CZ288861B6

CZ288861B6 - Hydroxysubstituované azetidinony, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ288861B6
Application number: CZ1996839A
Authority: CZ
Inventors: Stuart B. Rosenblum; Sundeep Dugar; Duane A. Burnett; John W. Clader; Brian A. Mckittrick
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1993-09-21
Filing date: 1994-09-14
Publication date: 2001-09-12
Also published as: EP0720599A1; SK281067B6; NO2005003I1; NO2014023I1; TW427974B; CZ83996A3; NL300172I1; USRE37721E1; NO2003007I2; US5631365A; SK35596A3; DE122004000026I1; HU9600697D0; AU681445C; NL300132I2; AU681445B2; NO2014022I1; DE69418613T2; FI961300A0; PL313589A1

Abstract

Hydroxysubstituovan azetidinony obecn ho vzorce I, v n m substituenty maj specifick v²znamy a jejich farmaceuticky pou iteln soli. P°i zp sobu p° pravy jejich podskupiny obecn ho vzorce IA se a) na lakton obecn ho vzorce II, p sob silnou b z , b) reak n produkt ze stupn a) se uvede v reakci s iminem obecn ho vzorce III, c) k reak n sm si se p°id kyselina, d) chr nic skupiny, pokud jsou p° tomn , se odstran a e) hydroxysubstituenty na R a na uhl ku, ke kter mu je substituent R.sup.3.n. p°ipojen, a hydroxyskupina nebo aminoskupina na kter mkoliv Ar.sup.1.n., Ar.sup.2.n. a Ar.sup.3.n. se pop° pad funkcionalizuj , a z skan hydroxysubstituovan azetidinony se pop° pad p°evedou na jejich soli. Farmaceutick² prost°edek pro l en nebo prevenci ateroskler zy nebo sni ov n hladiny cholesterolu v plazm jako · innou l tku obsahuje v · inn m mno stv hydroxysubstituovan² azetidinon ve spojen s farmaceuticky p°ijateln²m nosi em. Pou it hydroxysubstituovan²ch azetidinon je pro p°\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hydroxysubstituovaných azetidinonů, způsobu jejich přípravy, farmaceutického prostředku je obsahujícího a jejich použití. Uvedené sloučeniny jsou užitečné jako hypocholesterolemní činidla při léčení a prevenci aterosklerózy.

Dosavadní stav techniky

Aterosklerotické koronární srdeční onemocnění představuje hlavní příčinu smrti a kardiovaskulárních úmrtí v západním světě. Mezi rizikové faktory aterosklerotického koronárního srdečního onemocnění patří hypertenze, diabetes mellitus, rodinná anamnéza, mužské pohlaví, cigaretový kouř a cholesterol v séru. Celkové množství cholesterolu přesahující 225 až 250 mg/dl souvisí s významným zvýšením rizika.

Estery cholesterolu jsou hlavní složkou aterosklerotických poškození a hlavní formou skladování cholesterolu v arteriálních stěnách buněk. Tvorba esterů cholesterolu je také klíčovým stupněm intestínální absorpce cholesterolu z jídla. Inhibice tvorby esterů cholesterolu a snížení hladiny cholesterolu v séru tedy pravděpodobně inhibuje postup tvorby aterosklerotických poškození, snižuje hromadění esterů cholesterolu v arteriálních stěnách a blokuje intestínální absorpci cholesterolu z jídla.

Je popsáno několik azetidinonů, které jsou užitečné pro snižování cholesterolu a/nebo inhibování tvorby cholesterol obsahujících poškození v savčích arteriálních stěnách. USA patent 4 983 597 popisuje N-sulfonyl-2-azetidiňony jako anticholesterolemní činidla. Ram a spol. v Indián J. Chem., Séct. B, 29B, 12 (1990), str. 1134-7, popisuje ethyl 4-(2-oxoazetidin-4-yl)fenoxyalkanoáty jako hypolipidemní činidla. Evropská patentová publikace 264 321 popisuje 1substituované-4-fenyl-3-(2-oxoalkyliden)-2-azetidinony jako inhibitory agregace krevních destiček. Evropský patent 199 630 a evropská patentová přihláška 337 549 popisují substituované azetidinony jako inhibitory elastázy. O inhibitorech elastázy je známo, že jsou užitečné při léčení zánětlivých stavů vedoucích k destrukci tkáně, které souvisejí s různými chorobnými stavy, např. aterosklerózou.

Spis WO 93/02048 publikovaný 4. února 1993, popisuje substituované β-laktamy užitečné jako hypocholesterolemní činidla.

Regulace celkové homeostázy cholesterolu u lidí a zvířat zahrnuje regulaci cholesterolu z jídla a modulaci biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlučových kyselin a katabolismu plazmových lipoproteinů obsahujících cholesterol. Játra jsou hlavním orgánem, který je zodpovědný za biosyntézu a katabolismu cholesterolu a z tohoto důvodu jsou hlavní determinantou hladin cholesterolu v plazmě. Játra jsou místem syntézy a sekrece lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), které jsou následně metabolizovány na lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) v oběhu. LDL jsou převládajícími lipoproteiny v plazmě nesoucími cholesterol. Zvýšení jejich koncentrace odpovídá zvýšené ateroskleróze.

Jestliže se absorpce cholesterolu ve střevech jakýmikoliv prostředky sníží, je do jater dodáváno méně cholesterolu. Důsledkem je snížení produkce hepatického lipoproteinů (VLDL) a zvýšení hepatické clearance cholesterolu v plazmě, většinou jako LDL. Čistým výsledkem inhibice absorpce intestinálního cholesterolu je snížení hladin cholesterolu v plazmě.

Bylo ukázáno, že inhibice biosyntézy cholesterolu inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázy (EC 1.1.1.34) je účinným způsobem jak snižovat množství cholesterolu v plazmě [Witzum: Circulation, 80, 5 (1989), str. 1101-1114)] a jak snižovat aterosklerózu. Kombinační terapie inhibitorem HMg CoA reduktázy a činidly, která odstraňují žlučové kyseliny prokázala, že je mnohem účinnější u lidských hyperlipidemických pacientů než jakékoliv činidlo při monoterapii [Illingworth: Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), str. 63—71].

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I

(I) v němž

Ar¹ a Ar² značí jednotlivě C6_i0aryl, R⁴-substituovaný C6_ioaryl, kondenzovaný benzo~C^10aryl nebo R⁴-substituovaný kondenzovaný benzo-Ce-ioaryl,

Ar³ je Ce-ioaryl nebo R⁵-substituovaný Ce-ioaryl,

X, Y a Z jsou jednotlivě -CH2-, -CH(Či_4alkyl)- nebo -C(di-Ci^alky 1)—,

R a R² značí jednotlivě -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹ nebo -CONR⁶R⁷,

R¹ a R³ jsou jednotlivě vodík, Ci_4alkyl nebo Ce-ioaryl, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, m, n a p značí jednotlivě 0, 1, 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že alespoň jeden z indexů q a r je 1 a součet, m, n, p, q, a r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a dále s tou podmínkou, že znamená-li p 0 a r znamená 1, je součet m, q a η 1,2, 3,4 nebo 5,

R⁴ značí 1 až 5 substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující Ci^alkyl, -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, O(CH2)i_5OR⁹, -(CHJ^OR⁶, -OCONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR9, -NR⁶CONR⁷R⁸, -NR⁶SO2-€i_₄alkyl, -NR⁶SO2-C^10aryl, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -SÍOKr-Ci^alkyl, -S(O)0_₂-C₆__I0aryl, -S(0)o_₂R⁹, -O(CH2)i_10-COOR⁶, -0(CH2)i_ioCONR⁶R⁷, -{C^alkylenjCOOR⁶, -CH=CHCOOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ a halogen,

R⁵ značí 1 až 5 substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, -O(CH2)i_5OR⁶, -OCONR⁶R⁷, -NR⁷R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR⁹, -NR⁶CONR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(OK2R⁹, -O(CH2),_10COOR⁶, -0(CH2)₁_₁oCONR⁶R⁷, -(C₂^aIkylen)COOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶,

R⁶, R⁷ a R⁸ značí jednotlivě vodík, C^alkyl, Ce-ioaryl nebo Ce-ioarylem substituovaný Ci^alkyl,

R⁹ je Ci^alkyl, C6_ioaryl nebo Ce-ioarylem substituovaný C^alkyl,

-2CZ 288861 B6 přičemž Có-ioaryl značí fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

Jednou výhodnou skupinou jsou hydroxysubstituované azetidinony uvedeného obecného vzorce l, v němž Ar¹ a Ar² značí jednotlivě fenyl nebo R⁴-substituovaný fenyl a R³ je R⁵-substituovaný fenyl, přičemž R⁴ a R⁵ a ostatní substituenty mají významy jako shora.

Druhou výhodnou skupinu tvoří hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž Ar¹ je R⁴-substituovaný fenyl, kde R⁴ je halogen, a ostatní substituenty mají významy jako shora.

Třetí výhodnou skupinou jsou hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž Ar²je R⁴-substituovaný fenyl, v němž R⁴ je halogen nebo -OR⁶, kde R⁶ je C^alkyl nebo vodík, a Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, v němž R⁵ je -OR⁶, kde R⁶ je Ci^alkyl nebo vodík, a ostatní substituenty jsou jako shora.

Čtvrtou výhodnou skupinu tvoří hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž X, Y a Z značí jednotlivě -CHr- a ostatní substituenty jsou jako shora.

Pátou skupinou jsou hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž R¹ a R³ značí jednotlivě vodík a ostatní substituenty jsou jako shora.

Šestou výhodnou skupinu tvoří hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž R a R² značí jednotlivě -OR⁶, kde R⁶ je vodík, a ostatní substituenty jsou jako shora.

Sedmou skupinou jsou hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1 a p je 2 a substituenty jsou jako shora.

Osmou výhodnou skupinu tvoří hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1, p je 2, Z je -CH2- a R je -OR⁶, kde R⁶ a ostatní substituenty jsou jako shora.

Devátou výhodnou skupinu představují hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1 a p je 2 a substituenty jsou jako shora.

Desátou výhodnou skupinou jsou hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1, p je 2, Z je -CH2- a R je -OR⁶, kde R⁶ a ostatní substituenty mají významy jako shora.

Jednou skupinou konkrétních výhodných hydroxysubstituovaných azetidinů podle tohoto vynálezu jsou rel-(2'R,3R,4R)-3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4—methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(2'R,3R,4S)-3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(3S,4S)-3-(l-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(3S,4R)-3-(l-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, 3(R)-3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl}-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon a rel-(3R,4S)-3-(3-hydroxy-3-(4-(methoxymethoxy)fenyl)propyl-l,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2azetidinon.

Druhou výhodnou skupinou těchto sloučenin jsou následující konkrétní hydroxysubstituované azetidinony:

-3CZ 288861 B6 rel 3(R)-(2(R)-hydroxy-2-fenylethyl)-4(R)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel 3(R)-(2(R)-hydroxy-2-fenylethyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, (S)—(1 (S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfeny 1)-1 -feny 1-2-azetidinon, 3(S)-(l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, 3(R)-(l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-3(R}-[(S)-hydroxy-(2-naftalenyl)methyl]-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-3(R)-[(R)-hydroxy-(2-naftalenyl)methyl]-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, 3(R)-(3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-(3(S>-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-{4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R}-(3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon,

4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, rel 3(R)-[3(RS)-hydroxy-3-[4-(methoxymethoxy)-fenyl]propyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, l-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(R)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2azetidinon,

4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-3(R)-(3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon,

4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon,

1- (4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-

2- azetidinon,

3(R)-[3(R)-(acetyloxy)-3-fenylpropyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-[3(S)-(acetyloxy)-3-fenylpropyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-[3(R)-(acetyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)2-azetidinon,

3(R)-[3(S)-(acetyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-4(S)- [4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)2-azetidinon,

3(R)-[3(R)-(acetyloxy}-3-(4-chlorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-chlorfenyl)2-azetidinon,

3(R)-[3(S)-(acetyloxy)-3-(4-chlorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-chlorfenyl)2-azetidinon a rel l-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(l(R)-hydroxy-3-fenyIpropyl)-2-azetidinon.

