DE69614174T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Gamma-substituierte-Hydroxy-Buttersäure-Ester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Gamma-substituierte-Hydroxy-Buttersäure-EsterInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure und einen neuen Mikroorganismus. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur effizienten Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Reinheit und einen neuen Mikroorganismus der zur Gattung Aureobasidium gehört.
- Der optisch aktive Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure ist als Material zur Synthese von optisch aktiven Verbindungen oder Zwischenprodukten zur Synthese von solchen Verbindungen nützlich, die für verschiedene Pharmazeutika, landwirtschaftliche Chemikalien usw. verwendet werden. Der Ester kann z. B. umgewandelt werden in ein Seitenkettenteil eines optisch aktiven Hydroxysäure-Derivats, das verschiedenen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (therapeutische Mittel für Hyperlipämie), wie Compactin und Pravastatin, gemeinsam ist. Bezüglich der Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure wurde bisher die Verwendung einer mikrobiellen Fähigkeit eine asymmetrische Reduktion durchzuführen, untersucht. Es gibt eine Vielzahl von Berichten mit Beispielen für solch eine Herstellung.
- Unter diesen Herstellungsarten zur Herstellung des optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure sind insbesondere die folgenden Verfahren als Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-halogenierten-β-Hydroxybuttersäure bekannt. Es ist z. B. ein Verfahren bekannt unter Verwendung von mikrobiellen Hefezellen oder dgl., die zu den Gattungen Candida, Debaryomyces, Saccharomyces, Pichia, Hansenula, etc. gehören (japanische Patentveröffentlichung Nr. 4-7195); ein Verfahren zur Verwendung eines Kulturmediums oder einzelner mikrobieller Pilzzellen der Gattungen Stemphylium, Alternaria, Corynespora, Preussia, usw. (japanische Patent- Offenlegungsschrift Nr. 6-38776); ein Verfahren zur Verwendung von mikrobiellen Bakterienzellen der Gattungen Brevibacterium, Escherichia, Lactobacillus, usw. oder Hefen oder dgl. der Gattungen Kluyveromyces, Saccharomycopsis, Stephanoascus, usw. (japanische Patent-Offenlegungsschrift Nr. 6-209782); und ein Verfahren zur Durchführung einer Reaktion in einem Zweiphasensystem aus Wasser und organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Enzym, erhalten aus Hefen, Pilzen oder dgl. der Gattungen Rhodotorula, Fusarium, Paecilomyces, Verticillium, usw. (japanische Patent- Offenlegungsschrift Nr. 63-309195).
- Allerdings haben alle oben beschriebenen Herstellungsverfahren die folgenden Probleme. Die Spezien der verwendeten Mikroorganismen (bei der Herstellung) sind z. B. begrenzt, die Reaktionsgeschwindigkeit ist gering, die Reaktion verbraucht viel Zeit und die Konzentration an angereicherten Produkten kann nicht erhöht werden. Weiterhin stellen die oben beschriebenen Herstellungsverfahren nur ein Produkt mit niedriger optischer Reinheit zur Verfügung.
- Aufgrund dieser Umstände ist es wünschenswert, ein hervorragendes ökonomisches Verfahren zu etablieren, das es erlaubt einen optisch aktiven Ester eine γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Reinheit, in einer stark angereicherten Konzentration und einer hohen Ausbeute herzustellen.
- Die vorliegende Erfindung wurde unter Berücksichtung des obigen Standpunkts durchgeführt, ein Ziel davon ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Dichte, in einem kurzen Zeitraum in einer stark angereicherten Konzentration und hoher Ausbeute.
- Als Ergebnis von ausführlichen Untersuchungen der Erfinder um das obige Ziel zu erreichen zur Entwicklung eines effizienten Produktionsverfahrens für einen optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure wurde gefunden, daß der optisch aktive Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Dichte in einem kurzen Zeitraum in einer stark angereicherten Konzentration in hoher Ausbeute erhalten werden kann durch Einwirken von mikrobiellen Zellen und/oder einer Präparation davon eines spezifischen Mikroorganismus auf einen γ-substituierten- Acetessigsäureester; der Mikroorganismus ist nicht in einem der oben genannten Dokumente beschrieben. Weiterhin gelang es den Erfindern einen neuen Mikroorganismus der Gattung Aureobasidium durch Screening-Verfahren für Mikroorganismen, die bei dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren nützlich sind, zu erhalten. Somit wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
- Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure umfassend die Schritte:
- Einwirken von mikrobiellen Zellen und/oder einer Präparation von Mikroorganismen auf einen γ-substituierten Acetessigsäureester, dargestellt durch die allgemeine Formel (1):
- worin X ein Halogen, eine Cyano-Gruppe oder ein geschützte oder ungeschützte Aminomethyl-Gruppe darstellt und R stellt eine Niederalkyl-Gruppe in der allgemeinen Formel (1) dar; wobei der Mikroorganismus die Fähigkeit aufweist, stereospezifisch eine Carbonyl-Gruppe an der β-Position des γ-substituierten Acetessigsäureesters, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) zu reduzieren, und der Mikroorganismus ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus jenen, die zu den Gattungen Yarrowia, Filobasidium, Metschnikowia, Galactomyces, Ambrosiozyma, Trichosporonoides, Aureobasidium, Phaeococcomyces, Rosulomyces, Dothichiza, Emericellopsis, Calonectria, Colletotrichum und Ceratocystis gehören, und
- stereospezifisches Reduzieren der Carbonyl-Gruppe an der β-Position, um den optisch aktiven Ester der γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2):
- herzustellen, wobei X und R in der allgemeinen Formel (2) wie X der in der allgemeinen Formel (1) sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin einen Mikroorganismus von Aureobasidium pullulans mit einer sich nicht verdickenden hyphalen Zellwand bereit, dadurch gekennzeichnet, daß dieser Stamm in der Lage ist, einen optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2) gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung, herzustellen.
- Gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren, kann ein optisch aktiver Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Dichte in einem kurzen Zeitraum in hoher Ausbeute und hoher angereicherter Konzentration hergestellt werden, dies ist vom Standpunkt der industriellen Herstellung aus extrem vorteilhaft.
- Das erfindungsgemäße Aureobasidium pullulans ist ein neuer Mikroorganismus mit einem Merkmal, daß sich seine hyphale Zellwand nicht verdickt, dadurch gekennzeichnet, daß dieser Stamm in der Lage ist, einen optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemein Formel (2) gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren, herzustellen.
- Die vorliegende Erfindung wird im folgenden genauer beschrieben.
- (1) Optisch aktiver Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure, erhalten durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird der "γ-substituierte-Acetessigsäureester", dargestellt durch die allgemeine Formel (1) als Material verwendet, auf das die mikrobiellen Zellen und/oder die Präparation davon eines spezifischen Mikroorganismus einwirken kann, um den "optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure", dargestellt durch die allgemeine Formel (2) herzustellen. Bei beiden der oben beschriebenen allgemeinen Formeln (1) und (2) stellt X ein Halogenatom, eine Cyano-Gruppe, oder eine geschützte oder ungeschützte Aminomethyl-Gruppe dar. Das Halogenatom, wie es hierin verwendet wird, schließt z. B. ein Chloratom, Bromatom und Jodatom ein. Die geschützte oder ungeschützte Aminomethyl-Gruppe schließt z. B. eine nichtgeschützte Aminomethyl-Gruppe genauso wie geschützte Aminomethyl-Gruppen, geschützt durch eine Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl-Gruppe und t-Butoxycarbonyl-Gruppe, ein. Unter diesen bevorzugten, oben beschriebenen Atomen oder Gruppen ist X in der vorliegenden Erfindung bevorzugt ein Halogenatom, eine Aminomethyl-Gruppe oder Benzyloxycarbonylaminomethyl-Gruppe.
- In den allgemeinen, oben beschriebenen Formeln (1) und (2) stellt R eine Niederalkyl-Gruppe dar. Die Niederalkyl-Gruppe, wie sie hierin verwendet wird, schließt bevorzugt z. B. Niederalkyl-Gruppen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 4, wie eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl-Gruppe, Isopropyl-Gruppe, n-Butyl-Gruppe, Isobutyl-Gruppe und t-Butyl-Gruppe ein.
- Der optisch aktive Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2) ist eine (3S)-Hydroxy-Verbindung, wenn X ein Halogen ist oder eine (3R)-Hydroxy-Verbindung, wenn X eine Cyano-Gruppe ist oder eine geschützte oder ungeschützte Aminomethyl- Gruppe.
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren ist X bevorzugt ein Chloratom und R eine Ethyl-Gruppe in den oben beschriebenen allgemeinen Formeln (1) und (2). Gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann nämlich Ethyl- (S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat effizienter hergestellt werden (in einer höher angereicherten Konzentration und einer höheren Ausbeute), wenn Ethyl-γ-chlor-acetoacetat als Ausgangsmaterial verwendet wird.
- (2) Mikrobielle Zellen und/oder Präparation davon eines Mikroorganismus wie er bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren verwendet wird und ein neuer erfindungsgemäßer Mikroorganismus
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können die mikrobiellen Zellen und/oder eine Präparation davon eines Mikroorganismus auf einen Ester einer γ-substituierten- Acetessigsäure, dargestellt durch die oben beschriebene allgemeine Formel (1), einwirken und dessen Carbonyl-Gruppe an der β-Position stereospezifisch reduzieren; der Mikroorganismus kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus denen der Gattungen Yarrowia, Filobasidium, Metschnikowia, Galactomyces, Ambrosiozyma, Trichosporonoides, Aureobasidium, Phaeococcomyces, Rosulomyces, Dothichiza, Emericellopsis, Calonectria, Colletotrichum und Ceratocystis. Somit kann ein optisch aktiver Ester einer γ-substituierten- β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2), hergestellt werden.
