CN1203585A - 用于制备1-芳基-1-氰基环丁烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备芳基环丁腈衍生物的方法,包括在至少35℃的温度下将于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的1,3-二卤代丙烷和氰基苄基衍生物的溶液与于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液反应。
Description
本发明涉及一种制备芳基环丁基氰的改进方法。1-(4-环苯基)环丁基氰是用于制备西布曲明,N-1-〔1-(4-氯苯基)环丁基〕-3-甲基丁基-N,N-二甲胺的中间体。西布曲明用于治疗抑郁症、帕金森症、肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病症(NIDDM)以及癫痫。
在Rocz.Chem.40,1647(1966)中报道了在氢氧化钠水溶液中用氯化苄基三乙铵作催化剂将苯基乙腈与1,3-二卤代丙烷反应生成1-苯基环丁基氰。但是,该产率低(26%),并且形成的单烷基取代的未环化产物的量显著(20%)。
通过在二甲亚砜和乙醚混合物中,用氢化钠作为碱于25-35℃将4-氯苯基乙腈与1,3-二溴代丁烷反应制备1-(4-氯苯基)环丁基氰(J.Org.Chem.36(9),1308,1971)。该文献还公开了如果通过用甲苯洗涤氢化钠而去除矿物油然后再将于甲苯中的氢化钠浆料加到二甲亚砜中可使该方法更有效。类似的制备方法还公开在US 4,235,926、US3,526,656、US4,348,409、US5,405,866和J.Organomet.Chem.448,1-2,p9-14(1993)中。所给出的产率在43%-78%之间变化。
GB 2098602A公开一种制备1-(4-氯苯基)环丁基氰的方法,包括在存有氢化钠(分散于矿物油中)下将4-氯苯基乙腈与1,3-二溴丙烷反应。所述的反应在氮气下伴随初始搅拌于室温下在无水二甲亚砜中进行,然后于30-35℃温度下进行2小时。该方法也公开在EP191542和GB 2127819中。
这些方法的废液中存在的二甲亚砜使这种废液不合乎对化学制剂工厂化学废水排放的要求。因此,这种废液必须进行特殊处理。这造成制造成本高并且不利于环境的影响(需要更多的资源和能源以能全地处理这种废液)。因此需要发现一种不需二甲亚砜的方法。
开始时,试图用甲苯作溶剂来进行反应。但是,这种过程导致了一个新的问题,即在加至芳基乙腈混合物的反应混合物的过程中产生显著的延迟温升。认为这种方法是不安全的。当用水可混溶溶剂如四氢呋喃代替二甲亚砜时不出现产生温升的问题。但是,这会显著地降低产率,通过部分蒸馏四氢呋喃并在萃取之前加入水不可混溶溶剂如甲苯,只能对其改进。这种方法具有需要过多处理步骤(增加了成本)的缺点,以及产生四氢呋喃/甲苯废汽的缺点,这两者都是不令人满意的。类似的方法公开在WO 93/13073(第180页,实施例10)中,用于制备1-(4-三氟甲氧基苯基)环丁基氰。在该方法中,在反应中与水不可混溶溶剂乙醚一起使用两种水可混溶溶剂四氢呋喃和二甲基甲酰胺,用作萃取产物,则得到61%产率。这同样具有需要过多处理步骤以及产生四氢呋喃/乙醚废汽的缺点。
WO 95/00489公开了一种用于制备1-(2-吡啶基)环丙基氰的方法。该反应在甲苯中用50%氢氧化钠水溶液作为碱进行。该碱加入到于25℃的2-(2-吡啶基)乙腈、1-溴-2-氯乙烷、氯化苄基三乙胺和甲苯的搅拌混合物中。然后将该混合物于70-75℃加热2小时。将产物萃取入乙醚中并分离,得到好的产率(-85%)。该方法的缺点是在初始反应中存在水。这会导致形成相当高含量的杂质。但是,在25℃加入等量的固体碱(不存在水)会造成显著的延迟温升,这使该反应不安全。还有,公知的是认为环丁基环(如本发明所述的)不如环丙基环(如上述文献中所述)易制造。因此,未期望通过用1-溴-2-氯丙烷代替1-溴-2-氯乙烷而使上述方法以好的产率实现。当初始存在水时也会出现形成乳液的其他问题。这导致较低的产率。
出人意料地,我们发现了制备芳基环丁基氰的方法,该方法不用二甲亚砜,避免了延迟温升和混合溶剂废汽,并且保持形成最少的杂质,而且以好的产率得到所需的产物。
