CZ164798A3

CZ164798A3 - Způsob přípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutanu

Info

Publication number: CZ164798A3
Application number: CZ981647A
Authority: CZ
Inventors: Stephen John Dr. Barker; Sharon Michelle Dr. Clark
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-12-02
Filing date: 1996-11-28
Publication date: 1998-09-16
Also published as: SI0863868T1; NZ323896A; MX9804022A; NO982474D0; HUP9903481A3; AU1093997A; PL185047B1; JP2000501402A; EP0863868A1; DE69611835D1; ES2154848T3; PL326926A1; EP0863868B1; IL124341A; KR19990071838A; GR3035572T3; CN1075057C; BR9611683A; NO309265B1; RU2179168C2

Description

/6 /6 \ • · · · ···· • · · t*· · t t· ····· ·· ·· ···· · • ···· ··· • · «· · ♦ · · *· ri i

Způsob přípravy derivátů 1-aryl-l-kyanocyklobutanu Oblast techniky

Tento vynález se týká zdokonaleného způsobu přípravy arylcyklobutylkyanidů. l-(4-Chlorfenyl)cyklobutylkyanid je meziproduktem vhodným pro přípravu sibutraminu, což je N-l-[l-(4 - chlorfenyl)cyklobutyl] - 3 - methylbutyl - N,N - dimethylamin. Sibutramin se používá pro léčení deprese, Parkinsonovy choroby, obezity, cukrovky (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus -NIDDM) a epilepsie.

Dosavadní stav techniky

Reakce fenylacetonitrilu s 1,3-dihalopropanem ve vodném hydroxidu sodném za pomoci chloridu benzyltriethylamonného ve funkci katalyzátoru, kdy vzniká 1-fenylcyklobutylkyanid, je popsána v Rocz. Chem. 40, 1647, (1966). Nicméně výtěžek je nízký (26 %) a vytváří se značné množství monoalkylovaného necyklického produktu (20 %). l-(4-Chlorfenyl)cyklobutylkyanid byl připraven reakcí 4-chlorfenylacetonitrilu s 1,3-dibrombutanem ve směsi dimethylsulfoxidu a etheru při teplotě 25 -35 °C pomocí hydridu sodíku jako zásady (J. Org. Chem. 36 (9), 1308, 1971). Je také popsáno, že proces je účinný tehdy, pokud je minerální olej z hydridu sodného odstraněn propíráním s toluenem a poté se kašovitý roztok hydridu sodíku v toluenu přidá do dimethylsulfoxidu. Podobná příprava je také popsána v patentech USA č. 4,235,926, 3,526,656, 4,348,409, 5,405,866 a J.Organomet. Chem. 448, 1-2, str. 9-14 (1993). Uváděné výtěžky se pohybují mezi 43 % a 78 %. GB 2098602A popisuje proces přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 4-chlorfenylacetonitrilu s 1,3-dibrompropanem za přítomnosti hydridu sodného (rozptýleného v minerálním oleji). Reakce byla podle popisu 1 provedena v suchém dimethylsulfoxidu za podmínek dusíkové atmosféry. Zpočátku byla směs míchána za pokojové teploty, potom při teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C po dobu 2 hodin. Tato příprava je také popsána v EP 191542 a GB 2127819. Přítomnost dimethylsulfoxidu ve vodném odpadu z těchto procesů způsobuje, že tento odpad je nežádoucí pro vypouštění do odpadního výtoku z chemických závodů. Odpad musí být tedy speciálně likvidován. To vede k vysokým výrobním nákladům a nepříznivým dopadům na životní prostředí (bezpečná likvidace odpadních vod vyžaduje více zdrojů a energie). Je proto žádoucí nalézt takový způsob, který nevyžaduje přítomnost dimethylsulfoxidu.

