DE3752086T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Cyclopropancarbonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven CyclopropancarbonsäureInfo
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- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Cyclopropancarbonsaure. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven (+)trans Cyclopropancarbonsäure oder eines Salzes davon der folgenden Formel (I)
- durch asymmetrische Hydrolyse von Cyclopropancarbonsaureestern der folgenden Formel (II):
- wobei R wie nachstehend definiert ist, mit Mikroorganismen oder von den Mikroorganismen erzeugten Esterasen.
- Die Cyclopropancarbonsäuren der vorstehenden Formel (I) bilden die Säureanteile mindergiftiger und schnell wirkender insektizider Ester, die im allgemeinen als Pyrethroide, wie Allethrin, Permethrin, Decamethrin und Teffuluthrin usw., bezeichnet werden.
- Die Cyclopropancarbonsäuren der Formel (I) enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 1- und 3-Stellung und weisen daher vier Diastereomere auf. Von diesen Isomeren werden diejenigen mit den absoluten Konfigurationen "1R, 3S" und "1R, 3R" (gemäß der RS-Nomenklatur) als "(+)-trans-Isomer" beziehungsweise als "(+)-cis-Isomer" beeeichnet, da die optische Drehung dieser Isomere in einem speziellen Lösungsmittel (+) ist und ihre Substituenten in trans- beziehungsweise in cis-Stellung stehen. Die anderen zwei Isomere mit den absoluten Konfigurationen "1S 3S" und "1S, 3R" werden als "(-)- trans-Isomer" beziehungsweise als "(-)-cis-Isomer" bezeichnet, da die optische Drehung dieser Isomere in einem speziellen Lösungsmittel (-) ist und ihre Substituenten in transbeziehungsweise in cis-Stellung stehen. Nur die (+)-Isomere haben insektizide Aktivität als Pyrethroidester, und die (-)-Isomere haben nahezu keine insektizide Aktivität als Pyrethroide.
- Die relativen Wirkungen der cis- und der trans-Isomere unterscheiden sich gemäß der Arten der zu vernichtenden Schadinsekten und der Art der Wirkung.
- Es ist möglich, die pyrethroide (+)-trans-Verbindung und die (+)-cis-Verbindung unabhängig für verschiedene Zwecke zu verwenden. Demgemäß ist die effektive Herstellung von (+)-Cyclopropancarbonsäuren industriell von Bedeutung.
- Das gegenwärtig bekannte wichtigste Verfahren zur Herstellung von (+)-Isomeren ist die organosynthetische optische Racematspaltung, aber es ist nun die Entwicklung von wirtschaftlicheren Verfahren zur optischen Racematspaltung zur Herstellung von (+ )-Isomeren wunschenswert, da die organosynthetische optische Racematspaltung ein vergleichsweise teures optisch aktives Reagens oder einen komplizierten Reaktionsschritt erfordert. Bekannte Verfahren zur Herstellung optisch aktiver (+)-trans-Säure durch Racematspaltung von Cyclopropancarboxylaten sind asymmetrische Hydrolyse mit Schweineleberesterase (z.B. Schneider et al., Angewandte Chemie International Edition in Englisch 23 64 (1984)) oder mit einer mikrobiellen Esterase (Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr.244295/1985).
- Das erste Verfahren ist jedoch wegen der Kosten und des nur begrenzten Angebotes an Schweineleberesterase für den industriellen Gebrauch ungünstig. Was das letztere Verfahren betrifft, wird berichtet, daß das trans-Isomer von Cyclopropancarbonsäureester bevorzugt durch asymmetrische Hydrolyse gespalten wird, aber das Verfahren kann nicht industriell angewendet werden, da die Ausbeute an (+)-trans-Cyclopropancarbonsäure lediglich 31 mg/100 ml Kulturmedium beträgt und die Substratkonzentration und die optische Reinheit der erhaltenen (+)-trans-Cyclopropancarbonsäure niedrig sind.
