DK160288B - Fremgangsmaade til fremstilling af liposomer, til hvilke der er bundet biologisk aktive substanser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af liposomer, til hvilke der er bundet biologisk aktive substanser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160288B DK160288B DK552280A DK552280A DK160288B DK 160288 B DK160288 B DK 160288B DK 552280 A DK552280 A DK 552280A DK 552280 A DK552280 A DK 552280A DK 160288 B DK160288 B DK 160288B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- biologically active
- particles
- active substances
- liposomes
- lipid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 14
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 5
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/585—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with a particulate label, e.g. coloured latex
- G01N33/586—Liposomes, microcapsules or cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 160288 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde af den i krav 1's indledning angivne art til fremstilling af liposomer, til hvilke der er bundet biologisk aktive substanser .
5 I nutidens teknik udføres in vitro prøver i alminde lighed med biologisk aktive substanser bundet til en latex-bærer (Am. J. Med. 21, 888-892 (1956)). Latexbæreren er en speciel polymeriseret polystyrensuspension indeholdende polystyrenpartikler med passende størrelse. Det er velkendt at 10 styren, der er udgangsmaterialet for denne latexsuspension, har høj tilbøjelighed til autopolymerisation. Derfor skilles styrenmonomeren fra det i handelen gående styren ved destillation, og den vundne monomer underkastes polymerisation. Trods denne forholdsregel "ældes" suspensionen ved lag-15 ring, og når partiklerne når en given størrelse bliver reaktanten uegnet til udførelse, af udfældningsreaktioner (J.A.M. A., 168 (2), 180-181 (1958)). Dette skyldes sandsynligvis den kendsgerning af også den ud fra styren fremstillede latexsuspension bevarer tendensen til autopolymerisation.
20 De reaktanter som indeholder en latexbærer fremstil les i mindst to trin. I første trin fremstilles bæreren, og i næste trin adsorberes de biologisk aktive substanser dertil. Denne fremgangsmåde er forholdsvis besværlig og de dannede reaktanter kan kun bruges til prøver in vitro, da styren er 25 overordentlig skadelig for levende organismer.
Til prøver in vivo anvender man udstrakt Freund adju-vanser (Molecular Biology,13, Biochemistry and Biophysics, 1973, New York). Deres anvendelse er imidlertid selv under forsøgsbetingelser stærkt begrænset af bivirkninger, der gør 30 deres anvendelse i den humane terapi umulig. Til human terapi bruges hyppigt metalholdige adjuvanser (Molecular Biology, 13, Biochemistry and Biophysics, New York 1973) og immunstimulan-ter af saponintype, der imidlertid har indflydelse på blodbilledet (Acta vet. scand. 19, 7-40 (1978)).
35 For nylig har man forsøgt at bruge "liposoma" (i det følgende betegnet liposom) til binding af biologisk virksomme substanser før parenteral indgift (Proc. Nat. Acad. Sci., 72,
DK 160288 B
2 88-92 (1975)). Liposomer er partikler dannet ud fra cholesterol og et ikke-heterogent overfladeaktivt middel. Partiklerne dannes ved blanding af en opløsning af de to komponenter i kloroform og tilsætning af et passende middel til dannelse 5 af bindingerne, fx fosfatidylcholin. Kloroformfasen afdestilleres derefter til tørhed. På denne måde dannes der lipidlag på beholderens væg. Derefter tilsættes der en vandig opløsning af den biologisk aktive substans til den dannede film ( USA-patentskrift nr. 4.053.585). · Det kan ses at frem- 10 stillingen beror på en trinvis fremgangsmåde, og i ét trin kan der kun opnås en meget ringe mængde af produktet. Kornstørrelsen af de på denne måde fremstillede partikler varierer inden for et meget bredt område.
Fra tysk offentliggørei£esskrift nr. 26 43 641 kendes 15 der et antigent præparat indeholdende et antal mikrovesikler (der ifølge beskrivelsen kan være liposomer eller unilamella-re legemer), som indeholder et lipid-dobbeltlag til hvis ydre overflade der er bundet et antigent protein stammende fra en patogen organisme. Skriftet beskriver en fremgangsmåde som be-20 står i at man bevæger et lipid i et vandigt medium til dannelse af mikrovesiklerne og derefter bevæger de dannede mikrovesikler i nærværelse af det antigene protein, hvorved dette binder den ydre overflade af mikrovesiklernes lipid-dobbeltlag.
