PT863868E

PT863868E - Processo para a preparacao de derivados do 1-aril-cianociclobutano

Info

Publication number: PT863868E
Application number: PT96941602T
Authority: PT
Inventors: Stephen John Barker; Sharon Michelle Clark
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1995-12-02
Filing date: 1996-11-28
Publication date: 2001-06-29
Also published as: SI0863868T1; BG63498B1; ES2154848T3; WO1997020810A8; HUP9903481A1; PL326926A1; NO982474L; US6545173B1; PL185047B1; BR9611683A; DE69611835T2; GR3035572T3; NO309265B1; IL124341A0; WO1997020810A1; GB9524681D0; EP0863868A1; NO982474D0; NZ323896A; SK62698A3

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO 1-ARIL-CIANOCICLOBUTANO" A presente patente diz respeito a um processo melhorado para a preparação de cianetos de arilciclobutilo. O cianeto de l-(4-clorofenil)ciclobutilo é um intermediário útil para a preparação de sibutramina, N-l-[l-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutil-N,N-dimetilamina. A sibutramina é útil para o tratamento de depressões, Doença de Parkinson, obesidade, Diabetes Mellitus não Dependente de Insulina (NIDDM) e epilepsia. A reacção do fenilacetonitrilo com o 1,3-dihalopropano em hidróxido de sódio aquoso utilizando cloreto de benziltrietilamónio como catalisador originando o cianeto de 1-fenilciclobutilo é apresentada na Rocz. Chem. 40, 1647, (1966). No entanto, o rendimento é baixo (26%) e a quantidade formada de produto linear monoalquilado, é significativa (20%). O cianeto de l-(4-Clorofenil)ciclobutilo foi preparado através da reacção do 4-clorofenilacetonitrilo com o 1 ,3-dibromobutano numa mistura de dimetilsulfóxido e éter a 25-35°C utilizando hidreto de sódio como base (J.Org. Chem. 36 (9), 1308,1971). Também é descrito que o processo apenas é eficaz se, primeiro, o óleo mineral for removido do hidreto de sódio através de uma lavagem com tolueno e só depois for adicionada a mistura de hidreto de sódio em tolueno ao dimetilsulfóxido. Também são descritas composições semelhantes nas patentes US4 235 926, US3 526 656, US4 348 409, US5 405 866 e no J. Organomet. Chem. 448,1-2, p9-14(1993). Os rendimentos de reacção variam entre 43% e 78%. 2 m

A GB2098602A descreve um processo para a preparação de cianeto de l-(4-clorofenil)ciclobutiIo compreendendo a rcacção do 4-clorofeniI-acetonitrilo com o 1,3-dibromopropano na presença de hidreto de sódio (disperso em óleo mineral). A reacção é descrita como sendo realizada em dimetilsulfóxido seco sob uma atmosfera de nitrogénio com agitação, inicialmente à temperatura ambiente, depois a uma temperatura dentro do intervalo de 30 a 35°C durante 2 horas. Esta composição também é apresentada nas patentes EP 191542 e GB 2127819.

Em KHIMi-FARM. ZH. (1980), 14(2), 40-5 CODEN: KHFZAN; ISSN: 0023-J134, 1980, XP000646441 MNDZHOYAN, SH. L. et al: "Research on semisynthetic penicillins. XIII. 1-alkoxyphenylcyclopropyl- e cyclobutyl-l-penicilmentens" é descrita a ciclização de fenil-acetonitrilos substituídos utilizando uma suspensão de amida de sódio em tolueno. A presença de dimetilsulfóxido no desperdício aquoso destes processos toma impossível que este desperdício seja descarregado para o esgoto de efluentes químicos das fábricas de produção de produtos químicos. Deste modo, este desperdício tem que ser descarregado de um modo especial. Este facto leva a custos de produção elevados e a efeitos ambientais adversos (são necessários mais meios e energia para permitir uma descarga segura do desperdício aquoso). É, deste modo, desejável descobrir um processo que não implique a utilização de dimetilsulfóxido.