- Die bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren verwendeten Mikroorganismen sind nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß sie in der Lage sind, auf die Carbonyl-Gruppe an der β-Position des Esters einer γ-substituierten-Acetessigsäure einzuwirken und diese stereospezifisch zu reduzieren (asymmetrisch zu reduzieren). Bevorzugte Mikroorganismen schließen z. B. ein Yarrowia lipolytica, Filobasidium capsuligenum, Metschnikowia lunata, Metschnikowia bicuspidata, Galactomyces reesii, Ambrosiozyma platypodis, Trichosporonoides spathulata, Aureobasidium pullulans, Phaeococcomyces nigricans, Rosulomyces arthrosporioides, Dothichiza ferruginea, Emericellopsis synnematicola, Calonectria kyotoensis, Colletotrichum pisi und Ceratocystis bacillospora auf Basis ihrer Fähigkeit auf die Carbonyl-Gruppe an der β-Position des Esters einer γ-substituierten-Acetessigsäure einzuwirken und diese stereospezifisch zu reduzieren, ein. Von diesen Mikroorganismen stellen bevorzugte Mikroorganismen jene dar, die zur Gattung Aureobasidium gehören und stärker bevorzugte Mikroorganismen sind durch Aureobasidium pullulans dargestellt, ausgehend von der Reduktionsfähigkeit, wie oben beschrieben.
- Spezielle mikrobiologische Stämme der oben beschriebenen Mikroorganismen schließen z. B. die folgenden mikrobiellen Stämme ein:
- Yarrowia lipolytica IFO 1209;
- Yarrowia lipolytica ATCC 8661;
- Filobasidium capsuligenum IFO 1119;
- Metschnikowia lunata IFO 1605;
- Metschnikowia bicuspidata IFO 1408;
- Galactomyces reesii IFO 1112;
- Ambrosiozyma platypodis IFO 1471;
- Trichosporonoides spathulata CBS 241.79;
- Aureobasidium pullulans CBS 105.22;
- Aureobasidium pullulans CBS 702.76;
- Aureobasidium pullulans ATCC 34621;
- Aureobasidium pullulans MCI 3251;
- Aureobasidium pullulans MCI 3252;
- Phaeococcomyces nigricans CBS 652.76;
- Rosulomyces arthrosporioides CBS 506.76;
- Dothichiza ferruginea ATCC 11918;
- Emericellopsis synnematicola IFO 9042;
- Calonectria kyotoensis ATCC 18834;
- Colletotrichum pisi ATCC 12520; und
- Ceratocystis bacillospora ATCC 26400.
- Die oben beschriebenen Mikroorganismen können irgendeine Art von Stämmen sein, einschließlich z. B. Wildstämmen, mutierten Stämmen und rekombinanten Stämmen hergestellt durch gentochnologische Verfahren, wie Zellfusion und genetische Rekombinationsverfahren.
- Mit Ausnahme der mikrobiellen Stämme Aureobasidium pullulans MCI 3251 und Aureobasidium pullulans MCI 3252 stellen die oben genannten mikrobiellen Stämme bekannte Stämme dar. Sie können einfach vom Institute for Fermentation, Osaka (IFO), The American Type Culture Collection (ATCC) und Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS) erhalten werden.
- Die oben beschriebenen Aureobasidium pullulans MCI 3251 und Aureobasidium pullulans MCI 3252 sind neu durch die Erfinder in der Natur gefundene mikrobielle Stämme, sie wurden beim National Institute of Bioscience and Human Technology of Agency of Industrial Science and Technology of Ministry of International Trade and Industry (1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken 305, Japan) am 27. Februar 1996 mit den Hinterlegungs-Nrn. FERM BP-5425 und FERM BP-5426 hinterlegt. Die mikrobiellen Eigenschaften dieser mikrobiellen Stämme sind unten gezeigt.
- Dieser Stamm wächst kräftig nach Kultivierung bei 24ºC auf einem Kartoffeldextroseagar (PDA)-Medium.
- Die Kolonien sind glatt, haben eine anfänglich leichtbraune Farbe, die sich aber graduell zu einem gelblichbraun bis schwarz in den peripheren Bereichen ändert.
- Junge Hyphen sind 3,8 bis 6,3 um breit, verzweigt und farblos und weisen Septen auf. Wenn eine Kultur altert, verändert sich die Farbe der Hyphen zu braun und sie entwickeln dicke Wände, gefolgt von einem Fragmentieren in Chlamydosporen vom Arthro-Typ.
- Die Chlamydosporen haben eine Größe von 7,8 bis 9,4 · 10 bis 14 um und sind ein- oder zweizellig. Ihre Form ist elliptoid und glatt mit einer braunen Farbe.
- Conidiogene Zellen sind undifferenziert und sind zusammengesetzt aus spinulosen Projektionen die sich lateral von den Hyphen entwickeln. Conidien werden synchron durch Knospen von den spinulosen Projektionen gebildet. Sekundäre Conidien werden häufig aus primären Conidien durch ein hefeartiges Knospen gebildet. Die Conidien haften als schleimige Köpfe zusammen und variieren stark. Die Conidien haben eine Größe von 3,0 bis 5 · 5 bis 11,6 um und elliptoide oder gestreckt elliptoide Form und sind farblos und glatt. Jede von ihnen ist einzellig.
