DE2708149C2 - Verfahren zur Herstellung von Ubichinon-10 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ubichinon-10Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Ubichinon-10 durch
Züchten von bestimmten Hefen und Gewinnen des In den Zellen angereicherten Ubichlnons-10.
Ubichinon Ist eine allgemeine Bezeichnung für eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH3O
CHjO
CH3
CH3
CH2-CH=C-CH2
25
Ubichinon-10 ist eine Verbindung der obigen allgemeinen
Formel, worin η = 10 ist, d. h. eine Verbindung, die IQ Isopreneinheiten in der Multiprenylseltsnkette
enthalt.
Ublchlnon-10 ist ein physiologisch wichtiges Derivat
von Ubichinon, das im Tierreich und im Pflanzenreich weit verbreitet ist und in die Endstufe des Elektronentransportsystems
von Lebewesen einbezogen ist.
Es wurde kürzlich berichtet, daß diese spezielle Verbindung wie andere Ublchlnon-Hcmologe bestimmte
pharmakologlsche Aktivitäten aufweist, wie eine lindernde Wirkung auf die Herzinsuffizienz, und
bestimmte physiologische Aktivitäten aufweist, wie eine
stimulierende Wirkung auf die Oxydatlons-Reduktlons-Aktivitat
von Myocard-Mltochondrlen be! Menschen und Saugetieren, wie Hunden und Ratten (z. B. Selkagaku
Zikken Koza, Bd. 13, S. 681-682, Tokyo Kagaku
Dozln, 1975). Ublchlnon-10 wurde klinisch per os an Patienten mit Herzlnsufflzlnz verabreicht, normalerweise
In regelmäßigen Dosen von 0,5 bis 1 mg pro kg so und Tag bei erwachsenen Menschen.
Ein Verfahren zur Erzeugung von Ublchlnon-10
durch Extrahieren desselben aus tierischem Gewebe Ist allgemein bekannt. Jedoch ist es außerordentlich
schwierig, Ublchlnon-10 In technisch signifikanten Mengen In industriellem Maßstab herzustellen, teils
wegen der beschrankten Zugänglichkeit derartiger Quellen
und teils, well die Verbindung nur In geringen
Prozentsätzen vorkommt. Es ist bekannt, daß bestimmte Bakterienstamme von Gattungen, wie Pseudomonas,
Agrobacterlum usw., Pilzstämme vor. Gattungen, wie Neurospora, Aspergillus, Aureobasldlum
usw., Hefestammc von Gattungen, wie Rhodotorula, Cryptococcus, Candida, Torulopsls, Trlchosporon,
Sporobolomyces, Bullera, Rhodosporldlum, Schlzosaccharomyces, und Basidlomycetenstämme von Gattungen,
wie Tremella, Ublchlnon-10 In Ihren Zellen anzureichern
vermögen. Nichtsdestoweniger wurde noch kein technisches Verfahren entwickelt, das sich dieser
Organismen bedient, unter anderem wegen der ungeeigneten Menge an Ubichinon-10, die in den Zellen angereichert
wird.
Im FaUe von. Bakterien haben die Zellen erstens eine
Neigung, durch Bakteriophagen infiziert zu werden und ihre Zellaktivitäten im Verlauf der Fermentierung zu
verlieren, und zweitens ist das Isolieren der Zellen durch Zentrifugieren oder Filtrieren schwierig und
dauert lange, weil die Zellen sehr klein sind.
Andererseits Ist Im Falle von Hefen, Pilzen und Basidiomyceten
die Ausbeute an Ublchlnon-10 nicht befriedigend.
Vor diesem Hintergrund wurden umfangreiche Untersuchungen Ober die Möglichkeit, ein technisch
vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Ublchlnon-10 zu entwickeln, ausgeführt. Die Unterteilungen
führten zu der Feststellung, daß bestimmte Mikroorganismen, die zu der Gattung Sporidiobulus oder der
Gattung Oosporidium gehören, Ublchlnon-10 Intrazellular
In großer Menge anzureichern vermochten; von keinem dieser Mikroorganismen war bekannt gewesen,
daß sie Ubichlnon-10 erzeugten.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein
Verfahren zur Herstellung von Ubichlnon-10, durch Züchten von Hefen und Gewinnen des in den Zellen
angereicherten Ubichinons-10, das dadurch gekennzeichnet 1st, daß man als Hefe den Stamm Sporidiobolus
johnsonii IFO 6903, Sporidiobolus ruinenii CBS 5001, Oosporidium margaritlferum CBS 2531 oder
Oosporidium margaritlferum CBS 6177 züchtet.
