DE19834047A1 - Substituierte Pyrazolderivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur
Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-
Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder für einen Rest der Formel
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)cNR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR11 enthalten kann,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
-S(O)cNR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR11 enthalten kann,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
für Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten,
wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
für Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten,
wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring oder einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36oder -S(O)cNR9R10 substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9', und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR37R38 substituiert sind,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring oder einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36oder -S(O)cNR9R10 substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9', und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR37R38 substituiert sind,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in
Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder
anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder
Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan
sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,
sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen
wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin,
Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die Racem
formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo
isomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben
aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen gesättigten oder aromatischen 5-
oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder
O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein
kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Tetrahydropyranyl,
Tetrahydroffiranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder
Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäßen Verbindungenen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder für einen Rest der Formel
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, oder
-S(O)c-NR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, oder
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für Phenylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2
oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder einen 3- bis 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für Phenylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2
oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder einen 3- bis 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert sind, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyri midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40substituiert sind,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert sind, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyri midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40substituiert sind,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäßen Verbindungenen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino oder Azido stehen,
und/oder für einen 3- bis 6-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, r
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)cNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder, Phenyl substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino oder Azido stehen,
und/oder für einen 3- bis 6-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, r
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)cNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder, Phenyl substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimi dinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimi dinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der oben unter R2 und R3 aufgeführten
Heterocyclen
in welcher
R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
D für Reste der Formel
R1, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
D für Reste der Formel
steht,
in welchen
R41 für C1-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welchen
R41 für C1-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-NH-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
A die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,
oder
[B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,
oder
[B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,
oder
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,
oder
in welcher
A1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR42R43R44, ZnR45, Iod, Brom oder Triflat steht,
worin
R42, R43 und R44 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R45 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
A1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
L für einen Rest der Formel -SnR42R43R44, ZnR45, Iod, Brom oder Triflat steht,
worin
R42, R43 und R44 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R45 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
im Fall L = SnR42R43R44 oder ZnR45
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod, Brom oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR42'R43'R44', ZnR45' oder BR46'R47' steht,
worin
R42', R43', R44' und R45' die oben angebene Bedeutung von R42, R43 und R45 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R46' und R47' gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder
X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
im Fall L = SnR42R43R44 oder ZnR45
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod, Brom oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR42'R43'R44', ZnR45' oder BR46'R47' steht,
worin
R42', R43', R44' und R45' die oben angebene Bedeutung von R42, R43 und R45 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R46' und R47' gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem Enaminen der allgemeinen Formel (X)
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem Enaminen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1' für den oben unter R1 aufgeführten Cycloalkylrest steht
und
Z für einen der oben unter X und Y aufgeführten Substituenten steht,
umsetzt,
und im Fall der Gruppen -S(C)cNR9R10 und -S(O)c'NR9'R10' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chiorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
R1' für den oben unter R1 aufgeführten Cycloalkylrest steht
und
Z für einen der oben unter X und Y aufgeführten Substituenten steht,
umsetzt,
und im Fall der Gruppen -S(C)cNR9R10 und -S(O)c'NR9'R10' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chiorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
Die unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der
entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach anderen
bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei
inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole
wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor
methan, Tetrachiormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton,
Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische
der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische
oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Al
kalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali
hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder
Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium
ethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)-amine) wie
Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-
Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder
Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren
Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und
Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol,
bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C,
bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu
gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder
Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls
substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C4-
Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in
inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlen
wasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium,
Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten
Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie
beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen
der Erfindung POCl3.
Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(C)cNR9 R10 und S(O)c'NR9'R10' vorliegen,
werden die entsprechenden unsubstituierten Verbindungen zunächst mit Thionylchlorid
umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem
der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend
eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in
einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normaldruck.
Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen,
publizierten Methoden durchgeführt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit
solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind,
durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden
oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden
wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat,
Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiurnhydrid oder
Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion
mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen,
eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur
im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei
erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt oder
nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. hierzu: J. Hromatha et al., Monatsh. Chem.
1976, 107, 233).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (V) und (VI) sind teilweise
bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel,
die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie
Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie
Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan,
Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan,
Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C,
bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im
allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'-Bis-
(diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4.
Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen dem allgemeinen Formel (VIII) sind an sich bekannt oder nach
üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt und nach üblichen
Methoden herstellbar.
