SU529804A3 - Способ получени микрокапсул - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ

1

Изобретение относитс  к области микрокапсулировани .

Известны способы получени  микрокапсул путем эмульгировани  или растворени  материала  дра в полимерном материале обо- лочки, в качестве которой используют различные синтетические полимеры и сополимеры , например сополимер метилметакрилата с метакриловой кислотой или акриламиаом.

Известны способы получени  микрокап- суп путем простой или комплексной коацервапии .

Они провод тс  в четыре ступени:

1)получение эмульсии или суспензии заключаемого в капсулу вещества в пригодном жидком носителе, содержащем в растворенном вице материал цл  стенок капсул;

2)получение материала дл  стенок в виде маленьких капель в этой суспензии или эмульсии путем разделени  фаз или цобавлени  дальнейшей фазы, причем при необходимости образуетс  трехфазна  система;

3)обволакивание заключаемой в капсулу фазы выделившимис  в п. 2 капл ми из мтериала дл  стенок;

4) усиление оболочки,  вл ющей сначала еще жицкой.

Величина частиц полученных по этому спсобу микрокапсул варьирует между минимумом из нескольких микрометров и нескольких сотен микрометров и может достигнуть нескольких миллиметров.

Такие микрокапсулы примен ютс , например , в медицине только путем аппликации через рот, кожу, эпителий и кишку. В св зи с этим очень важно устранение этого ограничени  при медицинском применении и создание формы капсулы, имеющей дл  многих форм применени  существенные преимущества .

Дл  обеспечени  безопасной парентеральной , включа  внутреннее введение, диаметр последних в микрометрической области до нескольких сотен микрометров должен быть уменьшен до нескольких сотен нанометров (10 м). Это  вл етс  уменьшением в 100-10 ООО-кратном размере по сравнению с известными капсулами.

Ни суспензионна , ни эмульсионна  полимеризаци  не позвол ет получить малые

микрокапсупы, чтобы они могли быть колпоиднорастворимыми в воде, в то врем  как микрюкапсулы мицелл рной-величины могут образовать в воде стабильный коллоидный раствор.

Цель изобретени  - устранение указанных недостатков. Дл  этого в качестве материала используют оболочки микрокапсул смеси N, М -метилен - бис - акриламида и акриламида или метилового эфира акриловой киспоты . Оболочки микрокапоул отверждают путем f -облучени .

Эти микрокапсулы могут быть получены, если растворимые в воде, способные к полимеризации молекулы и заключаемый материал , например биологически или фармакоцинамически активное вещество, подвергать коллоидному растворению в воце. Этот воаный раствор распредел ют при размешивании - при помощи поверхностно-активных вспомогательных веществ - в гидрофобной жицкости, образующей фазу, в которой синтетические мономерБТ и действзтошие начала труанорастворимы или нерастворимы. Крошe fflыe мицеллы, содержащие способные к полимеризации мономеры, действующие начала и, может быть, дальнейшие вспо -гогательные вещества, растворены в относительно больщом объеме гидрофобной фазы и образуют самые маленькие реакциоиньге объемы дл  пocлeдJ oщeй полимеризации мономеров, ко1ора  может быть проведена известными методами.

В тфотиЕОПоложность эмульсионной полимеризации , при которой в большинстве случаев нерастворимые в воце мономеры полимеризуютс  Б воде и содержащие радикалы полимериз тощиес  реакционные центры могут многократно набухать вслеаствие диффузии мономеров ио запаса их в имеющихс  эмульсионкьух капл х в растушие полимермономе р частиць1 (латекс-частицьг). Мицелл рна  полимеризаци  точно ограничиваетс  содержащимис  в мицеллах мономерами. Поэтому частицы остаютс  чрезвычайно маленькими . Путем варьнровани  м ономеров и средств сшивки, концентрации последл-ак, вида полимеризации, катализаторов, соотношени  между гидрофобной и водной фазами и выбора поверхностно--активньтх вещестр. в качестве образующих мицеллы средств, можно достигнуть внутри мицелл управл емой сшивки измен ющейс  структзры гюлимерс)в и этим вли ни  на специфическое з.аключение в капсулу активного материала.

