DE2500110A1 - 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2500110A1 DE19752500110 DE2500110A DE2500110A1 DE 2500110 A1 DE2500110 A1 DE 2500110A1 DE 19752500110 DE19752500110 DE 19752500110 DE 2500110 A DE2500110 A DE 2500110A DE 2500110 A1 DE2500110 A1 DE 2500110A1
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Description

Eli Lilly and Company/ Indianapolis/ Indiana, V.St.A.
3-Aryloxy-3-phenylpropy!amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue S-Aryloxy-ß-phenylpropylamine und deren Säureadditionssalze, die sich als psychotrope Mittel/ insbesondere als Antidepressiva, verwenden lassen.
Tertiäre 2-Phenoxy-2-phenyläthylamine sind in OS-PS 3 106 564 beschrieben. Die Verbindungen werden als Heilmittel mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie einer analeptischen Wirkung ohne merklichen Effekt auf die Atmung bezeichnet. Die Verbindungen sollen ferner hochwirksame Antihistaminica und Anticholinergica sein. Mehrere tertiäre 3-Phenoxy-3-phenylproylamine und quaternäre Ammoniumverbindungen sind in J. Pharmaceutical Society, Japan, 93, 508-519, 1144-1153, 1154-1161 (1973) beschrieben. Diese Verbindungen sollen mydriatisch wirken.
Sekundäre und tertiäre S-Aryloxy-S-phenylpropylamine sind bisher nicht bekannt.
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Die Erfindung ist nun auf neue 3-Aryloxy-3-pheny!propylamine der Formel I
■,
-CH-CH-CH-N^
gerichtet, worin die Substituenten R^ und R2 unabhängig voneinander für Viasserstoff oder Methyl stehen, R3 und R4 Halogen, Tr i fluorine thy 1, C2-C.-Alkyl, C1-C3-AIkOXy- oder C3-C4~Alkenyl bedeuten und η sowie m für die Zahlen O, 1 oder 2 stehen, wobei jedoch sowohl η als auch m nicht für O stehen, falls beide Substituenten R-. Methyl bedeuten und beide Substituenten R3 für Wasserstoff stehen, und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren,
Falls die Substituenten R3 und R4 Halogen, C2-C4--Alkyl, C-C3-AIkOXy oder C3-C4-Alkenyl bedeuten, dann sind typische Einzelbeispiele hierfür Fluor, Chlor, Brom, Jod, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Allyl, Methallyl oder Crotyl. Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
3- (p-Isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-methansulf onat
N,N-Dimethyl-3-(3*,4'-dimethoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminp-hydroxybenzoat
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3-(ρ-t-Biity lphenoxy)-3-phenylpropylamin-glutarat
3-(2',4'-Dichlorphenoxy)-S-phenyl^-methylpropylamin-citrat
N,N-Dimethyl-3- (ia-anisyloxy) -3-phenyl-i-methylpropylaminmaleat
N,N-Dimethyl-3- (2',4·-dif luorphenoxy) -3-phenylpropylaniin-2,4-dinitrobenzoat
3-(o-Xthylphenoxy)-3-phenylpropylamin-dihydrogenphosphat
N-Methyl-3-(2'-chlor-4'-isopropylphenoxy)-3-phenyl-2-methylpropylamin-maleat
N,N-Dimethyl-3-(2·-äthyl-4·-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-succinat
N, N-Dimethyl-3- (o-isopropoxy phenoxy) -3-phenylpropylaminphenyl-acetat
N^N-Diraethyl-S-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-ßphenyl-propionat
N-Methyl-3-(p-jodphenoxy)-3-phenylpropylamin-propiolat N-Methyl-3-(3-n-propylphenoxy)-S-phenylpropylamin-decanoat.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Aminbasen der obigen Formel mit nichttoxischen Säuren. Zu diesen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder Phosphorsäure, sowie die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß von aliphatischen Mono- und Dicarboxylaten, phenylsubstituierten Alkanoaten, Hydroxyalkanoaten und Alkandioaten, aromatischer Säuren sowie aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Iso-
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butyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat/ Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat oder Mandelat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Form ihrer freien Basen hochsiedende öle und in Form ihrer Säureadditionssalze weiße kristalline Feststoffe. Die Verbindungen lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen. Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel, bei denen beide Reste R1 für Methyl stehen, besteht in der Reduktion eines durch Mannichreaktion hergestellten ß-Dimethylaminopropiophenons, wodurch man N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin erhält. Ersatz der Hydroxylgruppe durch ein Halogen, wie Chlor, führt zum entsprechenden N^-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin. Durch Umsetzen dieser Chlorverbindung mit einem geeignet substituierten Phenol, wie o-Methoxyphenol (Guajacol) erhält man eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der beide Substituenten R1 für Methyl stehen. Durch Behandeln der Ν,Ν-Dimethylverbindung mit Cyanogenbromid wird eine N-Methylgruppe durch eine Cyanogruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung mit einer Base führt zu einer erfindungsgemäßen Verbindung, bei der nur ein Substituent R1 am Stickstoff Methyl bedeutet. So erhält man beispielsweise durch Behandeln von N,N-Dimethyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin mit Cyanogenbromid und anschließende alkalische Hydrolyse der N-Cyanoverbindung direkt N-Methyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin /N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin/. l
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tr
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen läuft wie folgt ab:
3-Chlorpropylbenzol wird mit einem positiven Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, zum entsprechenden 3-Chlor-1-brompropylbenzol umgesetzt. Durch selektiven Ersatz des Bromatoms mit dem Natriumsalz eines Phenols, wie dem Natriumsalz von o-Methoxyphenol (Guajacol), erhält man 3-Chlor-1-(1-methoxyphenoxy)-propylbenzol, das auch als 3-Chlor-1-(o-anisyloxy)propylbenzol bezeichnet wird. Die Umsetzung des so hergestellten 3-Chlorderivats mit Methylamin oder Dimethylamin führt zum gewünschten N-Methyl- oder N,N-Dimethyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin.
Verbindungen, bei denen in obiger Formel beide an das Stickstoffatom gebundene Reste R1 für Wasserstoff stehen, lassen sich aus einem Zwischenprodukt herstellen, das beim oben angeführten Verfahren entsteht, beispielsweise aus 3-Chlor-1-(o-anisyloxy)-propylbenzol, welches man durch Umsetzen von 3-Chlor-1-brombenzol und Natriumgujacol erhält. Diese Chlorverbindung wird mit Natriumazid zum entsprechenden 3-Azid-1-(o-anisyloxy)-propylbenzol umgesetzt. Durch Reduktion der Azidgruppe mit einem metallorganischen Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, erhält man das gewünschte primäre Amin. Wahlweise kann man die Chlorverbindung auch direkt mit einem großen Ammoniaküberschuß in einem Hochdruckreaktor zum primären Amin umsetzen.
Verbindungen, bei denen die Gruppe R2 am alpha-Kohlenstoffatom zum Stickstoffatom für Methyl steht, können durch Umsetzen von Phenyl-2'-propenylketon mit Dirnethylamin hergestellt werden /J. Am. Chem. Soc, 75, 4460 (1953J^/. Das dabei erhaltene 3-Dimethylaminobutyrophenon wird dann zum N,N-Dimethyl-3-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropylamin reduziert. Durch Ersatz der Hydroxylgruppe mit Chlor und
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anschließende Umsetzung der Chlorverbindung mit dem Natriumsalz eines geeignet substituierten Phenols erhält man die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dimethylderivate, die an der Propylaminkette des Moleküls eine alpha-Methylgruppe aufweisen. Das entsprechende N-Methylderivat läßt sich durch die oben erwähnte Reaktionsfolge unter Verwendung von Cyanogenbromid herstellen. Das N-Methylderivat kann selbst wiederum durch Oxydation in neutralem Permanganat zum entsprechenden primären Amin, bei dem beide Reste R1 am Stickstoff für Wasserstoff stehen, umgewandelt werden. Die Herstellung von Verbindungen, bei denen der am ß-Kohlenstoffatom befindliche Rest R2 für Methyl steht, erfolgt durch Mannichreaktion unter Verwendung von Propiophenon, Formaldehyd und Dirnethylamin. Das dabei erhaltene Keton, nämlich ein alpha-Methyl-ß-dimethylaminopropiophenon, wird zur Herstellung einer Hydroxyverbindung dem gleichen Reduktionsverfahren unterworfen wie oben. Durch Ersatz der Hydroxylgruppe mit Chlor und anschließende Umsetzung der Chlorverbindung mit dem Natriumsalz eines Phenols erhält man ein erfindungsgemäßes Dirnethylamin. Die Umwandlung des Dime thylamins in die entsprechenden MonomethyIamine oder primären Amine wird wie oben beschrieben durchgeführt.
