PL231215B1 - Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów oraz związków pośrednich do ich syntezy - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1. W szczególności, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-3-[(3'S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-onu.

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1. W szczególności wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-3-[(3’S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-onu (2).

Stan techniki

Azetydynony o wzorze ogólnym 1 stanowią klasę związków wykazujących działanie hipercholersterolemiczne, stosowanych w przeciwdziałaniu arteriosklerozie. Przedstawiciel tej grupy związków biologicznie aktywnych - Ezetymib (2), (3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-3-[(3’S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-on jest selektywnym inhibitorem wchłaniana cholesterolu i fitosteroli w jelicie.

,OH

Ezetymib stanowi substancję czynną preparatu o nazwie ZETIA®, produkowaną przez Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. Ezetymib został zatwierdzony przez United States Food and Drug Administration (US FDA) jako lek dla pacjentów z wysokim poziomem cholesterolu.

W przeciwieństwie do innych preparatów o działaniu hipolipemicznym, na przykład statyn, które hamują biosyntezę cholesterolu w wątrobie (cholesterol endogenny), ezetymib obniża ilość cholesterolu poprzez hamowanie jego wchłaniania w jelicie (cholesterol egzogenny). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia jego ilości transportowanego do wątroby. Odmienny obszar działania różnych klas preparatów hipolipemicznych umożliwia ich stosowanie w terapii skojarzonej, co pozwala na zwiększenie efektywności terapii. Przykładowo ezetymib stosuje się w terapii łączonej ze statynami (Vytorin®, Inezy®).

Sposób wytwarzania ezetymibu (2) opisano w patencie US RE37,721 (Schemat 1).

Schemat 1 ,OBn

MeO'

1) LIOH

2) {COCI)₂

3) 4-F-C₅H₄ZnBr. Pd(PPh₃)4 ,OBn ,OH

PL231 215 Β1

W metodzie wytwarzania ezetymibu (2) ujawnionej w patencie US RE 37,721 i przedstawionej na Schemacie 1, kluczowy element strukturalny - czteroczłonowy pierścień azetydynonu otrzymuje się poprzez katalizowaną chlorkiem tytanu stereokontrolowaną kondensację odpowiedniej iminy z amidem posiadającym oksazylidynonowy pomocnik chiralny. Konieczność stosowania pomocnika chiralnego stanowi istotną wadę metody wytwarzania ezetymibu ujawnionej patentem US RE 37,721 ze względu na ekonomię procesu i konieczność wydzielania produktu przemiany pomocnika chiralnego i/lub jego regeneracji. Ujawniony sposób wytwarzania ezetymibu jest pracochłonny i obejmuje szereg etapów syntetycznych. Z tych też względów, istnieje zapotrzebowanie na wydajniejsze sposoby wytwarzania ezetymibu.

Inne sposoby wytwarzania ezetymibu ujawniono w opisach patentowych US 5739321, US 5856473, US 6207822, WO 2008/061238 oraz WO 2010/097350 A1.

W patencie US 5739321 kluczowy pierścień β-laktamowy w ezetymibie (2) jest tworzony poprzez reakcję nieracemicznego γ-laktonu z iminą prowadzącą do uzyskania azetydynonu posiadającego ugrupowanie 1,2-diolu w łańcuchu bocznym (Schemat 2). Utleniające rozcięcie diolu prowadzi do odpowiedniego aldehydu, który następnie poddaje się kondensacji z eterem sililowym enolu. Uwodornienie wiązania podwójnego, z następczą asymetryczną redukcją grupy ketonowej i debenzylowanie prowadzi do ezetymibu (2).

Schemat 2

W opisie patentowym US 5856473 ujawniono transformacje łańcucha bocznego prowadzące do otrzymania ezetymibu 2; odpowiednią pochodną propenylową poddaje się utlenieniu do ketonu, który następnie poddaje się asymetrycznej redukcji.

ezetymib

P)

Natomiast w patencie US 6207822 ujawniono sposób wytwarzania ezetymibu 2 poprzez reakcję kwasu fluorobenzoilobutyrowego z chlorkiem piwaloilu z następczym acylowaniem prowadzącym do uzyskania produktu z pomocnikiem chiralnym (Schemat 4). Redukcja ketonowej grupy funkcyjnej w obecności chiralnego katalizatora prowadzi do otrzymania chiralnego alkoholu, który następnie poddawany jest reakcji z iminą oraz odczynnikiem sililującym prowadzącej do podstawionego β-aminoamidu. Cyklizacja oraz odbezpieczenie grup hydroksylowych prowadzi do ezetymibu.

PL231 215 Β1

----- ezetymib

---------” (2»

OProt Ο ο

Prot - grupa zabezpieczająca

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 2008/061238 ujawniono sposób wytwarzania pierścienia β-laktamowego ezetymibu poprzez reakcję iminy z chiralnym 6-arylo-5-laktonem prowadzącą do uzyskania azetydynonu z łańcuchem bocznym, identycznym jak w ezetymibie (Schemat 5).

Schemat 5

ezetymib (2)

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 2010/097350 A1 ujawniono sposób wytwarzania pierścienia azetydynonu poprzez reakcję katalizowaną jonami miedzi(l) reakcję nitronu z chiralną pochodną acetylenu otrzymaną z aldehydu L-glicerynowego (Schemat 6). Usunięcie zabezpieczenia izopropylidenowego z łańcucha bocznego otrzymanego azetydynonu prowadzi do diolu, który jest epimerem diolu ujawnionego w US 5739321. Utleniające rozcięcie diolu, połączone z epimeryzacją prowadzi do aldehydowej pochodnej azetydynonu tożsamej pochodnej ujawnionej w patencie US 5739321.

Schemat 6

W publikacjach (I. Panfil, M. Chmielewski, Tetrahedron, 1985, 41, 4713,1. Panfil, M. Chmielewski, C. Bełżecki, Heterocycles, 1986, 24, 1609, I. Panfil, C. Bełżecki, M. Chmielewski: J. Carbohydr. Chem., 1987, 6, 463 oraz I. Panfil, C. Bełżecki, Z. Urbańczyk-Lipkowska, M. Chmielewski Tetrahedron, 1991, 47, 10087) opisano proces, w którym w warunkach termicznych, niekatalitycznych, nitrony, diarylowe lub alkiloarylowe, reagują z a, β-nienasyconymi laktonami cukrowymi (6-0-acetylo-4-deoksy-D,L-glicero, 4,6-di-0-acetylo-D-eryt7O i 4,6-di-O-acetylo-D-treo) tworząc mieszaniny bicyklicznych produktów. Jeden z nich został przekształcony w związek β-laktamowy z fenylowym podstawnikiem na atomie azotu, p-anizylowym przy C-4 i poliolowym przy atomie C-3 azetydynonu.

PL231 215 Β1

Istota wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1

w którym R¹, R² i R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7-cykloalkil; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7-cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

i. prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

ii. w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

iii. w związku o wzorze ogólnym 6 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu 7;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia

PL231 215 Β1 iv. prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 8;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia

v. prowadzi się inwersję konfiguracji w łańcuchu bocznym związku o wzorze ogólnym 8 z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia vi. opcjonalnie, gdy podstawnik R¹, R², R³ oznacza grupę OR⁴, prowadzi się reakcję odbezpieczenia grup funkcyjnych prowadzącą do uzyskania wolnej grupy -OH.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4

w którym R¹, R² mają wyżej zdefiniowane znaczenia; do α,β-nienasyconego laktonu o wzorze ogólnym 3

w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, dodatku, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w reakcji cykloaddycji stosuje się od 1 do 10 równoważników nitronu 4 w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar nitronu 4 w stosunku do laktonu 3.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, wybranego z grupy obejmującej sole lantanowców, sole aktynowców, sole skandu, sole magnezu, sole metali przejściowych (takich jak miedź, żelazo, cynk, ind, iryd, itr), a szczególnie korzystnie stosuje się sól skandu wybraną z grupy obejmującej: Sc(OTf)3, Sc(OAc)3, oraz halogenki skandu.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności od 0,05 do 3 równoważników soli metalu w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika soli metalu w stosunku do laktonu 3.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, fluorowcoalkany, nitryle alifatyczne, etery alifatyczne, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chloroform, chlorek metylenu, toluen, ksylen, acetonitryl i tetrahydrofuran.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności dodatku wybranego z grupy obejmującej sita molekularne, kwaśne glinki (takie jak montmorylonit), bezwodne sole metali przejściowych (taki jak bezwodny siarczan miedzi(ll)), bezwodne sole metali grup głównych, korzystnie jako dodatek stosuje się sita molekularne 4A.

PL231 215 Β1

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w zakresie temperatur od -78°C do 100°C, korzystnie w temperaturze od -40°C do 40°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku rozcięcie wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi się w obecności mieszaniny chlorek trimetylosililowy/jodek potasu.

Korzystnie, reakcję rozcięcia wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych, korzystnie reakcję prowadzi się w acetonitrylu.

Korzystnie, reakcję rozcięcia wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi się w temperaturze od -50°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 10°C do 30°C.

Korzystnie, otrzymany sposobem według wynalazku związek o wzorze 6 poddaje się eliminacji cząsteczki wody z wytworzeniem związku o wzorze 9, który następnie poddaje się redukcji prowadzącej do laktonu o wzorze ogólnym 7.

9 7

Korzystnie, w celu eliminacji cząsteczki wody, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z azodikarboksylanem, w obecności fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w reakcji eliminacji stosuje azodikarboksylan wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, korzystnie od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w reakcji eliminacji stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, korzystnie od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, reakcję eliminacji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany, korzystnie reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie.

Korzystnie, reakcję eliminacji prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 20°C.

Korzystnie, w celu eliminacji cząsteczki wody, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem Burgessa (Et3N-SO2-NH-COOMe), który stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika.

Korzystnie, reakcję eliminacji za pomocą odczynnika Burgessa prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne i fluorowcoalkany, a korzystnie reakcję prowadzi się w toluenie lub benzenie.

Korzystnie, reakcję eliminacji z wykorzystaniem odczynnika Burgessa prowadzi się w temperaturze od 20°C do 150°C, korzystnie w zakresie od 40°C do 100°C.

Korzystnie, do redukcji wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9, jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej glinowodorki alkaliczne, borowodorki alkaliczne, boran i pochodne, alan i pochodne, a korzystnie jako czynnik redukujący stosuje się tri-sec-butyloborowodorek litu, tri-sec-butyloborowodorek potasu lub tri-sec-butyloborowodorek sodu.

Korzystnie, do redukcji wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9 stosuje się czynnik redukujący w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości równej 1,5 równoważnika.

Korzystnie, redukcję wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany i węglowodory, a korzystnie redukcję prowadzi się w eterze dietylowym lub w chlorku metylenu.

Korzystnie, redukcję wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9, prowadzi się w temperaturze od -78°C do 20°C, korzystnie w temperaturze -78°C.

PL231 215 Β1

Korzystnie, w związku o wzorze 6 grupę hydroksylową przekształca się w grupę odchodzącą, a następnie pod wpływem zasady przekształca do laktonu o wzorze ogólnym 7.

Korzystnie, w celu aktywacji grupy hydroksylowej stosuje się chlorki alkilosulfonowe, chlorki arylosulfonowe, bezwodniki kwasów karboksylowych (w tym bezwodnik trifluorowcooctowego), chlorki kwasowe, chlorki trialkilosililowe, chlorki alkilo-arylosililowe, chlorki triarylosililowe w obecności zasady organicznej, wybranej z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alkilowe (liniowe i cykliczne), alkiloarylowe i arylowe oraz aminy heteroaromatyczne (np. imidazol, pirydyna i jej pochodne), amidyny (DBU i pochodne), lub zasady nieorganicznej wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku eliminację prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowane węglowodory (np. CH2CI2, CHCh), węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, etery alifatyczne, najkorzystniej gdy reakcję prowadzi się w chlorku metylenu.

Korzystnie, eliminację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 25°C.

Korzystnie, związek o wzorze 6 poddaje się eliminacji do laktonu o wzorze ogólnym 7 w środowisku kwaśnym.

Korzystnie, związek o wzorze 6 poddaje się działaniu kwasu organicznego, wybranego z grupy obejmującej alifatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne kwasy sulfonowe, arylowe kwasy sulfonowe, w tym immobilizowane na nośniku polimerowym - kwaśne jonity; lub kwasu mineralnego wybranego z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy.

Korzystnie, eliminację prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, węglowodory alifatyczne, nitryle alifatyczne, najkorzystniej z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-te/Y-butylowy, tetrahydrofuran, 2-metylotetrahydrofuran.

Korzystnie, eliminację prowadzi się w temperaturze od 0°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 20°C do 80°C.

Korzystnie, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji deoksygenacji z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 7.

Korzystnie, związek o wzorze 6 przekształca się w tiooksoester 10, który następnie w reakcji wolnorodnikowej przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 7.

Korzystnie, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11

S w którym

X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; w których Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy;

Y oznacza atom fluorowca, imidazoil;

w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przy czym korzystnie związkiem o wzorze 11 jest /V,/V-tiokarbonylodiimidazol, z wytworzeniem związku o wzorze 10.

Korzystnie, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z tiosiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie reakcji z halogenkiem alkilowym z wytworzeniem związku o wzorze 10.

Korzystnie, związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z RsSnH (gdzie R oznacza alkil, aryl), w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem laktonu o wzorze 7.

Korzystnie, związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z R3S1H lub R2S1H2, gdzie R oznacza alkil, aryl, atom fluorowca, w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem laktonu o wzorze 7.

PL231 215 Β1

Korzystnie, związek o wzorze ogólnym 7 poddaje się reakcji cyklizacji z wytworzeniem 2-azetydynonu 8, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności zasady i ewentualnie rozpuszczalnika.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej alkilowe lub arylowe związki magnezoorganiczne, korzystnie f-BuMgCI, alkilowe lub arylowe związki litoorganiczne, korzystnie f-BuLi; amidki dialkilowe, korzystnie LDA, LiTMP; bis(trialkilosililo)amidki, korzystnie KHMDS; amidek sodu, alkoholany alkaliczne, korzystnie f-BuOK; korzystnie jako zasadę stosuje się f-BuMgCI, przy czym zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 7, a korzystnie stosuje się 2 równoważniki zasady.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik stosuje się eter alifatyczny, korzystnie eter dietylowy.

Korzystnie, reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 20°C.

Korzystnie, epimeryzację związku 8 prowadzi się w obecności azozwiązku, fosfiny i nukleofila, ewentualnie w rozpuszczalniku, z następczą hydrolizą, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1.

Korzystnie, jako azozwiązek stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1 ,T-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu, natomiast fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako nukleofil stosuje się alifatyczny kwas karboksylowy lub jego odpowiednią sól, arylowy kwas karboksylowy lub odpowiednią jego sól, w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika nukleofila w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik stosuje się liniowy lub cykliczny eter alifatyczny, korzystnie tetrahydrofuran.

Korzystnie, reakcję epimeryzacji prowadzi w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od-10°Cdo 20°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku zamiast azozwiązku stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku związek 8 przekształca się w sulfonian 12, który w reakcji z nukleofilem przekształca się w ester 13, który następnie poddaje się hydrolizie z wytworzeniem azetydyonu o wzorze ogólnym 1.

Innym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1

PL231 215 Β1

w którym R¹, R² i R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7-cykloalkil ; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7-cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

- prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w związku o wzorze ogólnym 6 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu 7;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się epimeryzację centrum stereogenicznego w pierścieniu laktonowym związku o wzorze ogólnym 7 prowadzącą do utworzenia związku o wzorze ogólnym 14;

PL231 215 Β1

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- opcjonalnie, gdy R¹, R², R³ są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, dodatkowo prowadzi się reakcję odbezpieczania prowadzącą do uzyskania wolnej grupy hydroksylowej.