Zvlášť výhodný je hydroxysubstituovaný azetidinon l-(4-fluorfenyl)-3-(R)-[3(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4—hydroxyfenyl)-2azetidinon strukturního vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem vynálezu je též způsob přípravy hydroxysubstituovaných azetidinonů podle vynálezu, podskupinového obecného vzorce IA

-4CZ 288861 B6

(ΙΑ)

Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R, R¹, R³, m, n, p a q jsou jako v nároku 2 - 16, s tou podmínkou, že součet m, n, p a q je 1 až 5, jehož podstata je v tom, že se

a) na lakton obecného vzorce II

(CR-R’) (II)

Ar™ v němž

X, Y, Z, R^l, R³, m, n, p a q mají shora uvedené významy,

R' je chráněná hydroxyskupina,

Ar¹⁰ značí shora definovaný Ar¹, který je chráněný hydroxysubstituovaný C^^aryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl, působí silnou bází,

b) reakční produkt ze stupně a) se uvede v reakci s iminem obecného vzorce III

(III) v němž

Ar²⁰ značí shora definovaný Ar², který je chráněný hydroxysubstituovaný C^i_Oaryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl, a

Ar³⁰ značí shora definovaný Ar³, který je chráněný hydroxysubstituovaný C^^aryl nebo chráněný aminosubstituovaný Cé-ioaryl,

-5CZ 288861 B6

c) k reakční směsi se přidá kyselina,

d) chránící skupiny z R', Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰, pokud jsou přítomné, se odstraní a

e) hydroxysubstituenty na R a na uhlíku, ke kterému je substituent R³ připojen, a hydroxyskupina nebo aminoskupina na kterémkoliv Ar¹, Ar² a Ar³ se popřípadě funkcionalizují, a získané hydroxysubstituované azetidinony se popřípadě převedou na jejich soli.

Druhý způsob přípravy hydroxysubstituovaných azetidinonů podle vynálezu se týká sloučenin podskupinového obecného vzorce IB

v němž

Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R¹, R², R³, m, n, p a r mají významy uvedené v nároku 2 - 16, s tou podmínkou, že součet m, n, p a r je 1 až 5, a dále s tou podmínkou, že značí-li jednotlivě n a r nulu, p je 1 až 4, jehož podstata je v tom, že se

a) na lakton obecného vzorce IV

v němž

X, Y, Z, R¹, R³, m, n, p a r mají shora uvedené významy,

Ar¹⁰ značí shora definovaný Ar¹, který je chráněný hydroxysubstituovaný C₆_ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný C6_ioaryl, a

R² je chráněná hydroxyskupina, působí silnou bází,

-6CZ 288861 B6

b) reakční produkt ze stupně a) se uvede v reakci s iminem shora uvedeného obecného vzorce III, v němž

Ar²⁰ značí Ar², který je chráněný hydroxysubstituovaný C^ary! nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl, a

Ar³⁰ značí Ar³, který je chráněný hydroxysubstituovaný C^i_Oaryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl,

c) k reakční směsi se přidá kyselina,

d) chránící skupiny z R², Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰, jsou-li přítomné, se odstraní a

e) hydroxysubstituenty na R² a na uhlíku, ke kterému je substituent R^l připojen, a hydroxyskupina nebo aminoskupina na kterémkoliv Ar¹, Ar² a Ar³ se funkcionalizují, a získané hydroxysubstituované azetidinony se popřípadě převedou na jejich soli.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo snižování hladiny cholesterolu v plazmě, který jako účinnou látku obsahuje v účinném množství hydroxysubstituovaný azetidinon podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Posledním předmětem vynálezu je použití hydroxysubstituovaných azetidinonů podle vynálezu pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě.

Za použití laktomů uvedených výše se připraví sloučeniny obecného vzorce IA a IB následovně:

kde proměnné mají výše uvedený význam a

?^H r Ατ’-Χ„-Ο-Υ„-(Ο)

R¹ R³ (IB)

kde proměnné mají výše uvedený význam.

Pojem „nižší alkyl“, tak jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pojem „aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl.

Pojem „halogen“ znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Ve výše uvedeném ustanovení, tam, kde se uvádí, že R⁶, R⁷ a R⁸ mají být nezávisle vybrány ze skupiny substituentů, znamená, že R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vybrány nezávisle ale také když proměnné R⁶, R⁷ nebo R⁸ se vyskytují v molekule více než jedenkrát, pak tyto výskyty jsou vybrány nezávisle (například jestliže R znamená -OR⁶, kde R⁶ znamená vodík, R⁴ může být -OR⁶, kde R⁶ znamená nižší alkyl).

Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku a tedy všechny izomery, včetně enantiomerů a diastereomerů jsou považovány za součást tohoto vynálezu. Tento vynález zahrnuje d a 1 izomery, jak v čisté formě tak ve formě směsi, včetně racemických směsí. Izomery se mohou připravovat konvenčními způsoby, buď zreagováním chirálních výchozích materiálů nebo oddělením izomerů sloučeniny obecného vzorce I. Izomery mohou zahrnovat také geometrické izomery, například jestliže je přítomna dvojná vazba. Všechny tyto geometrické izomery jsou součástí tohoto vynálezu.

Odborníci ocení, že u některých sloučenin obecného vzorce I jeden izomer bude vykazovat větší farmakologickou aktivitu než jiný izomer.

Sloučeniny podle vynálezu s aminovou skupinou mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům. Sůl se připravuje tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Volná báze se regeneruje tak, že se sůl nechá zreagovat se zředěným vodným roztokem vhodné báze, jako je vodný hydrogenuhličitan sodný. Volná báze se poněkud liší od příslušné soli v některých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech. Jinak jsou však pro účely tohoto vynálezu soli ekvivalentní příslušným volným bázím.

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé (například ty sloučeniny, které mají karboxylovou skupinu). Tyto sloučeniny tvoří farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými a organickými bázemi. Příklady těchto solí jsou sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a stříbrné soli. Patří sem také soli tvořené farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I se připraví známými způsoby, například způsoby popsanými dále a způsoby popsanými ve WO 93/02048.

-8CZ 288861 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, kde Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R, R¹, R², R³, m, n, p, q a r mají výše uvedený význam, lze připravit zpracováním esteru obecného vzorce III, kde R¹“ je nižší alkyl, jako ethyl nebo chirální částice jako je methyl nebo 10-(diizopropylsulfonamid)-izobomyl a zbývající proměnné mají význam uvedený výše, se silnou bází, jako je lithiumdiizopropylamid (LDA), ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) při teplotě -78 °C. Popřípadě lze přidat solubilizační činidlo, jako je hexamethylfosforečnan triamid (HMPA), jako spolurozpouštědlo. Přidá se imin obecného vzorce II, kde Ar²⁰ a Ar³⁰ mají význam uvedený výše a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti nebo se udržuje při vhodné nízké teplotě jako je -78 °C po vhodnou dobu a poté následuje ochlazení vhodnou kyselinou, jako je 1 N kyselina chlorovodíková. Produkt se izoluje za použití obvyklých čisticích způsobů. Jestliže je přítomna chránící skupina, uvedená dále v tabulce I, na jedné nebo více případně chráněných skupinách, provede se další krok zahrnující odstranění chránící skupiny za použití známých způsobů. U sloučenin obecného vzorce Ia, Ib nebo u kterékoliv sloučeniny obecného vzorce I, kde chráněná hydroxyskupina Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰, R' nebo R² je alkoxy nebo benzyloxyskupina nemusí být taková chránící skupina odstraněna, aby se získala sloučenina obecného vzorce I. Jestliže se použije chirální ester obecného vzorce III, vzniklá sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib není racemická.

Iminy obecného vzorce II (Ar³⁰-CH=N-Ar²⁰) se připraví z aldehydů obecného vzorce Ar³⁰-CHO a aminů obecného vzorce Ar²⁰-NH2 postupy známými ve stavu techniky. Aldehydy obecného vzorce Ar³⁰-CHO a aminy obecného vzorce Ar²⁰-NH₂ jsou komerčně dostupné nebo se připraví známými postupy.

-9CZ 288861 B6

Způsob A':

Sloučeniny obecného vzorce Ic a Id, kde proměnné mají význam uvedený výše, se připraví postupem zahrnujícím následující stupně:

(a) Lakton obecného vzorce IV, kde proměnné mají výše uvedený význam, se zpracuje silnou bází, jako je alkyllithium (například n-butyllithium), hydrid kovu (například hydrid sodný), alkoxid kovu (například methoxid sodný), halogenid kovu (například TÍCI4) a následně výměnou kovu v lithiumenolátu halogenidem kovu (například chloridem zinečnatým), výměnnou kovu v lithiumenolátu alkylem kovu (například 9-borabicyklononyltriflátem) nebo výhodně amidem kovu, ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle v suchém THF, etheru nebo benzenu v suché inertní atmosféře, například pod dusíkem. Reakce se provádí při teplotě od 0 do -85 °C, výhodně při teplotě -78 °C po dobu 5 až 60 minut, výhodně 30 minut. Může se případně také přidat 1 až 50 % solubilizačního spolurozpouštědla, výhodně okolo 10 % HMPA.

(b) K produktu ze stupně (a) se přidá imin obecného vzorce II, kde Ar²⁰ a Ar³⁰ mají význam uvedený výše, během 5 až 60 minut, výhodně během 30 minut, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v intervalu 0 až -85 °C, výhodně -78 °C po dobu 1 až 12 hodin, výhodně 3 hodin, nebo se reakční směs zahřívá během této periody při rychlosti od 10 do 70 °C za hodinu, výhodně 30 °C za hodinu na teplotu 20 °C.

(c) Reakce se ochladí vhodnou kyselinou, jako je HC1 (1 N).

(d) Chránící skupiny na R', R², Ar¹⁰, Ar²⁰ a Ar³⁰, pokud jsou přítomné, se odstraní je-li to žádoucí, způsoby známými ve stavu techniky, například silylové skupiny se odstraní zpracováním s fluoridem.

(e) Sloučeniny obecného vzorce I, kde kterýkoliv symbol R a R², pokud je přítomný, znamená OR⁶, kde R⁶ znamená vodík, se mohou převést známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R² jsou funkcionalizované, tj. jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující -OR^6a, -OCOR⁶, -OCOOR⁹ a -OCONR⁶R⁷, kde R⁶, R⁷ a R⁹ mají význam uvedený výše a R^6aznamená nižší alkyl, aiyl nebo aryl-nižší alkyl. Například zpracováním alkoholu alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné báze, jako je NaH se získají alkoxysubstituované sloučeniny

-10CZ 288861 B6 (například R nebo R² znamená OR⁶, kde R⁶ znamená nižší alkyl), zpracováním alkoholu acylačním činidlem, jako je acetylchlorid se získají sloučeniny, kde R nebo R² znamenají -OC(O)R⁶, zpracováním alkoholu fosgenem a potom alkoholem vzorce HOR⁹ se získají sloučeniny substituované skupinou -OC(O)OR⁹ a zpracováním alkoholu fosgenem a potom aminem vzorce HNR⁶R⁷ ser získají sloučeniny kde R nebo R² znamenají -OC(O)NR⁶R⁷. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar¹, Ar² nebo Ar³ má hydroxyskupinu nebo aminoskupinu mohou být podobně funkcionalizovány k získání jiných sloučenin obecného vzorce I, tj., kde R⁴aR⁵ znamenají nezávisle -OR^6a, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, -OíCH^OR⁶, -OCONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR⁹, -NR⁶CONR⁷R⁸ nebo NR⁶SO₂R⁹.

Produkt ze stupně c, d nebo e se izoluje za použití známých purifikačních způsobů, jako je extrakce, kiystalizace nebo výhodně chromatografie na silikagelu 60. Pokud se použije chirální lakton, výsledná sloučenina obecného vzorce Ic nebo Id není racemická.