Das Verfahren [D] erfolgt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C,
vorzugsweise bei 100°C.
Als Lösemittel fungiert die Enamine der allgemeinen Formel (X).
Das Verfahren [D] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Amidine der allgemeinen der Formel (IX) sind neu und daher ein weiterer
Gegenstand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in Ethern mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) und in Anwesenheit von Basen zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in Ethern mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) und in Anwesenheit von Basen zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Natriummethanolat die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
anschließend mit Natriummethanolat die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4Cl und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (XIV)
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4Cl und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (XIV)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat versetzt.
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat versetzt.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) →
(XII) eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
und Dioxan; bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können organische Amine (Trialkyl-
(C1-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin,
Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) →
(XII) auch über Zwischenverbindungen der Formeln (A) und (B),
bei Raumtemperatur erfolgen, die ebenfalls neu sind. Diese stellen daher einen weiteren
Gegenstand der Erfindung dar.
Im Fall der Enamine, Enolether, Acetale gelten folgende Reaktionsbedingungen:
Die Überführung des Esters in das Amid kann auch durch Verseifung mit Base zur
Säure, deren Überführung in das Säurechlorid nach üblichen Methoden z. B. mittels
SOCl2 oder POCl3 und anschließender Umsetzung mit Ammoniak erfolgen.
Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid zum Nitril kann mit allen üblichen
wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden.
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Sauren, wie z. B. mit
HCl/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z. B. mit
Methanol/Natriummethanolat erfolgen.
Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.
Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z. B. mit einem
geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels
Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als
freie Base oder als Salz mit Enaminen, Acetalen, Enolethern, Aldehyden oder
Enolaten umsetzen.
Die Enamine können z. B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten
nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie
z. B. Bis(dimethylamino)-tert-butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen
hergestellt werden.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) →
(XIV) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) →
(XIV) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) →
(XIV) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise
Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie
Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumcarbonat.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge
führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und daher ein weiterer
Gegenstand der Erfindung. Sie kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen
der allgemeinen Formel (XV)
mit den Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
in Ethern, vorzugsweise Dioxan und Trifluoressigsäure in die Verbindungen der
allgemeinen Formel (XVII)
überführt,
anschließend durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)
anschließend durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)
(CH3)2N-CH=CH-CHO (XVIII)
in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, die Verbindungen der allgemeinen
Formel (XIX)
herstellt und in einem letzten Schritt mit Ammoniak und Methanol versetzt.
Anstelle des Natriumsalzes des Enolates können auch Enolether, Ketone oder
Enamine eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können hergestellt
werden, indem man die Verbindungen der Formel (XX)
mit Verbindungen der Formel (XXI)
bei Temperaturen von 80 bis 120°C umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV) sind bekannt und nach
üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XV), (XVII),
(XVIII) (XIX), (XX) und (XXI) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt
werden.
Im Fall, daß R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden,
werden die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (XXII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und abschließend mit Ammoniumchlorid und Natriummethanolat wie oben beschrieben versetzt.
A die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und abschließend mit Ammoniumchlorid und Natriummethanolat wie oben beschrieben versetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind bekannt oder nach üblichen
Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) sind neu und können wie oben
beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer
Gefaßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung
sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine
direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-
Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern,
wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren,
Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskularen Erkran
kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin
suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß
erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran
kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische
Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach
Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan
transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von
Arteriosklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise
Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und
Inkontinenz eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-
Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen
Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische
Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin,
Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau
von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere
Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und
Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung
der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische
Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen
durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskularen Ursprungs wurde der
Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor
geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten
menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefaßrelaxierende Wirkung wurde an mit
Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaorterrringen bestimmt. Die
blutdrucksenkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten unter
sucht.
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit
Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C/
5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden
die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der
Konfluenz subkultiviert (∼ 2×105 Zellen/Vertiefung). Zur Stimulation der
endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen
einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die
Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprossid, SNP
oder DEA/NO 1 µM) 10 Minuten bei 37°C/5% CO2 inkubiert. Im Anschluß daran
wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert und
weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung
abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann
16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP
enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das
cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird
entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und
einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer,
carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM)
gebracht: NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2×2 H2O: 1; MgSO4×7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2;
NaHCO3:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt,
verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München)
digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer
Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration
zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem
weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der
Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion
verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe
des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen
beträgt 5 µl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit
Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die
Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden
Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem
Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan
hypertonen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten
(MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data
Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der
Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert
worden.
Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen
Empfangerstationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden
Hell/Dunkel-Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden
registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten
zusammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor
(20%), H2O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg
Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3-30 mg/kg
Körpergewicht.
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden
Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil
3,8%iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit
900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen
Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH
6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in
Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag
wurde in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/l CaCl 2 versetzt.
Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit
der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation
durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der
turbidometrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., J.Physiol. (London), 168, 178-
195, 1963) bei 37°C bestimmt.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im
Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet
sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur
Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der
Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen
des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen,
zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen; sowie zur
Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung
und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt
geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-
Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht
toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung
dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen
Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den
oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere
pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als
vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der
gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80,
insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
65.4 g (0.583 mol) Kaliumtertbutylat werden in 400 ml THF unter Argon gelöst. Bei
Raumtemperatur wird eine Lösung von 21.5 g (0.265 mol) Cyclopropylacetonitril
und 43.2 g (0.58 mol) Ethylformiat in 100 ml THF hinzugegeben. Die Reaktion
wird 3 Stunden bei RT gerührt. Das THF wird abrotiert und der Rückstand zwischen
200 ml Eiswasser und 200 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase
wird verworfen, während die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH = 4 gebracht und
zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden
mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird roh
im Kühlschrank gelagert und weiter umgesetzt.
25 g (292.8 mmol) Cyclopropylacetonitril werden mit 25.5 g (30.2 ml, 146.4 mmol)
Bis(dimethylamino)-tert-butyloxymethan am Steigrohr 46 Stunden bei 100°C
gerührt. Man verdampft leichtflüchtige Komponenten im Vakuum und destilliert
anschließend bei 0.1 Torr und 60-65°C.
Ausbeute 16.18 g (81% d.Th.).
Ausbeute 16.18 g (81% d.Th.).
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung
analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem
Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98
mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des
Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin
hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des
Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter
umgesetzt.
Die obige Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylaminoacrolein
und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3
Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der
Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und
einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/
Toluol-Essigester=4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d.Th. über zwei
Stufen).
Smp. 85 °C
Rf(SiO2, T1E1): 0.83.
Smp. 85 °C
Rf(SiO2, T1E1): 0.83.
10.18 g (34 mmol) des Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C
gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt
anschließend im Vakuum ein.
Rf(SiO2, T1EI): 0.33.
Rf(SiO2, T1EI): 0.33.
36.1 g (133 mmol)1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt.
Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol)
Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man
rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser
gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit
MgSO4 getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.74.
Ausbeute: 33.7 g (100% d.Th.)
Smp: 81°C
Rf(SiO2, T1E1): 0.74.
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g
(144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin hinzu. Man
rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die
nächste Stufe ein.
Obige Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-
carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol)
Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter
Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den
Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l
Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit
insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86 °C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d.Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86 °C
Rf(SiO2, T1EtOH1): 0.08.
- 12.0 g (83.9 mmol) 3-Cyanindazol wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst
und 20.6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden
portionsweise 2.55 g (100 mmol) Natriumhydrid (95proz.) zugefügt. Nach Rühren
über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel
des Volumens eingeengt und mit H2O und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase
wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen
Phasen über MgSO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer
lieferte das Produkt.
Ausb.: 19.Sg(93%)
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1).
Eine aus 190 mg (8.26 mmol) und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat-
Lösung wurde zu einer Lösung aus 20.0 g (79.7 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-
cyanindazol in 200 ml Methanol gegeben und 22 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe
von 0.46 ml Essigsäure und 4.30 g NH4Cl wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und
die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden
Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das Produkt in Form eines
hellbeigenen Pulvers.
Ausb.: 20.5 g (84%)
Smp.: < 230°C
MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M⁺ der freien Base), 251(15), 109 (100).
Ausb.: 20.5 g (84%)
Smp.: < 230°C
MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M⁺ der freien Base), 251(15), 109 (100).
Man zerreibt 2 g (7.4 mmol) des Amidins bis es eine puderförmige Konsistenz hat.
