során különböző problémákat okozhat. Biológiai eredetű anyagok, így membránok vagy más típusú filmképző termékek esetében, amelyeket in situ kell varrni, a sebészi tűk vagy a varrathoz használt cérnák töréseket, vágásokat vagy szakadásokat okozhatnak, amelyek veszélyeztethetik a membrán szerkezeti épségét, következésképpen a membrán stabilitását alkalmazásának helyén, ezáltal a sebet fertőzéseknek és nemkívánatos következményeknek kitéve.
A modem sebészet manapság - ahol csak lehetséges - igyekszik nagy biokompatibilitású biológiai eredetű anyagokat, így a hialuronsav-észterekből nyerhetőket alkalmazni, amelyeket nagyfokú biodegradabilitás és bioabszorbabilitás is jellemez.
A találmány tárgyát önmagukban vagy keverékekben használt hialuronsav-észterekből álló biokompatibilis és biológiailag felszívódó kompozit membránok előállítása és az előállított termékek képezik. Ugyanezekből a hialuronsav-észterekből nyert más membránokkal összehasonlítva ezek a kompozit membránok a szakítással és fizikai és mechanikai tépéssel szemben jobb tulajdonságokkal rendelkeznek, még ott is, ahol varratöltéseket használnak, vagy az odaerősítésnek az általános sebészi gyakorlatban alkalmazott más módszereit használják a biológiai eredetű anyagoknak az emberi test belsejében vagy felületén való alkalmazására. Eltekintve ezektől az új mechanikai tulajdonságoktól, az ilyen kompozit membránoknak a biokompatibilitása és biológiai úton való lebonthatósága is nagyon jó.
A találmány szerinti kompozit membránok tartalmazhatnak hialuronsav-észtereket önmagukban vagy keverékekben, alginsav-észtereket önmagukban vagy kombinációban, valamint hialuronsav-észterek és alginsav-észterek kombinációjából álló kevert membránokat vagy ilyen észtereket más polimerekkel kombinálva.
A találmány alkalmazhatóságának további területei nyilvánvalóvá válnak a mellékelt ábrák részletes leírásából. Meg kell érteni azonban, hogy a részletes leírás és a speciális példák, bár jelzik a találmány előnyös megvalósításait, csupán annak szemléltetésére szolgálnak, minthogy a találmány szellemén és oltalmi körén belül végezhető különböző változtatások és módosítások a leírásból nyilvánvalóvá válnak a szakterületen járatos személy számára.
Az ábrák rövid leírása
A találmány fenti és más céljait, jellegzetességeit és előnyeit jobban megérthetjük a kísérőábrákkal együttesen szemlélt alábbi részletes leírásokból, amelyek mind csupán a szemléltetés céljait szolgálják, és semmiképpen nem tekinthetők a találmány oltalmi körének korlátozásaként. Ezekben az ábra a találmány szerinti kompozit membránok előállításánál alkalmazott lépéseket szemléltető vázlatos diagram; a
2. ábra mutatja a 27. példában leírt eljárással kapott HYAFF 7 hálót; a
HU 217 989 Β
3. ábra mutatja a 2. ábrán bemutatott HYAFF 7 hálót a 27. példában leírt HYAFF 11 polimer mátrix alkalmazása után.
A találmány részletes leírása A találmány alábbi részletes leírását a szaktudományban járatosak számára a találmány alkalmazásában való segítségként nyújtjuk. Az alábbi részletes leírást azonban nem szabad helytelenül a találmány korlátozásaként értelmezni, minthogy a szakterületen a szokásos ismeretekkel rendelkező személy az itt tárgyalt megvalósításokat módosíthatja és megváltoztathatja anélkül, hogy a találmány szellemének és oltalmi körének határait átlépné.
Az összes itt idézett hivatkozások tartalmát teljességükben referenciaként említjük.
A fenti célok megvalósulnak a találmány szerinti olyan kompozit membránok előállításával, amelyek rizsmasúlya (basis weight) 8 mg/cm2 és 50 mg/cm2 között, vastagsága száraz állapotban 0,08 mm és 0,5 mm között, minimális szakítószilárdsága szakadásnál (minimum tensile strength at break) száraz állapotban 100 kg/cm2 és 1000 kg/cm2 között, nyúlása száraz állapotban 3% és 12% között, minimális szakítószilárdsága nedvesen a szakadásnál (minimum tensile strength at break) 30 kg/cm2 és 450 kg/cm2 között, nyúlása nedvesen 20% és 60% között, tépőszilárdsága (tear strength) szárazon 40 kg/cm2 és 200 kg/cm2 között, nedvesen 20 kg/cm2 és 160 kg/cm2 között van.
A találmány szerinti kompozit membrán polimer mátrixból álló kombinációs szerkezet, amelybe a mátrix anyagával azonos vagy attól eltérő anyagból álló hálószerű erősítés van beágyazva. A sebészeti fonalak vagy sebvarrótűk által okozott repedések vagy szakadások tovaterjedése ellen védő erősített szerkezet száraz vagy nedves körülmények között extrúzióval előállított többszörös, lehetőleg sodrott fonalakat tartalmaz, amelyeket 10 és 16 közötti fonalsűrűségű textíliává szövünk.
A többszörös fonal 18 pm és 35 pm közötti átmérőjű és 150 és 400 közötti finomsági számú (denier), és 30 és 120 közötti számú elemi szálból (rostból) áll.
A polimer mátrix és a belső erősítőháló tartalmazhatja a 4,851,521 és 4,965,353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 92/13579 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerinti hialuronsav-észtereket önmagukban vagy azok különböző százalékos arányban egymással képzett elegyeit.
Ezen túlmenően a polimer mátrix, amelybe a hálószerű erősítés be van ágyazva, tartalmazhatja egy vagy több hialuronsav-észter elegyét és ezenkívül biológiailag és gyógyászatilag hatásos kocsonyásított poliszacharidokat, így kitint, alginátokat, kitozánt, gellánt és ezek szintetikus és félszintetikus származékait.
Ezek a kompozit membránok egyedülállóak abban a tekintetben, hogy teljesen biokompatibilisek és biológiailag degradálhatok, minthogy belsőleg és külsőleg is ilyen tulajdonságú anyagokból állnak. A kompozit szerkezet, vagyis a háló/polimer mátrix egyetlen tömeget alkot, amelyben a két komponensrész egymástól elválaszthatatlan még nedves körülmények között is. Ez az erősítőhálónál alkalmazott bevonótechnika egyik eredménye, amelynél a polimer bevonatképző oldat olyan szolubilizáló oldószert tartalmaz, amelyet az erősítőhálót alkotó anyag előállításánál is oldószerként használtunk. A szolubilizáló oldószer hat a hálóra, és ezzel kémiai kapcsolatot teremt a polimer mátrix és az erősítőháló között. A végső termék a két kombinált szerkezetet tartalmazó egyedi termék.
A találmány szerinti kompozit membránok egyedülállóak abban a tekintetben is, hogy modulálni lehet az anyag ellenállási és merevségi jellemzőit nedves körülmények között. Ezt úgy érhetjük el, hogy a polimer mátrixon belül magában álló testet alkotó biokompatibilis és biológiailag felszívódó erősítőhálókat iktatunk be. így a fonalak képzéséhez különböző belső tulajdonságú anyagok használatával különböző mechanikai tulajdonságokat érhetünk el. Például a HYAFF 11 és ALAFF 11 fonalak tulajdonságai az alábbiakban összegezhetők:
| Szakítószilárdság (MPa) | Nyúlás (%) | Young-féle rugalmassági modulus (MPa) | |
| HYAFF 11 | 39 | 96 | 560 |
| ALAFF11 | 183 | 15 | 5428 |
így a találmány szerinti membránok rendelkeznek azzal az előnyös tulajdonsággal, hogy a belső háló merevsége szükség szerint modulálható, miközben a végtermék integritása garantálva van. Az orvosbiológiai felhasználásra szánt, a polimer mátrixokban erősítőhálókat tartalmazó, szokásos kompozit anyagok hátránya, hogy a két komponens különböző mechanikai tulajdonságokkal rendelkezik, és ezért hajlamosak az egymástól való elválásra, például nedves körülmények között.
A találmány szerinti kompozit membránok előnye, hogy bár különböző kémiai/fizikai tulajdonságú anyagokból készültek, nem terheli azokat az a hátrány, hogy a használatban elkülönülnek egymástól.
A fent említett tulajdonságú membránokat előállíthatjuk az alábbi módon szerkesztett erősítőhálóval kezdve. Figyelemmel kísérve az 1. ábrát, az (1) tartályban készítünk egy 80 mg/ml és 180 mg/ml közötti koncentrációjú polimer oldatot, és azt a (2) fogaskerekes adagolószivattyú segítségével nedves extrudálás céljából egy 30 és 120 közötti számú, egyenként 5 pm és 140 pm közötti átmérőjű lyukkal ellátott fonófejbe tápláljuk. Ebből az extrudált többszörös fonal (multiple thread) a (3) koagulálófurdőbe jut, és azután szállítógörgők segítségével három egymás utáni fürdőbe (4, 5, 6) lép be, ahol a termék öblítése történik. A harmadik görgő (III) és az első görgő (I) sebességének viszonyát nyújtási viszonynak (drafting ratio) nevezzük, és értéke 1 és 1,3 között változik, míg a görgők forgási sebessége 2 és 30 rpm (revolutions per minute=percenkénti fordulatszám) között változik. Miután átjutott az öblítőfurdőkön, a többszörös fonalat 40 °C és 55 °C közötti hőmérsékletű meleg levegővel (7) megszárítjuk, és egy keresztcsévélőgépre (8) csévéljük. A fonal finomsági száma (denier)
150 és 400 között változik. A többszörös fonal ezután mé3
HU 217 989 Β terenként 90 és 200 közötti számú sodráson megy át, és szövőszéken 10 és 16 közötti fonalsűrűségű laza, kötött szövedékké szőjük. A szövőszékről lejövő szövedéket simítóhengereken (calender) (11) vezetjük át, ahol elvékonyodik. A polimer mátrixot két szórópisztoly (14) között 5 vezetjük át, amelyek 30 mg/ml és 120 mg/ml közötti töménységű polimer oldatot permeteznek rá. E polimer oldat elkészítéséhez alkalmazható oldószer lehet valamilyen aprotikus oldószer, köztük valamilyen karbonsavamid, különösen 1 és 5 közötti szénatomszámú alifás 10 sav dialkil-amidja 1 és 6 közötti számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportokkal és valamilyen szerves szulfoxiddal, vagyis maximálisan 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-szulfoxid, így különösen dimetil-szulfoxid vagy dietil-szulfoxid, valamint valami- 15 lyen alacsony forráspontú fluorozott oldószer, így hexafluor-izopropil-alkohol. N-metil-pirrolidon is felhasználható. A bepermetezett háló egy (15) koagulálófürdőbe, (16) öblítőkamrába és egy 40 °C és 55 °C közötti hőmérsékletű melegített görgős szárítókamrába (17) 20 lép be.