Es sei darauf hingewiesen, daß sachdienliche Beschreibungen von CBS-2531 und CBS-6177 in der
CBS List of Cultures, 28. Auflage (1972) auf Seite 305 enthalten sind; IFO-6903 Ist in IFO List of Cultures, 5.
Auflage (1972) auf Seite 181 beschrieben; und eine Beschreibung von CBS-5001 findet sich In Lodder, The
Yeasts, 2. Auflage, auf den Selten 827 bis 830.
Die Züchtung derartiger Mikroorganismen, die erfindungsgemäß
verwendet werden, kann unter Verwendung eines geeigneten Nährbodens erfolgen, der Quellen
von assimilierbarem Kohlenstoff, Quellen von assimilierbarem Stickstoff, anorganische Salze, Vitamine
usw. enthalt. Die Kohlenstoffquellen können beliebige Materialien sein, welche die verwendeten Mikroorganismen
zu assimilieren vermögen, einschließlich von
Kohlehydraten (z. B. Glucose« Saccharose-, Maltose, Dextrin, lösliche Stärke, Starke, Melasse usw.), Glycerin,
ölen und Fetten (z. B. Olivenöl, Rekxlelenöl usw.),
organischen Säuren (z. B. Essigsaure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure usw.). Alkoholen
(z. B. Aethanol, Propanol usw.) und anderen Quellen. Als Stlckstoffqueilen können unter anderem
genannt werden: Malzextrakt, Pepton, Sojabohnenextrakt, Fleischextrakt, Hefeextrakt, Malsquellwasser,
Harnstoff, Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumsulfat, Ammonlumchlorld usw.). Nitrate (z. B. Ammoniumnitrat,
Natriumnitrat usw.) und andere organische und anorganische stickstoffhaltige Materialien. Erforderlichenfalls
können auch geeignete Mengen von anorganischen Salzen (z. B. Natriumchlorid, Phosphate usw.),
Metallsalzen (die Sulfate, Hydrochloride, Nitrate und andere Salze von Calcium, Magnesium, Mangan, Eisen
usw.), Spuren-Nährstoffen (z. B. Vitamine, Aminosäuren, Nucleotide usw.), anderen günstig wirkenden
Substanzen (z. B. p-Hydroxybenzoesäure, Chorismlnsäure,
Shikimisäure usw.) und dergl. zugesetzt werden; Insbesondere Ist ein Zusatz von mindestens 10 us Dro
Liter, vorzugsweise 1000 μ§ pro Liter bis 30(XX^g pro
Liter an p-Hydroxybenzoesäure wirksam zur Erhöhung
der Ausbeute der gewünschten Verbindung. Auch Salze (z. B. das Natriumsalz, das Kaliumsalz usw.) der p-Hydroxybenzoesäure
und Fettsäureester (z.B. der Aethylester, der n-Nonylester, der Laurylester usw.)
von p-Hydroxybenzoesäure sind verwendbar.
Obgleich beliebige stationäre und Schüttelkulturmethoden
angewandt werden können, 1st Im allgemeinen die submerse Kultur unter aeroben Bedingungen
vorteilhaft. Im allgemeinen Hegt die Bebrütungstemperatur
zweckmäßig Im Bereich von 15 bis 40° C, wobei die Züchtung zweckmäßig ca. 10 Stunden bis ca. 10
Tage lang fortgesetzt wird, wobei der pH-Wert des Nährbodens Im Bereich von 2 bis 10, vorzugsweise im
* Bereich von 3 bis 8, gehalten wird. Aus der resultierenden Brühe werden die Zellen durch Verfahren wie Zentrifugieren
oder Filtrieren abgetrennt und gewonnen. Well das Ublchinsr-10 in den so geernteten Zellen angereichert
ist, kami Ublchlnon-10 aus dem zelllgen Produkt
isoliert werden.
