CS241478B2 - Carrier system's particles and method of their production - Google Patents
Carrier system's particles and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241478B2 CS241478B2 CS809246A CS924680A CS241478B2 CS 241478 B2 CS241478 B2 CS 241478B2 CS 809246 A CS809246 A CS 809246A CS 924680 A CS924680 A CS 924680A CS 241478 B2 CS241478 B2 CS 241478B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- particles
- carrier system
- biologically active
- solution
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 8
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/585—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with a particulate label, e.g. coloured latex
- G01N33/586—Liposomes, microcapsules or cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se tyká částic z látek rozpustných v· lipoidech, prostředku tvořených těmito částicemi a biologicky aktivními látkami vázanými na uvedené částice a způsobu jejich výroby.
Při pokusech in vitro se к přípravě biologicky aktivních látek používá například latexu, tvořeného polystyrénovou suspenzí s vhodnou velikostí suspendovaných částic. Takové polystyrénové suspenze jsou popsány v Am. J. Med. 21, 888—892 (1956). Tato latexová suspenze se vyrábí ze styrenu. Jelikož je známo, že molekuly styrenu mají sklon к samovolné polymeraci, je třeba podrobit styren před vlastní přípravou latexu destilaci к získání styrenového monomeru, který se teprve potom polymeruje. Avšaik vzhledem к chemické struktuře styrenových molekul má i takto připravená latexová suspenze sklon к samovolné polymeraci. Proto částice uvedené suspenze během jejího skladování stárnou a takto zestárlá suspenze už není vhodná jato činidlo pro provádění srážecích reakcí [J. A. M. A. 163 (2), 180—181 (1958)].
Kromě toho se činidla na bázi latexového nosičového systému připravují alespoň ve dvou stupních. V prvém stupni se nejdříve připraví samotný nosičový systém, na který se teprve potom ve druhém stupni naváže biologicky aktivní látka. К přípravě takového činidla je zapotřebí mnoho času, přičemž toto činidlo je navíc vhodné pouze pro provádění pokusu in vitro, protože styren je рш živé organismy silně škodlivý.
Jakožto adjuvant in vivo se v široké míře používá Freundových adjuvant (Molecular Biologie 13, Biochemistry and Biophysics 1973 New York). Tato adjuvanta mohou být vzhledem к vedlejším účinkům, které znemožňují jejich použití v humánní terapii, použita i za kontrolovaných podmínek jen v omezené míre? Částice připravené způsobem. podle vynálezu mohou být také výhodněji použity než v humání terapii používaná kov - obsahující adjuvanta. (Molecular Biology 13, Biochemistry nad Biophysics, 1973 New York) a imunostimulátory typu saponin, které mění krevní obraz [Acta vet. seanci. 19, 7—40 (1978)].
V současné době probíhají pokusy použít při parenterální aplikaci jako nosiče pro biologicky aktivní látky liposom [Proč. Nat. Acad. Se. 72, 88—92 (1975)]. Liposomové částice jsou vytvořeny z cholesterolu a povrchově aktivní látky. Tyto částice se připraví z chloroformového roztoku uvedených látek; vytvoření podmínek pro vznik částic se dosáhne přídavkem fosfatidylcholinu. Chloroformová fáze se potom· vysuší к suchu, přičemž se na stěnách nádoby vytvoří vrstva lipidu. Ve druhém stupni se к této vrstvě na stěnách nádoby přidá roztok biologicky aktivní látky (britský patentový spis č. 28 131/74). Příprava tohoto systému neprobíhá kontinuálně a v jed né šarži se získá pouze malé množství požadovaného produktu. Navíc se velikost částic získaných tímto způsobem pohybuje v širokém rozsahu.
Cílem vynálezu je odstranit nedostatky latexových systémů používaných in vitro a ostatních systémů používaných in vivo (Freundovy adjuvanta, adjuvanta typu saponin, kov - obsahující adjuvanta a liposom) vyvinutím nosičového systému, který by byl použitelný pro rozsáhlou škálu medicinálních aplikací, který by neměl sklon к samovolné polymeraci, který by nebyl škodlivý pro živý organismus, a který by tedy byl použitelný v imunologii, biologii, humánní terapii a veterinární medicíně.
Vzhledem к funkčnímu charakteru tohoto* nosičového systému je vzhledem к výše uvedenému nezbytně žádoucí, aby na tento nosičový systém mohly být vázány biologicky aktivní látky.
Dalším cílem vynálezu je, aby vytvoření uvedených částic nosičového systému a navázání biologicky aktivní látky na tento nosičový systém proběhlo* v jediném stupni a aby výroba takto vzniklé kompozice mohla být prováděna kontinuálně. Vzhledem к tomu bude možné získat větší množství požadovaného; produktu, což bude činit tento způsob hospodárnějším než jsou výše uvedené známé způsoby.
Nyní bylo nově zjištěno, že vytvoření částic nosičového systému a navázání částic biologicky aktivní látky na částice nosičového systému může proběhnout v jediném stupni. Toho se dosáhne následujícím způsobem. Rozpustí se cholesterol a povrchově aktivní látka, například vaječný lecitin, v absolutním alkoholu. Současně se připraví., směs biologicky aktivní látky, jakou jsou například bakterie, viry, jejich buněčné , frakce nebo produkty jejich látkové výměny, rozličné hormony, antibiotika a haťteny, které samy o, sobě vykazují jen velmi nedostatečný imunobiologický účinek, s vodným elektrolytickým roztokem. Potom se uvedený alkoholový roztok smísí s uvedenou vodnou fází. Při tom se dosáhne vytvoření nosičového* systému částic a navázání biologicky aktivní látky na tyto částice nosičového systému v jediném stupni.