Diejenigen Verbindungen, bei denen der entweder an das alpha- oder an das ß-Kohlenstoffatom gebundene Rest R2 für Methyl steht, haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das den Methylsubstituenten R2 tragende Kohlenstoffatom und das gamma-Kohlenstoffatom, an dem sich die Phenoxy- oder Phenylgruppen befinden. Solche Verbindungen existieren in vier diastereomeren Formen, die als zwei racemische Paare vorkommen, von denen man das weniger lösliche Paar als alpha-dl-Form, und das stärker lösliche Paar als ß-dl-Form bezeichnet. Jedes Racemat kann nach bekannten Verfahren in die einzelnen d- und 1-Isomeren aufgetrennt werden, was insbesondere durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Säuren und Auftrennen dieser Salze durch Kristallisation erfolgt.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
N-Methyl-3-(p-trifluormethy!phenoxy)-3-phenylpropylamin und N,N-Dlmethyl-3-(p-trifluormethy!phenoxy)-3-phenylpropylamln
Etwa 600 g ß-Dimethylarainopropiophenon-hydrochlorid werden durch Umsetzen mit 1,5 η wässrigem Natriumhydroxid zur entsprechenden freien Base umgewandelt. Die hierdurch freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, worauf man die Ätherschicht abtrennt und trocknet, und den Äther dann im Vakuum entfernt. Das das ß-Dimethylaminopropiophenon enthaltende zurückbleibende öl löst man in 2 Liter Tetrahydrofuran, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4 Mol Diboran in 4 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann gibt man ein weiteres Mol Diboran in einem Liter Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch erneut bei Raumtemperatur über Nacht. Zum Zersetzen von überschüssigem Diboran werden dann 2 Liter wässrige Salzsäure zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wird hierauf abgedampft. Die erhaltene saure Lösung extrahiert man zweimal mit je einem Liter Benzol, und die Benzolextrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem 5 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung extrahiert man dreimal mit je 2 Liter Benzol. Die Benzolextrakte werden abgetrennt und vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 442 g NiN-Dimethyl-S-phenyl-S-hydroxypropylamin.
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Eine Lösung aus 442 g N,N-Dimet±iyl-3-phenyl--3-hydroxypropylamin in 5 Liter Chloroform wird mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dieser Chloroformlösung setzt man dann mit solcher Geschwindigkeit Thionylchlorid zu, daß das Ganze unter Rückfluß bleibt. Die erhaltene Lösung wird weitere 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Chloroforms und anderer flüchtiger Bestandteile im Vakuum erhält man !!,N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin-hydrochlorid. Dieses wird durch Filtrieren gesammelt/ worauf man den Filterkuchen zweimal mit je 1500 ml Aceton wäscht. Die gewaschenen Kristalle wiegen etwa 500 g und schmelzen bei 181 bis 183 0C unter Zersetzung. Durch Standardkristallisationsverfahren erhält man aus dem Waschaceton weitere 30 g Verbindung. Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum und Titration bestätigt.
In einen mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Trockenrohr versehenen 1 Liter Rundhalskolben wird eine Lösung aus 50 g p-Trifluormethylphenol, 12g festem Natriumhydroxid und 400 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Auflösen des Natriumhydroxids gerührt. Sodann werden 29,8 g N/N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin-hydrochlorid zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 5 Tage zum Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Hierauf verdampft man das Methanol und nimmt den erhaltenen Rückstand in einem Gemisch aus Äther und 5 η wässrigem Natriumhydroxid auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt und zweimal mit 5 η Natriumhydroxid sowie dreimal mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird getrocknet, und den Äther dampft man im Vakuum ab, wodurch man als Rückstand N,N-Dimethy1-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin erhält.
Zur Umwandlung der freien Base in das entsprechende Oxalat werden 32 g des Amins in Äthylacetat gelöst, und hierzu gibt man eine Lösung von 9 g Oxalsäure in Äthylacetat. Das auf
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diese Weise erhaltene N,N-Dixnethyl-3-p-trifluormethylphenoxy-3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt bei 117 bis 119 0C tinter Zersetzung nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.
Analyse:
berechnet: C 58,11; H 3,36; N 3,39; F 13,79.; gefunden: C 58,19; H 3,49; N 3,59; F 13,85.
Eine Lösung aus 8,1 g Cyanogenbromid in 500 ml Benzol und 50 ml Toluol wird in einen mit Thermometer, Zugabetrichter, Trockenröhrchen und Stickstoffeinleitrohr versehenen Dreihalsrundkolben gegeben. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff kühlt man die Lösung auf etwa 5 0C. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 12,146 g N,N-Dimethyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin in 40 ml Benzol zugesetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf Raumtemperatur ansteigen, und rührt bei dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht weiter. Im Anschluß daran werden 1OO ml Benzol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser, einmal mit 2 η wässriger Schwefelsäure und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, und durch Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man etwa 9,5 g eines Öls aus N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin.
In einem mit Magnetrührer und Kühler versehenen 1 Liter Dreihalsrundkolben wird eine Lösung aus 100 g Kaliumhydroxid, 85 ml Wasser, 400 ml Äthylenglycol und 9,50 g N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-propylamin hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf Rückflußteraperatur (130 0C) gehalten und dann gekühlt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 5OO ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird verworfen. Die Ätherlösung wird hierauf mit 2 η wässriger Salzsäure zusammengebracht. Die saure wässrige Schicht wird
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abgetrennt. Mit 2 η wässriger Salzsäure stellt man einen zweiten wässrigen sauren Extrakt her und anschließend drei wässrige Extrakte sowie einen Extrakt mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid. Alle wässrigen Schichten werden vereinigt und mit 5 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Umsetzung entstandene N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin ist in der basischen Lösung unlöslich und wird abgetrennt. Das Ami η wird in Äther extrahiert. Es werden zwei weitere Extraktionen mit Äther durchgeführt. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers im Vakuum erhält man etwa 6,3 g N-Methyl-3-(ptrifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin. Die dabei erhaltene freie Aminbase wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in das entsprechende Oxalat umgewandelt. Das auf diese Weise erhaltene N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt bei 179 bis 182 0C unter Zersetzung nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methanol.
Analyse:
berechnet: C 57,14; H 5,05; N 3,51; F 14,27; gefunden: C 57,43; H 5,30; N 3,79; F 14,24.
Die freie Aminbase wird ferner in das Maleatsalz überführt.
Nach den oben beschriebenen Verfahren werden folgende Ν,Ν-Dimethyl- oder N-Methyl-S-substituierten-phenoxy-S-pheny!propylamine hergestellt:
Ν,Ν-Dimethyl-3- (o-chlorphenoxy) -3-phenylpropylaiain-maleat, das nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 88 bis 90 0C schmilzt.
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Analyse:
berechnet: C 62,14; H 5,96; N 3,45; Cl 8,73; gefunden: C 61,94; H 5,67; N .3,68; Cl 8,92.
N,N-Dintethyl-3- (o-trif luormethylphenoxy) -3-phenylpropylamin-p-toluolsulfonat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 134 - 136 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 60,59; H 5,70; N 2,83; F 11,50; S 6,47; gefunden: C 60,36; H 5,52; N 3,12; F 11,80; S 6,66.
N-Methy1-3-pheny1-3-(m-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 177 - 179 0C.
