CZ20031560A3 - UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. - Google Patents
UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031560A3 CZ20031560A3 CZ20031560A CZ20031560A CZ20031560A3 CZ 20031560 A3 CZ20031560 A3 CZ 20031560A3 CZ 20031560 A CZ20031560 A CZ 20031560A CZ 20031560 A CZ20031560 A CZ 20031560A CZ 20031560 A3 CZ20031560 A3 CZ 20031560A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- imidazo
- butyl
- quinolin
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Oblast techniky
Vynález se týká imidazochinolinových sloučenin, které mají thioetherovou funkční skupinu v poloze 1, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se dále týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů indukujících biosyntézu cytokinů u zvířat, a taktéž jejich použití při léčbě onemocnění, včetně onemocnění virových a neoplastických.
Dosavadní stav techniky
První zpráva o 177-imidazol[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému byla publikována vBackman a kol., J. Org. Chem., 15, str. 1278 - 1284 (1950) a popisuje syntézu 1 -(6-methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1 H-imidazo[4,5cjchinolinu jako možného antimalarika. Později byly popsány syntézy různých substituovaných l//-imidazol[4,5-c]chinolinů. Např. Jain a kol., J. Med Chem.,
11, str. 87 - 92 (1968) syntetizoval l-[2-(4-piperidyl)ethyl]-177-imidazo[4,5cjchinolin jako možné antikonvulzáční a kardiovaskulární činidlo. Některé 2oxoimidazo[4,5-c]chinoliny byly popsány také vBaranov a kol., Chem. Abs.,
85, str. 94362 (1976) a vBerenyi a kol., J. Heterocyclic Chem., 18, str. 1537 1540(1981).
Některé 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty byly později shledány účinnými jako antivirová činidla, bronchodilatans a imunomodulátory. Tyto sloučeniny jsou popsány v amerických patentech č. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640.
Imidazochinolinovému kruhovému systému je nadále věnována velká pozornost. Jsou známy 177-imidazo[4,5-c]naftyridin-4-aminy, lH-imidazo[4,5c]pyridin-4-aminy a l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, se substituentem • · · • ··· obsahujícím ether v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány v patentech US č. 5,268,376; 5,389,640; 5,494,916 a v mezinárodní patentové přihlášce 99/29693.
Potřeba sloučenin vykazujících schopnost ovlivňovat imunitní odpověď indukcí biosyntézy cytokinu nebo jiným mechanizmem je nadále vysoká.
Podstata vynálezu
Byla zjištěna nová skupina sloučenin, které jsou u zvířat schopné indukovat biosyntézu cytokinů. Vynález se týká imidazochinolin-4-aminů a tetrahydroimidazochinolin-4-aminů se substituentem obsahujícím thioetherovou skupinu v pozici 1. Tyto sloučeniny jsou popsány obecnými vzorci (I) a (II), které jsou detailně definovány níže. Všechny tyto sloučeniny mají společný obecný strukturní vzorec
ve kterém X, Rb R2 a R jsou definovány níže pro každou skupinu sloučenin obecných vzorců (I) a (II).
Díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak ovlivňovat imunitní odpověď jsou po podání zvířeti sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) podle vynálezu účinnými modifikátory imunitní odpovědi. Tyto sloučeniny jsou tudíž účinné při léčbě řady chorobných stavů, které takové změny v imunitní odpovědi vyvolávají, např. virových a nádorových onemocnění.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny ovlivňující imunitní odpověď a způsoby indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · · · ····
- ·········
J ·· ·· ·· ···· ·· · léčení virových infekcí u zvířat a/nebo léčení neoplastických onemocnění u zvířat podáváním sloučeniny obecného vzorce (I) a (II).
Vynález navíc zahrnuje způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu.
Jak bylo uvedeno výše, byla zjištěna skupina sloučenin, které u zvířat indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odpověď. Tyto sloučeniny mají níže uvedené obecné vzorce (I) a (II).
Imidazochinolinové sloučeniny podle vynálezu, které mají thioetherovou funkční skupinu v poloze 1, mají obecný vzorec (I)
ve kterém
X je skupina -CHR3-, -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Z je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
Ri je zvolen z množiny obsahující -alkylovou skupinu;
-arylovou skupinu;
-heteroarylovou skupinu;
-heterocyklylovou skupinu;
-alkenylovou skupinu;
-Rr-arylovou skupinu;
-Rr-heteroarylovou skupinu;
-Rr-heterocyklylovou skupinu;
• · • · • · • · ···· · · · ···· • · ··· · · · · · · · ··· • · · · · · · · · ·· · · ·· ·«»· · · ·
R2 je zvolen z množiny obsahující
- atom vodíku;
- alkylovou skupinu;
- alenylovou skupinu;
- arylovou skupinu;
- heteroarylovou skupinu;
- heterocyklylovou skupinu;
- alkyl-Y-alkylovou skupinu;
- alkyl-Y-alkenylovou skupinu;
- alkyl-Y-arylovou skupinu; a
- alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující
- skupinu OH;
- atom halogenu;
- skupinu N(R3)2;
- skupinu CO-N(R3)2;
- CO-Cuoalkylovou skupinu;
- CO-0-Ci_ioalkylovou skupinu;
- skupinu N3;
- arylovou skupinu;
- heteroarylovou skupinu;
- heterocyklylovou skupinu;
— CO-arylovou skupinu; a — CO-heteroarylovou skupinu;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci_i0alkylová skupina;
R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina;
Y je každý nezávisle -O- nebo -S(O)0.2-; n je 0 až 4; a • · • · * · • · • ·· · · · · · · · · • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · · · ···
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Cj.ioalkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I).
Vynález dále zahrnuje tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny, které nesou substituent obsahující thioetherovou skupinu v pozici 1. Tyto tetrahydroimidazochinolinové sloučeniny mají obecný vzorec (II)
ve kterém
X je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3-alkenylová skupina-;
Z je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;
Rj je zvolen z množiny obsahující -alkylovou skupinu;
-arylovou skupinu;
-heteroarylovou skupinu;
-heterocyklylovou skupinu;
-alkenylovou skupinu;
-Rt-arylovou skupinu;
-Rt-heteroarylovou skupinu; a -Rt-heterocyklylovou skupinu;
• · »· · • · * < · · • · · • · · · · · • · · · • · ·· · • · · «· ·
R2 je zvolen z množiny obsahující
- atom vodíku;
- alkylovou skupinu;
- alkenylovou skupinu;
- arylovou skupinu;
- heteroarylovou skupinu;
- heterocyklylovou skupinu;
- alkyl-Y-alkylovou skupinu;
- alkyl-Y-alkenylovou skupinu;
- alkyl-Y-arylovou skupinu; a
- alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující
- skupinu OH;
- atom halogenu;
- skupinu N(R3)2;
- skupinu CO-N(R3)2;
- CO-Ci.ioalkylovou skupinu;
- CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu;
- skupinu N3;
- arylovou skupinu;
- heteroarylovou skupinu;
- heterocyklylovou skupinu;
- CO-arylovou skupinu; a
- CO-heteroarylovou skupinu;
R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci„i0alkylová skupina;
R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina;
Y je každý nezávisle -O- nebo -S(O)0-2-; n je 0 až 4; a • · • · • · · · · · · · · · · • · ♦ · · · · ···· « · ··· · · · · · · · ··· • · ···· · · « y «μ» ·· ·· ···· «· ·
R je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_ioalkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;
vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (II).
Příprava sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu I, ve kterém R, R1} R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu I reaguje 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzroce X s aminem obecného vzorce HO-X-NH2 za vzniku 3nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XI. Reakce může probíhat tak, že se amin přidá do roztoku sloučeniny obecného vzorce X ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, v přítomnosti triethylaminu a za případného zahřívání. Mnohé chinoliny obecného vzorce X jsou známé sloučeniny (viz např. patent US 4,689,338). Mnohé aminy obecného vzorce HOX-NH2 jsou komerčně dostupné; další mohou být snadno připraveny běžnými postupy.
Ve stupni (2) reakčního schématu 1 je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XI chlorován za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorce XII. Použijí se běžná chlorační činidla; reakce výhodně probíhá tak, že se sloučí sloučenina obecného vzorce XI s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, přičemž reakční směs může být zahřívána. Případně může reakce probíhat bez přítomnosti rozpouštědla.
Ve stupni (3) reakčního schématu I je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XII redukován za vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce XIII. Výhodně se redukce provádí za použití běžného heterogenního katalyzátoru hydrogenace, např. platiny na uhlí. Výhodně reakce probíhá v Parrově přístroji ve vhodném rozpouštědle, např. toluenu.
·· • · · · · · · · • «····· « · · »
Ve stupni (4) reakčního schématu 1 reaguje chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XIII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku 1Himidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XIV. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo její ekvivalent je zvolen tak, aby vznikl požadovaný R2 substituent ve sloučenině obecného vzorce XIV. Například použitím triethylorthoformátu vzniká sloučenina, ve které R2 je atom vodíku, a použitím trimethylorthovalerátu vzniká sloučenina, ve které R2 je butylová skupina. Reakce může probíhat bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, např. toluenu. Reakční směs se dostatečně zahřívá, čímž se odstraní alkohol nebo voda, vznikající jako vedlejší produkt reakce. Případně může být použit katalyzátor, např. pyridinhydrochlorid.
Stupeň (4) může případně probíhat (i) reakcí diaminu obecného vzorce XIII s acylhalogenidem obecného vzorce R2C(O)C1 nebo R2C(O)Br a následnou (ii) cyklizací. V části (i) je acylhalogenid přidán do roztoku diaminu ve vhodném rozpouštědle, např. pyridinu. Reakce může probíhat při okolní teplotě. V části (ii) se produkt z části (i) zahřívá v pyridinu v přítomnosti pyridinhy drochlor idu.
Ve stupni (5) reakčního schématu I je l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XIV oxidován za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XV, a to za použití běžného oxidačního činidla schopného tvořit N-oxidy. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s kyselinou 3chlorperoxybenzoovou při okolní teplotě.
Ve stupni (6) reakčního schématu I je l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce XV aminován za vzniku l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVI. Stupeň (6) zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XV s acylačním činidlem a poté (ii) reakci produktu s aminačním v
činidlem. Část (i) stupně (6) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce XV • · · • ··· s acylačním činidlem. Vhodnými acylačními činidly jsou alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, ptoluensulfonylchlorid). Nej výhodnější je použití arylsulfonylchloridu, zejména p-toluensulfonylchloridu. Část (ii) stupně (6) zahrnuje reakci produktu z části (i) s nadbytkem aminačního činidla. Vhodnými aminačními činidly jsou amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný, fosforečnan amonný). Nejvýhodnější je hydroxid amonný. Reakce výhodně probíhá rozpuštěním N-oxidu obecného vzorce XV v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo chloroformu, přidáním aminačního činidla k roztoku a poté pomalým přidáváním acylačního činidla.
Ve stupni (7) reakčního schématu I reaguje 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce RrSNa za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVII, který je odvozen od obecného vzorce I. Reakce může probíhat sloučením sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce Rj-SNa ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, a za případného zahřívání.
Ve stupni (8) reakčního schématu I je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVII oxidován za použití běžného oxidačního činidla za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVIII, který je odvozen od obecného vzorce I. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou při okolní teplotě. Míra oxidace je dána použitým množstvím kyseliny 3-chlorperoxybenzoové; např. použitím přibližně 1 ekv. vzniká sulfoxid, zatímco použitím 2 ekv. vzniká sulfon. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují běžnými postupy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu II, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu II reaguje 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce Rl-SNa za použití postupu ze stupně (7) reakčního schématu I, přičemž vzniká 3-nitrochinolin-4amin obecného vzorce XIX.
Ve stupni (2) reakčního schématu II je 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce XIX redukován za použití postupu ze stupně (3) reakčního schématu I, přičemž vzniká chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XX.
« · · * · · · · · « · *««* * · · · · · · • · ·»» · · · » · · ···»» Λ · · · W · « · « • * · » · · · ·« » · · «
Ve stupni (3) reakčního schématu II je chinolin-3,4-diamin obecného vzorce XX cyklizován postupem ze stupně (4) reakčního schématu I, přičemž vzniká l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXL
Ve stupni (4) reakčního schématu II je l//-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXI oxidován za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXII, a to za použití běžného oxidačního činidla. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XXI ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu nebo dichlormethanu, reaguje s nejméně třemi ekvivalenty kyseliny
3-chlorperoxybenzoové při okolní teplotě.
Ve stupni (5) reakčního schématu II je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxid obecného vzorce XXII aminován za použití postupu ze stupně (6) reakčního schématu I, přičemž vzniká l/f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin obecného vzorce XVIII, který je odvozen od obecného vzorce I. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izolují běžnými postupy.
Reakční schéma II
• * · · · ι » ♦ • · «·« · · « · · · · ··· 12 ’·’ ’’· '··· ’·’ 1
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu III, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu III je 3-nitro-4-aminochinolin-lylalkohol obecného vzorce XI chráněn terc.butyldimethylsilylovou skupinou za použití běžných postupů. Výhodně se sloučenina obecného vzorce XI sloučí s terc.butyldimethylsilylchloridem ve vhodném rozpouštědle, např. chloroformu, v přítomnosti triethyl aminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu.
Ve stupni (2) reakčního schématu III je chráněný 3-nitro-4aminochinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXIII redukován postupem ze stupně (3) reakčního schématu I za vzniku chráněného 3,4-diaminochinolin-lylalkoholu obecného vzorce XXIV.
Ve stupni (3) reakčního schématu III je chráněný 3,4-diaminochinolin-lylalkohol obecného vzorce XXIV cyklizován postupem ze stupně (4) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XXV.
Ve stupni (4) reakčního schématu III je 177-imidazo[4,5-c]chinolin obecného vzorce XXV oxidován postupem ze stupně (5) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu obecného vzorce XXVI.
Ve stupni (5) reakčního schématu III je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxidu obecného vzorce XXVI aminován postupem ze stupně (6) reakčního schématu I za vzniku 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII.
Ve stupni (6) reakčního schématu III je chránící skupina odstraněna z 177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVII za vzniku 177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXVIII. Výhodně je roztok sloučeniny obecného vzorce XXVII ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, sloučen s tetrabutylammoniumfluoridem. Některé sloučeniny obecného vzorce XXVIII jsou běžně známé, viz např. Gerster, patent U.S. 4,689,338 a Gerster a kol., patent U.S. 5,605,899.