A (3) és (15) koagulálókamrák rozsdamentes acélból készültek, és csúcsára állított háromszög alakúak, úgyhogy az extrahált szolubilizációs oldószer azok legmélyebb részén leülepedhet, míg a kiképzés alatt lévő 25 anyag érintkezésben tartható friss koaguláltató oldószerrel.
A koagulációs eljárás lényegileg extrakciós eljárás, amely által a polimerből és oldószerből álló oldatból a szolubilizációs oldószer extrakciója és a polimer megszilárdulása érhető el egy második olyan oldószer, például etanol adagolásával, amelyben a szolubilizációs oldószer, például a dimetil-szulfoxid oldódik, a polimer viszont oldhatatlan.
A találmány tárgyát ezért új, az orvosi/gyógyászati területen a belső vagy külső sérülések kezelését szolgáló gyógyászati cikk előállítása is képezi. A termék „kompozit membrán” néven ismeretes, és teljesen vagy részlegesen biokompatibilis és biológiailag felszívódó. Hialuronsav-észterekből áll önmagukban vagy más természetes, szintetikus vagy félszintetikus polimerekkel keverve. Az ilyen anyagok nagy mechanikai ellenállást mutatnak, különösen a tépéssel szemben, ami elő szokott fordulni a sebészetben, amikor membránokat rögzítünk az operált területet körülvevő szövetekhez.
A fenti kompozit membránoknak az egyszerű extrúzióval kapott membránokéval szembeni nagyobb mechanikai ellenállása meghatározható azok mechanikai jellemzésével. Ennek bemutatása céljából összehasonlítást végzünk egy hialuronsav-etil-észterből álló folytonos membrán és egy hialuronsav-etil-észter hálóból és hialuronsav-benzil-észter-mátrixból álló kompozit membrán között. Az összehasonlítás az 1. táblázatban bemutatott eredményeket adja.
1. táblázat
| A membrán típusa | ||||
| folytonos | kompozit | |||
| szárazon | nedvesen | szárazon | nedvesen | |
| Vastagság (pm) | 18,8 | 60 | 195 | 400 |
| Minimális szakítószilárdság szakításnál (kg/cm2) | 1000 | 40 | 650 | 120 |
| Nyúlás (%) | 6 | 42 | 7 | 50 |
| Tépőszilárdság (kg/cm2) | 50 | 8 | 90 | 50 |
A tépőszilárdságot úgy mérjük, hogy egy 8/0 sebészeti fonalat húzunk át a membránon sebészeti tűvel.
Ezek az adatok mutatják, hogy nedves körülmények (munkakörülmények) között a találmány szerinti kompozit membrán mechanikai tulajdonságai lényegesen jobbak, mint a szokásos folytonos membránoké.
Hialuronsav-észterek
A találmánynál felhasználható hialuronsav-észterek a hialuronsavnak alifás, aralifás, cikloalifás vagy heterociklusos alkoholokkal képezett észterei, amelyekben a hialuronsav valamennyi karboxicsoportja észterezve van (úgynevezett „teljes észterek”), vagy azoknak csak egy része van észteresítve (úgynevezett „részleges észterek”), továbbá a részleges (parciális) észtereknek fémekkel vagy szerves bázisokkal képezett olyan sói, amelyek biokompatibilisek vagy gyógyászati szempontból elfogadhatók.
A felhasználható észterek közé tartoznak azok az észterek is, amelyek olyan alkoholokból származtathatók, amelyek maguk is jelentős gyógyászati hatással rendelkeznek. Az alifás sorozat telített alkoholjai vagy a cikloalifás sor egyszerű alkoholjai használhatók a találmánynál.
A fenti említett olyan észterekben, amelyekben néhány karboxicsoport szabad marad (vagyis a részleges észterekben), ezeket a karboxicsoportokat fémekkel vagy szerves bázisokkal, így alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, vagy ammóniával, vagy nitrogéntartalmú szerves bázisokkal sóképzésbe vihetjük.
A hialuronsav („HY”) legtöbb észtere, magával a HY-nal ellentétben mutat bizonyos fokú oldékonyságot szerves oldószerekben. Ez az oldékonyság függ az észteresített karboxicsoportok %-os arányától és a karboxicsoporthoz kapcsolódó alkilcsoport típusától. Ezért egy
HU 217 989 Β olyan HY vegyület, amelynek összes karboxicsoportja észteresítve van, szobahőmérsékleten jó oldékonyságot mutat például dimetil-szulfoxidban (a HY - benzil-észter DMSO-ban 200 mg/ml - értékig oldódik). A HY legtöbb teljes észtere a HY-nal és különösen annak sóival ellentétben is vízoldékonyságot mutat, lényegileg oldhatatlanok vízben. Oldhatósági jellegzetességeik különleges és jelentős viszkoelasztikus tulajdonságaikkal együtt a kompozit membránoknál való felhasználás szempontjából különösen előnyös anyagokká teszik a HY-észtereket.
A találmány szerinti kompozit membránokban felhasználandó hialuronsav karboxicsoportjainak észterezőkomponenseként szolgáló alifás sorbeli alkoholok például maximum 34 szénatomos, telített vagy telítetlen alkoholok, amelyek adott esetben szintén szubsztituálva vannak más szabad funkciós vagy funkcionálisan módosított csoportokkal, így amino-, hidroxi-, aldehid-, keton-, merkapto- vagy karboxicsoportokkal vagy ezekből származtatható csoportokkal, így hidrokarbil- vagy dihidrokarbil-amino-csoportokkal (a továbbiakban a „hidrokarbil” kifejezést nemcsak egyértékű szénhidrogéncsoportokra, így a CnH2n+1 típusúakra használjuk, hanem a kétértékű és háromértékű csoportokra is, így a CnH2n általános képletű „alkilidének”-re és a CnH2n_[ általános képletű „alkilidinek”-re is), éter- vagy észtercsoportokkal, acetál- vagy ketálcsoportokkal, tioétervagy tioésztercsoportokkal és észterezett karboxi- vagy karbamidcsoportokkal vagy egy vagy több hidrokarbilcsoporttal, nitrilcsoportokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált karbamidcsoportokkal.
A fent említett hidrokarbilcsoportokat tartalmazó csoportok közül előnyösek azok, amelyek rövid szénláncú alifás csoportokat, így maximálisan 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat tartalmaznak. Az ilyen alkoholokat a szénláncban meg is szakíthatják heteroatomok, így oxigén-, nitrogén- vagy kénatomok. Előnyösek azok az alkoholok, amelyek szubsztituálva vannak egy vagy két említett funkciós csoporttal.
A fent említett csoportba tartozó alkoholok közül előnyösen használhatók azok, amelyek maximálisan 12 és különösen 6 szénatomot tartalmaznak, és amelyekben a fent említett amino-, éter-, észter-, tioéter-, tioészter-, acetál- és ketálcsoportokban szereplő hidrokarbilcsoportok maximálisan 4 szénatomos alkilcsoportok, úgyszintén az észterezett karboxicsoportokban vagy szubsztituált karbamidcsoportokban a hidrokarbilcsoportok azonos számú szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, és amelyekben az amino- vagy karbamidcsoportok lehetnek maximálisan 8 szénatomot tartalmazó alkilén-amin- vagy alkilén-karbamid-csoportok. Ezek közül az alkoholok közül különösen előnyösek a telített és nem szubsztituált alkoholok, így a metanol, etanol, propanol és izopropil-alkohol, butanol, izobutil-alkohol, terc-butil-alkohol, amil-alkohol, pentil-alkohol, hexanol, oktanol, nonanol és dodekanol; főleg az egyenes láncúak, így a normál oktanol és dodekanol. E csoport szubsztituált alkoholjai közül felhasználhatók a kétértékű alkoholok, így az etilénglikol, propilénglikol és butilénglikol; továbbá a háromértékű alkoholok, így a glicerin; az aldehid-alkoholok, így a tartron-alkohol; a karboxicsoportot is tartalmazó alkoholok, így a tej sav, glikolsav, almasav, borkősav, citromsav; az amino-alkoholok, így a normál amino-etanol, amino-propanol, amino-butanol és ezeknek az aminofunkcióban dimetilezett és dietilezett származékai; a kolin, pirrolidinil-etanol, piperidil-etanol, piperazinil-etanol és a megfelelő propanol- és butanolszármazékok; monotioetilénglikol vagy annak alkilszármazékai, így az etilszármazék a merkaptofiinkcióban.
