DE3048815A1 - Teilchen aus lipoidloeslichen stoffen, aus diesen teilchen und an diese gebundenen, biologisch aktiven stoffen bestehende gemische sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Teilchen aus lipoidloeslichen stoffen, aus diesen teilchen und an diese gebundenen, biologisch aktiven stoffen bestehende gemische sowie verfahren zu deren herstellung

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Description

SCHIFF ν. FONER STREHU SCHDBEL-HOPF EBBIIMOHAUS FINCK O Π / O O 1 C
oU4oo I ο
-A-
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen, Gemische, die diese Teilchen und an sie gebundene biologisch aktive Stoffe enthalten sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Bei in vitro Untersuchungen wird zur Bindung biologisch aktiver Stoffe z.B. ein Latex, eine spezifisch polymerisierte, geeignete Korngröße aufweisende Polystyrolsuspension in breitem Umfang verwendet (Am.J.Med/ '21, 888-892 (1956)). Die Latexsuspension wird aus Styrol hergestellt. Es ist bekannt, daß die Styrolmoleküle zur Autopolymerisation sehr leicht bereit sind. Dementsprechend wird das handelsübliche Styrol vor der Herstellung des Latexes zur Gewinnung des Styrolmonomers destilliert und das so erhaltene Monomer polymerisiert. Wegen der chemischen Struktur des Styrolmoleküls ist auch die hergestellte Latexsuspension zur Autopolymerisation fähig. So altern die Körner auch während der Lagerung der Suspension und darüber hinaus wird das Reagens zur Durchführung von Niederschlagsreaktionen ungeeignet sein (J.A.M.A. 168, (2), 180-181, (1958)).
Die Herstellung der Reagenzien auf der Basis des Latex-Trägersystems erfolgt mindestens in zwei Schritten. In dem ersten Schritt wird das Trägersystem selbst hergestellt und danach die biologisch aktiven Stoffe an dieses Trägersystem gebunden. Die Herstellung dieser Reagenzien nimmt viel Zeit in Anspruch und ist nur zur Durchführung von in vitro Untersuchungen geeignet, da das Styrol bezüglich des Organismus stark schädlich ist.
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Als in vivo Adjuvantien werden die Freund-Adjuvantien in breitem Umfang verwendet (Molecular Biology JL_3_, Biochemistry and Biophysics, 1973 New York). Diese Adjuvantien können wegen der Nebenwirkungen, welche ihre Anwendung in der Humantherapie unmöglich machen, auch unter Prüfbedingungen nur beschränkt angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Teilchen bzw. Partikeln können vorteilhafter verwendet werden als die in der Humantherapie bisher angewandten metallhaltigen Adjuvantien (Molecular Biology 3J}., Biochemistry and Biophysics, 1973 New York) und die Immunstimulanzien vom Typ Saponin, welche das Blutbild verändern (Acta vet. scand. 19., 7-40 (1978)).
Zur Zeit sind Versuche im Gange, bei parenteraler Verwendung Liposom zur Bindung von biologisch aktiven Stoffen zu benutzen (Proc. Nat. Acad. Sei.' 22/ 88.-92 (1975)). Das Liposom ist eine aus Cholesterin und einem nicht artfremden oberflächenaktiven Stoff gebildete Partikel. Diese Partikeln werden aus den Chloroformlösungen der erwähnten Stoffe hergestellt; die Ausbildung der Ladungsverhältnisse erfolgt durch Zugabe von Phosphatidylcholin. Die Chloroformphase wird zur Trockne gebracht; so bildet sich eine Lipidschicht an der Wand des Gefäßes. Als zweiter Schritt wird die wässerige Lösung des biologisch aktiven Stoffes diesem Film zugegeben (GP-PS 28 131/74). Die Herstellung dieses Systems erfolgt nicht kontinuierlich, so daß in einem Vorgang nur wenig Material gewonnen wird. Die Korngröße der so hergestellten Teilchen variiert in einem breiten Bereich.