·» · · ·· ·» ·· · • ·· · ♦ · · * · · · • · · · · « · · « » « • · «·· · » * · · · · »«· • · * · « · » e ·· ·· ........ ·
Ve stupni (7) reakčního schématu III je 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin obecného vzorce XXVIII chlorován běžnými postupy za vzniku 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XVI. Sloučenina obecného vzorce XXVIII může být zahřívána s thionylchloridem. Případně může být k roztoku sloučeniny obecného vzorce XXVIII ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti triethylaminu opatrně přidáván oxychlorid fosforečný.
Stupně (8) a (9) reakčního schématu III mohou být prováděny stejným způsobem jako stupně (7), resp. (8), reakčního schématu I.
Reakční schéma III
R,
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu IV, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam a BOC je terc.butoxykarbonylová skupina.
• 9 • · · 9 · · 9
999999 9 9
9 ·9«· •9 99 9 · 9999
9 9
999
Ve stupni (1) reakčního schématu IV je hydroxidová skupina 6,7,8,9tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XXIX chráněna terc.butyldimethylsilylovou skupinou za použití postupu ze stupně (1) reakčního schématu III. Sloučeniny obecného vzorce XXIX jsou běžně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými postupy syntézy, viz např. Nikolaides a kol., patent U.S. 5,352,784 a Lindstrom, patent U.S. 5,693,811.
Ve stupni (2) reakčního schématu IV je aminoskupina l/7-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXX chráněna požitím běžných postupů za vzniku chráněného 177-imidazo[4,5-c]chinolinu obecného vzorce XXXI. Výhodně sloučenina obecného vzorce XXX reaguje s diterc.butyldikarbonátem ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, v přítomnosti triethylaminu a
4-dimethylaminopyridinu. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě (60°C).
Ve stupni (3) reakčního schématu IV je terc.butyldimethylsilylová chránící skupina sloučeniny obecného vzorce XXXI odstraněna za použití postupu ze stupně (6) reakčního schématu III za vzniku 17/-imidazo[4,5c]chinolin-l-ylalkoholu obecného vzorce XXXII.
Ve stupni (4) reakčního schématu IV se 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-lylalkohol obecného vzorce XXXII převede na methansulfonát obecného vzorce XXXIII. Výhodně roztok sloučeniny obecného vzorce XXXII ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, reaguje s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu. Reakce může probíhat při snížené teplotě (-10°C).
Ve stupni (5) reakčního schématu IV reaguje methansulfonát obecného vzorce XXXIII s thiolem obecného vzorce Ri-SH za vzniku thioetheru obecného vzorce XXXIV. Výhodně reaguje roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIII ve vhodném rozpouštědle, např. Ν,Ν-dimethylformamidu, s thiolem v přítomnosti triethylaminu. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě (80°C).
Ve stupni (6) reakčního schématu IV jsou terc.butoxykarbonylové chránící skupiny hydrolyticky odstraněny v kyselém prostředí za vzniku 177·· • * · · ♦ · · « · * « # · · · • * ·· ··♦· imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce XXXV, který je odvozen od obecného vzorce II. Výhodně reaguje při okolní teplotě roztok sloučeniny obecného vzorce XXXIV ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, s roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Ve stupni (7) reakčního schématu IV je thioether obecného vzorce XXXV oxidován za použití postupu ze stupně (8) reakčního scheamtu I za vzniku sulfonu nebo sulfoxidu obecného vzorce XXXVI, odvozeného od obecného vzorce II. Produkt nebo jejho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
Reakční schéma IV
• 9 · · • ··· • · · ♦ ♦ · • ··· «
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle reakčního schématu V, ve kterém R, Rb R2, X a n mají výše uvedený význam.
Ve stupni (1) reakčního schématu V je 6,7,8,9-tetrahydro-l//imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylalkohol obecného vzorce XXIX chlorován postupem ze stupně (7) reakčního schématu III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVII.
Ve stupni (2) reakčního schématu V reaguje sloučenina obecného vzorce XXXVII se sloučeninou obecného vzorce RrSNa postupem ze stupně (7) reakčního schématu I za vzniku thioetheru obecného vzorce XXXV, který je odvozen od obecného vzorce II. Produkt nebo jejho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
Ve stupni (3) reakčního schématu V je thioether obecného vzorce XXXV oxidován postupem ze stupně (8) reakčního schématu I za vzniku sulfonu nebo sulfoxidu obecného vzorce XXXVI, který je odvozen od obecného vzorce II. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se izoluje běžnými postupy.
Reakční schéma V
r
S(O),.2 XXXVI I R1 • · · • ·♦· ·· · · ·· »· ·· • · · · · · · · · • · · · ·« · · « « ··· « · * · * · • · · · · · · |8 ·· ·♦ '· ......
Výrazy „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a předpona „alk-“ zahrnují přímé a rozvětvené řetězce i cyklické skupiny, tj. cykloalkylovou a cykloalkenylovou skupinu. Pokud není uvedeno jinak, obsahují tyto skupiny od 1 do 20 atomů uhlíku, alkenylové skupiny pak od 2 do 20 atomů uhlíku. Výhodně obsahují tyto skupiny do 10 atomů uhlíku. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo póly cyklické a mají výhodně od 3 do 10 atomů uhlíku, které jsou součástí kruhu. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Alkylové a alkenylové části skupin -X- mohou být navíc nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heterocyklylalkylovou skupinu.
Výraz „halogenalkylová skupina“ zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více atomy halogenu, včetně perfluorovaných skupin. Totéž se týká i skupin, které obsahují předponu „halogen-“. Příklady vhodných halogenalkylových skupin zahrnují skupinu chlormethylovou, trifluormethylovou, atd.
Výraz „arylová skupina“ zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují skupinu fenylovou, naftylovou, bifenylovou, fluorenylovou a indenylovou. Výraz „heteroarylová skupina“ zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom, který je součástí kruhu (např. O, S, N). Mezi vhodné heteroarylové skupiny patří skupina furylová, thienylová, pyridylová, chinolinylová, isochinolinylová, indolylová, isoindolylová, triazolylová, pyrrolylová, tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, benzofuranylová, benzothiofenylová, karbazolylová, benzoxazolylová, pyrimidinylová, chinoxalinylová, benzimidazolylová, ♦ · · · · ·« · · ·· • · · · ·· * ···· • · ··· · · · ♦ · · · ··· • · « · « · · · ·
.......... ·· · benzothiazolylová, naftyridinylová, isoxazolylová, isothiazolylová, purinylová, chinazolinylová, atd.
Výraz „heterocyklylová skupina“ zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují nejméně jeden heteroatom (např. O, S, N), který je součástí kruhu. Heterocyklylové skupiny zahrnují plně nasycené a částečně nenasycené deriváty kterékoliv z výše uvedených heteroarylových skupin. Mezi heterocyklylové skupiny patří skupina pyrrolidinylová, tetrahydrofuranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperadinylová, piperazinylová, thiazolidinylová, imidazolidinylová, isothiazolidinylová, apod.
Arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, halogenalkylthioskupinu, halogenovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylalkoxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, halogenalkylkarbonylovou skupinu, halogenalkoxykarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, arylthiokarbonylovou skupinu, heteroarylthiokarbonylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylthioskupinu, alkanoylaminoskupinu, aroyloxyskupinu, aroylthioskupinu, aroylaminoskupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu, • · • ··· • · · · • ·· · · · alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, aryldiazinylovou skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylensulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu, heteroalkylsulfonylaminoskupinu, alkenylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylkarbonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, heteroarylkarbonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkenylaminokarbonylaminoskupinu, arylaminokarbonylaminoskupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylaminoskupinu, heteroarylalkylaminokarbonylaminoskupinu, ale v případě heterocyklylových skupin není přípustná substituce skupinou alkylkarbonylovou, alkenylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, arylkarbonylovou, arylthiokarbonylovou, alkylsulfonylovou, halogenalkylkarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkylaminosulfonylovou, arylsulfonylovou a heteroarylsulfonylovou. V případě, že je kterákoliv z dalších skupin označena jako „substituovaná“ nebo „případně substituovaná“, mohou být tyto skupiny rovněž substituovány jedním nebo více uvedenými substituenty.
Obecně jsou výhodné některé substituenty. Například výhodnou skupinou X je ethylenová a n-butylenová skupina a výhodnou Ri skupinou je alkylová skupina a arylová skupina, přičemž nej výhodnější arylovou skupinou je skupina fenylová nebo substituovaná fenylová skupina. Výhodně nejsou přítomny žádné substituenty R (tj. n = 0). Výhodnými skupinami R2 jsou atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (tj. skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová a cyklopropylmethylová), methoxyethylová skupina a ethoxymethylová skupina. Jeden nebo více těchto výhodných substituentů může být ve sloučeninách podle vynálezu přítomno v j akékoliv kombinaci.
·« · * ·« ·· ·· · • · · · · · · • ·····« · » • · · · « · • · · * ·· ··♦·
Vynález zahrnuje níže popsané sloučeniny v jakékoliv z jejich farmaceuticky přijatelných forem, včetně isomerů (např. diastereomerů a enantiomerů), solí, solvátů, polymorfu, apod. Jestliže je sloučenina opticky aktivní, vynález zahrnuje oba z enantiomerů dané sloučeniny, stejně tak jako jejich racemické směsi.
Farmaceutické kompozice a biologický účinek
Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu uvedené výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny, které je dostačující pro vyvolání terapeutického účinku, např. indukci cytokinů, protinádorovou aktivitu a/nebo antivirovou aktivitu. Přestože přesné množství účinné sloučeniny použité ve farmaceutické kompozici podle vynálezu závisí na řadě faktorů známých odborníkovi, např. na fyzikální a chemické povaze sloučeniny, charakteru nosiče a zamýšleném dávkovacím režimu, je samozřejmě, že kompozice podle vynálezu obsahují dostatečné množství účinné složky, které zajistí pacientovi dávku sloučeniny od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Mohou být použity kterékoli běžné dávkové formy, např. tablety, pastilky, parenterální přípravky, sirupy, krémy, masti, aerosolové přípravky, transdermální náplasti, transmukosální náplasti, apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v léčebném režimu podávány jako samostatné terapeutické látky nebo mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jiným nebo jinými účinnými látkami, včetně dalších modifikátorů imunitní odpovědi, antivirových činidel, antibiotik, apod.
Sloučeniny podle vynálezu indukují tvorbu některých cytokinů, jak bylo prokázáno při níže popsaných pokusech. Výsledky poukazují na skutečnost, že ·* »· ·· ·· · • · · · · · · · · * · • · · · · · · «··· • ·»·*·· · · ·· ·»·♦ • · ·*«· · · · ·· ♦· ·· ···· ·· · tyto sloučeniny jsou účinnými modifikátory imunitní odpovědi, které mohou různými způsoby ovlivňovat imunitní odpověď, čímž jsou tyto sloučeniny účinné při léčbě řady onemocnění.
Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučenin podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-α (IFN-a) a/nebo tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a), stejně tak jako některé interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami podle vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12 a řadu dalších cytokinů. Kromě dalších účinků mohou tyto i jiné cytokiny inhibovat tvorbu viru a růst nádorové buňky, čímž jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Vynález dále zahrnuje způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle vynálezu přednostně indukují expresi IFN-α v populaci hematopoietických buněk, např. periferálních krevních monocytů (PBMC) obsahujících buňky pDC2 (prekurzorové dendritické buňky typu 2), a to bez průvodního zvýšení hladiny zánětlivých cytokinů.
Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů působí sloučeniny podle vynálezu rovněž na další aspekty vrozených imunitních odpovědí. Indukce cytokinů může například vést ke stimulaci přirozené obranyschopnosti. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž aktivovat makrofágy, které dále stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují získanou imunitní odpověď. Nezdá se však, že mají přímý účinek na T-buňky nebo že přímo indukují cytokiny T-buněk. Přesto je například nepřímo indukována tvorba cytokinů IFNγ pomocných T-buněk typu 1 (Thl) a při podávání těchto sloučenin je inhibována tvorba cytokinů IL-4, IL-5 a IL-13 pomocných T-buněk typu 2 (Th2). Tento účinek znamená, že jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při ·« • · · · • · · • · · * · a •a a«aa • a a • a a a · a aaaa a a aa a léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí zvýšení imunitní odpovědi Thl a/nebo snížení imunitní odpovědi Th2. V souvislosti se schopností sloučenin podle vynálezu inhibovat imunitní odpověď Th2 se očekává, že budou tyto sloučeniny účinné při léčbě atopických onemocnění, např. atopické dermatitidy, astmatu, alergické rýmy; systemického onemocnění lupus erythematosis. Rovněž budou využitelné jako očkovací pomocné látky pro buněčně zprostředkovanou imunitu; a možná jako léčivo pro léčbu rekurentních plísňových onemocnění a onemocnění způsobených chlamydiemi.
Sloučeniny podle vynálezu ovlivňují imunitní odpověď a jsou tak účinné při léčbě velkého množství onemocnění. Díky své schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, např. IFN-α a/nebo TNF-α, jsou sloučeniny podle vynálezu zejména účinné při léčbě virových a nádorových onemocnění. Z imunomodulačního účinku vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě onemocnění, jako jsou virová onemocnění zahrnující bradavice na genitálu; běžné bradavice; bradavice na chodidlech; hepatitis typu B; hepatitis typu C, prostý virový opar typu I a typu II; kontagiózní moluskum; neštovice, zejména pravé neštovice; onemocnění vyvolané rhinoviry; adenoviry; viry influenzy a parainfluenzy; HIV; CMV; VZV; dále virová onemocnění, jako je intraepitheliální neoplasie, např. cervikální intraepitheliální neoplasie; lidský papillomavirus (HPV) a související neoplasie; plísňová onemocnění, např. kandidózu, aspergillus a kryptokokální meningitidu; neoplastická onemocnění, např. karcinom bazálních buněk, leukémie vlasových buněk, Kaposiho sarkom, karcinom ledvinových buněk, karcinom plochých dlaždicových buněk, myelogenní leukémie, mnohotný myelom, melanom, lymfom jiného než Hodgkinova typu, lymfom kutánních T-buněk a jiná zhoubná onemocnění; parazitární onemocnění, např. pneumocystis camii, cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, tripanozomální infekce a leishmaniózu; a bakteriální infekce, např. tuberkulózu a mycobakterium avium. Další onemocnění nebo chorobné stavy, které mohou být léčeny pomocí sloučenin ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· ·· · ► · · · · · · ► · · · · · · > · · · · · ···· ► · · · · · ·· ···« ·· · podle vynálezu, zahrnují keratózu ze záření; ekzém; eosinofilii; trombocytemii; leprosu; roztroušenou sklerózu; Ommenův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovo onemocnění; bowenoidní papulosu; alopecia areata; inhibici tvorby keloidů po chirurgických zákrocích a další typy jizev po chirurgických zákrocích. Navíc mohou tyto sloučeniny podporovat nebo stimulovat odhoj ování ran, včetně chronických poranění. Sloučeniny mohou být účinné při léčbě oportunních infekcí a nádorů, vyskytující se jako následek potlačení buněčně zprostředkované imunity, např. u pacientů po transplantaci, u pacientů s nádorovým onemocněním a pacientů s HIV.