A nagyobb szénatomszámú telített alifás alkoholok közül előnyös a hexadekanol és mirisztil-alkohol (tetradekanol), de a találmány céljai szempontjából az egy vagy két kettős kötést tartalmazó magasabb telítetlen alkoholok különösen fontosak, így főleg azok, amelyek megtalálhatók számos illóolajban, és affinitásuk van a terpénekhez, mint például a citronellol, geraniol, nerol, nerolidol, linalool, famezol, fitol. A telítetlen, rövidebb szénláncú alkoholok közül figyelmet érdemel az allilalkohol és a propargil-alkohol. Az aralifás alkoholok közül előnyösek azok, amelyek csak egy benzolgyűrűt tartalmaznak, és amelyekben az alifás lánc maximálisan 4 szénatomot tartalmaz, továbbá amelyekben a benzolgyűrű szubsztituálva lehet 1 és 3 közötti számú metil- vagy hidroxicsoporttal vagy halogénatomokkal, különösen klór-, bróm- és jódatommal, és amelyekben az alifás lánc szubsztituálva lehet. Ezek közül az alkoholok közül a legelőnyösebb a benzil-alkohol és a fenetilalkohol.
A találmány szerinti HY-észterek előállítására szolgáló eljárások A) eljárás
A hialuronsav-észtereket előállíthatjuk a karbonsavak észterezésére szolgáló önmagukban ismert eljárásokkal, például a szabad hialuronsavnak a kívánt alkoholokkal valamilyen katalizátor, így erős ásványi savak vagy savtípusú ioncserélők jelenlétében végzett reakciójával, vagy a kívánt alkoholcsoport bevitelére képes éterképző ágenssel szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében. Eszterképző ágensként használhatjuk az irodalomból ismerteket, így különösen a különböző szervetlen savak vagy szerves szulfonsavak észtereit, mint például hidrogénsavak, így hidrokarbil-halogenidek észtereit, azaz hidrokarbil-halogenideket, így metil- vagy etil-jodidot, vagy semleges szulfátok észtereit vagy hidrokarbilsavak észtereit, alfitokat, karbonátokat, szilikátokat, foszfitokat vagy hidrokarbil-szulfonátokat, vagy metil- vagy etil-klór-szulfonátot. A reakciót végrehajthatjuk megfelelő oldószerben, például valamilyen alkoholban, előnyösen a karboxicsoporttal kapcsolandó alkilcsoportnak megfelelő alkoholban. De végbemehet a reakció nem poláros oldószerben is, így ketonokban, éterekben, például dioxánban vagy aprotikus oldószerekben, például dimetil-szulfoxidban. Bázisként használhatunk valamilyen alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidrátot, vagy magnéziumvagy ezüst-oxidot vagy e fémek valamelyikének bázisos sóját, például a karbonátját; a szerves bázisok közül valamilyen nitrogéntartalmú tercier bázist, így piridint vagy kollidint. A bázis helyett használhatunk valamilyen bázisos típusú ioncserélőt is.
HU 217 989 Β
Egy másik észterképző eljárás a fémsókat vagy nitrogéntartalmú szerves bázisokkal alkotott sókat, például az ammónium- vagy szubsztituált ammóniumsókat használja fel. Előnyösen az alkálifém- vagy alkálifoldfémsókat használjuk, de bármely más fémsót is használhatunk. Az észterképző ágensek ebben az esetben is ugyanazok, mint a fent említettek, és ez vonatkozik az oldószerekre is. Előnyös aprotikus oldószereket, például dimetil-szulfoxidot és Ν,Ν-dimetil-formamidot használni.
Az ezzel a módszerrel vagy az alább leírt módszerrel kapott észterekben, kívánt esetben a parciális észterek karboxicsoportjaival önmagukban ismert eljárásokkal sókat képezhetünk.
B) eljárás
A hialuronsav-észtereket előállíthatjuk olyan eljárással is, amely abból áll, hogy a hialuronsav valamilyen kvatemer ammóniumsóját reagáltatjuk valamilyen éterképző ágenssel, előnyösen aprotikus szerves oldószerben.
Szerves oldószerként előnyös aprotikus oldószereket, így dialkil-szulfoxidokat, dialkil-karboxamidokat, például különösen rövid szénláncú dialkil-szulfoxidokat, különösen dimetil-szulfoxidot és rövid szénláncú alifás savak rövid szénláncú dialkil-amidjait, így például Ν,Ν-dimetil- vagy Ν,Ν-dietil-formamidot, vagy dimetil- vagy dietil-acetamidot használni.
Azonban más olyan oldószerek is tekintetbe jöhetnek, amelyek nem mindig aprotikusak, így alkoholok, éterek, ketonok, észterek, különösen alacsony forráspontú alifás vagy heterociklusos alkoholok és ketonok, így például a hexafluor-izopropil-alkohol, trifluor-etanol és N-metil-pirrolidon.
A reakciót előnyösen 0 °C és 100 °C közötti, különösen 25 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten, például 30 °C-on hajtjuk végre.
Az észterképzést előnyösen úgy végezzük, hogy az észterképző ágenst fokozatosan adjuk a fent említett oldószerek valamelyikébe, például dimetil-szulfoxidban oldott fent említett ammóniumsóhoz.
Alkilező ágensként használhatjuk a fent említetteket, különösen a halogénezett szénhidrogéneket, például alkil-halogenideket. Kiindulási kvatemer ammóniumsóként előnyös az olyan rövid szénláncú ammónium-tetraalkilátokat használni, ahol az alkilcsoport szénatomszáma előnyösen 1 és 6 között van. Többnyire a tetrabutil-ammónium-hialuronátot használjuk. Ezeket a kvatemer ammóniumsókat elő lehet állítani úgy, hogy a hialuronsav valamilyen fémsóját, előnyösen a fent említettek valamelyikét, különösen a nátrium- vagy káliumsót vizes oldatban reagáltatjuk valamilyen szulfonált műgyantának a kvatemer ammóniumbázissal képezett sójával.
Az előzőekben leírt eljárás egy változata abból áll, hogy a hialuronsav kálium- vagy nátriumsóját valamilyen megfelelő oldószerben, így dimetil-szulfoxidban szuszpendálva katalitikus mennyiségű kvatemer ammóniumsó, így tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében reagáltatjuk megfelelő alkilezőszerrel.
A hialuronsav-észterek előállításához használhatunk bármilyen eredetű hialuronsavat, például a fent említett természetes kiindulási anyagokból, így a kakastaréjból extrahálással nyert hialuronsavat. Ezeknek a savaknak a kinyerését a szakirodalom tárgyalja; előnyösen tisztított hialuronsavakat használunk. Különösen használatosak a szerves anyagokból extrakcióval közvetlenül kinyert, széles molekulatömeg-tartományon belül változó összhialuronsavaknak a 13 millió molekulatömegű összsavnak például 90%-80%-a (molekulatömegé 1,7-10,4 millió) és 0,2%-a (molekulatömeg=30 000) közötti, előnyösen 5%-a és 0,2%-a közötti molekulafrakció. Az ilyen frakciók kinyerhetők a szakirodalomban leírt különböző eljárásokkal, így hidrolízissel, oxidálással, enzimatikus vagy fizikai eljárásokkal, így mechanikai vagy besugárzásos módszerekkel. Alapvető fontosságú extraktumokat ezért gyakran képezünk nyilvánosságra hozott eljárásokkal [lásd például Balázs és munkatársai „Cosmetics & Toiletries”
99., 65-72. (1984)]. A kapott molekulafrakciók elválasztását és tisztítását ismert technikákkal, például molekulaszűréssel hajtjuk végre.
Azonkívül hasznosak még a hialuronsavból nyert tisztított frakciók, így például a 0138572 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással kapottak.
A HY-nak a fenti fémekkel való sóképzését a fent leírt speciális észterképző eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok előállítása céljából önmagában ismert módon hajtjuk végre, például úgy, hogy a HY-t reagáltatjuk a számított mennyiségű bázissal, például alkálifém-hidroxiddal vagy ezen fémek bázisos sóival, így a karbonátokkal vagy hidrogén-karbonátokkal.
A részleges észterekben lehetséges sót képezni az összes szabadon maradt karboxicsoporttal vagy azok egy részével, a bázis mennyiségét úgy adagolva, hogy a sóképzés kívánt sztöchiometriai fokát kapjuk. A sóképzés pontosan megfelelő fokával lehetséges széles tartományon belüli különböző disszociáció állandójú észtereket kapni, amelyek éppen ezért a kívánt pH-értéket biztosítják oldatban vagy „in situ” a terápiás alkalmazás idején.
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti kompozit membránokban felhasználható hialuronsavészterek előállítását.
1. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) propil-észterének előállítása — a karboxicsoportok 50%-a észteresítve a karboxicsoportok 5 0%-ával nátriumsöképzés Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutilammóniumsót 25 °C-on 620 ml dimetil-szulfoxiddal oldatba viszünk, majd 1,8 g (10,6 mg ekvivalens) propiljodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk ezután hozzá, és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml acetonhoz öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 3 χ 500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel, majd háromszor acetonnal, végül vákuumban 30 °C-on nyolc órán keresztül szárítunk.
HU 217 989 Β
A terméket ezután oldjuk 1 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazó 550 ml vízben, és az oldatot keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 2x500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel és 3x500 ml acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. így 7,9 g cím szerinti propil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem., 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
2. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) izopropil-észterének előállítása - a karboxicsoportok 50%-a észterezve — a karboxicsoportok 50%-ával nátriumsóképzés
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 160 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 1,8 g (10,6 mg ekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3 500 ml acetonba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 3x500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel, és háromszor acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on nyolc órán át szárítjuk.
A terméket ekkor oldjuk 1 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazó 550 ml vízben, és az oldatot állandó keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 2 x 500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel és 3x500 ml acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk. így 7,8 g cím szerinti izopropil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem.
33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
3. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) etil-észterének előállítása - a karboxicsoportok 75%-a észteresítve - a karboxicsoportok 25%-ával nátriumsóképzés Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 250 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 2,5 g (15,9 mg ekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3 500 ml acetonba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 3 x 500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel, és háromszor acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on nyolc órán keresztül szárítjuk.