- Unter diesen Umständen wurden von den Erfindern der vorliegenden Erfindung Untersuchungen zur Entwicklung eines industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von (+)-Cyclopropancarbonsäure (I) durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß (±)-cis, trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäureester der Formel (II)
- in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen mit einem Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Formel nicht die Konfiguration des Esters angibt, wirkungsvoll mit den folgenden Mikroorganismen oder mit einer von den Mikroorganismen
- Arthrobacter globiformis IFO-12958
- Thermomyces lanuginosus IFO-9863
- Rhodotorula rubra IFO-0918
- Rhodotorula rubra IFO-1100
- Rhodotorula rubra IFO-0889
- Rhodotorula rubra IFO-0909
- Candida humicola IFO-0760
- Candida lipolytica NRRL-Y-6795
- Aspergillus oryzae ATTC-14605
- Aspergillus flavus ATTC-11492 oder
- Bacillus sp. DC-1 (BP-FERM 1254)
- erzeugten Esterase asymmetrisch zu (+ )-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure und zu Estern ihrer Stereoisomeren hydrolysiert werden, und daß die (+)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure oder ein Salz davon mit hoher optische Reinheit hergestellt werden.
- Es wurde insbesondere bestätigt, daß bei Verwendung von Bacillus sp. DC-1, ein von den Erfindern der vorliegenden Erfindung isolierter Mikroorganismus, (+ )-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure oder ein Salz davon mit hohen optischen Reinheiten mit einer im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren 10-fachen oder höheren Ausbeute (bei einem Vergleich der Ausbeuten pro 100 ml Kulturmedium) erhalten wird.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfähren zur Herstellung von (+ )-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure oder eines Salzes davon zur Verfügung, umfässend die Umsetzung von (±)-cis,trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäureester der Formel (II)
- in der R einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder einen mit einem Halogenatom substituierten C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest bedeutet, wobei die Formel nicht die Konfiguration des Esters angibt, mit
- Arthrobacter giobiformis IFO-12958
- Thermomyces lanuginosus IFO-9863
- Rhodotorula rubra IFO-0918, IFO-1100, IFO-0889, IFO-0909
- Candida humicola IFO-0760
- Candida lipolytica NRRL-Y-6795
- Aspergillus oryzae ATTC-14605
- Aspergillus flavus ATTC-11492 oder
- Bacillus sp. DC-1 (BP-FERM 1254)
- oder einer von den vorstehenden Mikroorganismen erzeugten Esterase, bis eine asymmetrische Hydrolyse zur Herstellung von (+ )-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure und der Ester ihrer Stereoisomeren erfolgt ist und anschließende Gewinnung der (+)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure oder eines Salzes davon.
- Die Ester der Formel (II), welche die Ausgangsmaterialien in dieser Erfindung sind, werden einfach durch gut bekannte Verfahren erhalten, zum Beispiel Pestic. Sci. Bd. 11, S. 156-164 (1980). Die günstigerweise als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester sind Methylester, Ethylester, Propylester, Butylester, Monochlorethylester, Monochlorpropylester oder Monobromethylester. Besonders Methylester, Ethylester und Monochlorethyl ester sind wegen der Verfügbarkeit in Handel und der einfachen Handhabung vorteilhaft.
- Beispiele für Salze von Cyclopropancarbonsäuren der Formel (I) sind Alkalimetallsalze wie Natriumsalze.
- Die Kultivierung der Mikroorganismen wird nach dem üblichen Verfahren durchgeführt. Zum Beispiel werden Mikroorganismen in einem Flüssigmedium kultiviert, zum Beispiel durch Animpfen eines sterilisierten Flüssigmediums mit den Mikroorganismen und 1- 8-tägiges Kultivieren unter Schütteln bei üblicherweise 20-40ºC. Alternativ kann ein festes Medium verwendet werden.
- Es kann jede Zusammentzung des Kulturmediums verwendet werden, solange das Medium für die Kultivierung von Mikroorganismen gebräuchlich und von den in dieser Erfindung verwendeten Mikroorganismen verwertbar ist. Als Kohlenstoffquellen und Stickstoffquellen werden im Medium zum Beispiel Glucose, Stärke, Dextrin, Melasse, Fette und Fettöle, Sojabohnenpulver, entfettetes Sojabohnenpulver, Fettbohnenpreßkuchen und Maisquellwasser verwendet. Ammoniumsulfat, Dikaliumhydrogenphosphat, Magnesiumsulfät oder Harnstoff. können als anorganische Salze im Medium verwendet werden. Die Cyclopropancarbonsäureester der Formel (II) oder ein Fettsäureester können zum Medium zugegeben werden.
