DE69422064T2 - Verfahren zur Herstellung von optischaktiven 4-Halo-3-hydroxybuttersäure-Estern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optischaktiven 4-Halo-3-hydroxybuttersäure-EsternInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters, gekennzeichnet durch Wirkenlassen eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf einen 4-Halo-3-acetoessigsäureester und Ernten des optisch aktiven 4-Halo-3-hydroxybuttersäureester-Produktes.
- Optisch aktive 4-Halo-3-hydroxybuttersäureester sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen medizinischen Verbindungen, optisch aktiven, biologisch aktiven Substanzen und Derivaten davon.
- Zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersureesters ist eine asymmetrische, enzymatische Reduktion (J. Am.Chem.Soc., 105,5925 (1988); Ann. N.Y. Acad. Sci., 613, 628 (1990); japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 277494/1989; etc.) ebenso wie eine asymmetrische Reduktion mit Hilfe eines Mikroorganismus (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 146191/1986, etc.) und eine asymmetrische Reduktion mit Hilfe von Lactobacillus fermentum und Lactobacillus kelfa bekannt (Biocatalysis, Bd. 5, S. 325 bis 332 (1992)).
- Das enzymatische, asymmetrische Reduktionsverfahren ist jedoch nachteilig, weil das Verfahren kompliziert ist und nicht einfach durchgeführt werden kann. Die asymmetrischen Reduktionsverfahren mit Hilfe eines Mikroorganismus sind ebenfalls nachteilig, weil die praktisch ausreichende Effizienz der Verfahren und die optische Reinheit der optisch aktiven Verbindung als Produkt nicht erhalten werden können und die für die Reaktionen verwendbaren Mikroorganismen äußerst beschränkt sind.
- EP-A-0 208 662 offenbart ein Verfahren zur Umwandlung von t- Butyl-4-chloracetoacetat in t-Butyl-4-chlor-3(R)- hydroxybutyrat in der Gegenwart von Saccharomyces cerevisiae.
- GB-A-2 132 614 offenbart ein Verfahren unter anderem zum Umwandeln von Alkyl-4-halo-acetoacetaten in die entsprechenden 4-Halo-3(R)-hydroxybutyrate in der Gegenwart von verschiedenen Hefen, einschließlich Saccharomyces cerevisiae.
- US-A-4 933 282 offenbart ein Verfahren zur mikrobiologischen Reduktion eines γ-Haloacetoessigsäureesters, unter Erhalt des entsprechenden optisch aktiven γ-Halo-β- hydroxybuttersäureesters unter Verwendung eines Mikroorganismus aus der Gattung Sacchromyces.
- Chem. Abs. Bd. 117, Nr. 19, Abs Nr. 190226h offenbart ein Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von 4-Chlor-3- oxobutansäuremethylester in S(-)-4-Chlor-3- hydroxybutansäuremethylester unter Verwendung einer Zellsuspension aus Geotrichum candidum.
- Die offengelegte japanische Anmeldung 60-251 890 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von γ-Halo-β- hydroxybuttersäureester durch Behandeln von γ- Haloacetobuttersäureester mit verschiedenen Hefestämmen.
- Die offengelegte japanische Anmeldung 6-123387 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von γ-Halo-β-hydroxybutyratestern durch Behandeln von γ-Haloacetoessigsäureestern mit verschiedenen Bakterienstämmen, einschließlich Brevibacterium ammoniagenes und Escherichia coli K12.
- Chem. Abs. Bd. 113, Nr. 25, Abs. Nr. 229624f offenbart die Synthese von Ethyl(R)-4-chlor-3-hydroxybutanoat durch mikrobielle, asymmetrische Reduktion von Ethyl-4-chlor-3- oxobutanoat unter Verwendung von Sporobolomyces salmonicolor
- Unter den Umständen ist die Verwirklichung eines ökonomischen und zweckdienlichen Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters mit hoher optischer Reinheit erforderlich.
- Demgemäß liegt ein Ziel der Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters mit hoher optischer Reinheit zweckmäßig und effizient mit Hilfe eines Mikroorganismus zur Verfügung zu stellen.