Der er således tale om en totrinsproces, hvor man først danner 25 liposomerne (eller andre former for mikrovesikler) og derefter binder det biologisk aktive materiale, nemlig det antigene protein, til dem. Skriftet nævner parentetisk, og iøvrigt også i et krav, at produktet kan dannes i ét trin, hvorved proteinet er til stede i det vandige medium med lipidet. Der er ingen 30 nærmere redegørelse for hvorledes det kan gennemføres, og konkret er kun totrinsprocessen beskrevet.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en veldefineret ettrinsproces af den indledningsvis angivne, og opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del 35 angivne. Herved opnås der et liposom-bærersystem, som har ensartet partikelstørrelse uden tendens til autopolymerisation, og som er foreneligt med levende organismer og er derfor lige velegnede til anvendelse in vivo og in vitro. Den kan bruges inden for
DK 160288 B
3 forskellige grene af immunologien og biologien, herunder human og veterinær terapi.
Det er selvsagt afgørende at bærerpartiklerne er i stand til at adsorbere molekylerne af de biologisk aktive 5 substanser. Der er er en yderligere fordring at dannelse af partiklerne og binding af de biologisk aktive stoffer sker i et enkelt trin og at produktet kan vindes i store mængder på økonomisk måde.
På basis af den nævnte kendte teknik er det over-10 raskende, at fremstillingen af bærerpartiklerne og binding af de biologisk aktive substanser dertil kan udføres i et enkelt reaktionstrin når fx cholesterol og et ikke-hetero-gent overfaldeaktivt middel, fx æglecithin, opløses i alkohol (ætanol); og de biologisk virksomme substanser, fx 15 en bakterie, et virus, cellefraktioner af bakterier eller metaboliter eller derivater deraf, forskellige hormoner eller haptener, med ringe immunogen aktivitet i sig selv, eller antibiotika, opløses i et vandigt elektrolytisk sytem; hvorpå den alkoholiske og vandige fase forenes.
20 De ved reaktionen dannede partikler kan fx fraskil les ved centrifugering eller dekantering, hvorpå produktet frysetørres og om ønsket steriliseres ved bestråling.
De vigtigste fordele ved den foreliggende fremgangsmåde kan summarisk gengives på følgende måde: 25 1. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres frem stillingen af partiklerne og binding af de biologisk aktive stoffer dertil i et enkelt reaktionstrin.
2. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres kontinuerligt og muliggøre partikelfremstillingen også i stor 30 målestok.
3. Partiklerne dannes ud fra stoffer som er forenelige med den levende organisme.
4. Fremgangsmåden er økonomisk.
5. Ved den foreliggende fremgangsmåde opnås der hid- 35 til ukendte systemer som kan bruges til hurtige immunodiagnosti-ske undersøgelser in vitro, fx a) diagnostika til hurtig, kvantitativ bestemmelse af rheumatoid arthritis,
DK 160288 B
4 b) en lang række forskellige andre reagenser til hurtige immunodiagnostiske undersøgelser kan fremstilles.
6. En vigtig fordel ved de under punkt 5 nævnte immuno-diagnostiske reagenser består i at reaktionen kan udføres som 5 en dråbeprøve og resultatet bedømmes på nogle få minutter.
7. Da bærerens partikler ikke indeholder stoffer som er uforenelige med den levende organisme, egner disse sig til indførelse af de adsorberede biologiske aktive substanser i den levende organisme, og 10 a) i tilfælde af aktiv immunisering med et virus er de i stand til at forøge antigeniciteten af levende, in-aktiverede og desintegrerede vira; b) i tilfælde af aktiv immunisering med bakterie er de i stand til at stimulere immuniseringen med inaktiverede, 15 desintegrerede bakterier, bakteriefraktioner og stofskifteprodukter af bakterier; c) i tilfælde af immunisering med svampefraktioner udøver de en betydelig stimulerende aktivitet.