- Im Verfahren dieser Erfindung wird die asymmetrische Hydrolyse von Cyclopropancarbonsäureestern der Formel (II) durchgeführt durch Vermischen der Ester (II) mit einer Kulturlösung der vorstehenden Mikroorganismen, mit einer Zellsuspension, mit einer Esterase enthaltenden, wäßrigen Lösung, wie einem flüssigen Esteraseextrakt, oder mit einer konzentrierten Lösung davon oder ihrer verarbeiteten Produkte, wie Rohesterase oder gereinigte Esterase, und anschließendes Rühren oder Schütteln des so hergestellten Gemisches.
- Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei 10-65ºC durchzuführen. Da die Stabilität der Esterasen bei hohen Temperaturen wahrscheinlich abnimmt und die Reaktionsgeschwindigkeit bei niedriger Temperatur gering ist, wird eine Reaktionstemperatur im Bereich von 20- 50ºC bevorzugt. Es ist wunschenswert, daß der pH des Gemisches wahrend der Reaktion 3-11, vorzugsweise etwa 5-10, beträgt. Die Verwendung eines Puffers, wie eines Phosphatpuffers, zur Aufrechterhaltung eines geeigneten pH während der Reaktion wird bevorzugt.
- Die Reaktionszeit, die in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, wie der Menge der von den Mikroorganismen erzeugten Esterase oder der Reaktionstemperatur, variiert, liegt im Bereich von 2-3 bis etwa 150 Stunden.
- Vorteilhafterweise beträgt die Konzentration der Cyclopropancarbonsäureester der Formel (II) als Substrat bei Durchführung der asymmetrischen Hydrolyse 0,1-50 Gew.-%, vorzugsweise 1-25 Gew.-% bezogen auf die Reaktionsflüssigkeit.
- Zum Reaktionsgemisch können falls erforderlich 0,01-1% eines oberflächenaktiven Mittels, wie Triton X-100, Tween 80 oder Brij 58, zugegeben werden.
- Zellen der Mikroorganismen oder die Esterasen können in immobilisierter Form verwendet werden, hergestellt durch ihre Immobilisierung auf eine übliche Art und Weise auf anorganischen oder organischen Trägern, zum Beispiel Zeolithen, Muminiumoxid, Polysaccharid, Polyamid, Polystyrolharz, Polyacrylharz und Polyurethanharz.
- Zellsuspensionen, Suspensionen aus zerkleinerten Zellen oder wäßrige, Esterase enthaltende Lösungen werden nach dem üblichen Verfahren hergestellt. Eine Zellsuspension wird durch Abtrennen der aus dem Kulturmedium geernteten Zellen mittels Zentrifugation oder Ultrafiltration und Suspendieren der Zellen in destilliertem Wasser, entionisiertem Wasser oder anorganische oder organische Salze enthaltender Pufferlösung, wie Phosphat- Pufferlösung, hergestellt. Eine Suspension aus zerkleinerten Zellen wird durch Anwendung von Ultraschallbehandlung oder Aufbrechen unter hohem Druck mittels eines Manton-Gaulin- Homogenisator oder einer French-Press auf die Zellsuspension oder durch Behandlung der Zellsuspension mit lytischen Enzymen hergestellt. Falls erforderlich kann die Suspension durch Entfernen der Reste von zerkleinerten Zellen aus der vorstehenden Lösung durch Zentrifugation oder Ultrafiltration in eine Rohesteraselösung umgewandelt werden. Die Esterase wird aus der Suspension aus zerkleinerten Zellen durch ein herkömliches Verfahren, wie Aussalzen mit Ammoniumsulfat oder Natriumsulfat oder durch Ausfallen mit organischen Lösungsmitteln unter Verwendung hydrophiler organischer Lösungsmittel, wie Ethanol, Propylalkohol oder Aceton, erhalten. Eine waßrige, Esterase enthaltende Lösung wird durch Lösen dieser erhaltenen Esterase in destilliertem Wasser, entionisiertem Wasser oder in anorganische oder organische Salze enthaltendem Puffer, zum Beispiel in einer Phosphat-Pufferlösung, hergestellt.