- Es ist ein anderes Ziel dieser Erfindung, ein kommerziell nützliches Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4- Halo-3-hydroxybuttersäureesters anzugeben.
- Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein effizientes Verfahren zur Erzeugung eines (R)-4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters oder eines (S)-4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters mit Hilfe eines Mikroorganismus anzugeben.
- Diese Erfinder wollten einen 4-Haloacetoessigsäureester als Ausgangsmaterial mit Hilfe eines Mikroorganismus für die ökonomische und zweckmäßige Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters mit hoher optischer Reinheit verwenden. Als Folge haben sie festgestellt, daß gewisse Stämme, ausgewählt aus bestimmten Gattungen und Spezien von Mikroorganismen unerwartet auf einen 4- Haloacetoessigsäureester wirken, unter Herstellung eines (R)- 4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters oder (S)-4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters mit hoher optischer Reinheit und hohen Reaktionsraten. Diese Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung vollendet.
- Gemäß einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters zur Verfügung, umfassend das Wirkenlassen eines Mikroorganismus, der auf einen 4- Haloacetoessigsäureester mit der folgenden allgemeinen Formel wirken kann:
- worin X ein Halogenatom ist und R eine wahlweise substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Arylgruppe bedeutet, zum selektiven Erzeugung von (S)-4- Halo-3-hydroxybuttersäureester oder eines Präparates davon, auf den 4-Haloacetoessigsäureester und Ernten des Produktes, (S)-4-Halo-3-hydroxybuttersäureester;
- worin der Mikroorganismus ein Stamm von Mikroorganismen ist, ausgewählt aus der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der Gattung Kluyveromyces, der Gattung Leucosporidium, der Gattung Leuconostoc, Gattung Lodderomyces, Gattung Oosporidium, Gattung Pediococcus, Gattung Pityrosporum, Gattung Rhodosporidium, Gattung Sporidiobolus, Gattung Stephanoascus, Gattung Streptococcus, Gattung Saccharomycopsis, Gattung Wickerhamia, Gattung Zygosaccharomyces, Gattung Zygoascus oder zu Lactobacillus buchneri, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus frigidus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus lactis, Lactobacillus malefermentans, Lactobacillus plantarum und Lactobacillus xylosus gehört.
- Gemäß einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters zur Verfügung, umfassend das Wirkenlassen eines Mikroorganismus, der auf einen 4- Haloacetoessigsäureester mit der allgemeinen Formel wirken kann:
- worin X ein Halogenatom ist und R eine wahlweise substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylruppe oder Arylgruppe ist, zum selektiven Erzeugen von (R)-4-Halo- 3-hydroxybuttersäureester oder einem Präparat davon, auf den 4-Haloacetoessigsäureester und Ernten des Produktes, (R)-4- Halo-3-hydroxybuttersäureester;
- worin der Mikroorganismus ein Stamm von Mikroorganismen ist, ausgewählt aus der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der Gattung Leuconostoc, Gattung Streptococcus, Gattung Sporolactobacillus oder zu Arthobacter giobiformis, Lactobacillus brevis, Lactobacillus collinoides, Lactobacillus leichmannii und Lactobacillus viridescens gehört.
- Ein solcher Mikroorganismus ist im allgemeinen in einem Kulturmedium gewachsen und wird dann der Reaktion mit einem 4-Haloacetoessigsäureester unterworfen. Ein Präparat eines solchen Mikroorganismus kann statt dessen für die Reaktion mit einem 4-Haloacetoessigsäureester verwendet werden.
- Als Halogenatom, dargestellt durch X in dem 4-Haloacetoessigsäureester, dargestellt durch die Formel (I), der erfindungsgemäß verwendet wird, können Chlor, Brom, Jod usw. erwähnt werden.
- Beispiele der Alkylgruppe, dargestellt durch R, umfassen eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Methylgruppe, Ethylgruppe, n- Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, t-Pentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe und Octylgruppe.
- Als Alkenylgruppe, dargestellt durch R, können eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinylgruppe, Propenylgruppe und 2- Butenylgruppe erwähnt werden.
- Die Cycloalkylgruppe wird als Monocycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und Cycloheptylgruppe veranschaulicht.