Množství sloučeniny potřebné k indukci biosyntézy cytokinů je takové množství, které způsobí, že jeden nebo více typů buněk, např. monocytů, makrofágů, dendritických buněk a B-buněk, začne vytvářet takové množství jednoho nebo více cytokinů, např. IFN-α, TNF- a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, které převyšuje jejich původní hladinu. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Vynález dále zahrnuje způsob léčby virových infekcí u zvířat a způsob léčby neoplastických onemocnění u zvířat, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo kompozice podle vynálezu léčenému zvířeti. Účinné množství potřebné k léčbě nebo inhibici virové infekce je takové množství, které zmírní jeden nebo více projevů virové infekce. Takovými projevy jsou např. virové léze, virová zátěž, rychlost tvorby viru a úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou neléčených zvířat. Přesné množství se různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg. Množství sloučeniny potřebné k léčbě neoplastických onemocnění je takové množství, které zmenší velikost nádoru nebo sníží počet nádorových ložisek. Přesné množství se opět různí v závislosti na odborníkovi známých faktorech, ale dá se předpokládat, že dávka se pohybuje v rozmezí od asi 100 ng/kg do asi 50 mg/kg, výhodně od asi 10 pg/kg do asi 5 mg/kg.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují jeho rozsah, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Butyl-1 -[4-(fenylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 4-chlor-3-nitrochinolin (109,70 g, 525,87 mmol) a dichlormethan (500 ml). K roztoku se přidá triethylamin (79,82 g, 788,1 mmol) a 4-amino-l-butanol (46,87 g, 525,87 mmol) za vzniku homogenního tmavě žlutého roztoku. Reakce je ukončena po 30 minutách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 4[(3-nitrochinolín-4-yl)amino]butan-l-olu (104,67 g, 400,60 mmol) ve formě
tmavě žlutého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 4-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]butan-l-ol (5,0 g, 19,14 mmol), triethylamin (2,91 g, 28,71 mmol), terc.butyldimethylsilylchlorid (3,75 g, 24,9 mmol), 4dimethylaminopyridin (0,10 g) a chloroform (40 ml) za vzniku tmavě žlutého roztoku. Reakce je ukončena po 2 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodním roztokem uhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 7V-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-3nitrochinolin-4-aminu (6,05 g, 16,11 mmol) ve formě světle zeleného pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H29N3O3S1 m/z
376(ΜΙ-Γ), 342, 210.
Stupeň C
Do Parrovy nádoby se převede 7V-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-3-nitrochinolin-4-amin (6,05 g, 16,11 mmol), 5% platina na uhlí (3,01 g) a toluen (32 ml). Nádoba se po dobu 1 hodiny protřepává při tlaku vodíku 3,5 kg/cm2. Přidá se další katalyzátor (3,0 g) a toluen (15 ml) a protřepávání pokračuje další 1 hodinu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes filtrační papír, filtrační koláč se promyje toluenem (50 ml) a filtráty se sloučí. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 7V-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)chinolin-3,4-diaminu (5,57 g, 16,11 mmol) ve formě tmavého olej ovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede V-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)chinolin-3,4-diaminu (5,57 g, 16,11 mmol), triethylorthovalerát (5,23 g, 32,22 mmol) a toluen (47 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž dochází k pomalé destilaci, která odstraní methanol jako vedlejší produkt reakce. Reakce je ukončena po 15 hodinách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a těkavé složky odstraní za sníženého tlaku za vzniku
2-butyl-1 -(4- {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy }butyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolinu (4,65 g, 11,30 mmol) ve formě hustého tmavě hnědého olej ovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H37N3OSÍ m/z
412 (MH+), 298.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede
2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin (4,65 g, 11,30 mmol) a chloroform (57 ml). Po dobu 15 minut se k roztoku postupně přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (2,78 g, 12,43 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se přidá další kyselina 3-chlorperbenzoová (0,5 g, 2,9 mmol). Po 30 minutách je spotřebován veškerý výchozí materiál. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodním roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-1 -(4- {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy} butyl)- 177-imidazo[4,5c]chinolin-5N-oxidu (4,83 g, 11,30 mmol) ve formě tmavého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• β · • · · • · · · • ♦ · · · • · !
• · *
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým mícháním se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (11,30 mmol) a bezvodý dimethylformamid (57 ml). Po kapkách se k reakční směsi přidá oxychlorid fosforečný (1,91 g, 12,43 mmol) za vzniku homogenního roztoku. Reakce je ukončena po
1,5 hodině míchání při okolní teplotě. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická část se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-4-chlor-l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5cjchinolinu (3,65 g, 10,42 mmol) ve formě tmavě hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8H2iCl2N3 m/z
350 (ΜΗ*), 314.
Stupeň G
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-4-chlor-l-(4-chlorbutyl)-l//-imidazo[4,5cjchinolin (1,18 g, 3,37 mmol), benzenthiol (0,56 g, 5,05 mmol), triethylamin (0,68 g, 6,74 mmol) a dimethylformamid (15 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80°C za vzniku homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií neprokázala přítomnost výchozích látek a prokázala přítomnost 3:1 směsi 2butyl-4-chlor-1 -[4-(fenylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolinu a 2-butyl-4(fenylthio)-1 -[4-(fenylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolinu. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva promyje nasyceným vodným
roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3:1 směsi výše uvedených produktů (1,43 g), která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň H
Do tlakové lahve se převede 3:1 směs 2-butyl-4-chlor-l-[4(fenylthio)butyl]- lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 2-butyl-4-(fenylthio)-1 - [4(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu (1,38 g) a roztok 7% amoniaku v methanolu (30 ml). Směs se zahřeje na teplotu 150°C a reakce je ukončena po 5 hodinách. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku, vzniklý pevný podíl se míchá ve vodě a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje chloroformem (3x). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého krystalického pevného produktu, který se (0,8 g) rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se aktivní uhlí (0,4 g); vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se uhlí odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanů za vzniku 2-butyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,51 g, 1,25 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 118-120°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H28N4S m/z
405 (Mtť), 282, 241 • »· «
Elementární analýza pro | C24H28N4S: | ||
C (%) | H(%) | N(%) | |
Vypočteno: | 71,25 | 6,98 | 13,85 |
Nalezeno: | 71,12 | 6,81 | 13,62 |
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(300 MHz, DMSO, hodnoty δ) | |
8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,41 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,46 (bs, 2H) 3,02 (t, J=7,3 Hz, 2H) | 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,16-7,30 (m, 6H) 4,52 (t, J=7,6 Hz, 2H) 2,89 (t, J=7,8 Hz, 2H) |
1,95 (m, 2H) | 1,75 (m, 4H) |
1,43 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H) | 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H) |
Příklad 2
2-Butyl-1 -[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydrol//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochlorid
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-(4-amino-2-butyl-6,7,8,9-tetrahydro-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (1,0 g, 3,47 mmol), terc.butyldimethylsilylchlorid (1,62 g, 10,75 mmol), triethylamin (1,58 g, 15,62 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,1 g) a chloroform < · • ·
(30 ml) za vzniku heterogenní reakční směsi. Reakce je ukončena po 2 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3:1 směsi 2-butyl-l-(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9tetrahydro- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu a 2-butyl-N-[terc.butyl(dimethyl)silyl]-1 -(2- {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)-6,7,8,9-tetrahydrol/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,79 g) ve formě tmavě hnědého olejovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 3:1 směs 2-butyl-1 -(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu a 2-butyl-N-[terc.butyl(dimethyl)silyl]-l-(2{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/7-imidazo[4,5c]chmolin-4-aminu (1,6 g) a 1M roztok kyseliny octové v dichlormethanu (85 ml) za vzniku homogenního roztoku. Reakce je ukončena po 30 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a solanku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olejovitého produktu. Tento produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/4/1 dichlormethan/methanol/hydroxid amonný [14,8 M ve vodě]) za vzniku 2-butyll-(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro~l/7-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu (1,24 g, 3,10 mmol) ve formě bezbarvého olejovitého produktu.
• · • ·
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(2-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,79 g, 8,24 mmol), triethylamin (0,52 g, 5,15 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,1 g) a bezvodý tetrahydrofuran (21 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60°C za vzniku homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je reakce ukončena. Roztok se ochladí na okolní teplotu a přidá se 1M roztok tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (2,27 ml, 2,27 mmol). Reakce je ukončena po 30 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethasn/methanol) za vzniku di(terc.butyl)-2-butyl-1 -(2-hydroxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonátu (0,55 g, 1,13 mmol) ve formě čirého gumovitého produktu.
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede di(terc.butyl)-2-butyl-l-(2-hydroxyethyl)-6,7,8,9tetrahydro-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonát (0,55 g, 1,13 mmol) a bezvodý dichlormethan (11 ml). Vzniklý homogenní roztok se ochladí na ledové lázni s methanolem na teplotu -10°C. K ochlazenému roztoku se přidá triethylamin (0,23 g, 2,26 mmol) a methansulfonylchlorid (0,19 g, 1,70 mmol). Reakce je ukončena po 15 minutách míchání při teplotě -10°C. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu * · • · « » • · » · · · ·
.....* “ sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého talku za vzniku 2-{4-[bis(terc.butoxykarbonyl)amino]-2butyl-6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl}ethylmethansulfonátu (0,61 g, 1,08 mmol) ve formě žlutého gumovitého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C27H42N4O7S m/z 567 (MH+), 467,367, 271.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-{4-[bis(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-butyl6.7.8.9- tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl}ethylmethansulfonát (0,61 g, 1,08 mmol), benzenthiol (0,21 g, 1,88 mmol), triethylamin (0,25 g, 2,43 mmol) a bezvodý dimethylformamid (11 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80°C za vzniku tmavě žlutého homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je reakce ukončena. Roztok se ochladí a následně rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutého olej ovitého produktu. Tento produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku di(terc.butyl)-2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]6.7.8.9- tetrahydro- 177~imidazo[4,5-c]chinolin-4-ylimidodikarbonátu (0,54 g, 0,93 mmol) ve formě světle žlutého olej ovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C32H44N4O4S m/z 581 (MH*), 481,381,245.