Analyse:
berechnet: C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden: C 58,89; H 5,45; N 4,07; Cl 9,24.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 125 - 128 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,99; H 6,91; N 3,73,-gefunden: C 63,93; H 6,90; N 3,59.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(o-ally!phenoxy)propylarain-oxalat; Smp. 159 - 161 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,55; H 7,06; N 3,63; gefunden: C 68,67; H 7,15; N 3,83.
N ,N-Dimethyl-S-phenyl-Xp-chlorphenoxy) propylamin-oxalat; Smp. 139 - 141 0C.
Analyse:
berechnet: C 60,08; H 5,84; N 3,69; Cl 9,33; gefunden: C 60,34; H 5,95; N 3,88; Cl 9,61.
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N,N-Dimethyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Srap. 98 - 103 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden: C 65,83; H 6,52; N 3,63.
N,N-Dimethyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 101 - 104 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden: C 65,96; H 6,50; N 3,68.
N-Methyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 112,5 - 119 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,99; H 5,91; N 3,73; gefunden: C 63,77; H 6,19; N 3,90.
N-Methyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Srap. 128,5 - 135 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,10; H 6,50; N 3,62; gefunden: C 64,94; H 6,54; N 3,67.
N,N-Dimethyl-3-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 144 - 146 0C.
Analyse:
berechnet: C 53,79; H 5,23; N 3,30; Br 18,86; gefunden: C 53,84; H 5,52; N 3,38; Br 18,86.
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N-Methyl-3-pheny1-3-(o-allylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 144 - 147 0C (Zers.).
Analyse:
berechnet; C 67,91; H 6,78; N 3,77; gefunden: C 67,90; H 6,85; N 3,96.
N,N-Dimethyl-S-phenyl-S-(m-trifluormethylphenoxy)propylaminoxalat; Smp. 163 - 165 0C.
Analyse:
berechnet: C 58,11; H 5,36; N 3,39; F 13,79; gefunden: C 57,89; H 5,26; N 3,41; F 13,69.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(o-t-butylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 146 - 149 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,86; H 7,78; N 3,49; gefunden: C 68,56; H 8,04; N 3,69.
N-Methyl-3-pheny1-3-(p-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 159 - 161 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden: C 61,66; H 5,90; N 3,72; F 5,70.
N-Methyl-3-pheny1-3-(o-methoxyphenoxy)propylamin-hydrochlorid; Smp. 105 - 108 0C. (urakristallisiert aus Äthylacetat);
Analyse:
berechnet: C 66,33; H 7,20; N 4,55; Cl 11,52; gefunden: C 66,16; H 7,36; N 4,41; Cl 11,48.
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N-Methyl-3-phenyl-3-(o-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 148 - 150 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden: C 61,83; H 5,97; N 4,14; F 5,65.
N-Methyl-S-phenyl-S-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 140 - 143 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,15; H 6,42; N 3,88; gefunden: C 62,91; H 6,40; N 4,17.
N,N-Dimethyl-3-(o-äthylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 152 - 154 0C.
Analyse:
berechnet: C 67,54; H 7,29; N 3,75; gefunden: C 67,33; H 7,05; N 3,98.
N#N-Dimethyl-3-(o-isopropoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 139 - 142 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,20; H 7,54; N 3,61; gefunden: C 68,50; H 7,82; N 3,85.
N-Methyl-3-phenyl-(p-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 163 - 165 0C.
Analyse:
berechnet: C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden: C 59,33; H 5,58; N 4,07; Cl 9,45.
N,N-Dimethyl-3- (p-f luorphenoxy) -3-phenylpropylamin-maleat ; Smp. 103 - 108°C.
Analyse:
berechnet: C 64,77; H 6,21; N 3,60; gefunden: C 64,79; H 6,50; N 3,82.
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N, N-D!methyl-3-(m-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 150 - 152 0C (umkristallisiert aus Isopropanol).
Analyse:
berechnet: C 60,08; H 5,87; N 3,69; Cl 9,33; gefunden: C 59,90; H 6,08; N 3,42; Cl 9,60.
N,N-Dimethyl-3-(o-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid; Smp. 166 - 168 0C (aus Aceton-Cyclohexan).
Analyse:
berechnet: C 65,91; H 6,83; N 4,52; Cl 11,99; P 6,13;
gefunden: C 65,78; H 6,82; N 4,78; Cl 11,70; P 5,99.
N-Methy1-3-phenoxy-3-pheny1-2-methylpropylamin-oxalat; Smp. 158 - 160 0C (aus Isopropanol).
Analyse:
berechnet: C 66,07; H 6,71; N 4,06; gefunden: C 66,12; H 6,72; N 4,26.
N-Methy1-3-phenoxy-3-pheny1-1-methylpropylamin-oxalat; Smp. 80 - 100 0C, unter Zersetzung (aus Xthylacetat).
Analyse:
berechnet: C 66,07; H 6,71; N 4,06; gefunden: C 65,85; H 6,45; N 4,20.
alpha-dl-N,N-Dimethy1-3-phenoxy-3-pheny1-1-methylpropylaminoxalat; Smp. 113 - 116 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,84; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 67,03; H 7,20; N 4,13.
509829/0947
N^-Dimethyl-S-phenoxy-S-phenyl^-methylpropylamin-oxalat; Smp. 130 - 134 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,89; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 66,59; H 7,08; N 3,96.
N-Methyl-3-(m-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 177 - 179 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,87; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden: C 62,07; H 6,02; N 4,23; F 5,23.
N,N-Dimethyl-3- (o-äthoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-oxalat: Srap. 101 - 104 0C.
Analyse:
berechnet: C 64,77; H 6,99; N 3,60; gefunden: C 65,05; H 7,00; N 3,88.
ß-dl-N,N-Dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylaminoxalat; Smp. 131 - 133 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,89; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 66,64; H 7,00; N 3,77.
Beispiel 2 N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid
In einen mit Rührer und Kühler versehenen 12-Liter Dreihalsrundkolben wird ein Reaktionsgemisch aus 1000 g 3-Chlorpropylbenzol, 1500 g N-Bromsuccinimid, 5 g Benzoylperoxid und 6 Liter Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und bis zum Beginn einer exothermen
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Reaktion erhitzt. Sodann entfernt man die Heizung und steuert das Rückfließen des Reaktionsgemisches durch äußere Kühlung. Nach beendeter Umsetzung, was sich durch das Verschwinden des N-Bromsuccinimids zeigt, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das dabei erhaltene kristalline Succinimid abfiltriert. Der Succinimidfilterkuchen wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden im Vakuum eingeengt. Der bei obiger Umsetzung erhaltene Rückstand aus 3-Chlor-i-brompropylbenzol ist aufgrund einer NMR-Untersuchung das gewünschte Material, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
Als nächstes stellt man eine Lösung von Natriumguajacol (o-Methoxyphenol) her, indem man 156 g Natriumhydroxid und 485,6 g Guajacol in 2,5 1 Äthanol löst. Dann wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, Benzol zugesetzt und das Benzol ebenfalls im Vakuum abgedampft. Dieser Prozeß wird zum völligen Trocknen des Natriumguajacols mehrmals wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene Natriumguajacol löst man in etwa 3 1 Dimethylsulfoxid. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 20 0C gekühlt. Sodann werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,75 Stunden 3-Chlor-i-brompropylbenzol zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatür auf etwa 25 C hält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wird viermal mit je 2 Liter Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Hexans im Vakuum erhält man als Rückstand 3-Chlor*-1-(o-methoxyphenoxy)-propylbenzol. Die Verbindung wird im Vakuum destilliert. Das auf diese Weise gereinigte 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol siedet im Bereich von 135 bis 145 0C (0,03 Torr). Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum bestätigt.
