DE3406993C2

DE3406993C2 -

Info

Publication number: DE3406993C2
Application number: DE3406993A
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr. Aesch Ch Schaub
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Syngenta Participations AG
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-02-27
Publication date: 1990-02-15
Also published as: IT8447791A1; PL246493A1; US4849439A; GB2136423A; ATA71684A; HU195907B; UA7048A1; FI81784B; FR2542000A1; FI840824L; ZA841606B; PT78192A; AT387219B; SE456678B; PH22915A; PL139662B1; NZ207359A; JPH06756B2; AU571490B2; ES8506642A1

Description

Die Erfindung betrifft 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ole, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pflanzenfungizide Mittel.

Aus GB-A 20 64 520 (DE-A 30 42 302) sind bereits α-Phenyl-α- (C₃-C₈-cycloalkyl-C₁-C₃-alkyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanole mit fungizider Wirkung bekannt. Diese Verbindungen sind zwar zum Teil gut oder auch sehr gut fungizid wirksam, jedoch in der einen oder anderen Wirkungsrichtung noch unbefriedigend, beispielsweise was vor allem auch die Wirksamkeit als Rostfungizid bei bestimmten Nutzpflanzen betrifft.

Die EP-A 00 48 548 ist auf pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die beispielsweise antimykotische Eigenschaften haben, auf Basis von auch fungizid wirksamen 1,2,4-Triazolen gerichtet, bei denen es sich um ähnliche Verbindungen wie die in GB-A 20 64 520 (DE-A 30 42 302) beschriebenen Verbindungen handelt. Mehrheitlich sind die in dieser EP-A aufgeführten Verbindungen jedoch bereits in EP-A 00 15 756 und EP-A 00 47 594 beschrieben. Von den über dreihundert in EP-A 00 47 594 im einzelnen bezeichneten Verbindungen stellt α-(2- Fluorphenyl)-α-(4-fluorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol ein anerkanntes Agrofungizid dar, das unter dem Freinamen Flutriafol im Handel eingeführt ist. Auch die fungizide Wirksamkeit dieser Verbindungen läßt jedoch in mancher Hinsicht zu wünschen übrig, was wiederum vor allem für deren Wirksamkeit als Rostherbizide bei gewissen Nutzpflanzen gilt.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verbindungen, die ein besseres Wirkungsspektrum als die bekannten Pflanzenfungizide aufweisen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch 2-(4-Chlorphenyl)- 3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ole der allgemeinen Formel I

worin

R¹ Wasserstoff oder Methyl ist und
R² für Wasserstoff oder Chlor steht,

in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- butan-2-ol, das den Freinamen Cyproconazol trägt und bereits im Handel als Pflanzenfungizid eingeführt ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein oder mehr chirale Zentren auf. Sie werden im allgemeinen in Form des Razemates, des Diastereomerengemisches und eventuell zusätzlich noch des cis/trans-Gemisches erhalten. Solche Mischungen können durch an sich bekannte Methoden gewünschtenfalls vollständig oder teilweise in die einzelnen Isomeren oder die Isomerengemische aufgetrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Basen, als Salze, als Säureadditionssalze mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie als Hydrochlorid, als Alkoholate, wie als Natriumethylat, als Metallkomplexe, beispielsweise mit einem Metallion der Gruppen Ib, IIa, IIb, VIb, VIIb und VIII des Periodensystems der Elemente wie Cu(II) oder Zn(II), und mit einem Anion wie Chlorid, Sulfat oder Nitrat vorkommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

M für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilylgruppe steht,

entweder mit einer Oxiranverbindung der allgemeinen Formel III

worin

R¹ und R² die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Oxiranverbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und die jeweils erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form ihres Säureadditionssalzes gewonnen wird.

Dieses Verfahren kann analog zu den für die Herstellung von Azol-1-ethanolen aus einem Azol und einem Oxiran bekannten Methoden durchgeführt werden.

Falls M in der Formel II für Wasserstoff steht, dann wird die Umsetzung mit der Oxiranverbindung III zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Bedeutet M in der Formel II ein Metall, dann ist dies zweckmäßig ein Alkalimetall, wie Natrium. Falls M in der Formel II für eine Trialkylsilylgruppe steht, wie die Trimethylsilylgruppe, dann wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, vorgenommen. Eine geeignete Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, wie zwischen 70°C und 110°C.