Inicialmente foi ensaiada a reacção utilizando tolueno como dissolvente. Esta iniciativa, no entanto, resultou num novo problema pois originava uma significante e prolongada reacção exotérmica durante a adição da mistura reaccional ao arilacetonitrilo. Esse processo não foi então considerado seguro. O problema da reacção exotérmica não surgiu quando o dimetilsulfóxido foi substituído por outros dissolventes miscíveis em água, tais como o tetrahidrofurano. No entanto, é verificada uma diminuição significativa de rendimento a qual apenas pode ser compensada através da destilação parcial do tetrahidrofurano e da adição de um dissolvente não miscível com a água, tal como o tolueno, antes de se realizar a extraeção. Estes procedimentos apresentam as 3

desvantagens de necessitarem de processamentos adicionais (o que aumenta o custo) e de criarem um efluente de desperdício de tetrahidro furano/lol ueno, estas duas desvantagens tomam-nos insatisfatórios. É descrito um processo semelhante na patente W093/13073 (página 180, Exemplo N10) para a produção de cianeto de l-(4-trifluorometoxifenil)ciclobutilo. Neste processo são utilizados dois dissolventes miscíveis com água, o tetrahidrofurano e a dimetilformamida, durante a reacção, utilizando como dissolvente não miscível com água o éter, para fazer a extracção do produto, obtendo um rendimento de 61%. Uma vez mais este método apresenta a desvantagem de necessitar de processamento adicional e de produzir uma descarga de desperdício de tetrahidrofurano/éter. A patente W095/00489 descreve um processo para produzir cianeto de l-(2-piridil)ciclopropilo. Esta reacção foi realizada em tolueno utilizando, como base, uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 50%. A base foi adicionada, agitando, a uma mistura de 2-(2-piridil)acetonitrilo, l-bromo-2-cloroetano, cloreto de benziltrietilamónio e tolueno a 25°C. A mistura foi então aquecida a 70-75°C durante 2 horas. O produto foi extraído com éter e isolado com um bom rendimento (~85%). Uma desvantagem deste processo é a presença de água na reacção inicial. Esta água pode originar um nível relativamente elevado de formação de impurezas. No entanto, a adição de uma quantidade equivalente de uma base sólida a 25°C (sem a presença de água) resultaria numa reacção exotérmica significativamente prolongada o que tomaria a reacção pouco segura. Adicionalmente, é bem conhecido que os anéis de ciclobutilo, tais como são descritos na presente patente, são consideravelmente menos fáceis de fazer do que os anéis de ciclopropilo descritos na referência acima. Deste modo não seria esperado que o procedimento acima descrito produzisse um rendimento de ciclobutilo tão bom quando é utilizado o l-bromo-2-cloropropano em vez do l-bromo-2-cloroetano. Adicionalmente, podem surgir problemas devido à formação de uma emulsão quando, inicialmente, está presente água. Esta formação de emulsão pode originar baixos rendimentos. 4 3 4 3

Surpreendentemente, nós descobrimos um processo para a preparação de cianetos de arilciclobulilo em que o dimetilsulfóxido pode ser excluído, cm que podem ser evitadas exotérmicas prolongadas e correntes mistas de dissolvente e desperdício, e onde a formação de impurezas pode ser mantida num ponto mínimo continuando ainda a obter o produto desejado com um bom rendimento.

A presente patente descreve um processo para a preparação de compostos com a fórmula I

na qual R, representa um halogéneo e R2 representa um hidrogénio ou um halogéneo; compreendendo a reacção de um 1,3-dihalopropano, de um composto com a fórmula II

ch2cn na qual R, e R2 estão definidos acima, com uma suspensão de uma base, a qual pode ser hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio num dissolvente, no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido, e onde está presente um catalisador de transferência de fase na suspensão da base , a uma temperatura de, pelo menos, 35°C.

Num processo preferido de acordo com a presente patente é descrito um processo para a preparação de compostos com a fórmula II na qual R, representa um cloro e R2 representa um hidrogénio ou um cloro, que compreende a reacção de um 1,3-dihalopropano com um composto com a fórmula II na qual R, representa um cloro e R2 representa, respectivamente, um hidrogénio ou cloro e com uma suspensão de uma base num dissolvente no qual estão presentes não mais que 5% de dimetilsulfóxido a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. 5

Os processos preferidos da presente patente disponibilizam a) um processo para a preparação de cianeto de l-(4-clorofeníl)ciclobutilo compreendendo a reacção de um 1.3- dihalopropano com o 4-clorofenilacetonitrilo e com uma suspensão de base num dissolvente no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido a uma temperatura de, pelo menos, 35°C; e b) um processo para a preparação de cianeto de 1-(3,4-diclorofenil)ciclobutilo, compreendendo a reacção de um 1,3-dihalopropano, com o 3.4- diclorofenilacetonitrilo e com uma suspensão de base num dissolvente no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido a uma temperatura de, pelo menos, 35°C.