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Ein Reaktionsgemisch aus 200 ml Methylamin, 225 ml Methanol und 75 g 3-Chlor-i-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol wird 12 Stunden in einem Autoklaven auf 140 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit konzentriertem wässrigem Natriumhydroxid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Das auf diese Weise erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin ist in der alkalischen Lösung unlöslich und wird hieraus mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abziehen des Äthers im Vakuum erhält man das Amiη als dunkelgefärbten Rückstand. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man langsam mit einem Äquivalent Oxalsäure. Das auf diese Weise als unlöslicher Niederschlag entstandene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat wird abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Das dabei erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt bei 150 - 152 0C. Das NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-oxalat wird unter Erhitzen in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung versetzt man mit konzentriertem wässrigem Natriumhydroxid. Nach Kühlen extrahiert man die alkalische Lösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man den Äther im Vakuum abzieht. Die auf diese Weise erhaltene freie Base N-Methyl-3-{o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung sättigt man mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Das hierbei entstandene N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine geringe Menge Methanol enthält. Das so hergestellte und gereinigte N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -S-phenylpropylamin-hydrochlorid schmilzt bei 129 - 131 0C.
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Beispiel 3 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropvlamin
Eine Lösung von 2,6 g Natriumazid in 10 ml Wasser wird in einen 100 ml Dreihalsrundkolben gegeben, der mit Rührer, Kühler und Thermometer versehen ist. Die so erhaltene Natriumazidlösung versetzt man mit einer zweiten Lösung, die 2,76 g 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) in 30 ml Dimethylformamid enthält, und das so erhaltene Gemisch wird über Nacht auf 95 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, die vereinigten Extrakte werden fünfmal mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 3-Azido-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol als farblose Flüssigkeit. 41 g dieser Verbindung werden in 350 ml Isopropanol gelöst. 45 g dieser Verbindung werden in 350 ml Isopropanol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird in einen 1 Liter Rundhalskolben gegeben, der mit Magnetrührer, Kühler und Trockenröhrchen versehen ist. Diese Azidlösung versetzt man mit 15,2 g 96-prozentigem Natriumborhydrid in fester Form. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Hierauf wird der Alkohol im Vakuum abgezogen. Es werden etwa 1,5 Liter Wasser zugesetzt, und das erhaltene wässrige Gemisch wird sorgfältig mit 2 η wässriger Salzsäure angesäuert. Das bei obiger Umsetzung entstandene 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylarain ist in der wässrigen sauren Schicht als Hydrochlorid löslich. Die wässrige saure Schicht wird dreimal mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden zur Rückgewinnung von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial aufgehoben. Die saure Schicht wird dann mit 5 η wässrigem
509829/0947
Natriumhydroxid basisch gestellt. Das primäre Amin, das in Base unlöslich ist, wird abgetrennt und in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige alkalische Schicht extrahiert man dann zweimal mit Xther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man etwa 17g 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, das nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zum Oxalat umgewandelt wird. Das auf diese Weise hergestellte 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgeraisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 118 bis 121 0C. Zur Umwandlung des Oxalats in das Hydrochlorid stellt man zuerst in Ätherlösung die freie Base her und sättigt diese Ätherlösung dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das dabei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 87 - 88 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,91; H 6,86; N 4,77; Cl 12,07; gefunden: C 65,13; H 7,12; N 4,61; Cl 12,21.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 3-(p-TrifPuormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat hergestellt, das bei 162 - 164 0C schmilzt. Zur Umwandlung des Oxalats in das Hydrochlorid stellt man zuerst die freie Base her, extrahiert die freie Base dann in Äther und sättigt die erhaltene Ätherlösung der freien Base schließlich mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das dabei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 130 - 133 0C.
Analyse:
berechnet: C 57,93; H 5,17; N 4,22; Cl 10,69; F 17,18; gefunden: C 57,66; H 5,08; N 4,09; Cl 11,15; F 16,66.
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Beispiel 4 S-Phenoxy-S-phenylpropylamin
8 g S-Phenoxy-S-phenylpropylchlorid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in einem Hochdruckreaktor 20 Stunden mit 150 ml flüssigem Ammoniak auf 100 0C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden abgedampft, und der bei obiger Umsetzung entstandene Rückstand aus S-Phenoxy-S-phenylpropylamin wird in Äthanol gelöst/ worauf man die flüchtigen Bestandteile erneut abdampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther und 5 η wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die alkalische wässrige Schicht extrahiert man dreimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird hierauf zweimal mit 2 η wässriger Salzsäure extrahiert, wobei das primäre Amiη in die saure Schicht geht. Die savxen Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von überschüssigem 5 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das primäre Amin, das in der basischen Lösung unlöslich ist, wird abgetrennt und in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, und die basische Lösung extrahiert man zweimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 3-Phenoxy-3-phenylpröpylamin als öl. Zur Herstellung des Oxalats des primären Amins geht man wie in Beispiel 1 beschrieben vor, und diese Verbindung schmilzt bei 170 - 173 0C.
Analyse:
berechnet: C 64,34; H 6,04; N 4,41; gefunden: C 64,49; H 5,80; N 4,67.
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Beispiel 5 Herstellung von Salzen
Salze der erfindungsgemäßen freien Basen, die keine Hydrochloride, Maleate oder Oxalate sind, deren Herstellung in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben ist, werden hergestellt, indem man die freie Base in Äther löst und die erhaltene Lösung mit einem Äquivalent einer geeigneten nichttoxischen Säure, ebenfalls in Ätherlösung, versetzt. Die auf diese Weise erhaltenen Salze, wie beispielsweise die Acetate oder Benzoate, sind in Äther unlöslich und können durch Abfiltrieren isoliert werden. Wahlweise kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und diese Lösung mit einem Äquivalent der Säure in Form einer äthanolischen Lösung versetzen. Da die erhaltenen Salze in diesem Fall in dem Reaktionsgemisch löslich sind, werden sie durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Nach obigem Verfahren herstellbare Salze sind beispielsweise Sulfat, Hydrobromid, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Methansulfonat, Succinat, Tartrat, Citrat, Benzoat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren die Aufnahme verschiedener physiologisch wirksamer Monoamine, was auf ihre psychotropische Wirkung hinweist. Diese Blockierung zeigt sich sowohl in vitro durch eine Monaminaufnahme durch Synaptosome aus Rattenhirn, wozu man radioaktivmarkierte Verbindungen verwendet, und äußert sich ferner in vivo anhand einer Reihe von Verfahren. Zu physiologisch wirksamen Honoaminen, deren Aufnahme durch die erfindungsgemäßen Verbindungen blockiert wird, gehören beispielsweise Serotonin, Norepinephrin und Dopamin (3,4-Dihydroxyphenyläthylamin) .
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- 23 7 ■
Es blockieren zwar alle erfindungsgeniäfien Verbindungen die Aufnahme von Monoaminen, bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind jedoch einmalig selektiv, indem sie die Aufnahme eines speziellen Monoamins weit stärker blockieren als die eines zweiten Monoamins. In den folgenden Tabellen I und II sind die Ergebnisse einiger in vitro Bestimmungen der Blockierung der Honoaminaufnähme durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt. In diesen Tabellen 1st in Spalte 1 jeweils der Substituent R am 3-Phenylpropylamin angegeben und in den Spalten 2 bis 4 sind diejenigen Konzentrationen in mg pro ml angeführt/ die die Aufnahme eines besonderen Amins um 50 % für die Amine Norepinephrin, Serotonin und Dopamin blockieren. Am Kopf einer jeden Spalte ist die Konzentration des für den jeweiligen Versuch verwendeten Monoamins angeführt.