Ziel der Erfindung ist die Beseitigung der Nachteile des in vitro angewandten Latexes, sowie die der in vivo verwendeten Adjuvantien (Freund-Adjuvant, Adjuvant vom Typ Saponin, metallhaltige Adjuvantien und Liposom) durch Ausarbeitung eines Trägersystems, welches in beiden Gebieten verwendbar ist, nicht zur Autopolymerisation neigt und bezüglich des Organismus nicht artfremd ist sowie in den verschiedenen Gebieten der Immunologie und der Biologie sowohl in der Humantherapie
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als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Bezüglich dieses Trägersystems ist gefordert, daß biologisch aktive Stoffe und Moleküle an dessen Oberfläche gebunden werden können.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Bildung der Partikeln bzw. Teilchen und die Bindung der biologisch aktiven
Stoffe auch in einem Schritt zu ermöglichen und eine kontinuierliche Herstellung vorzusehen. Demgemäß können größere
Mengen an gewünschtem Stoff erhalten werden und dies macht
das Verfahren wirtschaftlicher als die oben erwähnten bekannten Verfahren.
Es wurde gefunden, daß die Ausbildung der Körner des Trägersystems und die Bindung der biologisch aktiven Stoffe an
die so erhaltenen Teilchen auch in einem Schritt durchgeführt werden kann. Dies erfolgt so: Man löst Cholesterin und einen nicht artfremden oberflächenaktiven Stoff, z.B. Eilecithin
in abs. Alkohol. Der biologisch aktive Stoff, z.B. Bakterium- und Viruspartikeln, Zellfraktionen oder Stoffwechselprodukte von Bakterien und deren Derivate, verschiedene Hormone, Antibiotika, sowie Haptene, welche selbst eine schlechte Immunogenität aufweisen, wird in einer wässerigen Elektrolytlösung
vorgelegt. Danach werden die alkoholische Phase und die wässerige Phase vereinigt. Es erfolgt so die Bildung des Teilchensystems und die Bindung des biologisch aktiven Stoffes in
einem Schritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in zwei Stufen durchgeführt werden. In diesem Falle wird der kornbildende Stoff
in der Alkoholphase gelöst und diese mit der wässerigen Elektrolytphase vermischt. So erhält man die "leeren" Partikeln,
an welchen später die biologisch aktiven Stoffe gebunden werden können.
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Die auf beide Weisen erhaltenen Suspensionen werden zentrifugiert, dekantiert und der erhaltene Niederschlag in Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung suspendiert und mit Ultraschall behandelt. Die Lagerung erfolgt entweder durch, . Lyophilisierung oder Kühlung. Der lyophilisierte Stoff wird zusätzlich strahlensterilisiert.
Die Erfindung betrifft die leeren Trägerteilchen, die aus Iipoidlöslichen Stoffen hergestellt wurden sowie' die Gemische, die diese Teilchen und an sie gebundene biologisch aktive Stoffe enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zu deren Herstellung. Die Herstellung der Teilchen sowie die der Gemische sind neu. Die Verwendung der Gemische ist auch neu.
Die erfindungsgemäßen Teilchen und die Gemische werden so hergestellt, daß man eine Lösung des lipoidlöslichen kornbildenden Stoffes im Alkohol oder in einem geeigneten Lösungsmittel, welches zusätzlich auch einen oberflächenaktiven Stoff enthält
a) und den im Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis IO vorgelegten biologisch aktiven Stoff in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Gefäß einbringt, worin das Volumenverhältnis der alkoholischen und der wässerigen Phase O1I bis 900:100 beträgt, und das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die ausgefallenen Teilchen abtrennt; oder
b) mit Wasser oder mit einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1 bis 900:100 vermischt, die ausgefallenen Teilchen abtrennt und gegebenenfalls in Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 suspendiert, danach lyophilisiert, oder
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c) mit Wasser odor mit einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1 bis 900:100 vermischt, die ausgefallenen Teilchen abtrennt, sie dem in Wasser oder in einer, wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt, das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die so gebildeten Teilchen abtrennt, oder
d) die Teilchen nach der Verfahrensvariante b) dem in Wass.er oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis IO vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt und suspendiert und
das erhaltene Produkt nach den Verfahrensvarianten a) und c) gegebenenfalls lyophilisiert und gewünschtenfalls strahlensterilisiert.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann ein seit langem gehegter Wunsch erfüllt werden, da das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann und so die Gewinnung der Suspension in großen Mengen ermöglicht wird.