- Beispiele der Arylgruppe umfassen eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie Phenylgruppe und Naphthylgruppe.
- Die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Arylgruppe, dargestellt durch R, können wahlweise mit einem Substituenten substituiert sein.
- Als derartiger Substituent kann irgendeiner verwendet werden, solange die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wird, so daß Substituenten angeschlossen sind, die im allgemeinen für solche Gruppen verwendet werden.
- Typische Beispiele dieser Substituenten umfassen ein Halogenatom wie Jod, Chlor, Fluor und Brom, Nitrogruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe, etc.), Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenylgruppe, Naphthylgruppe und dgl.), Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylgruppe, Ethylgruppe, n- Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Octylgruppe, etc.), eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, etc.) usw. Die Zahl der Substituenten kann bevorzugt 1 bis 4 sein.
- Praktisch bevorzugte Beispiele der Gruppe, dargestellt durch R, können eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylgruppe, mEthylgruppe, n- Propylgruppe und i-Propylgruppe und eine wahlweise substituierte Phenylgruppe (z. B. Phenylgruppe, Tolylgruppe und dgl.) sein.
- Die Beispiele solcher Mikroorganismen, die auf einen 4- Haloacetoessigsäureester zur Erzeugung eines (S)-4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters wirken können, umfassen die Gattung Kluyveromyces, Leucosporidium, Leuconostoc, Lodderomyces, Oosporidium, Pediococcus, Pityrosporum, Rhodosporidium, Sporidiobolus, Stephanoascus, Streptococcus, Saccharomycopsis, Wickerhamia, Zygosaccharomyces, Zygoascus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus frigidus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus lactis, Lactobacillus malefermentans, Lactobacillus plantarium und Lactobacillus xylosus.
- Als typische Beispiele des Stamms von Mikroorganismen, der auf einen 4-Halo-3-acetoessigsäureester zur Herstellung eines (S)-4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters wirken können, können erwähnt werden:
- die Gattung Kluyvermocyces: Kluyveromyces lactis IFO 1267, etc.,
- die Gattung Leucosporidium: Leucosporidium scotii IFO 1924, etc.,
- die Gattung Leuconostoc: Leuconostoc dextranicum IFO 3347, etc.,
- die Gattung Lodderomyces: Lodderomyces elongisporus IFO 1676, etc.,
- die Gattung Oosporidium: osporidium margartieerum IFO 1208, etc.,
- die Gattung Pediococcus: Pediococcus parvurus IFO 12233, etc.,
- die Gattung Pityrosporum; Pityrosporum ovale IFO 0656, etc.,
- die Gattung Rhodosporidium: Rhodosporidium diobovatum IFO 1830, etc.,
- die Gattung Sporidiobolus Sporidiobolus pararoseus IFO 0376, etc.,
- die Gattung Stephanoascus: Stephanoascus ciferrii IFO 1854, etc.,
- die Gattung Streptococcus: Streptococcus equi NRIC 1138, etc.,
- die Gattung Saccharomycopsis: Saccharomycopsis capsularis DSM 70560, etc.,
- die Gattung Wickerhamia: Wickerhamia fivorescens DSM 70715, etc.,
- die Gattung Zygosaccharomyces: Zygosaccharomyces bailii DSM 70492, etc.,
- die Gattung Zygoascus: Zygoascus hellenicus IFO 1575, etc., Lactobacillus buchneri: Lactobacillus buchneri NRIC 1040, etc.,
- Lctobacillus bulgariucs: Lactobacillus bulgaricus NRIC 1041, etc.,
- Lactobacillus casei: Lactobacillus casei NRIC 1044, etc.,
- Lactobacillus delbrueckii: Lactobacillus delbrueckii lAM 1085, etc.,
- Lactobacillus frigidus: Lactobacillus frigidus NRIC 1079, etc.,
- Lactobacillus hilgardii: Lactobacillus hilgardii NRIC 1060, etc.,
- Lactobacillus lactis: Lactobacillus lactis DSM 20073, etc.,
- Lactobacillus malefermentans: Lactobacillus malefermentans NRIC 1081, etc.,
- Lctobacillus plantarum: Lactobacillus plantarum IFO 3070, etc.,
- Lactobacillus xylosus: Lactobacillus xylosus NRIC 1074, etc. und dgl.