Unter einem reaktionsfähigen Derivat einer Oxiranverbindung der Formel III werden als Oxiranderivate verstanden, die durch Reaktion mit einem Azol der Formel II zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen. Solche reaktionsfähigen Derivate sind dem Fachmann bekannt, und ein Beispiel hierfür ist ein dem Oxiran entsprechendes Halogenhydrin, worin das Halogen beispielsweise Chlor oder Brom bedeutet.

Die Reaktionsbedingungen, unter denen Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Derivaten von Oxiranverbindungen der Formel III umgesetzt werden, sind ebenfalls bekannt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem dem Oxiran der Formel III entsprechenden Halogenhydrin kann wie für die Umsetzung mit dem Oxiran beschrieben erfolgen, wobei zweckmäßigerweise jedoch unter Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents einer Base gearbeitet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form der freien Base oder als Salz (Säureadditionssalz oder Alkoholat) oder Metallkomplex erhalten. Die Salze oder Metallkomplexe können aus den entsprechenden Verbindungen in freier Form und umgekehrt hergestellt werden. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in freier Form oder in Form eines für die Landwirtschaft annehmbaren Säureadditionssalzes als fungizide Mittel zur Bekämpfung von Pflanzenpilzen geeignet. Ihre gute fungizide Wirkung geht unter anderem aus in vivo Prüfungen gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen, andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Pelargonium und Löwenmaul, Erysiphe cichoracearum auf Gurken und andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. graminis f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Äpfeln und Reben bei Prüfkonzentrationen von 0,0008 bis 0,5% hervor. Weitere interessante Wirkungen werden unter anderem in vitro gegen Ustilago maydis mit Konzentrationen von 0,8 bis 200 ppm und in vivo gegen Rhizoctonia solani mit Konzentrationen von 10 bis 160 ppm, berechnet auf das Volumen des Substrats, erzielt. Da bei Prüfungen auch eine gute Pflanzenverträglichkeit und ein gutes systemisches Verhalten festgestellt wird, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Pflanzguts, Saatguts und des Bodens zwecks Bekämpfung phytopathogener Fungi, wie zur Bekämpfung von Basidiomycetes, Ascomycetes, Deuteromycetes, insbesondere von Basidiomycetes der Ordnung Uredinales (Rostpilze), wie Puccinia spp, Hemileia spp oder Uromyces spp, von Ascomycetes der Ordnung Erysiphales (echte Mehltaue), wie Erysiphe spp, Podosphaera spp oder uncinula spp, und der Ordnung Pleosporales, wie Venturia spp, und auch von Phoma, Rhizoctonia, Helminthosporium, Pyricularia, Pellicularia (= Corticium), Thielaviopsis und Stereum spp. Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen, wie die Verbindung des Beispiels 1, besitzen auch eine gute botrytizide Wirkung.

Die Menge der eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindung ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie die Art der Verbindung, dem Behandlungsobjekt (Pflanze, Boden, Saatgut), der Behandlungsart (Gießen, Spritzen, Sprühen, Stäuben, Beizen), dem Zweck der Behandlung (prophylaktisch oder zur Bekämpfung schon vorhandener Pilze), der Art der zu behandelnden Pilze und der Anwendungszeit. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erhalten, wenn der Wirkstoff im Falle einer Pflanzenbehandlung oder Bodenbehandlung in einer Menge von etwa 0,0005 bis 2 kg/ha, vorteilhaft von etwa 0,1 bis 1 kg/ha, eingesetzt wird. In Getreidekulturen gelangt der Wirkstoff beispielsweise in Konzentrationen von 0,04 bis 0,125 kg/ha zur Anwendung, während er beispielsweise in Obst-, Reben- und Gemüsekulturen in Konzentrationen von 1 bis 5 g/hl eingesetzt wird (bei einem Anwendungsvolumen von 300 bis 1000 l/ha, je nach Größe oder Blattvolumen der Kulturen, was einer Anwendungsmenge von etwa 10 bis 50 g Wirkstoff/ha entspricht). Die Behandlung kann gewünschtenfalls wiederholt werden, beispielsweise in einem Zeitabstand von 8 bis 30 Tagen. Wird die erfindungsgemäße Verbindung bei einer Saatgutbehandlung eingesetzt, dann erhält man bei Anwendungsmengen von etwa 0,05 bis 0,5 g/kg Samen, vorteilhaft von etwa 0,1 bis 0,3 g/kg Samen, im allgemeinen befriedigende Ergebnisse.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei vielen Kulturpflanzen Anwendung finden, beispielsweise bei Soya, Kaffee, Zierpflanzen (unter anderem Pelargonien und Rosen), Gemüse (unter anderem Erbsen, Gurken, Sellerie, Tomaten und Bohnen), Zuckerrüben, Zuckerrohr, Baumwolle, Flachs, Mais, Weinreben, Kernfrüchten und Steinfrüchten (Äpfel, Birnen und Pflaumen), und sie eignen sich vor allem zur Anwendung bei Getreide (wie Weizen, Hafer, Gerste und Reis), und insbesondere bei Weizen und Äpfeln.