A terméket ezután oldjuk 1 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazó 550 ml vízben, és a kapott oldatot állandó keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. Csapadék képződik, amelyet mosunk 2 x 500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel és 3 x500 ml acetonnal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk. így 7,9 g cím szerinti részleges etil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerének [Anal. Chem. 33., 1028-1030. (1961)] felhasználásával végezzük.
4. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) metil-észterének előállítása - a karboxicsoportok 75%-a észter esítve - a karboxicsoportok 25%-ával nátriumsóképzés Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 80 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldatba viszünk 620 ml dimetilszulfoxiddal, majd 2,26 g (15,9 mg ekvivalens) metiljodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml acetonba öntjük. Az ekkor képződő csapadékot leszűrjük, és mossuk 3 x 500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel, és háromszor acetonnal, majd vákuumban 30 °C-on nyolc órán keresztül szárítjuk.
A terméket ezután oldjuk 1 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazó 550 ml vízben, és a kapott oldatot állandó keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 2 χ 500 ml aceton : víz (5:1) eleggyel és 3 x 500 ml acetonnal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk. így 7,8 g cím szerinti részleges metil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem. 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
5. példa
Hialuronsav (HY)-metil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 120 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 3 g (21,2 mg ekvivalens) metil-jodidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott oldatot ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetáthoz öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on húsz órán keresztül szárítunk.
így 8 g cím szerinti metil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem., 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
6. példa
Hialuronsav (HY)-etil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 85 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 3,3 g (21,2 mg ekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott oldatot ezután állandó keverés közben lassan 3 500 ml etil-acetáthoz öntjük. Az ekkor kép7
HU 217 989 Β ződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on húsz órán keresztül szárítjuk.
így 8 g cím szerinti etil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem., 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
7. példa
Hialuronsav (HY)-propil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 3,6 g (21,2 mg ekvivalens) propil-jodidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on húsz órán keresztül szárítunk.
így 8,3 g cím szerinti propil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem.,
33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
8. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) butil-észterének előállítása — a karboxicsoportok 50%-a észterezve — a karboxicsoportok 50%-ával nátriumsóképzés Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 620 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 1,95 g (10,6 mg ekvivalens) butil-jodidot adunk hozzá, és az így kapott oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és az így kapott oldatot állandó keverés közben lassan 3 500 ml acetonba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 3x500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel, és háromszor acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on nyolc órán át szárítjuk.
A kapott terméket ezután oldjuk 1 tömeg% nátriumkloridot tartalmazó 550 ml vízben, és az oldatot állandó keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 2 x 500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel és 3 x 500 ml acetonnal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk. így 8 g cím szerinti butil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem. 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
9. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) (etoxi-karbonil)metii-észterének előállítása - a karboxicsoportok 75%-a észteresitve - a karboxicsoportok 25%-ával nátriumsóképzés
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 180 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on 620 ml dimetil-szulfoxiddal oldatba viszünk, majd 2 g tetrabutil-ammónium-jodidot és
I, 84 g (15 mg ekvivalens) etil-(klór-acetátot) adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és az így kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml acetonba öntjük. Ekkor csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 3 x 500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel, és háromszor acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on nyolc órán keresztül szárítunk.
A terméket ezután oldjuk 1 tömeg% nátrium-kloridot tartalmazó 550 ml vízben, és az így kapott oldatot állandó keverés közben lassan 3000 ml acetonba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 2 x 500 ml aceton: víz (5:1) eleggyel és 3 x 500 ml acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítjuk. így 10 g cím szerinti (etoxi-karbonil)-metilésztert kapunk. Az (etoxi-karbonil)-metil-észter-csoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem. 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
10. példa
Hialuronsav (HY)-pentil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 620 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 3,8 g (25 mg ekvivalens) pentil-bromidot és 0,2 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott oldatot ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 8,7 g cím szerinti pentil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és
J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via fünctional groups” című könyve (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírtak szerint végezzük.
11. példa
Hialuronsav (HY)-izopentil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldatba viszünk 620 ml dimetilszulfoxiddal, majd 3,8 g (25 mg ekvivalens) izopentilbromidot és 0,2 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 8,6 g cím szerinti izopentil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
HU 217 989 Β
12. példa
Hialuronsav (HY)-benzil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, és az oldathoz 4,5 g (25 mg ekvivalens) benzilbromidot és 0,2 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk, majd az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és mosunk 4x500 ml etilacetáttal, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 9 g cím szerinti izopentil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
13. példa
Hialuronsav (HY)-$-fenetil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 125 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldatba viszünk 620 ml dimetilszulfoxiddal, majd 4,6 g (25 mg ekvivalens) (2-brómetil)-benzolt és 185 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk és 4 x 500 ml etil-acetáttal mosunk, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 9,1 g cím szerinti β-fenetil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and
Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
14. példa
Hialuronsav (HY)-benzil-észter előállítása g 162 000 molekulatömegű HY-káliumsót 200 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 120 mg tetrabutil-ammónium-jodidot és 2,4 g benzil-bromidot adunk.
A szuszpenziót 30 °C-on 48 órán keresztül keverjük. Az így kapott elegyet állandó keverés közben lassan 1000 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4 χ 150 ml etil-acetáttal mosunk, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk.
így 3,1 g cím szerinti benzil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and
Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
15. példa
Hialuronsav (HY) (részleges) propil-észterének előállítása — a karboxicsoportok 85%-a észteresítve — a karboxicsoportok 15%-ával nátriumsóképzés Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 165 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on 620 ml dimetil-szulfoxiddal oldatba viszünk, majd ehhez 2,9 g (17 mg ekvivalens) propil-jodidot adunk, és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Ezután 9 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, és az így kapott elegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml acetonhoz öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 3x500 ml aceton:víz (5:1) eleggyel és háromszor acetonnal, majd végül vákuumban 30 °C-on 8 órán át szárítjuk.
így 8 g cím szerinti részleges propil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével [Anal. Chem.
33., 1028-1030.(1961)] végezzük.
16. példa
Hialuronsav (HY)-oktil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 4,1 g (21,2 mg ekvivalens) oktil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetáthoz öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal mosunk, majd vákuumban, 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk.
így 9,3 g cím szerinti oktil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
17. példa
Hialuronsav (HY)-izopropil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 2,6 g (21,2 mg ekvivalens) izopropil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal mosunk, majd vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 8,3 g cím szerinti izopropil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas módszerével (Anal. Chem., 33., 1028-1030. (1961)] végezzük.
18. példa
Hialuronsav (HY)-2,6-diklőr-benzil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 5,08 g (21,2 mg ekvivalens) 2,6-diklór-benzilbromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
HU 217 989 Β
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és 4x500 ml etil-acetáttal mossuk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítjuk.
így 9,7 g cím szerinti 2,6-diklór-benzil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
19. példa
Hialuronsav (HY)-4-(terc-butil)-benzil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 4,81 g (21,2 mg ekvivalens) 4-(tercbutil)-benzil-bromidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal mosunk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk.
így 9,8 g cím szerinti 4-(terc-butil)-benzil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
20. példa
Hialuronsav (HY)-heptadecil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 6,8 g (21,2 mg ekvivalens) heptadecil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal mosunk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk.
így 11 g cím szerinti heptadecil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírtak szerint végezzük.
21. példa
Hialuronsav (HY)-oktadecil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on 620 ml dimetil-szulfoxiddal oldatba viszünk, majd 7,1 g (21,2 mg ekvivalens) oktadecilbromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott reakcióelegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetáthoz öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük, és 4x500 ml etil-acetáttal mossuk, majd végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítjuk.
így 11 g cím szerinti oktadecil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
22. példa
Hialuronsav (HY)-3-fenil-propil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on szolubizálunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd 4,22 g (21,2 mg ekvivalens) 3-fenilpropil-bromidot adunk hozzá, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott reakcióelegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és 4x500 ml etil-acetáttal mossuk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk.
így 9 g cím szerinti 3-fenil-propil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
23. példa
Hialuronsav (HY)-3,4,5-trimetoxi-benzil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd hozzáadunk 4,6 g (21,2 mg ekvivalens) 3,4,5-trimetoxi-benzil-bromidot, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott reakcióelegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal, majd végül vákuumban 30 °C-on 24 órán keresztül szárítunk.
így 10 g cím szerinti 3,4,5-trimetoxi-benzil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását
S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172, oldalain leírt módszerrel végezzük.
24. példa
Hialuronsav (HY)-cinnamil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 4,2 g (21,2 mg ekvivalens) cinnamil-bromidot, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
HU 217 989 Β
Az így kapott elegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Az ekkor képződött csapadékot leszűrjük, és mossuk 4x500 ml etilacetáttal; végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítjuk.
így 9,3 g cím szerinti cinnamil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
25. példa
Hialuronsav (HY)-decil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on szolubizálunk 620 ml dimetilszulfoxidban, majd hozzáadunk 4,7 g (21,2 mg ekvivalens) decil-bromidot, és az oldatot 12 órán keresztül 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott reakcióelegyet állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etil-acetáttal mosunk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 9,5 g cím szerinti decil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszenei végezzük.
26. példa
Hialuronsav (HY)-nonil-észter előállítása
Egy monomer egység 20 mg ekvivalensének megfelelő 12,4 g 170 000 molekulatömegű HY-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 620 ml dimetil-szulfoxidban, majd hozzáadunk 4,4 g (21,2 mg ekvivalens) nonil-bromidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk.
Az így kapott reakcióelegyet ezután állandó keverés közben lassan 3500 ml etil-acetátba öntjük. Csapadék képződik, amelyet leszűrünk, és 4x500 ml etilacetáttal mosunk, végül vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítunk.