Způsob podle vynálezu může být proveden také ve dvou stupních. V tomto případě se v alkoholu rozpustí částice - tvorná látka a takto vzniklý roztok se potom smísí s vodnou elektrolytickou fází. Tímto způsobem se získají „prázdné“ částice nosičového systému, na které může být teprve později navázána biologicky aktivní látka.
V obou výše uvedených případech se získaná suspenze odstředí, supernatant se dekantuje a na dně usazená sedlina se potom suspenduje ve vodě nebo ve vodném elektrolytickém roztoku a zpracuje ultrazvukem. Skladování vzniklé suspenze se
241473 provádí buď po předcházející lyofilizaci nebo za chlazení. Lyofilizovaná látka se ještě sterilizuje ozářením.
Vynález se týká částic nosičového systému na bázi látek rozpustných v lipoidech používaných к navázání biologicky aktivních látek. Částice jsou podle vynálezu tvářeny fo-sfolipidy, s výhodou vaječným lecitinem, nebo cholesterolem, a popřípadě povrchově aktivní látkou.
Způsob výroby těchto částic spočívá v tom, že se roztok částicetvorné fosfolipidní látky v rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, smísí s vodou nebo vodným roztokem elektrolytu s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 při objemovém poměru alkoholické a vodné fáze 0,1 až 900 : 100. Vyloučené částice se oddělí, s výhodou odstředěním, a popřípadě se suspendují ve vodě nebo ve vodném roztoku elektrolytu s hodnotou pH 2 až 10. Vzniklá suspenze se lyofilizuje.
Částice podle vynálezu a prostředky podle vynálezu se vyrábějí tak, že roztok částice - tvorné látky, rozpustné v lipoidech, v alkoholu nebo v jiném vhodném rozpouštědle, které také obsahuje povrchově aktivní látku,
a) a biologicky aktivní látka ve vodě nebo ve vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH 2 až 10 se vloží do nádoby, vybavené míchadlem, přičemž objemový po'měr alkoholické a vodné fáze je v rozmezí 0,1 až 900 : 100, načež se získaná reakční směs míchá alespoň po dobu jedné minuty a nechá stát nejvýše sedm dní, načež se oddělí vyloučené částice, nebo
b) se roztok částice - tvorné látky, smísí s vodou nebo vodným elektrolytickým roztokem s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 při dosažení objemového poměru alkoholické a vodné fáze 0,1 až 900 : 100, načež se vyloučené částice oddělí a případně suspendují ve vodě nebo ve vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 a vzniklá suspenze se lyofilizuje, nebo
c) se roztok částice - tvorné látky smísí s vodou nebo vodným elektrolytickým roztokem s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 při dosažení objemového poměru alkoholické a vodné fáze 0,1 až 900 : 100, vyloučené částice se oddělí, tyto částice se přidají к biologicky aktivní látce ve vodě nebo ve vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 a takto získaná reakční směs se míchá alespoň jednu minutu a potom nechá stát nejvýše sedm dní, načež se vytvořené částice oddělí, nebo
d) se částice podle varianty b) přidají к biologicky aktivní látce ve vodě nebo vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 a potom suspendují a produkt získaný podle variant a) a
c) se případně lyofilizuje a je-li to žádoucí také sterilizuje ozářením.
Způsobem podle vynálezu byl takto splněn požadavek, aby způsob přípravy uve- dené suspenze mohl být prováděn kontinuálně a aby tato suspenze mohla být získána ve větším množství.
Vynález přináší následující výhody:
1) při způsobu podle vynálezu dochází к vytvoření částic nosičového systému а к vázání biologicky aktivní látky na tyto částice v jediném stupni;
2. způsob podle vynálezu probíhá kontinuálně, takže mohou být částice nosičového systému z látky rozpustné v lipoidech připraveny ve velkém množství;
3) částice nosičového systému jsou pro živý organismus neškodné;
4) vzhledemi к bodům 1 a 2 je zřejmé, že způsob podle vynálezu je hospodárný;
5. způsobem podle vynálezu může být nový nosičový systém připraven ve velkém měřítku, přičemž tento nosičový systém je vhodný jako činidlo pro provádění rychlých imunodiagnostických vyšetření in vitro, například jako
a) diagnostikům pro rychlé kvantitativní stanovení revmatoidní arthritidy a
b) další činidla pro rychlá imunodiagnostická stanovení;
6) rychlé imunodiagnostické reakce mohou být s imunodiagnostickými činidly v souladu s bodem 5 prováděny jako kapkové reakce, přičemž požadovaný výsledek stanovení může být získán již během několika minut;
7) vzhledem к tomu, že částice nosičového systému podle vynálezu nejsou pro živý organismus škodlivé, je možné těchto částic použít к zavádění biologicky aktivních látek do živého organismu, přičemž
a) mohou při vyvolání imunity působením virů zvýšit účinnost živých nebo usmrcených virů při tvorbě protilátek;
b) nebo jsou vhodné při vyvolání imunity působením bakterií ke stimulaci imunobiologické odezvy na přítomnost živých nebo usmrcených bakterií, jejich buněčných frakcí, produktů jejich látkové výměny a jejich derivátů;
c) nebo jsou vhodné ke zvýšení imunity vyvolané plísňovými frakcemi;
8) na částice nosičového systému podle vynálezu mohou být vázány také takové biologicky aktivní látky, které samy o sobě indukují v organismu pouze nepatrnou imunologickou odezvu avšak ve spojení s částicemi nosičového systému podle vynálezu dochází ke zvýšení imunologické odezvy vyvolané těmito látkami. Použitím částic nosičového systému podle vynálezu může být tedy dosaženo adjuvančního účinku (například u haptenů, hormonů, enzymů a histaminu).