- Nachdem die asymmetrische Synthese beendet ist, wird das freigesetzte optisch aktive Cyclopropancarbonsäurederivat der Formel (I) vom unveränderten Ester abgetrennt und zum Beispiel durch Lösungsmittelextraktion, durch Säulenchromatographie oder durch fraktionierte Destillation gewonnen. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, Chloroform, Ether, Benzol oder Toluol, unterworfen, und der Extrakt wird dann der fraktionierten Destillation unter verringertem Druck unterworfen, um die freigesetzten optisch aktiven Cyclopropancarbonsäurederivate der Formel (I) von den unveränderten Estern abzutrennen.
- Einer der in dieser Erfindung verwendeten Mikroorganismen ist Bacillus sp. DC- 1, ein neuer Mikroorganismus mit folgenden Eigenschaften:
- (a) Morphologische Eigenschaften
- 1) Zellform und -größe:
- Stäbchen, (0,5 - 0,6) µm x (1,2 - 1,7) µm.
- Tritt einzeln oder in kurzen Ketten auf.
- 2) Polymorphismus: Keiner
- 3) Beweglichkeit: Bewegung durch peritriche Geißeln.
- 4) Sporenbildung: Bildung von Endosporen. Kugelförmig oder leicht oval mit 0,4-0,6 µm Durchmesser.
- Sporen werden unter Anschwellen am Ende der vegetativen Zelle gebildet.
- 5) Gramfärbung: Negativ
- 6) Widerstandsfähigkeit gegen Säuren: Negativ
- (b) Kultureigenschaften in verschiedenen Medien
- 1) Bouillon-Agarplatte (35ºC, 24 Stunden)
- Form: Kreisförmige und erhöhte Form
- Rand: Keiner
- Oberfläche: Glatt und glänzend
- Farbtönung Durchscheinend und gelblich weiß
- 2) Bouillon-Agarschrägkultur (35ºC, 24 Stunden)
- Wachstumsgrad: Gemäßigt, Wachstum wie ausgebreitetes
- Gewebe oder perlenartig
- Oberfläche: Glatt und glänzend
- Farbtönung Durchscheinend und gelblich weiß
- 3) Flüssigbouillon (35ºC, 24 Stunden)
- Wachstumsgrad: Gemäßigt
- Färbung/Entfärbung: Keine
- Häutchen: Nicht gebildet
- Sediment: Gebildet
- 4) Bouillon-Gelatine-Stichkultur (35ºC, 14 Tage)
- Keine Verflüssigung.
- 5) Lackmusmilch (35ºC, 14 Tage)
- Leicht alkalisch. Keine Koagulation oder Peptonisierung
- (c) Physiologische Eigenschaften:
- 1-5tägige Kultur bei 35ºC. Negative Proben wurden bis zu 14 Tage beobachtet.
- 1) Nitratreduktion: Positiv
- Nitrit wird aus Nitrat hergestellt.
- 2) Denitrifizierung: Negativ
- 3) MR-Test: Negativ
- 4) VP-Test: Negativ
- 5) Indolproduktion; Negativ
- 6) Hydrogensulfidprodüktion: Negativ
- 7) Stärkehydrolyse: Negativ
- 8) Verwertung von Zitronensäure:
- Koser-Medium: Negativ
- Christensen-Medium: Positiv
- 9) Verwertung von anorganischen Stickstoffquellen:
- Stanier et al's-Medium, modifizert durch Yamazato et al: (Yamzato et al. J. Gen. Appl. Microbiol. (1982) 28:195-213)
- Natriumsuccinat wurde als einzige Kohlenstoffquelle verwendet.
- Nitrat: Nicht verwertet
- Ammoniumsalz: Verwertet.