Um processo preferido, de entre os preferidos, da presente patente disponibiliza um processo para a preparação de cianeto de l-(4-c lorofenil)ciclobutilo compreendendo a reacção de um 1,3-dihalopropano, 4-clorofenilacetonitrilo, com uma suspensão de base num dissolvente no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. O processo compreende, preferencialmente, a adição de uma solução de um 1,3-dihalopropano e de um composto com a fórmula II num dissolvente no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido, a uma suspensão de base num dissolvente no qual estão presentes não mais de 5% de dimetilsulfóxido a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. O termo "dissolvente" define aqui um líquido imiscível com a água o qual é capaz de manter o 1,3-dihalopropano e o 4-clorofenilacetonitrilo em solução à temperatura de reacção. A utilização de um líquido imiscível com a água apresenta vantagens pois o processo de inicialização é simplificado e, por isso, os custos do processo são reduzidos.

Adequadamente estão presentes não mais do que 5% de dimetilsulfóxido no dissolvente, de preferência não mais do que 2%, e melhor ainda é a completa ausência de dimetilsulfóxido.

Adequadamente, o dissolvente no qual estão presentes não mais do que 5% de dimetilsulfóxido é um líquido orgânico imiscível com água c, de preferenciei, o líquido não é polar. Preferencialmente, o dissolvente no qual estão presentes não mais do que 5% de dimetilsulfóxido é um hidrocarboneto tal como o tolueno ou o éter de petróleo. Ainda melhor é se o dissolvente no qual estão presentes não mais do que 5% de dimetilsulfóxido for o tolueno.

Adequadamente, a base é o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio. De preferência, a quantidade de base presente é de, pelo menos, 2 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente. Melhor ainda é se a quantidade variar dentro do intervalo entre 3,8 a 4,7 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente. A suspensão da base é, de preferência, conseguida através de agitação tal como a feita por agitação magnética, agitação mecânica ou borbulhando um gás inerte, tal como o azoto, através do dissolvente, mas podem ser utilizados quaisquer outros meios de manter uma suspensão. De preferência é utilizada uma suspensão agitada.

Preferencialmente, a reacção é realizada sob uma atmosfera inerte, como, por exemplo, sob azoto.

Adequadamente, o catalisador de transferência de fase é um sal quaternário ou um éter de coroa. De preferência, o catalisador é seleccionado de entre um dos seguintes: brometo de butilpiridina, dissulfato de tetrabutilamónio, brometo de benziltrietilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio, fluoreto de benziltrimetilamónio, brometo de hexadeciltrietilamónio, brometo de hexadeciltrietilfosfónio, brometo de hexadeciltrimetilamónio, cloreto de hexadeciltrimetilamónio, cloreto de dibutildimetilamónio, brometo de deciltrietilamónio, brometo de hexadeciltributilfosfónio, brometo de heptilpiridina, cloreto de hexadeciltributilfosfónio, brometo de hexiltrietilamónio, brometo de dodecilpiridina, brometo de dodeciltrietilamónio. cloreto de metiltrinonilamónio. brometo de metiltrifenilamónio, brometo ou dissulfato de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio, cianeto de tetrabutilamónio, fluoreto de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilfosfónio, cloreto de tricaprililmetilamónio, cloreto de tetraetilamónio, brometo de tetrametilamónio, brometo de trioctiletilfosfónio, cloreto de trioctilmetilamónio, cloreto de trioctilpropilamónio, brometo de tetrapropilamónio, cloreto de tetrafenilarsónio, brometo de tetrafenilfosfónio, cloreto de tetrafenilfosfónio, hidróxido de benziltrimetilamónio, 18-coroa-6, dibenzo-18-coroa-6, diciclohexil-18-coroa-6 ou misturas dos referidos. De entre estes, o catalisador de transferência de fase é, de preferência, um sal quaternário de amónio ou um éter de coroa. Mais preferido ainda é que o catalisador transferência de fase seja o brometo de tetra-n-butilamónio, o hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio ou o iodeto de tetra-n-butilamónio.