Za použití postupu popsaného ve stupních (a) až (e) se z laktonů obecného vzorce IVa připraví sloučeniny obecného vzorce Ig a Ih s tím, že když n a r znamenají každý nulu, pak p znamená 1 až 4.

Ar³⁰

Γ

Ar²⁰

OD

R³X/

RV (IVa)

OH ř ’

R¹ R³ | | +

J—N

O X_A_ž

Ug)

R’

I

OH I

Ar^Xm-C-Yn^Or-Z,»

R¹ R³

(Ih) ‘Ar²

Laktony obecného vzorce IV a IVa jsou známé nebo se připraví způsoby dobře známými ve stavu techniky, viz například US patent č. 4 375 475 a J. Agric. Food Chem., 30 (5) (1982), str. 920-4.

-11 CZ 288861 B6

Způsob B:

Ar³⁰ o 'Ar“ (V) o

^-^-(0)/^

R¹ R³ (VI)

Azetidinony obecného vzorce V, kde Ar²⁰ a Ar³⁰ mají význam uvedený výše reagují za vzniku sloučenin obecného vzorce Ie a If (tj. sloučenin obecného vzorce I, kde r znamená 1, R² znamená hydroxy a p znamená nulu), zpracováním azetidinonu V silnou bází, jako je lithiumizopropylcyklohexylamid ve vhodném rozpouštědle, jako je THF v přítomnosti nebo nepřítomnosti HMPA při teplotě -78 °C, následovaném adicí aldehydu nebo ketonu obecného vzorce VI, kde Ar¹⁰, X, Y, R', R¹, R³, m, n a q mají význam uvedený výše. Podobně jako v případě způsobu A, chránící skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰, R' a R² mohou být v případě potřeby odstraněny.

Tímto způsobem se připraví několik možných diastereomerů, které se oddělí kombinací krystalizace, chromatografie na silikagelu a HPLC, za použití způsobů známých ve stavu techniky. Zbývající diastereomery se získají inverzními reakcemi, jako je Mitsunobuova reakční sekvence uvedená dále, kde jsou uvedeny částečné struktury obecného vzorce If:

„ JLtl ΰ Al³ _ ϊ H

VX-/ í) ^PPh3· HCOzH, DEAD VN-ý ^% 1 I ii) HCI / MeOH | | O^Z 'aČ V*

Ve výše uvedeném známém způsobu DEAD znamená diethylazodikarboxylát a PPh₃ znamená trifenylfosfm. Reakční složky se míchají přes noc při teplotě místnosti a vzniklý ester se převede na odpovídající hydroxysloučeninu se žádanou stereochemií.

-12CZ 288861 B6

Způsob C:

O OH l· (fFřR³), Ϊ (CR'R,)q fm

Ar” (X)

O

Ar^CHoX

T1CI4. TMEDAJ

OH

N^S-^Ar³⁰

Ό

H2O2/

Ar^NHz báze | <------ <

(fR^?R³), I (CFTRi)q

Xm Ar¹⁰ (!*)

P(alkyl)₃ + dialkylazodikarboxylát

X -----------------------------> Ia

Sloučeniny obecného vzorce Ia definované výše se připraví reakcí chirální částice, jako je sloučenina obecného vzorce VIII s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VII, například acidchloridem (L=CI), směsným anhydridem tvořeným fenylfosfordichloridátem (L=OP(O)(Cl)OPh), N-methylpyridiniumesterem tvořeným reakcí kyseliny s N-methyI-2-chlorpyridiniumjodidem (L=2-oxy-N-methylpyridiniumjodid) a 2-thiopyridylesterem tvořeným reakcí acidchloridu a 2-thiopyridinu, přičemž zbývající proměnné jsou definovány výše, enolizací výsledného produktu například T1CI4 a tetramethylethylendiaminem (TMDEA), kondenzací s aldehydem obecného vzorce Ar³⁰CHO, hydrolýzou na odpovídající kyselinu a potom reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s aminem obecného vzorce Ar²⁰NH₂a cyklizací výsledné sloučeniny obecného vzorce X s například s trialkylfosfinem a dialkylazodikarboxylátem. Jako v případě způsobu A, chránící skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰, R' a R² jsou, pokud je to nezbytné, odstraněny. Tento postup je podrobněji popsán ve WO 93/02048.

Způsob D:

VII la + Ib (Π)

-13CZ 288861 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ia, jak je definován výše se připraví reakcí iminu obecného vzorce II, kde Ar²⁰ a Ar³⁰ jsou definovány výše, s derivátem aktivované karboxylové kyseliny obecného vzorce VII jak je definován výše, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin, tributylamin nebo diethylizopropylamin v inertním rozpouštědle, jako je CH2CI2. Opět, jako v případě způsobu A jsou chránící skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰, R', R², pokud je to nezbytné, odstraněny. Použití jiných bází, jako například pyridinu upřednostňuje tvorbu sloučenin obecného vzorce Ib.

ZpůsobE:

NaN(Si(CH₃)₃)2

XIII -------------► ia

V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce XII rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v bezvodém CH2CI2 a zpracuje se s Lewisovou kyselinou, například TÍCI4 při teplotě -60 °C až 0 °C, výhodně při teplotě -25 °C, v suché inertní atmosféře, například pod argonem. Přidá se terciární aminová báze jako je TMDA a směs se míchá při teplotě -60 až 0 °c, výhodně při teplotě -25 °C až -15 °C, po dobu 1 hodiny. Během 5 minut se přidá imin obecného vzorce Ar³⁰CH=NAr²⁰ buď jako čistá látka nebo ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, například v bezvodém CH2CI2 a reakční směs se míchá intenzivně při teplotě -60 °C až 0 °C, výhodně při teplotě -25 °C až -15 °C, po dobu 3 až 6 hodin, výhodně po dobu 4 hodin, dokud reakce není kompletní, což se stanovuje chromatografií na tenké vrstvě. K reakční směsi se přidá kyselina, například kyselina octová a reakční směs se nechá ohřát pomalu a za míchání, během 1 až 3 hodin, výhodně během dvou hodin na teplotu místnosti. Sloučenina obecného vzorce XIII se izoluje extrakcí vhodným rozpouštědlem, například CH₂C1₂ a potom se čistí krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.

Ve druhém stupni se produkt zpracuje silnou nenukleofilní bází, jako je bistrimethylsilylamíd sodný nebo litný při teplotě -78 °C až 10 °C. Po skončení reakce se směs vlije do vodné kyseliny vinné a produkt se izoluje z organické vrstvy. Jako v případě způsobu A, chránící skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰, R', R² jsou, je-li to nezbytné, odstraněny. Tento postup, zahrnující přípravu výchozí látky obecného vzorce XII je rovněž detailněji popsán ve WO 93/02048.

- 14CZ 288861 B6

Způsob F:

Ar³⁰ +

Ar²⁰ (Π)

C-Yn-CCK-Z, R¹ R³ (XV)

XV

DMSO Me₃N-O

O.

'C-Y_n-(C)_ř-Z

R¹

XVI

Ar¹⁰X_mMgBr

AřXLi nebo

Ar¹⁰·

R*

I

Fr '-Xm-(C)_q-Y_n-(C)_rR¹ R³ag'), (no

Ar³⁰ 'Ai²⁰

Sloučeniny obecného vzorce Ig' a Ih' (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená OH), kde R² je chráněná hydroxylová skupina jak je definováno výše a zbývající proměnné jsou definovány výše a zbývající proměnné jsou definovány výše, se připraví reakcí iminu obecného vzorce II a derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce XIV, kde proměnné mají výše uvedený význam, podle způsobu D, následuje oxidace výsledného halogenidu obecného io vzorce XV oxidačním činidlem, jako je trimethylaminoxid, CrO3 nebo ozon v rozpouštědle, jako je DMSO. Výsledný aldehyd nebo keton potom reaguje s arylorganokovovým činidlem (například Ar^l0XmMgBr, Ar^l0XmLi, Ar^l0XmMgCl nebo Ar^l0X_mCeCl2), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce Ig' nebo Ih'. Jak je popsáno výše substituenty Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰ a R²mohou být převedeny známými postupy na žádané substituenty Ar¹, Ar², Ar³ a R².

Způsob G:

H R²

Ar’-<C)<r^Yn4C)rZp

R¹ R³ (XVII) .

R² i

i

Tť (xvm) \_Ar2

Hal i ArVCIq-YlHCIrZp

OH R²

I I n-Bu, NOH nebo rbBuaNOCfOICFs

Ar^CJq-Yn-lCJr-Zp

Ř’ R*

Oj)

’ XVIII

-15CZ 288861 B6

Sloučeniny obecného vzorce li, které mají hydroxysubstituent na postranním řetězci připojeném kAr¹ (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde m znamená 0) se připraví zahříváním sloučeniny obecného vzorce XVII, připravené podle způsobu D výše, kde proměnné mají význam uvedený výše, po dobu 1 až 6 hodin na teplotu 60 °C až 100 °C s halogenačním činidlem jako je N-bromsukcinimid (NBS) ve vhodném rozpouštědle, jako je CCI4 v přítomnosti iniciátoru, jako je benzoylperoxid. Výsledná sloučenina obecného vzorce XVIII, kde Hal znamená Cl, Br nebo I a zbývající proměnné mají význam uvedený výše, se potom zahřívá ve vhodném rozpouštědle, jako je CH₂C1₂ s tetraalkylamoniovou solí, jako je tetra n-butylamoniumhydroxid (n-B^NOH), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce li. Alternativně, sloučenina obecného vzorce XVIII se může zahřívat ve vhodném rozpouštědle, jako je CH₂C1₂ s tetra n-butylamoniumtrifluoracetátem (n-Bu4NOC(O)CF₃) a potom se zpracuje slabou bází, jako je ethanol nasycený NH₃, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce li.

Způsob H:

OH

XX ^redUXCeJ. Ατ’Ο-ΧΗ,-Ο-Υη-ώ,-Ζρ ΑΡ⁰A R³

O

Sloučeniny obecného vzorce Ij (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená OH, R¹znamená Haq znamená 1) se připraví ze sloučeniny XIX ve dvou stupních. V prvním stupni se sloučenina obecného vzorce XIX, kde proměnné mají výše uvedený význam, rozpustí ve vhodném bezvodém rozpouštědle, např. THF, při teplotě -20 °C až 22 °C, výhodně při teplotě 0 °C v suché inertní atmosféře, například pod argonem a za přidání zdroje kovu, například tetrakis(trifenylfosfin)-palladia nebo směsi octanu palladnatého a trifenylfosfinu. K reakční směsi se přidá při teplotě -20 °C až 22 °C, výhodně při teplotě 0 °C organokovová sloučenina obecného vzorce Ar -Χπ,-Met, kde Ar¹⁰, X a m mají význam uvedený výše a Met znamená například ZnCl nebo B(OH)₂ a reakční směs se míchá po dobu 15 minut až 4 hodin, výhodně 1 hodinu a potom se ohřeje na teplotu 22 °C. Přidá se zředěná kyselina, například 1 N HC1 a potom se provede extrakce vhodným organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem (EtOAc), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XX.

Keton obecného vzorce XX se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v CH₃OH, přidá se hydrogenační katalyzátor, například Pd/C a směs se vystaví účinku plynného H₂ pod tlakem 0,984 až 7,031 kg/cm², výhodně pod tlakem 4,218 kg/cm², po dobu 1 až 24 hodin, výhodně pod tlakem 4,218 kg/cm², po dobu 1 až 24 hodin, výhodně po dobu 16 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce Ij jako směs alkoholových diastereomerů, které se oddělí konvenčními způsoby.