- 10) Pigmentierung: Negativ
- 11) Urease:
- Christensen-Harnstoff-Medium: Positiv
- 12) Oxidase: Positiv
- 12) Katalase: Positiv
- 13) Wachstumsbereich:
- Wachstumstemperatur: 1045ºC (Optimum 30-35ºC)
- Wachstums-pH: 6,0-9,5 (Optimum 8,5-9,0)
- 15) Anaerobes oder aerobes Wachstum: Aerob
- 16) OF-Test: Negativ
- 17) Säure- oder Gasproduktion aus Sacchariden:
- Es wird auf Bergey's Manual of Determinative Bacetriology, 8. Ausg. (1974) hingewiesen. Der Stamm wurde als der Gattung Bacillus zugehörig identifiziert, da er unter aeroben Bedingungen wachsen kann und Endosporen bildet. Der vorliegende Stamm ist ähnlich, aber verschieden von Bacillus sphaericus und Bacillus pasteurii, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt wird:
- Im Hinblick auf die vorstehenden Tatsachen erkannten die Erfinder der vorliegenden Erfindung den Stamm als einen neuen, zur Gattung Bacillus gehörigen Stamm und benannten ihn Bacillus sp. DC- 1. Der Stamm wurde hinterlegt am Fermentation Research Institute, Industrial Technology Agency, Japan (Anschrift: 1-3, Higashi 1-chome, Yatabe-cho, Tukuba-Gun, Ibaragi, JAPAN) unter FERM BP-1254. Der Stamm wurde zuerst als FERM P-8719 am 31. März 1986 hinterlegt und dann gemäß dem Budapester Vertrag in FERM BP-1254 am 12. Januar 1987 umnummeriert.
- Diese Erfindung wird gemäß den folgenden Beispielen genauer erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt und übliche Modifikationen oder Verbesserungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten.
- Nachdem 30 g lösliche Stärke, 7 g Polypepton, 5 g Hefeextrakt und 5 g Kaliumdihydrogenphosphat in 11 destilliertem Wasser gelöst wurden, wurde der pH der Lösung mit 6 N Salzsäure auf 5,0 eingestellt. Nachdem 10 ml des vorstehenden Flüssigmediums in ein Reagenzglas mit 24 mm Durchmesser gegeben und dieses mit Watte verschlossen war, wurde es bei 120ºC unter Hochdruck 15 Minuten sterilisiert. Das Medium wurde mit einer Öse Zellen von Arthrobacter globiformis IFO-12958 angeimpft und bei 30ºC 24 Stunden als Schüttelkultur behandelt, um eine Startkultur herzustellen. Nachdem 300 ml eines Flüssigmediums mit der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in einen 21 Sakaguchi's Kolben gefüllt und auf die gleiche Art und Weise wie vorstehend beschrieben sterilisiert wurden, wurde das sterilisierte Medium mit 5 ml der vorstehend hergestellten Startkultur angeimpft und bei 30ºC 30 Stunden als Schüttelkultur behandelt. Danach wurde die erhaltene Kulturlösung zentrifugiert, wobei 5 g (Naßgewicht) Zellen erhalten wurden, die danach in 20 ml 0,3 M NaOH-Na&sub2;CO&sub3;-Pufferlösung (pH 10) suspendiert wurden. Zur Suspension wurden 0,1 g Ethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans-Verhältnis = 45/55) zugegeben und das Gemisch unter Rübren 48 Stunden bei 50ºC umgesetzt. 2 ml 35%ige Salzsäure wurden zur Reaktionslösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 50 ml Methylisobutylketon extrahiert.
- Der Extrakt wurde dann gaschromatographisch analysiert (Säule: Shinchrom F-51 (5%) + H&sub3;PO&sub4;(1%), 2,6 m, 185ºC), und die Ausbeute an 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure wurde aus dem Verhältnis der Peakfläche dieser Verbindung zur Peakfläche von Ethyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat berechnet. Das ganze Ausgangs-Ethyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat wurde unter Ausschluß des in 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure umgewandelten Anteils wiedergewonnen. Zum Extrakt wurde 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben, um 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure als Natriumsalz in eine wäßrige Phase zu überführen. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit HCl auf 2 oder niedriger eingestellt, um 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure freizusetzen, und diese Verbindung wurde mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wurde aufkonzentriert und zur Trockene eingedampft, wobei nahezu chemisch reine 2,2- Dimethyl-3-(2,2-dichlorviyl)cyclopropancarbonsäure erhalten wurde.