509829/0947
Tabelle
R-O-CH-CH2-CH2-N(CH3) C6H5
Konzentration in mg/ml, die 50 % der Aminaufnahme blockiert Norepinephrin Serotonin Dopamln
0,48 ,uM 0,1 yUM 0,2 yUM
m-Fluorpheny1 0,15 0,01 0,6
p-Chlorphenyl 0,3 0,03 1,3
m-Methoxyphenyl 0,2 0,08 0,5
m-Trifluormethylpheny1 8 0,18 >100
o-Bromphenyl — 0,1 5
m-Chlorphenyl 0,02 0,15 2
p-Trifluormethylpheny1 70 0,16 >100
o-Chlorphenyl 0,45 0,2 0,2
o-Xthylpheny1 >100 3,5 >100
o-Isopropylpheny1 1,5 >100 >100
o-t-Butylpheny1 1,5 40 >100
0-AlIylpheny1 1 0,8 50
o-Trifluormethylpheny1 70 0,16 >100
o-Anisyl 0,3 2,6 20
p-Anisyl 7 1 3,6
o-Xthoxypheny1 3 6 •>100
o-Fluorphenyl 0,05 0,3 0,35
p-Fluorphenyl >100 1 0,45
2,4-Difluorphenyl 0,2 0,3 10
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Tabellen R-O-CH-CH2-CH2-NH-CH3
C6H5
Konzentration in mg/ml, die 50 % Aminaufnähme blockiert
R Norepinephrin Serotonin Dopaiuin
0,43 ,UM 0,1 ,UM 0,2 .UM
p-Trifluormethylpheny1 20 0,06 >100
m-Chlorpheny1 0,07 0,15 50
m-Chlorphenylpheny1 0,12 0,25 1
o-A1Iylpheny1 0,5 1 >100
o-Trifluormethylpheny1 6,0 2,5 >100
o-Anisyl 0,06 0,3 0,6
m-Anisyl 0,15 4,5 0,45
p-Anisyl 0,16 0,01 ■ —-
o-Fluorphenyl 0c1 3,5 10
m-Fluorphenyl 0,05 0,8 4
p-Fluorphenyl 2 1 0,25
p-Chlorphenyl 0,8 0,2 >100
2,4-Difluorphenyl >100 4,5 >1OO
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Eine Darstellung der in vivo Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Blockierung der Serotoninaufnahme wird anhand des folgenden Versuchs indirekt vorgenommen, der auf einem früheren Experiment von Meek et al. Biochem. Pharmacol., 20, 707 (1971) beruht, wonach gefunden wurde, daß Inhibitoren für die Serotoninaufnahme die Erschöpfung von Gehirnserotonin verhindern, die durch Injektion von 4-Chlormethamphetamin verursacht wird. Für diesen Versuch injiziert man Ratten eine solche Menge 4-Chloramphetamin, von der man weiß, daß sie etwa 50 % des Hirnserotoningehalts erschöpft. Im Anschluß an diese Injektion wird das Schutzheilraittel jeweils in einer Dosis von 15 mg/kg Rattengewicht intraperitoneal injiziert, und nach 4 Stunden ermittelt man den Hirnserotoningehalt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt. Hierin wird in Spalte 1 der Name des jeweils verwendeten Heilmittels angegeben, und in Spalte 2 sind die Hirnserotoninwerte in mg/g Hirngewebe angeführt. Zum Vergleich werden Chlorimipramin und N-Desraethylimipramin eingesetzt, da von Meek et al. gezeigt wurde, daß diese Heilmittel die Erschöpfung von Hirnserotonin durch 4-Chlormethamphetamin verhindern.
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Tabelle III
Heilmittelname nichts
N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat Chlorimipraiain Desmethylimipramin Salzlösung (Vergleich)
Gehirnserotoninspiegel In mg/g
0,33 + 0,02
0,69 + 0,02 0,45 + 0,03 0,44 + 0,03 0,70 + 0,02
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Aus obiger Tabelle III ist zu entnehmen, daß das N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat die durch Injektion von 4-Chloramphetamin hervorgerufene Erschöpfung von Serotonin verhindert, und daß sich die Serotoninhirnspiegel von denjenigen der Vergleichsratten nicht unterscheiden lassen, denen keine Heilmittel verabreicht werden. Mit den entsprechenden tertiären und primären Aminderivaten, nämlich N,N-Dimethy1-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat und 3-(p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat, erhält man ähnliche Ergebnisse. Das sekundäre Amin verhindert ebenfalls die durch Verabreichung von alpha-Äthyl-4-methyl-m-tyramin hervorgerufene SerotoninerSchöpfung im Hirn, jedoch nicht die durch Norepinephrin bewirkte Erschöpfung.
Die gegenwärtig am Markt befindlichen tricyclischen Antidepressiva inhibieren die Aufnahme von Monoaminen durch Hirnneuronen, wobei die meisten die Aufnahme von Norepinephrin stärker inhibieren. Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen verhalten sich ähnlich, indem sie die Norepinephrinaufnahme stärker blockieren als die Serotoninaufnähme. Ausnahmen davon sind die oben erwähnten p-Trifluormethylderivate, wobei die Dimethylamino-, Monomethy1amino- und unsubstituierten Aminderivate die Serotoninaufnahme weit stärker inhibieren als die Norepinephrinaufnahme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhalten sich somit deutlich als starke Antidepressiva, doch verfügen N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenyloxy)-3-phenylpropylamin und dessen tertiäre sowie primäre Aminanaloge über eine andere antidepressive Wirkung als die bisher bekannten Heilmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich der Hypothese von Wyatt et al. Science, 177, 1124 (1972) zufolge, die bei 6 von 7 chronischen undifferenzierten schizophrenen Patienten durch orale Verabreichung von 1,5-Hydroxytryptophan, nämmlich einem Serotoninvorläufer, eine schwache bis mittelmäßige Verbesserung erhielten, zur Behandlung von Schizophrenie verwenden.
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Neben ihrer Eignung als psychotrope Mittel lassen sich die obigen Verbindungen auch zur Behandlung von Schlafstörungen, Störungen der Sexualfunktion, Appetitstörungen, Störungen der Muskelfunktion sowie Störungen der Pituitärfunktion verwenden. Alle diese physiologischen Störungen sind dem Einfluß Serotin allergisch neuraler Systeme des Hirns unterworfen.
Als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion von Apomorphin induzierte Hypothermie, und sie antagonisieren ferner die zentralen Effekte von Tremorin und Oxotremorin, unter Einschluß von Hypothermie. Darüberhinaus kehren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reserpinhypothermie um, sind jedoch weniger wirksam zur Verhinderung einer Reserpinhypothermie. Die oben angeführten erfindungsgemäßen MonomethyIamine antagonisieren oder reversieren eine Hypothermie dabei im allgemeinen wirksamer als ihre Dimethylaminoanalogen.
Der Versuch zur Ermittlung des Apomorphin-Hypotherraie-Antagonismus wird wie folgt durchgeführt: Mäuse werden mit einer Dosis Apomorphin gespritzt, von der man weiß, daß sie die Körpertemperatur um etwa 4 °C senkt. Die jeweilige Testverbindung wird 0,5 Stunden vor Injektion des Apomorphins injiziert, und die Körpertemperaturen werden 0,5 Stunden nach Injektion gemessen. Das Ausmaß des Antagonismus wird als prozentuale Reduktion (im Verhältnis zu Vergleichen) der durch Injektion des Apomorphins hervorgerufenen Temperaturerniedrigung ausgedrückt. Der Reserpin-Hypothermie-Umkehrtest wird wie folgt vorgenommen: Gruppen von Mäusen injiziert man Reserpin und 16,5 Stunden darauf intraperetoneal abgestufte Dosen des jeweiligen Heilmittels, wobei jeder Tiergruppe eine andere Dosis gegeben wird. Die Temperaturen werden 1 Stunde nach Injektion des jeweiligen Heilmittels gemessen, und auch hier wird die Wirksamkeit des Heilmittels
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-3Or
wiederum als prozentuale Abnahme der durch Injektion von Reserpin im Verhältnis zur Vergleichsgruppe induzierten Hypothermie ausgedrückt. In der folgenden Tabelle IV sind die für sekundäre erfindungsgemäße Amine erhaltenen Werte des Apomorphinantagonismus und der Reserpinumkehrhypothermie zusammengefaßt. In der ersten Spalte ist dabei jeweils der an das Sauerstoffatom in Stellung 3 der Propylaminkette gebundene Substituent angeführt, die Spalten 2 bis 4 geben den prozentualen Antagonismus gegenüber Äpomorphin-Hypothermie in Dosen von 0,3, 1 sowie 3 mg/kg wieder, und in den Spalten 5 bis 7 ist die prozentuale Umkehr der Reserpinhypothermie bei den gleichen Dosen angegeben. In der folgenden Tabelle V sind ähnliche Angaben hinsichtlich der erfindungsgemäßen Dimethylaminoverbindungen enthalten.