- Die Wachstumsbereiche sind wie folgt:
- pH: 3 bis 11 (gemessen durch Kultivierung für 7 Tage in einem LCA-Flüssigmedium);
- Temperatur: 4 bis 35ºC (gemessen durch Kultivierung für 12 Tage auf einem PDA Agarmedium);
- optimale Wachstumstemperatur: 20 bis 30ºC
- Die Gattung Aureobasidium ist gekennzeichnet dadurch, daß (1) durch Knospung gebildete Conidien sychron aus undifferenzierten Hyphen gebildet werden und (2) die Hyphen ihre Farbe zu braun mit dem Alter der Kultur aufgrund der Fragmentation vom Arthro-Typ, gefolgt von der Bildung von Chlamydosporen vom Arthro-Typ, ändern. Die Gattung Hormonema ist nahe mit der Gattung Aureobasidium verwandt. Diese Gattung unterscheidet sich allerdings von der Gattung Aureobasidium dadurch, daß die Conidien basipetal gebildet werden und die braunen Hyphen nicht fragmentiert sind.
- Der hierin genannte mikrobielle Stamm MCI 3251 ist gekennzeichnet dadurch, daß (1) Conidien durch Knospung gebildet werden und (2) alte Hyphen braun werden und daß sie in Sporen vom Arthro-Typ fragmentiert sind. Entsprechend wurde aufgezeigt, daß der mikrobielle Stamm MCI 3251 zu der Gattung Aureobasidium gehört. Weiterhin wurde der mikrobielle Stamm MCI 3251 bezüglich der Art unter Bezug auf seinen 141 bis 223 in der Monographie von E. J. Heramides-Nijhof von 1977 "Aureobasidium und verwandte Gattungen" untersucht. Als Ergebnis wurde der mikrobielle Stamm MCI 3251 als ein Aureobasidium pullulans identifiziert, da der Stamm die folgenden Eigenschaften hat und diese Eigenschaften gut mit der Natur von Aureobasidium pullulans übereinstimmen. Erstens hatten die Conidien eine Größe von nicht mehr als 22 um Länge und die Conidien waren nicht gebogen. Zweitens wird kein Sporodochium im Medium gebildet. Schließlich werden bei einer alten Kultur die Hyphen braun und die Zellwände verdicken sich deutlich.
- Der Stamm wächst stark nach Kultivierung bei 24ºC auf einem Kartoffeldextroseagar (PDA)-Medium.
- Die Kolonien verteilen sich schnell und sind glatt, anfänglich mit einer blassen fleischigen Farbe bis zu einer blaß-gelblichen Farbe. Wenn die Kultur älter wird, entwickeln sich Luftmycele mit einer weißen Farbe bis zu einer braunen Farbe in den peripheren Bereichen.
- Junge Hyphen waren 2,8 bis 3,4 um breit, verzweigt und farblos und sie hatten Septen. Wenn die Kultur älter wurde, wurden lokal blaßbraune Hyphen entwickelt. Alte Hyphen hatten 3,1 bis 7,8 um in ihrer Breite, waren verzweigt und hatten Septen. Die Zellwände waren dünn und braungefärbte Hyphen wiesen sehr selten Fragmentation vom Arthro-Typ auf.
- Conidiogene Zellen sind undifferenziert und sind zusammengesetzt aus spinulosen Projektionen die sich lateral von den Hyphen entwickeln. Conidien wurden synchron durch Knospen von den spinulosen Projektionen gebildet. Sekundäre Conidien wurden häufig aus primären Conidien durch ein hefeartiges Knospen gebildet. Die Conidien haften als schleimige Köpfe zusammen und variieren stark. Die Conidien hatten eine Größe von 2, 2 bis 3,8 · 5,3 bis 9,1 um hatten eine leicht elliptoide oder ovale Form und sie waren farblos und glatt. Jede von ihnen war einzellig.
- Die Wachstumsbereiche sind wie folgt:
- pH: 3 bis 11 (gemessen durch Kultivierung für 7 Tage in einem LCA-Flüssigmedium);
- Temperatur: 4 bis 35ºC (gemessen durch Kultivierung für 12 Tage auf einem PDA Agarmedium);
- optimale Wachstumstemperatur: 20 bis 30ºC
- Der hierin genannte mikrobielle Stamm MCI 3252 ist gekennzeichnet dadurch, daß (1) Conidien durch Knospung gebildet werden und (2) alte Hyphen braun werden und daß sie manchmal in Sporen vom Arthro-Typ fragmentiert sind. Entsprechend wurde aufgezeigt, daß der mikrobielle Stamm MCI 3252 zu der Gattung Aureobasidium gehört. Weiterhin wurde der mikrobielle Stamm MCI 3252 untersucht bezüglich der Art unter Bezug auf seinen 141 bis 223 in der Monographie von E. J. Hermanides-Nijhof von 1977 "Aureobasidium und verwandte Gattungen".
- Als Ergebnis wurde der mikrobielle Stamm MCI 3252 als ein Aureobasidium pullulans identifiziert, da der Stamm die folgenden Eigenschaften hat und diese Eigenschaften gut mit der Natur von Aureobasidium pullulans übereinstimmen. Erstens hatten die Conidien eine Größe von nicht mehr als 22 um in ihrer Länge und Conidien waren nicht gebogen. Zweitens wird kein Sporodochium im Medium gebildet. Schließlich hatten die Conidien eine Größe von 2, 2 bis 3,8 · 5,3 · 9,1 um. Allerdings in bezug auf die Eigenschaften der Zellwand der Hyphen unterscheidet sich dieser mikrobielle Stamm von Aureobasidium pullulans darin, daß die Zellwand während des gesamten Lebenszyklus dünn bleibt und keine Zellverdickung beobachtet werden kann, wie sie zu sehen ist bei einem repräsentativen mikrobiellen Stamm von Aureobasidium pullulans. Es wird angenommen, daß der Unterschied im Verdickungsgrad der hyphalen Zellwand aufgrund einer Mutation innerhalb der Arten begründet ist. Die Größe und die morphologische Form der Conidien, die charakteristisch sind für die Identifikation der Arten, gegen in den für Aureobasidium pullulans in der oben genannten Monographie von E. J. Hermanides-Nijhof beschriebenen Bereich (3,7 bis 7 · 7,5 bis 16 um). Entsprechend wurde dieser mikrobielle Stamm als ein Aureobasidium pullulans identifiziert.