- Nachdem 5 mg der so erhaltenen 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure in 1 ml Toluol gelöst wurden, wurde jeweils die äquivalente Molmenge von Thionylchlorid, Pyridin und 3,5-Dichloranilin zugegeben und das Gemisch reagierte, wobei ein Anilid erzeugt wurde. Die relativen Konzentrationen der Isomeren von 2,2-Dimethyl-3- (2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure wurden durch Analyse des erhaltenen Anilids mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Säule: SUMIPAX OA-2 100, bewegliche Phase: n-Hexan/Dichlorethan=17/3, Fließgeschwindigkeit 1,0 mil/Minute) bestimmt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt.
- Die in der Tabelle gezeigte Hydrolyserate bedeutet das molare Verhältnis der erhaltenen 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat.
- Durch Lösen von 20 g Glucose, 50 g Maiseinweichflüssigkeit, 2 g Kaliumdihydrogenphosphat, 1 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat, 5 g Calciumcarbonat und 5 g Ethylbutyrat in 1 l destilliertem Wasser wurde ein Medium hergestellt, dessen pH mit 6 N Salzsäure auf 6,0 eingestellt wurde. Nachdem 10 ml des vorstehenden Flüssigmediums in ein Reagenzglas gegeben und auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1 sterilisiert worden waren, wurde das sterilisierte Medium mit einer Öse Zellen von Thermomyces lanuginosus IFO- 9863 angeinipft und bei 45ºC 48 Stunden als Schüttelkultur behandelt, um eine Startkultur herzustellen. Nachdem 300 ml eines Flüssigmediums mit der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in einen 21 Sakaguchi's Kolben gefüllt und auf die gleiche Art und Weise wie vorstehend beschrieben sterilisiert wurden, wurde das sterilisierte Flüssigmedium mit 8 ml der vorstehend hergestellten Startkultur angeimpft und bei 45ºC 48 Stunden als Schüttelkultur behandelt. Die erhaltene Kulturlösung wurde zentrifugiert, um Zellen zu ernten, die dann mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen wurden. Zu den gewaschenen Zellen wurden 50 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 8,0) zugegeben, und die Zellen wurden durch Ultraschallbehandlung zerkleinert.
- Nach der Zentrifugation der die zerkleinerten Zellen enthaltenden Flüssiglösung und dem Sammeln des Überstandes wurde dieser dreimal unter Verwendung eines Ultrafilters aufkonzentriert. Zum aufkonzentrierten Überstand wurde 1,0 g Ethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans-Verhältnis = 45/55) zugegeben und das Gemisch unter Rühren 72 Stunden bei 40ºC umgesetzt. Danach wurde der gleiche Arbeitsgang wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden.