• »
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede di(terc.butyl)-2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-ylimidodikarbonát (0,50 g, 0,86 mmol), 4M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (5 ml) a dichlormethan (5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při okolní teplotě a poté je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 2-butyl-l-[2-(fenylthio)ethyl]6,7,8,9-tetrahydro-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochloridu (0,17 g,
1,30 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 237-238°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C22H28N4S ‘ (H2O)i/4· (HC1)2 m/z
381 (MEČ), 245, 137
Elementární analýza pro C22H28N4S ' (H2O)i/4 ‘ (HC1)2:
C (%) | H(%) | N (%) | |
Vypočteno: | 57,70 | 6,71 | 12,37 |
Nalezeno: | 57,62 | 6,57 | 12,41 |
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,81 (bs, 2H)
4,64 (t, J=6,8 Hz, 2H)
2,75 (m, 6H)
1,34 (sextet, J=7,3 Hz, 2H)
7,22-7,39 (m, 5H) 3,40 (t, J=6,8 Hz, 2H) 1,71 (m, 6H)
0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 3
2-Butyl-1 -[4-(fenylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin (16,0 g, 38,87mmol) oxiduje na 2-butyl-l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (16,61 g, 38,87mmol), který se izoluje bez přečištění jako žlutohnědý pevný produkt.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-buty 1-1-(4-{[terč .butyl(dimethyl)silyl] oxy} butyl)-177-imidazo [4,5-c] chinolin5N-oxid (16,61 g, 38,87 mmol), 14,8M roztok hydroxidu amonného ve vodě (75 ml) a chloroform (200 ml). K intenzivně míchanému roztoku se po částech přidá p-toluensulfonylchlorid (8,15 g, 42,76 mmol) a dochází k mírně exotermní reakci, která je ukončena po 10 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu. Tento produkt se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku 2-butyl-1-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy} butyl)- l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (9,3 g, 21,80 mmol) ve formě bílého práškovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-1 -(4- {[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy} butyl)- l//-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin (9,2 g, 21,56 mmol), 1M roztok tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (23,72 ml, 23,72 mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (100 ml) za vzniku homogenního světle oranžového roztoku. Reakce je ukončena po 1 hodině míchání při okolní teplotě. Za stálého míchání se přidá 100 ml vody, reakce je mírně exotermní. Těkavé složky se odstraňují za sníženého tlaku, dokud se z roztoku nevysráží pevný produkt, který se filtračně jímá, promyje vodou (20 ml) a acetonem (20 ml) za vzniku bílého pevného produktu. Tento produkt se rozetře s ethyletherem (50 ml) a filtračně jímá za vzniku 4-(4-amino2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-olu (6,12 g, 19,59 mmol) ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 184-186°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H24N4O m/z
313 (ΜΗ4-)
Elementární analýza pro C18H24N4O:
c (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 69,20 | 7,74 | 17,93 |
Nalezeno: | 69,05 | 8,02 | 18,03 |
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 4-(4-amino-2-butyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butan-l-ol (7,3 g, 23,37 mmol), triethylamin (3,55 g, 35,06 mmol) a bezvodý « · • · • · · • ♦··· dimehylformamid (93 ml). K míchanému roztoku se po kapkách přidává oxychlorid fosforečný (3,94 g, 25,70 mmol). Při exotermní reakci vzniká tmavě žlutá heterogenní reakční směs, která se zahřeje na teplotu 60°C za vzniku homogenního roztoku. Tento roztok se po dobu 5 hodin udržuje při uvedené teplotě. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olej ovitého produktu, který se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2:1 směsi V'-[2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4yl]-V,V-dimethylimidoformamidu a 2-butyl-1 -(4-chlorbutyl)- 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu (7,70 g) ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň E
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede pod atmosférou dusíku 2:1 směs V'-[2-butyl-l-(4-chlorbutyl)- 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-yl]-V,V-dimethylimidoformamidu a 2-butyl-1 -(4-chlorbutyl)- 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,3 g), sodná sůl kyseliny benzensulfinové (1,67 g, 10,11 mmol) a bezvodý dimethylformamid. Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 100 °C za vzniku homogenního roztoku, který se při této teplotě udržuje po dobu 90 hodin, kdy jsou spotřebovány veškeré výchozí látky. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě žlutého gumovitého produktu. Tato sloučenina se rozpustí v methanolu (20 ml) a 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (3,02 ml,
12,1 mmol). Světle oranžový roztok se po dobu 12 hodin míchá při okolní teplotě, kdy je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého gumovitého produktu, který se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí, promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95:5 dichlormethan/mehíanol) za vzniku šedobílého pevného produktu. Tento produkt (0,63 g) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se aktivní uhlí (0,6 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Tento roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu a hexanů za vzniku 2-butyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,37 g, 0,85 mmol) ve formě bílého vatového produktu, t.t. 179-180°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C24H28N4O2S m/z 437 (MH+), 295
Elementární analýza pro C24H28N4O2S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 66,03 | 6,46 | 12,83 |
Nalezeno: | 65,88 | 6,49 | 12,76 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,98 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J-7,7 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
3,90 (t, J=7,8 Hz, 2H)
1,69 - 1,90 (m, 6H)
7,82 (m, 2H)
7,62 (m, 3H)
7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H)
4,51 (t, J=7,3 Hz, 2H)
2,86 (t, J=7,6 Hz, 3H)
1,46 (sextet, J=7,3 Hz, 2H) ·· »* • · ♦ 9 » • * ♦ · · ·· ·*«· ·* · • · » • » · · « « »*« • * *
0,95 (t, >7,3 Hz, 3H)
Příklad 4
2-Butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2:1 směs ŤV'-[2-butyl- l~(4-chlorbutyl)-17Z“imidazo[4,5-c]chinolin-4-yl]-V,Vdimethylimidoformamidu a 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu (6,17 g), 4M roztok kyseliny chlorovodíkové vdioxanu (21,15 ml,
84,56 mmol) a methanol (200 ml) za vzniku světle oranžového roztoku. Reakční směs se po dobu 43 hodin míchá při okolní teplotě, kdy je reakce ukončena. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý světle žlutý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (lx). Organické vrstvy se sloučí, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-butyl-l-(4-chlorbuty 1)-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (4,65 g, 14,05 mmol) ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8H23C1N4 m/z
331 (Mřf), 295 ·· ·· » · · « · ♦ * ♦ · · · » · ··» · ♦ · ♦ · · ····♦ · · · · · · · · · ·· ·« ·· ··♦♦ ·· *
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-(4-chlorbutyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin (1,5 g, 4,53 mmol), thiomethoxid sodný (0,48 g, 6,80 mmol) a bezvodý dimethylformamid (18 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60°C a vzniklý homogenní roztok se při této teplotě udržuje po dobu 16 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se ochladí a poté rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Sloučené vodné vrstvy se extrahují chloroformem (lx). Sloučené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého olej ovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje z dimethylformamidu a vody za vzniku 2-butyl-1 -[4-(methylthio)butyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,83 g, 2,42 mmol) ve formě světle žlutých jehliček, t.t. 127-130°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H26N4S m/z
343 (MH+), 295, 241 Elementární analýza pro C19H26N4S:
C (%) | H(%) | N (%) | |
Vypočteno: | 66,63 | 7,65 | 16,36 |
Nalezeno: | 66,68 | 7,53 | 16,35 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (500 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J=8,3 Hz, 1H)
6,43 (bs, 2H)
2,92 (t, J=7,8 Hz, 2H)
2,01 (s, 3H)
7,61 (d, J—8,3 Hz, 1H) 7,25 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4.52 (t, J=7,6 Hz, 2H)
2.53 (t, J=7,3 Hz, 2H) 1,90 (m, 2H) ·# ·« ·♦·· * * * · • · · · · · · » *···*» · · • · ♦ ♦ · · «· ·« ·« *·♦♦ ·* · • · · • · · · • » *·»· • ♦ · ·» ·
1,80 (p, >7,8 Hz, 2H)
1,46 (sextet, J=7,3 Hz, 2H)
1,71 (p, J=7,3 Hz, 2H) 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 5
2-Butyl-1 -[4-(methylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-butyl-l-[4-(methylthio)butyl]-l/f-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (1,2 g, 3,50 mmol) a chloroform (18 ml). Po dobu 15 minut se ke vzniklému roztoku postupně přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (1,72 g, 7,71 mmol). Reakce je ukončena po 5 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a 1% vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a oganická vrstva promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle hnědého pevného produktu. Tato sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku šedobílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu a vody za vzniku 2-butyl-l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminu (0,61 g, 1,63 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 164-165°C. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H26N4O2S m/z
375 (Mřf), 295
Elementární analýza pro C19H26N4O2S:
C(%) H(%)
Vypočteno: 60,94 7,00
Nalezeno: 60,71 6,94 ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
N (%) 14,96 14,94
(300 MHz, DMSO, hodnoty δ) | |
8,03 (d, J=8,3 Hz, 1H) | 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H) |
7,42 (t, J=8,3 Hz, 1H) | 7,26 (t, J=8,3 Hz, 1H) |
6,46 (bs, 2H) | 4,56 (t, J=7,6 Hz, 2H) |
3,71 (t, J=7,3 Hz, 2H) | 2,96 (s, 3H) |
2,93 (t, J=7,8 Hz, 2H) | 1,91 (m, 4H) |
1,81 (p, J=7,3 Hz, 2H) | 1,45 (sextet, J=7,3 Hz, |
0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 6
-[2-(fenylthio)ethyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 2-(4-amino-177-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethanol (8,46 g, 37,06 mmol) a thionylchlorid (68,99 g, 57,99 mmol). Reakční směs se • · · · · ♦ * ♦ * * · » · ··· » · · < · · · ···*
Α'Ί ·· · · · · · · · ♦· ·· ·· »··· ·· · zahřívá na teplotu 80°C za vzniku heterogenní směsi, která se udržuje při uvedené teplotě po dobu 2 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se prudce ochladí přidáním vody (400 ml). K míchanému roztoku se přidává pevný uhličitan sodný, dokud pH nedosáhne hodnoty 10, kdy se z roztoku vy sráží pevný produkt. Tento produkt se filtračně jímá za vzniku (7,86 g, 31,86 mmol) ve formě šedobílého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede l-(2-chlorethyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 8,11 mmol), benzenthiolát sodný (1,79 g, 12,16 mmol) a bezvodý dimethylsulfoxid (40 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 100°C za vzniku homogenního roztoku, který se při uvedené teplotě udržuje po dobu 30 minut, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Horký roztok se nalije do intenzivně míchaná vody (300 ml), čímž dojde k vysrážení pevného produktu. Tento produkt se filtračně jímá, čímž se získá šedobílý pevný produkt, který se rozetře s acetonitilem a poté filtračně jímá za vzniku l-[2-(fenylthio)ethyl]-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (2,08 g, 6,49 mmol) ve formě šedobílého práškového produktu, t.t. 233 - 235°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8Hi6N4S m/z
321 (MlT), 185, 137 Elementární analýza pro C18H16N4S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 67,47 | 5,03 | 17,49 |
Nalezeno: | 67,20 | 4,95 | 17,52 |
·· ··*« ř ·* ·· • · · · · • · · · · • ♦ ·· · · · ’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,14 (s, 1H)
7,60 (t, >8,3 Hz, 1H)
7,12 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4,79 (t, >6,8 Hz, 2H)
7,76 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,28-7,44 (m, 6H) 6,58 (bs, 2H)
3,48 (t, >6,8 Hz, 2H)
Příklad 7 l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede V,7V-dibenzyl-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (20,0 g, 55,04 mmol), hydrid sodný (3,3 g, 60% disperze, 82,56 mmol) a bezvodý dimethylformamid (275 ml). Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě a poté se přidá 4-chlor-l-jodbutan (19,23 g, 88,06 mmol). Vzniklý homogenní roztok se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého pevného produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu ·« a hexanů za vzniku A/jV-dibenzyl-l-(4-chlorbutyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (20,7 g, 45,49 mmol) ve formě bílých jehliček.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C28H27CIN4 m/z
455 (MH+), 365, 329, 239.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede /V,/V-dibenzyl-l-(4-chlorbutyl)-177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin (7,0 g, 15,38 mmol), benzenthiolát sodný (3,46 g, 26,15 mmol) a bezvodý dimethylformamid (77 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 60°C za vzniku heterogenní směsi, která se při uvedené teplotě udržuje po dobu 4 hodin, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Ochlazený roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého olejovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 80/20 hexan/ethylacetát) za vzniku Λζ/V-dibenzyl-l[4-(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (7,5 g, 14,19 mmol) ve formě bezbarvého olejovitého produktu.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C34H32N4S m/z
529 (MH+), 439, 349.
Stupeň C
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede /\//V-dibenzyl-l-[4-(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (3,64 g,
6,88 mmol) a chloroform (34 ml). Ke vzniklému roztoku se po dobu 5 minut po částech přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (3,39 g, 15,14 mmol). Reakce je ukončena po 5 minutách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a 1% vodný roztok uhličitanu sodného a vrstvy se oddělí.
···· · · · ···· • · ··· · · · · · · · ··* • · ···· ···
.......... *’
Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku červeného gumovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan) za vzniku Λζ V-dibenzyl-1 -[4-(fenylsulfonyl)butylj- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (2,85 g, 5,08 mmol) ve formě světle růžového gumovitého produktu. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C34H32N4O2S m/z
561 (MH+), 471,381
Stupeň D
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede V,V-dibenzyl-l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 1,78 mmol), kyselina triflová (2,68 g,
17,83 mmol) a bezvodý dichlormethan (14 ml). Reakce je ukončena po 24 hodinách míchání při okolní teplotě. Roztok se rozdělí mezi chloroform a přebytek vodného roztoku hydroxidu sodného (20%). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje s chloroformem (3x). Organické vrstvy se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle hnědého pevného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 90:10 dichlormethan/methanol) za vzniku bílého práškovitého produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku l-[4-(fenylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (0,32 g, 0,84 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 175-177°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H20N4O2S m/z
381(ΜΤΓ), 239
Elementární analýza pro C20H20N4O2S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 63,14 | 5,30 | 14,73 |
Nalezeno: | 63,14 | 5,24 | 14,77 |
• · 9
9 99
9 9
9 9
9 9 9
9 99 9 ]H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,15 (s, 1H)
7,80 (m, 2H)
7,60 (m, 3H)
7,24 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4,59 (t, J=6,8 Hz, 2H)
1,93 (m, 2H)
8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,71 (m, 1H)
7,44 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,59 (bs, 2H)
3,38 (t, J=7,8 Hz, 2H) 1,58 (m, 2H).
Příklad 8
-[4-(methylsulfonyl)butyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 7 se ΛζΑ-dibenzyl-1-(4chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (5,0 g, 10,99 mmol) převede na ΛζΑ-dibenzyl-1 -[4-(methylthio)butyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se použije thiomethoxid sodný (1,16 g, 16,48 mmol). Tato sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 80:20 hexany/ethylacetát) za vzniku bezbarvého olejovitého produktu (4,91 g, 10,52 mmol).
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C29H30N4S m/z
467 (ΜΤΓ), 377, 287, 185 ·* ·· ·· · ·· ·« • · · · * ·♦ · · · · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · · · *·· ·« ···· · · · ·· »« ·· ··** ·· ·
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 7 se yV,ŤV-dibenzyl-l-[4(methylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,91 g, 15,52 mmol) oxiduj e na Λ/ŤV-dibenzyl-1 -[4-(methylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 80:20 hexany/ethylacetát) za vzniku světle oranžového pevného produktu (4,53 g, 9,08 mmol).
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C29H30N4O2S m/z
499 (MH), 409,319
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 7 se A/JV-dibenzyl-l[4-(methylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,53 g, 9,08 mmol) převede na l-[4-(methylsulfonyl)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin, který se rekrystalizuje zmethanolu a vody za vzniku požadované sloučeniny (1,33 g, 4,18 mmol) ve formě bílých jehliček; t.t. 203-204°C. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C15H18N4O2S m/z
319 (Mtf), 239
Elementární analýza pro C15H18N4O2S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 56,58 | 5,70 | 17,60 |
Nalezeno: | 56,33 | 5,63 | 17,41 |
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,22 (s, 1H)
7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,27 (t, 1=8,3 Hz, 1H)
4,65 (t, J=6,8 Hz, 2H)
8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,45 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,59 (bs, 2H)
3,19 (t, J=7,8 Hz, 2H) ·· ·· ·· ·· *· * • r · · · ·· * * · · ···· ·· · · · · « • ······ · » · · ···· ·« · · * · · · · ·· *· ·<··* ·· *
2,93 (s, 3H)
1,74 (m, 2H)
1,99 (m, 2H)
Příklad 9 l-[4-(fenylthio)butyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7V-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)chinolin-3,4-diamin (101,21 g, 292,90 mmol) cyklizuje na l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-l//-imidazo[4,5cjchinolin, přičemž se použije triethylorthoformát (65,11 g, 439,35 mmol). Produkt se izoluje ve formě hnědého olej ovitého produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy }butyl)- lH-imidazo[4,5-c]chinolin (42,2 g,
118,69 mmol) oxiduje na l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (44,10 g, 118,69 mmol). Produkt se izoluje ve formě světle hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · · · • · · · • · ·*· • · · ·· ·· • r · • · · • · · · • · ··· • # · ·· *
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (44,10 g, 118,69 mmol) aminuje na l-(4-{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Tato sloučenina se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku světle hnědého pevného produktu (21,54 g, 58,12 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 3 se l-(4{[terc.butyl(dimethyl)silyl]oxy}butyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (21,5 g, 58,02 mmol) převede na 4-(4-amino)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butanl-ol. Produkt se rozetře s ochlazeným methanolem (0°C) a filtračně jímá za vzniku produktu (13,92 g, 54,30 mnol), který se použije v následujícím stupni
1 1 v λι v v · v, v r bez dalšího precisteni.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci4Hi6N4O m/z
257 (Mřť), 185
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 6 se 4-(4-amino)-l/7imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butan-l-ol (5,0 g, 19,51 mmol) chloruje na l-(4chlorbutyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (4,92 g, 17,91 mmol), který se izoluje bez dalšího přečištění jako šedobílý pevný produkt.