- Der Stamm Aureobasidium pullulans MCI 3252 ist ein neuer Stamm von Aureobasidium pullulans, der sich von den bisher bekannten Stämmen von Aureobasidium pullulans darin unterscheidet, daß die hyphale Zellwand sich nicht über den gesamten Lebenszeitraum verdickt, wie oben beschrieben. Solch ein Stamm von Aureobasidium pullulans, der die Eigenschaft aufweist, daß sich die hyphale Zellwand nicht verdickt, kann besonders gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden.
- Verdörrte und tote Pflanzen wurden von verschiedenen Stellen in Japan ohne besondere Eingrenzung des Sammelorts gesammelt und direkt auf einem Medium wie einem Kartoffeldextroseagar- Medium, auf dem gewöhnliche Pilze wachsen können inkubiert (direktes Inkubationsverfahren), um eine Kultivierung bei 27ºC für 2 bis 7 Tage durchzuführen. Entstandene Kolonien auf dem Medium wurden mit einem Mikroskop untersucht und die Kolonien, die als Kolonien von Mikroorganismen, die zur Gattung Aureobasidium angesehen wurden, wurden ausgewählt. Mikrobielle Eigenschaften werden in der gleichen Weise wie oben beschrieben für jeden mikrobiellen Stamm, erhalten von dem ausgewählten Kolonien, untersucht. Die mikrobiellen Stämme, die als Mikroorganismen der Gattung Aureobasidium identifiziert wurden, wurden auf ihre Art hin untersucht, gemäß dem Identifikationsschlüssel für Arten der Gattung Aureobasidium beschrieben auf den Seiten 141 bis 223 in der Monographie von E. J. Hermanides-Nijhof (1977) "Aureobasidium und verwandte Gattungen". Bei diesem Verfahren ist es möglich, mikrobielle Stämme gemäß den oben beschriebenen Identifikationsschlüsseln aufgrund der Größe und der morphologischen Form der Conidien als Identifikationsmerkmal für Arten die mit Aureobasidium pullulans übereinstimmen zu identifizieren, deren hyphale Zellwand sich aber über den gesamten Lebenszyklus nicht verdickt. Ein so erhaltene Aureobasidium pullulans-Stamm ist der erfindungsgemäße neue Aureobasidium pullulans-Stamm.
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden ein oder mehrere Mikroorganismusarten, die die Fähigkeit haben auf eine Carbonyl-Gruppe an der β-Position eines Esters einer γ-substituierten-Acetessigsäure einzuwirken und diese stereospezifisch zu reduzieren (asymmetrische Reduktion) in Form von mikrobiellen Zellen und/oder einer Präparation davon, verwendet. Genauso ist möglich die mikrobiellen Zellen wie sie sind, erhalten durch Kultivierung der oben genannten Mikroorganismen zu verwenden oder es ist möglich die die Präparation hergestellt aus den durch Kultivierung erhaltenen mikrobiellen Zellen mittels einer Aceton-Behandlung oder einer Lyophilisierungsbehandlung oder hergestellt durch mechanisches oder enzymatisches Aufbrechen der mikrobiellen Zellen, zu verwenden. Alternativ ist es möglich, eine Enzym- Fraktion extrahiert aus einer Rohfraktion oder einer aufgereinigte Präparation, die die Fähigkeit besitzt auf eine Carbonyl-Gruppe an der β-Position des Esters einer γ-substituierten-Acetessigsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) einzuwirken und diese stereospezifisch zu reduzieren (asymmetrische Reduktion) und in den optischen aktiven Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2) umzuwandeln, zu verwenden. Es ist ebenfalls möglich eine immobilisierte Präparation von mikrobiellen Zellen, der Präparation und der wie oben beschriebenen erhaltenen Enzym-Fraktion auf einen Träger, wie einem Polyacrylamid-Gel oder einem Carageenan- Gel, zu verwenden. Das bedeutet, daß in dieser Beschreibung der Begriff "mikrobielle Zellen und/oder eine Präparation davon" verwendet wird als ein Begriff, der alle mikrobiellen Zellen, die Präparation die Enzym-Fraktion und die immobilisierte Präparation davon, wie oben beschrieben, einschließt.
- (3) Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure gemäß der vorliegenden Erfindung
- Als nächstes wird das Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure gemäß der vorliegenden Erfindung genauer erklärt.