Alternativně se rozpustí keton obecného vzorce XX ve vhodném rozpouštědle, například THF, při teplotě -40 °C až 22 °C, výhodně při teplotě 0 °C a potom se přidá vhodné redukční činidlo, jako NaBHi, substituovaný borohydrid (například [cbz-prolin]₃BHNa) nebo boran, případně

-16CZ 288861 B6 v přítomnosti vhodného chirálního promotoru přítomného buď v katalytickém nebo stechiometrickém množství, například chirální boran struktury:

Po přidání zředěné kyseliny, například 1 N HC1 a extrakci vhodným rozpouštědlem se získá sloučenina obecného vzorce Ij. Jak bylo uvedeno výše, chránící skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰ a R², se, je-li to nezbytné, odstraní. Jestliže se použije chirální činidlo nebo chirální promotor, výsledný produkt není racemický.

O R^z

R^b-C-Yn-fC),-^ Chirál Mst.| Ri«o-C_Y.._fQ_r._? (XXI) R^a/ Γ7 L ) ° Cl (xxn) o

Lewis. kys.I

XXII ---------------**

O II

Ar³⁰

OD n-a,» l

/ nebo | 'X XXIII J sililaČ»

2)F’ hydrolýzal xxiv -a-·------Γ* chloracel

R¹O-C-Y„-(C)_r-Zp .

(xxm)

Q

O R*

R™O-Č-Y„(C),-Zp Al³⁰ (xxiv) o Ar²⁰ 'Ar²⁰

O R^z « ¹ IA d-C-Y_n-(C)_r-Z,Ar³⁰

Sloučeniny obecného vzorce XXI, kde R¹⁰ znamená nižší alkyl a zbývající proměnné jsou definovány výše, jsou komerčně dostupné nebo se připraví zpracováním odpovídající 15 karboxylové kyseliny (tj. sloučenin, kde Cl je nahrazen hydroxyskupinou) chloračním činidlem, například SOC1₂ nebo oxalylchloridem, pod suchou atmosférou, v čisté formě nebo ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě 40 °C až 110 °C, výhodně při

-17CZ 288861 B6 teplotě 70 °C; alternativně se může přidat katalyzátor, například dimethylformamid (DMF) a reakce se provede při teplotě 22 °C a přebytek rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Sloučenina obecného vzorce XXI reaguje s chirální složkou, jako je (S)-4-fenyl-2-oxazolidinon podle následujícího postupu: chirální složka se zpracuje silnou bází, jako je alkyllithium, hydrid kovu nebo terciární aminová báze, jako je triethylamin, ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například suchém THF, pod suchou inertní atmosférou, například pod argonem, při teplotě -85 °C až 22 °C, výhodně při teplotě 0 °C po dobu 10 až 60 minut, výhodně po dobu 30 minut. Vzniklý anion reaguje bez izolace se sloučeninou obecného vzorce XXI ve vhodném organickém rozpouštědle, například v suchém THF, pod suchou inertní atmosférou, například pod argonem, při teplotě -85 °C až 22 °C, výhodně při teplotě 0 °C, po dobu 30 až 60 minut, výhodně po dobu 30 minut. Reakční směs se ohřeje na 22 °C a pokračuje se 1 až 12 hodin, výhodně 6 hodin. Přidá se voda a sloučenina obecného vzorce ΧΧΠ se izoluje extrakcí a čistí se krystalizací.

Sloučenina obecného vzorce XXII se zpracuje stejným způsobem jak je popsáno u způsobu E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXIII.

Uzavřený azetidinového kruhu se provede alternativními postupy. Jedna z metod spočívá ve zpracování sloučeniny obecného vzorce XXIII silnou nenukleofilní bází, jako je lithiumbistrimethylsilylamid sodný ve vhodném organickém rozpouštědle, například CH₂C1₂, při teplotě -78 °C až 10 °C, výhodně při teplotě 0 °C. Směs se míchá po dobu 1 až 2 hodin a postupně se zahřívá na teplotu 22 °C. Sloučenina obecného vzorce XXIV se izoluje konvenční extrakcí CH₂C1₂. V dalším, dvoustupňovém způsobu se sloučenina obecného vzorce XXIII nejprve zpracuje slabým silylačním činidlem, například N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem při teplotě 0 °C až 100 °C, výhodně při teplotě 40 °C, po dobu 10 až 60 minut, výhodně 30 minut, potom se zpracuje se zdrojem fluoridového iontu, například s tetrabutylamoniumfluoridem (TBAF) při teplotě 0 °C až 100 °C, výhodně při teplotě 40 °C a potom se míchá po dobu 0,5 až 4 hodiny, výhodně 2 hodiny. Sloučenina obecného vzorce XXIV se izoluje konvenčními extrakčními způsoby.

Sloučenina obecného vzorce XXIV se hydrolyzuje vhodnou bází, například LiOH, ve vhodném rozpouštědle, například 66% CH₃OH ve vodě při teplotě 0 °C až 50 °C, výhodně 22 °C po dobu 1 až 4 hodin, výhodně 2 hodin a potom se extrahuje vhodným rozpouštědlem, například EtOAc. Vzniklá kyselina se převede na acylchlorid, jak je popsáno výše, zpracováním chloračním činidlem, například oxalylchloridem, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIX.

Způsob I:

oxidace

OH i (XXVI) o redukce Ar¹XXVI --------►

OH I

-18CZ 288861 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ik, kde Ar¹, Ar², Ar³ a R¹ mají význam uvedený výše, jeden ze symbolů X a Y znamená -CH2CH2- a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující -CH2CH2-, —CH₂—, -CH(nižší alkyl)-, -CH(di-nižší alkyl) a vazbu, se připraví oxidací alkenu obecného vzorce XXV, kde jeden ze symbolů X' a Y' znamená -CH=CH- a druhý znamená -CH=CH-, 5 —CH₂—, -CH₂CH2-, -CH(nižší alkyl)-, -CH(di-nižší alkyl) nebo vazbu a zbývající proměnné mají význam uvedený výše se připraví následujícím dvoustupňovým postupem.

Sloučenina obecného vzorce XXV, která se připraví podle postupu D výše, se zpracuje oxidačním činidlem, jako je SeO₂, fenylselenový anhydrid nebo CrO₃ ve vhodném rozpouštědle, 10 jako je dioxan při teplotě 22 °C až 100 °C po dobu 0,5 až 12 hodin. Po zreagování výchozí látky, což se stanoví chromatografií v tenké vrstvě, nebo po 12 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 22 °C a produkt XXVI se izoluje extrakcí.

Ve druhém stupni se allylalkohol obecného vzorce XXVI rozpustí ve vhodném rozpouštědle, 15 například v EtOAc, přidá se hydrogenační katalyzátor, například Pd/C a směs se vystaví účinku plynného vodíku pod tlakem 0,984 až 3,515 kg/cm² po dobu 1 až 12 hodin. Hydrogenační katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se sloučenina obecného vzorce Ik.

-19CZ 288861 B6

Způsob J:

(XXVII)

R

AřO-Xnráq-Y,

R¹

F 2 ?^r ai“ /“ ^R’ cf~\^ ' (xxvma)

L + V⁰

R O Br a3o Αγ’»-Χ„-(Ο),-Υ?Μ-/

(xxvmb)

XXVIIIa

DMgfTFAh a)t-Bu-NHrBH3

(XXIXa) (TMS)₃SiH XXIXa -------**

R Ατ’Ο-Χπ,-ίΟ)

R¹

(Im) (hlavní)

i)Mg(TFA)₂ 7 OH _Apo

XXVIIIb Ar^-X^-ÍCl^^Sp/ ói (XXIXb) ⁰ Ar²⁰ (TMS)₃SiH XXIXb -------** ^In (hlavní) + Im (vedlejší)

Alkoholy obecného vzorce Im a In (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená -OH, R³znamená vodík a p znamená 0) se selektivně připraví z ketonů obecného vzorce XXVII ve třech

-20CZ 288861 B6 stupních, které zahrnují bromaci, redukci a debromaci. Jelikož stereochemie hlavních izomerů alkoholů XXIXa XXIXb jsou různé, lze selektivně připravit oba alkoholy.

Ve výše uvedeném postupu se keton obecného vzorce XXVII, který se připraví oxidací 5 odpovídající hydroxysloučeniny dobře známými způsoby halogenuje, například zpracováním v inertním rozpouštědle, například THF s NaH a poté N-bromsukcinimidem, přičemž se získá směs 3-bromketonů obecného vzorce XXVIII (a a b). Sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa aXXVIIIb se odděleně redukují na odpovídající alkoholy, například zpracováním strifluoracetátem hořečnatým (Mg(TFA)₂) a t-butylaminboranem (t-bu-NH₂-BH₃) v inertním 10 rozpouštědle, jako je THF, při teplotě -78 °C až 0 °C. Vzniklé alkoholy XXIX se dehalogenují zpracováním tris(trimethylsilyl)silanem ((TMS)₃SiH) v rozpouštědle, jako je toluen, v přítomnosti radikálového iniciátoru, jako je 2,2'-azobisizobutyronitril (AIBN), přičemž se získá směs izomerů Im a In, která se rozdělí obvyklými způsoby na jednotlivé enantiomery, například vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Opět, pokud je to nezbytné, chránící 15 skupiny na Ar¹⁰, Ar²⁰, Ar³⁰ a R' se odstraní.

Všechny výchozí sloučeniny III, V, VI, VII, VIII, XIV, XVII, XXI a XXV jsou komerčně dostupné nebojsou dobře známé ve stavu techniky a připraví se známými způsoby.

Reaktivní skupiny, nezahrnuté do výše uvedených způsobů, se během reakce mohou chránit konvenčními chránícími skupinami, které se odstraní po reakci pomocí standardních způsobů. Následující tabulka uvádí některé typické chránící skupiny.

Tabulka 1

Chráněná skupina	Chráněná skupina s chránící skupinou
-COOH >NH -nh₂ -OH	-COOalkyl, -COObenzyl, -COOfenyl >NCOalkyl, >NCObenzyl, >NCOfenyl >NCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃,>NC(O)OC(CH₃)₃ch₃ 1 >N-benzyl, >NSi(CH₃)₃, >NSi-C(CH₃)₃ 1 ch₃ o o ch₃ 1 -OCH₃, -OCH₂OCH₃, -OSí-C(CH₃)₃ 1 ch₃ -OSí(CH₃)₃ nebo -OCH₂fenyl

Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny podle vynálezu snižují hladinu lipidů v séru, zejména pak hladinu cholesterolu v séru. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují 30 intestinální absorpci cholesterolu a významně snižují tvorbu esterů cholesterolu v játrech u zvířecích modelů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy hypocholesterolemní činidla

-21 CZ 288861 B6 díky jejich schopnosti inhibovat intestínální absorpci a/nebo esterifikaci cholesterolu. Jsou tedy užitečné při léčení a prevenci aterosklerózy u savců, zejména u lidí.

In vivo aktivitu sloučenin obecného vzorce I lze stanovit následujícím způsobem.

Křečkům, kteří se rozdělí do skupin po šesti, se sedm dnů podává regulovaná cholesterolová dieta (Purina Chow č. 5001 obsahující 0,5 % cholesterolu). Sleduje se spotřeba jídla, aby se zjistilo množství cholesterolu v jídle pro srovnání s testovanými sloučeninami. Zvířatům se podává testovaná sloučenina jednou denně od počátku podávání diety. Dávkování se provádí orální trubicí, přičemž dávka obsahuje 0,2 ml čistého kukuřičného oleje (kontrolní skupina) nebo roztoku (nebo suspenze) testované sloučeniny v kukuřičném oleji. Všechna umírající zvířata nebo zvířata ve špatném stavu se utratí. Po sedmi dnech se zvířatům dá intramuskulámí narkóza injekcí ketaminu a usmrtí se dekapitací. Pro analýzu lipidů v plazmě se krev odebere do uzavřených zkumavek obsahujících EDTA, pro analýzu lipidů vtkáni se odeberou játra. Postup analýzy lipidů je popsán (Schnitzer-Polokoff, R. a spol., Comp. Biochem. Phisiol., 99A, 4(1991), str. 665-670) a data jsou uvedeny jako procenta snížení lipidů ve srovnání s kontrolou.