így 9 g cím szerinti nonil-észtert kapunk. Az észtercsoportok kvantitatív meghatározását S. Siggia és J. G. Hanna „Quantitative organic analysis via functional groups” című könyvének (4. kiadás, John Wiley and Sons) 169-172. oldalain leírt módszerrel végezzük.
A Iginsav-észterek
A találmánynál alkalmazható alginsav-észtereket az EP-A 0 251 905 A2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állíthatjuk elő úgy, hogy alginsav kvatemer ammóniumsókat előnyösen aprotikus oldószerben, így dialkil-szulfoxidokban, dialkil-karboxamidokban, így különösen rövid szénláncú dialkil-szulfoxidokban, mindenekelőtt dimetil-szulfoxidban és rövid szénláncú alifás savak rövid szénláncú dialkil-amidjaiban, így N,N-dimetilvagy Ν,Ν-dietil-formamidban vagy dimetil- vagy dietil-acetamidban valamilyen éterképző ágenssel reagáltatunk. Lehet azonban más oldószereket is használni, amelyek nem mindig aprotikusak, így alkoholokat, étereket, ketonokat, észtereket, különösen alacsony forráspontú alifás vagy heterociklusos alkoholokat és ketonokat, így hexafluor-izopropil-alkoholt és trifluor-etanolt. A reakciót előnyösen 0 °C és 100 °C közötti, különösen 25 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten, például 30 °Con hajtjuk végre.
Az észterképzést előnyösen úgy végezzük, hogy az említett oldószerek valamelyikében, például dimetilszulfoxidban oldott, fent említett ammóniumsóhoz részletekben adjuk az észterképző reagenst. Alkilezőszerként használhatjuk a fent említetteket, különösen a halogénezett szénhidrogéneket, például az alkil-halogenideket.
Az előnyös észterezőeljárás ezért abból áll, hogy az alginsav valamilyen kvatemer ammóniumsóját szerves oldószerben reagáltatjuk egy A-X általános képletű vegyület sztöchiometrikus mennyiségével, ahol A jelentése alifás-, aralifás-, cikloalifás-, alifás-cikloalifás- vagy heterociklusos csoport;
X jelentése halogénatom;
és ahol az A-X általános képletű vegyület említett sztöchiometrikus mennyiségét az észterezés kívánt foka határozza meg.
Kiindulási kvatemer ammóniumsóként előnyös rövid szénláncú ammónium-tetraalkilátokat alkalmazni, ahol az alkilcsoportok szénatomszáma előnyösen 1 és 6 között van. Leginkább a (tetrabutil-ammónium)-alginátokat használjuk. Ezeket a kvatemer ammóniumsókat előállíthatjuk úgy, hogy az alginsav valamilyen fémsóját, előnyösen a fent említettek valamelyikét, különösen a nátrium- és káliumsót, vizes oldatban reagáltatjuk egy szulfonált műgyantának a kvatemer ammóniumbázissal képzett sójával.
Az előzőekben vázolt eljárás egy változata szerint az alginsav megfelelő oldószerben, így dimetil-szulfoxidban szuszpendált kálium- vagy nátriumsóját katalitikus mennyiségű kvatemer ammóniumsó, így tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében reagáltatjuk valamilyen megfelelő alkilezőszerrel. Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy az alginsav teljes észtereit kapjuk.
Új észterek előállításához lehetséges bármilyen eredetű alginsavakat használni. Ezeknek a savaknak az előállítását a szakirodalom tárgyalja. Előnyös tisztított alginsavakat használni.
A parciális észterekben sót képezhetünk a szabadon maradt összes karboxicsoporttal vagy azok egy részével, a bázis mennyiségét úgy adagolva, hogy a sóképzés kívánt sztöchiometriai fokát kapjuk. A sóképzés fokát pontosan szabályozva lehetséges széles tartományon belüli különböző disszociáció állandójú észtereket kapni, ezáltal biztosítva a kívánt pH-t oldatban vagy „in situ” a terápiás alkalmazás idejében.
A találmány szerinti kompozit membránokban különösen az ALAFF 11, az alginsav-benzil-észter, és az ALAFF 7, alginsav-metil-észter használható.
A tisztán szemléltetés céljából közölt alábbi példákban bemutatjuk, hogy hogyan állíthatjuk elő a találmány tárgyát képező kompozit membránokat, és miként lehet azokat a gyakorlatban alkalmazni.
HU 217 989 Β
27. példa
HYAFF 11, hialuronsav-benzil-észterből, azaz benzil-alkohollal 100%-ban észteresített hialuronsavból álló, és HYAFF 7, hialuronsav-etil-észterből, azaz etanollal 100%-ban észteresített hialuronsavból álló hálóval erősített, 14 mg/cm2 rizsmasúlyú, 0,25 mm vastag, szárazon 400 kg/cm2 minimális szakítószilárdságú és 7% nyúlású; nedvesen 50 kg/cm2 minimális szakítószilárdságú és 55% nyúlású; szárazon 90 kg/cm2 tépőszilárdságú, nedvesen 50 kg/cm2 tépőszilárdságú kompozit membránt a következő eljárással állítunk elő.
A HYAFF 7 hálót az 1. ábrán látható (1) tartályban készített 125 mg/ml koncentrációjú HYAFF 7 dimetilszulfoxidos oldatból kiindulva kapjuk. Az oldatot nedves extrúzió céljából a (2) fogaskerekes adagolószivatytyúval egy, egyenként 65 pm átmérőjű, 100 lyukkal ellátott fonófejbe tápláljuk.
Az extrudált, többszörös fonalból (multiple thread) álló terméket vízmentes etanolt tartalmazó (3) koaguláltatófürdőbe vezetjük, majd onnan szállítógörgők segítségével úgyszintén vízmentes etanolt tartalmazó három egymás utáni öblítőfürdőbe (4, 5, 6) jut. A harmadik görgő (III) és az első görgő (I) forgási sebességének viszonyát nyújtási viszonynak (drafting ratio) nevezzük, és értéke 1,05; míg az egyes görgők forgási sebessége: 23 fordulat/perc (I. görgő), 24 fordulat/perc (II. és III. görgő) és 25 fordulat/perc (IV. görgő). Amikor a többszörös fonalból álló tennék átjutott az öblítőfürdőkön, a (7) 45 °C-os meleg levegőárammal megszárítjuk, és a (8) keresztcsévélő gépre csévéljük. A fonal finomsági száma 237. A többszörös fonalat ezután méterenként 135-ször sodoijuk, és szövőgépen 14 fonalsűrűségű, lazán kötött textíliává szőjük (9, 10). A szövőgépről a textíliát keresztülvezetjük a (11) simítógépen, amely azt elvékonyítja. A 2. ábra mutatja az ezen eljárással kapott hálót.
A polimer mátrixot két szórópisztoly (14) segítségével juttatjuk a hálóra, amely szórópisztolyok 40 mg/ml koncentrációjú HYAFF 11 dimetil-szulfoxidos oldatot permeteznek rá. Az így bepermetezett hálót a vízmentes etanolt tartalmazó (15) koaguláltató fürdőbe, majd a tiszta desztillált vizet tartalmazó (16) öblítőkamrába, és végül az 50 °C hőmérsékletű (17) spirális szárítókamrába vezetjük. A 3. ábra mutatja a végterméket.
28. példa
HYAFF 1 lp75, hialuronsav 75%-os részleges benzil-észterből álló mátrixot tartalmazó megerősített membránt, amelynél az erősítőháló HYAFF 11, hialuronsav teljes benzil-észterből áll, és rizsmasúlya (basis weight) 10 mg/cm2, vastagsága 0,15 mm, szárazon mért minimális szakítószilárdsága (minimum tensile strength at break) 300 kg/cm2, nyúlása szárazon 4%, nedvesen mért minimális szakítószilárdsága 40 kg/cm2, nyúlása 45%; szárazon mért tépőszilárdsága (tear strength) 120 kg/cm2, nedvesen 60 kg/cm2, az alábbi eljárással állítunk elő.
HYAFF llp75-öt a következő eljárással állítunk elő: 16,1 nmol-nak megfelelő 10 g hialuronsav-tetrabutil-ammóniumsót (molekulatömeg=620,76) oldunk
N-metil-pirrolidon: víz (90:10) elegyben úgy, hogy 400 ml 2,5 tömeg%-os oldatot kapjunk. Az oldatot lehűtjük 10 °C-ra, majd 30 percig tisztított nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta. Ezt azután 1,49 ml (12,54 mmol) benzil-bromiddal észterezzük. Az oldatot 15-20 °C-on 60 percig enyhén rázzuk.
További tisztítást úgy érünk el, hogy telített nátrium-klorid-oldat hozzáadása után etil-acetáttal kicsapjuk, majd etil-acetát: vízmentes etanol (80:20) eleggyel mossuk. A szilárd fázist leszűrjük, és vízmentes acetonnal mossuk. így 6,8 g terméket kapunk, ami körülbelül 95%-os kitermelést jelent.
A HYAFF 11 hálót az 1. ábrán látható (1) tartályban készített 145 mg/ml töménységű HYAFF 11 dimetil-szulfoxidos oldatból kiindulva állítjuk elő. Az oldatot nedves extrúzió céljából a (2) fogaskerekes adagolószivattyúval egy, egyenként 50 pm átmérőjű, 70 lyukkal ellátott fonófejbe tápláljuk. Az extrudált, többszörös fonalból álló terméket a 90 térfogat% vízmentes etanolt és 10 térfogat% tiszta desztillált vizet tartalmazó koagulációs fürdőbe (3) vezetjük, majd onnan szállítógörgők segítségével úgyszintén 90 térfogat% vízmentes etanolt és 10 térfogat% tiszta desztillált vizet tartalmazó három egymás utáni öblítőfürdőbe (4, 5, 6) kerül. A harmadik görgő (III) és az első görgő forgási sebességének viszonyát nyújtási viszonynak (drafting ratio) nevezzük, és értéke 1,03; míg az egyes görgők forgási sebessége a következő: 20 fordulat/perc (I. görgő), 21 fordulat/perc (II. és III. görgő), 22 fordulat/perc (IV. görgő). Az öblítőfürdőkből kilépő többszörös fonalat a (7) 47 °C hőmérsékletű meleg levegővel megszárítjuk, és a (8) keresztcsévélőgépre csévéljük. Az így kapott fonal finomsági száma 150. A többszörös fonalon ezután méterenként 90 sodrást végzünk, és szövőgépen (9, 10) 12 fonalsűrűségű, lazán kötött textíliává szőjük. A szövőgépről a textíliát keresztülvezetjük a (11) simítóhengerek között, amelyek azt elvékonyítják.