Das klumpenfreie Edukt wird mit 4 g (29.4 mmol) 2-Cyclopropyl-3-
dimethylaminoacrylonitril versetzt und mit dem Spatel und Ultraschallbad innigst
vermischt, bis eine homogene Milch entstanden ist. Man legt ein
Wasserstrahlvakuum an, wobei die Mischung aufschäumt. Anschließend wird der
Ansatz unter Umschwenken in ein 106°C heißes Ölbad getaucht, wobei die Lösung
klar wird. Nach 2 Stunden beginnt der Inhalt des Kölbchens sich zu verfestigen. Man
läßt am Vakuum über Nacht bei 106°C. Der entstandene Feststoff wird mit Toluol
verrührt, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Der Rückstand wird in 50 ml
kochendem Acetonitril au 05502 00070 552 001000280000000200012000285910539100040 0002019834047 00004 05383fgenommen und abgesaugt. Der hier anfallende Rückstand
wird in 25 ml kochendem Dimethylformamid aufgenommen und wieder abgesaugt.
Beide Filtrate werden vereinigt und einrotiert.
Ausbeute: 0.85 g (31.2% d.Th.)
Smp.: 210°C
MS (ESI-POS): 361(100%, M+H)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m,2H,2-cyclopropyl), 0.9 (m,2H,2- cyclopropyl), 1.65 (m, 1H, 1-cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, benzyl-CH2), 6.98 (broad s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatic benzylic H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, HS, benzylic H4), 8.0 (1H, pyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4).
Ausbeute: 0.85 g (31.2% d.Th.)
Smp.: 210°C
MS (ESI-POS): 361(100%, M+H)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.61 (m,2H,2-cyclopropyl), 0.9 (m,2H,2- cyclopropyl), 1.65 (m, 1H, 1-cyclopropyl), 5.7 (s, 2H, benzyl-CH2), 6.98 (broad s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatic benzylic H3,5,6), 7.3-7.4 (peak cluster, 2H, HS, benzylic H4), 8.0 (1H, pyrimidinyl-H6), 8.6 (d, 1H, H6), 8.95 (d, 1H, H4).
20.0 g (74.3 mmol) des Amidins und 28.4 g (260.0 mmol) des rohen 2-Cyclopropyl-
3-oxopropionsäurenitril in 280 ml Toluol werden zusammengeben, im
Ultraschallbad vermischt und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die
Lösung wird bis zur Hälfte einrotiert, abgekühlt, abgesaugt und mit
Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und an Kieselgel 60
(Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten
chromatographiert. Der Rückstand wird in 50 ml kochendem Toluol aufgenommen
und abgesaugt. Beide Lösungen werden vereinigt, einrotiert und mit Toluol
rekristallisiert.
Ausbeute: 8.38 g (31.3% d. Th.). Rf(SiO2, CIE2): 0.23
Smp: 209°C.
Ausbeute: 8.38 g (31.3% d. Th.). Rf(SiO2, CIE2): 0.23
Smp: 209°C.
103.7 mg (0.38 mmol) des Amidins und 168.1 mg (1.54 mmol) des rohen 2-
Cyclopropyl-3-oxopropionsäurenitril in 0.5 ml Toluol werden zusammengeben und
im Ultraschallbad vermischt. Das Toluol wird im Vakuum verdampft und die
Mischung ohne Lösungsmittel im offenen Gefäß auf 100-105°C erhitzen. Die
Mischung wird nach eine Stunde abgekühlt, mit Dichlormethan gelöst, mit 1 g
Kieselgel versetzt und einrotiert.
Die Substanz wird zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert.
Ausbeute: 50.0 mg (36.0% d. Th.). Rf(SiO2, CIE2): 0.23.
Die Substanz wird zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063 mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert.
Ausbeute: 50.0 mg (36.0% d. Th.). Rf(SiO2, CIE2): 0.23.
In Analogie zur den oben aufgeführten Vorschriften erfolgt die Herstellung der
folgenden Verbindungen:
3-(4-Amino-5-cyclobutylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
mp. 214°C.
3-(4-Amino-5-cyclobutylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin
mp. 214°C.
3-(4-Amino-5-cyclopentylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-
b]pyridin
mp. 208°C.
mp. 208°C.
3-(4-Amino-5-cyclohexylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-
b]pyridin
mp. 213°C.
mp. 213°C.
3-(4-Amino-5-cyclopenten-1-ylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-
b]pyridin
mp. 228°C.
mp. 228°C.