Korzystnie, w powyższym sposobie związek o wzorze ogólnym 7 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze ogólnym 15, który w wyniku laktonizacji tworzy epimeryczny lakton o wzorze ogólnym 14.

Korzystnie, związek 7 poddaje się działaniu zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne, przy czym korzystnie stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu.

Korzystnie, hydrolizę związku 7 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, C1-6 alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, korzystnie hydrolizę prowadzi się w tetrahydrofuranie.

Korzystnie, hydrolizę związku 12 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 25°C.

Korzystnie, hydroksykwas o wzorze 15 poddaje się laktonizacji w obecności azozwiązku, fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako azozwiązek stosuje się odczynnik korzystnie wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako fosfinę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku laktonizację prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.

Korzystnie, laktonizację prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od -10°Cdo20°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku zamiast azozwiązku i fosfiny stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

PL231 215 Β1

Korzystnie, związek o wzorze ogólnym 14 poddaje się reakcji cyklizacji z wytworzeniem 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności zasady i ewentualnie rozpuszczalnika.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej alifatyczne lub aromatyczne odczynniki magnezoorganiczne, korzystnie f-BuMgCI; alifatyczne lub aromatyczne związki litoorganiczne, korzystnie f-BuLi; amidki dialkilowe, korzystnie LDA, LiTMP; bis(trialkilosililo)amidki, korzystnie KHMDS; amideksodu, alkoholany alkaliczne, korzystnie f-BuOK; korzystnie jako zasadę stosuje się f-BuMgCI, przy czym zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 38, korzystnie stosuje się 2 równoważniki zasady.

Korzystnie, reakcję cyklizacji prowadzi się w eterze alifatycznym jako rozpuszczalniku, korzystnie w eterze dietylowym.

Korzystnie, reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 20°C.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1

w którym R¹, R², R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7-cykloalkil; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7-cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

- prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się epimeryzację centrum stereogenicznego w pierścieniu laktonowym związku o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 16;

PL231 215 Β1

którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w związku 16 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w związku 17 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 14;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- opcjonalnie, gdy R¹, R², R³ są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ oznacza ma wyżej zdefiniowane znaczenie, dodatkowo prowadzi się reakcję odbezpieczania prowadzącą do uzyskania wolnej grupy hydroksylowej.

Korzystnie, w powyższym sposobie związek o wzorze ogólnym 5 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze ogólnym 18, który w wyniku laktonizacji tworzy epimeryczny lakton o wzorze ogólnym 17.

Korzystnie, związek 5 poddaje się działaniu zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne, przy czym korzystnie stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu.

Korzystnie, hydrolizę związku 5 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, C1-6 alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, korzystnie w tetrahydrofu ranie.

PL231 215 Β1

Korzystnie, hydrolizę związku 7 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 25°C.

Korzystnie, hydroksykwas o wzorze 18 poddaje się laktonizacji w obecności azozwiązku, fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako azozwiązek stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku jako fosfinę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku laktonizację prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym, korzystnie w tetrahydrofuranie.

Korzystnie, laktonizację prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od -10°Cdo20°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku zamiast azozwiązku i fosfiny stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku rozcięcie wiązania N-O w związku 40 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi się w obecności mieszaniny chlorek trimetylosililowy/jodek potasu.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 16 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych, korzystnie reakcję tę prowadzi się w acetonitrylu.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 16 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi w temperaturze od -50°C do 60°C, korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 10°C do 30°C.

Korzystnie, związek o wzorze 17 poddaje się reakcji deoksygenacji z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 14.

Korzystnie, związek o wzorze 17 przekształca się w tiooksoester 19, który następnie w reakcji wolnorodnikowej przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 14.

Korzystnie, związek o wzorze 17 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11.

w którym

X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; w których Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy;

Y oznacza atom fluorowca, imidazoil;

w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przy czym korzystnie związkiem o wzorze 11 jest Λ/,Λ/’-tiokarbonylodiimidazol.

Korzystnie, związek o wzorze 17 poddaje się reakcji z tiosiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie z halogenkiem alkilu.

PL231 215 Β1

Korzystnie, związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z RsSnH (gdzie R oznacza alkil, aryl), w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z R3S1H lub R2S1H2, gdzie R oznacza Ci-6-alkil, aryl, atom fluorowca, w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się nieracemiczny lakton o wzorze ogólnym 3

w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

który wytwarza się w następujących etapach, w których:

(1) prowadzi się katalizowaną chiralnym kompleksem metalu reakcję [4+2] cykloaddycji aldehydu o wzorze ogólnym 20 do dienu 21, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, z wytworzeniem enonu o wzorze ogólnym 22;

(2) prowadzi się redukcję enonu o wzorze ogólnym 22 do alkoholu o wzorze ogólnym 23, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

a następnie w wariancie 1:

- prowadzi się reakcję przegrupowania alkoholu o wzorze ogólnym 23 do acetalu o wzorze ogólnym 24, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

- związek o wzorze ogólnym 24 utlenia się do laktonu o wzorze ogólnym 3, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

albo w wariancie 2:

alkohol o wzorze ogólnym 23 przekształca się bezpośrednio w lakton o wzorze ogólnym 3:

Korzystnie, aldehyd o wzorze ogólnym 20 poddaje się reakcji z dienern 21, w obecności chiralnego katalizatora, dodatku, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w powyższym sposobie stosuje się od 1 do 10 równoważników dienu 21 w stosunku do aldehydu 20, korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar dienu 21 w stosunku do aldehydu 20.

Korzystnie, w powyższym sposobie jako chiralny katalizator stosuje się sól metalu połączoną z chiralnym ligandem, przy czym jako sól metalu stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej sole: tytanu, molibdenu, kobaltu, chromu, niklu, cyny, miedzi, skandu, indu, irydu, korzystnie związkiem metalu jest sól chromu, skandu, tytanu.

Korzystnie, w powyższym sposobie jako ligand stosuje się mono-, dwu-, trój- lub czterokoordynacyjne związki posiadające azotowe, tlenowe, fosforowe lub siarkowe centra donorowe lub ich kombinacje wybrane z grupy obejmującej ligandy typu BINOL-u, TADDOL- u, BINAP-u, PyBOX-u, TOX-u, Josiphos-u, PHOX-u, ligandy salenowe oraz ligandy bisokazolinowe, korzystnie jako chiralny ligand stosuje się salen.

PL 231 215 B1

Korzystnie, w powyższym sposobie jako chiralny katalizator stosuje się gotowy chiralny kompleks metalu lub generuje się go in situ poprzez zmieszanie soli metalu i chiralnego liganda.

Korzystnie, w reakcji cykloaddycji stosuje się od 0,005 do 3 równoważników chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20, a korzystnie stosuje się 0,02 równoważnika chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20.

Korzystnie, w reakcji cykloaddycji jako dodatek stosuje się sita molekularne, korzystnie sita molekularne 4 A.

Korzystnie, w reakcji cykloaddycji stosuje się eter alifatyczny jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-tert-butylowy, tetrahydrofuran i dioksan.

Korzystnie, reakcję cykloaddycji prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do -20°C.

Korzystnie, enon o wzorze ogólnym 22 pod wpływem reduktora, ewentualnie aktywatora, ewentualnie w rozpuszczalniku, przekształca się w alkohol o wzorze ogólnym 23.

Korzystnie, w powyższym sposobie jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: glinowodorki alkaliczne i pochodne, borowodorki alkaliczne i pochodne, wodorek glinu i pochodne, boran i pochodne, przy czym korzystnie jako reduktor stosuje się borowodorek sodu.

Korzystnie, w powyższym sposobie stosuje się od 1 do 3 równoważników reduktora w stosunku substratu 22, przy czym korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika reduktora.

Korzystnie, w redukcji enonu 22 do alkoholu 23 stosuje się jako aktywator związek wybrany z grupy obejmującej sole lantanowców, przy czym korzystnie stosuje się sole ceru(lll).

Korzystnie, w redukcji enonu 22 do alkoholu 23 stosuje się od 1 do 3 równoważników aktywatora w stosunku substratu 22, przy czym korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika aktywatora.

Korzystnie, redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w rozpuszczalnikach alkoholowych lub alkoholowo-wodnych lub w eterach alifatycznych, przy czym korzystnie reakcję prowadzi się w metanolu, etanolu lub 2-propanolu.

Korzystnie, redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w temperaturze od -78°C do 80°C, przy czym korzystnie redukcję prowadzi się w temperaturze od -30°C do 30°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku prowadzi się reakcję przegrupowania alkoholu o wzorze ogólnym 23, pod wpływem kwaśnego promotora, ewentualnie w rozpuszczalniku, do acetalu o wzorze ogólnym 24.

Korzystnie, przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu Lewisa wybranego z grupy obejmującej: BF3-Et2O, SnCl4, I2, FeCh, TMSOTf, korzystnie stosuje się BF3-Et2O, przy czym stosuje się od 0,1 do 3 równoważników kwasu Lewisa w stosunku substratu 23, korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu Lewisa.

Korzystnie, przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu protonowego wybranego z grupy obejmującej: kwasy nieorganiczne, alifatyczne kwasy karboksylowe, aromatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne kwasy sulfonowe, aromatyczne kwasy sulfonowe, w tym kwasy organiczne immobilizowane na nośniku polimerowym - kwaśne jonity, korzystnie jako kwas protonowy stosuje się kwas p-toluenosulfonowy, szczególnie korzystnie jako kwas protonowy stosuje się kwaśny jonit lub kwaśny zeolit, przy czym stosuje się od 0,1 do 1 równoważnika kwasu protonowego w stosunku substratu 23, korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu protonowego.

Korzystnie, przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie w metanolu lub etanolu.

Korzystnie, przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 10°C do 30°C.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, pod wpływem utleniacza, ewentualnie w rozpuszczalniku, acetal o wzorze ogólnym 24 przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 3.

Korzystnie, w powyższym sposobie jako utleniacz stosuje się związek dowolnie wybrany z grupy obejmującej pochodne chromu(VI), pochodne manganu(IV) i manganu(VII), podchloryny alkaliczne w obecności TEMPO, związki rutenu w obecności utleniacza, korzystnie nadjodanu sodu, przy czym korzystnie jako utleniacz stosuje się pochodne chromu(VI).

Korzystnie, w sposobie stosuje się od 1 do 10 równoważników utleniacza w stosunku substratu 24, korzystnie stosuje się 2 równoważniki utleniacza w stosunku do substratu 24.

Korzystnie, utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alifatyczne ketony, estry kwasów karboksylowych, korzystnie utlenianie prowadzi się w acetonie.

PL231 215 Β1

Korzystnie, utlenianie prowadzi się w temperaturze od -30°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od -10°Cdo 10°C.

Korzystnie, w wariancie 2 powyższego sposobu według wynalazku, alkohol o wzorze ogólnym 23 poddaje się reakcji z utleniaczem, w obecności związku metalu, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem wodoronadtlenku 25, który bezpośrednio bez wydzielania, pod wpływem aktywatora, zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przekształca się w lakton 3.

OOH

Korzystnie, w powyższym sposobie jako utleniacz stosuje się wodny roztwór nadtlenku wodoru o stężeniu od 5 do 90%, korzystnie o stężeniu 50%.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej związki wolframu, molibdenu lub wanadu, korzystnie trójtlenek molibdenu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się związek metalu w ilości od 0,1 do 5 równoważników, korzystnie 0,1 równoważnika związku metalu w stosunku do wyjściowego związku o wzorze ogólnym 23.

Korzystnie, w celu przekształcenia pośredniego związku 25 do laktonu 3 jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej bezwodniki kwasów karboksylowych, chlorki kwasowe kwasów karboksylowych, korzystnie jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej bezwodnik octowy, propionowy, benzoesowy, chlorek acetylu i chlorek benzoilu.

Korzystnie, w celu przekształcenia pośredniego związku 25 do laktonu 3 jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alifatyczne i aminy aromatyczne, korzystnie jako zasadę stosuję się pirydynę albo 2,6-lutydynę.

Korzystnie, sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go w syntezie (3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-3-[(3’S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-onu (2)

w wyniku transformacji izoksazolidyny 26:

OBn

którą wytwarza się na drodze katalizowanej kwasem Lewisa lub indukowanej termicznie 1,3-dipolarnej cykloaddycji pomiędzy nitronem 27

PL231 215 Β1 a laktonem 28

Korzystnie, sposobem według wynalazku otrzymuje się nieracemiczny lakton 28, wychodząc z 4-fluorobenzaldehydu i dienu 21.

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 :

w którym

R¹, R², R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H, Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, C2-6-alkenyl, C2-6alkinyl, C3-7-cykloalkil, C3-7-cykloalkenyl, acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, trialkilosilil, dialkiloarylosilil, alkilodiarylosilil, diarylosilil;

(d) podstawnik-C(=O)R⁵; w którym R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, biaryl;

(f) dodatkowo R¹ może oznaczać podstawnik typu -OR⁶, w którym R⁶ oznacza monosacharyd (w tym zabezpieczony monosacharyd), disacharyd (w tym zabezpieczony disacharyd) lub oligosacharyd (w tym zabezpieczony oligosacharyd).

W szczególności sposób według wynalazku znajduje zastosowanie w syntezie (3R,4S)-1-(4fluorofenylo)-3-[(3’S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-onu (ezetymib, 2).

Według wynalazku azetydynon o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się w wyniku przekształcenia bicyklicznego związku o wzorze ogólnym 29:

w którym R¹, R² i R³ posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia;

otrzymanego poprzez indukowaną termicznie lub katalizowaną kwasem Lewisa reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4:

w którym R¹ i R² posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia; z α,β-nienasyconym laktonem o wzorze ogólnym 30:

w którym R³ posiada wyżej zdefiniowane znaczenie.

PL231 215 Β1

W szczególności, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nieracemicznego laktonu o wzorze ogólnym 3:

w którym R³ posiada wyżej zdefiniowane znaczenie.

Wynalazek ujawnia sposób przekształcenia związku o wzorze ogólnym 5

do azetydynonu o wzorze ogólnym 1. Wynalazek ujawnia trzy sposoby transformacji izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5 w azetydynon o wzorze ogólnym 1. Każda ze ścieżek ujawnionych w wynalazku transformacji związku o wzorze ogólnym 5 do związku o wzorze ogólnym 1 obejmuje: (1) rozcięcie wiązania N-O w związku o wzorze 5, (2) cyklizację prowadzącą do utworzenia pierścienia azetydyn-2-on, (3) zmianę konfiguracji na wybranych centrach stereogenicznych oraz opcjonalnie (4) odbezpieczenie grup funkcyjnych. Ujawnione w wynalazku metody transformacji związków o wzorze ogólnym 5 do związków o wzorze ogólnym 1 różnią się kolejnością wykonywania poszczególnych etapów transformacji.

W szczególności wynalazek ujawnia sposób wytwarzania ezetymibu (2):

w wyniku transformacji izoksazolidyny 26:

otrzymanej w wyniku katalizowanej kwasem Lewisa lub indukowanej termicznie 1,3-dipolarnej cykloaddycji pomiędzy nitronem 27

a laktonem 28

PL231 215 Β1

Zgodnie z powyższym, wynalazek ujawnia sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1:

w którym R¹, R² i R³ posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia.