A polimer mátrixot két szórópisztolyon (14) át juttatjuk a hálóra, amely pisztolyok 30 mg/ml koncentrációjú HYAFF 11 p75 dimetil-szulfoxidos oldatot permeteznek rá. Az így bepermetezett hálót a vízmentes etanolt tartalmazó (15) koaguláltató fürdőbe, majd a tiszta desztillált vizet tartalmazó (16) öblítőkamrába, és végül a 45 °C hőmérsékletű (17) speciális szárítókamrába vezetjük.
29. példa
HYAFF 1 lp75, hialuronsav 75%-os részleges benzil-észteréből álló mátrixot tartalmazó és HYAFF 11, hialuronsav teljes benzil-észterének és ALAFF 11, alginsav-benzil-észterének egyenlő tömegarányú keverékéből álló fonalakat tartalmazó hálóval erősített, 16 mg/cm2 rizsmasúlyú (basis weight), 0,25 mm vastagságú; szárazon 350 kg/cm2 minimális szakítószilárdságú és 5% nyúlású; nedvesen 100 kg/cm2 minimális szakítószilárdságú és 35% nyúlású; szárazon 110 kg/cm2 tépőszilárdságú, nedvesen 70 kg/cm2 tépőszilárdságú kompozit membránt az alábbi eljárással állítunk elő.
ALAFF 11, alginsav-benzil-észtert az U.S.P. 5,147,861 számú amerikai egyesült államokbeli szaba12
HU 217 989 Β dalmi leírásban és az EP-A 0 251 905 A2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítunk elő. 10 g (23,9 mg ekvivalens) alginsav-tetrabutil-ammóniumsót 25 °C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz 4,45 g (26 mg ekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutilammónium-jodidot adunk.
Az oldatot 30 °C-on 12 órán keresztül erélyesen keverjük, majd rendszeres cseppekben lassan, keverés közben 3,5 liter etil-acetátba (vagy toluolba) öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, négyszer mossuk etil-acetáttal, és vákuumban 30 °C-on 24 órán át szárítjuk. Ilyen módon 5 g terméket kapunk.
Az azonos arányban HYAFF 11-ből és ALAFF 11ből álló többszörös fonalból képzett hálót a 60 finomsági számú HYAFF 11 és 75 finomsági számú ALAFF 11, két különböző többszörös fonalból kiindulva kapjuk.
A HYAFF 11 többszörös fonalat a 2. példában leírtak szerint kapjuk, míg az ALAFF 11 többszörös fonalat a következő módon nyerjük. Az 1. ábrán látható (1) tartályban 100 mg/ml töménységű ALAFF 11 dimetilszulfoxidos oldatot készítünk. Az oldatot a (2) fogaskerekes adagolószivattyú segítségével nedves extrúzió céljából egyenként 50 pm átmérőjű, 35 lyukat tartalmazó fonófejbe tápláljuk. Az extrudált többszörös fonalat egy 45 térfogat% vízmentes etanolt, 45 térfogat% etilacetátot és 10 térfogat% tiszta desztillált vizet tartalmazó (3) koagulációs fürdőbe vezetjük. Azután szállítógörgők segítségével acetont tartalmazó három egymás utáni öblítőfürdőbe (4, 5, 6) kerül. A harmadik görgő (III) és az első görgő (I) forgási sebességének viszonyát nyúlási viszonynak nevezzük, és értéke 1,1; míg az egyes görgők forgási sebessége a következő: 20 fordulat/perc (I. görgő), 21 fordulat/perc (II. és III. görgő), 22 fordulat/perc (IV. görgő). Az öblítőfürdőkből kilépő többszörös fonalat 55 °C hőmérsékletű meleg levegőárammal (7) megszárítjuk, és a (8) keresztcsévélő gépre csévéljük. A 60 finomsági számú HYAFF 11 fonalat és a 75 finomsági számú ALAFF 11 fonalat sodrógépen egyesítjük, így HYAFF 11-ből és ALAFF 11-ből álló többszörös fonalat kapunk. Ezt azután méterenként kilenc venszer sodorjuk, és szövőgépen (9, 10) 12 fonalsűrűségű, lazán kötött textíliává szőjük. A szövőgépről a textíliát átvezetjük a (11) simítóhengerek között, amelyek azt elvékonyítják.
A polimer mátrixot két szórópisztolyon (14) átjuttatjuk a hálóra, amelyek 30 mg/ml töménységű HYAFF 1 lp75 dimetil-szulfoxidos oldatot permeteznek rá. Az így bepermetezett hálót vízmentes etanolt tartalmazó (15) koaguláltató fürdőbe, tiszta desztillált vizet tartalmazó (16) öblítőkamrába és egy 45 °C hőmérsékletű (17) speciális szárítókamrába vezetjük.
30. példa
A találmány szerinti kompozit membránok mechanikai és biológiai előnyeit az 1. példában leírt anyagnak a standard irányított szövetregenerálódás (guided tissue regeneration=CTR) előírásai szerint végzett klinikai és periodontológiai sebészeti vizsgálatsorozattal mutatjuk be. Ezek az előírások megkívánják, hogy a varratkészítéses megfelelő sebészi technikák elvégzése után az anyagot az alkalmazás helyére tegyük, hogy az ott új szövetek képződését elősegítse, hogy azok a különböző fog körüli betegségek által károsított vagy elpusztított szövetek helyét elfoglalják.
Az ilyen sérülések általában a periodontális szövet eredeti szerkezetének elvesztésével és a mukogingivális szövetekben képződött üregekbe történő befelé hajlással (introflexió) járnak. Ez az érintett fogászati elemek funkciójára, szerkezetére és stabilitására gyengítő hatással járó tökéletlen gyógyulásra vezet. Kétféle típusú defektust tanulmányozunk. Az első különféle foggyökér körüli (periradikuláris) sérülésekkel (egy vagy több falra, részlegesen vagy teljesen feltárt kettéágazások, körkörös vagy félkör alakú defektusok) foglalkozik. A második típus olyan csonthátakkal foglalkozik, amelyek túl finomak ahhoz, hogy normális fogpótlást vagy implantátum behelyezését elviseljék. A referenciaértékek között szerepel a megerősített membrán épsége az alkalmazás helyén és idejében (a maximális épséget + + + jelöli), a szövetek gyulladása a membrán fölött (a gyulladásos állapot maximumát + + + jelöli), a defektus csökkenése 30 nappal a sebészi beavatkozás után (a csökkenés maximumát + + + jelöli), a beiktatott anyag felszívódása (a maximális felszívódást + + + jelöli). A 2. táblázat a 27. példában leírtakban szereplő kompozit membránok felhasználásával embereken végzett klinikai kísérletek során végrehajtott sebészi műtétek adatainak példáit mutatja.
2. táblázat
| Eset | A műtét típusa | A membrán épsége | Gyulladás | A defektus csökkenése (30 nap elteltével) | Felszívódás |
| 1. eset | 1 | + + + | + + - | + + - | |
| 2. eset | 1 | + + + | + + - | + + - | + + - |
| 3. eset | 1 | + + + | + -- | + + + | + + + |
| 4. eset | 1 | + + + | ++- | + + - | |
| 5. eset | 1 | + + + | + + + | + + + | |
| 6. eset | 1 | + + + | +— | + + - | ++- |
| 7. eset | 1 | + + + | + + - | + + - | + + - |
| 8. eset | 1 | + + + | +— | + + + | + + + |
HU 217 989 Β
2. táblázat (folytatás)
| Eset | A műtét típusa | A membrán épsége | Gyulladás | A defektus csökkenése (30 nap elteltével) | Felszívódás |
| 9. eset | 1 | + + + | + -- | + + - | + + - |
| 10. eset | 1 | + + + | + -- | + + - | + + - |
| 11. eset | 1 | + + + | + + - | ++- | + + - |
| 12. eset | 1 | + + + | + -- | + + - | + + - |
| 13. eset | 2 | + + + | ++- | + + + | + + - |
| 14. eset | 2 | + + + | ++- | + + - | |
| 15. eset | 2 | + + + | + + + | + -- | |
| 16. eset | 2 | + + + | ++- | ++- | |
| 17. eset | 2 | + + + | + + - | + + - | + + - |
I =foggyökér körüli (periradikuláris) sérülés;
2=csonthát (bonc ridge) felépítése.
A 2. táblázatban látható eredmények mutatják, hogy a találmány szerinti kompozit membránok sikeresen egyesítik a biokompatibilitást, a biológiai felszívódóképességet és biológiai lebomlóképességet a nagyfokú mechanikai ellenálló képességgel. A tulajdonságoknak ez a kombinációja nem jellemzi a fog körüli (periodontális) betegségek sebészetében ugyanerre a célra használt más termékeket, ezzel demonstrálva a találmány szerinti kompozit membránoknak a szokásos termékekkel szembeni előnyeit.
Az így leírt találmányokról nyilvánvaló, hogy az sok módon variálható. Ezek a változtatások nem tekinthetők a találmány szellemétől és oltalmi körétől való eltávolodásnak, és mindezeket a módosításokat, miként az a szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, a következő igénypontok tárgykörén belül levőnek szánjuk.