Zur Erfindung gehören daher auch pflanzenfungizide Mittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder in Form eines für die Landwirtschaft annehmbaren Säureadditionssalzes als Wirkstoff und ein inertes, für die Landwirtschaft annehmbares Verdünnungsmittel enthalten. Solche Mittel werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen Hilfsstoffen, wie oberflächenaktiven Substanzen.

Unter Verdünnungsmitteln werden flüssige oder feste in der Landwirtschaft annehmbare Materialien verstanden, durch die sich der Wirkstoff in eine leichter oder besser anwendbare Form bringen oder auf einen brauchbaren oder gewünschten Wirkungsgrad verdünnen läßt. Beispiele für solche Verdünnungsmittel sind Talk, Kaolin, Diatomeenerde, Xylol oder Wasser.

Mittel, welche insbesondere für Sprays zubereitet werden, wie in Wasser dispergierbare Konzentrate oder benetzbare Pulver, enthalten zweckmäßigerweise oberflächenaktive Verbindungen, wie Netzmittel oder Dispergiermittel, beispielsweise Kondensationsprodukte aus Formaldehyd und Naphthalinsulfonat, Alkylarylsulfonate, Ligninsulfonate, Fettalkylsulfate, ethoxylierte Alkylphenole oder ethoxylierte Fettalkohole.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen fungiziden Formulierungen 0,01 bis 90 Gewichtsprozent Wirkstoff, 0 bis 20% für ein Fungizid annehmbare oberflächenaktive Verbindungen und 10 bis 99,99% Verdünnungsmittel.

Konzentrierte Formen von Formulierungen, wie Emulsionskonzentrate, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in Mengen von etwa 2 bis 90 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 5 bis 70 Gewichtsprozent.

Anwendungsformen solcher Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,0005 und 10 Gewichtsprozent einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff. Typische Spraysuspensionen enthalten beispielsweise 0,0005 bis 0,05 und vorzugsweise 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent Wirkstoff.

Zusätzlich zu den üblichen Trägern, Verdünnungsmitteln und oberflächenaktiven Verbindungen können die erfindungsgemäßen Formulierungen auch weitere Hilfsstoffe für spezielle Zwecke enthalten, wie Stabilisatoren, Desaktivatoren (für feste Formulierungen an Trägern mit einer aktiven Oberfläche), Hilfsmittel, um die Haftfähigkeit an Pflanzen zu verbessern, Korrosionsinhibitoren, Antischaummittel und Farbstoffe. Außerdem können den erfindungsgemäßen Formulierungen auch weitere Fungizide mit ähnlicher oder komplementärer fungizider Wirkung, beispielsweise Schwefel, Chlorothalonil, Dithiocarbamate, wie Mancozeb, Maneb, Zineb, Propineb oder Trichlormethansulfenylphthalimid, Analoga davon, wie Captan, Captafol oder Folpet, Benzimidazole, wie Benomyl, oder andere die Wirkung begünstigende Wirkstoffe, wie Insektizide, beigefügt sein.