- Nachdem 2 l eines Flüssigmediums mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 in einen kleinen Fermentor gegeben und bei 120ºC unter Hochdruck 15 Minuten sterilisiert worden waren, wurde das sterilisierte Flüssigmedium mit 100 ml einer auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellten Starkultur von Arthrobacter globiformis IFO-12958 angeimpft und bei 30ºC 24 Stunden als belüftete Rührlailtur behandelt. Darauffolgend wurde die Kulturlösung zentrifugiert, wobei 53 g (Naßgewicht) Zellen geerntet wurden. Nachdem die geernteten Zellen in 200 ml 0,3 M NaOH-Na&sub2;CO&sub3;-Pufferlösung (pH 10) suspendiert wurden, wurden die Zellen unter Verwendung einer French-Press (Produkt der American Amico Company) zerkleinert, und die zerkleinerten Zeilen wurden durch Zentrigation entfernt, um eine Rohenzymlösung zu erhalten. Die Rohenzymlösung wurde dann der Fraktionierung mit Ammoniumsulfat unterworfen, wobei eine 30-60%ige gesättigte Fraktion erhalten wurde, und diese Fraktion wurde gefriergetrocknet, wobei 1,3 g eines Rohenzympulvers erhalten wurden. Nachdem 0,5 g des Rohenzympulvers in 20 ml 0,1 M NaOH-Na&sub2;CO&sub3;-Pufferlösung (pH 10) gelöst wurden, wurden zur Lösung 2,0 g Monochlorethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans-Verhaltnis = 45/55) zugegeben, und das erhaltene Gemisch reagierte unter Rühren 17 Stunden bei 50ºC. 2 ml 35%ige Salzsäure wurden zum Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml Methylisobutylketon extrahiert. Danach wurde der gleiche Arbeitsgang wie in Beispiel 1 durchgeführt, und es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
- Durch Lösen von 5 g Hefeextrakt, 5 g Polypepton, 1 g Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2 g Magnesiumsulfat-Heptahydrat in 1 1 destilliertem Wasser wurde ein Medium hergestellt, dessen pH mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung auf 9,0 eingestellt wurde. Nachdem 10 ml des vorstehenden Flüssigmediums in einem Reagenzglas mit 24 mm Durchmesser mit Dampf bei 120ºC unter Hochdruck 15 Minuten sterilisiert worden waren, wurde das sterilisierte Fiüssigmedium mit einer Öse Zellen von Bacillus sp. DC-1 angeimpft und bei 30ºC 24 Stunden als Schüttelkultur behandelt, um eine Startkultur zu erhalten. Nachdem 100 mi eines Fiüssigmediums mit der gleichen Zusammensetzung wie vorstehend in einen 500 ml Erlenmeyer Kolben geftillt und auf die gleiche Art und Weise wie vorstehend beschrieben sterilisiert wurden, wurde das sterilisierte Fiüssigmedium mit 1 ml der wie vorstehend beschrieben hergestellten Startkultur angeimpft und bei 30ºC 24 Stunden als Schüttelkultur behandelt. Zur Kulturlösung wurden 1,5 g Ethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl- 3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans-Verhältnis = 45/55) zugegeben und das Gemisch unter Schütteln 120 Stunden bei 30ºC umgesetzt. 1 ml 35%ige Salzsäure wurde zur Reaktionslösung zugegeben und das erhaltene Gemisch mit 50 ml Methylisobutylketon extrahiert. Der Extrakt wurde gaschromatographisch analysiert (Säule: 3 % Thermon 3000, 1,1 m, 140ºC), und die Ausbeute an 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure wurde aus dem Verhältnis der Peakfläche dieser Verbindung zur Peakfläche von Ethyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat berechnet. Das ganze Ausgangs-Ethyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat wurde unter Ausschluß des in 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsaure umgewandelten Anteils wiedergewonnen.
- Zum Extrakt wurde 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, um 2,2-Dimethyl-3- (2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsaure als Natriumsalz in die wäßrige Phase zu überführen. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit HCl-Lösung auf 2 oder niedriger eingestellt, um 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure aus dem Natriumsalz freizusetzen, und die freigesetzte 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure wurde mit Methylisobutylketon extrahiert. Der flüssige Extrakt wurde aufkonzentriert und zur Trockene eingedampft, wobei 0,404 g nahezu chemisch reine 2,2-Dimethyl-3-(2,2- dichlorviyl)cyclopropancarbonsäure (Permethricsäure) erhalten wurden.
- Nachdem 5 mg der vorstehenden 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure in 1 ml Toluol gelöst wurden, wurde jeweils die äquivalente Molmenge von Thionylchlorid, Pyridin und 3,5-Dichloranilin zugegeben und das Gemisch zu einem Anilid umgesetzt, das analysiert wurde, um die relativen Konzentrationen der Isomeren von 2,2- Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Säule: SUMIPAX OA-2100, bewegliche Phase: n-Hexan/Dichloretiian=17/3 (V/V), Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/Minute) zu bestimmen. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt, wobei die Ausbeute die molare Ausbeute von (±)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsaure bezogen auf das im Ausgangsmaterial enthaltene Ethyl(+)-trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat bedeutet.