Durch Behandlung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-
fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin mit Salzsäure erhält man das entsprechende
Hydrochlorid:
Man löst 0.3 g (0.83 mmol) 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2- fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in 50 ml heißem Acetonitril und gibt 0.9 ml 1 N HCl (0.9 mmol) hinzu. Anschließend werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Ausb. 0.24 g (72.7% d.Th.) Mp. 279°C.
Man löst 0.3 g (0.83 mmol) 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2- fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in 50 ml heißem Acetonitril und gibt 0.9 ml 1 N HCl (0.9 mmol) hinzu. Anschließend werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Ausb. 0.24 g (72.7% d.Th.) Mp. 279°C.
H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) 3 0.75 (m,2H,2-cyclopropyl), 1.0 (m,2H,2-
cyclopropyl), 1.75 (m, 1H, 1-cyclopropyl), 5.95 (s, 2H, benzyl-CH2), 7.1-7.45 (peak
cluster, 4H, aromat), 7.55 (dd, 1H, HS), 7.8 (s, 1H, pyrimidinyl-H6), 8.76 (dd, 1H,
pyrid), 9.06 (d, 1H, pyrid), 8.8-9.5 (broad signal, 2H).
Durch Behandlung von 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-
fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin mit p-Toluolsulfonsäure erhält man das
entsprechende Tosylat:
Man löst 0.3 g 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl) 1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin in 50 ml heißen Acetonitril und gibt 160 mg p- Toluolsulfonsäure hinzu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle ab. Ausbeute: 303 mg (68.8% d.Th.), Mp. 203°C.
Man löst 0.3 g 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl) 1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin in 50 ml heißen Acetonitril und gibt 160 mg p- Toluolsulfonsäure hinzu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle ab. Ausbeute: 303 mg (68.8% d.Th.), Mp. 203°C.
Durch Derivatisierung der 4-Pyrimidinylaminogruppe nach bekannten Methoden
erhält man folgende Verbindungen:
BABA: 50 ml n-Butylacetat + 9 ml n-Butanol + 25 ml Eisessig + 15 ml
Phosphatbuffer pH 6 werden geschüttelt. Die sich abtrennende wäßrige, untere Phase
wird verworfen.
Unter Argon wurden 1.08 g (6.00 mmol) Natriummethanolat-Lösung (30proz. in
Methanol) mit 15 ml abs. Methanol und 1.83 g (6.00 mmol) 1-(2-
Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei
Raumtemperatur wurden 816 mg (6.00 mmol) 2-Cyclopropyl-3-
dimethylaminoacrylnitril zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan
verrührt. Erneutes Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Hochvakuum
lieferte das Produkt in Form eines nahezu weißen Feststoffs.
Ausb.: 700 mg (32%)
Smp.: 218°C
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), δ = 0.61 (m, 2H, cyclo-Pr-CH2), 0.91 (m, 2H, cyclo-Pr-CH2), 1.67 (m, 1H, cyclo-Pr-CH), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.99 (br. s, 2H, NH2), 7.04-7.13 (m, 2H, Ar-H), 7.20-7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.31-7.38 (m, 1H, Ar-H), 7.43 (t, 1H, Ar-H), 7.73 (d, 1H, Ar-H), 7.99 (s, 1H, Ar-H), 8.63 (d, 1H, Ar-H).
Ausb.: 700 mg (32%)
Smp.: 218°C
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), δ = 0.61 (m, 2H, cyclo-Pr-CH2), 0.91 (m, 2H, cyclo-Pr-CH2), 1.67 (m, 1H, cyclo-Pr-CH), 5.80 (s, 2H, CH2), 6.99 (br. s, 2H, NH2), 7.04-7.13 (m, 2H, Ar-H), 7.20-7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.31-7.38 (m, 1H, Ar-H), 7.43 (t, 1H, Ar-H), 7.73 (d, 1H, Ar-H), 7.99 (s, 1H, Ar-H), 8.63 (d, 1H, Ar-H).