- Die Beispiele solcher Mikroorganismen, die eine Fähigkeit zur Wirkung auf einen 4-Haloacetoessigsäureester zur Erzeugung eines (R)-4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters haben, umfassen solche, die zu der Gattung Leuconostoc, der Gattung Streptococcus, der Gattung Sporoactobacillus, Arthrobacter giobiformis, Lactobacillus brevis, Lactobacillus collinoides, Lactobacillus leuchmannii und Lactobacillus viridescens gehören.
- Praktische Beispiele des Stamms von Mikroorganismen, der in der Lage ist, auf einen 4-Haloacetoessigsäureester zur Herstellung eines (R)-4-Halo-3-hydroxybuttersäureesters zur wirken, umfassen
- die Gattung Arthrobacter: Arthrobacter giobiformis IFO 12140, etc.,
- die Gattung Leuconostoc: Leuconostoc dextranicum ATCC 17072, etc.,
- die Gattung Streptococcus: Streptococcus faecalis IFO 12964, Streptococcus feacium NRIC 1145, Streptococcus sp. IFO 3535, etc.,
- die Gattung Sporoactobacillus: Sporolactobacillus inulinus TUA 343, etc.,
- Lactobacillus brevis: Lactobacillus brevis NRIC 1037, etc.,
- Lctobacilhus collinoides: Lactobacillus collinoides NRIC 1049, etc.,
- Lactobacillus leichmannii: Lactobacillus lechmannii JCM 1557, etc.,
- Lactobacillus viridescens: Lactobacillus viridescens NRIC 1073, etc. und dgl.
- Zumindest ein Stamm von Mikroorganismen unter diesen kann verwendet werden.
- Für erfindungsgemäße Zwecke kann irgendeiner von wilden Stämmen, Mutanten und rekombinanten Stämmen, die durch eine Biotechnik erhalten werden können, die bei den obigen Mikroorganismen angewandt wird, wie Zellfusion oder Genmanipulation, die auf einen 4-Haloacetoessigsäureester zur Herstellung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters wirken können, vorteilhafterweise verwendet werden.
- Die oben durch IFO-Nummern identifizierten Mikroorganismen werden in "List of Cultures Ausg. 8, Bd. 1 (1988)", veröffentlicht von Institute for Fermentation, Osaka (IFO), Japan beschrieben und sind vom selben Institut erhältlich. Die Mikroorganismen, die durch JCM-Nummer angegeben sind, sind in "Catalogs of Microbial Strains Ausg. 4 (1989)", veröffenticht von der Culture Collection of The Institute of Physical and Chemical Research, Japan aufgelistet und von der gleichen Culture Collection erhältlich. Die durch ATCC-Zahlen angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogue of Bacteria Phages rDNA Vectors, Ausg. 16 (1985)" und "Catalogue of Fungi/Yeast, Ausg. 17 (1987)", jeweils veröffentlicht von der American Type Culture Collection (ATCC) aufgelistet und von dieser Organisation erhältlich. Die durch DSM-Zahlen angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogue of Strains (1983)" der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen (DSM) aufgelistet und von dieser Organisation erhältlich. Die durch IAM-Zahlen angegebenen Mikroorganismen sind von Institute for Applied Microbiology of Tokyo University erhältlich und die durch NRIC-Zahlen und TUA-Zahlen angegebenen Mikroorganismen sind von Tokyo Agricultural University erhältlich.
- Ein Mikroorganismus wie der obige wächst üblicherweise in ein Kulturmedium und wird dann der Reaktion mit einem 4- Haloacetoessigsäureester unterworfen.