Metodę wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 według wynalazku, zwaną dalej metodą „A” przedstawia Schemat 7:

Schemat 7

Zgodnie z przedstawioną na Schemacie 7 sekwencją reakcji, sposób wytwarzania azetydynonów 1 metodą „A” obejmuje następujące etapy:

(a) katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3- dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 prowadzącą do bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

(b) rozcięcie wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 prowadzące do aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6;

(c) usunięcie grupy OH w związku o wzorze ogólnym 6 prowadzące do laktonu 7;

(d) cyklizację prowadzącą do utworzenia 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 8;

(e) inwersję konfiguracji w łańcuchu bocznym związku o wzorze ogólnym 18 prowadzące do alkoholu o wzorze ogólnym 1;

(f) opcjonalnie, gdy R¹ R² i R³ są podstawnikami typu -OR⁴ (w którym R⁴ oznacza Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3-7-cykloalkil, C3-7-cykloalkenyl, acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, trialkilosilil, dialkiloarylosilil, alkilodiarylosilil, diarylosilil) dodatkowym etapem jest odbezpieczenie prowadzące do uzyskania wolnej grupy -OH.

Nitron 4 wytwarza się znaną metodą zgodną ze sztuką syntezy organicznej, poddając hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 31:

PL231 215 Β1

ΝΗΟΗ

R² w którym R² ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

reakcji ze związkiem aldehydowym o wzorze ogólnym 32

CHO

R¹ w którym R¹ ma wyżej zdefiniowane znaczenie.

Alternatywnie, nitron o wzorze ogólnym 4 wytwarza się w wyniku utlenienia aminy o wzorze ogólnym 33 lub utlenienia iminy o wzorze ogólnym 34:

34 w którym R¹ i R² posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się nieracemiczny α,β-nienasycony lakton o wzorze ogólnym 3 zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na Schemacie 8:

Schemat 8

Sposobem według wynalazku, w reakcji aldehydu o wzorze ogólnym 20, w którym R³ posiada wyżej zdefiniowane znaczenie, z dienem o wzorze 21, w obecności chiralnego kompleksu metalu, ewentualnie dodatków, ewentualnie rozpuszczalnika, otrzymuje się z wysokim nadmiarem enancjomerycznym związek o wzorze ogólnym 22.

Sposób wytwarzania dienu 21 jest znany (Y. Yamashita, S. Saito, H. Ishitanti, S. Kobayashi J. Am. Chem. Soc. 2003, 25, 3793-3798) i polega na reakcji (E)-4-metoksy-3-buten-2-onu ze środkiem sililującym w obecności zasady.

Korzystnie, w reakcji związku o wzorze ogólnym 20 ze związkiem o wzorze 21 stosuje się od 1 do 10 równoważników dienu 21 w stosunku do aldehydu 20, a szczególnie korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar dienu 21 w stosunku do aldehydu 20.

Korzystnie, w reakcji związku o wzorze ogólnym 21 ze związkiem o wzorze 20 stosuje się jako chiralny katalizator kompleks soli metalu z chiralnym ligandem. Korzystnie jako sól metalu stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej sole: tytanu, molibdenu, kobaltu, chromu, niklu, cyny, miedzi, skandu, indu, irydu, szczególnie korzystnym jest, gdy związkiem metalu jest sól chromu, skandu, tytanu.

PL 231 215 B1

Korzystnie, jako ligand stosuje się mono-, dwu-, trój- lub czterokoordynacyjne związki posiadające azotowe, tlenowe, fosforowe lub siarkowe centra donorowe (lub ich kombinacje) wybrane z grupy obejmującej ligandy typu BINOL-u, TADDOL-u, BINAP-u, PyBOX-u, TOX-u, Josiphos-u, PHOX-U, ligandy salenowe oraz ligandy bisoksazolinowe. Szczególnie korzystnie jest, gdy jako chiralny ligand stosuje się salen. W reakcji stosuje się gotowy chiralny kompleks metalu lub generuje się go in situ poprzez zmieszanie soli metalu i chiralnego liganda. W reakcji stosuje się od 0,005 do 3 równoważników chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20, a szczególnie korzystnie stosuje się 0,02 równoważnika chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20.

Korzystnie, reakcję związku o wzorze ogólnym 20 ze związkiem o wzorze 21 prowadzi się w eterach alifatycznych jako rozpuszczalnikach. W szczególności, stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-tert-butylowy, tetrahydrofuran, dioksan.

Korzystnie, w reakcji związku o wzorze ogólnym 20 ze związkiem o wzorze 21 jako dodatek stosuje się sita molekularne. Szczególnie korzystnym jest, gdy jako dodatek stosuje się sita molekularne 4A.

Korzystnie, reakcję związku o wzorze ogólnym 20 ze związkiem o wzorze 21 prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do -20°C.

Sposobem według wynalazku, enon o wzorze ogólnym 22 redukuje się do alkoholu 23 w obecności reduktora, ewentualnie aktywatora, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, w redukcji enonu 21 do alkoholu 23 stosuje się jako reduktor związek wybrany z grupy obejmującej: glinowodorki alkaliczne i pochodne, borowodorki alkaliczne i pochodne, alan (wodorek glinu, AIH3) i pochodne, boran i pochodne. Szczególnie korzystnie jako reduktor stosuje się borowodorek sodu. Typowo stosuje się od 1 do 3 równoważników reduktora w stosunku substratu 22. Korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika reduktora.

Korzystnie, w redukcji enonu 22 do alkoholu 23 stosuje się jako aktywator związek wybrany z grupy obejmującej sole lantanowców. Szczególnie korzystnie jako aktywator stosuje się sole ceru(lll). Typowo stosuje się od 1 do 3 równoważników aktywatora w stosunku substratu 22. Korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika aktywatora.

Korzystnie, redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w rozpuszczalnikach alkoholowych lub alkoholowo-wodnych lub w eterach alifatycznych. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w metanolu, etanolu lub 2-propanolu.

Korzystnie, redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w temperaturze od -78°C do 80°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy redukcję prowadzi się w temperaturze od -30°C do 30°C.

Sposobem według wynalazku, alkohol 23 poddaje się przegrupowaniu do acetalu 24, w obecności kwaśnego promotora, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, transformację alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu Lewisa wybranego z grupy obejmującej: BF3-Et2O, SnCl4, I2, FeCh, TMSOTf. Szczególnie korzystnym jest, gdy jako kwas Lewisa stosuje się BF3-Et2O. Stosuje się od 0,1 do 3 równoważników kwasu Lewisa w stosunku substratu 23. Korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu Lewisa.

Korzystnie, transformację alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu protonowego wybranego z grupy obejmującej: kwasy nieorganiczne, alifatyczne kwasy karboksylowe, aromatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne kwasy sulfonowe, aromatyczne kwasy sulfonowe (w tym kwasy organiczne immobilizowane na nośniku polimerowym - kwaśne jonity). Szczególnie korzystnym jest, gdy jako kwas protonowy stosuje się kwas p-toluenosulfonowy. Typowo stosuje się od 0,1 do 1 równoważnika kwasu protonowego w stosunku substratu 23. Korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu protonowego. Szczególnie korzystnym jest, gdy jako kwas protonowy stosuje się kwaśny jonit na typu DOWEX lub kwaśny zeoilt.

Korzystnie, w transformacji alkoholu 23 do związku 24 jako rozpuszczalniki stosuje się alkohole alifatyczne. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w metanolu lub etanolu.

Korzystnie, transformację alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy reakcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do 30°C.

Sposobem według wynalazku, związek 22 przekształca się w lakton 3, w obecności utleniacza, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Korzystnie, utlenianie związku 24 do laktonu 3 prowadzi się w obecności utleniacza dowolnie wybranego z grupy obejmującej: pochodne chromu(VI), pochodne manganu(IV) i manganu(VII), podchloryny alkaliczne w obecności TEMPO, związki rutenu w obecności utleniacza (np. nadjodanu sodu).

PL231 215 Β1

Szczególnie korzystnym jest, gdy jako utleniacz stosuje się pochodne chromu(VI). Stosuje się od 1 do 10 równoważnika utleniacza w stosunku substratu 24. Korzystnie stosuje się 2 równoważniki utleniacza w stosunku do substratu o 24.

Korzystnie, utlenianie związku 24 do laktonu 3 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: alifatyczne ketony, estry kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystnie, gdy utlenianie prowadzi się acetonie.

Korzystnie, utlenianie związku 24 do laktonu 3 prowadzi się w temperaturze od -30°C do 60°C Szczególnie korzystnym jest, gdy redukcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 10°C.

Alternatywnie, sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 23 przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 3 zgodnie ze Schematem 9. W tym celu związek o wzorze ogólnym 22 przekształca się w wodoronadtlenek o wzorze 25, który bezpośrednio poddaje się reakcji prowadzącej do laktonu 3.

Schemat 9

Oh

OOH o

Sposobem według wynalazku, związek 23 przekształca się w wodoronadtlenek 25 w obecności utleniacza, związku metalu, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie jako utleniacz stosuje się wodny roztwór nadtlenku wodoru. Typowo stosuje się wodny roztwór nadtlenku wodoru o stężeniu od 5 do 90%, najkorzystniej o stężeniu 50%. Stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej związki wolframu, molibdenu lub wanadu, szczególnie korzystnie związek metalu stosuje się trójtlenek molibdenu. Związek metalu typowo stosuje się w ilości od 0,1 do 5 równoważników, szczególnie korzystnie gdy stosuje się 0,1 równoważnika związku metalu w stosunku do wyjściowego związku o wzorze ogólnym 23.

Sposobem według wynalazku, wodoronadtlenek 25 przekształca się w lakton 3 pod wpływem aktywatora, zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej bezwodniki kwasów karboksylowych, chlorki kwasowe kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystnie jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy: bezwodnik octowy, propionowy, benzoesowy, chlorek acetylu, chlorek benzoilu. Korzystnie jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alifatyczne, aminy aromatyczne. Szczególnie korzystnie jako zasadę stosuję się pirydynę albo 2,6-lutydynę.

Schemat 10

COOH

Alternatywnie lakton 3 wytwarza się z epoksydu 35 zgodnie ze Schematem 10. Otwarcie epoksydu 35 i karboksylowanie acetylenu 36 prowadzi do kwasu 37. Selektywna redukcja wiązania potrójnego prowadzi do olefiny 38, która w wyniku laktonizacji prowadzi do uzyskania laktonu 3.

Schemat 11

PL231 215 Β1

Opcjonalnie, nienasycony lakton o wzorze 3 wytwarza się z laktonu o wzorze 39 zgodnie ze Schematem 11. Syntezę laktonu o wzorze 39 ujawniają międzynarodowe zgłoszenia patentowe W02004/99132 A2, W02006/102674 A2 oraz W02008/61238 A2.

Związek 39 w obecności zasady, a następnie w reakcji z odczynnikiem elektrofilowym, przekształca się w pochodną, która pod wpływem utleniacza ulega przekształceniu w nienasycony lakton 3. Jako zasady stosuje się nienukleofilowe związki wybrane z grupy obejmującej: amidki dialkilowe (np. LDA), bis(trialkilosililo)amidki alkaliczne (np. KHMDS), amideksodu, alkoholany alkaliczne (np. M3uOK), korzystnie jako zasadę stosuje się diizopropyloamidek litu. Korzystnie, jako elektrofil stosuje się związki siarki i selenu. Szczególnie korzystnie jako związki elektrofilowe stosuje się: PhSeX, PhSeCN, PhSeSePh, PhSSPh, PhSX, gdzie X oznacza atom fluorowca. Korzystnie, w reakcji jako utleniacz stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: nadtlenek wodoru, nadkwasy organiczne (np. kwas m-chloronadbenzoesowy), wodoronadtlenki (np. wodoronadtlenek butylu lub wodoronadtlenek kumylu), sole nadkwasów nieorganicznych (np. nadjodany alkaliczne, nadwęglany alkaliczne, nadsiarczany organiczne). Reakcje przedstawione na Schemacie 11 prowadzi się znanymi metodami zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.

Nieracemiczny lakton 3 można także wytwarzać w oparciu o sekwencję reakcji przestawioną na Schemacie A3. Lakton 3 wytwarza się z alkoholu 40 poprzez acylowanie chlorkiem akroilu (produkt 41) i metatezę. Nieracemiczny alkohol 40 wytwarza się bezpośrednio poprzez asymetryczne allilowanie aldehydu 20. Nieracemiczny alkohol 40 można otrzymać także poprzez asymetryczną redukcję grupy karbonylowej w związku 42.

o

Sposobem według wynalazku, w reakcji nitronu 4,

w którym R¹ i R² posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia; z laktonem 3,

w którym R³ posiadają wyżej zdefiniowane znaczenie;

w obecności soli metalu, ewentualnie dodatków, ewentualnie rozpuszczalnika, otrzymuje się z wysoką distereoselektywnością związek o wzorze ogólnym 3.

Korzystnie, w reakcji nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 stosuje się od 1 do 10 równoważników nitronu 4 w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar nitronu 4 w stosunku do laktonu 3.

Korzystnie, w reakcji nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 stosuje się jako sól metalu wybraną z grupy obejmującej: sole lantanowców, sole aktynowców, sole skandu, sole magnezu, sole metali przejściowych (m.in. miedź, żelazo, cynk, ind, iryd, itr), a szczególnie korzystnie stosuje się sole

PL231 215 Β1 skandu wybrane z grupy obejmującej: Sc(OTf)3, Sc(OAc)3, oraz chalogenki skandu. W reakcji stosuje się od 0,05 do 3 równoważników soli metalu w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika soli metalu w stosunku do laktonu 3.

Korzystnie, w reakcji nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, fluorowcoalkany, nitryle alifatyczne, etery alifatyczne. W szczególności, stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej chloroform, chlorek metylenu, toluen, ksylen, acetonitryl, tetrahydrofuran.

Korzystnie, w reakcji nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 stosuje się dodatek wybrany z grupy obejmującej: sita molekularne, kwaśne glinki (np. montmorylonit), bezwodne sole metali przejściowych (np. bezwodny siarczan miedzi(ll)), bezwodne sole metali grup głównych. Szczególnie korzystnym jest, gdy jako dodatek stosuje się sita molekularne 4A.

Korzystnie, reakcję nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C.

Reakcję nitronu o wzorze 4 z laktonem o wzorze 3 można także indukować termicznie bez użycia kwasu Lewisa. Proces indukowany termicznie prowadzi do uzyskania mieszaniny diastereoizomerycznych izoksazolidyn (w tym związku o wzorze ogólnym 5) w stosunku 1:1. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 40°C do 180°C, najkorzystniej w zakresie 80-110°C.

Sposobem według wynalazku, związek 5 poddaje się rozcięciu wiązania N-O prowadzącemu do aminoalkoholu 6.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 5 prowadzi się w obecności odczynnika wybranego z grupy obejmującej: cynk wobec kwasu protonowego, związki molibdenu, borowodorek sodu wobec soli metali przejściowych (np. miedzi, niklu, kobaltu), pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney’a. Szczególnie korzystnym jest, gdy jako odczynnik rozcięcia wiązania N-O stosuje się mieszaninę TMSCI/KI.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 5 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystnym jest, gdy reakcję prowadzi się w acetonitrylu.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 5 prowadzi się w temperaturze od - 50°C do 60°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy redukcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do 30°C.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się deoksygenacji prowadzącej do aminolaktonu 7. W tym celu związek 6 poddaje się eliminacji cząsteczki wody, co prowadzi do otrzymania nienasyconego laktonu o wzorze ogólnym 9, który następnie poddaje się redukcji prowadzącej do utworzenia laktonu 7 zgodnie ze Schematem 13.