Tento vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Sloučeniny obecného vzorce I se podávají jakoukoliv konvenční dávkovou formou, jako je tobolka, tableta, prášek, sáček, suspenze nebo roztok. Formulace a farmaceutické prostředky se připravují za použití konvenčních farmaceuticky přijatelných excipientů a přísad a konvenčních způsobů. Mezi farmaceuticky přijatelné excipienty a přísady patří netoxická slučitelná plnidla, vazebná činidla, dezintegrační činidla, pufřy, ochranná činidla, antioxidační činidla, mazadla, ochucovací činidla, zahušťovadla, barvicí činidla, emulgační činidla pod.

Denní hypocholesterolemní dávka sloučeniny obecného vzorce I je 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodně 0,1 až 15 mg/kg. Pro průměrnou hmotnost 70 kg je tedy denní dávka 5 mg až 1000 mg léčiva za den, která se podává jako jediná dávka nebo je rozdělená na 2 až 4 dávky. Přesná dávka však závisí na ošetřujícím lékaři, na aktivitě podávané sloučeniny a na věku, hmotnosti, stavu a reakci pacienta.

Při kombinovaném použití podle vynálezu, kdy se hydroxysubstituovaný azetidinon podává v kombinaci s inhibitorem biosyntézy cholesterolu, činí typická denní dávka inhibitoru biosyntézy cholesterolu 0,1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti za den, v jedné nebo několika dávkách, obvykle podávané jednou nebo dvakrát denně. Například pro inhibitory HMG CoA reduktázy obsahuje jedna dávka 10 až 40 mg na dávku, která se podává 1 až 2 krát denně, takže celková denní dávka činí 10 až 80 mg na den a pro ostatní inhibitory biosyntézy cholesterolu obsahuje jedna dávka 1 až 1000 g na dávku, která se podává 1 až 2 krát denně, takže celková denní dávka činí 1 mg až 2000 mg na den. Přesná dávka kterékoliv složky kombinace však závisí na ošetřujícím lékaři, na aktivitě podávané sloučeniny a na věku, hmotnosti, stavu a reakci pacienta.

Jestliže se složky kombinace podávají odděleně, počet dávek pro každou složku podávaných denně nemusí být nezbytně stejný, například jestliže jedna složka vykazuje větší dobu účinku, pak může být podávaná s menší frekvencí.

Jelikož se tento vynález týká snižování hladin cholesterolu v plazmě působením kombinace aktivních složek, kde uvedené aktivní složky se mohou podávat odděleně, vynález se také týká kombinace oddělených farmaceutických prostředků ve formě sestavy. Tj. sestava je tvořena dvěma oddělenými jednotkami, které se kombinují: inhibitor biosyntézy cholesterolu a inhibitor absorpce cholesterolu typu hydroxysubstituovaného azetidinonů. Sestava je obzvlášť vhodná v případech, kdy jednotlivé složky musí být podávány v různých dávkových formách (například orálně nebo paranterálně) nebo když jsou podávány v různých intervalech dávkování.

-22CZ 288861 B6

Dále budou uvedeny příklady pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Uvedená stereochemie je relativní, pokud není uvedeno jinak. Termíny cis a trans se týkají relativní orientace azetidinových poloh 3- a 4-, pokud není uvedeno jinak. Termín „J“ se týká protonové NMR interakční konstanty v hertzech (Hz) mezi 3- a 4-substituovanými protony azetidinonu. Všechna NMR data jsou, pokud není uvedeno jinak, v CDC1₃ roztoku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Připraví se čerstvý roztok lithiumdiizopropylamidu (LDA) rozpuštěním diizopropylaminu (1,19 g, 11,8 mmol) v bezvodém THF (20 ml) při teplotě -78 °C pod argonem. Přidá se n-butyllithium (4,9 ml, 11,8 mmol, 2,4 M v hexanech) a míchá se 0,5 hodiny při teplotě -78 °C. K tomuto chladnému roztoku se přidá 4-fenylbutyrolakton (1,75 g, 10,8 mmol) v THF (4 ml) během 0,25 hodiny a reakce se udržuje na teplotě pod -65 °C. Dále se míchá po dobu 0,25 hodiny při teplotě -78 °C a přidá se 4-methoxybenzylidenanisidin (2,33 g, 11,00 mmol) v THF (8 ml) během 1 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se pomalu zahřeje během 1 hodiny na teplotu -50 °C. Reakční směs se potom ochladí na nízkou teplotu pomocí 1 N HC1 (12 ml). Reakční směs se rozdělí mezi ether a 1NHC1, etherová vrstva se promyje vodou, etherové extrakty se spojí, suší přes MgSO₄ a koncentrují se ve vakuu. Krystalizací surového zbytku (3 g) ze směsi EtOAc a etheru se získá 1,54 g sloučeniny A. Opětnou koncentrací filtrátu a chromatografií na silikagelu 60, za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá další sloučenina A (0,385 g) a rovněž sloučenina B (0,420 g)

Sloučenina A: Teplota tání 218-220 °C, IČ 1730 cm^-1, Cl (Μ*Ή) 374, J = 5,9 Hz.

Sloučenina B: Teplota tání 74-76 °C, IČ 1730 cm^-1, Cl (MH) 374, J = 2,3 Hz.

Za použití podobného způsobu a vhodných výchozích látek se získá sloučenina IC:

Q O° OoH JZJ ⁰ o

Cl (Μ*Ή) 464, J = 2,3 Hz

-23CZ 288861 B6

Příklad 2

K roztoku sloučeniny A z příkladu 1 (0,5 g, 1,3 mmol) vbezvodém pyridinu (2,7 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,63 ml, 6,7 mmol). Směs se míchá 16 hodin, zředí se CH2CI2 a promyje se 3x 1 NHC1, lx NaCl (nasycený roztok) a lx vodou. Organická vrstva se koncentruje do sucha a zbytek se krystalizuje zEtOAc a získá sloučenina uvedená v názvu (0,46 g), teploty tání 167-169 °C, IČ 1745 cm’¹, El (M⁺) 415, J = 5,9 Hz.

Příklad 3

Připraví se čerstvý roztok lithiumizopropylcyklohexylamidu (LICA) přidáním n-butyllithia (2,84 ml, 1,6 M roztoku) k roztoku izopropylcyklohexylaminu (0,75 ml) vTHF (100 ml) při teplotě -78 °C. Rozpustí se N-fenyl-4-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon (1,0 g) vTHF (8 ml) a pomalu se přidává k roztoku LICA při teplotě -78 °C. Po 20ti minutovém míchání se přidá aldehyd 3-fenylpropanové kyseliny (0,54 g) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí 10% KHSO4 a produkt se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl. Extrakt se koncentruje a zbytek se čistí na silikagelu 60 za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 15:85 jako elučního činidla a získá se 1,5 g produktu jako směs diastereomerů. Diastereomery se rozdělí HPLC na silikagelu a získají se diastereomery 3A, 3B a 3C.

-24CZ 288861 B6

	(T	OMe	IHvCDCIj: 7,32-7,18 (m, 11H); 7,08-6,99 (m, 1H); 6,89 (d, J=9 Hz, 2H); 4,80 (d, J=2,4Hz, 1H); 4,10-4,00 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,20-3,16 (m, 1H); 2,90-2,67 (m, 2H); 2,15-1,85 (m, 3H)
OH Ό	0 N 0
3A
			OMe	1H v CDC1₃: 7,35-7,10 (m, 11H);
		OH	0	7,08-6,99 (m, 1H); 6,89 (d, J=9 Hz, 2H);
				5,09 (d, J=2,4Hz, 1H); 4,26-4,14 (m,lH);
	u		N	3,79 (s, 3H); 3,21-3,14 (m, 1H);
		o	O	2,89-2,57 (m, 2H); 2,10-1,85 (m, 3H)
3B
				1H v CDC1₃: 7,30-7,00 (m, 10H); 6,99
		OH	0	(d, J=8 Hz, 2H); 6,83 (d, J=9 Hz, 2H);
				5,12 (d, J=5,5 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H);
	Cr			3,75-3,63 (m, 1H); 3,52 (dd, J=9,5 Hz,
		ry		1H); 2,71-2,57 (m, 1H); 2,49-2,33 (m,lH);
			o	1,68-1,50 (m, 1H); 1,47-1,31 (m,lH)
3C

Diastereomery 3A, 3B a 3C se dále oddělí podle následujících reakčních schémat:

3A chiralcel OD HPLC

8:92 IPA: Hex

3B chiralcel OD HPLC 8:92 IPA: Hex

-25CZ 288861 B6

(Následující CD spektrální data [0] jsou všechna získána v CH₃OH).

3D) [θ]_227πΜ = +2,0xl0⁴ cm²/dM, [0]₂₄inM = -4,6x10⁴ cm²/dM.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₅H₂₅NO3.0,25 H₂O: C 76,6; H 6,56; N 3,57; nalezena: C 76,66; H 6,49; N 3,64.

3E) [0]_227nM = -l,95xl0⁴ cm²/dM, [0]_241nM = +4,45xl0⁴ cm²/dM.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₅H₂₅NO₃.0,5 H₂O: C 75,73; H 6,61; N 3,53; nalezena: C 75,66; H 6,41; N 3,60.

3F) [θ]_226ηΜ = +l,97xl0⁴ cm²/dM, [0]_240nM = -5,22xl0⁴ cm²/dM.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₅H₂5NO₃: C 77,48; H 6,51; N 3,62; nalezena: 77,44; H 6,53; N ,70.

3G) [θ]_226πΜ = -l,78xl0⁴ cm²/dM, [0]_241nM = +4,78xl0⁴ cm²/dM.

(CIMS 388Ή).

3H) [θ]_226ηΜ = +2,24xl0⁴ cm²/dM, [0]₂₄inM = -5,4xl0⁴ cm²/dM.

[a]_D ²⁵ = -54,4° (2,5 mg/ml CH₃OH).

Elementární analýza vypočtena pro C₂₅H₂₅NO₃: C 77,48; H 6,51; N 3,62; nalezena: C 77,11; H 6,50; N 3,72.

31) [θ]₂26πΜ = -2,05xl0⁴ cm²/dM, [0]_241nM = +5,2xl0⁴ cm²/dM.

(CIMS 388Ή).

3J)

-26CZ 288861 B6

K roztoku sloučeniny 3H (132 mg) se přidá DEAD (0,11 ml), P-fenyfi (0,18 g) a HCO₂H (39 ml) v THF (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se rozdělí mezi Et₂O a H₂O. Organická vrstva se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje se do sucha. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1:4a získá se mravenčan. Ten se rozpustí v CH₃OH a přidají se 4 kapky koncentrované HC1. Po 4 hodinách se směs koncentruje ve vakuu a zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1:3a získá se sloučenina 3J.

[θ]_224ηΜ = +2,54x10³ cm²/dM, [0]_239nM = +5,70x10⁴ cm²/dM.

[a]_D ²⁵ —157,6° (2,5 mg/ml CH₃OH).

3K)

Za použití postupu popsaného u 3J se zpracuje sloučenina 31 a získá se sloučenina 3K.

[θ]222ηΜ - -3,4x10³ cm²/dM, [0]_240nM = -5,6x10⁴ cm²/dM.

[a]_D ²⁵ = +167,2° (2,5 mg/ml CH₃OH).

Za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučeniny 3A a 3B se zpracuje N-fenyl—4-(4methoxyfenyl)-2-azetidinon použitím LICA a potom 2-naftylaldehydem a získají se diastereomery 3L a 3M:

-27CZ 288861 B6

Příklad 4

Způsob 1:

Stupeň 1: K refluxujícímu roztoku 4-methoxybenzylidenanisidinu (10,0 g), 41,5 mmol) a tributylaminu (20,8 ml, 87 mmol) v toluenu (100 ml) se po kapkách během 2 hodin přidá 5-bromvaleroylchlorid (8,5 g, 43 mmol) v toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, promyje 3x 1 N HC1, lx vodou a organická vrstva se suší přes MgSO₄. Čištěním na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá 5,1 g (3R,4S)-1,4—bis-(4-methoxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-2azetidinonu (relativní konfigurace), teploty tání 70-73 °C, El (M*) 404, J = 2,3 Hz.