De preferência, a quantidade do catalisador de transferência de fase presente está dentro do intervalo de 0,01 a 0,2 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente. Preferencialmente, a quantidade está dentro do intervalo de 0,05 a 0,15 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente.

De preferência, a temperatura está dentro do intervalo 35-80°C, preferencialmente no intervalo de 35,1-69°C, ou, melhor ainda, num intervalo de 40-60°C.

De preferência, a água é adicionada, de modo a ajudar a agitação, quando a adição está a 60-85% de estar completa, preferivelmente a 75% de estar completa. Adequadamente, o volume de água adicionado está dentro do intervalo definido por de 0 a 5,0 partes em peso com relação ao peso do composto de fórmula II presente. Preferivelmente o volume de água adicionado está dentro do intervalo definido por de 0 a 1,0 partes em peso com relação ao peso do composto de fórmula II presente. Ainda melhor é se o volume de água adicionado estiver dentro do intervalo definido por de 0,7 a 0,9 partes em peso com relação ao peso do composto de fórmula II presente.

De preferência, a reacção é arrefecida através da adição de água. 8 Í!

De preferência, a reacção é realizada à pressão atmosférica.

Adequadamente o 1,3-dihalopropano é o 1,3-dibromopropano, 1,3-dicloropropano ou o l-bromo-3-cloropropano. De preferência o 1,3-dihalopropano é o 1,3-dibromopropano.

Adequadamente a quantidade de 1,3-dihalopropano utilizada está dentro do intervalo de 0,8 a 1,5 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente.

De preferência a quantidade de 1,3-dihalopropano utilizada está dentro do intervalo de 0,9 a 1,2 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente. Preferivelmente, a quantidade de 1,3-dihalopropano utilizada está dentro do intervalo de 1,0 a 1,05 equivalentes molar em relação à quantidade de composto de fórmula II presente.

Quando os compostos de fórmula I são preparados através do processo que compreende a presente patente, é observada uma significante poupança financeira tanto em termos de matérias primas como na descarga de desperdícios aquosos, quando comparado ao processo até agora conhecido que era feito em dimetilsulfóxido. Existe também um benefício adicional em termos ambientais porque elimina a necessidade de descarga de desperdícios de dimetilsulfóxido. Adicionalmente, determinadas impurezas resultantes da natureza oxidante do dimetilsulfóxido são deste modo eliminadas o que dá origem a processos e procedimentos simplificados e a um produto mais puro.

Uma vantagem adicional da presente patente é que evita a necessidade de isolar o cianeto de l-(4-clorofenil)ciclobutilo quando se deseja obter a sibutramina. Em vez disso pode ser possível utilizar imediatamente a solução de l-(4-clorofenil)ciclobutanocarbonitrilo em tolueno na reacção descrita na GB2098602A, aqui incorporada por referência. 9

Numa configuração da presente patente, o processo compreende a adição da solução de 1,3-dibromopropano e 4-clorotènilacetonitrilo em tolueno a uma suspensão, sob agitação, de hidróxido de potássio pulverizado com brometo de tetra-n-butilamónio em tolueno a uma temperatura no intervalo de 35-80°C, de preferência no intervalo de 35,1-69°C, ou ainda melhor no intervalo de 40-60°C. A água é adicionada após 60-85% da completa adição. A reacção é arrefecida através da adição de água. A patente é apresentada utilizando os seguintes exemplos os quais são dados apenas como exemplo. O produto final de cada um destes exemplos foram caracterizados através de um ou mais dos seguintes procedimentos: cromatografia gás-líquido; cromatografia líquida de alto desempenho; análise elementar; espectroscopia de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de infravermelhos.

Exemplos O seguinte procedimento foi realizado sob as condições apresentadas na Tabela 1 de modo a obter compostos com a fórmula I.