- Das Medium, das zum Wachsenlassen des Stamms zur Verwendung in dieser Erfindung verwendet wird, ist bezüglich der Zusammensetzung nicht kritisch, solange der ausgewählte Stamm darin wachsen und multiplizieren kann. Das Medium ist im allgemeinen ein flüssiges Medium, umfassend Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und andere Nährmittel. Irgendeine Kohlenstoffquelle, die der Stamm verwenden kann, kann eingesetzt werden. Als Kohlenstoffquellen können verschiedene Carbohydrate wie Glucose, Fructose, Sucrose, Dextrin, Stärke, etc., Alkohole wie Sorbit, Methanol, Ethanol, Glycerin, etc., organische Säuren wie Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, etc. und die entsprechenden Salze, Kohlenwasserstoffe wie Paraffin und verschiedene Mischungen davon verwendet werden. Die Stickstoffquellen umfassen unter anderem anorganische saure Ammoniumsalze wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, etc., organische saure Ammoniumsalze wie Ammoniumfumarat, Ammoniumcitrat, etc., anorganische oder organische stickstoffhaltige Materialien wie Fleischextrakt, Hefeextrakt, Malzextrakt, Pepton (Polypepton), Maislaugenflüssigkeit, Caseinhydrolysat, Harnstoff, etc. und verschiedene Mischungen davon.
- In das Medium können angemessene Mengen solcher Nährstoffe eingefügt sein, die allgemein bei der Kultivierung von Mikroorganismen verwendet werden, wie anorganische Salze, Spurenmetallsalze und Vitamine. Falls erforderlich, können ebenfalls Faktoren, die das Wachstum des verwendeten Stammes fördern können, und/oder Faktoren eingefügt sein, die die Fähigkeit der Erzeugung der Zielverbindung dieser Erfindung erhöhen können, wie ein 4-Haloacetoessigsäureester ebenso wie eine Puffersubstanz, die bei der Aufrechterhaltung eines bestimmten pH des Mediums helfen können.
- Die Kultivierung des Mikroorganismus wird unter Bedingungen durchgeführt, die für das Wachstum des bestimmten Stammes optimal sind, z. B. bei einem Medium-pH in dem Bereich von etwa 3,0 bis 9,5, bevorzugt etwa 4 bis 8 und einer Inkubationstemperatur in dem Bereich von 20 bis 45ºC, bevorzugt etwa 25 bis 37ºC. Die Kultivierung kann aerob oder anaerob sein. Die Kultivierungszeit kann z. B. 5 bis 120 h, bevorzugt etwa 12 bis 72 h sein.
- Der gewünschte, optisch aktive 4-Halo-3- hydroxybuttersäureester kann hergestellt werden, wenn ein 4- Haloacetoessigsäureester zu einer Dispersion aus Zellen des Mikroorganismus oder einem Präparat davon für die asymmetrische Reduktion gegeben wird.
- Das Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters von dem entsprechenden 4- Haloacetoessigsäureester kann z. B. eine der folgenden Alternativen sein: (1) Verfahren, umfassend die Zugabe eines 4-Haloacetoessigsäureesters zu einer Kulturbrühe als solches, (2) Verfahren, umfassend das Trennen der mikrobiellen Zellen von der Kulturbrühe, z. B. durch Zentrifugation, Resuspendierung der Zellen, so wie sie sind oder nach dem Waschen mit Wasser, in einer Pufferlösung, Wasser oder dgl., und Zugabe eines 4-Haloacetoessigsäureesters zu der reduzierenden Zellsuspension, (3) Verfahren, umfassend die Verwendung eines behandelten Präparates aus Zellen wie zerrupften Zellen, mit Aceton behandelten Zellen, lyophilisierten Zellen usw. und Zugabe des Materials zu dem resultierenden Zellpräparat und (4) Verfahren, umfassend das Immobilisieren dieser Zellen oder Präparate davon und Zugabe des Materials dazu. Es gibt Fälle, bei denen diese Reaktion vorteilhaft in der Gegenwart einer Kohlenstoffquelle wie Glucose, Sucrose, Methanol oder Ethanol, die als Energiequelle dient, abläuft.
- Die optimale Zellkonzentration des Reaktionssystems kann nicht allgemein genannt werden, weil sie deutlich von der Species oder dem Stamm des verwendeten Mikroorganismus abhängt. Die Konzentration sollte jedoch in dem Bereich sein, in dem die Effizienz, die gewünschte, optisch aktive Verbindung in Takt zu lassen, nicht nachteilig beeinflußt wird. Eine typische Zellkonzentration kann z. B. auf Trockenzellbasis etwa 0,1 bis 100 g/l und bevorzugt etwa 1 bis 50 g/l sein.