Die Vorteile der Erfindung sind folgende:
1. In dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Bildung der Teilchen und die Bindung der biologisch aktiven Stoffe in einem Schritt.
2-Das erfindungsgemäße Verfahren ist kontinuierlich, so daß die Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen in großen Mengen hergestellt werden können.
3. Die Teilchen des Trägersystems sind bezüglich des Organismus nicht artfremd.
4. Den Punkten 1 und 2 gemäß ist das Verfahren wirtschaftlich.
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5. Durch das Verfahren können neue Systeme in großen Mengen hergestellt werden, die als Reaganzien zur Durchführung von schnellimmundiagnostischen Untersuchungen in vitro geeignet sind, z.B.
a) ein Diagnostikum zur schnellen quantitativen Bestimmung von Rheumatoid arthritis,
b) Reagenzien für weitere schnellimmundiagnostische Bestimmungen.
6. Die schnelldiagnostischen Reaktionen können mit den immundiagnostischen Reagenzien gemäß Punkt 5 als Tüpfelreaktionen durchgeführt und das Ergebnis in einigen Minuten erhalten werden.
7. Da die Teilchen des Trägersystems keine artfremenden Stoffe bezüglich des Organismus enthalten, sind sie zur Einführung von biologisch aktiven Stoffen in den Organismus geeignet, weiterhin
a) auf dem Gebiet der mit Viren durchgeführten aktiven Immunisierung können sie die Antigenität der lebendigen
oder abgetöteten und freigelegten Viren erhöhen,
b) auf dem Gebiet der mit Bakterien durchgeführten aktiven Immunisierung sind sie zur Stimulierung der mit abgetöteten und freigelegten Bakterien, mit den Zellfraktionen und Stoffwechselprodukten von Bakterien und mit deren Derivaten durchgeführten Immunisierung geeignet,
c) sie sind weiterhin zur Steigerung der mit Pilzfraktionen durchgeführten Immunisierung geeignet.
8. An die erfindungsgemäßen Teilchen können auch solche biologisch . aktiven Stoffe gebunden werden, welche in sich keine oder nur geringe Immunantwort in dem Organismus induzieren; dorch durch diese Bindung geben sie eine größere Imunantwort. So kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Teilchen
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eine Adjuvantienwirkung (z.B. bei Haptenen, Hormonen, Enzymen und Hystamin) erreicht werden. Eine parenterale Impfung mit diesen Teilchen hat den Vorteil, daß in diesem Falle keine Veränderungen, weder an der Stelle der Impfung noch an anderen Stellen des Organismus, erfolgen. Der Stoff saugt sich in vollem Maße auf und weist keine schädigende Nebenwirkung auf.
9. Durch das erfindungsgemäße Verfahren können auch solche biologisch aktiven Stoffe gebunden werden, welche sich wegen ihrer kleinen Moleküle aus dem Organismus relativ schnell eliminieren. Doch kann man voraussetzen, daß ihre Elimination durch ihre Bindung an das erfindungsgemäße Partikelsystem langsamer werden wird und so eine 'Verzogene Arzneiwirkung" erreicht werden kann.
Im Nachfolgenden wir die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausführlich beschrieben. Im Verfahren werden die Alkoholphase oder eine andere organische Lösungsmittelphase und die wässerige Phase in einem Volumenverhältnis von O,1 bis 900:100 vermischt. So erreicht man die optimale Korngröße sowie die ideale Adsorptionsfähigkeit der Teilchen zu den biologisch aktiven Stoffen.
Verfahrensvariante a)
Das Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Fig. 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs. Alkohol, in den Behälter 2 der in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegte biologisch aktive Stoff eingefüllt. Nachdem der Rührer in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter 4 fließen, tropfen oder streuen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Minute lang mit einer Geschwindigkeit von 50 Upm gerührt, danach aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6 fließen gelassen. Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge an Teilchen erhalten
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wird. Das so erhaltene Produkt wird 5 bis 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert, 3O Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 6000 Upm zentrifugiert und der erhaltene Niederschlag dekantiert. Falls das Produkt unmittelbar verwendet wird, wird es in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen, völlig homogenisiert und danach mit Ultraschall behandelt. Falls das erhaltene Produkt erst später angewandt wird, wird der Niederschlag in destilliertem Wasser aufgenommen, völlig homogenisiert, dosiert und lyophilisiert sowie danach strahlensterilisiert.