Zpočátku bylo reakce dosahováno za pomoci toluenu jako rozpouštědla. Nicméně tento průběh reakce má za následek nový problém, kdy tento proces vede ke značnému zpožděnému uvolnění tepla během přidávání arylacetonitrilu kreakční směsi. Tento proces není považován za bezpečný. Problém s uvolněním tepla nevzniká, pokud je dimethylsulfoxid nahrazen jinými s vodou mísitelnými rozpouštědly, jako je třeba tetrahydrofuran. Nicméně takto dochází k významné ztrátě výtěžku. Tuto ztrátu lze snížit pouze částečnou destilací tetrahydrofuranu a tím, že se před extrakcí přidá s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je toluen. Tento proces má svoje nevýhody v tom, že vyžaduje ještě další zpracování (které zvyšuje náklady) a vytváří se při něm odpadní proud tetrahydrofuran/toluen, což obojí způsobuje, že je nevyhovující. Podobný proces výroby l-(4-trifluormethoxyfenyl)-cyklobutylkyanidu popisuje WO 93/13073 (strana 180, příklad N10). V tomto procesu jsou během reakce použita dvě s vodou mísitelná rozpouštědla, tetrahydrofuran a dimethylformamid, a pro extrakci produktu se používá s vodou nemísitelný ether Výsledkem 2 je 61 % výtěžek. Opět zde je nevýhoda dalšího zpracování a vytváření odpadního toku tetrahydrofuran/ether. WO 95/00489 popisuje proces výroby l-(2-pyridyljcyklopropyl-kyanidu. Tato reakce proběhla v toluenu pomocí 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného jako zásady. Zásada byla přidána do promíchané směsi 2-(2-pyridyl)acetonitrilu, l-bromo-2-chlorethanu, chloridu benzyltriethylamonného a toluenu při teplotě 25 °C. Směs byla poté zahřívána na teplotu 70 -75 °C po dobu 2 hodin. Produkt byl extrahován etherem a izolován s dobrým výtěžkem (~85 %). Nevýhodou tohoto procesu je přítomnost vody v počáteční reakci. To může vést k poměrně vysoké úrovni vytvořené nečistoty. Avšak přidání ekvivalentního množství tuhé zásady při teplotě 25 °C (bez přítomnosti vody) by vedlo k značnému pozdrženému uvolnění tepla, což by způsobilo, že tento proces nebude bezpečný. Kromě toho, je dobře známo, že cyklobutylová jádra, jak je popisuje tento vynález, nelze vytvořit tak snadno jako cyklopropylová jádra popsaná výše. Proto tedy nelze očekávat, že výše uvedený proces by měl tak dobrý výtěžek cyklobutylového materiálu pomocí 1 -bromo-2-chlorpropanu namísto 1 -bromo-2-chlorethanu. Další problémy mohou vzniknout při vytvoření emulze, pokud je na začátku procesu přítomna voda. To může vést k nižším výtěžkům.

Podstata vynálezu Překvapivě jsme objevili způsob přípravy arylcyklobutylkyanidů, při kterém lze vyloučit přítomnost dimethylsulfoxidu, vyhneme se zdrženému uvolnění tepla a odpadním tokům smíchaného rozpouštědla, a vytváření nečistot se bude držet na minimální hodnotě, zatímco na druhé straně žádoucí produkt bude mít dobrý výtěžek.

Tento vynález nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce I

CN 3

I kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují H, halovou skupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou nebo alkylthiovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, nebo Ri a R2, spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny, vytváří druhé benzenové jádro, které může být substituováno jedním nebo více substituenty jako jsou halová skupina, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituenty druhého benzenového jádra spolu s dvěma atomy uhlíku, na které jsou připevněny, mohou vytvořit další benzenové jádro;

uvedený proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce II —CH2CN Π R2 kde R| a R2 splňují definici uvedenou výše, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.

Preferovaný proces na základě tohoto vynálezu nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce I, jak jsou definované pomocí vzorce III

III kde Ri představuje halovou skupinu a R2 představuje vodík nebo halovou skupinu; kterýžto proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce II jak je definována pomocí vzorce IV

IV kde Rj a R2 splňují definice uvedené výše, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C. 4 • M ·· ·· • · • · t · · · • • • • • • • · • • t # • • • · · * t • ··· · • · • · • ··· • » » · • · • · • • • · • • · · · # ·· ·♦

Lepší způsob podle tohoto vynálezu nabízí způsob přípravy sloučenin vzorce IV, kde Ri představuje skupinu chloro a R2 představuje vodík nebo chloro, kterýžto proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce IV, kde Ri představuje skupinu chloro a R2 představuje vodík nebo chloro, a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.

Lepší způsoby podle tohoto vynálezu nabízejí a) způsob přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, 4-chlorfenylacetonitrilu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35°C; a b) způsob přípravy 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl-kyanidu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.

Nejlepší způsob podle tohoto vynálezu představuje způsob přípravy l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanidu, který zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, 4-chlorfenylacetonitrilu a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.

Preferováno je, když proces zahrnuje přidání roztoku 1,3-dihalopropanu a sloučeniny vzorce II v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.

Termín „rozpouštědlo44 definuje s vodou nemísitelnou kapalinu, která je schopna udržet 1,3-dihalopropan a 4-chlorfenylacetonitril v roztoku při reakční teplotě. Použití kapaliny, která se nemísí s vodou, je výhodou, protože procedura zpracování je jednodušší, což vede ke snížení nákladů na zpracování.

Termín „bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu44 znamená, že v rozpouštědle není přítomno více než 5% dimethylsulfoxidu, preferováno je ne více než 2 %. V nejlepším případě jde o naprostou nepřítomnost dimethylsulfoxidu. 5

Vhodné je, pokud je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu s vodou nemísitelná organická kapalina, preferována je kapalina nepolární. Ještě lépe je, když je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu uhlovodík, jako jsou toluen nebo petrolejový ether. V nejlepším případě je tímto rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu toluen.

Preferováno je, pokud je zásadou hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Preferováno je, pokud je množství zásady přítomno v množství alespoň 2 molární ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II. V nej lepším případě je množství v rozmezí od 3,8 do 4,7 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.

Suspenze zásady se nejlépe udržuje pohybem, jako je míchání, potřásání, nebo promýváním inertním plynem, jako je dusík, prostřednictvím rozpouštědla, ale lze použít jakýkoliv další způsob udržování suspenze. Preferována je promíchávaná suspenze.