Stupeň F
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se l-(4-chlorbutyl)177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) převede na l-[4(fenylthio)butyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, teplota reakční směsi se • · · • · · · · » ·
však sníží na hodnotu 80°C. Vzniklý pevný produkt (1,53 g) se rozpustí v acetonitrilu (90 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá aktivní uhlí (0,9 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Požadovaná sloučenina (0,86 g,
2,47 mmol) se izoluje ve formě bílých jehliček, t.t. 158 - 160°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C2oH2oN4S m/z 349(MH+), 185
Elementární analýza pro C20H20N4S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 68,94 | 5,79 | 16,08 |
Nalezeno: | 68,70 | 5,74 | 16,08 |
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,18 (s, 1H)
7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,26 (m, 5H)
6.60 (bs, 2H)
3,00 (t, J=7,3 Hz, 2H)
1.61 (m, 2H)
8,05 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,45 (t, J=8,3 Hz, 1H) 7,14-7,19 (m, 1H) 4,62 (t, J=6,8 Hz, 2H) 2,00 (m, 2H)
Příklad 10
-[4-(methylthio)butyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
• · · • · · · · • · • · • · · • ···
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se l-(4-chlorbutyl)177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,5 g, 5,46 mmol) převede na l-[4(methylthio)butyl]-127-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,88 g, 12,56 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80°C. Vzniklý pevný produkt (1,26 g) se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá aktivní uhlí (0,7 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Aktivní uhlí se odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku bezbarvého roztoku. Roztok se zahustí za sníženého tlaku za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu. Požadovaná sloučenina (0,66 g, 2,30 mmol) se izoluje ve formě bílých jehliček, t.t. 163 - 164°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci5Hi8N4S m/z
287 (MET), 185
Elementární analýza pro Ci5Hi8N4S:
C (%) | H (%) | N(%) | |
Vypočteno: | 62,91 | 6,34 | 19,56 |
Nalezeno: | 62,70 | 6,19 | 19,45 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,21 (s, 1H)
7.62 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, >8,3 Hz, 1H)
4.62 (t, >7,6 Hz, 2H)
1,99 (s,3H)
1,59 (p, >7,3 Hz, 2H)
8,06 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,44 (t, >8,3 Hz, 1H) 6,59 (bs, 2H)
2,50 (t, >6,8 Hz, 2H) 1,95 (p, >7,3 Hz, 2H) • · • · • · ♦ · · · · • ······ · * ·· ··’ ······ ··
Oj ·· ·· ·· ···· ··
Příklad 11
2-Butyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 1 se 4-chlor-3nitrochinolin (107,7 g, 525,87 mmol) převede na 5-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]pentan-l-ol, namísto 4-aminobutanolu se však použije 5-amino-lpentanol (79,82 g, 788,81 mmol). Vzniklý tmavě žlutý pevný produkt (117,22 g, 425,77 mmol) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C14H17N3O3 m/z
276 (MH), 224
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede 5-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentan-l-ol (5,0 g,
18,16 mmol) a thionylchlorid (40,78 g, 0,34 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 80°C za vzniku homogenního roztoku, který se při uvedené teplotě udržuje po dobu 1 hodiny, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý olej ovitý produkt se míchá ve vodě, jejíž pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vzniklý pevný produkt se filtračně jímá za vzniku V-(5-chlorpentyl)-3nitrochinolin-4-aminu (4,80 g, 16,34 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · · • · · · I
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 7V-(5-chlorpentyl)3-nitrochinolin-4-amin (4,75 g, 16,17 mmol) převede na se 7V-[5(methylthio)pentyl]-3-nitrochinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (1,43 g, 19,40 mmol), teplota reakční směsi se však sníží na hodnotu 80°C. Vzniklý světle žlutý pevný produkt (3,28 g, 10,74 mmol) se izoluje bez dalšího přečištění.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C15H19N3O2S m/z
306 (MH+), 272, 117
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se V-[5(methylthio)pentyl]-3-nitrochinolin-4-amin (3,20 g, 10,48 mmol) redukuje na 7\/*-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (2,89 g, 10,48 mmol), který se izoluje bez dalšího přečištění ve formě hnědého olejovitého produktu.
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se /^-(5(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (2,89 g, 10,48 mmol) cyklizuje na 2butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin, který se přečistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát) za vzniku světle hnědého olejovitého produktu (2,10 g, 6,15 mmol).
Stupeň F
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede na 2-butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin (2,1 g, 6,15 mmol) a chloroform (31 ml). K roztoku se po dobu 10 minut po částech přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (4,41 g, 19,68 mmol). Reakční směs se « · · · · · míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, kdy jsou veškeré výchozí sloučeniny spotřebovány. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku na 2-butyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxidu (2,40 g, 6,15 mmol) ve formě světle hnědého pevného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň G
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-1-[5(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,40 g, 6,15 mmol) aminuje za vzniku 2-butyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt (2,24 g) se rozpustí v acetonitrilu (40 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá sae aktivní uhlí (1 g) a vzniklá směs se po dobu 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se aktivní uhlí odstraní filtrací přes filtrační papír za vzniku světle hnědého roztoku. Po ochlazení se izoluje 2-butyl-1-[5(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,90 g, 2,32 mmol) ve formě bílých jehliček, t.t. 173-175°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H28N4O2S m/z
389 (MH+)
Elementární analýza pro C20H28N4O2S :
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 61,83 | 7,26 | 14,42 |
Nalezeno: | 61,58 | 7,27 | 14,36 |
• · ^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J=8,3 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
3,10 (t, J=7,8 Hz, 2H)
2,92 (t, J=7,3 Hz, 2H)
1,54 (m, 2H)
0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H)
7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,26 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4,51 (t, J=7,6 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,76 (m, 6H)
1,46 (sextet, J=7,3 Hz, 2H)
Příklad 12
2-Methyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7/-(5(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje za vzniku 2-methyl-1 -[5-(methylthio)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije 1,1,1-trimethoxyethan (2,95 g, 24,6 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,1 g). Sloučeniny se rozetřou s ethyl etherem a filtračně jímají za vzniku světle hnědého pevného produktu (3,78 g, 12,62 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-methyl-1-[5(methylthio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin (3,78 g, 12,62 mmol) oxiduje za vzniku 2-methyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxidu (4,38 g, 12,62 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-methyl-1-[5(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,38 g, 12,62 mmol) aminuje za vzniku 2-methyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177imidazo[4,5-č']chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se rozetře s acetonitrilem a filtračně jímá za vzniku požadované sloučeniny (0,8 g, 2,31 mmol), který se izoluje jako šedobílý pevný produkt, t.t. 235-240°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C17H22N4O2S m/z
347 (MH), 267
Elementární analýza pro C17H22N4O2S :
C (%) | H(%) | N (%) | |
Vypočteno: | 58,94 | 6,40 | 16,17 |
Nalezeno: | 58,77 | 6,34 | 16,39 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,02 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J=8,3 Hz, 1H)
6,49 (bs, 2H)
3,12 (t, J=7,8 Hz, 2H)
2,61 (s, 3H)
1,74 (m, 2H)
7,60 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,25 (t, >8,3 Hz, 1H) 4,50 (t, >7,3 Hz, 2H) 2,92 (s, 3H)
1,86 (m, 2H)
1,57 (m, 2H) • · i · « « ·· · · · · · • ······ · ♦ · · ····· • · · · * * · * í
.............
Příklad 13
2-Ethyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se #-[5(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje na 2ethyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin, přičemž se použije triethylorthopropionát (4,3 g, 24,56 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,1 g). Sloučeniny se rozetřou s ethyletherem a filtračně jímají za vzniku šedobílého práškového produktu (3,25 g, 10,37 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-ethyl-1-[5(methylthio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-ú]chinolin (3,25 g, 10,37 mmol) oxiduje na 2-ethyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (3,75 g, 10,37 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-ethyl-1-[5(methylsulfonyl)pentyl]-17/-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (3,75 g, 10,37 • · mmol) aminuje za vzniku 2-ethyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se postupně rekrystalizuje z ethanolu a acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (1,4 g, 3,88 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 189-191°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro Ci8H24N4O2S m/z 361 (ΜΗ*), 281
Elementární analýza pro | Ci8H24N4O2S : | ||
C (%) | H (%) | N(%) | |
Vypočteno: | 59,98 | 6,71 | 15,54 |
Nalezeno: | 59,71 | 6,68 | 15,64 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(300 MHz, DMSO, hodnoty δ) | |
8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H) | 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H) |
7,42 (t, J=8,3 Hz, 1H) | 7,26 (t, J=8,3 Hz, 1H) |
6,45 (bs, 2H) | 4,50 (t, J=7,6 Hz, 2H) |
3,10 (t, J=7,8 Hz, 2H) | 2,95 (q, J=7,3 Hz, 2H) |
2,92 (s, 3H) | 1,85 (m, 2H) |
1,74 (m, 2H) | 1,55 (m, 2H) |
1,38 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 14 l-[5-(Methylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
• ·
• · · • · · · « · ·· ·· « · ·
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se #-[5(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (4,53 g, 16,37 mmol) cyklizuje na l-[5(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije triethylorthoformát (3,64 g, 24,56 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,1 g). Produkt (4,05 g, 14,19 mmol) se izoluje ve formě hnědé olej ovité kapaliny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se l-[5(methylthio)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin (4,05 g, 14,19 mmol) oxiduje za vzniku 1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (4,73 g, 14,19 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,73 g, 14,19 mmol) aminuje za vzniku l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu. Tato sloučenina se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku světle žlutého pevného produktu, který se rekrystalizuje z dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny (0,43 g, 1,29 mmol) ve formě světle žlutých granulí, t.t. 199-201°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C16H20N4O2S m/z
333 (MH)
Elementární analýza pro C16H20N4O2S :
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 57,81 | 6,06 | 16,85 |
Nalezeno: | 57,01 | 6,06 | 16,70 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,20 (s, 1H)
7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,27 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4,61 (t, J=6,8 Hz, 2H)
2,92 (s, 3H)
1,76 (m, 2H)
8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7.44 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,57 (bs, 2H)
3,09 (t, J=7,8 Hz, 2H) 1,91 (p, J=7,6 Hz, 2H)
1.45 (m, 2H)
Příklad 15
2-Hexyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede V^5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (3,17 g, 11,46 mmol) a bezvodý pyridin (46 ml). Vzniklý homogenní roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0°C a poté se přidá čistý heptanoylchlorid (1,87 g, 12,61 mmol). Reakce je ukončena po jedné hodině míchání při okolní teplotě.
• · · • ··· • · • · • · • · · • ···· • ♦
Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý olejovitý produkt se rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku V-(4-{[5-(methylthio)pentyl]amino}chinolin-3-yl)heptanamidu (4,44 g,
11,46 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede se V-(4-{[5-(methylthio)pentyl]amino}chinolin-3yl)heptanamid (4,44 g, 11,46 mmol), pyridinhydrochlorid (0,13 g, 1,15 mmol) a bezvodý pyridin (50 ml). Reakce je ukončena po 1,5 hodině míchání při teplotě varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-hexyll-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolinu (4,0 g, 10,82 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího precistem.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-hexyl-l-[5(methylthio)pentyl]-l/y-imidazo[4,5-c]chinolin (4,0 g, 10,82 mmol) oxiduje za vzniku 2-hexy 1-1 - [5 -(methylsulfonyl)pentyl] -1 ZZ-imidazo [4,5-c] chinolin- 5Noxidu (4,52 g, 10,82 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
·· ··
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-hexyl-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,0 g, 10,82 mmol) aminuje za vzniku 2-hexyl-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Tato sloučenina se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (2,25 g, 5,40 mmol) ve formě šedobílých jehliček, t.t. 168-171°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C22H32N4O2S m/z
417 (MH+), 337
Elementární analýza pro | C22H32N4O2S : | ||
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 63,43 | 7,74 | 13,45 |
Nalezeno: | 63,06 | 7,66 | 13,81 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum
(300 MHz, DMSO, hodnoty δ) | |
8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,42 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,51 (bs, 2H) | 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,26 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,51 (t, J=7,3 Hz, 2H) |
3,10 (t, J=7,8 Hz, 2H) | 2,93 (s, 3H) |
2,93 (t, J=7,3 Hz, 2H) | 1,71-1,87 (m, 6H) |
1,54 (m, 2H) | 1,44 (m, 2H) |
1,33 (m, 4H) | 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H) |
Příklad 16
2-(2-Methoxyethyl)-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede se V4-[5-(methylthio)pentyl]chinolin-3,4-diamin (3,56 g, 12,93 mmol) a bezvodý pyridin (52 ml). Vzniklý homogenní roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0°C a poté se přidá čistý 3methoxypropionylchlorid (2,74 g, 22,36 mmol). Po přidání chloridu kyseliny se reakční směs po dobu 14 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, kdy je veškerý acylovaný meziprodukt spotřebován. Roztok se ochladí a rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5(methylthio)pentyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolinu (3,0 g, 8,73 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
« v ·· « · · « · · • ··· • · » ·♦ ·· # • * · • · · · • » ···· • · *
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně F příkladu 11 se 2-(2methoxyethyl)-l-[5-(methylthio)pentyl]-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin (3,0 g, 8,73 mmol) oxiduje za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (3,41 g, 8,73 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího v v·v,v r precistem.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-(2methoxyethyl)-l-[5-(methylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5Noxid (3,41 g, 8,73 mmol) aminuje za vzniku 2-(2-methoxyethyl)-l-[5(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku gumovitého pevného produktu. Tento produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (0,54 g, 1,38 mmol) ve formě šedobílého práškového produktu, t.t. 158-160°C. Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H26N4O3S m/z
391 (Mtf), 359
Elementární analýza pro C19H26N4O3S :
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 58,44 | 6,71 | 14,35 |