Verfahrensvariante b)
Das Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Fig. 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs. Alkohol, in den Behälter 2 eine wässerige Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 eingefüllt. Nachdem der Rührer in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter 4 fließen, tropfen oder streuen. Nach Vermischen gelangt die erhaltene Suspension aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6. Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge der Teilchensuspension erhalten wird.
Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten lang mit einr Geschwindigkeit von 6OOO Upm (40OO bis 6000 g) zentrifugiert und danach dekantiert. Der erhaltene Niederschlag wird in destilliertem Wasser aufgenommen, völlig homogenisiert und danach mit Ultraschall behandelt. Nach Dosierung wird das Produkt strahlensterilisiert. Die so hergestellten leeren Teilchen enthalten in lyophilisierter Form in der Einheitsmenge (Teilcheneinheit) 11,2 mg Trockensubstanz und dies entspricht einer Teilchennummer von 1,5 bis 2,5 χ 10 .
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Verfahrensvariante c)
Das Verfahren wird in der Vorrichtung gemäß der Fig. 1 durchgeführt. In den Behälter 1 wird die Lösung von Lecithin und Cholesterin in abs. Alkohol, in den Behälter 2 eine wässerige Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 eingefüllt. Nachdem der Rührer in Bewegung gesetzt wurde, läßt man die Gehalte der Behälter 1 und 2 in den Rührbehälter 4 fließen, tropfen oder streuen. Nach Vermischen gelangt das erhaltene Suspensionsgemisch aus dem Rührbehälter 4 durch das Überlaufrohr 5 in den Sammelbehälter 6. Hier wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt, bis die gewünschte Menge der Partikelsuspension erhalten wird. Das Suspensionsgemisch wird 30 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 60OO Upm zentrifugiert, danach dekantiert. Im Falle unmittelbarer Verwendung nimmt man den biologisch aktiven Stoff in physiologischer Kochsalzlösung auf und suspendiert in dieser Lösung den erhaltenen Niederschlag. Die Suspension wird homogenisiert und mit Ultraschall behandelt. Falls die Verwendung erst später erfolgt, gibt man den in destilliertem Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis IO vorgelegten biologisch aktiven Stoff dem Niederschlag zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird völlig homogenisiert, mit Ultraschall behandelt, 5 bis 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert, dosiert und lyophilisiert. Das lyophilisierte Produkt wird dann strahlensterilisiert.
Verfahrensvariante d)
Die nach der Verfahrensvariante b) hergestellten Teilchen können bei biologisch aktiven Stoffen als Adjuvantien angewandt werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 Produktion von Hepatitis-Antikörpern
Lebendige und abgetötete Hepatitis-Viren werden zu Partikeln
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gebunden, indem man einer lyophilisierten Partikeleinheit (hergestellt nach der Verfahrensvariante b) 10 Viruspartikeln zugibt. Durch die Verwendung des so erhaltenen Immunisierungsstoffes erreicht man höheren Antikörpertiter, als. die der Literatur.
Beispiel 2 Protektive Wirkung durch inaktivierte Myxomatosis-Virus-Vakzinen
In der Veterinärmedizin war zur Immunisierung gegen dieses Virus nur der Impfstoff, welcher mit lebendigem Virus hergestellt wurde, anwendbar. Hasen werden mit inaktivierter Myxomatosis-Vakzine geimpft, worin die Nummer der Virusparti-
kein bzw. -teilchen der Infektion 10 /ml beträgt. Die Hasen werden mit 1 ml der Vakzine, welche zu 1 Teilcheneinheit (Verfahrensvariante b) gebunden ist, subkutan geimpft. Der Kontrollinfektion gemäß, welche am 30-sten Tag nach der Impfung erfolgte, gibt die so hergestellte und verwendete Vakzine auch gegen die lebendigen Viren der Kontrollinfektion von 100 Infektionsdosen einen völligen Schutz.
Falls die Teilcheneinheit nach der Verfahrensvariante a) hergestellt wird, so schützt der erreichbare Antikörpertiter bei gleicher Immunisierung gegen IO Infektionsdosen.