Výhoda parenterálního očkování za použití částic nosičového systému podle vynálezu spočívá v tom, že v tomto případě nedochází к poškození organismu ani v místě očkování, ani v* žádném jiném místě. Lát241478 ka se plnou měrou vsaje a nezpůsobuje žádný vedlejší škodlivý účinek;
9) pomocí částic nosičové ho systému podle vynálezu mohou být vytvořeny také kompozice těchto částic s takovými biologicky aktivními látkami, které se z organismu rychle vylučují v důsledku jejich malých molekul; ve spojení s částicemi nosičového systému se uvedené molekuly ,^větší“ a lze předpokládat, že jejich vylučování z organismu v této zvětšené podobě bude probíhat pomaleji, čímž se vlastně dosáhne požadovaného prolongovaného' účinku léčiva.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu popsán detailněji. Při způsobu podle vynálezu se směšuje alkoholická fáze nebo jiná organicko-rozpouštědlová fáze s vodnou fází v objemovém poměru 0,1 až 900 : 100. Tím se získá optimální velikost částic nosičového systému a ideální adsorbcvatelnost biologicky aktivních látek na těchto’ částicích.
Varianta a)
Způsob podle vynálezu se při této variantě provádí v zařízení zobrazeném na připojeném obrázku 1. Do nádrže 1 se naplní roztok lecitinu a cholesterolu v absolutním alkoholu. Do nádrže 2 se předloží biologicky aktivní látka ve vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH 2 až 10. Potom se spustí míchadlo 3 a do nádoby 4 s míchadlem 3 se nechá téci, kapat nebo rozstřikovat -obsah nádrží 1 a 2. Takto získaná reakční směs se míchá po dobu jedné minuty rychlostí 50 otáček za minutu, načež se nechá přetéci pomocí přetokového potrubí 5 do sběrného^ zásobníku 6. Zde se reakční směs míchá tak dlouho, až se získá dostatečné množství částic. Takto získaný produkt se potom inkubuje při teplotě 37 eC po dobu 5 až 10 minut, načež se odstřeďuje rychlostí 6 000 otáček za minutu po dobu 30 minut a supernatant nad získanou sedlinou se odlije.
V případě, že má být produkt bezprostředné použit, vyjme se sedlina fyziologickým roztokem chloridu sodného·, suspenze se homogenizuje a zpracuje ultrazvukem. V případě, že má být získaný produkt použit až později, vyjme se sedlina destilovanou vodou, suspenze se homogenizuje, dávkuje, lyofilizuje a nakonec sterilizuje ozářením.
Varianta b)
I tato varianta způsobu podle vynálezu se provádí v zařízení zobrazeném na připojeném obrázku 1. Do nádrže 1 se naplní roztok lecitinu a cholesterolu v absolutním alkoholu. Do nádrže 2 se naplní vodný elektrolytiícký roztok s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10. Potom se spustí míchadlo 3 a do nádoby 4 s míchadlem 3 se nechá té ci, kapat nebo rozstřikovat obsah nádrží 1 a 2. Po promísení přeteče získaná suspenze z nádoby 4 přetokovým potrubím 5 do sběrného zásobníku 6. Zde se reakční směs míchá tak dlouho, až se získá dostatečné množství suspenze částic.
Získaná suspenze se potom odstřeďuje po dobu 30 minut rychlostí 6 000 otáček za minutu (4 000—6 000 g), načež se supernatant nad sedlinou odlije. Získaná sedlina se rozmíchá v destilované vodě, homogenizuje a zpracuje ultrazvukem. Po dávkování se produkt sterilizuje ozářením. Takto získané prázdné částice v lyofilizované formě obsahují v jednotkovém množství (částicová jednotka) 11,2 mg sušiny, což odpovídá počtu částic 1,5 až 2,5 x 1Ó8.
Varianta c)
Rovněž tato varianta způsobu podle vynálezu se provádí v zařízení zobrazeném na připojeném obrázku 1. Do nádrže 1 se naplní roztok lecitinu a cholesterolu v absolutním alkoholu. Do’ nádrže 2 se naplní vodný elektrolytický roztok s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10. Potom se spustí míchadlo 3 a dO’ nádoby 4 se nechá téci, kapat nebo rozstřikovat obsah nádrží 1 a 2, Po promíšení přeteče reakční směs z nádoby 4 přetokovým potrubím 5 do sběrného zásobníku 6. Zde se reakční směs míchá tak dlouho, až se získá požadované množství suspenze částic.