- Die Zellen können nasse lebende Zellen oder irgendein Präparat davon sein wie zerrupfte Zellen, mit Aceton behandelte Zellen, lyophilisierte Zellen usw. Diese Zellen oder Zellpräparate können durch bekannte Techniken wie Polyacrylamidgelverfahren, schwefehaltiges Polysaccharidgelverfahren (z. B. Carrageeningelverfahren), Alginsäuregelverfahren, Agargelverfahren usw. immobilisiert sein. Das von einem solchen Zellpräparat gereinigte Enzym kann ebenfalls verwendet werden. Das Enzym kann unter Anwendung von bekannten Reinigungsverfahren in einer geeigneten Kombination erhalten werden.
- Der entsprechende 4-Haloacetoessigsäureester kann wie er ist oder in der Form einer Lösung in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, das mit der Reaktion nicht wechselwirkt oder einer Dispersion, die mit einem Tensid hergstellt ist, verwendet werden. Der 4-Haloacetoessigsäureester kann in einem Bolus zu Beginn der Reaktion oder in verschiedenen Einrichtungen zugegeben werden.
- Die Reaktionsbedingungen können aus den Bereichen ausgewählt werden, die von der Ausbeute der Zielverbindung nicht abweichen. Zum Beispiel kann der pH des Reaktionssystems aus dem Bereich eines pH von etwa 3 bis 10 und bevorzugt etwa 5 bis 9 ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur kann aus dem Bereich von z. B. 10 bis 60ºC und bevorzugt 20 bis 40ºC ausgewählt werden. Die Reaktion kann unter Rühren oder unter stationären Bedingungen für etwa 1 bis 120 h durchgeführt werden. Die Konzentration eines 4-Haloacetoessigsäureesters als Substrat ist nicht besonders kritisch und ist bevorzugt etwa 0,1 bis 20 Gew.-% und mehr bevorzugt etwa 0,2 bis 10 Gew.-%.
- Der optisch aktive 4-Halo-3-hydroxybuttersäureester, der durch die Reaktion erzeugt ist, kann durch die Trennungs- und Reinigungsbedingungen, die allgemein bekannt sind, geerntet werden. Zum Beispiel kann der optisch aktive 4-Halo-3- hydroxybuttersäureester leicht durch Durchführen der konventionellen Reinigungsvorgänge wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Destillation und Säulenchromatographie mit der Reaktionsmischung direkt oder nach Trennung der Zellen erhalten werden. Die optische Reinheit des optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureesters kann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule gemessen werden.
- Somit kann entsprechend dem erfindungsgemäßen verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus oder Präparates davon ein optisch aktiver 4-Halo-3-hydroxybuttersäureester mit hoher optischer Reinheit zweckmäßig und effizient hergestellt werden, so daß das Verfahren kommerziell nützlich ist.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfinder in größerem Detail erläutern und sollen den Umfang dieser Erfindung nicht beschränken.
- In den Beispielen wurde die quantitative Bestimmung von Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat in der Reaktionsmischung durch Durchführung einer Gaschromatographie unter Verwendung einer Säule (Säule: Thermon 3000, Chromosorb W; Länge: 2 m; Säulentemperatur: 140ºC) mit Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat durchgeführt, das durch die Reaktion erhalten wurde. Die Bestimmung der optischen Reinheit davon wurde durch Entfernen des Lösungsmittels vom optisch aktiven 4-Halo-3- hydroxybuttersäureester, anschließendes direktes Durchführen einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule (Säule: Chiralpack AS, Daicel Chemical Industries, Ltd.; mobile Phase: n- Hexan/Isopropylalkohol/Ethanol/Cyclohexanol = 92/2,5/1,25/0,25; Wellenlänge: 220 nm; Fließrate: 1 ml/min.) durchgeführt. Unter den obigen Arbeitsbedingungen war die Retentionzeit von Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat 13,8 min für (S) und 15,1 min für (R).