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Tabelle IV
R-O-CH-CH2-CH2-NH-CH3
C6 R Dosis in
rag/kg 		Phenyl H5 Prozent 1 3 Antagonismus 1 Min.
o-Allylphenyl Apontorphin
prä - 30 Min 		36 86 Reserpin
post - 60 i 		27 3
o-Trifluormethylphenyl 0,3 29 120 0,3 11 36
p-Tr i f luonne thy lpheny 1 16 13 28 7 9 29
2,4-Difluorphenyl 11 25 — — 8
o-Anisyl — 53 64 — 17 10
m-Anisyl — 101 121 — 55 27
p-Anisyl 20 15 71 13 21 58
o-Fluorphenyl 47 31 45 17 23 21
m-Fluorpheny1 15 57 87 8 8 20
p-Fluorpheny1 0 53 89 12 12 .34
m-Chlorpheny1 13 19 66 10 39 19
p-Chlorphenyl 28 58 136 13 12 32
7 29 37 7 9 38
11 23
32 __
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Tabelle V
CH R-O-CH-CH -CH -N^ 3
2 2 ^
C6H5
Prozent Antagonismus
Apomorphin Reserpin
R prä - 30 MIn. post - 60 Min.
Dosis in
mg/kg 0,3 1 3 10 0#3 1 3 10
o o-Xthylphenyl
to o-Isopropylphenyl i
00 o-Allylphenyl
^ o-Trifluormethylphenyl
^ p-Trifluormethylphenyl
GD 2,4-Difluorphenyl
co o-Anisyl
■^ rn-Anisyl
-* p-Anisyl
o-Äthoxyphenyl o-Fluorphenyl m-Fluorpheny1 p-Fluorphenyl o-Chlorphenyl m-Chlorphenyl p-Chlorphenyl o-Bromphenyl
20 74 12 17 13 35
17 39 65 20 28 35
11 67 27
21 32 55 10
24 23 20
26 55 98 11 12 30
11 30 61 17 16 48
-12 -7 -5 -1 6 5
25 67
13 76 16 40
>-io 11 31 -1 26 40
24 41 14 10 25
26 63 116 10 24 49
-10 -17 57 3 4 25
0 13 66 9 10 21
7 43 85 5 11 29
19 40 47 18 30
Die Umkehr der Reserpinhypothermie und der Antagonismus von Apomorphinhypothermie sind pharmakologische Untersuchungen, bei denen eine Reihe auf dem Markt befindlicher Antidepressiva, insbesondere Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin und Desmethylimipramin, wirksam sind. Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich das N-Methyl-3-(omethoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, erweist sich als Apomorphin- und Reserpin-Hyphothermie-Antagonist oder -urakehrmittel, dessen Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung liegt, wie bei den oben erwähnten im Handel befindlichen Antidepressiva. Diese Verbindung ergibt, wenn man ihre Wirkung 60 Minuten nach Injektion des Apomorphins bestimmt, in einer Dosis von 10 mg pro kg eine hundertprozentige Reduktion der Hypothermie, wie dies auch für Imipramin und Amitriptylin gilt. In ähnlicher Weise reversiert dieses Heilmittel äußerst gut die Einflüsse einer Reserpinhypothermie und hält diesbezüglich einem Vergleich mit den gleichen vier im Handel befindlichen Antidepressiva stand, indem es, gemessen bei 60 und 120 Minuten, eine Hypothermie in ähnlichem Ausmaß reversiert.
Als phsychotrope Mittel beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner das Verhalten von Tieren, die nach einer Reihe von Verhaltensmaßnahmen trainiert wurden. Auch hier entspricht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wiederum den bekannten Antidepressiva, insbesondere dem Desmethylimipramin. So erhöht beispielsweise N-Methyl-3-(omethoxyphenoxy)-3-propylamin die Reaktionsgeschwindigkeiten von Tauben in einem fixierten Verhältnis und bei fixiertem Intervallschema, wobei dieser Effekt mehr als 24 Stunden anhält. Einen ähnlichen Effekt erhält man mit Desmethylimipramin, obwohl die hierbei erhaltene Persistenz möglicherweise das Ergebnis eines Trainings unter dem Hellmitteleinfluß ist. Bei der Sidman-Unterbindung unter Verwendung von Totenkopf-
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äffchen erhöht sich die Antwort der Affen bei einer Dosis von 5 mg/kg mit N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin. In ähnlicher Weise wird bei Affen in einem multiplen Schema mit festem Verhältnis und festen Intervallen die Antwort in einer Dosis von 2,5 oder 5 mg pro kg Heilmittel reduziert. Bei unter einem Einstellverhältnis trainierten Tauben beeinflussen die erfindungsgemäßen Heilmittel das Verhalten in gleicher Weise wie das am Markt befindliche Antidepressivum Desmethylimipramin (DMI). Bei diesem Versuch beeinflussen Heilmittel dieser Wirkungsart die Antwortgeschwindigkeit nicht merklich, wobei die Pausierzeit jedoch niedriger ist, wie sich durch eine erhöhte Antwort durch Verstärkung ergibt. Mit N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin erhält man jedoch eine starke prozentuale Zunahme des AnwortVerhältnisses gegenüber Verstärkungen in nur einem Viertel derjenigen Dosen, die man von DMI zur Bildung einer ähnlichen Zunahme braucht. Die obigen Ergebnisse stimmen mit einer antidepressiven Wirkung überein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen schließlich über ausgeprägte Antiserotonin-, Antihistamin- und Anticholinerginwirkungen, wenn man sie nach üblichen Laborverfahren unter Verwendung isolierter Muskeln untersucht. Auch hier besteht wiederum ein Unterschied zwischen N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy) 3-phenylpropylamin und Desmethylimipramin, wobei die letzgenannte Verbindung als Antihistaminicum oder Anticholinenergicum 150 mal stärker wirkt und dreimal stärker wirksam ist als Antiserotoninraittel. Bei anästhesierten Katzen führt eine intravenöse Injektion von Amitriptylin und anderen bekannten tricyclischen Antidepressiva zu einer Verbreiterung des QRS-Komplexes des Elektrocardiogramms, was eine Verzögerung der Intraventricularkonduktion zeigt. 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin beeinflußt das Elektrocardiogramm in ähnlicher Weise, jedoch in weit höheren Dosen als die oben erwähnten bekannten Antidepressiva.
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Zur Untersuchung von Menschen, die an verschiedenen Psychosen mit einer depressiven Komponente leiden, können die erfindungsgeraäßen Verbindungen oral oder parenteral gegeben werden. In jedem Fall verwendet man vorzugsweise ein Säureadditionssalz einer entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säure. Zur oralen Verabreichung kann man das jeweilige Salz mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischen und in Teleskopgelatinekapseln abfüllen. Die Verbindungen können in ähnlicher Weise mit Stärke/ Bindemitteln und dergleichen vermischt und zu Tabletten formuliert werden, die für eine leichtere Verabreichung von entsprechenden Teilmengen gegebenenfalls gekerbt sein können. Für eine parenterale Verabreichung löst man ein pharmazeutisch unbedenkliches wasserlösliches Salz der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung in einer isotonen Lösung, und verabreicht diese Lösung intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für dauernde Verabreichungen werden natürlich oral verabreichbare pharmazeutische Formen bevorzugt. Entsprechende Dosierungsformen sollten 1 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Verabreichung 1 bis 4 mal täglich erfolgt, und die gesamte Tagesdosis beim Menschen 1 bis 200 mg pro Tag beträgt.
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Claims (10)

  1. P a tentansprüche
    worin die Substituenten R1 und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, R3 und R4 Halogen, Trifluormethyl, Cj-C.-Alkyl, C1-C3-AIkOXy oder C-j-C.-Alkenyl bedeuten und η sowie m für die Zahlen O, 1 oder 2 stehen, wobei jedoch sowohl η als auch m nicht für O stehen, falls beide Substituenten R1 Methyl bedeuten und beide Substituenten R2 für Wasserstoff stehen, und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für Tr if luorine thy 1, Allyl, Methoxy, Chlor oder Fluor steht, R. Wasserstoff oder Fluor bedeutet und wenigstens einer der Substituenten R1 für Methyl steht, und ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren,
  3. 3. N-Methyl-3-(p-trifluorinethylphenoxy) -3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1 oder 2.