8. Ved anvendelse af den foreliggende fremgangsmåde 20 kan der opnås forøget immunrespons i den levende organisme på grund af bindingerne til liposompartiklerne. Således er det omhandlede partikelsystem egnet til at inducere en adju-vanseffekt (fx haptener, hormoner, enzymer og histamin). En betydningsfuld fordel ved parenteral injektion udført med 25 partikler fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at injektionen ikke inducerer nogen uønskede forandringer, hverken på injektionsstedet eller i andre af organismens dele. Substansen adsorberes helt og holdent og har ingen bivirkninger.
30 9. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der også til liposomerne adsorberes biologisk aktive substanser som ellers elimineres forholdsvis hurtigt fra den levende organisme på grund af deres ringe molekylstrørrelse (fx antibiotika og forskellige kemoterapeutika), og på denne måde kan eliminatio- 35 nen deraf gøres væsentligt langsommere, hvilket medfører en forlænget virkning.
DK 160288 5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses i det følgende ved et eksempel. Ved udførelse af fremgangsmåden blandes den alkoholiske fase med den vandige fase i et rumfangsforhold på 1:1000 til 9:1. På denne måde opnås der en optimal mængde par-5 tikler med optimal størrelse, og herved bliver partiklernes adsorptionskapacitet overfor biologisk aktive substanser ideelle.
Eksempel 10
Gamma-glubilinreagens bundet til partikler dannet af lipid-opløselige substanser a) Reaktionen udføres i et på tegningen vist apparat. To 15 beholdere 1 og 2 i apparatet fyldes op. I beholderen 1 indfyldes der en opløsning af lecithin og cholesterol i absolut ætanol. I beholeren 2 indfyldes der en vandig elektrolytopløsning indeholdende den biologisk aktive substans. Efter igangsætning af en omrører 3 udhældes, dryppes eller sprøjtes 20 indholdet fra beholderne 1 og 2 i en omrøringsbeholder 4. Efter omrøring ved 50 opm i 1 minut indføres den i blandebehol-deren 4 dannede suspension gennem et rør 5 i en opsamlingsbeholder 6. I opsamlingsbeholderen 6 fortsættes reaktionen under omrøring i sammenlagt mindst ét minut indtil der er vundet den 25 ønskede mængde partikelsuspension. Der inkuberes ved 37°C i 5 til 10 minutter. Derefter centrifugeres suspensionen med en hastighed på 6000 opm i 30 minutter, hvorefter bundfaldet dekanteres. Det dannede bundfald optages i destilleret vand, homogeniseres omhyggeligt og frysetørres efter opdeling i 30 passende portioner. Det frysetørrede produkt steriliseres ved bestråling.
b) Der fremstilles 2 1 af en 0,25% opløsning af gammaglobulin i en puffer med pH 6. Samtidig fremstilles der en opløsning af lipidopløselige substanser i absolut alkohol, 35 indeholdende 0,01 til 0,6% æglecithin og 0,1 til 2% cholesterol. Opløsningerne sammenblandes og viderebehandles som beskrevet ovenfor.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer på basis af lipidopløselige stoffer, til hvilke liposomer 5 der er bundet biologisk aktive substanser, fortrinsvis udvalgt blandt levende inaktiverede eller desintegrerede viruspartikler, inaktiverede og desintegrerede bakterier, bakteriefraktioner, metabolitter og derivater deraf, cellefraktioner af svampe, cellefraktioner af protozoer, im-10 munoglobuliner, hormoner, histamin eller derivater deraf, antibiotika og/eller kemoterapeutika, kendetegnet ved at man blander en opløsning af det lipidopløselige stof og et egnet overfladeaktivt stof i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ætanol, med en opløs-15 ning eller suspension af den biologisk aktive substans i vand eller en vandig elektrolyt med pH 2-10, i et rumfangsforhold 1:1000 - 9:1, omrører reaktionsblandingen i mindst et minut, lader den henstå i højst 7 døgn og fraskiller de fra opløsningen udfældede partikler, hvorpå 20 man om ønsket på i og for sig kendt måde frysetørrer det dannede produkt og om ønsket steriliserer det ved bestråling.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der som lipidopløselig substans bruges ægleci- 25 thin eller cholesterol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at partiklerne fraskilles ved centrifugering. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUHU000299 | 1979-12-27 | ||