- Bacillus sp. DC-1 wurde auf die gleiche Art und Weise kultiviert wie in Beispiel 4, und es wurden aus 100 ml Kulturlösung durch Zentrifugation 0,5 g (Näßgewicht) Zellen erhalten. Nach dem Suspendieren der geernteten Zellen in 10 ml 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 8,0) wurde 1,0 g Methyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans-Verhältnis = 45/55) zur Suspension zugegeben und das Gemisch bei 30ºC 96 Stunden gerührt. Die Extraktion und Isolation aus dem erhaltenen Gemisch wurden auf die gleiche Art und Weise durchgeführt wie in Beispiel 4, wobei 0,277 g 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure erhalten wurden. Das ganze Ausgangs-Methyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat wurde unter Ausschluß des in 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsaure umgewandelten Anteils wiedergewonnen.
- Die Analyse wurde auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie in Beispiel 4, und es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. In der Tabelle bedeutet die Ausbeute die molare Ausbeute von (±)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure bezogen auf das im Ausgangsmaterial enthaltene Methyl(+)-trans-2,2-dimethyl-3-(2,2- dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat.
- Nachdem 100 ml eines Flüssigmediums (pH 6,5, hergestellt durch Lösen von 5,0 g Pepton, 10,0 g Glucose, 3,0 g Malzextrakt und 3,0 g Hefeextrakt in 1 l Wasser) in einen 500 ml Kolben gegeben und sterilisiert worden waren, wurde das sterilisierte Medium mit einer Öse der jeweils in Tabelle 1 angegebenen Mikroorganismen aus einer Schrägkultur angeimpft und bei 30ºC 20 Stunden als Schüttelkultur behandelt. Zur Kulturlösung wurde 1,0 g Ethyl(±)-cis,trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat (cis/trans- Verhalmis = 45/55) zugegeben und das Gemisch 72 Stunden bei 30ºC hin und her geschüttelt. Extraktion, Isolation und Analyse der erhaltenen Kultur wurden auf die gleiche Art und Weise durchgeführt wie in Beispiel 4, wobei nahezu chemisch reine 2,2-Dimethyl-3- (2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure (Permethricsäure) erhalten wurde. Das ganze zugegebene Ethyl-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat wurde unter Ausschluß des in 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure umgewandelten Anteils unverandert wiedergewonnen. Die Analysenergebnisse der mit jeden Bakterienstamm erfolgten Umsetzung sind in Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle bedeutet die Asssbeute die molare Ausbeute von (+ )-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure bezogen auf das im Ausgangsmaterial enthaltene Ethyl(+)-trans-2,2- dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarboxylat. Tabelle 1
Claims (10)
1.Verfahren zur Herstellung von (+
)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure oder eines Salzes davon, umfassend die Umsetzung von (±)-cis,
trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäureester der Formel (II)
in der R einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder einen mit einem Halogenatom substituierten
C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet, wobei die Formel nicht die Konfiguration des Esters
angibt, mit
Arthrobacter globiformis IFO-12958
Thermomyces lanuginosus IFO-9863
Rhodotorula rubra IFO-0918
Rhodotorula rubra IFO-1100
Rhodotorula rubra IFO-0889
Rhodotorula rubra IFO-0909
Candida humicola IFO-0760
Candida lipolytica NRRL-Y-6795
Aspergillus oryzae ATTC-14605
Aspergillus flavus ATTC-1 1492 oder
Bacillus sp. DC-1 BP-FERM 1254)
oder einer von diesen Mikroorganismen erzeugten Esterase für die asymmetrische
Hydrolyse des Esters zur Herstellung von (+
)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsäure und der Ester ihrer Stereoisomeren, und anschließende
Gewinnung der (+)-trans-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)cyclopropancarbonsaure
oder von Salzen davon.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Arthrobacter globiformis IFO-12958
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Thermomyces lanuginosus IFO-9863
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Rhodotorula rubra IFO-0918
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Rhodotorula rubra IFO-1100
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Rhodotorula rubra IFO-0889
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Rhodotorula rubra IFO-0909
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Candida humicola IFO-0760
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Candida lipolytica NRRL-Y-6795
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ester der Formel (II) mit
Bacillus sp. DC-1 (BP-FERM 1254)
oder einer davon erzeugten Esterase umgesetzt wird.
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