Im folgenden werden Beispiele für die Herstellung fungizider Formulierungen beschrieben.

a) Benetzbare Pulverformulierung

10 Teile einer erfindungsgemäßen Verbindung werden mit 4 Teilen synthetischer feiner Kieselsäure, 3 Teilen Natriumlaurylsulfat, 7 Teilen Natriumligninsulfonat, 66 Teilen fein verteiltem Kaolinit und 10 Teilen Diatomeenerde so lange gemahlen, bis eine mittlere Teilchengröße von unter 5 µm erreicht ist. Die erhaltene Sprühflüssigkeit kann zum Besprühen des Blattwerks und zur Durchtränkung der Wurzeln verwendet werden.

b) Granulatformulierung

In einem Trommelmischer werden unter gründlicher Durchmischung 94,5 Gewichtsteile Quarzsand mit 0,5 Gewichtsteilen eines Bindemittels (ein nichtionisches Tensid) besprüht. Hierauf werden unter weiterer Durchmischung 5 Gewichtsteile einer erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, bis eine Granulatformulierung mit einem Teilchengrößenbereich von 0,3 bis 0,7 mm gebildet ist. Das Granulat kann dem Boden beigemengt werden, in welchem die Pflanzen behandelt bzw. aufgezogen werden sollen.

c) Emulsionskonzentrat

10 Gewichtsteile einer erfindungsgemäßen Verbindung werden mit 10 Gewichtsteilen eines Emulgators und 80 Gewichtsteilen Isopropanol vermischt. Das erhaltene Konzentrat kann mit Wasser bis zur gewünschten Konzentration verdünnt werden.

d) Samenüberzug bzw. Samenbehandlung

45 Teile einer erfindungsgemäßen Verbindung werden mit 1,5 Teilen Diamylphenoldecaglykolether, 2 Teilen Spindelöl, 51 Teilen fein gemahlenem Talk und 0,5 Teilen Rhodamin B vermischt. Die Mischung wird in einer Mühle bei 10 000 UpM gemahlen, bis eine durchschnittliche Teilchengröße von kleiner als 20 µm erreicht ist. Das erhaltene trockene Pulver haftet gut auf dem zu behandelnden Saatgut und kann beispielsweise durch Vermischen während 2 bis 5 Minuten Saatgut beigefügt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch interessante biologische Eigenschaften, insbesondere antimykotische Eigenschaften, und können daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung ist durch Untersuchungen in vitro im Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, wie Hefen, Schimmelpilzen und Dermatophyten, in Konzentrationen von etwa 0,05 bis 50 µg/ml und auch in vivo, beispielsweise nach systemischer peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Maus mit Candida albicans in Dosen von etwa 3 bis 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen worden.

Für eine solche Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der Behandlungsart ab. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erreicht durch Verabreichung von 1 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, zweckmäßig in Teildosen, zweimal bis viermal täglich, oder in Retardform. Für größere Säugetiere mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg liegt die Tagesdosis im allgemeinen im Bereich von 70 bis 2000 mg. Für beispielsweise eine orale Verabreichung geeignete Teildosen enthalten demnach etwa 17,5 bis 1000 mg Wirkstoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit wie die entsprechenden freien Basen besitzen. Zu Säuren, aus denen sich solche Säureadditionssalze herstellen lassen, gehören beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fumarsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure.

Als Heilmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch unbedenklichen inerten Trägern und, gewünschtenfalls, anderen Hilfsstoffen vermischt werden. Sie können in Einheitsdosisformen, wie Tabletten oder Kapseln, topisch in Form einer Salbe oder Tinktur oder parenteral verabreicht werden. Die Wirkstoffkonzentration hängt natürlich unter anderem von der Art der jeweiligen Verbindung, der Behandlung und der Verabreichungsform ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Ergebnisse beispielsweise mit topischen Anwendungsformen bei Konzentrationen von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent, insbesondere von 0,1 bis 1 Gewichtsprozent erhalten.

Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele weiter erläutert.