- Ein Testrohr mit einem Durchmesser von 21 mm wurde mit 5 ml des folgenden Wachstumsmediums beladen und nach der Sterilisierung mit einem der mikrobiellen Stämme, die in den Tabellen 1 bis 4 gezeigt sind, geimpft. Das geimpfte Rohr wurde unter Schütteln bei 30ºC 48 h lang inkubiert.
- Anschießend wurden Zellen durch Zentrifugation isoliert, unter Erhalt von lebenden Zellen.
- Glucose 2,0 Gew.-%
- Hefeextrakt 0,3 Gew.-%
- Malzextrakt 0,3 Gew.-%
- Polypepton 0,5 Gew.-%
- pH 6,0
- Glucose 2,0 Gew.-%
- Hefeestrakt 0,3 Gew.%
- Fleischextrakt 0,3 Gew.-%
- Polypepton 0,5 Gew.-%
- Ammoniumsulfat 0,2 Gew.-%
- Kalium-primäres Phosphat 0,1 Gew.-%
- Magnesiumsulfat 0,05 Gew.-%
- pH 7,0
- Glucose 2,0 Gew.-%
- Hefeextrakt 1,0 Gew.-%
- Polypepton 1,0 Gew.-%
- Natriumacetat 1,0 Gew.-%
- Magnesiumsulfat 0,02 Gew.-%
- Mangansulfat 1 ppm
- Ferrosulfat 1 ppm
- Natriumchlorid 1 ppm
- Calciumcarbonat 1 Gew.-%
- pH 6,8
- Dann wurde ein Testrohr mit einem Durchmesser von 21 mm mit 2,5 mm 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (pH 6,5), umfassend 125 mg Glucose, beladen, und die lebensfähigen Zellen darin suspendiert. Danach wurden 25 ul in Ethyl-4-chloracetoacetat zu der Suspension gegeben und die Reaktion auf einem hin- und hergehenden Schüttler bei 30ºC 48 h durchgeführt.
- Nach Vollendung der Reaktion wurde 1 ml der Reaktionssuspension mit 2 ml Ethylaceteat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde durch Gaschromatographie untersucht, um die Menge des Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrat zu bestimmen.
- Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde ein Sirup erhalten. Der Sirup wurde in n-Hexan aufgelöst und die absolute Konfiguration und optische Reinheit des optisch aktiven Ethyl-4-chlor-3- hydroxybutyrates unter Verwendung einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 angegeben. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4
Claims (10)
1. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybutersäureesters, umfassend das Wirkenlassen eines
Mikroorganismus, der auf einen 4-Haloacetoessigsäureester
wirken kann, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin X ein Halogenatom ist und R eine wahlweise
substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylgruppe
oder Arylgruppe ist, zur selektiven Erzeugung von (S)-4-Halo-
3-hydroxybuttersäureester oder einem Präparat davon, auf den
4-Haloacetoessigsäureester und Ernten des Produktes, (S)-4-
Halo-3-hydroxybuttersäureester;
worin der Mikroorganismus ein Stamm von Mikroorganismen ist,
ausgewählt aus der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der
Gattung Kluyveromyces, der Gattung Leucosporidium, der
Gattung Leuconostoc, Gattus Lodderomyces, Gattung
Oosporidium, Gattung Pediococcus, Gattung Pityrosporum,
Gattung Rhodosporidium, Gattung Sporidiobolus, Gattung
Stephanoascus, Gattung Streptococcus, Gattung
Saccharomycopsis, Gattung Wickerhamia, Gattung
Zygosaccharomyces, Gattung Zygoascus oder zu Lactobacillus
buchneri, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei,
Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus frigidus,
Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus lactis, Lactobacillus
malefermentans, Lactobacillus plantarum und Lactobacillus
xylosus gehört.
2. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 1, worin der Stamm von
Mikroorganismen ein Stamm von Mikroorganismen ist, der aus
der Gruppe von Mikroorganismen ausgewählt ist, die zu
Kluyveromyces lactis, Leucosporidium scottii, Leuconostoc
dextranicum, Lodderomyces elongisporus, Oosporidium,
margartieerum, Pediococcus parvurus, Pityrosporum ovale,
Phodosporidium diobovatum, Sporidiobolus pararoseus,
Stephanoascus ciferrii, Streptococcus equi, Saccharomycopsis
capsularis, Wickerhamia fivorescens, Zygosaccharomyces bailii
und Zygoascus hellenicus gehört.
3. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters, umfassend das Wirkenlassen eines
Mikroorganismus, der in der Lage ist, auf einen 4-
Haloacetoessigsäureester, dargestellt durch die allgemeine
Formel, zu wirken:
worin X ein Halogenatom ist und R eine wahlweise
substituierte Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Cycloalkylruppe
oder Arylgruppe ist, zum selektiven Erzeugen von (R)-4-Halo-
3-hydroxybuttersäureester oder einem Präparat davon, auf dem
4-Haloacetoessigsäureester und Ernten des Produktes, (R)-4-
Halo-3-hydroxybuttersäureester;
worin der Mikroorganismus ein Stamm von Mikroorganismen ist,
ausgewählt aus der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der
Gattung Leuconostoc, Gattung Streptococcus, Gattung
Sporolactobacillus oder zu Arthobacter giobiformis,
Lactobacillus brevis, Lactobacillus collinoides,
Lactobacillus leichmannii und Lactobacillus viridescens
gehört.
4. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 3, worin der Stamm von
Mikroorganismen ein Stamm von Mikroorganismen ist, ausgewählt
aus der Gruppe von Mikroorganismen, die zu Leuconostoc
dextranicum, Streptococcus feecalis, Streptococcus feacium,
Streptococcus sp IFO 3535 und Sporolactobacillus inulinus
gehören.
5. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 1 oder Anspruch 3,
umfassend das Wachsen des Mikroorganismus in einem flüssigen
Medium, umfassend Quellen von Kohlenstoff, Stickstoff und
andere Nährstoffe, und Zugabe des 4-
Haloacetoessigsäureesters, dargestellt durch die allgemeine
Formel (I), zu einer Dispersion aus dem Mikroorganismus oder
einem Präparat davon.
6. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 1 oder Anspruch 3,
umfassend das Wirkenlassen des Mikroorganismus oder
Präparates davon auf den 4-Haloaceteoessigsäureester,
dargestellt durch die allgemeine Formel (I), bei pH 3 bis 10
und einer Temperatur von 10 bis 60ºC.
7. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 1 oder Anspruch 3,
worin die Konzentration des 4-Haloacetoessigsäureesters,
dargestellt durch die allgemeine Formel (I), 0,1 bis 20 Gew.-%
ist.
8. Verfahren zur Erzeugung eines optisch aktiven 4-Halo-3-
hydroxybuttersäureesters nach Anspruch 1 oder Anspruch 3,
umfassend das Wirkenlassen des Mikroorganismus oder
Präparates davon auf den 4-Haloacetoessigsäureester,
dargestellt durch die allgemeine Formel (I), in der Gegenwart
einer Kohlenstoffquelle.
9. Verwendung eines Mikroorganisumusstammes, ausgewählt aus
der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der Gattung
Kluyveromices, Gattung Leucosporidium, Gattung Leuconostoc,
Gattung Lodderomyces, Gattung Oosporidium, Gattung
Pediococcus, Gattung Pityrosporum, Gattung Rhodosporidium,
Gattung Sporidiobolus Gattung Stephanoascus, Gattung
Streptococcus, Gattung Saccharomycopsis, Gattung Wickerhamia,
Gattung Zygosaccharomyces und der Gattung Zygoascus oder zu
Lactobacillus buchneri, Lactobacillus bulgaricus,
Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii, Lctobacillus
frigidus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus lactis,
Lactobacillus malefermentans, Lactobacillus plantarum und
Lactobacillus xylosus gehören, zur Herstellung von (S)-4-
Halo-3-hydroxybuttersäureester.
10. Verwendung eines Mikroorganismusstammes, ausgewählt aus
der Gruppe von Mikroorganismen, die zu der Gattung
Leuconostoc, Gattung Streptococcus, Gattung
Sporolactobacillus gehört, oder von Lctobacillus brevis,
Arthrobactar giobiformis, Lactobacillus collinoides,
Lactobacillus leichmannii und Lacrobacillus viridescens, zur
Herstellung von (R)-4-Halo-3-hydroxybuttersäureester.
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