Nalezeno: | 58,24 | 6,76 | 14,70 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,42 (t, J=8,3 Hz, 1H)
6,50 (bs, 2H)
7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,26 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,53 (t, J=7,6 Hz, 2H) * · · • 9 9 ·
• 9 99 ··
99
9 9
9
9 9 9
9 9
9· 999 ·
9 9
9 9 9
9 9999 • 99
9
3,83 (t, J=6,8 Hz, 2H)
3,19 (t, J=6,8 Hz, 2H)
2,93 (s, 3H)
1,76 (m, 2H)
3,30 (s, 3H)
3,11 (t, J=7,8 Hz, 2H) 1,85 (m, 2H)
1,57 (m,2H)
Příklad 17
2-Butyl-1 -[5-(methylthio)pentyl]- lH-imidazo[4,5-c]chinolin~4-amin
Stupeň A
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se A-(5-chlorpentyl)3-nitrochinolin-4-amin (2,0 g, 6,80 mmol) redukuje za vzniku 7^-(5chlorpentyl)chinolin-3,4-diaminu (1,79 g, 6,80 mmol), který se izoluje jako hnědý olej ovitý produkt a použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7^-(5chlorpentyl)chinolin-3,4-diamin (1,79 g, 6,80 mmol) cyklizuje za vzniku 2butyl-l-(5-chlorpentyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolinu, přičemž se použije trimethylorthovalerát (2,55 g, 15,72 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,079 g). Izoluje se šedobílý pevný produkt (1,95 g, 5,91 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · • · • · • ·
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-1-(5chlorpentyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (1,95 g, 5,91 mmol) oxiduje za vzniku 2-butyl-l-(5-chlorpentyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (2,04 g, 5,91 mmol). Izoluje se světle hnědý pevný produkt, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-1-(5chlorpentyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,04 g, 5,91 mmol) aminuje za vzniku 2-butyl-1 -(5-chlorpentyl)- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z ethanolu zaa vzniku čistě bílého práškového produktu (0,85 g, 2,46 mmol), t.t. 144 - 146°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C19H25CIN4 m/z
345 (MH+)
Elementární analýza pro C19H25CIN4 :
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 66,17 | 7,31 | 16,24 |
Nalezeno: | 66,44 | 7,55 | 16,29 |
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 2-butyl-1-(5chlorpentyl)-l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 5,80 mmol) převede na 2-butyl-1 -[5-(methylthio)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,68 g, 8,70 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80°C. Vzniklý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad • · • · • · • · · bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku bílého pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku požadované sloučeniny (1,91 g, 5,36 mmol) ve formě bílého pevného produktu, t.t. 112-114°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C2oH28N4S m/z 357 (MET), 309
Elementární analýza pro C2oH28N4S :
C(%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 67,38 | 7,92 | 15,71 |
Nalezeno: | 67,26 | 8,08 | 15,74 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ) 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, J=8,3 Hz, 1H)
6,45 (bs, 2H)
2,92 (t, J=7,6 Hz, 2H) 2,01 (s, 3H)
1,42-1,61 (m, 6H)
7,61 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,25 (t, J=8,3 Hz, 1H) 4,50 (t, J=7,8 Hz, 2H) 2,46 (t, J=7,3 Hz, 2H) 1,80 (m, 4H)
0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 18
2-Butyl-1 -[5-(methylsulfmyl)pentyl]- 17f-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
· • · • · • · ·
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede 2-butyl-l-[5-(methylthio)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 2,80 mmol) a chloroform (14 ml). Po dobu 5 minut se po částech přidává pevná kyselina 3-chlorperbenzoová (0,69 g, 3,09 mmol). Reakční směs se po dobu 20 minut míchá při okolní teplotě, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Roztok se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku šedobílého pevného produktu. ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrometrie prokázala, že uvedená sloučenina je solí kyseliny 3chlorbenzoové požadovaného produktu. Pevný produkt se míchá ve vodě a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vzniklá volná báze se filtračně jímá za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 2-butyl-l-[5-(methylsulfinyl)pentyl]-l/7-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminu (0,40 g, 1,07 mmol) jako bílého práškového produktu, t.t. 119-121°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C20H28N4OS (H2O)i m/z
373 (MH+), 309, 253
Elementární analýza pro C20H28N4OS (H2O)i :
C (%) | H (%) | N(%) | |
Vypočteno: | 61,51 | 7,74 | 14,35 |
Nalezeno: | 61,64 | 7,82 | 14,32 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,01 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,41 (t, >8,3 Hz, 1H)
6,44 (bs, 2H)
2,92 (t, >7,8 Hz, 2H)
7,60 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,26 (t, >8,3 Hz, 1H) 4,51 (t, >7,6 Hz, 2H) 2,57-2,74 (m, 2H) • · • ·
2,50 (s, 3H)
1,66 (m, 2H)
1,48 (m, 2H)
1,80 (m, 4H)
1,55 (m, 2H)
0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Příklad 19
2-Butyl-1 -[3-(methylsulfonyl)propyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se převede
3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propan-l-ol (2075 g, 83,93 mmol), thionylchlorid (15,0 g, 125,89 mmol) a dichlormethan (420 ml). Světle žlutý homogenní roztok se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý pevný produkt se míchá ve vodě (400 ml) a jeho pH se zvýší na hodnotu 10 přidáním pevného uhličitanu sodného. Světle žlutý pevný produkt se filtračně jímá za vzniku 7V-(3-chlorpropyl)-3-nitrochinolin-4-aminu (21,63 g,
81,41 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně C příkladu 1 se ŤV-(3-chlorpropyl)3-nitrochinolÍn-4-amin (10,0 g, 37,63 mmol) redukuje za vzniku 7^-(3Ί\ ............
chlorpropyl)chinolin-3,4-diaminu (8,87g, 37,63 mmol), který se izoluje jako hnědý olejovitý produkt a použije v ásledujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň C
Za použití obecného postupu ze stupně D příkladu 1 se 7^-(3chlorpropyl)chinolin-3,4-diamin (8,87g, 37,63 mmol) cyklizuje na 2-butyl-l-(3chlorpropyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin, přičemž se použije trimethylorthovalerát (7,33 g, 45,16 mmol) a pyridinhydrochlorid (0,43 g). Vzniklý pevný produkt se rozetře s ethyletherem a filtračně jímá za vzniku šedobílého pevného produktu (9,00 g, 29,82 mmol), který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň D
Za použití obecného postupu ze stupně E příkladu 1 se 2-butyl-l-(3chlorpropyl)-17/-imidazo[4,5-c]chinolin (9,0 g, 29,82 mmol) oxiduje na 2-butyll-(3-chlorpropyl)-17/-imidazo[4,5-ú]chinolin-5N-oxid (9,48 g, 29,82 mmol), který se izoluje jako světle hnědý pevný produkt a použije v následujcím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň E
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 3 se 2-butyl-l-(3chlorpropyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (9,48 g, 29,82 mmol) aminuje na 2-butyl-l-(3-chlorpropyl)-17ř-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (eluění soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku světle hnědého pevného produktu (6,4 g, 20,20 mmol).
• · · • ·· · · • · · * * • · · · · · » • · · · · •· ·· ····
Stupeň F
Za použití obecného postupu ze stupně B příkladu 6 se 2-butyl-1-(3chlorpropyl)-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 6,31 mmol) převede na 2-butyl-1 -[3-(methylthio)propyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, přičemž se namísto benzenthiolátu sodného použije thiomethoxid sodný (0,74 g, 9,47 mmol) a teplota reakční směsi se sníží na hodnotu 80°C. Vzniklý pevný produkt se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad bezvodým síranme sodným, přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku za vzniku požadované sloučeniny (2,0 g, 6,09 mmol) ve formě bílého pvného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň G
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 5 se 2-butyl-1-[3(methylthio)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 6,09 mmol) oxiduje na 2-butyl- l-[3-(methylsulfonyl)propyl]-l//-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin. Vzniklý pevný produkt se rozetře s methanolem a filtračně jímá za vzniku požadované sloučeniny (0,96 g, 2,66 mmol) ve formě šedobílého práškovitého produktu, t.t. 233 - 236°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C18H24N2O2S m/z
361 (MH+), 281,235 Elementární analýza pro C18H24N2O2S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 59,98 | 6,71 | 15,54 |
Nalezeno: | 59,71 | 6,65 | 15,43 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
8,10 (d, J-8,3 Hz, 1H)
7,61 (d, J=8,3 Hz, 1H) • ·
7,42 (t, J=8,3 Hz, 1H) 6,47 (bs, 2H)
3,40 (t, J=7,3 Hz, 2H)
2,94 (t, J=7,8 Hz, 2H)
1,80 (m, 2H)
0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H)
7,25 (t, J=8,3 Hz, 1H)
4,66 (t, J=7,8 Hz, 2H)
3,01 (s, 3H)
2,22 (m, 2H)
1,46 (sextet, J=7,3 Hz, 2H)
Příklad 20
2-Butyl-1 -[3-(fenylsulfonyl)propyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Stupeň A
Do baňky s kulatým dnem opatřené magnetickým míchadlem se pod atmosférou dusíku převede benzenthiol (0,68 g, 6,21 mmol), hydrid sodný (0,25 g, 60% disperze, 6,21 mmol) a bezvodý dimethylformamid (28 ml). Reakční směs po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě, načež se přidá 2-butyl-1-(3chlorpropyl)-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,64 g, 5,18 mmol) a vzniklý zakalený roztok se zahřeje na teplotu 80°C, při které se udržuje po dobu 2,5 hodiny, kdy je veškerá výchozí sloučenina spotřebována. Horký roztok se nalije do intenzivně míchané vody (200 ml). Vzniklá směs se extrahuje chloroformem (2x). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltrují a poté zahustí za sníženého tlaku za vzniku světle žlutého olej ovitého produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu (eluční soustava: 95/5 dichlormethan/methanol) za vzniku 2-butyl-l-[3-(fenylthio)propyl]-177imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,38 g, 3,53 mmol) ve formě bílého pevného produktu.
Stupeň B
Za použití obecného postupu ze stupně A příkladu 5 se 2-butyl-l-[3(fenylthio)propyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,38 g, 3,53 mmol) oxiduj e na 2-buty 1-1 - [3 -(fenylsulfonyl)propyl] -1 Tf-imidazo [4,5-c] chinolin-4amin. Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z ethanolu za vzniku požadované sloučeniny (0,85 g, 2,01 mmol) ve formě šedobílého práškovitého produktu, t.t. 224-227°C.
Hmotnostní spektrometrie (Cl) pro C23H26N4O2S m/z 423 (MH+), 322,281
Elementární analýza pro C23H26N4O2S:
C (%) | H (%) | N (%) | |
Vypočteno: | 65,38 | 6,20 | 13,26 |
Nalezeno: | 65,25 | 6,23 | 13,20 |
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO, hodnoty δ)
7,96 (d, >8,3 Hz, 1H)
7,73 (m, 1H)
7,40 (t, >8,3 Hz, 1H)
6,46 (bs, 2H)
3,66 (t, >7,3 Hz, 2H)
2,04 (m, 2H)
1,39 (sextet, >7,3 Hz, 2H)
7,89 (m, 2H)
7,63 (m, 3H)
7,17 (t, >8,3 Hz, 1H) 4,60 (t, >7,8 Hz, 2H) 2,86 (t, >7,8 Hz, 2H) 1,73 (p, >7,6 Hz, 2H) 0,92 (t, >7,3 Hz, 3H) • · • · · · · · · * » w 75 ·· ·· ·· ···· ··
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro stanovení indukce cytokinů se použije systém krevních buněk
Λ člověka. Účinnost sloučenin spočívá v měření interferonu a tumor nekrotizujícího faktoru (a) (IFN, respektive ΤΝΈ), vylučovaných do kultivačního prostředí, jak je popsáno v Testerman a kol., „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, str. 365-372 (září 1995).
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Plná krev od zdravých lidských dárců se odebírá venepunkcí do vakuových zkumavek obsahujících EDTA. Periferální krevní mononukleámí buňky (PBMC) se oddělí od plné krve centrifugací podle gradientu hustoty za použití Histopaque®-1077. PBMC se dvakrát promyjí roztokem Hank's Balanced Salts Solution a poté se suspendují při hustotě 3 - 4 x 106 buněk/ml vRPMI. Suspenze PBMC se převede do kultivačních misek, obsahujících sterilní tkáňovou kulturu ve 48 jamkách s plochým dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, New Jersey), přičemž v každé jamce je shodný objem kultivačního media RPMI s testovanou sloučeninou.
Příprava sloučenin
Sloučeniny se solubilizují v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla při přenosu do kultivačních jamek překročit konečnou koncentraci 1 %. Sloučeniny se obecně testují nejprve při koncentracích v rozmezí od 0,12 do 30 μΜ. Sloučeniny vykazující aktivitu při koncentraci 0,12 μΜ mohou být testovány při nižších koncentracích.
• · ·« · « · · · • · · · ···
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se převede do první jamky obsahující RPMI a v jamkách se postupně provede trojnásobné zředění. Do jamek se poté přidá shodný objem suspenze PBMC, čímž koncetrace testovaných sloučenin dosáhnou požadovaného rozmezí. Konečná koncentrace suspenze PBMC je 1,5 až 2 x 106 buněk/ml. Misky se překryjí sterilními plastickými víčky, jemně se promíchají a následně inkubují při teplotě 37°C po dobu 18-24 hodin v 5% atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se misky po dobu 5-10 minut odstřeďují při 1000 ot./min (-200 x g) a při teplotě 4°C. Sterilní polypropylenovou pipetou se převede kapalina nad sedlinou neobsahující buňky do polypropylenových zkumavek. Do provedení analýzy se vzorky uchovávají při teplotě od -30 do -70°C. Vzorky se analyzují testem ELIS A, přičemž se stanovují hodnoty interferonu (a) a TNF (a).
Stanovení interferonu (a) a TNF (a) testem ELISA
Koncentrace interferonu (a) se stanoví testem ELISA za použití soupravy Human Multi-Species od společnosti PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
Koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru (a) (TNF) se stanoví za použití souprav ELISA od společností Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.
V níže uvedené tabulce je pro každou sloučeninu uvedena hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci interferonu a hodnota nejnižší koncentrace, při níž dochází k indukci tumor nekrotizujícího faktoru. Symbol znamená, že při testovaných koncentracích (0,12; 0,37; 1,11; 3,33; 10 a
30μΜ) nebyla pozorována indukce.
• · ♦ · • · ♦ ♦ · · ♦ • · · · · • · ··· · · • · · » ·· ·« · • · · ♦ · • · · · · • · · # ·· · * » ♦ · · ···· ·· *
Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
Příklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
Interferon | Tumor nekrotizující faktor | |
1 | 0,12 | 0,12 |
2 | 0,12 | 0,37 |
3 | 0,04 | 0,12 |
4 | 0,01 | 0,01 |
5 | 0,01 | 0,04 |
6 | 3,33 | 10 |
7 | 3,33 | 10 |
8 | 10 | ♦ |
9 | 3,33 | 3,33 |
10 | 1,11 | 1,11 |
11 | 0,01 | 0,12 |
12 | 0,12 | 10 |
13 | 0,12 | 3,33 |
14 | 3,33 | 10 |
15 | 0,04 | * |
16 | 0,01 | 0,04 |
17 | 0,01 | 0,04 |
18 | 0,01 | 0,12 |
19 | 0,04 | 0,37 |
20 | 0,04 | 0,37 |
• · ·* · • · · * • · · 9
9 999
9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99999 • · 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9-
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterémX je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;Z je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;Ri je zvolen z množiny obsahující -alkylovou skupinu;-arylovou skupinu;-heteroarylovou skupinu;-heterocyklylovou skupinu;-alkenylovou skupinu;-R4-arylovou skupinu;-Rr-heteroarylovou skupinu;-Rzr-heterocyklylovou skupinu;R2 je zvolen z množiny obsahující- atom vodíku;- alkylovou skupinu;- alkenylovou skupinu;- arylovou skupinu;*7Π « · · · · * ·· fy ·· ·· ·· ·♦· ··- heteroarylovou skupinu;- heterocyklylovou skupinu;- alkyl-Y-alkylovou skupinu;- alkyl-Y-alkenylovou skupinu;- alkyl-Y-arylovou skupinu; a-alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující- skupinu OH;- atom halogenu;- skupinu N(R3)2;- skupinu CO-N(R3)2;- CO-Ci.ioalkylovou skupinu;- CO-O-Ci.ioalkylovou skupinu;- skupinu N3;- arylovou skupinu;- heteroarylovou skupinu;- heterocyklylovou skupinu;- CO-arylovou skupinu; a- CO-heteroarylovou skupinu;R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Ci.i0alkylová skupina;R4 je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina;Y je každý nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;n je 0 až 4; aR je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci_i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;a její farmaceuticky přijatelná sůl.• · ·80 ..........