(A) Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)butan-2-ol (Diastereomerengemisch) Stufe 1

Eine Lösung von 7,6 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropanon-1 in 120 ml trockenem Toluol wird bei Raumtemperatur mit 28,6 g Dodecyldimethylsulfoniummethylsulfat versetzt. Die Suspension wird 15 Minuten gerührt, mit 6,3 g pulverisiertem Natriumhydroxid versetzt und 18 Stunden bei 35°C gerührt. Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, gibt etwas Dimethylformamid zu und extrahiert mit Diethylether. Die organischen Extrakte werden zuerst dreimal mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist ein Öl, das 25% 2-(4-Chlor phenyl)-2-(1-cyclopropylethyl)oxiran neben Dodecylmethylsulfid und Dodecen-1 enthält.

Stufe 2

Das erhaltene rohe Oxiran wird zu einem auf 90°C gehaltenen Gemisch von 4,2 g 1,2,4-Triazol und 15,4 g Kaliumcarbonat in 80 ml trockenem Dimethylformamid getropft, und das Gemisch 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Diethylether extrahiert, worauf die organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit werden. Die Titelverbindung wird nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat als farbloser dickflüssiger Sirup erhalten (Diastereomerengemisch), der nach Stehenlassen langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Hexan/Methylendichlorid erhält man das Produkt in Form farbloser Kristalle, die bei 100 bis 101°C schmelzen. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgelplatte, Laufmittel Ethylacetat) ergeben sich hierfür folgende R_f-Werte:

Diastereomeres A: R_f-Wert = 0,30
Diastereomeres B: R_f-Wert = 0,38

Durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel mit Diethylether-Aceton (99 : 1) und Diethylether-Ethylacetat (99 : 1 bis 90 : 10) und Kristallisation aus Hexan/Methylendichlorid wird das Isomerengemisch in die reinen Diastereomeren aufgetrennt:

Beispiel 1A: Diastereomeres A: Schmelzpunkt 109 bis 110°C
Beispiel 1B: Diastereomeres B: Schmelzpunkt 125 bis 127°C.

Beispiel 1C

Zu einem Gemisch von 2,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Toluol, das auf ein Volumen von 5 ml konzentriert worden ist, wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,9 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol (Diastereomerengemisch) in 35 ml absolutem Toluol getropft, und das Ganze wird dann 15 Stunden stehengelassen. Das ausgefallene Kristallisat wird dann nach Zugabe von 20 ml Ether noch 30 Minuten gerührt, dann abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Das erhaltene p-Toluolsulfonsäuresalz hat einen Schmelzpunkt von 170 bis 171°C.

Analog zum Verfahren von Beispiel 1C werden die folgenden Säureadditionssalze derselben Triazolverbindung hergestellt:

1D) Hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C
1E) Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 200°C.

Beispiel 2 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-3-methyl-1-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Ausgehend von 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropyl-2-methyl- propan-1-on verfährt man zunächst analog wie im Beispiel 1 (Stufen 1 und 2). Die Reinigung der Titelverbindung geschieht aber durch Kristallisation aus Hexan, wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°C erhalten werden (= Racemat der Titelverbindung).

Beispiele 3 und 4

Man verfährt analog zu Beispiel 1 (Stufe 2) und erhält durch Umsetzung eines Azols mit dem jeweiligen Oxiran folgende Verbindungen der Formel I:

(B) Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel 5 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylpropan-1-on

Eine Lösung von 15 g 4-Chlorphenyl-(cyclopropylmethyl)keton, in 80 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und Rühren zu einer Suspension von 2,6 g 80prozentigem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid getropft, worauf das Gemisch 2 Stunden bei 25 bis 35°C weitergerührt wird. Dazu werden dann innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Kühlung 15,3 g Methyliodid getropft, worauf das Gemisch 15 Minuten bei 25 bis 30°C gerührt, dann mit kaltem Wasser versetzt und schließlich in Ether aufgenommen wird. Nach Waschen der organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wird die rohe Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (98 : 2) gereinigt.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Chlorphenyl-cyclopropylmethylketon kann durch Jones-Oxidation mit Chromtrioxid in wäßriger Schwefelsäure-Aceton-Lösung aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden.

Beispiel 6 1-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropyl-2-methylpropan-1-on

Man verfährt analog zu Beispiel 5, läßt aber pro Äquivalent 4-Chlorphenyl-(cyclopropylmethyl)keton mit 2,4 Äquivalent Natriumhydrid und 3 Äquivalent Methyliodid reagieren. Die mit Hexan/Ethylacetat (99 : 1) an Kieselgel chromatographierte Titelverbindung hat einen -Wert von 1,5390.