Suspenze se potom odstřeďuje po dobu 30 minut rychlostí 6 000 otáček za minutu, načež se supernatant nad vzniklou sedlinou odlije. V případě okamžitého použití se biologicky aktivní látka převede do fyziologického roztoku chloridu sodného a v takto získaném roztoku se suspenduje výše uvedeným způsobem získaná sedlina částic nosičového systému podle vynálezu. Suspenze se potom homogenizuje a zpracuje ultrazvukem. V případě, že má být nosič ového systému použito až později, přidá se к sedlině biologicky aktivní látka v destilované vodě nebo ve vodném elektrolytickém roztoku s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10. Získaná reakční směs se dokonale homogenizuje a zpracuje ultrazvukem, načež se inkubuje po dobu 5 až 10 minut při teplotě 37 °C, dávkuje a sterilizuje ozářením.
Varianta d)
Částice vyrobené podle varianty b) mo·hou být použity u biologicky aktivních látek jako adjuvanta.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou příkladů provedení.
Příklad 1
Příprava séra proti hepatitidě
Živé a usmrcené viry hepatitidy se naváží na částice nosičového systému podle vynálezu tak, že se k částicové jednotce lyofilizovaných částic (vyrobených podle varianty b) způsobu podle vynálezu] přidá 10° virových částic. Použitím takto získaného; sé.ra se dosáhne vyvolání vyššího· stupně imunity, než jaký je dosud popsán v literatuře.
Příklad 2
Ochranný účinek vyvolaný inaktivovanými myxomatózovými vakcínami
Ve veterinárním lékařství se k vyvolání imunity vůči virům myxomatózy s úspěchem používá pouze takové očkovací látky, která byla připravena z živých virů. Při prokázání výše uvedeného; účinku se skupina zajíců očkuje inaktivovanoou myxomatózovou vakcínou, přičemž koncentrace virových tělísek činí 108 virových tělísek na 1 mililitr injekčního roztoku. Králíci byli očkováni vždy 1 . ml uvedené vakcíny, ke které byla přidána jedna částicová jednotka (viz varianta b] způsobu podle vynálezu částic nosičového systému podle vynálezu. Z kontroly infekce, která byla provedena třicátý den po očkování, vyplývá, že takto připravená a použitá vakcína poskytuje dokonalou ochranu i proti 100 infekčním dávkám živých virů.
V případě, že se použije částic nosičovéЬю systému, připravených podle varianty a) způsobu podle vynálezu, potom získaná vakcína poskytuje za jinak stejných očkovacích podmínek ochranu proti 10 infekčním dávkám.
P říkla.d 3
Imunita proti treponematóze
Z rozrušených buněk mikroorganismů kmene Treponema pallidum Budapest (107 /ml.) byl pomocí ultrazvuku získán antigen. Takto získaný antigen byl vázán na lyolifilizované. .částice nosičového systému podle vynálezu, přičemž bylo· použito na dvě lyofilizované částicové jednotky částic nosičového systému podle vynálezu 1 ml antigenu. Získanou očkovací látkou byla potom očkována pokusná zvířata- každý týden celkem šestkrát, přičemž bylo použito 1 ml antigenu a intramuskulární, intravenózní a subkutánní injikace. U očkovaných zvířat bylo tímto způsobem dosaženo vyššího stupně imunity, než jaký byl dosud popsán v literatuře.
Příklad 4
Vyvolání imunity proti tetanu
a) Na jednu částicovou jednotku (viz varianta b) způsobu podle ' vynálezu) částic nosičového systému podle vynálezu se naváže jednotkové množství tetanového toxoidu a takto získaná kompozice se potom zlyoiilizuje. Před vlastním použitím se lyofilizovaný produkt opětovně suspenduje ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, přičemž objem použitého- fyziologického roztoku kuchyňské soli odpovídá objemu kompozice před ziyo'filizováním. Účinnost získaného séra byla stanovena pokusy s morčaty, popsanými v americké, britské a maďarské lékařské literatuře (United States Pharmacopeae, British Pharmacopeae, Ph.armacopea Hungaricae).
Ze získaných výsledků vyplývá, že takto· připravené sérum za použití částic nosičového systému podle vynálezu vyvolává vyšší stupeň specifické imunity proti tetanu, než jaký byl dosud popsán v literatuře. Byl rovněž zkoumán imunologický účinek . sér, připravených použitím částic nosičového· systému podle vynálezu, připravených podle variant a) a c) způsobu podle vynálezu, přičemž bylo zjištěno, že i v· těchto- případech se dosahuje stojných výsledků jako při použití částic, připravených podle varianty b) způsobu podle vynálezu.
b) K jedné částicové jednotce (varianta b způsobu podle vynálezu) částic nosičového· systému podle vynálezu se přidají rozličná množství tetanového toxoidu a takto získané materiály se zlyofilizují. Po- lyofilizaci se lyofilizované materiály opětovně suspendují ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, přičemž objem fyziologického roztoku chloridu sodného odpovídá objemu suspenze částic s vázaným tetanovým toxoidem před lyofilizací. Účinnost získaných sér se potom stanoví pokusy s morčaty stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejícím příkladu 3, přičemž bylozjištěno, že byl vyvolán vyšší stupeň imunity, než jaký byl dosud popsán, a že vyvolaná protilátková odezva organismu je úměrná použité antigenové dávce.
c) K rozličným množstvím částic (varianta b) způsobu podle vynálezu) nosičového systému, podle vynálezu se přidá vždy stejné množství tetanového toxoidu. Po zlyofilizování se lyofilizovaný materiál opětovně resuspenduje ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, přičemž tento objem fyziologického· roztoku odpovídá objemu suspenze částic s vázaným-· -tetanovým toxoidem před lyofilizací. Účinnost takto získaných sér byla stanovena způsobem, popsaným ve výše uvedeném příkladu 3, přičemž bylo zajištěno, že protilátková odezva organismu na injikovaný antigen v každém případě převyšuje dosud popsané odezvy.