Schemat 13

Korzystnie, w celu eliminacji cząsteczki wody w związku o wzorze ogólnym 6, wolną grupę hydroksylową przekształca się w grupę odchodzącą, a następnie poddaje się działaniu zasady. W tym celu alkohol 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem wybranym z grupy obejmującej: chlorki alkilosulfonowe, chlorki arylosulfonowe, bezwodniki kwasów karboksylowych (w tym bezwodnik trifluorowcooctowego), chlorki kwasowe, chlorki trialkilosililowe, chlorki alkilo-arylosililowe, chlorki triarylosililowe w obecności zasady organicznej, wybranej z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alkilowe (liniowe i cykliczne), alkiloarylowe i arylowe oraz aminy hetero aromatyczne (np. imidazol, pirydyna i jej pochodne), amidyny (DBU i pochodne), lub zasady nieorganicznej wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych. Eliminację prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowane węglowodory (np. CH2CI2, CHCh), węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, etery alifatyczne, najkorzystniej gdy reakcję prowadzi się w chlorku metylenu. Eliminację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 25°C.

Korzystnie, w celu eliminacji cząsteczki wody związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się działaniu kwasu organicznego, wybranego z grupy obejmującej alifatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne

PL231 215 Β1 kwasy sulfonowe, arylowe kwasy sulfonowe (w tym kwasy immobilizowane na nośniku polimerowym kwaśne jonity) lub kwasu mineralnego wybranego z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy. Eliminację w warunkach kwaśnych prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, węglowodory alifatyczne, nitryle alifatyczne, najkorzystniej z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-te/Y-butylowy, tetrahydrofuran, 2-metylotetrahydrofuran. Eliminację w warunkach kwaśnych prowadzi się w temperaturze od 0°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 20°C do 80°C.

Korzystnie, w celu eliminacji cząsteczki wody związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z azodikarboksylanem w obecności fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie gdy azodikarboksylan należy do grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu. Korzystnie, stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, najkorzystniej 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Korzystnie, gdy stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny. Korzystnie stosuje się trifenylofosfinę. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, najkorzystniej 1 -1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 20°C.

Alternatywnie, w celu eliminacji cząsteczki wody związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem odwadniającym, ewentualnie w rozpuszczalniku. Szczególnie korzystnie jako odczynnik odwadniający stosuje się odczynnik Burgessa (Et3N-SO2-NH-COOMe). W tym celu można także stosować odczynnik Martina (Rh2S[O(CF3)2Ph]2). Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników czynnika odwadniającego, najkorzystniej gdy stosuje się 1 -1,5 równoważnika czynnika odwadniającego. Korzystnie dehydratację prowadzi się w rozpuszczalniku będącym węglowodorem aromatycznym albo fluorowcoalkanem. Korzystnie rekcję prowadzi się w toluenie. Reakcje prowadzi się w temperaturze od 20°C do 150°C, korzystnie w zakresie 40-100°C.

Sposobem według wynalazku, wiązanie podwójne w związku o wzorze ogólnym 9 poddaje się redukcji w obecności czynnika redukcyjnego, prowadzącej do utworzenia laktonu 7 z wysoką diastereoselektywnością.

Korzystnie redukcję związku o wzorze ogólnym 9 prowadzi się w obecności czynnika redukcyjnego wybranego z grupy obejmującej: glinowowodorki alkaliczne, borowodorki alkaliczne, boran i pochodne, alan i pochodne, najkorzystniej gdy jako czynnik stosuje się L-Selectride®, K-Selectide®, Na-Selectride® (odczynniki odpowiednio zawierające tri-sec-butyloborowodorek litu, tri-sec-butyloborowodorek potasu lub tri-sec-butyloborowodorek sodu). Czynnik redukujący stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, najkorzystniej w ilości 1,5 równoważnika. Redukcję prowadzi się rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany, węglowodory najkorzystniej redukcje prowadzi się w eterze dietylowym, chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -78°C do 20°C, najkorzystniej w temperaturze -78°C.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się deoksygenacji prowadzącej do aminolaktonu 7. W tym celu związek 6 przekształca się w tiooksoester o wzorze ogólnym 10, który następnie poddaje się reakcji deoksygenacji Bartona-McCombie, prowadzącej do utworzenia laktonu 7 zgodnie ze Schematem 14.

Schemat 14

S

Zgodnie z wynalazkiem, tiooksoester 10 wytwarza się z alkoholu o wzorze ogólnym 6 poddając ten ostatni reakcji ze związkiem 11,

PL231 215 Β1

S A

Χ^Υ w którym:

X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; w których Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy;

Y oznacza atom fluorowca, imidazoil;

w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie, gdy związkiem o wzorze 11 jest /V,/V-tiokarbonylodiimidazol. Sposób syntezy tiooksoestrów jest znany i zgodny ze sztuką syntezy organicznej.

Alternatywnie, ksantogenian 10 (gdzie X = SR) otrzymuje się w reakcji alkoholu o wzorze 6 z dwusiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie reakcji z halogenkiem alkilowym, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Zgodnie z wynalazkiem, tiooksoester 10 przekształca się w związek 7 w reakcji ze związkiem cynoorganicznym o wzorze RsSnH, w którym R: Ci-6-alkil, aryl;

w obecności inicjatora reakcji rodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie jako związek cynoorganiczny stosuje się związek z grupy obejmującej wodorki trialkilocynowe, szczególnie wodorek tri-n-butylocyny. Korzystnie jako inicjator reakcji rodnikowej stosuje się związki azobisalkilokarbonitrylowe, w szczególności 2,2’-azobisizobutyronitryl lub 1,1 ;-azobis(cykloheksanokarbonitryl). Ewentualnie jako inicjator reakcji wolnorodnikowej stosuje się nadtlenki acylowe, w szczególności nadtlenek benzoilu. Sposób prowadzenia reakcji usunięcia grupy tiooksoestrowej jest znany i zgodny ze sztuką syntezy organicznej.

Opcjonalnie, w celu otrzymania laktonu 7, tiooksoester 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R2S1H2 lub R3S1H (gdzie R oznacza Ci-6-alkil, aryl, atom fluorowca), w obecności inicjatora reakcji rodnikowej, ewentualnie rozpuszczalniku. Jako inicjator reakcji wolnorodnikowej stosuje się, na przykład, Et3B/O2. Innym sposobem tiooksoester 10 przekształca się w lakton 7 w obecności inicjatora reakcji rodnikowej (np. nadtlenku lauroilu) w 2-propanolu. Sposób prowadzenia reakcji jest ogólnie znany i zgodny ze sztuką prowadzenia syntezy organicznej.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się deoksygenacji prowadzącej do aminolaktonu 7. W tym celu związek 6 przekształca się w ester sulfonylowy o wzorze ogólnym 43, w którym G oznacza liniowy lub rozgałęziony Ci-6-alkil, trifluorowcoalkil (np. trifluorometyl), aryl;

który następnie poddaje się redukcji prowadzącej do utworzenia laktonu 7 zgodnie ze Schematem 15.

Schemat 15

Sposobem według wynalazku, sulfonian 43 poddaje się redukcji do laktonu 7 pod wpływem reduktora, ewentualnie w rozpuszczalniku. Jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej glinowodorki alkaliczne, borowodorki alkaliczne, boran i pochodne, alan (wodorek glinu) i pochodne, korzystnie jako reduktor stosuje się borowodorek sodu. Reakcję redukcji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: eter dietylowy, tetrahydrofuran, eter te/Y-butylowo-metylowy.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 7 poddaje się cyklizacji w obecności zasady, ewentualnie rozpuszczalnika, uzyskując azetydynon 8.

PL231 215 Β1

Korzystnie, syntezę azetydynonu 8 prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej: alkilowe lub arylowe związki magnezoorganiczne (np. ABuMgCI), alkilowe lub arylowe związki litoorganiczne (np. t-BuLi), amidki dialkilowe (np. LDA, LiTMP), bis(trialkilosililo)amidki (np. KHMDS), amidek sodu, alkoholany alkaliczne (np. ABuOK). Najkorzystniej, gdy jako zasadę stosuje się f-BuMgCI. Zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 7, najkorzystniej gdy stosuje się 2 równoważniki zasady. Cyklizację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, najkorzystniej w temperaturze od 0°C do 20°C. Reakcję prowadzi się w eterze alifatycznym jako rozpuszczalniku. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się eter dietylowy.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 8 poddaje się epimeryzacji centrum stereogenicznego w łańcuchu bocznym w obecności azozwiązku, fosfiny, nukleofila, ewentualnie w rozpuszczalniku, prowadzącej do azetydynonu 1.

Korzystnie, azozwiązek należy do grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(N,N-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę. Korzystnie, stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu. Korzystnie, stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, najkorzystniej stosuje się 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Korzystnie, gdy stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny. Korzystnie, stosuje się trifenylofosfinę. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, najkorzystniej stosuje się 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Ewentualnie zamiast azozwiązku i fosfiny w reakcji stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, najkorzystniej w zakresie od -10°C do 20°C.

Korzystnie, gdy jako nukleofil w reakcji epimeryzacji azetydynonu 8 stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: alifatyczny kwas karboksylowy lub jego odpowiednią sól, arylowy kwas karboksylowy lub odpowiednią jego sól. Powstającą w trakcie reakcji epimeryzacji pochodną 2-azetydynonu 1 poddaje się hydrolizie zgodnie ze sztuką syntezy organicznej, prowadzącej do otrzymania azetydynonu o wzorze ogólnym 1.

Schemat S1

Inwersję konfiguracji w związku o wzorze ogólnym 7 można także prowadzić metodą przedstawioną na Schemacie S1. W tym celu związek o wzorze ogólnym 8 przekształca się w ester sulfonylowy o wzorze ogólnym 12, w którym G oznacza liniowy lub rozgałęziony Ci-6-alkil, trifluorowcoalkil (np. trifluorometyl), aryl; który następnie poddaje się reakcji z odczynnikiem nukleofilowym z utworzeniem estru o wzorze ogólnym 13, w którym R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy.

Syntezę estru sulfonowego o wzorze ogólnym 12 prowadzi się znanymi metodami zgodnie ze sztuką syntezy organicznej. Otrzymany w wyniku reakcji podstawienia ester o wzorze ogólnym 13 hydrolizuje się następnie do 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1. Hydrolizę estru o wzorze ogólnym 13 prowadzi się znanymi metodami zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.

Opcjonalnie, gdy R¹, R² oraz R³ w związku o wzorze ogólnym 1 są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ oznacza Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3-7-cykloalkil, C3-7-cykloalkenyl, acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, trialkilosilil, dialkiloarylosilil, alkilodiarylosilil, diarylosilil), dodatkowym

PL231 215 Β1 etapem jest reakcja odbezpieczania prowadząca do uzyskania wolnej grupy -OH. Odbezpieczanie grup funkcyjnych prowadzi się zgodnie ze sztuką syntezy organicznej metodami opisanymi w literaturze (Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, Protective Groupsin Organie Synthesis wydanie drugie, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).

Sposobem według wynalazku otrzymuje się azetydynony o wzorze ogólnym 1, modyfikując sekwencje reakcji przedstawionych na Schemacie 7.

Sposobem według wynalazku, epimeryzację centrum stereogenicznego w łańcuchu bocznym, mającą na celu uzyskanie związków o wzorze ogólnym 1 o właściwej konfiguracji absolutnej jak w znanych związkach wykazujących aktywność hipolipemiczną, przeprowadza się na wcześniejszym etapie syntezy przed utworzeniem pierścienia 2-azetydynowego. Sposób syntezy związków o wzorze ogólnym 1, zwany dalej metodą „B”, przedstawia Schemat 17.

Schemat 17

W tym celu, zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku, lakton o wzorze ogólnym 7 poddaje się hydrolizie do hydroksykwasu 15, który następnie poddaje się cyklizacji z inwersją konfiguracji prowadzącą do otrzymania laktonu 14.

Sposobem według wynalazku, lakton o wzorze ogólnym 7 poddaje się hydrolizie w obecności zasady, ewentualnie rozpuszczalnika. Korzystnie jako zasadę stosuję związek wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne. Najkorzystniej jako zasadę stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu. Hydrolizę prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: wodą, Ci-6-alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Najkorzystniej hydrolizę prowadzi się w tetrahydrofuranie. Hydrolizę prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, najkorzystniej w temperaturze 20-25°C.

Sposobem według wynalazku, laktonizację związku o wzorze ogólnym 15 prowadzi się w obecności azozwiązku i fosfiny, ewentualnie rozpuszczalnika. Korzystnie gdy azozwiązek należy do grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę. Korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, najkorzystniej 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Korzystnie, gdy stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny. Korzystnie stosuje się trifenylofosfinę. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, najkorzystniej 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Ewentualnie zamiast azozwiązku i fosfiny w reakcji stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym. Szczególnie korzystnie gdy reakcje prowadzi się w tetrahydrofuranie. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, najkorzystniej w zakresie od -10°C do 20°C.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 14 poddaje się cyklizacji w obecności zasady, ewentualnie rozpuszczalnika, uzyskując azetydynony o wzorze ogólnym 1.

Korzystnie, syntezę azetydynonów 1 prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej: alifatyczne lub aromatyczne odczynniki magnezoorganiczne (np. ABuMgCI), alifatyczne lub aromatyczne związki litoorganiczne (np. t-BuLi), amidki dialkilowe (np. LDA, LiTMP), bis(trialkilosililo)amidki

PL231 215 Β1 (np. KHMDS), amideksodu, alkoholany alkaliczne (np. ABuOK). Najkorzystniej, gdy jako zasadę stosuje się f-BuMgCI. Zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 14, najkorzystniej gdy stosuje się 2 równoważniki zasady. Cyklizację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, najkorzystniej w temperaturze od 0°C do 20°C. Reakcję prowadzi się w eterze alifatycznym jako rozpuszczalniku. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się eter dietylowy.

Opcjonalnie, gdy R¹, R² oraz R³ w związku o wzorze ogólnym 1 są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ oznacza Ci-6-alkil, aryl, heteroaryl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3-7-cykloalkil, C3-7-cykloalkenyl, acyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, trialkilosilil, dialkiloarylosilil, alkilodiarylosilil, diarylosilil), dodatkowym etapem jest reakcja odbezpieczania prowadząca do utworzenia wolnej grupy OH. Odbezpieczanie prowadzi się w oparciu o metody znane z literatury. Sposób odbezpieczania zależy od typu grupy zabezpieczającej (Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis wydanie drugie, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).

Alternatywnym sposobem według wynalazku, epimeryzację centrum stereogenicznego w łańcuchu bocznym, mającą na celu uzyskanie związków o wzorze ogólnym 1 o właściwej konfiguracji absolutnej jak w znanych związkach wykazujących aktywność hipolipemiczną, przeprowadza się bezpośrednio na związku o wzorze ogólnym 7. Sposób syntezy azetydynonów o wzorze ogólnym 1, zwany dalej metodą „C” przedstawia Schemat 18.

W tym celu, zgodnie ze sposobem ujawnionym w wynalazku, lakton o wzorze ogólnym 5 poddaje się hydrolizie do hydroksykwasu 18, który następnie poddaje się ponownej cyklizacji (laktonizacji), z inwersją konfiguracji, prowadzącą do otrzymania laktonu o wzorze ogólnym 16. Pośrednio tworzącego się hydroksykwasu o wzorze ogólnym 18 nie izoluje się.

PL231 215 Β1

Sposobem według wynalazku, lakton o wzorze ogólnym 5 poddaje się hydrolizie w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie jako zasadę stosuję związek wybrany z grupy obejmującej: wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne. Najkorzystniej gdy jako zasadę stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu. Hydrolizę prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: wodę, Ci-6-alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Najkorzystniej, gdy hydrolizę prowadzi się w tetrahydrofuranie. Hydrolizę prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, najkorzystniej w temperaturze 20-25°C. W wyniku hydrolizy laktonu 5 otrzymuje się sól hydroksykwasu 18, którą następnie przekształca się w wolny kwas 18. Przekształcenie soli kwasu karboksylowego do wolnego kwasu prowadzi się znanymi metodami zgodnie ze sztuką syntezy chemicznej.