Die Isolierung von UbichJnon-10 aus den Zellen kann
in an sich bekannter Weise erfolgen. Ublchinon-10 ist
ein neutrales Llpid. Es ist in Wasser unlöslich, in polaren
organischen Lösungsmitteln löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, insbesondere ■Kohlenwasserstoffen,
gut löslich. Die Isolierung wird durch Ausnutzung der obigen Eigenschaften ausgeführt. Im folgenden wird
ein typisches Isolierungsverfahren für Ublchinon-10 beschrieben: Die Zellen werden zu Äthanol gegeben und
unter Erhitzen auf 5Ü bis 90° C eine bis mehrere Stunden lang extrahiert. Die Phosphollpidt und anderen verseifbaren
Komponenten der Zeilen können aber auch zuerst mit einem Gemisch aus Methanol, Natriumhydroxyd
und Pyrogallol verseift werden, worauf ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie n-Hexan,
zu der verselften Flüssigkeit zugesetzt wird, um das Ublchinon-10 zu extrahieren. Danach kann der Extrakt
einem fraktionierten Reinigungsverfahren, z.B. unter Verwendung von Kieselgel oder Florlsll, unterworfen
werden, um die genannte Verbindung zu isolieren.
Die Identität des so aus den Zellen extrahierten UbI-chlnon-10
kann durch Papierchromatographie, Dünnschlchtchromatographle, Elementaranalyse, Schmelzpunktbestimmung,
Infrarot- und Ultravlolettabsorptlonsspektrometrle,
magnetische Kernresonanzspektrometrle, Massenspektrometrle und andere Verfahren
bewiesen werden.
Quantitative Bestimmungen können z. B. nach dem Verfahren von Redfarn [Methods in Enzymology, Band
10, S. 381 (1967)] vorgenommen werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Teile
sind Gewichtstelle, wenn nichts anderes angegeben Ist,
und Teile verhalten sich zu Volumentellen wie g zu ml;
Pfozentaagaben sind auf das Verhältnis Gewicht/Volumen
bezogen, wenn nichts anderes bemerkt 1st.
Ein kleiner Fermentatlonsbehalter (mit einem Fassungsvermögen
von SOOO Vol.-Teilen) wurde mit 3000 Vol.-Tellen eines Nährbodens (pH = 6,0) beschickt, der
3% Glucse, 1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt und 0,5% Malzextrakt enthielt. Der Nährboden wurde durch Erhitzen
in herkömmlicher Weise sterilisiert und abgekühlt. Dieser Nährboden wurde mit 150 Vol.-Teilen
einer Vorkultur von Sporldlobolus rulnenll CBS-5001 geimpft, die hergestellt worden war, Indem man den
gleichen Stamm auf einem Nährboden mit der gleichen Zusammensetzung wie oben einen Tag bei 28° C züchtete.
Der beimpfte Nährboden wurde bei 28° C und unter Rühren mit 800 Umdrehungen pro Minute sowie
unter Durchblasen In einer Menge von 3000 Vol.-Tellen
pro Minute 24 Stunden lang bebrütet. Während dieser FermentJerungszelt wurde der Nährboden mit Ammoniak
und Schwefelsäure auf pH=6,0 gehalten.
Die resultierende Fermentierungsbrühe wurde zentriregiert, um die Mikrobenzellen zu ernten, und diese wurden mit Wasser gewaschen und ein zweites Mal zentrifugiert, worauf eine lebende Zellpaste erhalten wurde. Es wurde eine Menge an Zellen erhalten, die 54 Tetfen auf Trockenbasis äquivalent war und 920 μg UbI-
Die resultierende Fermentierungsbrühe wurde zentriregiert, um die Mikrobenzellen zu ernten, und diese wurden mit Wasser gewaschen und ein zweites Mal zentrifugiert, worauf eine lebende Zellpaste erhalten wurde. Es wurde eine Menge an Zellen erhalten, die 54 Tetfen auf Trockenbasis äquivalent war und 920 μg UbI-
Die feuchten Zellen wurden In 750 Vol.-Tellen Äthanol
suspendiert und durch einstündiges Erwärmen auf 60° C extrahiert. Insgesamt diel Extraktionen wurden in
ähnlicher Weise ausgeführt; die Extrakte wurden vereinlgt,
mit Wasser verdünnt und weitere dreimal mit 1000 Vol.-Tellen η-Hexan extrahiert. Die n-Hexanschicht
wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei 4,12 Teile eines gelben Öls erhalten
wurden. Dieser ölige Rückstand wurde In 6 Vol.-Tellen
Benzol gelöst und durch eine mit Florida (0,075 bis 0,15 mm Teilchengröße? gefüllte Säule (Fassungsvermögen
500 Vol.-Telle) geleitet. Die Elulerung erfolgte
unter Verwendung von Benzol, und das Eluat wurde In Fraktionen von je 10 Vol.-Tellen aufgefangen. Jede
Fraktion wurde durch Dünnschichtchromatographie und Farbreaktionen analysiert, und die an Ubichlnon-10
reichen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch dieses Verfahren
wurden 0,562 Teile eines gelben Öls erhalten. Dieses Produkt wurde in 5 Vol.-Tellen Chloroform gelöst, auf
eine Dünnschichtplatte von Kieselgel GF 254 (Kieselgel mit Calciumsulfat) aufgebracht und mit Benzol entwlkkelt.