本发明提供了一种用于制备式I化合物的方法式中R1和R2可以相同或不同,它们是H、卤素、三氟甲基、具有1-3个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基、苯基,或者R1和R2与其所附的碳一起形成第二苯环,该苯环可被一个或多个取代基取代,该取代基选自卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基,或者该第二苯环的取代基与其所附的两个碳原子一起可形成另一苯环;该方法包括将1,3-二卤代丙烷、式II化合物以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应,式中R1和R2如上定义。
根据本发明的优选的方法,提供了一种制备定义为式II的式I化合物的方法,式R1代表卤素,R2代表H或卤素,该方法包括将1,3-二卤代丙烷、定义为式IV的式II化合物以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应,式中R1和R2定义如上。
依据本发明的再一优选方法,提供了一种制备其中R1代表氯而R2代表氢或氯的式IV化合物的方法,该方法包括将1,3-二卤代丙烷、其中R1代表氯而R2代表氢或氯的式IV化合物以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应。
本发明的更优选的方法提供了a)一种制备1-(4-氯苯基)环丁基氰的方法,包括将1,3-二卤代丙烷、4-氯苯基乙腈以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应,以及b)一种制备1-(3,4-二氯苯基)环丁基氰的方法,以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下。
本发明的最优选的方法提供了一种制备1-(4-氯苯基)环丁基氰的方法,包括将1,3-二卤代丙烷、4-氯苯基乙腈以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应。
优选地,该方法包括于至少35℃温度下将于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的1,3-二卤代丙烷和式II化合物的溶液加入到于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液中。
术语“溶剂”定义为在反应温度能将1,3-二卤代丙烷和4-氯苯基乙腈保持在溶液中的水不混溶液体。使用水的混溶液体的优点是进行的工艺步骤简单并且由此降低该工艺的成本。
术语“基本上不含二甲亚砜”意指在溶剂中含有小于5%的二甲亚砜,优选小于2%,最优选地是完全不存在二甲亚砜。
合适地,该不含二甲亚砜的溶剂是水不混溶有机液体,优选该液体是非极性的。更优选地,该不含二甲亚砜溶剂是烃如甲苯或石油醚。最优选的不含二甲亚砜的溶剂是甲苯。
优选地,碱是氢氧化钾或氢氧化钠。优选地,相对于式II化合物的量,碱的用量至少为2摩尔当量。更优选地,相对于式II化合物的量,该碱的用量为3.8-4.7摩尔当量。
该碱悬浮液优选地通过搅拌作用如搅拌、摇动、或向溶剂鼓入惰性气体如氮气气泡来保持,但是也可用任何其他的保持悬浮液的方法。优选地是搅拌的悬浮液。
优选地该反应在惰性气体如氮气气氛下进行。
优选地,在碱悬浮液中存在相转移催化剂。合适的相转移催化剂是季铵盐或冠醚。优选的催化剂选自下列催化剂中的一种:溴化丁基吡啶鎓、硫酸氢四丁铵、溴化苄基三乙铵、氯化苄基三乙铵、氯化苄基三甲铵、氟化苄基三甲铵、溴化十六烷基三乙铵、溴化十六烷基三乙鏻、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基三甲铵、氯化二丁基二甲铵、溴化癸基三乙铵、溴化十六烷基三丁鏻、溴化庚基吡啶鎓、氯化十六烷基三丁鏻、溴化己基三乙铵、溴化十二烷基吡啶鎓、溴化十二烷基三乙铵、氯化甲基三壬铵、溴化甲基三苯基铵、溴化或硫酸氢四丁铵、氯化四丁铵、氰化四丁铵、氟化四丁铵、碘化四丁铵、氢氧化四丁铵、氯化四丁鏻、氯化三辛基甲基铵、氯化四乙铵、溴化四甲铵、溴化三辛基乙基鏻、氯化三辛基甲铵、氯化三辛基丙铵、溴化四丙铵、氯化四苯基鉮、溴化四苯基鏻、氯化四苯基鏻、氢氧化苄基三甲铵、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、二环己基-18-冠醚-6,或者它们的混合物。更优选的相转移催化剂是季铵盐或冠醚。最优选地,该相转移催化剂是溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、或碘化四正丁基铵。