Claims (10)
1. Substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)cNR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR1, enthalten kann,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
für Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2
oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring oder einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR37R38 substituiert sind,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR5R6R7 bedeutet,
worin
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)cNR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR1, enthalten kann,
worin
R11 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
für Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 8 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2
oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N-gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring oder einen 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)c'NR9'R10' substituiert ist, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und diese gleich oder verschieden sind
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
und/oder der Heterocyclus oder Phenyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR37R38 substituiert sind,
worin
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert ist,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R', X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, oder
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder
für Phenylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder einen 3- bis 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welche
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)cNR9'R10' substituiert sind, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morphonyl, Pyri midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert sind,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39und R40gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch
geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R', X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch einen Rest der Formel -OR4 substituiert sein können,
worin
R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder für einen Rest der Formel
oder
-S(O)c-NR9R10 stehen,
worin
a, b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder
Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeuten, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylring bilden, oder
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und/oder für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder
für Phenylthio stehen,
und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder einen 3- bis 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welche
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR35R36 oder -S(O)cNR9'R10' substituiert sind, worin
R35 und R36 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R35 Wasserstoff bedeutet und
R36 Formyl bedeutet
c', R9' und R10' die oben angegebene Bedeutung von c, R9 und R10 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann
A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morphonyl, Pyri midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)h-NR39R40 substituiert sind,
worin
h eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R39und R40gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren isomere Formen und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino oder Azido stehen,
und/oder für einen 3- bis 6-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, r und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder, Phenyl substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimi dinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
mindestens einer der Substituenten R1, X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R1, X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Amino oder Azido stehen,
und/oder für einen 3- bis 6-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann und der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, r und/oder für Trifluoracetyloxim, Trifluoracetyloximtosylat oder für Reste der Formeln -SO3H oder S(O)dR12 stehen,
worin
d eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
und/oder für einen Rest der Formel PO(OR13)(OR14) stehen, worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (CO)eNR15R16 stehen
worin
e eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder, Phenyl substituiert sein können,
und im Fall, daß e = 0 bedeutet, R15 und R16 auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R17 oder einen Rest der Formel
bedeuten können,
worin
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder
R15 und R16 Reste der Formeln
bedeuten,
in welcher
R18-R19 und R21-R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimi dinylring bilden,
A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind,
und deren isomere Formen und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abhängigkeit der
verschiedenen Bedeutungen der oben unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R', X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
D für Reste der Formel
steht,
in welchen
R41 für C1-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-NH-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemittein, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert, oder
[B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
L für einen Rest der Formel -SnR42R43R44, ZnR45, Iod, Brom oder Triflat steht,
worin
R42, R43 und R44 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R45 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
im Fall L = SnR42R43R44oder ZnR45
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod, Brom oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR42,R43,R44' ZnR45' oder BR46'R47' steht,
worin
R42', R43', R44' und R45' die oben angebene Bedeutung von R42, R43, R44 und R45 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R46' und R47' gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder
[D] Amidine der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem Enaminen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1' für den oben unter R1 aufgeführten Cycloalkylrest steht
und
Z für einen der oben unter X und Y aufgeführten Substituenten steht,
umsetzt,
und im Fall der Gruppen -S(O)cNR9R10 und -S(O)c'NR9'R10' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R', X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
und
D für Reste der Formel
steht,
in welchen
R41 für C1-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-CH2-NH-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemittein, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiumsalzen cyclisiert,
und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert, oder
[B] im Fall, daß R2 und R3 gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und abschließend mit 1,2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
A1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
L für einen Rest der Formel -SnR42R43R44, ZnR45, Iod, Brom oder Triflat steht,
worin
R42, R43 und R44 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und
R45 Halogen bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und
im Fall L = SnR42R43R44oder ZnR45
T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
und
im Fall L = Jod, Brom oder Triflat
T für einen Rest der Formel SnR42,R43,R44' ZnR45' oder BR46'R47' steht,
worin
R42', R43', R44' und R45' die oben angebene Bedeutung von R42, R43, R44 und R45 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R46' und R47' gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
oder
[D] Amidine der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit dem Enaminen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R1' für den oben unter R1 aufgeführten Cycloalkylrest steht
und
Z für einen der oben unter X und Y aufgeführten Substituenten steht,
umsetzt,
und im Fall der Gruppen -S(O)cNR9R10 und -S(O)c'NR9'R10' ausgehend von den unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst mit Thionylchlorid und in einem zweiten Schritt mit den entsprechenden Aminen umsetzt
und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For
mel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man
mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls
mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform
überführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder
NO-Donatoren.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von
cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-
Erkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
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