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird der "Ester einer γ-substituierten-Acetessigsäure", dargestellt durch die allgemeine Formel (1) als Material verwendet, auf das die mikrobiellen Zellen und/oder die Präparation davon des Mikroorganismus, wie oben ausgeführt, einwirken kann, um den "optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure" gemäß der allgemeinen Formel (2) herzustellen.
- Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird der Mikroorganismus normalerweise nach Kultivierung verwendet. Die Kultivierung kann gemäß einem gewöhnlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Kultivierung kann unter Verwendung eines Mediums, enthaltend eine geeignete Kombination einer Kohlenstoff-Quelle wie Glucose, Sucrose, Glycerol und Zitronensäure; einer anorganischen Stickstoff-Quelle, wie Ammoniumsulfat und Natriumnitrat; einer organischen Stickstoff-Quelle wie Hefeextrakt, Pepton, Harnstoff, Fleischextrakt und Cornsteep-Lösung; anorganische Salze, wie Magnesium- und Kaliumsalze; Phosphat usw., durchgeführt werden. Zusätzlich können zu diesen Komponenten auch Substanzen zur Beschleunigung der Reaktion, wie anorganische Salze, Spurenmetalle, Aminosäuren und Vitamine zugesetzt werden. Die Kultivierung wird bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 45ºC in einem Zeitraum von 1 bis 10 Tage durchgeführt, während der pH des Mediums in einem Bereich von 4 bis 10 eingestellt wird, bis die Aktivität maximal ist.
- Bei der vorliegenden Erfindung werden die durch Kultivierung erhaltenen mikrobiellen Zellen und/oder die Präparation davon in Kontakt mit dem Ester einer γ-substituierten- Acetessigsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) in einem wäßrigen Medium gebracht, um die Reaktion durchzuführen, so daß der optisch aktive Ester einer γsubstituierten-β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine Formel (2) als Reaktionsprodukt erhalten wird. Das verwendete wäßrige Medium schließt z. B. Wasser, Puffer und Kulturmedium ein. Das wäßrige Medium kann allerdings entsprechende Mengen eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels oder eine Öl-löslichen organischen Lösungsmittels enthalten. Während der Reaktion kann die Ausbeute deutlich durch Zugabe einer Kohlenstoff-Quelle, wie Glucose, Sucrose, Fructose, Ethanol und Methanol als Energiequelle zu der Reaktionslösung verbessert werden.
- Der Ester einer γ-substituierten-Acetessigsäure wird zu der Reaktionslösung in einer solchen Menge gegeben, daß die Konzentration des Esters in der Reaktionslösung ca. 0,01 bis 50 G/V% ist. Der zugesetzte Ester einer γ-substituierten- Acetessigsäure muß nicht notwendigerweise vollständig in dem wäßrigen Medium der Reaktionslösung gelöst sein. Wenn die Reaktion unter einer Substrat-Inhibierung leidet, kann die angereicherte Produktmenge weiter durch kontinuierliche oder zwischenzeitliche Zugabe des Esters einer γ-substituierten- Acetessigsäure in einer Menge entsprechend der verbrauchten Menge erhöht werden, während der Ester einer γ-substituierten-Acetessigsäure während des Reaktionsverlaufes verbraucht wird. Die Menge der mikrobiellen Zellen und/oder der Präparation davon, die zu der Reaktionslösung zugegeben wird, wird wie folgt ausgewählt. Wenn mikrobielle Zellen zugegeben werden, werden sie zu der Reaktionslösung so zugegeben, daß die Konzentration der mikrobiellen Zellen ca. 0,01 bis 20 G/V% ist. Wenn eine Präparation, wie eine Enzym-Präparation verwendet wird, kann alternativ die spezifische Aktivität des Enzyms bestimmt werden, so daß es in einer Enzym- Konzentration zugegeben wird, die der Zugabe der oben beschriebenen. Konzentration an mikrobiellen Zellen entspricht. Bevorzugte Reaktionsbedingungen dieser Reaktion sind wie folgt. Die Reaktionstemperatur ist im Bereich von Gefrierpunkt bis 70ºC, bevorzugt 10 bis 50ºC, der pH ist 3 bis 11, bevorzugt 5 bis 9 und die Reaktionszeit ist ca. 1 bis 100 h.
- Als Ergebnis der oben beschriebenen Reaktion wird der optisch aktive Ester einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure als Reaktionsprodukt erhalten. Der optisch aktive Ester eine γ- substituierten-β-Hydroxybuttersäure als Zielprodukt wird durch verschiedene Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert, einschließlich z. B. ein Verfahren umfassend die Schritte des Entfernens der mikrobiellen Zellen und/oder der Präparation davon durch Zentrifugation, anschließender Extraktion des optisch aktiven Esters einer γ-substituierten- β-Hydroxybuttersäure aus der Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform und Ethylacetat und Isolieren des optisch aktiven Esters durch bekannte Verfahren, wie Destillation und Säulenchromatographie.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann der optisch aktive Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Reinheit in einem kurzen Zeitraum mit einer hohen Ausbeute und einer hohen angereicherten Konzentration hergestellt werden, da der verwendete Mikroorganismus die Fähigkeit aufweist, auf eine Carbonyl-Gruppe und der β-Position des Esters einer γ-substituierten-Acetessigsäure einzuwirken und diese stereospezifisch zu reduzieren (asymmetrische Reduktion).