Foi adicionado 75% de uma mistura (m) de 4-clorofenilacetonitrilo (II) (x g) e 1,3-dibromopropano (y g) em tolueno (z ml) a uma mistura agitada de uma base (a g) e a um catalisador (b g) em tolueno (c ml) durante 1,5 horas a uma temperatura de d°C. Foi adicionada água (e ml) mantendo a temperatura a d°C. Os restantes 25% da mistura (m) foram depois adicionados durante 30 minutos a d°C, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a f°C. A reacção foi então arrefecida através da adição de água (254 ml) durante 15 minutos a d°C, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Λ fase orgânica foi separada e agitada com água (354 ml) e soda cáustica (76 g) a f°C durante 15 minutos, depois deixada assentar. A fase orgânica foi separada, depois agitada com água a f°C (300 ml) e ácido hidroclórico concentrado (20 ml), apresentando a fase aquosa um pH de 3 ou menos. A fase orgânica foi separada, depois agitada com 10 água (300 ml) a f°C durante 15 minutos após os quais a fase orgânica foi separada. Este procedimento foi repetido até que a fase aquosa apresentasse um pH entre 6 e 8. O dissolvente foi removido a vácuo a 90°C e o óleo residual foi destilado a de 1,33 a 2,66 mbar sob alto vácuo de modo a obter, nas fracções apropriadas, o composto com a fórmula I, rendimento g%.

Tabela 1

Exemplos 1-10

Massa do composto II (xg) Massa de dibromo-propano (y g) Catalisa dor assa de atalisador bg) assa e base hidróxido e potássio) ag) empera-ura (d°C) (FC) Carga de tolueno (z ml) (c ml) Água adicionada a 75% da adição (e ml) endi- ento g%) 75 105 TBAB 11,8 132 40 66 360 60 53,2 75 105 TBAB 11,8 132 40 66 360 60 57,3 75 105 TBAB 11,8 132 40 66 360 60 61,4 75 105 TBAB 11,8 132 40 66 360 0 56,5 75 105 TBAB 11,8 132 60 66 360 60 57,5 75 105 TBAB 11,8 132 60 66 360 60 63,2 75 105 TBAHS 12,4 132 40 66 360 0 57,8 75 105 TBAHS 12,4 132 40 66 360 0 62,6 75 105 TBAHS 12,4 132 60 66 360 60 61,3 75 105 TBAHS 12,4 132 60 66 360 60 57,9 TBAB representa o brometo de tetra-n-butilamónio; TBAHS representa o hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio. As temperaturas d°C e fC são as mesmas para os exemplos 1-10.

O mesmo procedimento foi realizado para os Exemplos Comparativos 11-15, com excepção de que foi utilizado o tetrahidrofurano em vez do tolueno. A temperatura (d°C) para a reacção inicial foi a temperatura utilizada no processo original com o dimetilsulfóxido, viz temperatura ambiente (20-25°C), aumentando para 30-35°C (f°C) durante os passos dc agitação final (durante 1,5 horas e não 2,5 horas) e de separação. A

II

única excepção foi o Exemplo 15 em que os passos de separação foram realizados a 20-25°C (d°C) em vez de 30-35°C (PC). As outras condiçOes e rendimenlos para estes Exemplos são apresentados na Tabela 2. Pode ser observado que os rendimentos são inferiores aos resultados obtidos utilizando tolueno a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. O mesmo procedimento foi realizado para os Exemplos Comparativos 16-17, com excepção de que foi utilizada uma mistura de dimetilsulfóxido e tolueno em vez de tolueno. A temperatura (d°C) para a reacção inicial foi a temperatura utilizada no processo original com dimetilsulfóxido, viz temperatura ambiente (20-25°C), aumentando para 30-35°C (PC) durante os passos de agitação final (durante 1,5 horas e não 2,5 horas) e de separação. As outras condições e rendimentos para estes Exemplos são apresentados na Tabela 3. Pode ser observado que os rendimentos are comparáveis aos resultados obtidos utilizando o tolueno a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. No entanto, como foi previamente mencionado existe a desvantagem do desperdício de dimetilsulfóxido.

Tabela 2

Exemplos Comparativos 11-15

Massa do composto 11 (x g) Massa de di-bromo-propano (yg) Catali sador Massa de cata lisador (bg) Massa de hidróxido de potássio (a g) Temperatura (d°C) e (PC) Carga de tetra-hidrofurano (z+c) (incluindo todas as lavagens) (ml) Agua adicionada a 75% da adição (e ml) Rendi mento (g%) 75 105 TBAB 11,8 132 20-25, 30-35 640 60 29,4 75 105 TBAB 11,8 132 20-25, 30-35 640 0 36,4 75 105 TBAB 11,8 132 20-25, 30-35 790 0 20,3 75 105 TBAB 11,8 132 20-25,30-35 640 0 44,1 75 105 TBAB 11,8 132 20-25,30-35 840 0 35,3 TBAB representa o brometo de tetra-n-butilamónio; TBAHS representa o hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio.