优选地,相对于式II化合物的量,该相转移催化剂的用量为0.01-0.2摩尔当量。更优选地,其用量相对于式II化合物的量为0.05-0.15摩尔当量。
优选地,温度范围为35-80℃,更优选为35.1-69℃,最优选为40-60℃。
优选地,当水的加入量为全部量的60-85%,更优选为全部量的75%时,加入水有助于搅拌。合适地,加入的水量为0-5.0重量份,这相对于式II化合物的重量。优选地,相对于式II化合物的重量,水的加入量为0-1.0重量份。更优选地,相对于式II化合物的重量,水的加入量为0.7-0.9重量份。
优选地,通过加入水而将该反应骤冷。
优选地,该反应在大气压下进行。
合适地,1,3-二卤代丙烷是1,3-二溴代丙烷、1,3-二氯丙烷、或1-溴-3-氯丙烷。优选地,1,3-二卤代丙烷是1,3-二溴丙烷。
合适地,相对于式II化合物的量,1,3-二卤代丙烷的用量为0.8-1.5摩尔当量。优选地,相对于式II化合物的量,1,3-二卤代丙烷的用量为0.9-1.2摩尔当量。最优选地,相对于式II化合物的量,1,3-二卤代丙烷的用量为1.0-1.05摩尔当量。
当用包括本发明的方法制备式I化合物时,可以显著地节约资金,这与已知的用二甲亚砜的方法相比,在原料以及处理废液这两方面可以节约资金。还有,另外的益处是有利于环境,因为无需处理废的二甲亚砜。还有,也消除了由于二甲亚砜的氧化性而生成的某些杂质,因而使工艺步骤简单并且得到更纯的产物。
本发明的再一优点是当希望得到西布曲明时,无需分离1-(4-氯苯基)环丁基氰。可以在GB2098602A所述的反应中直接使用1-(4-氯苯基)环丁腈的甲苯溶液,将该GB 2098602A引入本文供参考。
在本发明的一个实施方案中,该方法包括在温度为35-80℃,优选为35.1-69℃,更优选为40-60℃,将在甲苯中的1,3-二溴丙烷和4-氯苯基乙腈的溶液加入到粉状氢氧化钾与溴化四正丁铵于甲苯中的搅拌悬浮液中。当完成该加入60-85%后加入水。该反应被加入的水骤冷。
本发明通过仅作为举例的下述实施例来说明。这些实施例中的每一个的最终产物通过下述方法中的一种或多种来表征:汽-液色谱法、高效液体色谱法、元素分析、核磁共振波谱法以及红外光谱法。
实施例
在表1中所列的条件下进行下述步骤则得到式I化合物。
在d℃的温度下于1.5小时内将75%的4-氯苯基乙腈(II)(xg)和1,3-二溴丙烷(yg)的在甲苯(zml)中的混合物(m)加到碱(ag)和催化剂(bg)的在甲苯(cml)中的搅拌混合物中。保持温度为d℃,加入水(eml)。然后在d℃于30分钟内将剩余的25%混合物(m)加入,并且在f℃搅拌该混合物2.5小时。然后在d℃于15分钟内加入水(254ml)将该反应骤冷,并将混合物搅拌20分钟。
将有机相分离并且与水(354ml)和苛性苏打(76g)在f℃搅拌15分钟然后将其静置。将有机层分离,然后与水(300ml)和浓盐酸(20ml)一起在f℃搅拌,该水液层具有3或更小的pH。将有机层分离,然后与水(300ml)在f℃搅拌15分钟,并将有机层分离。将该步骤重复直到水液层具有6-8的pH值。
在90℃真空中去除溶剂,在1.33-2.66毫巴高真空下蒸馏残余油,则以合适馏分得到式I化合物,产率为g%。
表1实施例1-10
TBAB指溴化四正丁铵;TBAHS指硫酸氢四正丁铵,实施例1-10中的温度d℃与f℃相同。
式II化合物的重量(xg) | 二溴代丙烷重量(yg) | 催化剂 | 催化剂重量(bg) | 碱(氢氧化钾)的重量(ag) | 温度(d℃)和(f℃) | 甲苯加入量(zml) (cml) | 完成75%加入后加入水量(eml) | 产率(g%) | |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 40 | 66 | 360 | 60 | 53.2 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 40 | 66 | 360 | 60 | 57.3 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 40 | 66 | 360 | 60 | 61.4 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 40 | 66 | 360 | 0 | 56.5 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 60 | 66 | 360 | 60 | 57.5 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 60 | 66 | 360 | 60 | 63.2 |