Stupeň 2: K roztoku produktu z 1. stupně (5,1 g, 12,6 mmol) v (CH₃)₂SO (20 ml) se přidá (CH₃)₃N(O) (2,39 g, 31,9 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí EtOAc a 3x promyje vodou. Spojené vodné frakce se extrahují EtOAc. Spojené organické frakce se koncentrují. Spojené organické frakce se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla a získá se 1,4 g (3R, 4S)-l,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-3-azetidinpropanolu (relativní konfigurace), jako olej, El (M⁺) 339, J = 2,3 Hz.

Stupeň 3: K roztoku produktu z 2. stupně (0,734 g, 2,2 mmol) v THF (4 ml) se při teplotě 0 °C během 0,25 hodiny přidá fenylmagneziumbromid (2,4 ml, 2,4 mmol, 1,0 M v THF). Po 1 hodině, během níž se teplota udržuje na 0 °C se přidá voda (5 ml), vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje lx 1 N HC1, suší se přes MgSO₄ a koncentruje se na olejovitý zbytek. Ten se čistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla a získá se 0,372 g sloučeniny uvedené v názvu (směs diastereomerů) ve formě oleje. Cl (ΜΉ) 418.

Separace diastereomerů: Diastereomemí směs z 3. stupně se chromatografuje na koloně Chiralcel OD (Chiral Technologies Corp., PA), za použití směsi hexanu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla a získají se enantiomemě čisté (>98%) diastereomery jak jsou uvedeny dále:

-28CZ 288861 B6

OH fÝ' >. ^z'^z° Q (4A)	Olej, [a]_D ²² = +8,3°, konc.=3 mg/ml v MeOH; Cl (M+H) 418, J = 2,1 Hz.
OH (4B)	Olej, [a]_D ²² = +33,1°, konc.=3 mg/ml v MeOH; Cl (M⁺H) 418. J = 2,1 Hz.
s·* Cf' ⁰ (4C)	Olej, [a]o²² - -8,0°, konc.=3 mg/ml v MeOH; Cl (M⁺H)418. J = 2,1 Hz.
?^H 0°' cv (4D)	Olej, [a]o²² = -29,5°, konc.=3 mg/ml v MeOH; CI(M⁺H)418.J = 2,1 Hz.

Způsob 2:

Stupeň 1: K roztoku l,4-(S)-bis(4-methoxyfenyl)-3-(3(R)-fenylpropyl)-2-azetidinonu (5,04 g, 0,013 mol) v CC1₄ (20 ml) se během 1 hodiny při teplotě 80 °C přidá ve třech stejných částech NBS (2,76 g, 0,0155 mol) a benzoylperoxid (0,24 g, 1,0 mmol). Reakce se sleduje TLC (4 : 1 hexan: EtOAc). Reakční směs se ochladí na 22 °C, přidá se NaHSO₄, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 3x vodou. Organická vrstva se koncentruje a získá se surový produkt.

Cl (M⁺H) 480, *H v CDC1₃ δ FenylCH(OH) = 5,05 ppm.

Stupeň 2: Surový produkt z 1. stupně se rozpustí VCH2CI2 (30 ml) a přidá se 40% n-BuNOC(O)CF₃ ve vodě (30 ml). Dvoufázová reakce se refluxuje 24 hodin, potom se reakční směs ochladí, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 6x vodou. Organická vrstva se koncentruje do sucha a zbytek se ihned rozpustí v ethanolu nasyceném NH₃ (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs částečně vyčistí chromatografií na silikagelu. Dalším čištěním vysokoůčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se získá směs sloučenin 4A a 4B v poměru 1:1. Směs se může dále čistit na koloně Chiracel OD a získají se oddělené sloučeniny 4A a 4B, jak bylo uvedeno výše.

-29CZ 288861 B6

Za použití postupu popsaného v příkladu 4, způsobu 2 se při použití 4(S)-(4-acetoxyfenyl)3(R)-(3-fenylpropyl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinonu jako výchozí látky připraví následující sloučeniny:

		OH •		OH 0	t.t. 87-90 °C HRMS vypočteno C25H25NO4 = 403,1797, nalez. 403,1785;
			*H v CDCh δ Fenyl-CH(OH) =
	A				4,82 ppm.
				-N
			O*”	^0
(4E)
				OH	HRMS vypočteno C25H25NO4 -
		OH		0	403,1797, nalez. 403,1787; ’H v CDCh δ Fenyl-CH(OH) =
	c		Z**.	—N	4,78 ppm.
			O*
(4F)

Příklad 5

K roztoku produktu získaného ve 2. stupni, příkladu 4 (0,230 g, 0,68 mmol) v THF (2 ml) se přidá činidlo získané ze zpracování 4-methoxymethoxyfenylbromidu (0,159 g, 0,736 mmol) v THF (4 ml) při teplotě -78 °C sek.butyllithiem (0,6 ml, 0,78 mol, 1,3 M v hexanech) a potom CeCl₃ (0,186 g, 0,75 mmol). Po 4 hodinách se produkt extrahuje a čistí chromatograficky 15 způsobem popsaným ve 3. stupni příkladu 4 a získá se 0,05 g sloučeniny uvedené v názvu (směs diastereomerů) ve formě oleje. Cl (M⁺H) 478.

-30CZ 288861 B6

Příklad 6

Stupeň 1: K roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonu (41 g, 0,25 mol) vCH₂C1₂ (200 ml) se přidá 4-dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) a triethylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakční směs se ochladí na 0 °C. K reakční směsi se po kapkách během 1 hodiny přidá methyl-4-(chlorformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) jako roztok v CH₂C1₂ (375 ml) a reakční směs se ohřeje na 22 °C. Po 17 hodinách se přidá H₂SO₄ (2 N, 100 ml), vrstvy se rozdělí a organická vrstva se postupně promyje 10% roztokem NaOH, nasyceným roztokem NaCl a vodou. Sušením organické vrstvy přes MgSO₄ a její koncentrací se získá polokrystalický produkt.

Stupeň 2: K roztoku TiCl₄ (18,2 ml, 0,165 mol) vCH₂C1₂ (600 ml) se při teplotě 0 °C přidá izopropoxid titanu (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 minutách se přidá produkt z l. stupně (49,0 g, 0,17 mol) ve formě roztoku vCH₂C1₂ (100 ml). Po 5 minutách se přidá diizopropylethylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu -20 °C a přidá se 4-benzyloxybenzyliden(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) ve formě pevné látky. Reakční směs se intenzivně míchá 4 hodiny při teplotě -20 °C, po kapkách se během 15 minut přidá kyselina octová ve formě roztoku v CH₂Cl₂ a reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C a přidá se H₂SO₄ (2 N). Reakční směs se míchá další hodinu, vrstvy se oddělí, promyjí vodou, znovu oddělí a organická vrstva se vysuší. Krystalizací surového produktu ze směsi ethanolu a vody se získá čistý meziprodukt.

Stupeň 3: K roztoku produktu z 2. stupně (8,9 g, 14,9 mmol) v toluenu (100 ml) se při teplotě 50 °C přidá N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 hodině se přidá pevný TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C další 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu 22 °C, přidá se CH₃OH (10 ml), promyje HC1 (1 N), NaHCO₃(1 N) a nasyceným roztokem NaCl a organická vrstva se suší přes MgSO₄.

Stupeň 4: K roztoku produktu z 3. stupně (0,94 g, 2,2 mmol) v CH₃OH (3 ml) se přidá voda (1 ml) a LiOH.H₂O (102 mg, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 22 °C po dobu 1 hodiny a přidá se další LiOH.H₂O (54 mg, 1,3 mmol). Po celkem 2 hodinách se přidá HC1 (1 N) a EtOAc, vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší a koncentruje ve vakuu. K roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) vCH₂C1₂ se při teplotě 22 °C přidá C1COCOC1 (0,29 ml, 3,3 mmol) a reakční směs se míchá 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Stupeň 5: K míchané suspenzi 4-fluorfenylzinkochloridu (4,4 mmol), připraveném z 4-fluorfenylmagneziumbromidu (1 M v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnCl₂ (0,6 g, 4,4 mmol) se přidá při teplotě 4 °C tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) a produkt ze 4. stupně (0,94 g, 2,2 mmol) ve formě roztoku v THF (2 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a potom 0,5 hodiny při teplotě 22 °C. Přidá se HC1 (1 N, 5 ml) a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se koncentruje, olej se čistí chromatografií na silikagelu a získá se l-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinon:

HRMS vypočteno pro C₂₄Hi₉F₂NO₃: 408,1429; nalezeno 408,1411.

-31 CZ 288861 B6

Stupeň 6: K produktu z 5. stupně (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) se přidá (R)-tetrahydro-lmethyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a směs se ochladí na teplotu -20 °C. Po 5 minutách se během 0,5 hodiny přidá po kapkách komplex borohydrid-dimethylsulfid (2 M v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol). Po celkem 1,5 hodině se přidá CH₃OH a potom HC1 (1 N) a reakční směs se extrahuje EtOAc, přičemž se získá l-(4-fluorfenyl)-3-(R)-[(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl]-4(S)-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon (sloučenina 6A-1) ve formě oleje.

‘H v CDCI3 δ H3 = 4,68, J = 2,3 Hz, Cl (M⁺H) 500.

Za použití (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][l,3,2]oxaazaborolu se získá odpovídající 3(R)-hydroxypropylazetidinon (sloučenina 6B-1).

‘H v CDCI3 δ H3 = 4,69, J = 2,3 Hz, Cl (M⁺H) 500.

K roztoku sloučeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) vethanolu (2 ml) se přidá 10% pd/C (0,03 g) a směs se míchá pod tlakem 4,218 kg/cm² plynného H₂ po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje a získá se sloučenina 6A.

Teplota tání 164-166 °C, Cl (M⁺H) 410.

[a]_D ²⁵ = -28,1° (c 3, CH3OH).

Elementární analýza vypočteno pro C₂4H₂iF₂NO₃: C 70,41; H 5,17; N 4,32; nalezeno: 70,25; H 5,19; N 3,54.

Podobně se zpracuje sloučenina 6B-1 a získá se sloučenina 6B.

Teplota tání 129,5-132,5 °C, Cl (M⁺H) 410.

Elementární analýza vypočteno pro C₂₄H₂iF₂NC>3: C 70,41; H 5,17; N 4,32; nalezeno: C 70,30; H 5,14; N 3,52.

Příklad 6' (alternativní): K roztoku produktu z 5. stupně (0,14 g, 0,3 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá 10% Pd/C (0,03 g) a reakční směs se míchá pod tlakem 4,218 kg/cm² plynného H₂O po dobu 16 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje a získá se směs sloučenin 6A a 6B v poměru 1:1.

Za použití vhodných výchozích látek a podle postupu 1-6 se připraví následující sloučeniny:

OH «Ύ	Cl (M⁺H) 446; HRMS vypočteno C₂₇H₂₇NO₅ = 445,1904, nalez. 445,1890
⁰ 0 (6D)	Cl (M⁺H) 446; HRMS vypočteno C₂5H₂₅NO₄ = 445,1904, nalez. 445,19111

-32CZ 288861 B6

Příklad 7

Stupeň 1:

K roztoku sloučeniny 7a (1,0 g, 2,1 mmol v dioxanu (10 ml) se přidá SeO₂ (1,33 g, 11,98 mmol) a voda (0,25 ml, 14 mmol) a směs se zahřeje na teplotu 100 °C. Po 1 hodině se reakční směs ío ochladí na teplotu místnosti a extrakcí se izoluje surový produkt jako diastereomemí směs (1 : 2) alkoholů 7b-A a 7b-B. Tato směs se čistí HPLC na koloně Dynamax silica, kde se rozdělí diastereomery 7b-A a 7b-B.

Diastereomer 7b-A (R): olej, J₃₄ = 2,3 Hz δ CH(OH) = 4,86 (t),

HRMS C₃₂H₂₉NO₄ vypočteno: 491,2097, nalezeno: 491,2074.