Новый способ полуЧ8Ш1Я нанометрических микрюкапсул, содержащих биологически или фармакодинамически активные или технически годные действующие вещества, отличаетс  следующими ступен ми способа:

1)поверхностно-активные вспомогательные вещества с эмульгаторным действием, способствующие растворению в воде и водных растворах или жирорастворимом материале в пригодном растворителе- в гидрофобной или гидрофильной жидкости, раствор ют

в соответствующей жидкости, котора  должн образовать гидрофобную или гидрофильную фазу;

2)к полученному раствору прибавл ют при размещивании воду и заключаемый активный материал или водный раствор активного материала или жирорастворимый активный материал, а затем ввод т мономеры по- лимеризуемого полимера. При этом употребл ютс  дл  терапевтического применени  мономеры , дающие хорощо переносимый полимер . В качестве растворимых в воде мономеров могут быть применены акриламид и

H,N - метилен- бис-акриламид, а как растворимые в масле мономеры- метиловый эфир акриловой кислоты. При этой ступени способа можно действовать и так, что к гидрофобной, содержащей эмульгатор жидкости сначала прибавл ют, размещива , только воду и мономеры, или к гидрофильной, содержащей эму лгатор жидкости - жирорастворимый растворитель и жирорастворимые мономеры, и только теперь к полученному раствору прибавл ют концентрированный коллиодный , водный или масл нньгй раствор заключаемого активного материала;

3)растворение в водо-или маслосодержащих мицеллах мономеры полимеризуютс  известным способом, в зависимости от примен емой техники полимеризации, причем ход полимеризации можно контролировать njTGM титровани  содержани  мономеров;

4)после окончани  полимеризации полученный полимеризат с заключенным и адсорбированным активным материалом изо.пируют после удалени  главной доли жидкости внещней , т.е. посто нной фазы, например, путем отгонки в вакууме, ультрафильтрации или центрифугировани . Готовые капсулы можно также выделить путем добавлени  пригодных растворителей, предпочтительно, водного спирта.

Установлено, что самой пригодной жидкостью дп  гидрофобной фазы  вл ютс  относи тельно короткоцепные н- алканы.