Claims (31)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás polimer mátrixba ágyazott erősítőhálót tartalmazó kompozit membrán előállítására, azzal jellemezve, hogy hialuronsavból és/vagy alginsavból és/vagy ezek 1-34 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, adott esetben egy vagy több halogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat tartalmazó teljes vagy részleges észtereiből vagy ezek keverékeiből képezett szálakból erősítőhálót készítünk, és ezt permetezéssel vagy impregnálással hialuronsavból és/vagy alginsavból és/vagy ezek 1-34 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, adott esetben egy vagy több halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat tartalmazó teljes vagy részleges észtereiből vagy ezek keverékeiből, és adott esetben valamilyen kocsonyásított poliszacharidból vagy ilyenek keverékéből készített mátrixszal vonjuk be.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hialuronsavszármazékként hialuronsav-észtert használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alginsavszármazékként alginsav-észtert használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kocsonyásított poliszacharid kitinből, alginátból, kitozánból, gellánból, előbbiek bármelyikének szintetikus vagy félszintetikus származékából vagy ezek keverékéből készült.
- 5. A 2. igénypont szerinti kompozit membrán, azzal jellemezve, hogy egy hialuronsav-észtert önmagában vagy más hialuronsav-észterekkel kombinálva használunk.
- 6. A 3. igénypont szerinti kompozit membrán, azzal jellemezve, hogy egy alginsav-észtert önmagában vagy más alginsav-észterekkel kombinálva használunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozit membrán egyetlen hialuronsav-észterből vagy különböző hialuronsav-észterek keverékéből készül.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozit membrán egyetlen alginsav-észterből vagy különböző alginsav-észterek keverékéből készül.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozit membrán egy hialuronsav-észter és egy alginsav-észter keverékéből készül.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozit membrán hialuronsav-észterek és alginsav-észterek keverékéből készül.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kompozit membrán hialuronsav-észterek, alginsav-észterek és a kitin, alginát, kitozán, gellán és ezek szintetikus vagy félszintetikus származékai által alkotott csoportból választott legalább egy kocsonyásított poliszacharid keverékéből készül.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mind az erősítőháló, mind a mátrix hialuronsavból vagy annak származékából készül.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett származék egy hialuronsav-észter.HU 217 989 Β
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősítőháló hialuronsav-etil-észterből, a mátrix pedig hialuronsav-benzil-észterből készül.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősítőháló hialuronsav-benzil-észterből, a mátrix pedig a hialuronsav részleges benzil-észteréből készül.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav részleges benzil-észtere a hialuronsav 75%-os benzil-észtere.
- 17. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősítőháló hialuronsav-etil-észterből, a mátrix pedig a hialuronsav részleges benzil-észteréből készül.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav részleges benzil-észtere a hialuronsav 75%-os benzil-észtere.
- 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősítőháló hialuronsav-benzil-észterből és alginsav-benzil-észterből képezett fonalak keverékéből készül, a mátrix pedig a hialuronsav részleges benzilészteréből.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősítőháló a fonalak egyenlő arányú keverékéből készül, és a hialuronsav részleges benzil-észtereként a hialuronsav 75%-os benzil-észterét használjuk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kompozit membránt készítünk, amelynek rizsmasúlya 8 mg/cm2 és 50 mg/cm2 közötti, vastagsága 0,08 mm és 0,5 mm közötti, minimális szakítószilárdsága szárazon 100 kg/cm2 és 500 kg/cm2 közötti, nyúlása szárazon 3% és 12% közötti, minimális szakítószilárdsága nedvesen 30 kg/cm2 és 450 kg/cm2 közötti, nyúlása nedvesen 20% és 60% közötti, tépőszilárdsága szárazon 40 kg/cm2 és 200 kg/cm2 közötti, tépőszilárdsága nedvesen 20 kg/cm2 és 160 kg/cm2 közötti.
- 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kompozit membránt készítünk, amelynek rizsmasúlya 14 mg/cm2, vastagsága 0,25 mm, minimális szakítószilárdsága szárazon 400 kg/cm2, nyúlása szárazon 7%, minimális szakítószilárdsága nedvesen 50 kg/cm2, nyúlása nedvesen 55%, tépőszilárdsága szárazon 90 kg/cm2, tépőszilárdsága nedvesen 50 kg/cm2.
- 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kompozit membránt készítünk, amelynek rizsmasúlya 10 mg/cm2, vastagsága körülbelül 0,15 mm, minimális szakítószilárdsága szárazon 300 kg/cm2, nyúlása szárazon 4%, minimális szakítószilárdsága nedvesen 40 kg/cm2, nyúlása nedvesen 45%, tépőszilárdsága szárazon 120 kg/cm2, tépőszilárdsága nedvesen 60 kg/cm2.
- 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 18 pm és 35 μπι közötti átmérőjű, 30 és 120 közötti számú szálból álló többszörös fonalat tartalmazó többfonalas erősítőhálót készítünk, amelyben a fonal finomsági száma 150 és 400 denier közötti, a többszörös fonalakon méterenként 90 és 200 közötti számú sodrás van, és a fonalat 10 és 16 közötti fonalsűrűségű, laza, hurkolt textíliává dolgoztuk fel.
- 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan erősítőhálót készítünk, amely legalább 100 szálból álló fonalakat tartalmazó többfonalas háló, amelynél a fonal finomsági száma 237 denier, a többszörös fonalakon méterenként 135 sodrás van, és amelyet 14 fonalsűrűségű, laza, hurkolt textíliává dolgoztunk fel.
- 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan erősítőhálót készítünk, amely legalább 70 szálból álló fonalakat tartalmazó többfonalas háló, amelynél a fonal finomsági száma 150 denier, a többszörös fonalakon méterenként 90 sodrás van, és amelyet 120 fonalsűrűségű, laza, hurkolt textíliává dolgoztunk fel.
- 27. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észtert képező csoport gyógyászatilag inaktív alkoholból származik.
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észtert képező csoport alifás, aralifás, cikloalifás vagy heterociklusos csoport.
- 29. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észtert képező csoport gyógyászatilag hatásos alkoholból származik.
- 30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szövetek irányított regenerálására felhasználható kompozit membránt állítunk elő.
- 31. Az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított termék.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITPD910228A IT1254170B (it) | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401838D0 HU9401838D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT68706A HUT68706A (en) | 1995-07-28 |
| HU217989B true HU217989B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=11389748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401838A HU217989B (hu) | 1991-12-18 | 1992-12-18 | Eljárás polimer mátrixba ágyazott erősítő hálót tartalmazó kompozit membránok előállítására és az előállított termékek |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5622707A (hu) |
| EP (1) | EP0625056B1 (hu) |
| JP (1) | JP3277212B2 (hu) |
| KR (1) | KR100252192B1 (hu) |
| AT (1) | ATE185699T1 (hu) |
| AU (1) | AU669148B2 (hu) |
| BG (1) | BG61596B1 (hu) |
| CA (1) | CA2126087C (hu) |
| DE (1) | DE69230182T2 (hu) |
| DK (1) | DK0625056T3 (hu) |
| ES (1) | ES2141145T3 (hu) |
| FI (1) | FI109577B (hu) |
| GR (1) | GR3032451T3 (hu) |
| HU (1) | HU217989B (hu) |
| IT (1) | IT1254170B (hu) |
| NO (1) | NO308724B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ246576A (hu) |
| RO (1) | RO111200B1 (hu) |
| RU (1) | RU2128057C1 (hu) |
| WO (1) | WO1993011805A1 (hu) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2679778B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1995-07-07 | Coletica | Utilisation de collagene reticule par un agent de reticulation pour la fabrication d'une membrane suturable, biocompatible, a resorption lente, ainsi qu'une telle membrane. |
| US5879359A (en) * | 1992-08-03 | 1999-03-09 | Fidia S.P.A. | Biodegradable guide channels comprised of esters of hyaluronic acid for use in tissue repair as surgical aids |
| IT1259141B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioriassorbibili da impiegare per la riparazione tissutale come adiuvante in interventi chirurgici |
| US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| CN1301139C (zh) * | 1995-08-29 | 2007-02-21 | 菲迪亚高级生物聚合物公司 | 包括透明质酸衍生物的用于预防手术后粘连的生物材料 |
| EP0914832B1 (en) * | 1997-04-04 | 2006-11-22 | Kuraray Co., Ltd. | Therapeutic material for periodontosis |
| FR2766716B1 (fr) | 1997-08-01 | 2000-02-18 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
| JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 2009-03-04 | 久光製薬株式会社 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
| US6872819B1 (en) * | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| US6179840B1 (en) | 1999-07-23 | 2001-01-30 | Ethicon, Inc. | Graft fixation device and method |
| RU2162343C2 (ru) * | 1999-09-01 | 2001-01-27 | Козлова Татьяна Валентиновна | Биосовместимый полимерный материал и способ его получения |
| DE10050870A1 (de) * | 2000-10-11 | 2002-08-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Biokompatibles Verbundmaterial für medizinische Anwendungen |
| CA2365376C (en) | 2000-12-21 | 2006-03-28 | Ethicon, Inc. | Use of reinforced foam implants with enhanced integrity for soft tissue repair and regeneration |
| US7763769B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| US20040078090A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-04-22 | Francois Binette | Biocompatible scaffolds with tissue fragments |
| US7824701B2 (en) | 2002-10-18 | 2010-11-02 | Ethicon, Inc. | Biocompatible scaffold for ligament or tendon repair |
| FR2848118B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2006-08-11 | Textile Hi Tec | Prothese composite |
| US8197837B2 (en) | 2003-03-07 | 2012-06-12 | Depuy Mitek, Inc. | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof |
| US8226715B2 (en) | 2003-06-30 | 2012-07-24 | Depuy Mitek, Inc. | Scaffold for connective tissue repair |
| US10583220B2 (en) | 2003-08-11 | 2020-03-10 | DePuy Synthes Products, Inc. | Method and apparatus for resurfacing an articular surface |
| US7316822B2 (en) | 2003-11-26 | 2008-01-08 | Ethicon, Inc. | Conformable tissue repair implant capable of injection delivery |