Die Ublchlnon-10 entsprechenden Fraktionen
wurden extrahiert, wobei 0,054 Teile eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses öl wurde In 10 Vol.-Tellen
A*«"11"01 275 nm; und Massenspektrum: m/e, M+862,
Hydrochlnonform 864, Pyryllumionenpeak 235, Benzyllumlonenpeak
197 - zeigten, daß das ölige Produkt mit Ublchlnon-10 Identisch.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde Sporldlobolus johnsonll IFO-6903 gezüchtet, um
eine lebende Zellpaste zu erhalten (45 Teile auf Trokkenbasls). Die Zellen enthielten 520 μ§ Ublchlnon-10
pro g trockene Zellen. Die Zellen wurden wie in BeI-. spiel 1 behandelt, wobei 13,6 χ ΙΟ"3 Teile gelbe Kristalle
von Ublchlnon-10 erhalten wurden. Die Identifizierung
des Produktes wurde nach ähnlichen Verfahren wie In
Portionen von je 30 Vol.-Tellen eines Nährbodens mit der gleichen Zusammensetzung wie In Beispiel 1
wurden in 200 Vol.-Teile-Kolben verteilt und sterilisiert. Jeder Kolben wurde mit einer öse voll Oosporidlum
margarltlferum CBS-2531 geimpft und 1 Woche
lang bei 24° C bebrütet 1620 Vol.-Telle der bebrüteten
Kulturbrühe wurden gesammelt Die Zellen wurden aus der Brühe geerntet. Das obige Verfahren ergab 169
Teile feuchte Zellen (entsprechend 41 Teilen trockenen Zellen), die 450 μg Ublchlnon-10 pro g trockene Zellen
enthielten. Die Zellen wurden wie In Beispiel 1 behandelt
und ergaben 4,47 Teile eines gelben öligen Produktes. Dieses Produkt wurde wie In Beispiel 1 welter
behandelt, wobei llxlO"3 Teile gelbe Kristalle von
Ublchüion-10 erhalten wurden. Die Identifizierung des
Produktes erfolgte wie In Beispiel 1.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3 wurde Oosporidlum margaritlferum CBS-6177 gezüchtet,
wobei 1020 Vol.-Telle bebrütete Kulturbrühe erhalten wurden. Die Zellen wurden aus der Brühe geerntet.
Das obige Verfahren ergab 120 Teile feuchte Zellen (entsprechend 25 Teilen trockenen Zellen), die 550 \ig
Ublchiaon-10 pro g trockene Zellen enthielten. Die
Zellen wurden wie In Beispiel 1 weiter behandelt, wobei
5,6 χ 10"3 Teile gelbe Kristalle von Ublchlnon-10 erhalten
wurden. Die Identifizierung dieses Produktes mit Ublchinon-10 wurde ähnlich wie in Beispiel 1 ausgeführt.