Příklad 5
Vyvolání imunity kombinovaným bakteriálním antigenem
Na jednu částicovou jednotku (varianta bj způsobu podle vynálezu] částic nosičovéh-o- systému podle vynálezu ' se naváže kombinace difteriálního a bakteriálního antigenu. Po zlyofilizování této suspenze- se lyofilizovaný produkt opětovně suspenduje ve fyziologickém· roztoku chloridu sodného, přičemž objem tohoto fyziologického roztoku -odpovídá- objemu uvedené suspenze před lyofilizací. Účinnost takto získaného antigenového přípravku se potom stanoví způsobem, popsaným ve výše uvedeném příkladu 3. Stanovení se provádí s morčaty, přičemž získaný stupeň imunity přesahuje stupeň imunity, který byl dosud popsán v lékařské literatuře.
Příklad 6
Příprava anti-HCG-séra
Pro výrobu antihormonů se provádí pokusy s lidským- choriogonadotropinem (HCG). V současné době je obecně známá nedostatečná stimulace uvedené látky použitím olejového Freundova adjuvans.
Za použití stimulace podle vynálezu se 3 000 jednotek/mg lidského- choriogonadotropinu naváže na jednu částicovou jednotku (varianta b způsobu podle vynálezu).
Takto získanou očkovací látkou se očkuje skupina NZW-králí.ků s průměrnou tělesnou hmotností 2,5 kg každé dva týdny, a to subkutánně. Stupeň vyvolání tvorby protilátek se stanoví po sedmé injekci, přičemž bylo- zjištěno, že vyvolaná imunita je vyšší než u- kontrolní skupiny.
Očkování kontrolní skupiny králíků bylo provedeno za použití stejného* množství lidského -choriogonadotropinu, který však byl stimulován použitím Freundova adjuvans. Zatím-co u této· -kontrolní -skupiny byly pozorovány nežádoucí vedlejší účinky, nebyly tyto vedlejší účinky pozorovány u skupiny králíků, očkovaných za použití částic nosičového systému podle vynálezu. Po uplynutí výše uvedené -očkovací periody byli pokusní králíci usmrceni, přičemž při mikroskopickém a histologickém vyšetření nebyly -u těchto- králíků shledány žádné pathologické změny ledvin, jater a plic.
Příklad - 7
Příprava antihistaminového séra
2,7 mg detoxikovaného histaminu (p-aminobenzoazohystamin) se naváže na dvě částicové jednotky lyofilizovaných částic -nosičového systému podle vynálezu- (varianta b) způsobu podle vynálezu a takto získaným sérem se -očkuje skupina králíků každý druhý den. Po 20. injekci lze pozorovat vysokou odezvu -organismu při tvorbě protilátek proti histaminu.
Příklad 8
Příprava gama-globulinového činidla, ve kterém je gama-globulin vázán na částice látky rozpustné v lipoidech
Podle varianty a) způsobu podle vynálezu se smísí 2,5 ml 0,25% gama-globulinového roztoku -v pufru s hodnotou pH 6 a roztok látky rozpustné v lipoidech v absolutním - alkoholu, který obsahuje 0,01 až 0,6 - % vaječného lecitinu a 0,1 až 2 - % cholesterolu. Získaná sedlina se suspenduje v 5 1 fyziologického' elektrolytického roztoku (obvyklého pro zřeďování krevního séra), promísí se a zpracuje ultrazvukem.
Příklad 9
Použití gama-globulinového činidla, připraveného- způsobem podle vynálezu, ke kvantitativnímu stanovení revmatoidní arthritidy
Při onemocnění revmatoidní arthritidou jsou v organismu přítomny imunokomplexy, které reagují s normálním lidským imunoglobulinem. Na této skutečnosti je založeno- stanovení uvedených- specifických imunokomplexů a rozpoznání a identifikace tohoto- typu onemocnění. Stanovení uvedených specifických imunokomplexů se může provést rozličnými reakcemi, jako* například reakcí za použití latexových částic nebo citlivou Waaler-Rosovou reakcí.
Latexový nosičový systém byl již popsán v předcházejícím- textu.
Waaler-Rosova reakce je pasivní hemaglutinační metodou, k jejímuž provedení je zapotřebí hodně času.
Krevní sérum vyšetřovaného1 člověka -se při těmito stanovení zahřívá na teplotu 56 stupňů Celsia po dobu 30 minut -a potom se skladuje až doi okamžiku provedení vlastního- testu při teplotě- 4 °C.
Pracuje se pokud možno s čerstvým -krevním sérem, jehož stáří by nemělo přesáhnout dobu jednoho- týdne.