Beispiel 3 Immunität gegen Treponematosen
Aus den freigelegten Zellen des Stammes Treponema pallidum
η
Budapest (10 /ml) wird Antigen durch Ultraschallbehandlung herstellt. Das so erhaltene Antigen wir an die lyophylisierten Teilchen gebunden, worin 2 lyophilisierte Teilcheneinheiten pro 1 ml Antigen angewandt werden.. Die Tiere werden in jeder Woche insgesamt sechsmal geimpft, wobei der Gehalt des Antigens 1 ml beträgt. Die Impfungen werden intramuskulär, intravenös und subkutan durchgeführt. In den Tieren konnte ein hoher spezifischer Antikörpertiter und Chamker-Immunität erreicht werden.
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Beispiel 4 Immunisierung gegen Tetanus
a) Zu einer Teilcheneinheit (Verfahrensvariante b) wird die Einheitsmenge des Tetanus-Toxoids gebunden und das erhaltene Material lyophilislert. Vor der Verwendung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert, worin die Menge der physiologischen Kochsalzlösung dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht. Die Wirksamkeit wurde an Meerschweinchen nach- den amerikanischen, britischen und ungarischen Arzneibüchern (United States Pharmacopeae, British Pharmacopeae, Pharmacopea Hungaricae) untersucht. Aufgrund der Untersuchungen ist die spezifische Immunogenität des Stoffes gegen Tetanus größer.als die in den Vorschriften angegebenen Werte des Immuneffektes. Die Untersuchungen wurden auch mit den Impfstoffen , welche nach den Verfahrensvarianten a) und c) hergestellt wurden, durchgeführt. Die Ergebnisse sind mit den oben angegebenen gleich.
b) Zu einer Teilcheneinheit (Verfahrensvariante b) werden verschiedene Mengen des Tetanus-Toxoids gebunden und das erhaltene Material lyophilisiert. Nach der Lyophilisierung wird das Materj al in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen (resuspendiert), wobei die Menge der physiologischen Kochsalzlösung dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht. Die Wirksamkeit wurde an Meerschweinchen nach den im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern untersucht. Die spezifische Antigenität übersteigt den in den Vorschriften angegebenen Wert und die Antigenität entspricht dem Dosisantwortgesetz.
c) Zu verschiedenen Mengen der Teilchen (Verfahrensvariante b) werden gleiche Mengen an Tetanus-Toxoid gebunden. Nach der Lyophilisierung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung auf das Volumen, welches dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht, resuspendiert. Die Untersuchungen wurden an Meerschweinchen gemäß den.im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern durchgeführt. Die Immun-
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antwort übersteigt in allen Fällen die in den erwähnten Arzneibüchern angegebenen Antigenitätswerte.
Beispiel 5 Immunisierung mit kombinierten bakteriellen Antigenen
Zu einer Teilcheneinheit (Verfahrensvariante b) werden Diphtherie- und bakterielle Antigone kombiniert gebunden. Nach der Lyophilisicrung wird das Material in physiologischer Kochsalzlösung auf das Volumen, welches dem Volumen der Suspension vor der Lyophilisierung entspricht, resuspendiert. Danach werden die Wirksamkeiten der Antigene nach den im Beispiel 3 erwähnten Arzneibüchern an Meerschweinchen und an weißen Mäusen bestimmt. Das Maß der Antigenität übersteigt die in den Arzneibüchern angegebenen Werte.
Beispiel 6 Herstellung von Anti-HCG Immunserum
Zur Herstellung von Antihormonen werden Prüfungen mit Human-Choriogonadotropin (HCG) durchgeführt. Zur Zeit wird die allbekannte schlechte immunogene Adjuvierung mit. dem öligen Freund-Adjuvans durchgeführt.
Erfindungsgemäß wird 3000 Ae/mg HCG zu einer Teilcheneinheit (Verfahrensvariante b) gebunden. Mit dem so erhaltenen Impfstoff werden NZW-Hasen mit 2,5 kg Körpergewicht alle zwei Wochen subkutan geimpft. Der Antikörpertiter wird nach der 7-ten Impfung bestimmt und ist in jedem Falle größer als der der Kontrollgruppe.