| HU79HU299A HU184141B (en) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK552280A DK552280A (da) | 1981-06-28 |
| DK160288B true DK160288B (da) | 1991-02-25 |
| DK160288C DK160288C (da) | 1991-08-05 |
Family
ID=10997378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK552280A DK160288C (da) | 1979-12-27 | 1980-12-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af liposomer, til hvilke der er bundet biologisk aktive substanser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396630A (da) |
| JP (1) | JPS57112334A (da) |
| BE (1) | BE886884A (da) |
| CA (1) | CA1165237A (da) |
| CH (1) | CH655246A5 (da) |
| CS (1) | CS241478B2 (da) |
| DD (1) | DD158738A5 (da) |
| DE (1) | DE3048815A1 (da) |
| DK (1) | DK160288C (da) |
| ES (1) | ES498048A0 (da) |
| FR (1) | FR2472386B1 (da) |
| GB (1) | GB2066203B (da) |
| HU (1) | HU184141B (da) |
| IT (1) | IT1150073B (da) |
| NL (1) | NL8007041A (da) |
| PL (1) | PL228755A1 (da) |
| PT (1) | PT72261B (da) |
| RO (1) | RO81371A (da) |
| SE (1) | SE453537B (da) |
| SU (1) | SU1487802A3 (da) |
| YU (1) | YU44413B (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598051A (en) * | 1980-03-12 | 1986-07-01 | The Regents Of The University Of California | Liposome conjugates and diagnostic methods therewith |
| US4806466A (en) * | 1981-10-29 | 1989-02-21 | The Regents Of The University Of California | Cell agglutination reagent comprising conjugates of antibody covalently bound to liposomes |
| FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
| DD247570A3 (de) * | 1983-01-14 | 1987-07-15 | Univ Berlin Humboldt | Vesikulaeres trenn-, fuell- und traegermaterial |
| US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US5059591B1 (en) * | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
| US4708861A (en) * | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
| US5916588A (en) * | 1984-04-12 | 1999-06-29 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use |
| US6090406A (en) * | 1984-04-12 | 2000-07-18 | The Liposome Company, Inc. | Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants |
| GB2160312B (en) * | 1984-04-13 | 1987-09-16 | South African Inventions | Adjuvant for immunisation |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4619904A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-28 | General Electric Company | Agglutinating immunoassay using protein-coated liquid droplets |
| US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
| DE3584523D1 (de) * | 1985-10-31 | 1991-11-28 | Kv Pharm Co | System zum freigeben von stoffen in der vagina. |
| US5266329A (en) * | 1985-10-31 | 1993-11-30 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery system |
| US4790987A (en) * | 1985-11-15 | 1988-12-13 | Research Corporation | Viral glycoprotein subunit vaccine |
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
| US4748024A (en) * | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
| WO1990001948A1 (en) * | 1988-08-25 | 1990-03-08 | The Liposome Company, Inc. | Influenza vaccine and novel adjuvants |
| EP0374296B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-02-01 | Dade International Inc. | Lipohaptens and use of carrier-bound lipohaptens in immunoassays |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| JPH07113641B2 (ja) * | 1989-11-17 | 1995-12-06 | 積水化学工業株式会社 | 梅毒診断試薬の製造方法 |
| NL9000207A (da) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
| DE69131709T2 (de) * | 1990-06-29 | 2000-05-25 | Chiron Corp., Emeryville | Liposomen enthaltende impfstoffzusammensetzungen |