Ein Fermentlerungsgefäß (200 Vol.-Telle Fassungsvermögen)
wurde mit 30 Vol.-Tellen eines Nährbodens ioH = 6.0) beschickt, der 6% Glucose, 0,5% Hefeextrakt,
Ein Fermentlerungsgefäß mit 200 Vol.-Teilen
Fassungsvermögen wurde mit 30 Vol.-Tellen eines
Nährbodens (pH = 6,0) beschickt, der 3% Glucose, 1% Polypepton, 0,5% Hefeextrakt und 0,5% Malzextrakt
enthielt. Der Nährboden wurde durch Erhitzen In herkömmlicher Welse sterilisiert und abgekühlt. Dieser
Nährboden wurde mit Sporldiobolus johnsonli IFO 6903 geimpft. Der geimpfte Nährboden wurde unter Rühren '
48 Stunden lang bei 28° C bebrütet, um eine Impfkultur herzustellen.
Ein Fera^ntatlonsbehälter (5000 Vol.-Telle Fassungsvermögen)
wurde mit 3000 Vol.-Tellen eins Nährbodens
beschickt, der 6% Glucose, 0,3% Trockenhefe, 0,12% KCl, 0,1% MgSO4, 0,02% FeSO4, 0,2% (NH4)JSO4, 0,5%
Harnstoff, 0,015% CaCl2, 025% HjPO4, 0,002% ZnSO4,
0,001% MnSO4, 0,0005% CuSO4, χ 10"5% Vitamin Bi und
5x10^% js-Hydroxybenzoesäure enthielt. Der Nährboden
wurde durch Erhitzen In herkömmlicher Welse sterilisiert
und abgekühlt.
Dieser Nährboden wurde mit 150 Vol.-Teilen der Impfkultur geimpft, und der geimpfte Nährboden wurde
unter Rühren mit 800 Umdrehungen pro Minute und Durchblasen In einer Menge von 3000 Vol.-Tellen pro
Minute 21 Stunden lang bei 28° C bebrütet. Während dieser Fermentlerungszeit wurde der Nährboden mit
Ammoniak und Schwefelsäure auf pH = 6,0 gehalten.
Die resultierende Fermentlerungsbrühe wurde filtriert, um die Mikrobenzellen zu ernten.
Das obige Verfahren ergab 380 Teils feuchte Zeilen (entsprechend 84 Teilen trockenen Zellen), die 740 μg
Ublchlnon-10 pro g trockene Zellen enthielten.
Die Zellen wurden wie In Beispiel 1 behandelt und
ergaben 0,038 Teile Kristalle von Ublchlnon-10.
0,12% KCl, 0,1% MgSO4, 0,02% FeSO4, 0,3% (NH4)2SO4,
0,3% Harnstoff, 0,15% H1PO4, 0,002% ^nSO4, 0,001%
MnSO4, 0,0005% CuSO4, 5 χ 10"s% Vitamin B1, 5 χ 10^%
p-Hydroxybenzoesäure und 0,3% CaCOj enthielt Der Nährboden wurde durch Erhitzen In herkömmlicher
Welse sterilisiert und abgekühlt Dieser Nährboden wurde mit Oosporidlum margaritlferum CBS-2531
geimpft. Der geimpfte Nährboden wurde 144 Stunden lang bei 24° C bebrütet.
2010 Teile der resultierenden Fermeritierungsbrühe
wurden filtriert, um die Mikrobenzellen zu ernten.
Das obige Verfahren ergab 250 Teile feuchte Zellen (entsprechend 40 Teilen trockenen Zellen), die 760 μg
UbichInon-10 pro g trockene Zellen enthielten.
Die Zellen wurden wie in Beispiel 1 behandelt und
ergaben 0,022 Teile gelbe Kristalle von Ublchinon-10.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie In Beispiel 6 wurde Oosporidlum margaritlferun: CBS-6177 gezüchtet,
wobei 210 Teile feuchte Zellen (entsprechend 43 Teilen trockenen Zellen), die 750 \ig Ublchinon-10 pro g
trockene Zellen enthielten, erhalten wurden.
Die Zellen wurden wie in Beispiel 1 behandelt und ergaben 0,02 Teile gelbe Kristalle von Ubichinon-10.
65
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von UblchInon-10 durch Züchten von Hefen und Gewinnen des in den s Zellen angereicherten UbIchInons-10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hefe den Stamm Sporidiobolus Johnson!! IFO 6903, Sporidiobolus ruinenii CBS 5001, Oosporidlum margarlUferum CBS 2531 oder Oosporidium margarlUferum CBS 6177 züchtet.
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