Tabela 3

Exemplos Comparativos 16-17 assa o com-osto II xg) assa de ibro-mo-ropano yg) Catali sador assa de atalisa-or(bg) assa de idróxido e potás-io(ag) emperatura d°C) e (PC) Carga de DMSO/tolueno (z+c) (incluindo todas as lavagens) (ml) gua dicionada 75% da dição (e D Rendi mento (g%) 150 209,6 TBAB 22,4 264 20-25,30-35 120/1080 120 62 75 104,8 TBAB 11,2 132 20-25,30-35 60/345 60 55 TBAB representa o brometo de tetra-n-butilamónio; TBAHS representa o hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio; DMSO representa o dimetilsulfóxido.

Exemplo 18

Adicionou-se, sob agitação, 75% de uma mistura (m) de l-(3,4-diclorofenil)acetonitrilo (92,1 g) e 1,3-dibromopropano (105 g) em tolueno (66 ml) a uma mistura de hidróxido de potássio pulverizado (132 g) e brometo de tetra-n-butilamónio (11,8 g) em tolueno (360 ml) durante 1,5 horas a uma temperatura de 60°C. Adicionou-se água (60 ml) mantendo a temperatura a 60°C. Os restantes 25% de mistura (m) foram depois adicionados durante 30 minutos a 60°C, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas a 60°C. A reacção foi depois arrefecida através da adição de água (254 ml) durante 15 minutos a 60°C, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada e agitada com água (354 ml) e soda cáustica (76 g) a 60°C durante 15 minutos e depois deixada assentar. A fase orgânica foi separada, depois agitada a 60°C com água (300 ml) e ácido hidroclórico concentrado (20 ml), apresentando a fase aquosa um pH de 3 ou menos. A fase orgânica foi separada, depois agitada com água (300 ml) a 60°C durante 15 minutos e depois a fase orgânica foi novamente separada. Este procedimento foi repetido até a fase aquosa apresentar um pH entre 6 e 8. O dissolvente foi removido a vácuo a 90°C e o óleo residual foi destilado entre 1,33 e 2,66 mbar sob alto vácuo originando, nas fracções apropriadas, o cianeto de l-(3,4-dichforofenil)ciclobutilo.

Lisboa, 2 7 MAR. 2001

Claims

] β

REIVINDICAÇÕES 1) Um processo para a preparação de compostos com a fórmula I

na qual R, representa um halogéneo e R2 representa um hidrogénio ou halogéneo; compreendendo a reacção de um 1,3-dihalopropano, de um composto de fórmula II
*2 II na qual R, e R2 são como foi definido acima, com uma suspensão de uma base a qual pode ser hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio num dissolvente no qual está presente não mais de 5% de dimetilsulfóxido, e em que está presente um catalisador de transferência de fase na suspensão da base , a uma temperatura de, pelo menos, 35°C. 2) Um processo tal como foi reivindicado na reivindicação 1 compreendendo a adição de uma solução de um 1,3-dihalopropano e de um composto com a fórmula II num dissolvente no qual não está presente mais de 5% de dimetilsulfóxido a uma suspensão de base num dissolvente no qual não está presente mais de 5% de dimetilsulfóxido a temperatura de, pelo menos, 35°C.
3) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicação 1 ou reivindicação 2 no qual o catalisador de transferência de fase é o brometo de tetra-n-butilamónio, o hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio, o iodeto de tetra-n-butilamónio ou um éter coroa. 2

t i
4) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual o dissolvente é o lolueno.
5) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual a temperatura está no intervalo de 35-80°C.
6) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual o composto com a fórmula II é o 4- clorofenilacetonitrilo.
7) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual o composto com a fórmula II é o 3,4- diclorofenilacetonitrilo.
8) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual a água foi adicionada após 60-85% da completa adição.
9) Um processo tal como foi reivindicado em qualquer das reivindicações precedentes no qual o 1,3-dihalopropano é o 1,3-dibromopropano. Lisboa, 2 7 MAR. 2001