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  4. 4. N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamln-hydrochlorid nach Anspruch' 1 bis 3.
  5. 5. N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1 oder 2.
  6. 6. N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminhydrochlorid nach Anspruch 1,2 oder 5.
  7. 7. N-Methyl-3-(2,4-difluorphenoxy)-3-phenylpropylamin nach Anspruch 1 oder 2.
  8. 8. N-Methyl-3- (ia-f luor phenoxy) - 3-pheny lpropylaminoxalat nach Anspruch 1 oder 2.
  9. 9. 3-(p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 3-Aryloxy-3-phenylpropylaminen der Formel I
    <R3>m
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    worin R1, R-, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-halogenpropylamin mit einem Phenol umsetzt und das dabei erhaltene Dimethylamin zur Herstellung des entsprechenden Monomethylamin gewünschtenfalls entmethyliert, oder daß man ein 3-Chlor-i-(substituiertes phenoxy)propy!benzol mit einem Amin der Formel
    R1
    R1
    oder mit Natriumazid unter anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid umsetzt,
    und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in Säureadditionssalze überführt.
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YU (3) YU36915B (de)
ZA (1) ZA7532B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907217A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Roussel Uclaf Neue benzolpropanaminderivate und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
EP0693281A2 (de) 1994-07-20 1996-01-24 Lilly S.A. Pharmazeutische Zubereitungen, die Fluoxetin enthalten
EP1935406A1 (de) 2006-12-20 2008-06-25 Substipharm Developpement Pharmazeutische Sprühformulierungen, die Fluoxetin enthalten
WO2014021802A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. Use of fluoxetine for increasing meat and milk production
WO2014021801A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. Use of fluoxetine in animals

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584404A (en) * 1974-01-10 1986-04-22 Eli Lilly And Company Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
JPS5283811A (en) * 1976-01-01 1977-07-13 Lilly Co Eli Aryloxy phenyl propylamines and their salts
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FR2455571A2 (fr) * 1979-02-15 1980-11-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre medicaments
DE3017812A1 (de) * 1980-05-09 1981-11-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4430319A (en) 1982-05-21 1984-02-07 State University Of New York Radioactive iodine labeled phenolic amines
US4824868A (en) * 1982-09-07 1989-04-25 Ciba-Geigy Corporation Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia
US4692469A (en) * 1982-09-07 1987-09-08 Ciba-Geigy Corporation Propylamine derivatives
US4590213A (en) * 1983-04-08 1986-05-20 Eli Lilly And Company Anti-anxiety method
HU207282B (en) * 1984-05-31 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4594358A (en) * 1985-02-25 1986-06-10 Eli Lilly And Company Analgesic method
US4683235A (en) * 1985-02-25 1987-07-28 Eli Lilly And Company Analgesic method
US4777291A (en) * 1985-02-27 1988-10-11 Eli Lilly And Company Racemization process
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
US5135947A (en) * 1987-04-09 1992-08-04 Eli Lilly And Company 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
US5149714A (en) * 1987-08-14 1992-09-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
US4971998A (en) * 1987-10-22 1990-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Methods for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome
US5223540A (en) * 1987-10-22 1993-06-29 Massachusetts Institute Of Technology Method for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome
US4996235A (en) * 1987-11-25 1991-02-26 Eli Lilly And Company 3,4-diphenylbutanamines
US4876282A (en) * 1987-11-25 1989-10-24 Eli Lilly And Company 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
ZA892517B (en) * 1988-04-08 1990-12-28 Lilly Co Eli Propanamine derivatives
US5238959A (en) * 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US5250571A (en) * 1988-11-14 1993-10-05 Eli Lilly And Company (S)-norfluoxetine in method of inhibiting serotonin uptake
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
IT1228209B (it) * 1989-01-10 1991-06-05 Grato Magnone Procedimento per la preparazione di fluoxetina cloridrato.
US5166437A (en) * 1989-03-03 1992-11-24 Orion-Yhtyma Oy Process for the preparation of fluoxetine
FI81083C (fi) * 1989-03-03 1990-09-10 Orion Yhtymae Oy Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid.
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
JPH0375680U (de) * 1989-11-21 1991-07-30
US5021426A (en) * 1990-02-26 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives
US5356934A (en) * 1990-03-29 1994-10-18 Eli Lilly And Company Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea
US5250572A (en) * 1990-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company (R)-norfluoxetine in method for occupying serotonin IC receptors
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5708035A (en) * 1991-02-04 1998-01-13 Sepracor Inc. Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine
CA2061665C (en) * 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5136079A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Regioselective synthesis
US5136078A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Synthesis of b-cyanohydrins
US5320825A (en) * 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
IL99316A (en) 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
US5202319A (en) * 1991-09-23 1993-04-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
DK0537915T3 (da) * 1991-09-27 1995-11-27 Lilly Co Eli N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylaminer som inhibitorer for epinephrin
HU9202128D0 (en) * 1992-06-26 1992-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine
EP0576766A1 (de) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US7087765B2 (en) * 1995-06-07 2006-08-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (de) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potenzierung von Wirkstoffresponz durch Serotonin 1A Rezeptor Antagonisten
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ES2101650B1 (es) * 1995-06-29 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
ES2101654B1 (es) * 1995-07-24 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2101655B1 (es) * 1995-07-28 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2103680B1 (es) * 1995-08-03 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina.
EP0759299B1 (de) * 1995-08-16 2000-04-26 Eli Lilly And Company Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
ES2103681B1 (es) * 1995-09-19 1998-04-01 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
IT1283141B1 (it) * 1996-07-11 1998-04-07 Laporte Organics Francis S P A Procedimento per la preparazione di n-metil-3-(p-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina e dei suoi
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5830500A (en) * 1996-07-22 1998-11-03 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Low dose fluoxetine tablet
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses
US6203817B1 (en) 1997-02-19 2001-03-20 Alza Corporation Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
WO1999025356A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Akzo Nobel N.V. Use of mirtazapine for treating sleep apneas
US5936124A (en) * 1998-06-22 1999-08-10 Sepacor Inc. Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
AU2180400A (en) * 1999-01-13 2000-08-01 Eli Lilly And Company A pharmaceutical combination for the treatment of depression
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU3219800A (en) * 1999-03-29 2000-10-16 Eli Lilly And Company Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof
DK1225881T3 (da) * 1999-09-03 2006-06-12 Apbi Holdings Llc Anvendelsen af dapoxetin, en hurtigt-virkende selektiv serotonin genoptagelseshæmmer, til behandling af seksuel dysfunktion
US6677485B2 (en) 1999-12-17 2004-01-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fluoxetine hydrochloride
GB0004149D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
US6273260B1 (en) 2000-03-08 2001-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical packaging system
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
IL139975A0 (en) * 2000-11-29 2002-02-10 Univ Ramot Anti proliferative drugs
US20050013853A1 (en) * 2000-11-29 2005-01-20 Irit Gil-Ad Anti-proliferative drugs
US6316672B1 (en) 2001-01-31 2001-11-13 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6258853B1 (en) 2001-01-31 2001-07-10 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310251B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6313350B1 (en) 2001-01-31 2001-11-06 Grayson Walker Stowell Form a of fluoxetine hydrochloride
US6310250B1 (en) 2001-01-31 2001-10-30 Grayson Walker Stowell Form A of fluoxetine hydrochloride
IL157779A0 (en) * 2001-03-06 2004-03-28 Lilly Co Eli Inhibitor of monoamine uptake
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
AR035700A1 (es) * 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
US7034059B2 (en) * 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
SE0102640D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005500344A (ja) * 2001-07-31 2005-01-06 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ３−アリールオキシ−３−フェニルプロパンアミンを用いた慢性疼痛の治療
WO2003013480A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Improved enteric formulation of fluoxetin
US20040170688A1 (en) * 2001-08-06 2004-09-02 Deshmukh Abhijit Mukund Enteric formulation of fluoxetin
US6630454B2 (en) 2001-09-10 2003-10-07 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
CN1606554B (zh) * 2001-10-12 2013-03-20 阿泽范药品公司 β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂
US20040034106A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-19 Read Holly Ann Treatment of anxiety disorders
CA2466649A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly & Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
US20050009925A1 (en) * 2001-12-11 2005-01-13 Bymaster Franklin Porter Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
EP2316468A1 (de) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Abgabesystem und Verfahren zum Schutz und zur Verabreichung von Dextroamphetamin
WO2003102158A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 The Forsyth Institute Methods for increasing bone density
JP2004077714A (ja) * 2002-08-15 2004-03-11 Fuji Xerox Co Ltd 光走査装置
SE0203304D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
US6846957B2 (en) * 2002-11-22 2005-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1603548A4 (de) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc Verfahren und zusammensetzung zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
MXPA05011225A (es) * 2003-04-18 2005-12-14 Pharmacia & Upjohn Co Llc Politerapias.