Versuchsbericht

Zur vergleichenden Bestimmung der fungiziden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und von fungizid wirksamen Verbindungen des Standes der Technik, bei denen es sich entweder um den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell nächstliegende Verbindungen oder um anerkannte Handelsprodukte handelt, werden die folgenden allgemein üblichen Testmethoden herangezogen.

Testmethode A (Rost) In vivo-Test unter Verwendung von Bohnenrostpilz (Uromyces appendiculatus)

Phaseolus vulgaris (Stangenbohnen) werden in einem Gemisch aus Torf und Sand oder Erde in Plastiktöpfen von 9 cm Durchmesser während 9 Tagen gezüchtet. Die Pflanzen werden mit Lösungen besprüht, die 0,0008 bis 0,05% Wirkstoff enthalten, nämlich mit 0,0008%-, 0,003%-, 0,012%- und 0,05%igen Lösungen. Die Behandlung umfaßt eine Besprühung von aufgelaufenen Blättern oder eine Bodenbehandlung (28 ml Sprühflüssigkeit pro Topf). Nach dem Trocknen werden die Pflanzen mit einer Sporensuspension beimpft, die 500 000 bis 700 000 Sporen/ml enthält, und während 7 Tagen in einem Inkubationsraum bei 21°C und 100% relativer Feuchtigkeit bebrütet. Die Wirksamkeit der Behandlung wird festgestellt durch Vergleich der Anzahl der Pusteln oder Pickel pro Blatt mit einem Vergleichsblatt, das nicht mit Wirkstoff behandelt aber genauso inokuliert worden ist. Analoge Tests werden auch mit anderen Nutzpflanzen und Pilzen durchgeführt, wie sich aus den jeweiligen Tabellen ergibt.

Testmethode B (Mehltau) In vivo-Test unter Verwendung von pulverartigem Gurkenmehltau (Erysiphe cichoracearum)

Cucumis sativus (Gurken) werden in einem Gemisch aus Torf und Sand oder Erde in Plastiktöpfen von 6 cm Durchmesser während 7 Tagen gezüchtet. Die Pflanzen werden mit einer Lösung besprüht, die 0,0008 bis 0,05% Wirkstoff enthält, nämlich mit 0,0008%-, 0,003%-, 0,012%- und 0,05%igen Lösungen. Die Behandlung umfaßt eine Besprühung von aufgelaufenen Blättern oder eine Bodenbehandlung (28 ml Sprühflüssigkeit pro Topf). Nach dem Trocknen werden die Pflanzen mit einer frisch gesammelten conidia durch Bestäuben beimpft und dann während 7 Tagen in einem Inkubationsraum bei 25 bis 30°C und 60 bis 80% relativer Feuchtigkeit inkubiert. Die Wirksamkeit der Behandlung wird festgestellt durch Vergleich des Ausmaßes des fungiziden Befalls mit einem nicht mit Wirkstoff behandelten Vergleichsbefall, der genauso inokuliert worden ist. Analoge Tests werden auch mit anderen Nutzpflanzen und Pilzen durchgeführt, wie sich aus den jeweiligen Tabellen ergibt.

Aus DE-A 30 42 302 sind 1,2,4-Triazolverbindungen bekannt, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell nahekommen und ebenfalls fungizid wirksam sind. Die strukturell nächstliegende bekannte Verbindung ist die Verbindung des Beispiels 2 Z-22 (= α-Cyclohexylmethyl-α- (paramethylphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol = 2-(4- Methylphenyl)-3-cyclohexyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- propan-2-ol), welche in der folgenden Tabelle als Vergleichssubstanz A bezeichnet ist. Die darin angeführten weiteren Vergleichsverbindungen B und C sind in DE-A 30 42 302 zwar nicht als Beispiele erwähnt, stellen jedoch Verbindungen dar, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ebenfalls ziemlich nahe stehen. Die bei der Prüfung solcher Verbindungen unter Anwendung der oben beschriebenen Testmethoden A (Rost) und B (Mehltau) erhaltenen fungiziden Wirkungen (Versuchsergebnisse im Gewächshaus) gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

Tabelle 1

Die obigen Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vergleichsverbindungen in den angegebenen Wirkungen überraschend überlegen sind. Sie weisen nämlich eine erheblich höhere fungizide Wirksamkeit auf.