- Beispiele der vorliegenden Erfindung werden im folgenden erklärt.
- Mikrobielle Zellen von verschiedenen Mikroorganismusarten wie in Tabelle 1 gezeigt, wurden entsprechend auf ein Medium angeimpft (jeweils 10 ml) enthaltend Glucose (4,0 G/V%) Hefeextrakt (2,0 G/V%), Malzextrakt 1,0 G/V%) und Polypepton (1,0 G/V%) bei einem pH der auf 6,0 eingestellt wurde und sie wurden aerob bei 27ºC für 1 bis 2 Tage unter Schütteln kultiviert. Nach Beendigung der Kultivierung wurden die mikrobiellen Zellen durch Zentrifugation gesammelt und mit Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 6,5) gewaschen. Nachdem die entsprechenden mikrobiellen Zellen in ein Teströhrchen (21 mm φ) überführt wurden und in den gleichen Puffer (5,0 ml) enthaltend Glucose (5,0 G/V%) suspendiert, so daß die mikrobielle Zellkonzentration 2-fach der im Kulturmedium war. Ein Aliquot (150 mg) Ethyl-γ-chlor-acetacetat wurde jeweils zu den mikrobiellen Zellsuspensionen gegeben, um die Reaktion unter Schütteln bei 30ºC für 4 h durchzuführen.
- Nach Beendigung der Reaktion wurden die mikrobiellen Zellen aus den jeweiligen Reaktionslösungen durch Zentrifugation entfernt. Der Reaktionsüberstand wurde mit Methanol verdünnt, um eine Umkehrphasen-HPLC-Analyse [Cosmosil 5C18®, Eluent: 20% Acetonitril wäßrige Lösung, Flußrate: 0,5 ml/min. UV; 220 nm] durchzuführen. Die Menge des bei der oben beschriebenen Reaktion hergestellten Ethyl(S)-γ-chlor-β- hydroxybutyrats wurde gemessen, um die Ausbeute bei der Reaktion zu bestimmen. Andererseits wurde ein Aliquot (10 ml) Ethylacetat zu dem jeweiligen Reaktionsüberstand gegeben, um eine Extraktion gefolgt von einer Einkonzentration durchzuführen. Danach wurde die erhaltene Probe in Hexan gelöst um die optische Reinheit zu messen und die absolute Konfiguration mittels einer HPLC-Analyse mit optischer Auflösung zu bestimmen [Säule: Daicel CHIRALPAK AS®, Eluent: Hexan/Isopropanol/Ethanol/Cyclohexanol - 80/2/1/0,2, Flußrate 0,7 ml/min. Nachweis UV: 220 nm]. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. Die in der Tabelle 1 angegebene hergestellte Menge zeigt die Menge an Reaktionsprodukt nach Umrechnung in die Menge pro Kulturmedium an (Einheit: g/l/Medium). Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung)
- Methyl-(S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat wurde unter Verwendung von Rosulomyces arthrosporioides CBS 506.76 als mikrobielle Zellen und Methyl-γ-chlor-acetacetat als Reaktionssubstrat gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktionsausbeute und die optische Reinheit wurde für Methyl-(S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat, wie es bei dieser Reaktion erhalten wurde, gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen. Die Reaktionsausbeute war 98% und die optische Reinheit war 96% e.e.
- Ethyl-(S)-γ-brom-β-hydroxybutyrat wurde unter Verwendung von Rosulomyces arthrosporioides CBS 506.76 als mikrobielle Zellen und Methyl-γ-chlor-acetacetat als Reaktionssubstrat gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktionsausbeute und die optische Reinheit wurde für Ethyl-(S)-γ-brom-β-hydroxybutyrat, wie es bei dieser Reaktion erhalten wurde, gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beshrieben, gemessen. Die Reaktionsausbeute war 84% und die optische Reinheit war 96% e.e.
- Ethyl-(R)-5-amino-3-hydroxyvalerat wurde unter Verwendung von Rosulomyces arthrosporioides CBS 506.76 als mikrobielle Zellen und Ethyl-5-amino-3-oxovalerat als Reaktionssubstrat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktionsausbeute und die optische Dichte wurde für Ethyl- (R)-5-amino-3-hydroxyvalerat, wie es bei der Reaktion erhalten wurde, gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beshrieben, gemessen. Die Reaktionsausbeute war 80% und die optische Reinheit war 92% e.e.
- Ethyl-(R)-5-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyvalerat wurde unter Verwendung von Rosulomyces arthrosporioides CBS 506.76 als mikrobielle Zellen und 5-Benzyloxycarbonylamino-3- oxovalerat als Reaktionssubstrat gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktionsausbeute und die optische Reinheit wurde für Ethyl-(R)-5- benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyvalerat, wie es bei dieser Reaktion erhalten wurde, gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beshrieben, gemessen. Die Reaktionsausbeute war 66 % und die optische Reinheit war 94% e.e.
- Ethyl-(S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat wurde wie folgt unter Verwendung von Aureobasidium pullulans ATCC 34621, Aureobasidium pullulans MCI 3251, der neu durch die Erfinder aus der Natur isoliert wurde, und Aureobasidium pullulans MCI 3252, der neu aus der Natur durch die Erfinder, wie oben beschrieben, isoliert wurde, durchgeführt.