| US5709879A (en) * | 1990-06-29 | 1998-01-20 | Chiron Corporation | Vaccine compositions containing liposomes |
| IE912535A1 (en) * | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Res Dev Foundation | Liposomes that Provide Thymic Dependent Help to Weak Vaccine¹Antigens |
| WO1992004887A1 (fr) * | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production de lymphocites t cytotoxiques |
| US6048531A (en) * | 1991-04-15 | 2000-04-11 | Albany Medical College | Immunogenic composites capable of stimulating production of anti-peptide antibodies, pharmaceutical compositions employing these composites and methods of selectively inducing production of anti-peptide antibodies |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| GB9320668D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | Secr Defence | Liposomes containing particulare materials |
| AUPM500494A0 (en) * | 1994-04-12 | 1994-05-05 | Minister For Agriculture & Rural Affairs For The State Of New South Wales, The | Composition for use in increasing mucosal immunity |
| MXPA03004095A (es) * | 2000-11-09 | 2004-09-10 | Neopharm Inc | Complejos de sn-38 con lipidos y sus metodos de uso. |
| WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| AU2003225689B2 (en) * | 2002-03-05 | 2009-03-26 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
| WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
| US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| EP2823820B1 (en) * | 2002-10-29 | 2018-06-06 | Insmed Incorporated | Liposomes comprising an aminoglycoside for the treatment of pulmonary infections |
| KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
| JP5114628B2 (ja) * | 2005-02-25 | 2013-01-09 | 国立大学法人三重大学 | リポソームワクチンの作製法 |
| CA2896083A1 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| CN104349783B (zh) | 2012-05-21 | 2018-07-13 | 英斯麦德公司 | 治疗肺部感染的系统 |
| WO2014085526A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
| KR102447412B1 (ko) | 2014-05-15 | 2022-09-23 | 인스메드 인코포레이티드 | 폐의 비-결핵성 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 방법 |
| JP7460534B2 (ja) | 2018-03-30 | 2024-04-02 | インスメッド インコーポレイテッド | リポソーム医薬品の連続製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3265629A (en) * | 1958-12-22 | 1966-08-09 | Ncr Co | Coating by phase separation |
| DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
| GB1502774A (en) * | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
| GB1564500A (en) * | 1975-09-29 | 1980-04-10 | Wellcome Found | Biological preparations |
| GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
| IT1110989B (it) * | 1979-01-19 | 1986-01-13 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
| FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
-
1979
- 1979-12-27 HU HU79HU299A patent/HU184141B/hu unknown
-
1980
- 1980-12-12 CH CH9166/80A patent/CH655246A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 US US06/218,126 patent/US4396630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-22 PT PT72261A patent/PT72261B/pt unknown
- 1980-12-22 ES ES498048A patent/ES498048A0/es active Granted
- 1980-12-22 SE SE8009068A patent/SE453537B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 DK DK552280A patent/DK160288C/da active
- 1980-12-23 CS CS809246A patent/CS241478B2/cs unknown
- 1980-12-23 PL PL22875580A patent/PL228755A1/xx unknown
- 1980-12-23 DE DE19803048815 patent/DE3048815A1/de active Granted
- 1980-12-23 GB GB804281A patent/GB2066203B/en not_active Expired
- 1980-12-24 IT IT26950/80A patent/IT1150073B/it active
- 1980-12-24 CA CA000367565A patent/CA1165237A/en not_active Expired
- 1980-12-24 NL NL8007041A patent/NL8007041A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-24 FR FR8027496A patent/FR2472386B1/fr not_active Expired
- 1980-12-25 RO RO80102952A patent/RO81371A/ro unknown