Na podložní sklíčko, které se obvykle používá pro aglutinační reakce bakterií, se nakapou kapky (0,5 ml) zkoumaného krevního séra zředěného - fyziologickým roztokem chloridu -sodného v rozličných koncentracích. K těmto zředěným krevním sérům se potom přidá po- 0,01 ml gamaglobulinového- činidla, připraveného- způsobem podle vynálezu. Od okamžiku přidání činidla- ke krevnímu séru se měří průběh aglutinační reakce. Činidlo se- přikape ke krevnímu séru v době pokud možno, co -nejkratší. Pohybováním podložního sklíčka a mícháním skleněnou - tyčinkou se obě složky promísí. Vyhodnocení aglutinační reakce se děje- za použití lupy pozorováním· okem. 'Stupeň aglutinace se hodnotí klasifikační stupnicí
4 1 4 7 8 od 0 do ++O znamená, že během 5 minut nedošlo к aglutinaci. Pozitivní aglutinační reakce se označuje křížky a je tím výraznější, čím větším počtem křížků je označena. Označení ++++ znamená, že vznikly veliké agregáty, okolo kterých je čistá tekutina. Jakožto kontrolní vzorek slouží kapka fyziologického roztoku chloridu sodného, použitého při stanovení ke zředění krevního séra, ke kterému se přidá 0,01 ml výše uvedeného gama-globulinového činidla. V tomto případě nedošlo během zkušebního času 5 minut к žádné aglutinaci.
Tvorba makroagregátů může být také pozorována mikroskopem. V tomto případě se reakce provádí přímo na podložním sklíčku mikroskopu. Pozorování se provádí za použití 40 x zvětšujícího objektivu a 7x zvětšujícího okuláru.
V případě, že při stanovení jde pouze oto určit, zda uvedená reakce je pozitivní nebo negativní, potom se toto stanovení provádí s nezředěným krevním sérem. Tato· reakce se provede výše popsaným způsobem a je pozitivní, jestliže к aglutinaci dojde během jedné minuty, nebo negativní, jestliže к aglutinaci během tohoto času nedojde.
Z výsledků uvedených v následující tabulce 1 zřejmé, že prostředek podle vynálezu je vhodný к provádění rychlých sériových vyšetření.
Tabulka 1
Titr činidla (GLT) připraveného z částic rozpustných v lipoidech a gama-globulinu vázaného na tyto částice.
Zředění krevního Titr Waaler-Rosovy reakce (WRT)
séra | 0 | 32 | 64 | 128 | 256 | 512 | 1024 |
Koncentrované | + | ++++ | ++++ | + +++ | ++++ | ++++ | ++++ |
2 | — | +;++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ |
4 | — | :+ | ++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ |
8 | — | ± | +i | ++ | +++ | Ί—НН—H | +'+'++ |
16 | — | — | + | + | +++ | 4—H+ | +'+++ |
32 | — | — | — | ± | ++ | +++ | +++ |
64 | — | — | — | — | + | + | ++’+ |
128 | — | — | — | — | + | + |
pRedmEt vynalezu
Claims (4)
- pRedmEt vynalezu1. Částice nosičového systému na bázi látek rozpustných v lipoidech к navázání biologicky aktivních látek, vyznačující se tím, že jsou tvořeny fosfolipidy, s výhodou vaječným lecitinem nebo cholesterolem, a popřípadě povrchově aktivní látkou.
- 2. Způsob výroby částic podle bodu 1, vyznačující se tím;, že se roztok částicetvorné fosfolipidní látky v rozpouštědle, výhodně v alkoholu, který přídavně obsahuje povrchově aktivní látku, smísí s vodou nebo vodným roztokem elektrolytu s hodnotou pH v rozmezí 2 až 10 při objemovém poměru alkoholické a vodné fáze 0,1 až 900 : 100, načež se vyloučené částice oddělí a popřípadě suspendují ve vodě nebo ve vodném roztoku elektrolytu s hodnotou pH 2 až 10 a vzniklá suspenze se lyofilizuje.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako částicetvorn-á látka použije vaječný lecitin, nebo cholesterol.