Diastereomer 7b-B (R): olej, J₃₄ = 2,3 Hz, δ CH(OH) = 5,06 (t),

HRMS C₃₂H₂₉NO₄ vypočteno: 491,2097; nalezeno: 491,2117.

Stupeň 2: K roztoku diastereomeru A z 1. stupně (58 mg, 0,12 mmol) v EtOAc (2 ml) se přidá 10% Pd/C (20 mg) a směs se míchá při teplotě 22 °C pod plynným H₂ (0,984 kg/cm²) po dobu 12 hodin. Filtrací a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu jako polotuhá látka.

Teplota tání 90-92 °C, J₃₄ = 2,3 Hz, δ CH(OH) = 4,1 (m),

HRMS C₂₅H₂₅NO₄ vypočteno: 403,1783; nalezeno: 403,1792.

Příklad 8

K roztoku produktu z příkladu 4A (90 mg, 0,2 mmol) v CH₂C1₂ se přidá acetylchlorid (80 mg, 1,0 mmol) a pyridin (8 mg, 0,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se

-33CZ 288861 B6 voda, vrstvy se oddělí a izoluje se odpovídající acetoxysloučenina 8A. Podobným způsobem se zpracují produkty z příkladů 4B, 6B a 6A a získají se následující sloučeniny 8B, 8C a 8D:

8A: l,4(S)-bis-(4~methoxyfenyl)-3(R)-(3R)-acetoxy-3-fenylpropyl)-2-azetidinon. Cl (M⁺H)460, HRMS C28H29NO5 vypočteno: 459,2044; nalezeno: 459,2045.

8B: l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-3(R)-(3S)-acetoxy-3-fenylpropyl)-2-azetidinon. Cl (M⁺H)460, HRMS C28H29NO5 vypočteno: 459,2044; nalezeno: 459,2048.

8C: 4(S)-(4-acetyloxyfenyl)-3((R)-3(R)-acetyloxy-3-(4-fluorfenyl)propyl)-l-(4-fluorfenyl)2-azetidinon. FAB MS 493,4, HRMS C₂₈H₂₅F₂NO₅ vypočteno: 493,1695; nalezeno: 493,1701.

8D: 4(S)-(4-acetyloxyfenyl)-3((R)-3(S}-acetyloxy-3-(4-fluorfenyl)propyl)-l-(4-fluorfenyl)2-azetidinon. FAB MS 493,4 HRMS C28H25F2NO5 vypočteno: 493,1695; nalezeno: 493,1694.

Za použití vhodných výchozích látek podle postupu uvedeného v příkladu 6 se připraví l-(4chlorfenyl)-3(R)-(hydroxy-3-(4-chlorfenyl)propyl)-4(S)-(4—hydroxyfenyl)-2-azetidinon. Za použití postupu uvedeného v příkladu 8 se připraví následující diacetáty 8E a 8F:

⁰ (8E)	Cl (M⁺H) 527; *H CDC1₃ 5 H3' = 4,65
¥ 0 i (8F) ^Cl	Cl (ΜΈ) 527; *H CDC1₃ δ H3' = 4,67

Příklad 9

Stupeň 1: Pyridiniumchlorchroman (2,4 g, 11 mmol) a CH₃CO2Na (20 mg) se přidá k roztoku l-fenyl-3-(3(-fenyl-l-hydroxypropyl)-4-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinonu (2,35 g, 6,1 mmol)

-34CZ 288861 B6 v CH2CI2. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, přidá se silikagel (40 g) a koncentruje se do sucha. Mžikovou chromatografií zbytku za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1 : 4 se získá olej (1,98 g, výtěžek 85 %).

Ή NMR 2,85-2,95 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (d, 1H, J 2,6), 5,42 (1H, d, J 2,6), 6,85 (dd, 2H, J 2,8), 7,05 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 11H).

Stupeň 2: K roztoku produktu z 1. stupně (1,78 g, 4,62 mmol) v THF se při teplotě -10 °C přidá NaH (115 mg, 4,8 mmol). Po 15 minutách se přidá NBS (865 mg, 4,85 mmol) a směs se míchá 20 minut. Potom se přidá 1 N HC1 a směs se rozdělí mezi EtOAc a solanku. Organická vrstva se oddělí, suší přes MgSO₄ a koncentrací se získá olej. Mžikovou chromatografií oleje za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1 : 10 se odebírá prvně sloučenina 9a jako pěnová pevná látka (830 mg, výtěžek 39 %, FAB MS 466/464, MTl) a potom sloučenina 9b jako bezbarvá pevná látka (1,1 g, výtěžek 51 %, FAB MS 466/464, M⁺H).

Stupeň 3a: K roztoku 9a (0,68 g, 1,46 mmol) v THF (5 ml) se při teplotě -50 °C přidá Mg(OCOCF3)₂.CF3CO₂H (7,3 ml 1 M roztoku v Et₂O). Reakční směs se míchá 5 minut a potom se přidá t-Bu-NH2-BH₃ (254 mg, 2,92 mmol). Po 15 minutách se teplota reakční směsi nechá během 20 minut vystoupit na 0 °C, přidá se 1 N HC1 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi EtOAc a solanku. Organická vrstva se koncentruje a vzniklý olej se rozpustí ve směsi CH2CI2: CH3OH (1 : 1) a přidá se ethanolamin (2 mmol). Po 15 minutách se reakční směs koncentruje a zbytek se rozdělí směsí EtOAc : 1 N HC1. Organická vrstva se promyje solankou a suší přes MgSO₄ a získá se olej. Tento olej se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1:4a získá se sloučenina 9a-l jako bezbarvá pevná látka, jako směs diastereomerů v poměru 4 : 1, v množství 0,52 g, výtěžek 76 %, SIMS 468/466 (M⁺H).

Stupeň 3b: Za použití sloučeniny 9b jako výchozí látky a za použití postupu podobného ve stupni 3a s rozpouštědlem CH₂C1₂ se získá sloučenina 9b—1 v 80% výtěžku jako směs diastereomerů v poměru 13:1 (SIMS 468/466 M⁺H).

Stupeň 4a: Roztok 9a-l (0,27 g, 0,58 mmol) a AIBN (18 mg) v toluenu (40 ml) se po kapkách přidá při teplotě 80 °C během 40 minut k roztoku (TMS^SiH (1,0 ml) v toluenu. Po 1 h se přidá další AIBN (5 mg) a reakce pokračuje při teplotě 80 °C další 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a koncentruje, zbytek se rozpustí v CH3CN a 3x se promyje hexanem. Vrstva s CH3CN se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu jako racemická směs (0,25 g). Tento olej se čistí HPLC za použití kolony Chiralcel OD a získá se sloučenina 3H (hlavní produkt) a 3J (vedlejší produkt).

Stupeň 4b: Za použití postupu uvedeného ve stupni 4a a za použití sloučeniny 9b—1 jako výchozí látky se získá olej. Tento olej se čistí mžikovou chromatografií za použití směsi EtOAc a hexanu v poměru 1:3a získá se racemická sloučenina uvedená v názvu (výtěžek 70 %). Tento olej se čistí HPLC za použití kolony Chiralcel OD a získá se sloučenina 3J (hlavní produkt) a 3H (vedlejší produkt).

Příklad 10

-35CZ 288861 B6

Stupeň 1: Za použití postupu uvedeného v příkladu 3, s použitím l-(4-fluorfenyl}-4-(4terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)-2-azetidinonu se získá l-(4-fluorfenyl-3-(3-fenyl-l-hydroxypropyl)-4(4-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl)-2-azetidinon.

Stupeň 2: Roztok cis-azetidinonu z 1. stupně (0,25 g) v CH₃CN (21 ml) se zpracuje 48% vodnou HF (2,5 ml). Po 18 hodinách se reakční směs zředí studenou H₂O a extrahuje se Et₂O. Vrstva Et₂O se promyje 2x H₂O, zředěným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší se přes MgSO₄a koncentruje. Kiystalizací zbytku ze směsi EtOAc a hexanu v poměru 1 : 2 se získá sloučenina 10 uvedená v názvu jako bezbarvé jehličky (123 mg, výtěžek 64 %), teplota tání 168-171 °C.

Elementární analýza vypočtena pro C₂₄H₂₂O₃FN: C 73,64; H 5,66; N 3,58; nalezena C 73,32; H 5,65; N 3,68.

Příklady následujících prostředků představují některé dávkové formy podle vynálezu. V každém z nich pojem „účinná sloučenina“ znamená sloučeninu obecného vzorce I.

Příklad A

Tablety

č.	složka	mg/tabletu	mg/tabletu
1	účinná sloučenina	100	500
2	laktóza	122	113
3	kukuřičný škrob pro potraviny jako 10% (hmot.) pasta ve vyčištěné vodě	30	40
4	kukuřičný škrob pro potraviny	45	40
5	stearát hořečnatý	3	7
	Celkem	300	700

Postup přípravy

Složky č. 1 a 2 se míchají ve vhodném mixéru 10 až 15 minut. Tato směs se granuluje se složkou č. 3. Pokud je to nutné, vlhké granule se rozemelou přes hrubé síto (např. 0,63 cm). Vysušené granule se prosejí, pokud je to nutné a smíchají se složkou 4. Směs se míchá 10 až 15 minut. Přidá se složka č. 5 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vlisuje do vhodného tvaru a odváží 30 se na vhodném tabletovacím stroji.

Příklad B

Tobolky

č.	složka	mg/tobolku	mg/tobolku
1	účinná sloučenina	100	500
2	laktóza USP	106	123
3	kukuřičný škrob pro potraviny	40	70
4	stearát hořečnatý (NF)	4	7
	Celkem	250	700

-36CZ 288861 B6

Způsob přípravy

Složky č. 1, 2 a 3 se míchají ve vhodném mísiči 10 až 15 minut. Přidá se složka 4 a směs se míchá 1 až 3 minuty. Směs se vhodným strojem pro plnění tobolek naplní do vhodných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny.

Shora popsanými testovacími postupy byla pro sloučeniny příkladů získána následující in vivo data. Data jsou uvedena jako procenta změny (tj. procenta snížení esterů cholesterolu) proti kontrole, tj. negativní čísla znamenají pozitivní účinek spočívající ve snížení množství lipidů.