Die fungizide Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 (Diastereomerengemisch) ist auch unter Feldbedingungen untersucht worden. Hiernach ergeben 62 g Wirkstoff/ha eine mehr als 90%ige Kontrolle des echten Mehltau- und Rostbefalls in Getreide. Eine Wirkstoffmenge von 2,6 g/hl erlaubt eine bis zu 99%ige Kontrolle des echten Mehltaubefalls in Reben. Weitere Untersuchungen lassen auf eine Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 schließen, die jedenfalls teilweise besser ist als die von Propiconazol gegen echte Mehltaue in Getreide und Gurken und gegen Roste in Getreide und Kaffee, jedenfalls zum Teil besser ist als Fenarimol gegen echte Mehltaue in Äpfeln und Reben und gegen Venturia in Äpfeln oder besser ist als Tradimefon gegen unter anderem Roste in Kaffee.

Die Verbindung des Beispiels 1 (Cyproconazol) ist ein bereits im Handel eingeführtes Pflanzenfungizid. Sie zeigt eine ausgezeichnete Wirkung gegen Mehltau, Monilia, Cercospora und Venturia, und vor allem gegen Rostpilze. Sie weist ein einmalig breites Wirkungsspektrum auf, verfügt über eine außergewöhnliche systemische Wirkung, hat eine besonders lange Wirkungsdauer und zeigt eine überlegene eradikative Wirkung. Sie ist beispielsweise den anerkannten Pflanzenfungiziden Propiconazol (1[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-propyl-1,3- dioxolan-2-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol) und Flutriafol (α-(2-Fluorphenyl)-α-(4-fluorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol) in vielen Pflanzen/Pilz-Systemen eindeutig überlegen.

Einige repräsentative Daten, welche einen direkten Vergleich zwischen Cyproconazol und Flutriafol zeigen, gehen aus der folgenden Tabelle 2 hervor.

Tabelle 2

Präventive fungizide Wirkung im Gewächshaus

Weitere vergleichende Untersuchungen mit Standards, wie Propiconazol, Flusilazol, Triadimenol, Prochloraz und Fenpropiomorph, haben zu dem Ergebnis geführt, daß Cyproconazol bei ausgezeichneter Wirkung gegen Mehltau das zur Zeit wirksamste Rostherbizid sein dürfte.

Zu einer analogen Beurteilung dürfte auch ein Vergleich zwischen Cyproconazol und Hexaconazol (α-n-Butyl-α-(2,4- dichlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol) führen, welches dem aus GB-A 20 64 520 (DE-A 26 54 890 = Beispiel 2H) hervorgegangenen Handelsprodukt entspricht. Durch Prüfung unter Anwendung der Testmethoden, nach denen auch die Daten der Tabelle 1 erhalten sind, ergeben sich für Hexaconazol die aus der folgenden Tabelle 3 hervorgehenden Werte.

Tabelle 3

EC₉₀-Werte in ppm

Auch hieraus kann wiederum auf eine überrraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen, vor allem was deren ausgezeichnete Wirkung gegen Mehltau und insbesondere gegen Rost betrifft, geschlossen werden.

Claims

1. 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- butan-2-ole der allgemeinen Formel I worinR¹ Wasserstoff oder Methyl ist und
R² für Wasserstoff oder Chlor steht,in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.

2. 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- butan-2-ol.

3. 2-(4-Chlorphenyl)-3-cyclopropyl-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1- yl)butan-2-ol.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II worinM für Wasserstoff, ein Metall oder eine Trialkylsilylgruppe steht,entweder mit einer Oxiranverbindung der allgemeinen Formel III worinR¹ und R² die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Oxiranverbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und die jeweils erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form ihres Säureadditionssalzes gewonnen wird.

5. Pflanzenfungizides Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 in freier Form oder in Form eines für die Landwirtschaft annehmbaren Säureadditionssalzes als Wirkstoff und ein inertes für die Landwirtschaft annehmbares Verdünnungsmittel enthält.