| US7901461B2 (en) | 2003-12-05 | 2011-03-08 | Ethicon, Inc. | Viable tissue repair implants and methods of use |
| US11395865B2 (en) | 2004-02-09 | 2022-07-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Scaffolds with viable tissue |
| US8137686B2 (en) | 2004-04-20 | 2012-03-20 | Depuy Mitek, Inc. | Nonwoven tissue scaffold |
| US8221780B2 (en) | 2004-04-20 | 2012-07-17 | Depuy Mitek, Inc. | Nonwoven tissue scaffold |
| WO2005116552A1 (de) * | 2004-04-30 | 2005-12-08 | Optimags Dr. Zimmermann Gmbh | Vorrichtung zum beschichten einer trägerfolie mit einem pharmazeutischen wirkstoff |
| GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
| US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
| US8668863B2 (en) * | 2008-02-26 | 2014-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| GB0808376D0 (en) * | 2008-05-08 | 2008-06-18 | Bristol Myers Squibb Co | Wound dressing |
| US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
| IT1391734B1 (it) * | 2008-07-29 | 2012-01-27 | Anika Therapeutics Srl | Nuovi biomateriali, loro preparazione per elettrospinning e loro uso in campo biomedico e chirurgico. |
| ES2829971T3 (es) | 2008-09-02 | 2021-06-02 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos |
| FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
| US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
| FR2962646B1 (fr) | 2010-07-16 | 2012-06-22 | Sofradim Production | Prothese avec element radio-opaque |
| US9572907B2 (en) | 2010-10-01 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Implantable polymeric films |
| EP2624874A4 (en) | 2010-10-08 | 2014-04-02 | Univ Texas | ADHESIVE MEMBRANE WITH ALGINATE AND HYALURONIC ACID FOR BIOMEDICAL APPLICATIONS |
| WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
| US8632839B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-01-21 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| US9861590B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-01-09 | Covidien Lp | Self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| US8920867B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| US9144634B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-09-29 | Covidien Lp | Medical device with intrapore films |
| FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
| FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| US8579924B2 (en) | 2011-07-26 | 2013-11-12 | Covidien Lp | Implantable devices including a mesh and a pivotable film |
| US9782957B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Medical device films |
| EP2760494B1 (en) | 2011-09-30 | 2017-04-19 | Sofradim Production | Reversible stiffening of light weight mesh |
| US9005308B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-14 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween |
| US9179994B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-11-10 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
| US8932621B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-13 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
| FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
| FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
| RU2488089C1 (ru) * | 2012-03-14 | 2013-07-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью Научно-Техническая Фирма "Бакс" | Пробоотборник для отбора сероводорода из расплава серы |
| US10206769B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-02-19 | Covidien Lp | Implantable devices including a film providing folding characteristics |
| FR2992662B1 (fr) | 2012-06-28 | 2014-08-08 | Sofradim Production | Tricot avec picots |
| FR2992547B1 (fr) | 2012-06-29 | 2015-04-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie |
| FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
| FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
| FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
| FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
| AU2013322268B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-08-31 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
| CZ304303B6 (cs) * | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
| US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
| FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| EP3000489B1 (en) | 2014-09-24 | 2017-04-05 | Sofradim Production | Method for preparing an anti-adhesion barrier film |
| EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
| EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
| EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
| EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
| EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
| ES2676072T3 (es) | 2015-06-19 | 2018-07-16 | Sofradim Production | Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla |
| EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
| EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
| EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
| EP3653171A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-20 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
| EP4171671A1 (en) * | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Anika Therapeutics, Inc. | Composite medical textile with non-resorbable fibers and bioresorbable hyaluronan-based fibers |
| WO2022117567A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Anika Therapeutics S.R.L. | Bioabsorbable textiles and methods for joint function restoration |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4280954A (en) * | 1975-07-15 | 1981-07-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials |
| GB2103993B (en) * | 1981-08-18 | 1985-03-27 | David Philip Tong | Production of alginate fibre |
| CH666897A5 (fr) * | 1983-10-11 | 1988-08-31 | Fidia Spa | Fractions d'acide hyaluronique non inflammatoire, procedes et compositions pharmaceutiques. |
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| IT1214658B (it) * | 1985-07-08 | 1990-01-18 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici e loro sali |
| US5147861A (en) * | 1986-06-30 | 1992-09-15 | Fidia S.P.A. | Esters of alginic acid |
| IT1203814B (it) * | 1986-06-30 | 1989-02-23 | Fidia Farmaceutici | Esteri dell'acido alginico |
| IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| FR2616318A1 (fr) * | 1987-06-15 | 1988-12-16 | Centre Nat Rech Scient | Peau artificielle et son procede de preparation |
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| JPH0622560B2 (ja) * | 1989-04-11 | 1994-03-30 | 株式会社紀文食品 | ヒアルロン酸塩シートの製造方法 |
| DE69131574T2 (de) * | 1990-05-14 | 2000-05-04 | Gary R Jernberg | Chirurgisches implantat und verfahren zum einbetten von chemotherapeutika |
| IT1247157B (it) * | 1991-02-11 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioassorbibili da impiegare per la rigenerazione nervosa. |
-
1991
- 1991-12-18 IT ITPD910228A patent/IT1254170B/it active
-
1992
- 1992-12-18 HU HU9401838A patent/HU217989B/hu unknown
- 1992-12-18 RO RO94-01046A patent/RO111200B1/ro unknown
- 1992-12-18 US US07/992,697 patent/US5622707A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 ES ES93902121T patent/ES2141145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 DE DE69230182T patent/DE69230182T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 AU AU33467/93A patent/AU669148B2/en not_active Expired
- 1992-12-18 WO PCT/EP1992/002959 patent/WO1993011805A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-18 KR KR1019940702108A patent/KR100252192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 JP JP51064293A patent/JP3277212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 DK DK93902121T patent/DK0625056T3/da active
- 1992-12-18 NZ NZ246576A patent/NZ246576A/en unknown
- 1992-12-18 EP EP93902121A patent/EP0625056B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 CA CA002126087A patent/CA2126087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-18 RU RU94030735A patent/RU2128057C1/ru active
- 1992-12-18 AT AT93902121T patent/ATE185699T1/de active
-
1994
- 1994-06-16 FI FI942895A patent/FI109577B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 NO NO942329A patent/NO308724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 BG BG98862A patent/BG61596B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-21 GR GR20000400146T patent/GR3032451T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0625056B1 (en) | 1999-10-20 |
| EP0625056A1 (en) | 1994-11-23 |
| GR3032451T3 (en) | 2000-05-31 |
| BG98862A (bg) | 1995-05-31 |
| JP3277212B2 (ja) | 2002-04-22 |
| RO111200B1 (ro) | 1996-07-30 |
| CA2126087C (en) | 2001-02-13 |
| WO1993011805A1 (en) | 1993-06-24 |
| IT1254170B (it) | 1995-09-11 |
| AU669148B2 (en) | 1996-05-30 |
| ITPD910228A1 (it) | 1993-06-18 |
| DE69230182D1 (de) | 1999-11-25 |
| BG61596B1 (bg) | 1998-01-30 |
| HUT68706A (en) | 1995-07-28 |
| DE69230182T2 (de) | 2000-08-31 |
| NO942329L (hu) | 1994-08-17 |
| US5622707A (en) | 1997-04-22 |
| NO942329D0 (no) | 1994-06-17 |
| ATE185699T1 (de) | 1999-11-15 |
| NZ246576A (en) | 1997-07-27 |
| ES2141145T3 (es) | 2000-03-16 |
| CA2126087A1 (en) | 1993-06-24 |
| RU2128057C1 (ru) | 1999-03-27 |
| DK0625056T3 (da) | 2000-03-27 |
| NO308724B1 (no) | 2000-10-23 |
| AU3346793A (en) | 1993-07-19 |
| JPH07502431A (ja) | 1995-03-16 |
| FI942895A0 (fi) | 1994-06-16 |
| HU9401838D0 (en) | 1994-09-28 |
| KR100252192B1 (ko) | 2000-06-01 |
| ITPD910228A0 (it) | 1991-12-18 |
| FI109577B (fi) | 2002-09-13 |
| FI942895A (fi) | 1994-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217989B (hu) | Eljárás polimer mátrixba ágyazott erősítő hálót tartalmazó kompozit membránok előállítására és az előállított termékek | |
| US6632802B2 (en) | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery | |
| JP4221734B2 (ja) | ヒアルロン酸エステル、これを含有する糸および生体適合材料、ならびに外科手術におけるその使用 | |
| RU2177332C2 (ru) | Биоматериал для предотвращения послеоперационных спаек, включающий производные гиалуроновой кислоты (варианты) и способ предотвращения послеоперационных спаек ткани | |
| HU216804B (hu) | Eljárás hialuronsav-származékokból álló nem szövött textília és gyógyászati készítmény előállítására | |
| CN104411726A (zh) | 氧化纤维素基材料,其制得方法和其作为敷布的用途 | |
| Li et al. | Manufacturing and physical characterization of absorbable oxidized regenerated cellulose braided surgical sutures | |
| KR20150090135A (ko) | N-아세틸-d-글루코사민 기의 6번 위치에서 선택적으로 산화된 히알루로난을 기재로 하는 무한 섬유, 이의 제조 방법 및 용도, 이로부터 제조된 스레드, 스테이플, 방적사, 패브릭 및 이를 변형시키는 방법 | |
| CN107754016A (zh) | 一种用于心脏组织工程的聚乳酸/壳聚糖复合纳米纤维支架的制备方法 | |
| AU690891B2 (en) | Biodegradable guide channels for use in tissue repair as surgical aids | |
| Raj | Chitin biopolymer in tissue engineering |