- Mikrobielle Zellen der jeweiligen Mikroorganismen wurden entsprechend in ein Medium eingeimpft (jeweils 100 ml), enthaltend Glucose (4,0 G/V%), Hefeextrakt (2,0 G/V T) und Cornsteep-Lösung (0,5 G/V%) mit einem auf 6,0 eingestellten pH und sie wurden aerob bei 27ºC für 1 bis 2 Tage unter Schütteln kultiviert. Nach Beendigung der Kultivierung wurden die mikrobiellen Zellen durch Zentrifugation gesammelt und mit Phosphat-Puffer (0,1 M, pH 6,5) gewaschen. Danach wurden die entsprechenden mikrobiellen Zellen in dem gleichen Puffer (100 ml), enthaltend Glucose (3,0 G/V%) suspendiert, so daß die mikrobielle Zellkonzentration die gleiche wie im Kulturmedium war. Ein Aliquot (0,5 g) Ethyl-γ-chlor- acetoacetat wurde jeweils zu den mikrobiellen Zellsuspensionen gegeben, um die Reaktion unter Schütteln bei 27ºC zu starten. Aliquots (jeweils 0,5 g) von Ethyl-γ- chloracetoacetat wurden 6-mal jede Stunde zugegeben, während der pH auf 6,5 mit einer wäßrigen Lösung von 1 M Na&sub2;CO&sub3; gehalten wurde, um die Reaktion unter Schütteln für insgesamt 7 h durchzuführen.
- Nach Beendigung der Reaktion wurde die hergestellte Menge und die optische Dichte bestimmt und die absolute Konfiguration wurden bestimmt für Ethyl-(S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat, erhalten durch die Reaktion unter Verwendung des jeweiligem mikrobiellen Stamms gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 oben beschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
- Aus den oben beschriebenen Ergebnissen wird deutlich, daß das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren es erlaubt, den optisch aktiven Ester einer γ-substituierten-β- Hydroxybuttersäure mit einer hohen optischen Dichte in einem kurzen Zeitraum mit einer hohen Ausbeute und einer hohen angereicherten Konzentration herzustellen.
- Es wird weiterhin klar daß unter in den oben beschriebenen Beispielen verwendeten Mikroorganismen eine höhere Reaktionsausbeute (in einer größeren Produktionsmenge) und eine höhere optische Reinheit des hergestellten optisch aktiven Esters einer γ-substituierten-ß-Hydroxybuttersäure erhalten wird, wenn Aureobasidium pullulans für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird.
- Es wird weiterhin deutlich, daß das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wirksamer ist, wenn Ethyl-(S)-γ-chlor- β-hydroxybutyrat aus Ethyl-γ-chlor-acetoacetat hergestellt wird.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters
einer γ-substituierten-β-Hydroxybuttersäure, umfassend
die Schritte:
Einwirken von mikrobiellen Zellen und/oder einer
Präparation von Mikroorganismen auf einen γ-
substituierten Acetessigsäureester, dargestellt durch
die allgemeine Formel (1):
worin X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe oder eine
geschützte oder ungeschützte Aminomethylgruppe
darstellt, und R stellt eine Niederalkylgruppe in der
allgemeinen Formel (1) dar;
wobei der Mikroorganismus die Fähigkeit aufweist,
stereospezifisch eine Carbonylgruppe an der β-Position
des γ-substituierten Essigsäureesters, dargestellt
durch die allgemeine Formel (1) zu reduzieren, und der
Mikroorganismus ist ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus jenen, die zu den Gattungen Yarrowia,
Filobasidium, Metschnikowia, Galactomyces,
Ambrosiozyma, Trichosporonoides, Aureobasidium,
Phaeoococcomyces, Rosulomyces, Dothichiza,
Emericellopsis, Calonectria, Colletotrichum und
Ceratocystis gehören, und
stereospezifisches Reduzieren der Carbonylgruppe an der
β-Position, um den optisch aktiven Ester einer
γsubstituierten-β-Hydroxybuttersäure, dargestellt durch
die allgemeine Formel (2):
herzustellen, wobei X und R in der allgemeinen Formel
(2) wie X und R in der allgemeinen Formel (1) sind.
2. Verfahren gemäß Anspruche 1, wobei der Mikroorganismus
ein Mikroorganismus ist, der zum Genus Aureobasidium
gehört.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Mikroorganismus
Aureobasidium pullulans ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei der Mikroorganismus
Aureobasidium pullulans ist, dessen hyphale Zellwand
sich nicht verdickt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der
Ester, dargestellt durch die allgemeine Formel (1)
Ethyl-γ-chloracetoacetat ist, und der Ester,
dargestellt durch die allgemeine Formel (2) ist
Ethyl(S)-γ-chlor-β-hydroxybutyrat.
6. Mikrobieller Stamm von Aureobasidium pullulans, dessen
hyphale Zellwand sich nicht verdickt, dadurch
gekennzeichnet, dass der Stamm in der Lage ist, einen
optisch aktiven Ester der γ-substituierten-β-
Hydroxybuttersäure, dargestellt durch die allgemeine
Formel (2), gemäß einem der Verfahren beansprucht in
den Ansprüchen 1 bis 5 herzustellen.
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