- 4. Způsob podle bodů 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se částice oddělí odstředěním.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79HU299A HU184141B (en) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS924680A2 CS924680A2 (en) | 1985-07-16 |
CS241478B2 true CS241478B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10997378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS809246A CS241478B2 (en) | 1979-12-27 | 1980-12-23 | Carrier system's particles and method of their production |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4396630A (cs) |
JP (1) | JPS57112334A (cs) |
BE (1) | BE886884A (cs) |
CA (1) | CA1165237A (cs) |
CH (1) | CH655246A5 (cs) |
CS (1) | CS241478B2 (cs) |
DD (1) | DD158738A5 (cs) |
DE (1) | DE3048815A1 (cs) |
DK (1) | DK160288C (cs) |
ES (1) | ES8201316A1 (cs) |
FR (1) | FR2472386B1 (cs) |
GB (1) | GB2066203B (cs) |
HU (1) | HU184141B (cs) |
IT (1) | IT1150073B (cs) |
NL (1) | NL8007041A (cs) |
PL (1) | PL228755A1 (cs) |
PT (1) | PT72261B (cs) |
RO (1) | RO81371A (cs) |
SE (1) | SE453537B (cs) |
SU (1) | SU1487802A3 (cs) |
YU (1) | YU44413B (cs) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4598051A (en) * | 1980-03-12 | 1986-07-01 | The Regents Of The University Of California | Liposome conjugates and diagnostic methods therewith |
US4806466A (en) * | 1981-10-29 | 1989-02-21 | The Regents Of The University Of California | Cell agglutination reagent comprising conjugates of antibody covalently bound to liposomes |
FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
DD247570A3 (de) * | 1983-01-14 | 1987-07-15 | Univ Berlin Humboldt | Vesikulaeres trenn-, fuell- und traegermaterial |
US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US5059591B1 (en) * | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
US4708861A (en) * | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
US5916588A (en) * | 1984-04-12 | 1999-06-29 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use |
US6090406A (en) * | 1984-04-12 | 2000-07-18 | The Liposome Company, Inc. | Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants |
GB2160312B (en) * | 1984-04-13 | 1987-09-16 | South African Inventions | Adjuvant for immunisation |
PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
US4619904A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-28 | General Electric Company | Agglutinating immunoassay using protein-coated liquid droplets |
US4857319A (en) * | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
US5266329A (en) * | 1985-10-31 | 1993-11-30 | Kv Pharmaceutical Company | Vaginal delivery system |
ATE68686T1 (de) * | 1985-10-31 | 1991-11-15 | Kv Pharm Co | System zum freigeben von stoffen in der vagina. |
US4790987A (en) * | 1985-11-15 | 1988-12-13 | Research Corporation | Viral glycoprotein subunit vaccine |
CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
US4748024A (en) * | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
WO1990001947A1 (en) * | 1988-08-25 | 1990-03-08 | The Liposome Company, Inc. | Affinity associated vaccine |
DE3852950T2 (de) * | 1988-12-22 | 1995-06-14 | Baxter Diagnostics Inc | Lipohaptene und Verwendung trägergebundener Lipohaptene im Immuntest. |
US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
JPH07113641B2 (ja) * | 1989-11-17 | 1995-12-06 | 積水化学工業株式会社 | 梅毒診断試薬の製造方法 |
NL9000207A (cs) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
HU220136B (hu) * | 1990-06-29 | 2001-11-28 | Chiron Corp. | Eljárás liposzómákat tartalmazó vakcinakészítmény előállítására |
US5709879A (en) * | 1990-06-29 | 1998-01-20 | Chiron Corporation | Vaccine compositions containing liposomes |
IE912535A1 (en) * | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Res Dev Foundation | Liposomes that Provide Thymic Dependent Help to Weak Vaccine¹Antigens |
WO1992004887A1 (en) * | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Induction of cytotoxic t cell |
US6048531A (en) * | 1991-04-15 | 2000-04-11 | Albany Medical College | Immunogenic composites capable of stimulating production of anti-peptide antibodies, pharmaceutical compositions employing these composites and methods of selectively inducing production of anti-peptide antibodies |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
GB9320668D0 (en) | 1993-10-07 | 1993-11-24 | Secr Defence | Liposomes containing particulare materials |
AUPM500494A0 (en) * | 1994-04-12 | 1994-05-05 | Minister For Agriculture & Rural Affairs For The State Of New South Wales, The | Composition for use in increasing mucosal immunity |
CZ20031515A3 (cs) * | 2000-11-09 | 2003-09-17 | Neopharm, Inc. | Komplexy SN-38 s lipidem a způsob jejich použití |
WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
WO2003075889A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections |
WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
DK1581236T3 (da) * | 2002-10-29 | 2013-12-02 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af antiinfektionsmidler |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
JP5114628B2 (ja) * | 2005-02-25 | 2013-01-09 | 国立大学法人三重大学 | リポソームワクチンの作製法 |
DK1962805T3 (en) | 2005-12-08 | 2016-09-26 | Insmed Inc | Lipid-based compositions of the anti-infective agents for the treatment of lung infections |
US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
PT2852391T (pt) | 2012-05-21 | 2022-02-18 | Insmed Inc | Sistemas para tratamento de infeções pulmonares |
CA2891487A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