Sposobem według wynalazku, laktonizację związku o wzorze ogólnym 18, biegnącą z inwersją konfiguracji, prowadzi się w obecności azozwiązku i fosfiny, ewentualnie rozpuszczalnika. Korzystnie, azozwiązek należy do grupy obejmującej azodikarboksylany dialkilowe lub azodiamidy dialkilowe. Szczególnie korzystnie stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę. Korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu. Korzystnie stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, najkorzystniej 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Korzystnie, gdy stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny. Korzystnie, stosuje się trifenylofosfinę. Korzystnie, stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, najkorzystniej 1-1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu. Ewentualnie zamiast azozwiązku w reakcji stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany. Korzystnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym. Szczególnie korzystnie reakcje prowadzi się w tetrahydrofuranie. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, najkorzystniej w zakresie od -10°C do 20°C.

Sposobem według wynalazku, związek 16 poddaje się rozcięciu wiązania N-O prowadzącemu do aminoalkoholu 17.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 40 prowadzi się w obecności odczynnika wybranego z grupy obejmującej: cynk wobec kwasu protonowego, związki molibdenu, borowodorek sodu wobec soli metali przejściowych (np. miedzi, niklu, kobaltu), pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney’a. Szczególnie korzystnie jako odczynnik rozcięcia wiązania N-O stosuje się mieszaninę TMSCI/KI.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 16 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystnym jest, gdy reakcję prowadzi się w acetonitrylu.

Korzystnie, rozcięcie wiązania N-O w związku 16 prowadzi się w temperaturze od - 50°C do 60°C. Szczególnie korzystnym jest, gdy redukcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do 30°C.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 17 poddaje się deoksygenacji prowadzącej do aminolaktonu 14. W tym celu, związek 17 przekształca się w tiooksoester o wzorze ogólnym 19, który następnie poddaje się reakcji deoksygenacji prowadzącej do utworzenia laktonu 14 zgodnie ze Schematem 19.

Schemat 19

Zgodnie z wynalazkiem, tiooksoester 19 wytwarza się z alkoholu o wzorze ogólnym 17, poddając ten ostatni reakcji ze związkiem 11, w którym X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; gdzie Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy; Y oznacza atom fluorowca, imidazoil; w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie, gdy związkiem o wzorze 11 jest /V,/V-tiokarbonylodiimidazol. Sposób syntezy tiooksoestrów jest znany i zgodny ze sztuką syntezy organicznej.

PL231 215 Β1

Alternatywnie, ksantogenian 19 (gdzie X = SR) otrzymuje się w reakcji alkoholu o wzorze 17 z dwusiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie w reakcji z halogenkiem alkilowym, ewentualnie w rozpuszczalniku.

Zgodnie z wynalazkiem, tiooksoester 19 przekształca się w związek 14 w reakcji ze związkiem cynoorganicznym o wzorze RsSnH, w którym R oznacza Ci-6-alkil, aryl; w obecności inicjatora reakcji rodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku. Korzystnie jako związek cynoorganiczny stosuje się związek z grupy obejmującej wodorki trialkilocynowe, szczególnie wodorek tri-n-butylocyny. Korzystnie jako inicjator reakcji rodnikowej stosuje się związki azobisalkilokarbonitrylowe, w szczególności 2,2’-azobisizobutyronitryl lub 1,1 ;-azobis(cykloheksanokarbonitryl). Ewentualnie jako inicjator reakcji wolnorodnikowej stosuje się nadtlenki acylowe, w szczególności nadtlenek benzoilu. Sposób prowadzenia reakcji usunięcia grupy tiooksoestrowej jest znany i zgodny ze sztuką syntezy organicznej.

Opcjonalnie, w celu otrzymania laktonu 14, tiooksoester 19 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R2S1H2 lub R3S1H (gdzie R oznacza Ci-6-alkil, aryl, atom fluorowca), w obecności inicjatora reakcji rodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku. Jako inicjator reakcji wolnorodnikowej stosuje się, na przykład, Et3B/O2. Innym sposobem tiooksoester 19 przekształca się w lakton 14 w obecności inicjatora reakcji rodnikowej (np. nadtlenku lauroilu) w 2-propanolu. Sposób prowadzenia reakcji jest ogólnie znany i zgodny ze sztuką prowadzenia syntezy organicznej.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 17 poddaje się deoksygenacji prowadzącej do aminolaktonu 14. W tym celu, związek 17 przekształca się w ester sulfonylowy o wzorze ogólnym 44, w którym G oznacza liniowy lub rozgałęziony Ci-6-alkil, trifluorowcoalkil (np. trifluorometyl), aryl; który następnie poddaje się redukcji prowadzącej do utworzenia laktonu 14 zgodnie ze Schematem 20.

Schemat 20

44 14

Sposobem według wynalazku, sulfonian 44 poddaje się redukcji do laktonu 14 pod wpływem reduktora, ewentualnie w rozpuszczalniku. Jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej glinowodorki alkaliczne, borowodorki alkaliczne, boran i pochodne, alan i pochodne, korzystnie jako reduktor stosuje się borowodorek sodu. Reakcję redukcji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery, węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: eter dietylowy, tetrahydrofuran i eter tert-butylowo-metylowy.

Sposobem według wynalazku, związek o wzorze ogólnym 14 poddaje się cyklizacji w obecności zasady, ewentualnie rozpuszczalnika, uzyskując azetydynon o wzorze ogólnym 1.

Korzystnie, syntezę azetydynonu 1 prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej: odczynniki magnezoorganiczne (np. f-BuMgCI), związki litoorganiczne (np. t-BuLi), amidki dialkilowe (np. LDA, LiTMP), bis(trialkilosililo)amidki (np. KHMDS), amidek sodu, alkoholany alkaliczne (np. ABuOK). Najkorzystniej jako zasadę stosuje się f-BuMgCI. Zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5, równoważników w stosunku do aminy 14, najkorzystniej stosuje się 2 równoważniki zasady. Cyklizację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, najkorzystniej w temperaturze od 0°C do 20°C.

Przykłady

Przykład 1

Zn, NH4CI

H₂O

kat. CH3SO3H

aceton

PL231 215 Β1

Do zawiesiny p-fluoronitrobenzenu (300 mmol, 31,8 ml) w roztworze NH4CI (390 mmol, 20,9 g) w wodzie (600 ml), ogrzanego do temperatury 60°C, dodano porcjami 39 g (600 mmol) pyłu cynkowego, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 60-65°C. Po dodaniu ostatniej porcji pyłu cynkowego, kontynuowano mieszanie przez 15 minut. Po odsączeniu tlenku cynku, mieszaninę reakcyjną nasycono chlorkiem sodu i ochłodzono do 0°C. Po 30 minutach odsączono powstały żółty osad, przemyto ochłodzoną wodą i suszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową hydroksyloaminę wykorzystano bezpośrednio w następnym etapie.

Do roztworu surowej hydroksyloaminy (38,0 g, 300 mmol) w acetonie (300 ml), dodano p-benzyloksybenzaldehyd (63,7 g, 300 mmol) oraz CH3SO3H (12 kropli) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach odsączono powstały osad, przemyto acetonem (3 x 100 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 57,6 g (60%) nitronu 27 w postaci ciała stałego. T.top. 193-195°C (aceton); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-c/β) δ: 8.49-8.47 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.13 (d, J 5.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-c/₆) δ: 162.2 (d, J_CF 245.6 Hz), 159.9, 144.8 (d, Jcf 2.4 Hz), 136.6, 133.0, 130.9,128.4, 127.9, 127.8, 124.1, 123.6 (d, J_CF 9.3 Hz), 115.7 (d, Jcf 22.9 Hz), 114.7, 69.4; HR MS (ESI): m/z obi. dla C₂oHi6N0₂FNa [M+Na⁺] 344.1057;

znaleziono: 344.1055; Anal. El. %obl. dla C20H16FNO2: C, 74.75; H, 5.02; F, 5.91; N, 4.36. znaleziono: C, 74.76; H, 5.08; F, 6.03; N, 4.40

Przykład 2

(R,R)-salen Cr MS 4A

MTBE

-30 °C

e.e. 91% wyd. 97%

Do roztworu 272 mg [(R,R)-salenu-Cr]BF4 w 4 ml suchego MTBE dodano 6 g sit 4A i schłodzono do -30°C. Następnie dodano 4-fluorobenzaldehyd (2,48 g, 20 mmol) i powoli wkroplono dien (3,44 g, 20 mmol). Po 24 h dodano roztwór kwasu trifluorooctowego (1 ml) w 40 ml chlorku metylenu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i odsączono sita. Po dodaniu 1 ml wody mieszano przez 2 godziny, a następnie ekstrahowano NaHCO3aq (20 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSCM) i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 4:1) uzyskując (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2H-piran-4(3H)-on w postaci lekko żółtego oleju (3,72 g 19,4 mmol, 97%). e.e 91%; [oc]_D -83 (c 1,1, CH2CI2); Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7,47 (1H, dd, J6,0, 0,8 Hz), 7,42-7,37 (2H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 5,53 (1H, dd, J 6,0, 1,3 Hz), 5,41 (1H, dd, J14,4, 3,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J16,8, 14,4 Hz), 2,65 (1H, ddd, J16,8, 3,5, 1,3 Hz).¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 191,8, 163,9, 163,0, 161,9, 133,7, 133,7, 128,05, 127,9, 115,9, 115,7, 107,5, 80,4, 43,3 HRMS (El) m/z obi. dla C11H9FO2 [M⁺] 192,0586; znaleziono 192,0583; IR (film) v. 3073, 1677, 1606, 1594, 1514.

Przykład 3

NaBH₄ CeCI₃ 7H₂O

MeOH/CH₂CI₂ -30 °C

Do roztworu 4,439 g (11,9 mmol) CeCh-7H₂O w 27 ml metanolu dodano 2,090 g (2R)-2-(4-fluorofenylo)-2H-piran-4(3H)-on w 27 ml DCM i schłodzono do -20°C i dodano NaBH4 (456 mg, 11,9 mmol). Po 30 min dodano 5 ml nasyconego roztworu NH4CI, ogrzano do temperatury pokojowej i ekstrahowano CH2CI2 (30 ml). Uzyskany surowy (2R)-2-(4-fluorofenylo)-3,4-dihydro-2H-piran-4-ol po wysuszeniu (MgSCM) i usunięciu rozpuszczalnika, bez dalszego oczyszczania użyto w kolejnym etapie, e.e. 91%, [oc]d +60,2 (c 1,0, AcOEt); ¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7,38-7,32 (2H, m), 7,09-7,03 (2H, m), 6,52-6,50 (2H, m), 4,97 (1H, dd, J11,9, 2,1 Hz), 4,87 (1H, dt, J6,2, 2,1 Hz), 4,65-4,58 (1H, m), 2,39-2,33 (1H, m), 2,0-1,92 (1H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 163,4, 145,2, 136,1, 136,1, 127,8, 127,7, 115,3, 105,8, 76,2, 63,42, 40,0; HRMS (El) m/z obi. dla C11H11FO2 [M] 194,0742; znaleziono 194,0748. IR (film): 3369, 1642, 1607, 1514.

Analiza Elementarna: obl.(%): C 68,03, H 5,71, F 9,78 znaleziono (%): C 68,15, H 5,52, F 9,87.

PL231 215 Β1

Przykład 4

OMe

Do roztworu 1,90 g (9,7 mmol) (2R)-2-(4-fluorofenylo)-3,4-dihydro-2H-piran-4-olu w 50 ml metanolu dodano 100 mg jonitu DOWEX 50W X4. Po 18 godzinach żywicę odsączono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/AcOEt 9:1) uzyskując (2R)-2-(4-fluorofenylo)-6-metoksy-3,6-dihydro-2H-piran w postaci żółtawego oleju (1,068 g, 52%). ee 91%; [oc]_D +40,2 (c 1,0, aceton); ¹H NMR (500 MHz, CDCIs) δ: 7,40-7,36 (2H, m), 7,09-7,03 (2H, m), 6,14-6,07 (1H, m), 5,84 (1H, ddt, J10,1, 2,8, 1,4 Hz), 5,03-4,98 (1H, m), 4,89 (1H, dd, J10,7, 3,8 Hz), 2,35-2,19 (2H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCIs) δ: 163,1, 161,2, 137,8, 137,7, 128,9,128,8, 127,8, 125,5,

115,3, 115,1, 96,4, 67,8, 55,3, 32,2. HRMS(EI) m/z obi. Dla C12H13FO2 [M] 208,0899; znaleziono 208,0891; IR (film): 2894, 1609, 1513,1399.

Analiza Elementarna: obl.(%): C 69,22, H 6,29, F 9,12 znaleziono (%): C 69,15, H 6,38, F 9,08.

Przykład 5

e.e. 98 5 % (po krystalizacji)

Roztwór 1,0 g (4,8 mmol) (2R)-2-(4-fluorofenylo)-6-metoksy-3,6-dihydro-2H-piranu w 50 ml acetonu ochłodzono do 0°C a następnie powoli wkroplono 10 ml roztworu 1,75 M (9,6 mmol) odczynnika Jonsa. Po ok. 15 min dodano 5 ml /-propanolu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez Celit® i usunięto rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano AcOEt (40 ml) i przemyto nasyć. NaHCOs (30 ml). Otrzymany roztwór organiczny wysuszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/AcoEt 6:4). Uzyskany produkt rozpuszczono w MTBE (na gorąco) i dodano heptan do zmętnienia. Powstały osad odsączono i przemyto heptanem. Otrzymano 676 mg (73%) (6R)-6-(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-2H-piran-2-onu w postaci białego osadu, ee 98,5%; [oc]d +220 (c 1,0, CHCh); Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ: 7,42-7,36 (2H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 6,15 (1H, ddd, J9,7, 2,4, 1,2 Hz), 5,43 (1H, dd, J11,4, 4,9), 2,70-2,56 (2H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCh) δ: 163,8, 163,7, 161,8, 144,7, 134,3, 134,2, 128,0, 127,9, 121,7, 115,7, 115,5, 78,6,31,7. HRMS (El) m/z obi. Dla C11H9FO2 [M] 192,0586; znaleziono 192,0779. IR (film): 3071, 1731, 1605, 1511.

Przykład 6

Do zawiesiny (2R)-2-(4-fluorofenylo)-3,4-dihydro-2H-piran-4-olu (195 mg, 1 mmol) w 10 ml 50% H2O2, dodano 15 mg (0,1 mmol) M0O3 i około 3 ml ABuOH. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (30 ml), a następnie ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemywano wodą (5 x 20 ml) aż warstwa wodna nie wykazywała obecności H2O2 (próba z KI). Suszono nad bezwodnym Na2SC>4. Po usunięciu środka suszącego odparowano rozpuszczalnik, otrzymując wodoronadtlenek w postaci żółtawego oleju (ok. 200 mg).

Następnie, roztwór wodoronadtlenku w dichlorometanie (0,5 ml) wkroplono do ochłodzonej mieszaniny pirydyny (0,4 ml) i bezwodnika octowego (0,4 ml). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na wodę z lodem i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemyto roztworem NaHCCh oraz wodą do odczynu obojętnego, a następnie

PL231 215 Β1 suszono nad NasSCM. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt poddano chromatografii i otrzymano 132 mg (69%) (6R)-6-(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-2H-piran-2-onu w postaci ciała stałego.

Przykład 7

1. LDA, acetylen

2. LDA, CO₂

Roztwór LDA (10 mmol) w THF schłodzono do -30°C i nasycono go acetylenem. Następnie wkroplono 1,38 g (10 mmol) epoksydu. W kolejnym kroku powoli dodano 11 ml 1M roztworu LDA, po czym przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono suchy dwutlenek węgla, a następnie ogrzano powoli do 0°C. Po dodaniu 3 ml NH4Claq mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono MgSCM a po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1.49 g (72%) kwasu w postaci białego osadu. ¹H NMR (600 MHz, CDCIs) δ: 7,40-7,35 (2H, m), 7.20-7,17 (2H, m), 4.83 (1H, s), 4.51 (1H, t, J6,6 Hz), 2.23-2.15 (2H, m).