- 2. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Z je skupina -S-.
- 3. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Z je skupina -SO2-.
- 4. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Rije -alkylová skupina.
- 5. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Rj je -arylová skupina.
- 6. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Ri je fenylová skupina.
- 7. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R! je heteroarylová skupina.
- 8. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že X je skupina -(CH2)2.6-.• · * · · » · · ♦ ··· ♦ · » ·· ► ·· ♦ · · • · » * • · » ··♦· • · · • * « · · • ·*· « 4 ·44 4
- 9. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku.
- 10. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že R2je -alkyl-O-alkylová skupina.
- 11. Sloučenina podle patentového nároku 1 vyznačená tím, že Rzje -alkylová skupina.
- 12. Sloučenina zvolená z množiny obsahující2-butyl-1 -[4-(fenylthio)butyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-1 -[2-(fenylthio)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro- l/7-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin;2-butyl-1 -[4-(fenylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-1 -[4-(methylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-1 -[4-(methylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;1 -[2-(fenylthio)ethyl]- 17/-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;1 -[4-(fenylsulfonyl)butyl]- 177-imidazo[4,5-ď]chinolin-4-amin;1- [4-(methylsulfonyl)butyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;1 -[4-(fenylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;1 -[4-(methylthio)butyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;2- butyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-methyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin;2-ethyl-1 -[5-(methylsuífonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;·· ·· ·· ·· • 9 · · ♦ » · · • · · · ♦ · ♦ • 9 999 9 9 9 99 9 9 · 9 9 • · • · · • ···9 9 999 91 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amín;2-hexyl-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- 177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-(2-methoxyethyl)-1 -[5-(methylsulfonyl)pentyl]- l//-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin;2-butyl-1 -[5-(methylthio)pentyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-l-[5-(methylsulfinyl)pentyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-butyl-1 -[3-(methylsulfonyl)propyl]- l/7-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; a2-butyl-l-[3-(fenylsulfonyl)pentyl]-177-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Sloučenina obecného vzorce (II) ve kterémX je skupina -CHR3- -CHR3-alkylová skupina- nebo -CHR3alkenylová skupina-;Z je skupina -S-, skupina -SO- nebo skupina -SO2-;Rj je zvolen z množiny obsahující -alkylovou skupinu;-arylovou skupinu;-heteroarylovou skupinu;·· ·· • · · · • · · « • · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · • · » · • · · ·· ···· • · • « · • ··· * · · ·· ♦-heterocyklylovou skupinu;-alkenylovou skupinu;-Rr-arylovou skupinu;-Rr-heteroarylovou skupinu; a -Rr-heterocyklylovou skupinu;R2 je zvolen z množiny obsahující- atom vodíku;- alkylovou skupinu;- alkenylovou skupinu;- arylovou skupinu;- heteroarylovou skupinu;- heterocyklylovou skupinu;- alkyl-Y-alkylovou skupinu;- alkyl-Y-alkenylovou skupinu;- alkyl-Y-arylovou skupinu; a-alkylovou nebo alkenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny obsahující- skupinu OH;- atom halogenu;- skupinu N(R3)2;- skupinu CO-N(R3)2;- CO-Ci-ioalkylovou skupinu;- CO-O-Ci.i0alkylovou skupinu;- skupinu N3;- arylovou skupinu;- heteroarylovou skupinu;- heterocyklylovou skupinu;- CO-arylovou skupinu; a- CO-heteroarylovou skupinu;·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · • · · · • · · • » · • · · ·· ·«*·R3 je každý nezávisle atom vodíku nebo Cj.10alkylová skupina;Rt je každý nezávisle alkylová skupina nebo alkenylová skupina;Y je každý nezávisle -O- nebo -S(0)o-2-;n je 0 až 4; aR je každý nezávisle zvolen z množiny obsahující Ci„i0alkylovou skupinu, Ci.ioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu;a její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Sloučenina podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že Ri je fenylová skupina.
- 15. Sloučenina podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina.
- 16. Sloučenina podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že R2 je -alkyl-O-alkylová skupina.
- 17. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.• · · · • · · » • ·»* · · • * € » » • ··· • · ·Ο· »
- 18. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 12 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 19. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
- 20. Způsob podle patentového nároku 19 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
- 21. Způsob léčení virového onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
- 22. Způsob léčení neoplastického onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1 léčenému zvířeti.
- 23. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 12 léčenému zvířeti.·· ·· ·« · » · * » * * «I ····«
- 24. Způsob podle patentového nároku 23 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.
- 25. Způsob léčení virového onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 12 léčenému zvířeti.
- 26. Způsob léčení neoplastického onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 12 léčenému zvířeti.
- 27. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 13 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 28. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 13 léčenému zvířeti.
- 29. Způsob podle patentového nároku 29 vyznačený tím, že cytokinem je IFN-a.·· ·· ♦* ·· ·* · • » · · · · · · · · · φ φ φ · · φ · · · · · • · ·φ· · * · · · · · ···· • · φ · φ φ φ · ·87 .......... ·· *
- 30. Způsob léčení virového onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 13 léčenému zvířeti.
- 31. Způsob léčení neoplastického onemocnění zvířat vyznačený tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 13 léčenému zvířeti.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25421800P | 2000-12-08 | 2000-12-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031560A3 true CZ20031560A3 (en) | 2004-05-12 |
CZ295848B6 CZ295848B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=22963391
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinolinethery substituované močovinou |
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. |
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinoliny substituované aryletherem |
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem |
CZ20031560A CZ295848B6 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinoliny substituované thioetherem |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031561A CZ20031561A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinolinethery substituované močovinou |
CZ20031562A CZ20031562A3 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. |
CZ20031592A CZ303462B6 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazo[4,5-c]chinolinový nebo 6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]chinolinový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem |
CZ20031591A CZ20031591A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinoliny substituované aryletherem |
CZ20031563A CZ20031563A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Imidazochinoliny substituované sulfonamidoetherem |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6670372B2 (cs) |
EP (6) | EP1341790B1 (cs) |
JP (7) | JP2004515501A (cs) |
KR (6) | KR20030070050A (cs) |
CN (6) | CN1252070C (cs) |
AR (6) | AR035664A1 (cs) |
AT (3) | ATE296301T1 (cs) |
AU (12) | AU2002230618B2 (cs) |
BR (6) | BR0116047A (cs) |
CA (6) | CA2431151A1 (cs) |
CY (2) | CY1105586T1 (cs) |
CZ (6) | CZ20031561A3 (cs) |
DE (3) | DE60111076T2 (cs) |
DK (3) | DK1343784T3 (cs) |
EE (6) | EE200300272A (cs) |
ES (3) | ES2281456T3 (cs) |
HK (3) | HK1064383A1 (cs) |
HR (6) | HRP20030462A2 (cs) |
HU (6) | HUP0400704A2 (cs) |
IL (6) | IL156044A0 (cs) |
MX (6) | MXPA03004975A (cs) |
NO (6) | NO20032449D0 (cs) |
NZ (6) | NZ526106A (cs) |
PL (7) | PL365883A1 (cs) |
PT (2) | PT1341790E (cs) |
RU (6) | RU2003116063A (cs) |
SI (1) | SI1341790T1 (cs) |
SK (6) | SK7152003A3 (cs) |
TW (3) | TWI293300B (cs) |
UA (2) | UA75622C2 (cs) |
WO (6) | WO2002046188A2 (cs) |
ZA (6) | ZA200305273B (cs) |
Families Citing this family (206)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
ES2312659T3 (es) * | 2001-11-29 | 2009-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune. |
CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
IL147953A (en) * | 2002-02-01 | 2008-04-13 | Meir Bialer | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxymethyl tetramethylcyclopropyl- |
JP2005518433A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-06-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Uvb−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法 |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005538057A (ja) | 2002-06-07 | 2005-12-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | エーテル置換イミダゾピリジン |
CA2491680C (en) * | 2002-07-02 | 2012-04-17 | Southern Research Institute | Inhibitors of ftsz and uses thereof |
AU2003299863B2 (en) * | 2002-08-15 | 2009-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
AU2003301052A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
WO2004071459A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
US7485432B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
CA2517655A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
CA2518445A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
MXPA05009694A (es) * | 2003-03-13 | 2005-10-20 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para mejorar la calidad de la piel. |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
AU2004244962A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
WO2005016273A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
JP2007502288A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ含有化合物 |
JP4913593B2 (ja) * | 2003-08-14 | 2012-04-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質修飾された免疫応答調整剤 |
PL1653959T3 (pl) * | 2003-08-14 | 2015-10-30 | 3M Innovative Properties Co | Modyfikatory odpowiedzi immunologicznej modyfikowane lipidami |
EP1660122A4 (en) * | 2003-08-25 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS |
AU2004268616B2 (en) * | 2003-08-25 | 2010-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
EP1658076B1 (en) | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
AU2004270201A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
AU2004315876B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
BRPI0414856A (pt) * | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas |
WO2005041891A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
CA2545774A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
WO2005048945A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
CN1902200A (zh) * | 2003-11-21 | 2007-01-24 | 诺瓦提斯公司 | 用做蛋白激酶抑制剂的1h-咪唑并喹啉类衍生物 |
AR046845A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
US8778963B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8691837B2 (en) | 2003-11-25 | 2014-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
AU2004315771A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
WO2005066172A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
EP1699398A4 (en) * | 2003-12-30 | 2007-10-17 | 3M Innovative Properties Co | IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE |
US8735421B2 (en) | 2003-12-30 | 2014-05-27 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl sulfonamides |
WO2005065678A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory combinations |
CA2559607C (en) * | 2004-03-15 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
CA2578975A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
CA2578741C (en) * | 2004-09-02 | 2014-01-14 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
RU2415857C2 (ru) * | 2004-09-14 | 2011-04-10 | Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. | Имидазохинолиновые соединения |
WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
WO2006074003A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
CA2594674C (en) | 2004-12-30 | 2016-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
ES2538498T3 (es) | 2004-12-30 | 2015-06-22 | Meda Ab | Utilización de Imiquimod para el tratamiento de metástasis cutáneas provenientes de un tumor de cáncer de mama |
CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
CA2602083A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006089264A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
JP2008530245A (ja) | 2005-02-18 | 2008-08-07 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 尿路病原性菌株由来の抗原 |
US8158794B2 (en) | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
CA2598695A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
EP1850849A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
CA2598639A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
AU2006223148A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
CA2615626A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
US8476292B2 (en) | 2005-09-09 | 2013-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
CA2628328A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
EP1948173B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
HUE051122T2 (hu) | 2005-11-04 | 2021-03-01 | Seqirus Uk Ltd | Sejttenyészetben növesztett influenzavírusból elõállított nemvirion anti-géneket tartalmazó adjuvált vakcinák |
PT2478916T (pt) | 2006-01-27 | 2020-07-03 | Seqirus Uk Ltd | Vacinas de influenza que contêm hemaglutinina e proteínas da matriz |
EP3085373A1 (en) | 2006-02-22 | 2016-10-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
WO2007109813A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
EP2382987A1 (en) | 2006-03-24 | 2011-11-02 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
CA2647942A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
US20100015168A1 (en) | 2006-06-09 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
US20100166788A1 (en) | 2006-08-16 | 2010-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
ES2536401T3 (es) | 2006-09-11 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
US20110045022A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-02-24 | Theodore Tsai | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
PT2185191E (pt) | 2007-06-27 | 2012-11-27 | Novartis Ag | Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
UA101339C2 (ru) * | 2008-01-15 | 2013-03-25 | Меда Аб | Лечение заболеваний толстой кишки или предотвращение карциномы толстого кишечника с помощью имидазохинолиновых производных |
WO2009111337A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
AU2010220103A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
AU2010229835B2 (en) | 2009-03-25 | 2015-01-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
SG175092A1 (en) | 2009-04-14 | 2011-11-28 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
USH2283H1 (en) | 2009-04-27 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Vaccines for protecting against influenza |
GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
AU2013203591B2 (en) * | 2009-05-01 | 2017-01-19 | University Court Of The University Of Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
SG178026A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Rsv f protein compositions and methods for making same |
ES2526996T3 (es) | 2009-07-16 | 2015-01-19 | Novartis Ag | Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
HUE033901T2 (en) * | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル誘導体 |
AU2012211278B2 (en) | 2011-01-26 | 2016-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV immunization regimen |
LT2707385T (lt) | 2011-05-13 | 2017-12-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Iš anksto sulieti rsv f antigenai |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ2官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
CA2838023C (en) | 2011-06-03 | 2019-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
US9493517B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
EP2941233B1 (en) | 2013-01-07 | 2020-10-07 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma |
EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
AU2014347059B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-07 | Solventum Intellectual Properties Company | Sesame oil based injection formulations |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
WO2015103989A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
KR102297357B1 (ko) | 2014-03-26 | 2021-09-02 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
CN112546231A (zh) * | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
CN105461767B (zh) * | 2014-08-07 | 2019-03-12 | 富力 | 一种连翘苷的化学合成方法 |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
JP6873980B2 (ja) * | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 |
WO2017058996A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | The University Of Chicago | Polymer conjugate vaccines |
US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN115252792A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
AU2017356673B2 (en) | 2016-11-09 | 2023-11-09 | Pulmotect, Inc. | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
CA3067268A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses |
US11306083B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
JP2021512953A (ja) | 2018-02-02 | 2021-05-20 | メイベリックス オンコロジー インコーポレイテッド | ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート |
EP3759107A1 (en) * | 2018-02-28 | 2021-01-06 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
KR20200128116A (ko) | 2018-02-28 | 2020-11-11 | 화이자 인코포레이티드 | Il-15 변이체 및 이의 용도 |
CA3100829A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for gucy2c and uses thereof |
EP3797121A1 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Pfizer Inc | Antibodies specific for cd3 and uses thereof |
US11884662B2 (en) | 2018-05-24 | 2024-01-30 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
WO2020023680A1 (en) * | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Torque Therapeutics, Inc. | Tlr7/8 agonists and liposome compositions |
EP3887369A1 (en) * | 2018-11-26 | 2021-10-06 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
WO2020163118A1 (en) * | 2019-02-07 | 2020-08-13 | Canwell Biotech Limited | Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof |
WO2020168017A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
US20220411421A1 (en) * | 2019-10-29 | 2022-12-29 | Prime Reach Trading Limited | 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof |
WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
MX2022006578A (es) | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