Особенно год тс  н- алканы, имеющие в вакууме точку кипени  ниже О С; в первую очередь это н-гексан и н-гептан (см. таблицу). В качестве неионогенных эмульгаторов оправдали себ  полигликолевые эфиры спирта жирного р да, например лауриловые эф -рьт полиэтилена, имеющие в в среднем 4 звена окиси этилена, а в качестве ионогенного эмульгатора- щелочные соли высших бис- алкиль«ых эфиров сульфо нтарной кислоты, например натриева  соль бис-2-этилгексилового эфира сульфо нтарной кислоты . Дл  обволакивани  жирорастворимых действующих начал оправдала себ  ставша  рас воримой смесь полиоксиэтиленсорбитанмоно олеата, например, в этилолеате, парафине, касторовом масле или других эфирах жирной кислоты с производными акриловой кислоты в качестве мономеров, предпочтительно акриловой кислотой или метиловым эфиром акриловой кислоты, а также с виниловы ми производными в воде. Полимеризаци  vioHOMepOB осуществл етс  известными методами и после добавки катализаторов или инициаторов полимеризации путем облучени  или комбинацией химических и физических методов. При облучении видимым светом год тс , например, лампа накаливани  300 вт приблизительно в течение 7 час и добавка рибофлавина (приблизительно 0,01%) в качест ве сенсибилизатора и, добавка персульфата кали . При переносимости УФ-лучей полимеризацию можно проводить при помощи УФсвета; ставщий растворимым протеин даже оказывает ускор ющее действие на длительность полимеризации. Продолжительность уф облучени  погружаемой лампой 70 вт при предпочтительной длине волны 366 нм составл ет прибхшзительно 45 мин в присут ствии протеина, иначе приблизительно 3 часа . По окончании полимеризации жидкость гидрофобной фазы может быть удалена путе дистилл ции в вакууме, если ее присутствие  вл етс  недостатком при дальнейшей переработке . Из примен емой гидрофобной жидкости , например н- гексана и воды, образуетс  азеотроп, позвол ющий очень осторожную дистилл цию при комнатной температуре иТщ в зависимости от вакуума даже уже при О С. Получение мицелл рных капсул с заключенным активным материалом осущест вл етс  при нечувствительном действующем начале, обычно непосредственно путем осаждени  органическими, смешивающимис  с водой растворител ми, такими как метанол, и последующей ультрафипьтрадии или фильтрации через мембранный фильтр и, в случае желани , вакуумной сушки остатка на фильтре . Альтернативной возможностью  вл етс  отделение продукта путем центрифугировани . В присутствии, например, неустойчивых протеинов осаждают водным метанолом (40%) на холоду и провод т ультрафильтрацию под избыточным давлением посредством мембранного фильтра. К концу фильтрации- после полного удалени  эмульгаторов, гидрофобной фазы и больщей части метанольного раствора- остаток на фильтре разбавл ют водой до содержани  метанола приблизительно 5 %, а затем лиофилизируют. Преимущество способа заключаетс  в том, что получаетс  продукт, т.е. капсулы, величина частиц которых в 1ОО-10ООО раз меньше. Таким образом, обеспечена контролируема  длительна  терат1  только с одной аппликацией , причем организм в течение всего лечени  подвергаетс  воздействию только минимума биологически или фармакодинамически активного продукта. Кроме того, при определенных услови х сетчатообразно заключенный материал может действовать и непосредственным путем; это имеет силу, в частности, при антигенах. Таким образом можно достигать оптимального дополн ющего действи , в особенности при вакцинах. Организму дают в течение очень длительного времени чрезвычайно малое количество антигенов, вследствие чего ретикулоэндотелиозна  система посто нно возбуждаетс  к образованию антител . В результате этого получаетс  устойчивый , высокий титр антител и, наконец, длительный иммунитет. С другой стороны, ре.зультаты проведенных на живых морских свинках опытов иммунизации с гаммаглобулином показывают, что очень скоро получаютс  высокие и относительно продолжительные титры антител. Пример. А. 12,0 г бис-2-этил-гексилового эфира сульфо нтарной кислоты в форме натриевой соли аэрозола и 6 г полиоксиэтилен (4) лаурилового эфира, имек цего в цепи в среднем 4 окиси этилена (Тенсид), поверхностно-активное вещество (iA-55-4) paci-soр ют в 20,0 г н гексана; раствор филсзТруют через бродильный фильтр. Затем прибавл ют , размешива , в дальнейшем при стерильных услови х 10,0 г водного токсидиого раствора (дифтерийный или столбн чный токсоиц со 100 мл раствор ющей жидкости), обраща  внимание на то, чтобы при медленном прибавлении и посто нном размешивании сохранилс  прозрачный раствор. После введени  дальнейших 20,0 г н.-гексана вмешивают мономеры: 0,250 г N,N -метилен-бис-акриламида и 2,000 г акриламида. После полного растворени  кристаллических составных частей дополн ют н-гексаном до общего веса 110 г.

Б. Раствор перекрывают азотом, плотно закрывают и приблизительно при 20-.30 С подвергают посто нному облучению от источника коба ьт-60. Дл  полимеризации доза 0,3 Мрад. Окончание полимеризации, т.е. исчезновение мономеров, можно контролировать ацидиметрическим к-гетодом титровани  света дл  определени  оС, |i „ ненасыщенных соединений путем реакции с морфолином.

В. После окончани  полимеризации гидрофобную (|)азу, т.е. н-гексак, удал ют осторожной отгонки при комнатной температуре и вакууме, получаемом при помоши водоструйного насоса Остающийс  кондентриро ванный водный раствор продухста и поверхностьно-активного вещества очищают от поверхностно-активных веществ путем ультрафильт рации с днстил,гщровашюй водой и при помощи из быточного давлени  азота (приблизительно 2-4 атм) . Получают коллоидный водный раствор продукта, который лиофили.зируют.

П р и м е р 2.