75 | 105 | TBAHS | 12.4 | 132 | 40 | 66 | 360 | 0 | 57.8 |
75 | 105 | TBAHS | 12.4 | 132 | 40 | 66 | 360 | 0 | 62.6 |
75 | 105 | TBAHS | 12.4 | 132 | 60 | 66 | 360 | 60 | 61.3 |
75 | 105 | TBAHS | 12.4 | 132 | 6 | 66 | 360 | 60 | 57.9 |
对于比较例11-15进行相同的工艺步骤,不同之处是用四氢呋喃代替甲苯。用于初始反应的温度(d℃)是用于使用二甲亚砜的原方法的温度,即室温(20-25℃),对于最终搅拌(1.5小时而不是2.5小时)和分离步骤则升至30-35℃(f℃)。仅有的例外是实施例15,在实施例15中的分离步骤在20-25℃(d℃)进行而不是在30-35℃(f℃)下进行。这些实施例的其他的条件和产率列在表2中。可以看出比较例的产率比在至少35℃温度用甲苯所得的产率低。
对于比较例16-17进行相同的工艺步骤,不同之处是用二甲亚砜和甲苯的混合物代替甲苯。用于初始反应的温度(d℃)是用于使用二甲亚砜的原方法的温度,即室温(20-25℃),对于最终搅拌(是1.5小时而不是2.5小时)和分离步骤则升至30-35℃(f℃)。这些实施例的其他条件和产率列在表3中。可以看出比较例16-17的产率是可与在至少35℃温度用甲苯的所得的产率相比的。但是如前所述,这些比较例存在废二甲亚砜的缺点。
表2比较例11-15
TBAB指溴化四正丁铵;TBAHS指硫酸氢四正丁铵。比较例16-17
TBAB指溴化四正丁铵;TBAHS指硫酸氢四正丁铵,DMSO指二甲亚砜。实施例18
式II化合物的重量(xg) | 二溴代丙烷重量(yg) | 催化剂 | 催化剂重量(bg) | 碱(氢氧化钾)重量(ag) | 温度(d℃,f℃) | 四氢呋喃加入量(z+c)(包括全部洗涤)(ml) | 完成75%加入后加入水量(eml) | 产率(g%) |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 20-25,30-35 | 640 | 60 | 29.4 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 20-25,30-35 | 640 | 0 | 36.4 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 20-25,30-35 | 790 | 0 | 20.3 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 20-25,30-35 | 640 | 0 | 44.1 |
75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 20-25,30-35 | 840 | 0 | 35.3 |
式II化合物的重量(xg) | 二溴代丙烷重量(yg) | 催化剂 | 催化剂重量(bg) | 氢氧化钾重量(ag) | 温度(d℃,f℃) | DMSO/甲苯加入量(z+c)(包括全部洗涤)(ml) | 完成75%加入后加入水量(eml) | 产率(g%) |
150 | 209.6 | TBAB | 22.4 | 264 | 20-25,30-35 | 120/1080 | 120 | 62 |
75 | 104.8 | TBAB | 11.2 | 132 | 20-25,30-35 | 60/345 | 60 | 55 |