Przykład 8

1. Lindlar, H₂

2. DOWEX 50W X4

O

Do roztworu 1.40 g kwasu w 50 ml metanolu dodano katalizator Lindlara, po czym nasycano wodorem przez 18 h. Po przesączeniu przez Celit®do pozostałości dodano 100 mg jonitu DOWEX 50W X4. Po 20 h min jonit odsączono a rozpuszczalnik usunięto uzyskując pozostałość, którą przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 867 mg (67%) (6R)-6-(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-2H-piran-2-onu w postaci białego osadu.

Przykład 9

OBn

Tryflan skandu 180 mg (0,37 mmol) i 1,46 g sit molekularnych 4A mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w 28 ml suchego toluenu, następnie dodano 0,70 g (3,66 mmol) (6R)-6-(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-2H-piran-2-onu oraz 1,86 g (5,48 mmol) N-(4-fluorofenylo)-a-(4-benzyloksyfenylo)nitronu. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do 30°C. Po 72 h odsączono sita i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując heksan, a następnie mieszaninę 30% octan etylu w heksanie jako eluent. Otrzymano 1,70 g (3,31 mmol, wyd. 90%) izoksazolidyny. T. top 64-66°C; [oc]_D -96 (c 1, MeOH); ¹H NMR (600 MHz, CDCIs) δ: 7.52-7.49 (2H, m), 7.41-7.30 (5H, m), 7,14-6,97 (10H, m), 5,42 (1H, d, J9,1 Hz), 5,06 (2H, dd, J11,9, 1,4 Hz), 5,04 (2H, s), 4,81 (1H, ddd, */9,1,3.8, 1.4 Hz), 3.95 (1H, t, J9,1 Hz), 2.30-2.27 (1H, m) 2,10-2,05 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 168,0, 163.5, 161.9, 159.8, 158.7, 158.2, 145,1, 145,0, 136.7, 133.9, 133.8, 128.7, 128.6, 128.6, 128,0, 127.9, 127.5, 116.6, 116.5, 116,0, 115.9, 115.7, 114.9, 75.7, 73.5, 71.5, 70,0, 53.2, 34.4; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiH25F₂NO4Na [M+Na]⁺ 536,1644; znaleziono 536,1666;

Analiza Elementarna: obl.(%): C 72.50, H 4.91, F 7.40, N 2.73 znaleziono (%): C 72.74, H 4.93, F 7.61, N 2.51; IR (film) v. 3033, 1729, 1609, 1513, 1501.

Przykład 10

OBn		OBn
		fS
	0 TMSCI, KI J[	«X
ί —F	MeCN | FI>	I H ΧΪΗ

PL231 215 Β1

Do mieszaniny izoksazolidyny 1,00 g (1,94 mmol) i jodku potasu 0,97 g (58,5 mmol) w 20 ml wilgotnego acetonitrylu w temperaturze pokojowej dodano chlorek trimetylosililowy 0,83 ml (58,5 mmol). Po 35 minutach do mieszany reakcyjnej dodano 10 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO4, a następnie produkt ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu uzyskanych ekstraktów organicznych (MgSCM) rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 9:1 1:1) uzyskując 0,89 g (1,72 mmol, wyd. 88%) aminolaktonu w postaci jasnożółtego osadu. T. top. 63-65°C; [oc]d +8,8 (c 1,0, MeOH); ¹H NMR (600 MHz, CDCIs) δ: 7.40-7.27 (9H, m), 7,08-6.69 (8H, m), 5.81 (1H, dd, J 11,1,3.6 Hz), 5.42-5,13 (1H, bs), 5,00 (2H, s), 4.72 (1H, d, J 2.4 Hz), 4.63-4.62 (1H, m), 2.37 (1H, dt, J 14.3, 4,0 Hz,) 2,07-2,00 (1 H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 170.8, 163.4, 161.8, 158.2, 156.6, 141.7, 136.8, 135,1, 131.9, 128.6,

128.3, 128,0, 127.7, 127.6, 127.5, 117.7, 117.6, 115.9, 115.8, 115.5, 114.8, 78.3, 70,1,70,0, 60.5, 53,1, 39,1; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiHsyFsNCUNa [M+Na]⁺ 538,1800; znaleziono 538,1810; IR (film) v:

3374, 1727, 1609, 1511.
Przykład 11
OBn		OBn
		iS
	0 DIAD, PPh3	XOrF
	™F	i h

Do roztworu aminolaktonu (420 mg, 0,82 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu, dodano 235 mg (0,89 mmol) trifenylofosfiny. Po ochłodzeniu do 0 °C do mieszaniny dodano 180 μΙ_ (0,89 mmol) azadikarboksylanu di-/-propylu. Po 3 h odparowano rozpuszczalnik a do pozostałości dodano wodę i chlorek metylenu. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x 15 ml). Po wysuszeniu warstwy organicznej siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu 8:2. Otrzymano 287 mg (0,58 mmol, wyd. 70%) produktu w postaci białego ciała stałego. T. top. 170-172°C; [oc]d - 60,3 (c 1,0, CHCIs); ¹H NMR (600 MHz, CDCIs) δ: 7.43-7.31 (9H, m), 7,08-6.79 (8H, m), 6.516.47 (2H, m), 5.29 (1H, dd, J12,1, 3.9 Hz), 5,05 (2H, s), 2.73-2.66 (1H, m) 2.67-2.58 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 164,0, 163.7, 161.7, 158.7, 138.5, 136.8, 134,1, 134,0, 128.8, 128.6, 128,1, 128,0, 127.5, 115.8, 115.7, 115.6, 115.5, 115.2, 78.2, 70,1,57.9, 31.9; HRMS (ESI) m/z obi. Dla CsiHssFsNOsNa [M+Na]⁺ 520,1695; znaleziono 520,1710; IR (film) v: 3395, 1714, 1609, 1509.

Przykład 12

OBn OBn

Roztwór 480 mg (0,96 mmol) laktonu w suchym THF (100 ml) schłodzono do -78°C a następnie powoli dodano 0,96 ml (0,96 mmol) L-Selectride®. Po 2 godzinach reakcję przerwano dodając nasycony roztwór NH4CI (10 ml). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, mieszaninę poreakcyjną zalkalizowano (pH ok. 8) za pomocą wody roztwór NaHCOs. Po ekstrakcji octanem etylu (2x 30 ml) warstwę organiczną suszono stosując bezw. MgSCM. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 8:2) uzyskując 328 mg (0,66 mmol, wyd. 68%) produktu w postaci białego ciała stałego. T. top. 51-53°C; [oc]d +30 (c 1,0, MeOH); ¹H NMR (600 MHz, CeDe) δ: 7.25-7,18 (4H, m), 7,19-6.68 (13H, m), 6.46-6.43 (2H, m), 4.88 (1H, d, J5.3 Hz) 4,63 (2H, s), 4.40-4.37 (1H, m), 1.32-1,17 (4H, m) 1,09-1,03 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 170.2, 163.3, 161.7, 158.6, 137,0, 135.7, 128.8, 128.3, 115.7, 115.5, 115.5, 115,1, 114.9, 96,1, 80.8, 69.7, 59.5, 46,1, 30.6, 22,1; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiHssFsNOsNa [M+Na⁺] 522.1851 znaleziono 522.1878; IR (film) v. 3349, 1610, 1512 IR (film) v. 3349, 1610, 1512.

PL231 215 Β1

t-BuMgCI

Et₂O

Do schłodzonego do 0°C roztworu laktonu (100 mg, 0,2 mmol) w 8 ml suchego eteru dietylowego dodano 100 μΙ_ (0,4 mmol) 2M roztworu chlorku te/Y-butylomagnezowego w eterze dietylowym. Po 15 minutach dodano 3 ml nasyć. NhUCI. Warstwę wodną ekstrahowano eterem (10 ml), a następnie warstwę organiczną osuszono (MgSCM) a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 7:3). Otrzymano 81 mg (0,16 mmol, wyd. 80%) produktu w postaci białego osadu. [oc]d +10.8 (c 1,1, CHCh); ¹H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 7,42-7,20 (11H, m), 7,02-6.90 (6H, m), 5,04 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m) 4.55 (1H, d J 2.2 Hz), 4.55 (1H, dt J 7,1,2.2 Hz) 2,05-1,93 (3H, m) 1.89-1.82 (2H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCIs) δ: 167,6, 163,0, 161,4, 159,8, 159,0, 158,1, 140,0, 139.9, 136,6, 133,9, 129,6, 128,6, 128,1, 127,4, 127,4, 127,2,

118,4, 118,3, 115,8, 115,7, 115,5, 115,4, 115,3, 73,3,70,1,61,1,60,3, 36,5,25,0; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiHs/FsNOsNa [M+Na]⁺; 522,1851 znaleziono 522,1870; IR (KBr) v:3441, 1743, 1609, 1510.

Przykład 14

H₂, Pd/C

AcoEt/MeOH

Benzylowaną pochodną ezetymibu (758 mg, 1,52 mmol) rozpuszczono w mieszaninie AcOEt/MeOH (1:1, 100 ml) i dodano 10 mg 10% Pd/C. Mieszaninę nasycano wodorem przez 18 h. Po przesączeniu przez Celit® i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny AcOEt/heksan uzyskując ezetymib 2 (450 mg, 72%) w postaci białego osadu. T. top 164-166°C; [oc]d -28,1 (c 0,15, MeOH); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-c/₆) δ: 9,49 (1H, s), 7.28-7.24 (2H, m), 7.19-7.16 (4H, m), 7.11-7.07 (4H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.25 (1H, d, J 4.3 Hz), 4,77 (1H, d, J 2.2 Hz), 4.49-4.59 (1H, t, m), 3.07-3.04 (1H, m) 1.84-1.66 (4H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 167.8, 162.3, 160.7, 159.3, 157.9, 142.5,

134.4, 128.7, 128.3, 128.0, 127.9, 118.7, 118.6, 116.3, 116.2, 115.2, 115.0, 60.0, 59.9, 36.8, 24.9; HRMS (El) m/z obi. dla C24H21F2NO3 [M+Na]⁺ 409.1489 znaleziono 409.1478; Analiza Elementarna: obl.(%): C 70.41, H 5.17, F 9,28, N 3.42 znaleziono (%): C 70.46, H 5.23, F 9.24, N 3.34;

Przykład 15

OBn

Do roztworu laktonu (100 mg, 0,2 mmol) w 5 ml THF dodano wodorotlenek litu (6 mg, 0,22 mmol) oraz 0,5 ml wody. Po 18 godzinach odparowano rozpuszczalnik i dodano 3 ml 5% roztwór kwasu solnego. Następnie mieszaninę zobojętniono roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x 10 ml). Po wysuszeniu warstwy organicznej bezw. siarczanem sodu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (80 mg żółtawego ciała stałego) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Następ

PL231 215 Β1 nie dodano 50 mg (0,19 mmol) trifenylofosfiny. Po ochłodzeniu do 0°C dodano 40 μΙ (0,19 mmol) azodikarbosylanu di-/-propylu. Po 3h usunięto rozpuszczalnik a do pozostałości dodano wodę i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x 15 ml). Po osuszeniu warstwy organicznej (MgSCM) i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii (heksan/octan etylu 7:3) Otrzymano 94 mg (0,18 mmol, wyd. 90%) produktu w postaci białego ciała stałego. T. top. 52-54°C; [oc]d - 8.6 (c 1.3, CHCh); ¹H NMR (600 MHz, CDCIs) δ: 7.41-7.28 (8H, m), 7,19-6.68 (6H, m), 6.556.52 (2H, m), 5.31 (1H, dd, J 10,0, 3.6 Hz), 5,02 (2H, s), 4.66 (1H, d, J6.5 Hz), 3,10-3,06 (1H, m), 2,10-2,03 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs) δ: 172.8, 163.3, 161.7, 158.3, 157,0, 156.3, 155.5, 143.2, 136.8, 134.7, 134.6, 132.6, 128.6, 128.5, 128,0, 127.6, 127.5, 127.5, 115.7, 115.6, 115.5, 115.4, 115.4, 114.9, 79.5, 70,1, 58.8, 45,1, 29.3, 20.8; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiHssFsNOsNa [M+Na⁺] 522.1851 znaleziono 522.1864; IR (film) v. 3349, 1610, 1512.

Przykład16

Et₂O

J-BuMgCI

Do schłodzonego do 0°C laktonu (68 mg, 0,13 mmol) w 8 ml suchego eteru dietylowego dodano 100 μΙ (0,3 mmol) 2M roztworu chlorku te/Y-butylomagnezowego w eterze dietylowym. Po 2 godzinach dodano 3 ml nasycanego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (10 ml). Warstwę organiczną osuszono stosując bezw. MgSCM a następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 7:3). Otrzymano 60 mg (0,12 mmol, wyd. 92%) 2-azetydynonu w postaci białego ciała stałego. T. top. 130-133°C; [oc]_D -42.2 (c 1.2, CHCIs); ¹H NMR (600 MHz, CDCIs), δ: 7.42-7.20 (11H, m), 7,02-6.90 (6H, m), 5,04 (2H, s), 4.72-4.68 (1H, m) 4.55 (1H, d J 2.2 Hz), 4.55 (1H, dt J 7,1, 2.2 Hz) 2,05-1.93 (3H, m) 1.89-1.823 (2H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs), δ: 167,6, 163,0, 161,4 159,8, 159,0, 158,1, 140,0, 139,9, 136,6, 133,9, 129, 6, 128,6, 128,1, 127,5, 127,4, 127,4 127,2, 118,4, 118,3, 115, 8, 115,7,

115,5, 115,4, 115,3, 73,3, 70,1, 61,1, 60,3, 36,5, 25,0; HRMS (ESI) m/z obi. dla CsiHs/FsNOsNa [M+Na]⁺; 522,1851; znaleziono 522,1862; IR (KBr) v: 3441, 1743, 1609, 1510.

P r z y kł a d 17

Do roztworu izoksazolidyny (150 mg, 0,29 mmol) w 5 ml THF dodano wodorotlenek litu (7 mg, 0,30 mmol) oraz 0,5 ml wody. Po 18 godzinach odparowano rozpuszczalnik i dodano 3 ml 5% roztwór kwasu solnego a następnie zobojętniono roztworem NaHCOs. Ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x 10 ml). Połączone roztwory organiczne wysuszono (NasSCM). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 114 mg lekko żółtego osadu, który rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu, dodano 56 mg (0,21 mmol) trifenylofosfiny i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano 45 μΙ_ (0,21 mmol) diizopropyloazadikarboksylanu di-/-propylu. Po 3h rozpuszczalnik usunięto a do pozostałości dodano wodę i trzykrotnie ekstrahowano CH2CI2. Po wysuszeniu (MgSCM) warstwę organiczną zatężono, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/AcOEt 7:3). Otrzymano 94 mg (0,18 mmol, 62%) izoksazolidyny w postaci białego osadu. ¹H NMR (600 MHz, CDCIs), δ: 7,52-7,49 (2H, m), 7,41-7,30 (5H, m), 7,14-6,97 (1 OH, m), 5,23 (1H, d, J8,2 Hz), 5,09 (2H, dd, J12,6, 2,1 Hz), 5,06 (2H, s), 4,81 (1H, m), 3,80 (1H, dt, J9,6, 8,4 Hz), 2,37( 1H, ddd, J 13,9, 6,2, 2,1 Hz) 1,97-1,90 (1H, m) ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs), δ: 168,4, 163,6, 161,9, 159,9, 158,5, 158,3, 146,3, 146,3, 136,8, 133,9, 133,8, 129,5, 128,9, 128,6, 128,0, 127,9, 127, 5, 116,9, 116,8, 115,9, 115,7, 115,6, 115,6, 114,7, 77,5, 73,2, 71,5, 70,0, 50,5, 35,7. HRMS (ESI) m/zobi. dla C3iH25F2NO4Na [M+Na⁺] 536,1644; znaleziono 536,1631 Analiza Elementarna: obl.(%): C 71,93, H 5,28, F 7,37, N 2,72 znaleziono (%): C 72,01, H 5,00, F 7,36, N 2,63.