EA009646B1 (ru) * 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
EP1651195A4 (de) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc Pharmazeutische verfahren, dosierschemata und dosierformen zur behandlung von alzheimerkrankheit
EP1708717B1 (de) * 2003-07-28 2011-10-05 Leslie Joe Dunaway Atomoxetin zur Behandlung von allergischer Rhinitis und Asthma
EP1663398B1 (de) 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
ES2319539T3 (es) * 2003-09-17 2009-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina.
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
ES2390879T3 (es) * 2003-12-31 2012-11-19 Actavis Group Ptc Ehf. Formulaciones de atomoxetina
WO2005094896A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Baylor University Targeted serotonin reuptake inhibitors
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
AU2005241023A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20080004470A1 (en) * 2004-09-27 2008-01-03 Mathad Vijayavitthal T Synthesis of Atomoxetine Hydrochloride
US20060194869A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Santiago Ini Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
EP1856087A1 (de) * 2005-03-08 2007-11-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Kristallformen von (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamin-oxalat und deren herstellung
CA2599478A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the purification of duloxetine hydrochloride
CN104922117A (zh) 2005-03-22 2015-09-23 阿泽范药品公司 用于治疗月经前病症的β-内酰氨基链烷酸
JP2008538577A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
BRPI0610785A2 (pt) * 2005-04-22 2016-09-13 Wyeth Corp polimorfo cristalino, processo para preparar o mesmo, forma cristalina, composição, e, métodos para tratar uma doença, distúrbios, e uma condição
AU2006239922A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-HT2c agonists
CA2604916A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
CA2614289A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US7485754B2 (en) * 2005-07-08 2009-02-03 Apotex Pharmachem Inc. Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
DK1910346T3 (da) * 2005-07-19 2019-05-27 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-lactamyl fenylalanin, cystein og serin vasopressin antagonist
WO2007014124A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
US7842717B2 (en) * 2005-09-22 2010-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. DNT-maleate and methods of preparation thereof
US20080207923A1 (en) * 2005-09-22 2008-08-28 Santiago Ini Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof
EP2377530A3 (de) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CN1304360C (zh) * 2005-12-12 2007-03-14 天津大学 N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法
MX2007011611A (es) * 2006-01-23 2007-10-18 Teva Pharma Fumarato de dnt y metodos de preparacion de ellos.
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008001079A (es) * 2006-05-23 2008-03-19 Teva Pharma Polimorfos de hidrocloruro de duloxetina.
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
MX2009000439A (es) * 2006-07-14 2009-02-04 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas.
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
WO2008026227A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of atomoxetine hydrochloride
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
EP2063905B1 (de) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen
EP2066355A2 (de) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Kombination aus einem durch einen peroxisom-proliferator aktivierten rezeptor-mittel und einem zweiten neurogenen mittel zur behandlung von erkrankungen des nervensystems sowie zur förderung von neuraler differenzierung und neurogenese
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
WO2008062473A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Process for preparing atomoxetine hydrochloride
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
AU2008204800A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
EP3524248A1 (de) 2007-06-21 2019-08-14 VeroScience LLC Verfahren zur behandlung von metabolischen störungen und depressionen mit dopaminrezeptoragonisten
WO2009141833A2 (en) * 2008-04-17 2009-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
WO2011027359A2 (en) 2009-07-30 2011-03-10 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of 4-hydroxy atomoxetine
EP2348120B1 (de) 2009-12-30 2014-06-11 Universität Wien Enzymatische Reduktion von 1-Phenylpropanon und Derivate davon
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
WO2012020418A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of 4-hydroxy atomoxetine hydrochloride
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators
MX2021005502A (es) 2014-03-28 2023-01-16 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas.
CN105777706B (zh) * 2014-12-25 2019-08-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
US20240024288A1 (en) 2019-07-19 2024-01-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106564A (en) * 1958-08-21 1963-10-08 Parke Davis & Co 1-(2-phenoxy-2-phenylethyl) pyrrolidine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2683742A (en) * 1951-02-23 1954-07-13 Searle & Co Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives
US3132179A (en) * 1959-08-27 1964-05-05 Sterling Drug Inc Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation
US3253040A (en) * 1962-12-10 1966-05-24 Union Carbide Corp Process for the production of primary 3-hydrocarbyloxypropylamines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106564A (en) * 1958-08-21 1963-10-08 Parke Davis & Co 1-(2-phenoxy-2-phenylethyl) pyrrolidine

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA. 79, 1973, 18270d *
CA. 79, 1973, 31814d *
J.Pharm.Soc. Japan, 93, 1973, 1314-24 (CA. 80, 1974, 55671b) *
J.Pharm.Soc. Japan, 93, 1973, 519-528 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907217A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Roussel Uclaf Neue benzolpropanaminderivate und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
EP0693281A2 (de) 1994-07-20 1996-01-24 Lilly S.A. Pharmazeutische Zubereitungen, die Fluoxetin enthalten
EP1935406A1 (de) 2006-12-20 2008-06-25 Substipharm Developpement Pharmazeutische Sprühformulierungen, die Fluoxetin enthalten
WO2014021802A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. Use of fluoxetine for increasing meat and milk production
WO2014021801A1 (en) 2012-07-31 2014-02-06 Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. Use of fluoxetine in animals

Also Published As

Publication number Publication date
NL930108I2 (nl) 1994-08-16
JPS5939418B2 (ja) 1984-09-22
JPS50101333A (de) 1975-08-11
DD118613A5 (de) 1976-03-12
ES433720A1 (es) 1976-12-01
AU7683674A (en) 1976-06-24
BG60761B2 (bg) 1996-02-29
NL7500186A (nl) 1975-07-14
NL930108I1 (nl) 1993-10-18
YU3275A (en) 1982-06-18
AR205577A1 (es) 1976-05-14
YU121581A (en) 1983-04-27
AT336000B (de) 1977-04-12
US4314081A (en) 1982-02-02
NL181654B (nl) 1987-05-04
CH609675A5 (de) 1979-03-15
PH11652A (en) 1978-05-08
DK140430B (da) 1979-08-27
RO69763A (ro) 1982-02-26
ZA7532B (en) 1976-08-25
GB1493961A (en) 1977-12-07
BE824255A (fr) 1975-07-09
CA1051034A (en) 1979-03-20
IE40346B1 (en) 1979-05-09
DE2500110C2 (de) 1987-06-11
IE40346L (en) 1975-07-10
NL181654C (nl) 1987-10-01
BG23212A3 (de) 1977-07-12
AR205578A1 (es) 1976-05-14
SE412906B (sv) 1980-03-24
RO70660B (ro) 1983-08-30
YU37308B (en) 1984-08-31
CS189680B2 (en) 1979-04-30
DK140430C (de) 1980-01-21
DK688974A (de) 1975-09-01
SU1005655A3 (ru) 1983-03-15
FR2257288B1 (de) 1978-07-21
YU37307B (en) 1984-08-31
BG26192A3 (bg) 1979-02-15
FR2257288A1 (de) 1975-08-08
RO70660A (ro) 1983-09-26
ATA10275A (de) 1976-08-15
AR205633A1 (es) 1976-05-21
YU121481A (en) 1983-04-27
SE7500215L (de) 1975-07-11
YU36915B (en) 1984-08-31

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