- 1980-12-26 SU SU803220898A patent/SU1487802A3/ru active
- 1980-12-26 JP JP55184157A patent/JPS57112334A/ja active Granted
- 1980-12-26 YU YU3290/80A patent/YU44413B/xx unknown
- 1980-12-29 BE BE0/203337A patent/BE886884A/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-30 DD DD81227326A patent/DD158738A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8201316A1 (es) | 1981-12-16 |
| ES498048A0 (es) | 1981-12-16 |
| BE886884A (fr) | 1981-06-29 |
| RO81371B (ro) | 1983-11-02 |
| PT72261A (en) | 1981-01-01 |
| YU44413B (en) | 1990-08-31 |
| PT72261B (en) | 1981-11-05 |
| CH655246A5 (de) | 1986-04-15 |
| RO81371A (ro) | 1984-04-02 |
| US4396630A (en) | 1983-08-02 |
| CS924680A2 (en) | 1985-07-16 |
| DK552280A (da) | 1981-06-28 |
| DK160288C (da) | 1991-08-05 |
| CA1165237A (en) | 1984-04-10 |
| IT1150073B (it) | 1986-12-10 |
| HU184141B (en) | 1984-07-30 |
| SE8009068L (sv) | 1981-06-28 |
| SU1487802A3 (ru) | 1989-06-15 |
| CS241478B2 (en) | 1986-03-13 |
| GB2066203B (en) | 1984-01-11 |
| SE453537B (sv) | 1988-02-08 |
| PL228755A1 (da) | 1982-02-15 |
| JPS57112334A (en) | 1982-07-13 |
| FR2472386A1 (da) | 1981-07-03 |
| NL8007041A (nl) | 1981-07-16 |
| DD158738A5 (de) | 1983-02-02 |
| JPH0314814B2 (da) | 1991-02-27 |
| IT8026950A0 (it) | 1980-12-24 |
| YU329080A (en) | 1984-04-30 |
| GB2066203A (en) | 1981-07-08 |
| FR2472386B1 (da) | 1985-08-23 |
| DE3048815A1 (de) | 1981-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160288B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af liposomer, til hvilke der er bundet biologisk aktive substanser | |
| David | Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction. | |
| EP3254684B1 (en) | Human platelet lysate or fraction enriched in human platelet-derived extracellular vesicles, for use in medicine | |
| SU529804A3 (ru) | Способ получени микрокапсул | |
| Nakae | Outer membrane of Salmonella typhimurium: reconstitution of sucrose-permeable membrane vesicles | |
| GB2035947A (en) | Process for the preparation of liposomes | |
| CN105920599A (zh) | 以阳离子脂质体dotap为佐剂的疫苗及其制备方法 | |
| JP2002528422A (ja) | 抗ウイルス剤の製造方法 | |
| Ackerman et al. | The effects of tryptophol on immune responses and its implications toward trypanosome-induced immunosuppression | |
| Takahashi et al. | Study on the Passive Hemagglutination Reaction by the Phosphatide of M. Tuberculosis: I. The Reaction and Its Specificity | |
| AU2015266997A1 (en) | Purified compositions of IVIG and KH proteins for modulating lymphocytes and treating hepatitis B virus | |
| Corley et al. | Lymphocyte stimulation in vitro: Generation of cytotoxic effector lymphocytes using subcellular fractions of a lymphoid cell line | |
| Kawaguchi et al. | Development of a nanocarrier-based splenic B cell-targeting system for loading antigens in Vitro | |
| CN111087442B (zh) | 一种多肽提取方法 | |
| Baer et al. | The immunology and chemistry of tuberculin: I. The isolation of dialyzable and nondialyzable tuberculin-active components from unheated BCG culture filtrates | |
| Gottlieb et al. | Replication of deoxyribonucleic acid in lymphoid cells. Unusual effect of bromodeoxyuridine | |
| CN109364256B (zh) | 一种琼脂糖胶束药物载体 | |
| CN115919804A (zh) | 诱导Treg细胞分化的纳米载体系统及其在RA治疗中的应用 | |
| CN109730975B (zh) | 一种维持载药红细胞生物活性同时提高其载药量的方法 | |
| CN111116702A (zh) | 一种多肽提取组合物及试剂盒 | |
| RU2101030C1 (ru) | Способ получения антибруцеллезной сыворотки | |
| Bowlby | Engineering Adiponectin-Loaded Microparticles to Stimulate Stem Cells to Secrete Exosomes & Subsequent Characterization for Treatment of Metabolic Disease | |
| CN119139325A (zh) | 灵芝烯酸b在促进t淋巴细胞活化增殖中的应用 | |
| Abbasi et al. | Design and Development of a New Method for the Production of Nanotoxoids from Clostridium Perfringens Beta Toxin | |
| RU2283666C9 (ru) | Средство для активации восстановления структуры и функции поврежденных тканей и органов |