于60℃在1.5小时内将75%的于甲苯(66ml)中的1-(3,4-二氯苯基)乙腈(92.1g)和1,3-二溴丙烷(105g)的混合物(m)加入到于甲苯(360ml)中的氢氧化钾粉(132g)和溴化四正丁铵(11.8g)的搅拌的混合物中,保持温度为60℃,加入水(60ml)。然后在60℃于30分钟内加入剩余的25%混合物(m),并且在60℃搅拌该混合物2.5小时。然后于60℃在15分钟内加入水(254ml)将该反应骤冷,并搅拌该混合物20分钟。将有机相分离并在60℃与水(354ml)和苛性苏打(76g)一起搅拌15分钟,之后静置。将有机层分离,在60℃与水(300ml)和浓盐酸(20ml)一起搅拌,该水液层具有3或更小的pH值。将有机层分离,再在60℃与水(300ml)搅拌15分钟,再将有机层分离。重复该步骤直至水液层具有6-8的pH值。将溶剂在90℃真空中去除,在1.33-2.66毫巴高真空下蒸馏残余油,则以合适馏分得到1-(3,4-二氯苯基)环丁基氰。
Claims (10)
1.一种制备式I化合物的方法,式中R1和R2可以相同或不同,它们是H、卤素、三氟甲基、具有1-3个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基或烷硫基、苯基,或者R1和R2与其所附的碳一起形成第二苯环,该苯环可被一个或多个取代基取代,该取代基选自卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基,或者该第二苯环的取代基与其所附的两个碳原子一起可形成另一苯环;该方法包括将1,3-二卤代丙烷、式II化合物以及于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液于至少35℃温度下反应
2.权利要求1的方法,该方法包括于至少35℃温度下将于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的1,3-二卤代丙烷和式II化合物的溶液加入到于基本上不含二甲亚砜的溶剂中的碱悬浮液中。
3.权利要求2的方法,其中在碱悬浮液中存在相转移催化剂。
4.权利要求3的方法,其中该相转移催化剂是溴化四正丁铵、硫酸氢四正丁铵、碘化四正丁铵和冠醚。
5.上述权利要求之一的方法,其中该不含二甲亚砜的溶剂是甲苯。
6.上述权利要求之一的方法,其中的碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
7.上述权利要求之一的方法,其中的温度为35-80℃范围。
8.上述权利要求之一的方法,其中的式II化合物是4-氯苯基乙腈。
9.上述权利要求之一的方法,其中的式II化合物是3,4-二氯苯基乙腈。
10.权利要求2的方法,其中在完成60-85%的加入后加入水。
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Families Citing this family (10)
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US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
DE60110364T2 (de) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von 1-(Cyan(aryl)methyl)cyclohexanol |
US6504044B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-01-07 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol |
WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
AT503354B1 (de) * | 2006-02-22 | 2008-07-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen |
CZ300903B6 (cs) * | 2008-06-09 | 2009-09-09 | Lucební závody Draslovka a. s. Kolín | Zpusob výroby cykloalkankarbonitrilu |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3526656A (en) | 1967-05-25 | 1970-09-01 | Parke Davis & Co | (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives |
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