EP4122470B1 (en) | 2014-05-15 | 2024-03-20 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESSES FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURE OF LIPOSOMAL DRUG PRODUCTS |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3265629A (en) * | 1958-12-22 | 1966-08-09 | Ncr Co | Coating by phase separation |
DE2249552A1 (de) * | 1971-10-12 | 1973-05-30 | Inchema S A | Verfahren zur inkapsulation von insbesondere wasserloeslichen verbindungen |
GB1502774A (en) * | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
JPS5126213A (ja) * | 1974-08-21 | 1976-03-04 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizaino seiho |
GB1564500A (en) * | 1975-09-29 | 1980-04-10 | Wellcome Found | Biological preparations |
GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
IT1110989B (it) * | 1979-01-19 | 1986-01-13 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche costitutite da liposomi e procedimenti relativi |
FR2416008A1 (fr) * | 1978-02-02 | 1979-08-31 | Oreal | Lyophilisats de liposomes |
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
JPS55118415A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Pii Papahadojiyopo Dometoriosu | Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell |
-
1979
- 1979-12-27 HU HU79HU299A patent/HU184141B/hu unknown
-
1980
- 1980-12-12 CH CH9166/80A patent/CH655246A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 US US06/218,126 patent/US4396630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-22 ES ES80498048A patent/ES8201316A1/es not_active Expired
- 1980-12-22 PT PT72261A patent/PT72261B/pt unknown
- 1980-12-22 SE SE8009068A patent/SE453537B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-12-23 PL PL22875580A patent/PL228755A1/xx unknown
- 1980-12-23 DE DE19803048815 patent/DE3048815A1/de active Granted
- 1980-12-23 DK DK552280A patent/DK160288C/da active
- 1980-12-23 GB GB804281A patent/GB2066203B/en not_active Expired
- 1980-12-23 CS CS809246A patent/CS241478B2/cs unknown
- 1980-12-24 CA CA000367565A patent/CA1165237A/en not_active Expired
- 1980-12-24 FR FR8027496A patent/FR2472386B1/fr not_active Expired
- 1980-12-24 NL NL8007041A patent/NL8007041A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-24 IT IT26950/80A patent/IT1150073B/it active
- 1980-12-25 RO RO80102952A patent/RO81371A/ro unknown
- 1980-12-26 JP JP55184157A patent/JPS57112334A/ja active Granted
- 1980-12-26 SU SU803220898A patent/SU1487802A3/ru active
- 1980-12-26 YU YU3290/80A patent/YU44413B/xx unknown
- 1980-12-29 BE BE0/203337A patent/BE886884A/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-30 DD DD81227326A patent/DD158738A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1487802A3 (ru) | 1989-06-15 |
FR2472386A1 (cs) | 1981-07-03 |
ES498048A0 (es) | 1981-12-16 |
DK552280A (da) | 1981-06-28 |
CH655246A5 (de) | 1986-04-15 |
PT72261B (en) | 1981-11-05 |
PT72261A (en) | 1981-01-01 |
YU329080A (en) | 1984-04-30 |
RO81371A (ro) | 1984-04-02 |
CA1165237A (en) | 1984-04-10 |
FR2472386B1 (cs) | 1985-08-23 |
NL8007041A (nl) | 1981-07-16 |
HU184141B (en) | 1984-07-30 |
JPS57112334A (en) | 1982-07-13 |
DD158738A5 (de) | 1983-02-02 |
IT1150073B (it) | 1986-12-10 |
DK160288C (da) | 1991-08-05 |
GB2066203A (en) | 1981-07-08 |
IT8026950A0 (it) | 1980-12-24 |
BE886884A (fr) | 1981-06-29 |
ES8201316A1 (es) | 1981-12-16 |
GB2066203B (en) | 1984-01-11 |
DK160288B (da) | 1991-02-25 |
US4396630A (en) | 1983-08-02 |
CS924680A2 (en) | 1985-07-16 |
SE8009068L (sv) | 1981-06-28 |
RO81371B (ro) | 1983-11-02 |
YU44413B (en) | 1990-08-31 |
JPH0314814B2 (cs) | 1991-02-27 |
SE453537B (sv) | 1988-02-08 |
DE3048815A1 (de) | 1981-09-10 |
PL228755A1 (cs) | 1982-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS241478B2 (en) | Carrier system's particles and method of their production | |
US5420253A (en) | Method for purifying egg yolk immunoglobulins | |
EP0238657B1 (en) | Antiviral immunotherapeutic agent and preparation thereof | |
CA1337047C (en) | Gamma inulin compositions | |
US4845042A (en) | Adjuvant for immunization | |
Sharp et al. | Isolation and characterization of influenza virus B (Lee strain) | |
US4994496A (en) | Use of milk globules as carriers for drugs | |
CN108948185B (zh) | 蒜氨酸抗原及其免疫应答获得的家兔蒜氨酸抗体 | |
Sumner et al. | Nucleic acid studies in experimental cardiomegaly | |
CN101862456A (zh) | 治疗药 | |
US3470294A (en) | Vaccine for immunization of dogs and foxes against distemper,hepatitis contagiosa and leptospirosis and process for preparing it | |
EP0306971A2 (en) | Use of milk fat globules as carriers for drugs and as microflotation devices in immunoassays and cell/molecular fractionation | |
Kossovsky et al. | Preservation of surface‐dependent properties of viral antigens following immobilization on particulate ceramic delivery vehicles | |
CN116271003A (zh) | 一种基于脂质体的疫苗免疫佐剂组合物及其应用 | |
Arstila et al. | Hemagglutinin of vesicular stomatitis virus | |
US3098011A (en) | Process of producing a vaccine against distemper | |
CA2171317C (en) | Method for purifying egg yolk immunoglobulins | |
Mannick | Inhibition by RNA of the transfer reaction following homograft sensitization | |
US7528240B2 (en) | Method for producing human anti-thymocyte immunoglobulins | |
Nakajima et al. | Preparation of equine infectious anemia virus antigen for immunodiffusion test | |
YUNIS et al. | Cell antigens and cell specialization. III. On the H antigen receptors of human epidermal cells | |
CN120305400A (zh) | 他米巴罗汀和Toll样受体激动剂在制备疫苗佐剂中的应用 | |
JP3359411B2 (ja) | 抗リン脂質抗体測定用試薬の製造方法 | |
RU2062111C1 (ru) | Способ получения диагностикума эритроцитарного сыпнотифозного антигенного сухого | |
Paradise | A Study of the Antigenic Components of Gardner Lymphoblastoma 6c3hed |