A.12,0 г аэрозол  и 6,0 г Ь А-55-4 прозрачно раствор ют в 80,0 г н-гексака,

в этом растворе капл ми солюбилизуют 5,0г дистиллированной воды и раствор ют кристаллические мономеры, т.е. 0,2.50 г N,W метилен-бис-акриламида и 2,000 г акриламида . Раствор фильтруют через броди.льный фильтр. Затем прикапывают при стерильных

услови х 5,О г столбн чно-токсидного раствора с 3100 мл раствор ющей жидкости .

Б. Полимеризацию провод т п:утем j -облучени  по примеру 1.,

B.ПоСоЛе окончани  полимери.зации полимерный продукт с включенным антигеном

можно осторожно зaпoл ;ить при 5 С 40%ным водным метанолом. Последующее пентрифугирование или ультрафильтраии  при-5 С освобождает от поверхностно-активных веществ . Лиофилизаци  (содержание метанола установлено водой ниже 5%) или ультрафильтраци  с водой удал ет арутие растворители и дает желаемый продукт. Примерз.

А. 45,0 г аэрозол  и 25,0 г L А-55--4 раствор ют в 215,0 г н-гексана. В следуютем пор дке прибавл ют и раствор ют до прозрачности 2,5 г этанола, 2,5 г метанола , 40,0 г дистиллированно воды, 1,000 N,N -мёти. акриламида и 8,000 г акриламида. Солюбиллизованную смесь фильруют до стерильности, вес повышают прибавлением н- гексана до 340,0 г. Затем, размешива  в стерильных, услови х, 10 г раст вора гаммаглобудина.

Б. Полимеризацию провод т путем -облучени  по примеру 1.

В. Изолирование мицелл рных капсул осуществл тьс  соответственно примеру 1 или 2Пример 4.

A.12,0 г аэрозол  и 6,0 г L А-55-4 раствор ют в 80,0 г н- гексана, 35,0 г дисти.ллированной воды, медленно ра.змещивают , а содержащиес  в этой воде кристаллические vjoHOMepbj, т.е. 0,500 гМ,Н-мети .лен-бис- акриламида и 4,000 г акриламида там же раствор ют. Раствор фильтруют до стерильности, а 0,3000 г уреазы мицелл рно раствор ют.

Б. Полученный раствор облучают в цилиндрическом реакционном сосуде- при ра.змещивании и посто нной температуре 35+5 С и непрерывно стру щемс  чере.з раствор а.зотном потоке - иэнутрк УФ-погружаемой лампой (кварцева  лампа, 70 вт) в течение 4.5 мин до исчезновени  мономеров.

B.После окончани  полимеризации к расвору прибавл ют избыточное количество метанола с содержанием спирта по меньщей мере 8О%. Продукт осаждаетс  и может быть отделен центрифзт ированием или отфильтрован под давлением и промыт.

П р и м е р 5.

А. К раствору из 5,0 г толуола, 50мг диэтил-   -нитрофенил-монотиофосфата и 10,0 г полиоксиэтилен-сорбитан-моно-олеата прибавл ют, ра.змешива , 50 г воды. .В этот раствор вмешивают 1,.5 г метилового эфира акриловой кислоты.

Б. В растворе в цилиндрическом термостатизируемом реакционном сосуде и.з стекла с Двойной стенкой (внутренний диаметр 6 см) при размещивании раствор ют 0,2 мг рибофлавин -5 -фосфата натри  и 0,2 К,, . При непрерывном размешивании и посто нной температуре 35+5 С и непрерывно стру щемс  чере.з раствор потоке азота раствор облучают снаружи на средней высоте ЖИ.ДКОСТНОГО столба и рассто нии 1.5 см лампой накаливани  (300 вт) в течас до исче.зновени  мономеров.

чение

В. Изолирование мицелл рных капсул с инсектицидным действующим началом осушеств .л етс  соответственно примеру 4. 010

Claims (1)

1. Формула изобретени рокапсул и расширени  области их применеСпособ получени  микрокапсул путемни , в качестве мономер используют смесь

   растворени  материала  дра в растворе мо-N,N -метилен-бис-акриламица и акриламиномера с последующим отверждением оболо-ца или метиловый эфир акриловой кислоты

   чек микрокапсул, отличающийс  .и оболочки микрокапсул отвержаают путем

   тем, что, с целью уменьщени  диаметра мик- -облучени .

   529804