JP2023533793A (ja) | 2020-07-17 | 2023-08-04 | ファイザー・インク | 治療用抗体およびそれらの使用 |
EP4199968A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-06-28 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2135210A (en) * | 1937-03-13 | 1938-11-01 | John R Farrar | Golf ball |
US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3692907A (en) * | 1970-10-27 | 1972-09-19 | Richardson Merrell Inc | Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same |
US3819190A (en) * | 1972-10-02 | 1974-06-25 | D Nepela | Golf ball |
US4284276A (en) * | 1980-02-13 | 1981-08-18 | Worst Joseph C | Grooved golf ball |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4880779A (en) * | 1987-07-31 | 1989-11-14 | Research Corporation Technologies, Inc. | Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
NZ232740A (en) | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
US5054153A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-08 | Silliman Paul D | Golf club cleaner |
DK0553202T3 (da) * | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
DE69229114T2 (de) * | 1991-03-01 | 1999-11-04 | Minnesota Mining & Mfg | 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5175296A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
FR2692159B1 (fr) * | 1992-06-10 | 1996-10-11 | Vartan Berberian | Boule pour jeux de boules et procedes d'obtention d'une telle boule. |
US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
CZ288182B6 (en) | 1993-07-15 | 2001-05-16 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon |
US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
JPH09116911A (ja) * | 1995-10-20 | 1997-05-02 | Canon Inc | 撮像システム |
JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
JPH09255926A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Diatex Co Ltd | 粘着テープ |
US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
US5759109A (en) * | 1996-09-09 | 1998-06-02 | Martini; Byron Rocco | Simulated golf ball instructional device |
CA2268957C (en) | 1996-10-25 | 2008-04-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases |
US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
EP0894797A4 (en) * | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
JPH11222432A (ja) | 1998-02-03 | 1999-08-17 | Terumo Corp | インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤 |
JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
US6239965B1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-05-29 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Electrolytic capacitor and method of producing the same |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
CN1555264A (zh) * | 1999-01-08 | 2004-12-15 | 3M | 用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或其它免疫应答调节剂的制剂 |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP2000247884A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
US20020055517A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms |
JP2002145777A (ja) | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
EP1360486A2 (en) | 2000-12-08 | 2003-11-12 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
US6664265B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
US6525064B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
JP2005519849A (ja) | 2001-06-15 | 2005-07-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 歯周病の治療用免疫応答調節剤 |
US20030133913A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
AU2002360278A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-11-11 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
DK1719511T3 (da) | 2001-11-16 | 2009-04-14 | Coley Pharm Group Inc | N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methansulfonamid, en farmaceutisk sammensætning omfattende samme, og anvendelse deraf |
ES2312659T3 (es) | 2001-11-29 | 2009-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune. |
US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
JP2005518433A (ja) | 2002-02-22 | 2005-06-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Uvb−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法 |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003233519A1 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
JP2005538057A (ja) | 2002-06-07 | 2005-12-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | エーテル置換イミダゾピリジン |
AU2003299863B2 (en) | 2002-08-15 | 2009-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
AU2003287316A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
AU2003287324A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
AU2003301052A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
WO2004071459A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
US7485432B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
CA2517655A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
CA2518445A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
MXPA05009694A (es) | 2003-03-13 | 2005-10-20 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para mejorar la calidad de la piel. |
WO2004080293A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
WO2004087049A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
AU2004244962A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US7576068B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-08-18 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus |
-
2001
- 2001-06-12 UA UA2003065277A patent/UA75622C2/uk unknown
- 2001-06-12 UA UA2003065275A patent/UA74852C2/uk unknown
- 2001-12-06 AT AT01987297T patent/ATE296301T1/de active
- 2001-12-06 DE DE60111076T patent/DE60111076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 RU RU2003116063/04A patent/RU2003116063A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 DK DK01992018T patent/DK1343784T3/da active
- 2001-12-06 IL IL15604401A patent/IL156044A0/xx unknown
- 2001-12-06 JP JP2002547930A patent/JP2004515501A/ja active Pending
- 2001-12-06 SI SI200130720T patent/SI1341790T1/sl unknown
- 2001-12-06 EP EP01987283A patent/EP1341790B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 BR BR0116047-8A patent/BR0116047A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 NZ NZ526106A patent/NZ526106A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 RU RU2003116649/04A patent/RU2351598C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007537A patent/KR20030070050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 EP EP01990852A patent/EP1339715A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 US US10/013,202 patent/US6670372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046359 patent/WO2002046188A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 RU RU2003116060/04A patent/RU2302418C2/ru active
- 2001-12-06 AU AU2002230618A patent/AU2002230618B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 PL PL01365883A patent/PL365883A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 US US10/013,060 patent/US6656938B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 MX MXPA03004975A patent/MXPA03004975A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 EP EP01987297A patent/EP1341791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 PL PL366330A patent/PL207340B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CZ CZ20031561A patent/CZ20031561A3/cs unknown
- 2001-12-06 SK SK715-2003A patent/SK7152003A3/sk unknown
- 2001-12-06 JP JP2002547926A patent/JP2004523498A/ja active Pending
- 2001-12-06 IL IL15590301A patent/IL155903A0/xx unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046704 patent/WO2002046193A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 JP JP2002547925A patent/JP4437189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CN CNB018199070A patent/CN1252070C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 IL IL15590401A patent/IL155904A0/xx unknown
- 2001-12-06 IL IL15588401A patent/IL155884A0/xx unknown
- 2001-12-06 PL PL01365995A patent/PL365995A1/xx unknown
- 2001-12-06 ES ES01987283T patent/ES2281456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 PL PL01361948A patent/PL361948A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 NZ NZ526088A patent/NZ526088A/xx unknown
- 2001-12-06 BR BR0116026-5A patent/BR0116026A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 IL IL15595001A patent/IL155950A0/xx unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116059/04A patent/RU2308456C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CA CA002431151A patent/CA2431151A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 BR BRPI0116464-3A patent/BR0116464A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 NZ NZ526089A patent/NZ526089A/en unknown
- 2001-12-06 CA CA002436983A patent/CA2436983A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 EE EEP200300272A patent/EE200300272A/xx unknown
- 2001-12-06 CZ CZ20031562A patent/CZ20031562A3/cs unknown
- 2001-12-06 HU HU0400704A patent/HUP0400704A2/hu unknown
- 2001-12-06 CN CNA018201687A patent/CN1479739A/zh active Pending
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007539A patent/KR20040047733A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 HU HU0600605A patent/HUP0600605A2/hu unknown
- 2001-12-06 AU AU3951602A patent/AU3951602A/xx active Pending
- 2001-12-06 NZ NZ526087A patent/NZ526087A/en unknown
- 2001-12-06 ES ES01992018T patent/ES2260323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007538A patent/KR20040028691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 JP JP2002547928A patent/JP2004521092A/ja not_active Ceased
- 2001-12-06 PL PL01366115A patent/PL366115A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU2002232482A patent/AU2002232482B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 SK SK710-2003A patent/SK287264B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CA CA2436980A patent/CA2436980C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 AU AU3953002A patent/AU3953002A/xx active Pending
- 2001-12-06 CA CA2436846A patent/CA2436846C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 NZ NZ526086A patent/NZ526086A/en unknown
- 2001-12-06 BR BR0116470-8A patent/BR0116470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CA CA002436984A patent/CA2436984A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 SK SK711-2003A patent/SK7112003A3/sk unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046696 patent/WO2002046191A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007532A patent/KR20040023576A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU2002232497A patent/AU2002232497B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 DE DE60117859T patent/DE60117859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 CA CA002430844A patent/CA2430844A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 DE DE60126645T patent/DE60126645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 ES ES01987297T patent/ES2242782T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 PT PT01987283T patent/PT1341790E/pt unknown
- 2001-12-06 DK DK01987297T patent/DK1341791T3/da active
- 2001-12-06 EP EP01992005A patent/EP1341792A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 MX MXPA03004974A patent/MXPA03004974A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 RU RU2003116123/04A patent/RU2003116123A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 PT PT01987297T patent/PT1341791E/pt unknown
- 2001-12-06 CN CNB018201598A patent/CN1247575C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 HU HU0600338A patent/HUP0600338A2/hu active IP Right Revival
- 2001-12-06 AU AU3951702A patent/AU3951702A/xx active Pending
- 2001-12-06 CZ CZ20031592A patent/CZ303462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 MX MXPA03005012A patent/MXPA03005012A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 HU HU0600600A patent/HUP0600600A2/hu unknown
- 2001-12-06 RU RU2003116061/04A patent/RU2315049C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 JP JP2002547929A patent/JP2004515500A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-06 JP JP2002547927A patent/JP2004529078A/ja active Pending
- 2001-12-06 AT AT01987283T patent/ATE353895T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046582 patent/WO2002046190A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007535A patent/KR20040028690A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU3248202A patent/AU3248202A/xx active Pending
- 2001-12-06 EP EP01987282A patent/EP1341789A2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 PL PL01365907A patent/PL365907A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AT AT01992018T patent/ATE319711T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 EP EP01992018A patent/EP1343784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-06 NZ NZ526105A patent/NZ526105A/en unknown
- 2001-12-06 AU AU2002239530A patent/AU2002239530B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 EE EEP200300268A patent/EE200300268A/xx unknown
- 2001-12-06 HU HU0700062A patent/HUP0700062A2/hu active IP Right Revival
- 2001-12-06 CZ CZ20031591A patent/CZ20031591A3/cs unknown
- 2001-12-06 AU AU3249702A patent/AU3249702A/xx active Pending
- 2001-12-06 CZ CZ20031563A patent/CZ20031563A3/cs unknown
- 2001-12-06 DK DK01987283T patent/DK1341790T3/da active
- 2001-12-06 EE EEP200300271A patent/EE200300271A/xx unknown
- 2001-12-06 CZ CZ20031560A patent/CZ295848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 AU AU2002239517A patent/AU2002239517B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 SK SK684-2003A patent/SK6842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CN CNB018201679A patent/CN1297554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 MX MXPA03005011A patent/MXPA03005011A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 EE EEP200300270A patent/EE200300270A/xx unknown
- 2001-12-06 HU HU0400710A patent/HUP0400710A2/hu unknown
- 2001-12-06 EE EEP200300275A patent/EE200300275A/xx unknown
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007534A patent/KR20030070049A/ko active IP Right Grant
- 2001-12-06 SK SK713-2003A patent/SK287732B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 CN CNA018201725A patent/CN1894244A/zh active Pending
- 2001-12-06 MX MXPA03004973A patent/MXPA03004973A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 US US10/012,599 patent/US6683088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046581 patent/WO2002046189A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 BR BRPI0116032-0A patent/BR0116032A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 BR BRPI0116052-4A patent/BR0116052A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU3061802A patent/AU3061802A/xx active Pending
- 2001-12-06 AU AU2002239516A patent/AU2002239516B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 IL IL15604301A patent/IL156043A0/xx unknown
- 2001-12-06 MX MXPA03004972A patent/MXPA03004972A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 PL PL392462A patent/PL392462A1/pl unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046697 patent/WO2002046192A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 EE EEP200300274A patent/EE200300274A/xx unknown
- 2001-12-06 SK SK712-2003A patent/SK7122003A3/sk unknown
- 2001-12-06 CN CNB01820161XA patent/CN1253452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 TW TW090130404A patent/TWI293300B/zh active
- 2001-12-07 TW TW090130402A patent/TWI222972B/zh active
- 2001-12-07 TW TW090130401A patent/TW584633B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 AR ARP010105726A patent/AR035664A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 AR ARP010105730A patent/AR035668A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105729A patent/AR035667A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105731A patent/AR035669A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105728A patent/AR035666A1/es unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105727A patent/AR035665A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-28 NO NO20032449A patent/NO20032449D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 NO NO20032452A patent/NO20032452L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 NO NO20032451A patent/NO20032451L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-30 NO NO20032473A patent/NO326159B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 HR HR20030462A patent/HRP20030462A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 NO NO20032596A patent/NO20032596D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 NO NO20032595A patent/NO20032595D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030461A patent/HRP20030461A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030467A patent/HRP20030467B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 HR HR20030466A patent/HRP20030466A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030464A patent/HRP20030464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030463A patent/HRP20030463A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-08 ZA ZA200305273A patent/ZA200305273B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305274A patent/ZA200305274B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305275A patent/ZA200305275B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305270A patent/ZA200305270B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA200305271A patent/ZA200305271B/en unknown
- 2003-07-08 ZA ZA2003/05272A patent/ZA200305272B/en unknown
- 2003-10-07 US US10/680,989 patent/US7049439B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 US US10/696,753 patent/US6953804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-29 US US10/696,476 patent/US20040092545A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-20 HK HK04107230A patent/HK1064383A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-11-11 HK HK04108904A patent/HK1066005A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-25 HK HK05100647A patent/HK1069166A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-02-28 US US11/069,033 patent/US7132429B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-19 US US11/132,900 patent/US7612083B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-24 CY CY20051101024T patent/CY1105586T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-09 CY CY20071100621T patent/CY1106569T1/el unknown
-
2009
- 2009-11-06 JP JP2009255040A patent/JP2010031040A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20031560A3 (en) | UREA SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINE ETHERS and pharmaceutical compositions comprising the same. | |
US6664264B2 (en) | Thioether substituted imidazoquinolines | |
US6667312B2 (en) | Thioether substituted imidazoquinolines | |
AU2002239530A1 (en) | Thioether substituted imidazoquinolines | |
SK17972001A3 (sk) | Imidazochinolíny substituované močovinou | |
AU2002232497A1 (en) | Urea substituted imidazoquinoline ethers | |
EP1541572A1 (en) | Thioether substituted imidazoquinolines | |
AU2002315009B2 (en) | Thioether substituted imidazoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061206 |