Die Impfung der Kontrollgruppe wird auch mit der gleichen Menge von HCG, welche mit Freund-Adjuvans stimuliert wurde, durchgeführt. Bei der Kontrollgruppe, welche mit dem Freund-Adjuvans geimpft wurde, treten unerwünschte Nebenwirkungen auf, doch findet man keine Nebenwirkungen bei der Gruppe, welche mit den erfindungsgemäßen Teilchen geimpft wurde. Nach der oben beschriebenen langen Immunisierungsperiode
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werden die Hasen ausgeblutet und seziert. Nach der mikroskopischen und histologischen Prüfung treten bei der Niere, der Leber und der Lunge keine pathologischen Änderungen auf.
Beispiel 7 Herstellung von zu den Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen gebundenen gamma-Globulin-Reagens
2,5 ml 0,25 %-ige cjarnma-Globulinlösung in einem Puffer mit einem pH-Wert von 6 und die abs. alkoholische Lösung der Iipoidlöslichen Stoffe, welche 0,01 bis 0,6 % Eilecithin und 0,1 bis 2 % Cholesterin enthält, werden nach der Verfahrensvariante a) vermischt. Der erhaltene Niederschlag wird in 5 1 - bei der Verdünnung des Blutserums üblicher - physiologischer Elektrolytlösung vorgelegt, in einem Turmix und danach mit Ultraschall behandelt.
Beispiel 8 Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten gamma-Globulin-Reagens zur quantitativen Bestimmung von Rheumatoid Arthritis
In Rheumatoid Arthritis sind Immunkomplexe anwesend, welche mit den normalen menschlichen Immunoglobulinen in Reaktion treten. Ihr Nachweis und die Erkennung der Krankheit begründen sich auf diese Tatsache. Sie können durch verschiedene Reaktionen, z.B. durch Verwendung von Latexpartikeln oder durch die empfindliche WAALER-ROSE-Reaktion sichtbar gemacht werden.
Das Latexträgersystem wurde früher beschrieben.
Die WAALER-ROSE-Reaktion ist eine passive Hämagglutinationsmethode. Ihre Durchführung beansprucht viel Zeit.
Die Blutseren der zu untersuchenden Menschen werden 30 Minuten lang bei 56 C wärmebehandelt und bis zur Verwendung bei +40C gelagert. Man arbeitet möglicherweise mit frischen Blutseren, welche höchstens eine Woche "alt" sind.
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Auf eine bei der Agglutination der Bakterien übliche Glasplatte wird je ein Tropfen (0,5 ml) des zu untersuchenden Blutserums in physiologischer Kochsalzlösung in verschiedenen Konzentrationen aufgebracht. Zu diesen verdünnten ,,. Blutseren werden je 0,01 ml des erfindungsgemäß hergestellten gamma-Globulin-Reagens zugegeben.
Nachdem das Reagens dem Blutserum zugegeben wurde, wird der Ablauf der Reaktion und die Agglutination gemessen. Dio Reagenzien werden so bald als möglich den verdünnten Blutserumtropfen zugegeben. Unter der Bewegung der Platte vermischt man die .zwei Substanzen mit einem Glasstock. Die Auswertung der Reaktion erfolgt unter Verwendung einer Lupe durch Beobachtung mit dem Auge. Die Stärke der Agglutinationen wird von O bis ++++ geteilt. O bedeutet, daß die Agglutination während 5 Minuten nicht vorkommt. Die positive Reaktion wird mit den Kreuzen bezeichnet und je stärker, desto größer die Zahl der Kreuze ist. Die Bezeichnung ++++ bedeutet, daß starke Aggregate entstehen und unter den Niederschlagsteilchen die Flüssigkeit sauber ist. Zur Kontrolle dient ein Tropfen der zur Verdünnung des Blutserums angewandten physiologischen Kochsalzlösung, dem 0,01 ml des oben erwähnten Reagens zugegeben wurde. In diesem Falle erfolgt keine Agglutination während der Prüfzeit von 5 Minuten.
Die Bildung der Mikroaggregate kann auch mit einem Mikroskop beobachtet werden. In diesen Fällen wird die Reaktion auf einem Objektträger durchgeführt. Die Beobachtung wird mit einem 40 χ Objektiv und einem 7 χ Okular durchgeführt.