	% Redukce			% Redukce
Př.	Cholest.	Estery	Dávka	Př.	Cholest.	Estery	Dávka
č.	v séru	cholest.	mg/kg	č.	v séru	cholest.	mg/kg
IA	-23	0	50	4C	-12.5	0	3
1B	-15	-39	50	4D	9	0	7
IC	14	0	50	4E	0	-46	3
2	0	0	50	4F	-29	-95	3
3A	-31	-69	50	5	0	-64	10
3C	-60	-92	50	6A	-59	-95	1
3D	-17	-61	10	6A-1	-43	-93	1
3E	0	0	10	6B	^10	-92	3
3F	-29	-77	10	6C	0	-48	3
3G	-16	-38	10	6D	-46	-95	10
3H	-41	-86	10	8A	0	-44	3
31	0	-22	10	8B	-50	-95	3
3J	0	0	3	8C	-14	-37	1
3K	0	0	10	8D	-49	-98	1
3L	-15	-21	10	8E	-22	-66	3
3M	0	-22	10	8F	-43	-94	1
4A	0	-54	5	10	-26	-77	3
4B	-37	-89	8

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Hydroxysubstituované azetidinony obecného vzorce I v němž

Ar a Ar² značí jednotlivě C6_ioaryl, R⁴-substituovaný Ce-ioaryl, kondenzovaný benzo-C6_ioaryl nebo R -substituovaný kondenzovaný benzo-Ce_ioaryl,

-37t

Ar je Ce-ioaryl nebo R⁵-substituovaný C^i_Oaryl,

X, Y a Z jsou jednotlivě -CHy-, -CH(C]_4alkyl)- nebo -C(di-Ci^alky 1)—,

R a R² značí jednotlivě -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹ nebo -OCONR⁶R⁷,

R¹ a R³ jsou jednotlivě vodík, C^alkyl nebo C^ioaryl, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, m, n a p značí jednotlivě 0, 1, 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že alespoň jeden z indexů q a r je 1 a součet m, n, p, q a r je 2, 3, 4, 5 nebo 6, a dále s tou podmínkou, že znamená-li p 0 a r znamená 1, je součet m, q a η 1,2,3,4 nebo 5,

R⁴ značí 1 až 5 substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující CMalkyl, -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, -O(CH2)!_₅OR⁹, -O(CH2)i_5OR⁶, -OCONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶SO2Cwoatyl, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(O)0_2-C1_4alkyl, -SfOjo-z-CMoatyl, -S(0)o_2R⁹, -OCCHOwo-COOR⁶, -O(CH2)_W0CONR⁶R⁷, -<C2_talkylen)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF3, -CN, -NO₂ a halogen,

R⁵ značí 1 až 5 substituentů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující -OR⁶, -OCOR⁶, -ocoor⁹, -o(ch₂k₅or⁶, -oconr⁶r⁷, -nr⁶r\ -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR⁹, -NR⁶CONR⁷R⁸, -NR⁶SO2R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -S(0)o_₂R⁹, -O(CH2),_10COOR⁶, -0(CH2)]_ioCONR⁶R⁷, -(C^alkylenjCOOR⁶ a -CH=CH-COOR⁶,

R⁶, R⁷ a R⁸ značí jednotlivě vodík, CMalkyl, C6_ioaryl nebo C^ioarylem substituovaný Ci^alkyl,

R⁹ je C_Malkyi, C₆_i₀aryl nebo Ce-ioarylem substituovaný Ci^alkyxl, přičemž C₆„|₀aryl značí fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

2. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž Ar¹ a Ar² značí jednotlivě Có-ioaryl nebo R⁴-substituovaný Ce-ioaryl a všechny ostatní symboly Ar³, X, Y, Z, R, R², R¹, R³, q, r, m, n, p, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají významy uvedené v nároku 1, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

3. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž

Ar¹ a Ar² značí jednotlivě Ce-ioaryl, R⁴-substituovaný Ce-ioaryl, kondenzovaný benzo-C6_ioaryl nebo R⁴-substituovaný kondenzovaný benzo-C^ioaryl,

Ar³, X, Y, Z, R, R², R¹ a R³ mají významy jako v nároku 1, q, r, m, n, a p mají významy jako v nároku 1, s tou podmínkou, že alespoň jeden z indexů q a r je 1 a součet m, n, p, q a r je 1,2, 3,4, 5 nebo 6,

R⁴ značí 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující Cj^alkyl, -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, -O(CH2)!_50R⁹, -OCONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR⁹, -NR⁶CONR⁷R⁸, -NR⁶SO2-C₁^alkyl, -NR⁶SOr-C₆_₁₀aryl, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶,

-38CZ 288861 B6

-SO₂NR⁶R⁷, -S(0)o_2-C^10aryl, -O(CH2)w0-COOR⁶, -O(CH2)_M0CONR⁶R⁷, -NO₂ a halogen,

R⁵ značí -OR⁶, -OCOR⁶, -OCOOR⁹, -O(CH2)i_5OR⁶, -OCONR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶COOR⁹, -NR⁶CONR⁷R^s, -NR⁶SO2-CMalkyI, -^‘SCfi-Ce-ioaryl, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO2NR⁶R⁷, -SCO^-C^alkyl, -SÍOKr-C^oaryl,

-O(CH₂)!.i₀COOR⁶ nebo -O(CH₂)i_i₀CONR⁶R⁷ a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky použitelné soli.

4. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 2, uvedeného obecného vzorce I, v němž Ar¹ a Ar² značí jednotlivě fenyl nebo Ř⁴-substituovaný fenyl a R³ je R⁵-substituovaný fenyl přičemž R⁴ a R⁵ a ostatní substituenty mají významy jako v nároku 2.

5. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 4, uvedeného obecného vzorce I, v němž Ar¹ je R⁴-substituovaný fenyl, kde R⁴ je halogen, a ostatní substituenty mají významy jako v nároku 4.

6. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 4, uvedeného obecného vzorce I, v němž Ar² je R⁴-substituovaný fenyl, v němž R⁴ je halogen nebo -OR⁶, kde R⁶ je Ci^alkyl nebo vodík, a Ar³ je R⁵-substituovaný fenyl, v němž R⁵ je -OR⁶, kde R⁶ je C^alkyl nebo vodík, a ostatní substituenty jsou jako v nároku 3.

7. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 5 uvedeného obecného vzorce I, v němž X, Y a Z značí jednotlivě -CH₂- a ostatní substituenty jsou jako v nároku 3.

8. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 3, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ a R³ značí jednotlivě vodík a ostatní substituenty jsou jako v nároku 3.

9. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 3, uvedeného obecného vzorce I, v němž R a R² značí jednotlivě -OR⁶, kde R⁶ je vodík, a ostatní substituenty jsou jako v nároku 3.

10. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 3, uvedeného obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1 a p je 2 a substituenty jsou jako v nároku 3.

11. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 3, uvedeného obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, qje 1, pje 2, Z je-CHr-a Rje-OR⁶, kde R⁶ a ostatní substituenty jsou jako v nároku 3.

12. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 9, uvedeného obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, q je 1 a p je 2 a substituenty jsou jako v nároku 3. ^{13 14}

13. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároku 9, uvedeného obecného vzorce I, v němž m, n a r značí jednotlivě nulu, qje 1, pje 2, Z je -CH₂- a R je -OR⁶, kde R⁶ a ostatní substituenty mají významy jako v nároku 3.

14. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároků 3,4 a 7 až 13, jimiž jsou rel-(2'R,3R,4R)-3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(2'R,3R,4S)-3-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(3S,4S)-3-(l-hydroxy-2-fenylpropyl)-4-(methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-(3 S,4R)-3-( 1 -hydroxy-3-feny lpropyl)-4-(4-methoxyfenyl)-1 -fenyl-2-azetidinon, 3(R)-3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon,

-39CZ 288861 B6

3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinona rel-(3R,4S)-3-(3-hydroxy-3-(4-(methoxymethoxy)fenyl)propyl-l,4-bis-(4-methoxyfenyl)-2azetidinon.

15. Hydroxysubstituované azetidinony podle nároků 2, 5 a 6, jimiž jsou rel 3(R)-(2(R)-hydroxy-2-fenylethyl)-4(R)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel 3 (R)-(2(R)-hydroxy-2-fenylethyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-1 -fenyl-2-azetidinon, 3(S)-(l(S)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon,

3 (S>—(1 (R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, 3(R)-(l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-3(R)-[(S)-hydroxy-(2-naftalenyl)methyl]-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, rel-3(R)-[(R)-hydroxy-(2-naftalenyl)methyl]-4(S)-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-2-azetidinon, 3(R)-(3(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl}-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3(R)-hydroxy-3-fenyIpropyl)-l-(4-methoxyfenyí)-2-azetidinon,

4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-fenylpropyl}-l-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, rel 3(R)-[3(RS)-hydroxy-3-[4-(methoxymethoxy)-fenyl]propyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, l-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3(R)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2azetidinon,

1- (4-fluorfenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(S)-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-2-azetidinon,

3(R)-[3(R)-(acetyloxy)-3-fenylpropyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon,

3(R)-[3(S)-(acetyloxy)-3-fenylpropyl]-l,4(S)-bis-(4-methoxyfenyl)-2-azetidinon, 3(R)-[3(R)-(acetyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)-

2- azetidinon,

3(R}-[3(S)-(acetyloxy)-3-(4-fluorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-fluorfenyl)2-azetidinon,

3 (R>—[3 (R)-(acetyloxy)-3-(4-chlorfenyl)propy l]-4(S)-[4-(acetyloxy)feny 1]-1 -(4-chlorfeny 1)2-azetidinon, 3(R)-[3(S)-(acetyloxy)-3-(4-chlorfenyl)propyl]-4(S)-[4-(acetyloxy)fenyl]-l-(4-chlorfenyl)2-azetidinon a rel l-(4-fluorfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(R)-(l(R)-hydroxy-3-fenylpropyl)-2-azetidinon.

16. Hydroxysubstituovaný azetidinon podle nároků 1 až 15, jímž je l-(4-fluorfenyl)-3-(R)-[3(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2azetidinon strukturního vzorce a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

-40CZ 288861 B6

17. Způsob přípravy hydroxysubstituovaných azetidinonů podle nároků 2 až 16, podskupinového obecného vzorce IA (IA)

Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R, R¹, R³, m, n, p a q jsou jako v nároku 2 až 16, s tou podmínkou, že součet m, n, paqje 1 až 5, vyznačující se tím, že se

a) na lakton obecného vzorce II (CFTR’) (II)

Ar’⁰'*¹ v němž

X, Y, Z, R¹, R³, m, n, p a q mají shora uvedené významy,

R' je chráněná hydroxyskupina,

Ar¹⁰ značí shora definovaný Ar¹, který je chráněný hydroxysubstituovaný Có-ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl, působí silnou bází,

Ar³⁰

N \r20 ^<II]D v němž

Ar²⁰ značí shora definovaný Ar², který je chráněný hydroxysubstituovaný C^ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný C^^ary!, a

-41 CZ 288861 B6

Ar^{25 * * * * 30} značí shora definovaný Ar³, který je chráněný hydroxysubstituovaný C^ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný C6_ioaryl,

c) k reakční směsi se přidá kyselina,

e) hydroxysubstituenty na R a na uhlíku, ke kterému je substituent R³ připojen, ahydroxyskupina nebo aminoskupina na kterémkoliv Ar¹, Ar² a Ar³ se popřípadě funkcionalizují, a získané

10 hydroxysubstituované azetidinony se popřípadě převedou na jejich farmaceuticky přijatelné soli.

18. Způsob přípravy hydroxysubstituovaných azetidinonů podle nároků 2 až 16, pod-

R²

Ar'-X_m-C-Y„.(C)_rR’ Ř³ (IB) skupinového obecného vzorce IB v němž

Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, Z, R¹, R², R³, m, n, p a r mají významy uvedené v nároku 2 až 16, s tou podmínkou, že součet m, n, p a r je 1 až 5, a dále s tou podmínkou, že značí-li jednotlivě n a r 20 nulu, p je 1 až 4 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, vy z n ač uj í c í se tím, že se

a) na lakton obecného vzorce IV (IV) v němž

X, Y, Z, R¹, R³, m, n, p a r mají shora uvedené významy,

Ar¹⁰ značí shora definovaný Ar¹, který je chráněný hydroxysubstituovaný Ce_ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný C^ioaryl, a

R² je chráněná hydroxyskupina, působí silnou bází,

-42CZ 288861 B6

Ar²⁰ značí Ar², který je chráněný hydroxysubstituovaný C^^aryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl, a

Ar³⁰ značí Ar³, který je chráněný hydroxysubstituovaný C^ioaryl nebo chráněný aminosubstituovaný Ce-ioaryl,

c) k reakční směsi se přidá kyselina,

e) hydroxysubstituenty na R² a na uhlíku, ke kterému je substituent R¹ připojen, a hydroxyskupina nebo aminoskupina na kterémkoliv Ar¹, Ar² a Ar³ se fúnkcionalizují, a získané hydroxysubstituované azetidinony se popřípadě převedou na jejich farmaceuticky přijatelné soli.

19. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo snižování hladiny cholesterolu v plazmě, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje v účinném množství hydroxysubstituovaný azetidinon podle nároků 1 až 16 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje v účinném množství hydroxysubstituovaný azetidinon podle nároků 2, 5, 6, 15 a 16 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

21. Použití hydroxysubstituovaných azetidinonů podle nároku 1 až 16 pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě.

22. Použití podle nároku 21 hydroxysubstituovaných azetidinonů podle nároků 2, 5, 6, 15 a 16 pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci aterosklerózy nebo ke snížení hladiny cholesterolu v plazmě.