Claims (120)

Zastrzeżenia patentowe

1,3-dipolarnej cykloaddycji pomiędzy nitronem 27 a laktonem 28

(1) prowadzi się katalizowaną chiralnym kompleksem metalu reakcję [4+2] cykloaddycji aldehydu o wzorze ogólnym 20 do dienu 21, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, z wytworzeniem enonu o wzorze ogólnym 22;

1. Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1 w którym R¹, R² i R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7-cykloalkil; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7-cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

znamienny tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

i. prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

ii. w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

iii. w związku o wzorze ogólnym 6 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu 7;

PL231 215 Β1 gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia iv. prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 8;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia

v. prowadzi się inwersję konfiguracji w łańcuchu bocznym związku o wzorze ogólnym 8 z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia vi. opcjonalnie, gdy podstawnik R¹, R², R³ oznacza grupę OR⁴, prowadzi się reakcję odbezpieczenia grup funkcyjnych prowadzącą do uzyskania wolnej grupy -OH.

(2) prowadzi się redukcję enonu o wzorze ogólnym 22 do alkoholu o wzorze ogólnym 23, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

a następnie w wariancie 1:

- prowadzi się reakcję przegrupowania alkoholu o wzorze ogólnym 23 do acetalu o wzorze ogólnym 24, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

- związek o wzorze ogólnym 24 utlenia się do laktonu o wzorze ogólnym 3, w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

albo w wariancie 2:

alkohol o wzorze ogólnym 23 przekształca się w bezpośrednio w lakton o wzorze ogólnym 3:

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 w którym R¹, R² mają wyżej zdefiniowane znaczenia; do α,β-nienasyconego laktonu o wzorze ogólnym 3 w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, dodatku, ewentualnie w rozpuszczalniku.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji cykloaddycji stosuje się od 1 do 10 równoważników nitronu 4 w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar nitronu 4 w stosunku do laktonu 3.

4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności kwasu Lewisa, wybranego z grupy obejmującej sole lantanowców, sole aktynowców, sole skandu, sole magnezu, sole metali przejściowych, korzystnie miedzi, żelaza, cynku, indu, irydu, itru, a szczególnie korzystnie stosuje się sól skandu wybraną z grupy obejmującej: Sc(OTf)3, Sc(OAc)3, oraz halogenki skandu.

5. Sposób według dowolnego z zastrz. od 2 do 4, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności od 0,05 do 3 równoważników soli metalu w stosunku do laktonu 3, a szczególnie korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika soli metalu w stosunku do laktonu 3.

6 9 7

6. Sposób według dowolnego z zastrz. od 2 do 5, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, fluorowcoalkany, nitryle alifatyczne, etery alifatyczne, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chloroform, chlorek metylenu, toluen, ksylen, acetonitryl i tetrahydrofuran.

PL231 215 Β1

7. Sposób według dowolnego z zastrz. od 2 do 6, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności dodatku wybranego z grupy obejmującej sita molekularne, kwaśne glinki (korzystnie montmorylonit), bezwodne sole metali przejściowych (korzystnie bezwodny siarczan miedzi(ll)), bezwodne sole metali grup głównych, korzystnie jako dodatek stosuje się sita molekularne 4A.

8. Sposób według dowolnego z zastrz. od 2 do 7, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w zakresie temperatur od -78°C do 100°C, korzystnie w temperaturze od -40°C do 40°C.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozcięcie wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi się w obecności mieszaniny chlorek trimetylosililowy/jodek potasu.

10. Sposób według zastrz. 1 albo 9, znamienny tym, że reakcję rozcięcia wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych, korzystnie reakcję prowadzi się w acetonitrylu.

11. Sposób według zastrz. 1 albo 9, albo 10, znamienny tym, że reakcję rozcięcia wiązania N-O w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6 prowadzi się w temperaturze od -50°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 10°C do 30°C.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się eliminacji cząsteczki wody z wytworzeniem związku o wzorze 9, który następnie poddaje się redukcji prowadzącej do laktonu o wzorze ogólnym 7.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w celu eliminacji cząsteczki wody, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z azodikarboksylanem, w obecności fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że w reakcji eliminacji stosuje azodikarboksylan wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym stosuje się od 1 do 5 równoważników azozwiązku, korzystnie od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

15. Sposób według dowolnego z zastrz. od 12 do 14, znamienny tym, że w reakcji eliminacji stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym stosuje się od 1 do 5 równoważników fosfiny, korzystnie od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

16. Sposób według dowolnego z zastrz. od 12 do 15, znamienny tym, że reakcję eliminacji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany, korzystnie reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie.

17. Sposób według dowolnego z zastrz. od 12 do 16, znamienny tym, że reakcję eliminacji prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 20°C.

18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w celu eliminacji cząsteczki wody, związek o wzorze ogólnym 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem Burgessa (Et3N-SO2-NH-COOMe), który stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika.

19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że reakcję eliminacji za pomocą odczynnika Burgessa prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne i fluorowcoalkany, a korzystnie reakcję prowadzi się w toluenie lub benzenie.

PL 231 215 B1

20. Sposób według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że reakcję eliminacji z wykorzystaniem odczynnika Burgessa prowadzi się w temperaturze od 20°C do 150°C, korzystnie w zakresie od 40°C do 100°C.

21. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że do redukcji wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9, jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej glinowodorki alkaliczne, borowodorki alkaliczne, boran i pochodne, alan i pochodne, a korzystnie jako czynnik redukujący stosuje się tri-sec-butyloborowodorek litu, tri-sec-butyloborowodorek potasu lub tri-sec-butyloborowodorek sodu.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że do redukcji wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9 stosuje się czynnik redukujący w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości równej 1,5 równoważnika.

23. Sposób według zastrz. 21 albo 22, znamienny tym, że redukcję wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, fluorowcoalkany i węglowodory, a korzystnie redukcję prowadzi się w eterze dietylowym lub w chlorku metylenu.

24. Sposób według dowolnego z zastrz. od 21 do 23, znamienny tym, że redukcję wiązania podwójnego w związku o wzorze ogólnym 9, prowadzi się w temperaturze od -78°C do 20°C, korzystnie w temperaturze -78°C.

25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związku o wzorze 6 grupę hydroksylową przekształca się w grupę odchodzącą, a następnie pod wpływem zasady przekształca do laktonu o wzorze ogólnym 7.

26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że w celu aktywacji grupy hydroksylowej stosuje się chlorki alkilosulfonowe, chlorki arylosulfonowe, bezwodniki kwasów karboksylowych (w tym bezwodnik trifluorowcooctowego), chlorki kwasowe, chlorki trialkilosililowe, chlorki alkilo-arylosililowe, chlorki triarylosililowe w obecności zasady organicznej, wybranej z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alkilowe (liniowe i cykliczne), alkiloarylowe i arylowe oraz aminy heteroaromatyczne (korzystnie imidazol, pirydyna i jej pochodne), amidyny (DBU i pochodne), lub zasady nieorganicznej wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych.

27. Sposób według zastrz. 25 i 26, znamienny tym, że eliminację prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowane węglowodory (korzystnie CH2CI2, CHCI3), węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, etery alifatyczne, najkorzystniej gdy reakcję prowadzi się w chlorku metylenu.

28. Sposób według dowolnego z zastrz. 25-27, znamienny tym, że eliminację prowadzi się w temperaturze od -50°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 0°C do 25°C.

29. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się eliminacji do laktonu o wzorze ogólnym 7 w środowisku kwaśnym.

30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się działaniu kwasu organicznego, wybranego z grupy obejmującej alifatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne kwasy sulfonowe, arylowe kwasy sulfonowe, w tym immobilizowane na nośniku polimerowym - kwaśne jonity; lub kwasu mineralnego wybranego z grupy obejmującej kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy.

31. Sposób według zastrz. 29 i 30, znamienny tym, że eliminację prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej etery alifatyczne, węglowodory alifatyczne, nitryle alifatyczne, najkorzystniej z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-te/T-butylowy, tetrahydrofuran, 2-metylotetrahydrofuran.

32. Sposób według zastrz. 29-31, znamienny tym, że eliminację prowadzi się w temperaturze od 0°C do 100°C, najkorzystniej w zakresie od 20°C do 80°C.

33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji deoksygenacji z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 7.

34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że związek o wzorze 6 przekształca się w tiooksoester 10, który następnie w reakcji wolnorodnikowej przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 7.

PL231 215 Β1

35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11

S _XA_Y w którym

X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; w których Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy; Y oznacza atom fluorowca, imidazoil;

w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przy czym korzystnie związkiem o wzorze 11 jest /V,/V-tiokarbonylodiimidazol, z wytworzeniem związku o wzorze 10.

36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z tiosiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie reakcji z halogenkiem alkilowym z wytworzeniem związku o wzorze 10.

37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z RsSnH (gdzie R oznacza alkil, aryl), w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem laktonu o wzorze 7.

38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że związek o wzorze 10 poddaje się reakcji z R3S1H lub R2S1H2, gdzie R oznacza alkil, aryl, atom fluorowca, w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem laktonu o wzorze 7.

39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7 poddaje się reakcji cyklizacji z wytworzeniem 2-azetydynonu 8, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności zasady i ewentualnie rozpuszczalnika.

40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej alkilowe lub arylowe związki magnezoorganiczne, korzystnie f-BuMgCI, alkilowe lub arylowe związki litoorganiczne, korzystnie ABuLi; amidki dialkilowe, korzystnie LDA, LiTMP; bis(trialkilosililo)amidki, korzystnie KHMDS; amideksodu, alkoholany alkaliczne, korzystnie f-BuOK; korzystnie jako zasadę stosuje się ABuMgCI, przy czym zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 7, a korzystnie stosuje się 2 równoważniki zasady.

41. Sposób według zastrz. 39 albo 30, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się eter alifatyczny, korzystnie eter dietylowy.

42. Sposób według dowolnego z zastrz. od 39 do 41, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 20°C.

43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że epimeryzację związku 8 prowadzi się w obecności azozwiązku, fosfiny i nukleofila, ewentualnie w rozpuszczalniku, z następczą hydrolizą, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1.

44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że jako azozwiązek stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(N,N-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu, natomiast fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

PL231 215 Β1

45. Sposób według zastrz. 43 albo 44, znamienny tym, że stosuje się fosfinę wybraną z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

46. Sposób według dowolnego z zastrz. od 43 do 45, znamienny tym, że jako nukleofil stosuje się alifatyczny kwas karboksylowy lub jego odpowiednią sól, arylowy kwas karboksylowy lub odpowiednią jego sól, w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika nukleofila w stosunku do wyjściowego alkoholu.

47. Sposób według dowolnego z zastrz. od 43 do 46, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się liniowy lub cykliczny eter alifatyczny, korzystnie tetrahydrofuran.

48. Sposób według dowolnego z zastrz. od 43 do 47, znamienny tym, że reakcję epimeryzacji prowadzi w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od -10°C do 20°C.

49. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że zamiast azozwiązku stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek 8 przekształca się w sulfonian 12, który w reakcji z nukleofilem przekształca się w ester 13, który następnie poddaje się hydrolizie z wytworzeniem azetydynonu o wzorze ogólnym 1.

51. Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1 w którym R¹, R² i R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7cykloalkil; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza C1-6alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza Ci-6-alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

PL231 215 Β1 znamienny tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

- prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹ R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w izoksazolidynie o wzorze ogólnym 5 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 6;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w związku o wzorze ogólnym 6 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu 7;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się epimeryzację centrum stereogenicznego w pierścieniu laktonowym związku o wzorze ogólnym 7 prowadzącą do utworzenia związku o wzorze ogólnym 14;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

PL231 215 Β1

- opcjonalnie, gdy R¹, R², R³ są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, dodatkowo prowadzi się reakcję odbezpieczania prowadzącą do uzyskania wolnej grupy hydroksylowej.

52. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze ogólnym 15, który w wyniku laktonizacji tworzy epimeryczny lakton o wzorze ogólnym 14.

53. Sposób według zastrz. 52, znamienny tym, że związek 7 poddaje się działaniu zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne, przy czym korzystnie stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu.

54. Sposób według zastrz. 52 albo 53, znamienny tym, że hydrolizę związku 7 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, C1-6 alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, korzystnie hydrolizę prowadzi się w tetrahydrofu ranie.

55. Sposób według dowolnego z zastrz. od 52 do 54, znamienny tym, że hydrolizę związku 12 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 25°C.

56. Sposób według dowolnego z zastrz. od 52 do 55, znamienny tym, że hydroksykwas o wzorze 15 poddaje się laktonizacji w obecności azozwiązku, fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

57. Sposób według zastrz. 56, znamienny tym, że jako azozwiązek stosuje się odczynnik korzystnie wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,1’-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-izopropylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

58. Sposób według zastrz. 56 albo 57, znamienny tym, że jako fosfinę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

59. Sposób według dowolnego z zastrz. od 56 do 58, znamienny tym, że laktonizację prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym, korzystnie w tetrahydrofu ranie.

60. Sposób według dowolnego z zastrz. od 56 do 59, znamienny tym, że laktonizację prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od - 10°C do 20°C.

61. Sposób według zastrz. 56, znamienny tym, że zamiast azozwiązku i fosfiny stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

62. Sposób według zastrz. 51, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 14 poddaje się reakcji cyklizacji z wytworzeniem 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności zasady i ewentualnie rozpuszczalnika.

63. Sposób według zastrz. 62, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej alifatyczne lub aromatyczne odczynniki magnezoorganiczne, korzystnie FBuMgCI; alifatyczne lub aromatyczne związki litoorganiczne, korzystnie f-BuLi; amidki dialkilowe, korzystnie LDA, LiTMP; bis(trialkilosililo)amidki, korzystnie KHMDS; amidek sodu, alkoholany alkaliczne, korzystnie f-BuOK; korzystnie jako zasadę stosuje się f-BuMgCI, przy czym zasadę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników w stosunku do aminy 38, korzystnie stosuje się 2 równoważniki zasady.

PL231 215 Β1

64. Sposób według zastrz. 62 albo 63, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w eterze alifatycznym jako rozpuszczalniku, korzystnie w eterze dietylowym.

65. Sposób według dowolnego z zastrz. od 62 do 63, znamienny tym, że reakcję cyklizacji prowadzi się w temperaturze od -50°C do 40°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 20°C.

66. Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów o wzorze ogólnym 1 w którym R¹, R² i R³ niezależnie oznaczają dowolny podstawnik wybrany z grupy obejmującej:

(a) atom wodoru;

(b) atom fluorowca;

(c) podstawnik -OR⁴; w którym R⁴ oznacza atom H; Ci-6-alkil; aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C2-6-alkenyl; C3-7-cykloalkil; acyl wybrany z grupy obejmującej -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil, aryl, C3-7-cykloalkil; alkilosulfonyl, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; arylosulfonyl, gdzie aryl oznacza fenyl, 4-Me fenyl; trialkilosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil; dialkiloarylosilil, gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl; alkilodiarylosilil; gdzie alkil oznacza C1-6 alkil i aryl oznacza fenyl;

(d) -C(=O)R⁵; gdzie R⁵ oznacza Ci-6-alkil;

aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4; C3-7-cykloalkil;

(e) Ci-6-alkil, aryl wybrany z grupy obejmującej fenyl, podstawnik fenylowy posiadający Ci-6-alkil w pozycjach 2 lub 4;

znamienny tym, że obejmuje następujące etapy, w których:

- prowadzi się katalizowaną kwasem Lewisa, lub indukowaną termicznie, reakcję 1,3-dipolarnej cykloaddycji nitronu o wzorze ogólnym 4 do laktonu o wzorze ogólnym 3 z wytworzeniem bicyklicznej izoksazolidyny o wzorze ogólnym 5;

gdzie R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się epimeryzację centrum stereogenicznego w pierścieniu laktonowym związku o wzorze ogólnym 5 z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 16;

którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

-w związku 16 rozcina się wiązanie N-O z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17;

PL231 215 Β1 w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- w związku 17 usuwa się grupę OH z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 14;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- prowadzi się reakcję cyklizacji z wytworzeniem związku zawierającego pierścień 2-azetydynonu o wzorze ogólnym 1;

w którym R¹, R², R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenia;

- opcjonalnie, gdy R¹ R² i R³ są podstawnikami typu -OR⁴, gdzie R⁴ oznacza ma wyżej zdefiniowane znaczenie, dodatkowo prowadzi się reakcję odbezpieczania prowadzącą do uzyskania wolnej grupy hydroksylowej.

67. Sposób według zastrz. 66, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 5 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze ogólnym 18, który w wyniku laktonizacji tworzy epimeryczny lakton o wzorze ogólnym 17.

68. Sposób według zastrz. 66 albo 67, znamienny tym, że związek 5 poddaje się działaniu zasady wybranej z grupy obejmującej wodorotlenki alkaliczne, wodorowęglany alkaliczne, węglany alkaliczne, przy czym korzystnie stosuje się wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu.

69. Sposób według dowolnego z zastrz. od 66 do 68, znamienny tym, że hydrolizę związku 5 prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, Ci-6-alkohole alifatyczne, etery alifatyczne oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, korzystnie w tetrahydrofuranie.

70. Sposób według dowolnego z zastrz. od 66 do 69, znamienny tym, że hydrolizę związku 7 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 25°C.

71. Sposób według dowolnego z zastrz. od 66 do 70, znamienny tym, że hydroksykwas o wzorze 18 poddaje się laktonizacji w obecności azozwiązku, fosfiny, ewentualnie w rozpuszczalniku.

PL231 215 Β1

72. Sposób według zastrz. 71, znamienny tym, że jako azozwiązek stosuje się odczynnik wybrany z grupy obejmującej azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan di-/zo-propylu, azodikarboksylan dibenzylu, azodikarboksylan di-te/Y-butylu, 1,T-azobis(/V,/V-dimetyloformamid), 1,1’-(azodikarbonylo)dipiperydynę, korzystnie stosuje się azodikarboksylan di-/zo-propylu, przy czym azozwiązek stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do 1,5 równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

73. Sposób według zastrz. 71 albo 72, znamienny tym, że jako fosfinę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej liniowe lub cykliczne trialkilofosfiny, dialkiloarylofosfiny, alkilodiarylofosfiny, triarylofosfiny, korzystnie stosuje się trifenylofosfinę, przy czym fosfinę stosuje się w ilości od 1 do 5 równoważników, korzystnie w ilości od 1 do równoważnika w stosunku do wyjściowego alkoholu.

74. Sposób według dowolnego z zastrz. od 71 do 73, znamienny tym, że laktonizację prowadzi się w rozpuszczalniku będącym liniowym lub cyklicznym eterem alifatycznym, korzystnie w tetrahydrofu ranie.

75. Sposób według dowolnego z zastrz. od 71 do 74, znamienny tym, że laktonizację prowadzi się w temperaturze od -40°C do 40°C, korzystnie w zakresie od -10°C do 20°C.

76. Sposób według zastrz. 71, znamienny tym, że zamiast azozwiązku i fosfiny stosuje się cyjanometylenotrialkilofosforany.

77. Sposób według zastrz. 66, znamienny tym, że rozcięcie wiązania N-O w związku 40 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi się w obecności mieszaniny chlorek trimetylosililowy/jodek potasu.

78. Sposób według zastrz. 66 albo 77, znamienny tym, że rozcięcie wiązania N-O w związku 16 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, alkohole alifatyczne, estry kwasów karboksylowych, korzystnie reakcję tę prowadzi się w acetonitrylu.

79. Sposób według zastrz. 66 albo 77, albo 78, znamienny tym, że rozcięcie wiązania N-O w związku 16 z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze ogólnym 17 prowadzi w temperaturze od -50°C do 60°C, korzystnie reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 10°C do 30°C.

80. Sposób według zastrz. 66, znamienny tym, że związek o wzorze 17 poddaje się reakcji deoksygenacji z wytworzeniem laktonu o wzorze ogólnym 14.

81. Sposób według zastrz. 80, znamienny tym, że związek o wzorze 17 przekształca się w tiooksoester 19, który następnie w reakcji wolnorodnikowej przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 14.

82. Sposób według zastrz. 80, znamienny tym, że związek o wzorze 17 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11

S w którym

X oznacza SR, imidazoil, OAr, OR; w których Ar oznacza dowolny pierścień aromatyczny lub heteroaromatyczny; R oznacza dowolny liniowy lub rozgałęziony podstawnik Ci-6-alkilowy; Y oznacza atom fluorowca, imidazoil;

w obecności zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przy czym korzystnie związkiem o wzorze 11 jest /V,/V-tiokarbonylodiimidazol.

83. Sposób według zastrz. 80, znamienny tym, że związek o wzorze 17 poddaje się reakcji z tiosiarczkiem węgla, w obecności zasady, a następnie z halogenkiem alkilu.

PL231 215 Β1

84. Sposób według zastrz. 81, znamienny tym, że związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z RsSnH (gdzie oznacza R, alkil, aryl), w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku.

85. Sposób według zastrz. 81, znamienny tym, że związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z R3S1H lub R2S1H2, gdzie R oznacza Ci-6-alkil, aryl, atom fluorowca, w obecności inicjatora reakcji wolnorodnikowej, ewentualnie w rozpuszczalniku.

86. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się nieracemiczny lakton o wzorze ogólnym 3 w którym R³ ma wyżej zdefiniowane znaczenie;

który wytwarza się w następujących etapach, w których:

87. Sposób według zastrz. 86, znamienny tym, że aldehyd o wzorze ogólnym 20 poddaje się reakcji z dienern 21, w obecności chiralnego katalizatora, dodatku, ewentualnie w rozpuszczalniku.

88. Sposób według zastrz. 86 albo 87, znamienny tym, że stosuje się od 1 do 10 równoważników dienu 21 w stosunku do aldehydu 20, korzystnie stosuje się 1,5-krotny nadmiar dienu 21 w stosunku do aldehydu 20.

89. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 88, znamienny tym, że jako chiralny katalizator stosuje się sól metalu połączoną z chiralnym ligandem, przy czym jako sól metalu stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej sole: tytanu, molibdenu, kobaltu, chromu, niklu, cyny, miedzi, skandu, indu, irydu, korzystnie związkiem metalu jest sól chromu, skandu, tytanu.

90. Sposób według zastrz. 89, znamienny tym, że jako ligand stosuje się mono-, dwu-, trój- lub czterokoordynacyjne związki posiadające azotowe, tlenowe, fosforowe lub siarkowe centra donorowe lub ich kombinacje wybrane z grupy obejmującej ligandy typu BINOL-u, TADDOL-u, BINAP-u, PyBOX-u, TOX-u, Josiphos-u, PHOX-u, ligandy salenowe oraz ligandy bisokazolinowe, korzystnie jako chiralny ligand stosuje się salen.

PL 231 215 B1

91. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 90, znamienny tym, że jako chiralny katalizator stosuje się gotowy chiralny kompleks metalu lub generuje się go in situ poprzez zmieszanie soli metalu i chiralnego liganda.

92. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 91, znamienny tym, że w reakcji cykloaddycji stosuje się od 0,005 do 3 równoważników chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20, a korzystnie stosuje się 0,02 równoważnika chiralnego kompleksu metalu w stosunku do aldehydu 20.

93. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 92, znamienny tym, że w reakcji cykloaddycji jako dodatek stosuje się sita molekularne, korzystnie sita molekularne 4A.

94. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 93, znamienny tym, że w reakcji cykloaddycji stosuje się eter alifatyczny jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej eter dietylowy, eter metylowo-tert-butylowy, tetrahydrofuran i dioksan.

95. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 94, znamienny tym, że reakcję cykloaddycji prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze od -40°C do -20°C.

96. Sposób według zastrz. 86, znamienny tym, że enon o wzorze ogólnym 22 pod wpływem reduktora, ewentualnie aktywatora, ewentualnie w rozpuszczalniku, przekształca się w alkohol o wzorze ogólnym 23.

97. Sposób według zastrz. 96, znamienny tym, że jako reduktor stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: glinowodorki alkaliczne i pochodne, borowodorki alkaliczne i pochodne, wodorek glinu i pochodne, boran i pochodne, przy czym korzystnie jako reduktor stosuje się borowodorek sodu.

98. Sposób według zastrz. 96 albo 97, znamienny tym, że stosuje się od 1 do 3 równoważników reduktora w stosunku substratu 22, przy czym korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika reduktora.

99. Sposób według zastrz. 96, znamienny tym, że w redukcji enonu 22 do alkoholu 23 stosuje się jako aktywator związek wybrany z grupy obejmującej sole lantanowców, przy czym korzystnie stosuje się sole ceru(lll).

100. Sposób według zastrz. 96 albo 99, znamienny tym, że w redukcji enonu 22 do alkoholu 23 stosuje się od 1 do 3 równoważników aktywatora w stosunku substratu 22, przy czym korzystnie stosuje się 1,5 równoważnika aktywatora.

101. Sposób według dowolnego z zastrz. od 96 do 100, znamienny tym, że redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w rozpuszczalnikach alkoholowych lub alkoholowo-wodnych lub w eterach alifatycznych, przy czym korzystnie reakcję prowadzi się w metanolu, etanolu lub 2-propanolu.

102. Sposób według dowolnego z zastrz. od 96 do 101, znamienny tym, że redukcję enonu 22 do alkoholu 23 prowadzi się w temperaturze od -78°C do 80°C, przy czym korzystnie redukcję prowadzi się w temperaturze od -30°C do 30°C.

103. Sposób według zastrz. 86, znamienny tym, że prowadzi się reakcję przegrupowania alkoholu o wzorze ogólnym 23, pod wpływem kwaśnego promotora, ewentualnie w rozpuszczalniku, do acetalu o wzorze ogólnym 24.

104. Sposób według zastrz. 103, znamienny tym, że przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu Lewisa wybranego z grupy obejmującej: BF3-Et2O, SnCl4, I2, FeCI3, TMSOTf, korzystnie stosuje się BF3-Et2O, przy czym stosuje się od 0,1 do 3 równoważników kwasu Lewisa w stosunku substratu 23, korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu Lewisa.

105. Sposób według zastrz. 103 albo 104, znamienny tym, że przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w obecności kwasu protonowego wybranego z grupy obejmującej: kwasy nieorganiczne, alifatyczne kwasy karboksylowe, aromatyczne kwasy karboksylowe, alifatyczne kwasy sulfonowe, aromatyczne kwasy sulfonowe, w tym kwasy organiczne immobilizowane na nośniku polimerowym - kwaśne jonity, korzystnie jako kwas protonowy stosuje się kwas p-toluenosulfonowy, szczególnie korzystnie jako kwas protonowy stosuje się kwaśny jonit lub kwaśny zeolit, przy czym stosuje się od 0,1 do równoważnika kwasu protonowego w stosunku substratu 23, korzystnie stosuje się 0,1 równoważnika kwasu protonowego.

PL231 215 Β1

106. Sposób według dowolnego z zastrz. od 103 do 105, znamienny tym, że przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w alkoholu alifatycznym, korzystnie w metanolu lub etanolu.

107. Sposób według dowolnego z zastrz. od 103 do 106, znamienny tym, że przekształcenie alkoholu 23 do związku 24 prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 10°C do 30°C.

108. Sposób według zastrz. 86, znamienny tym, że pod wpływem utleniacza, ewentualnie w rozpuszczalniku, acetal o wzorze ogólnym 24 przekształca się w lakton o wzorze ogólnym 3.

109. Sposób według zastrz. 108, znamienny tym, że jako utleniacz stosuje się związek dowolnie wybrany z grupy obejmującej pochodne chromu(VI), pochodne manganu(IV) i manganu(VII), podchloryny alkaliczne w obecności TEMPO, związki rutenu w obecności utleniacza, korzystnie nadjodanu sodu, przy czym korzystnie jako utleniacz stosuje się pochodne chromu(VI).

110. Sposób według zastrz. 108 albo 109, znamienny tym, że stosuje się od 1 do 10 równoważników utleniacza w stosunku substratu 24, korzystnie stosuje się 2 równoważniki utleniacza w stosunku do substratu 24.

111. Sposób według dowolnego z zastrz. od 108 do 110, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej alifatyczne ketony, estry kwasów karboksylowych, korzystnie utlenianie prowadzi się w acetonie.

112. Sposób według dowolnego z zastrz. od 108 do 111, znamienny tym, że utlenianie prowadzi się w temperaturze od -30°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 10°C.

113. Sposób według zastrz. 86, znamienny tym, że w wariancie 2 alkohol o wzorze ogólnym 23 poddaje się reakcji z utleniaczem, w obecności związku metalu, ewentualnie w rozpuszczalniku, z wytworzeniem wodoronadtlenku 25, który bezpośrednio bez wydzielania, pod wpływem aktywatora, zasady, ewentualnie w rozpuszczalniku, przekształca się w lakton 3.

114. Sposób według zastrz. 113, znamienny tym, że jako utleniacz stosuje się wodny roztwór nadtlenku wodoru o stężeniu od 5 do 90%, korzystnie o stężeniu 50%.

115. Sposób według zastrz. 113 albo 114, znamienny tym, że stosuje się związek metalu wybrany z grupy obejmującej związki wolframu, molibdenu lub wanadu, korzystnie trójtlenek molibdenu.

116. Sposób według dowolnego z zastrz. od 113 do 115, znamienny tym, że stosuje się związek metalu w ilości od 0,1 do 5 równoważników, korzystnie 0,1 równoważnika związku metalu w stosunku do wyjściowego związku o wzorze ogólnym 23.

117. Sposób według zastrz. 113, znamienny tym, że w celu przekształcenia pośredniego związku 25 do laktonu 3 jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej bezwodniki kwasów karboksylowych, chlorki kwasowe kwasów karboksylowych, korzystnie jako aktywator stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej bezwodnik octowy, propionowy, benzoesowy, chlorek acetylu i chlorek benzoilu.

118. Sposób według zastrz. 113, znamienny tym, że w celu przekształcenia pośredniego związku 25 do laktonu 3 jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej trzeciorzędowe aminy alifatyczne i aminy aromatyczne, korzystnie jako zasadę stosuję się pirydynę albo 2,6-lutydynę.

119. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się go w syntezie (3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-3-[(3’S)-3-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo]-4-(4-hydroksyfenylo)azetydyn-2-onu (2)

PL231 215 Β1 w wyniku transformacji izoksazolidyny 26:

którą wytwarza się na drodze katalizowanej kwasem Lewisa lub indukowanej termicznie

120. Sposób według dowolnego z zastrz. od 86 do 119, znamienny tym, że otrzymuje się nieracemiczny lakton 28, wychodząc z 4-fluorobenzaldehydu i dienu 21.