Falls nur die Positivität des zu untersuchenden Blutserums in Frage kommt, wird die Reaktion mit konzentrierten Blutseren - ohne Verdünnung - durchgeführt. Die Reaktion wird nach der oben beschriebenen durchgeführt und ist positiv, wenn die Agglutination während einer Minute erfolgt, und ist negativ, wenn die Agglutination während dieser Zeit
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nicht vorkommt1.
Aufgrund der Ergebnisse (Tabelle 1) ist das erfindungsgemäße Gemisch zur Durchführung von schneller Reihenuntersuchung geeignet.
Tabelle 1
Der Titer des aus lipoidlöslichen Teilchen und an diese gebundenen gamma-Globulin hergestellten Reagenses (GLT)
Verdünnung des Titer der WAALER-ROSE-Reaktion (WRT)
Blutserums . . .0. . . . .3.2 . . .6.4 . .128 .256 512. 1024
Konzentriert +_
2
4
8
16 _
32 i ++
64 +
128 - - -
Beispiel 9 Herstellung von Antihystamin-Serum
2,7 mg von detoxyziertem Hystamin (p-Aminobenzo-azo-hystamin) wird an 2 Partikeleinheiten des lyophilisierten Trägers (VerfahrensVariante b) gebunden und mit diesem Stoff werden Hasen jeden zweiten Tag immunisiert. Nach der 20-sten Impfung beobachtet man einen hohen Antikörpertiter des Antihystamins.
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen.
C 2.) Gemische bestehend aus Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen und an diese Teilchen gebundenen biologisch aktiven Stoffen.
3. Gemische nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die biologisch aktiven Stoffe lebendige oder tote und freigelegte Viruspartikeln, tote und freigelegte Bakterien, Zellfraktionen und Stoffwechse!produkte von Bakterien sowie deren Derivate, Zellfraktionen von Pilzen und Protozoonen, Immunoglobuline, Hormone, Hystamin sowie deren Derivate, Antibiotika und Chemotherapeutika sind.
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4- Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus lipoidlösliehen Stoffen, sowie von Gemischen, bestehend aus diesen Teilchen und an diese Teilchen gebundenen biologisch aktiven Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des lipoidlösliehen, kornbildenden Stoffes in Alkohol oder in einem geeigneten Lösungsmittel, welches zusätzlich auch einen oberflächenaktiven Stoff enthält,
a) und den im Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 vorgelegten biologisch aktiven Stoff in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Gefäß einbringt, worin das Volumenverhältnis der alkoholischen und der wässerigen Phase 0,1-900:100 beträgt, und das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens 7 Tage lang stehen läßt und die ausgefallenen Teilchen abtrennt, oder
b) mit Wasser oder mit einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900:100 vermischt, die ausgefallenen Teilchen abtrennt und ggegebenenfalls im Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 suspendiert, danach lyophilisiert, oder
c) mit Wasser oder mit einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis 10 in einem Volumenverhältnis von 0,1-900:100 vermischt, die ausgefallenen Teilchen abtrennt, die so erhaltenen Teilchen dem im Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem
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pH-Wert von 2 bis IO vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt, das erhaltene Reaktionsgemisch mindestens eine Minute lang vermischt, danach höchstens-7 Tage lang stehen läßt und die gebildeten"· Teilchen abtrennt, oder
d) die Teilchen nach der Verfahrensvariante b) dem in Wasser oder in einer wässerigen Elektrolytlösung mit einem pH-Wert von 2 bis IO vorgelegten biologisch aktiven Stoff zugibt und suspendiert und
das erhaltene Produkt nach den Verfahrensvarianten a) und c) gegebenenfalls lyophilisiert und gewünschtenfalls strahlensterilisiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß man Eilecithin oder Cholesterin als lipoidlöslichen kornbildenden Stoff verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Teilchen zentrifugiert.
7. Verwendung der Gemische nach Anspruch 2 in vivo und in vitro.
8. Verpackungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß sie Teilchen aus lipoidlöslichen Stoffen oder Gemischen, bestehend aus diesen Teilchen und an diese Teilchen gebundenen biologisch aktiven Stoffen in Ampullen oder in einer mit einem Gummipfropfen verschlossenen Flasche enthält. 130037/0820
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