Preferováno je, pokud reakce probíhá v inertním prostředí, jako je dusíková atmosféra.

Preferováno je, pokud je v suspenzi zásady přítomen katalyzátor přenosu fází. Vhodné je, pokud je tímto katalyzátorem kvartémí sůl nebo korunový ether. Preferováno je, když je katalyzátor vybrán jako jedna z následujících látek: butylpyridiniumbromid, tetrabutylamoniumbisulfát, benzyltriethyl-amoniumbromid, benzyltriethylamoniumchlorid, benzyltrimethyl-amoniumchlorid, benzyltrimethylamoniumfluorid, hexadecyl-triethylamoniumbromid, hexatriethylfosfoniumbromid, hexadecyl-trimethylamoniumbromid, hexadecyltrimethylamoniumchlorid, dibutyldimethylamoniumchlorid, decyltriethylamoniumbromid, hexadecyltributylfosfoniumbromid, heptylpyridiniumbromid, 6 hexadecyltributylfosfoniumchlorid, hexyltriethylamoniumbromid, dodecylpyridiniumbromid, dodecyltriethylamoniumbromid, methyltrinonylamoniumchlorid, methyltrifenylamoniumbromid, tetrabutylamoniumbromid nebo bisulfát, tetrabutylamonium-chlorid, tetrabutylamoniumkyanid, tetrabutylamoniumfluorid, tetrabutylamoniumjodid, tetrabutylamoniumhydroxid, tetrabutyl-fosfoniumchlorid, trikaprylylmethylamoniumchlorid, tetra-ethylamoniumchlorid, tetramethylamoniumbromid, trioktylethyl-fosfoniumbromid, trioktylmethylamoniumchlorid, trioktylpropyl-amoniumchlorid, tetrapropylamoniumbromid, tetrafenylarsonium-chlorid, tetrafenylfosfoniumbromid, tetrafenylfosfoniumchlorid, benzyltrimethylamoniumhydroxid, 18-koruna-6, dibenzo-18-koruna-6, dicyklohexyl-18-koruna-6 nebo jejich směsi. V lepším případě je katalyzátorem přenosu fází kvartémí amonná sůl nebo korunový ether. V nej lepším případě je katalyzátorem přenosu fází tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumhydrosíran nebo tetra-n-butylamoniumjodid.

Preferovaně je katalyzátor přenosu fází přítomen v množství v rozmezí od 0,01 až 0,2 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II. Ještě lépe je, pokud se toto množství pohybuje v rozmezí od 0,05 do 0,15 molárních ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.

Preferovaně se teplota nachází v rozmezí 35 - 80 °C, ještě lépe v rozmezí 35,1 - 69 °C, a nejlépe v rozmezí od 40 - 60 °C.

Preferováno je, když je voda přidána, aby napomáhala míchání, až poté, co je adice ze 60 - 80 % kompletní, v lepším případě kompletní ze 75 %. Vhodné je přidat objem vody v rozmezí od 0 do 5,0 dílů váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II. Preferovaně je objem přidávané vody v rozmezí od 0 do 1,0 dílu váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II. V lepším případě je objem přidané vody v rozmezí od 0,7 do 0,9 dílů váhy odpovídající váze přítomné sloučeniny vzorce II.

Preferováno je, aby reakce byla prudce zchlazena přidáním vody.

Preferováno je, aby se reakce uskutečnila za atmosférického tlaku.

Vhodným 1,3-dihalopropanem je 1,3-dibrompropan, 1,3-dichlorpropan nebo l-bromo-3-chlorpropan. Preferovaným 1,3-dihalopropanem je 1,3-dibrompropan.

Vhodné množství použitého 1,3-dihalopropanu se pohybuje v rozmezí od 0,8 do 1,5 molámích ekvivalentů odpovídajících množství přítomné sloučeniny vzorce II. Preferované množství použitého 1,3-dihalopropanu se pohybuje v rozsahu od 0,9 do 1,2 molámích ekvivalentů odpovídajících množství přítomné sloučeniny vzorce II. V nej lepším případě se množství použitého 1,3-dihalopropanu pohybuje v rozsahu od 1,0 do 1,05 molámích ekvivalentů odpovídajících přítomnému množství sloučeniny vzorce II.

Pokud jsou sloučeniny vzorce I připraveny způsobem, který zahrnuje tento vynález, lze zde pozorovat významné finanční úspory pokud jde o suroviny a likvidaci odpadních vod pokud jej porovnáme se známým procesem, který probíhá v dimethylsulfoxidu. Také je zde dodatečný přínos pro životní prostředí, protože odpadá požadavek na likvidaci odpadového dimethylsulfoxidu. Kromě toho jsou eliminovány určité nečistoty, které vznikají z oxidační povahy dimethylsulfoxidu, což vede k zjednodušení procesu zpracování a vzniká čistší produkt. 8 ♦ ·· ·· ♦ · ♦♦ ♦ « * · • • • • ♦ • • • • # · ·· • ·♦· · • • ♦ · • ··· t • • ♦ • • • · • • • #·· ·* ·· ·« ♦ ·

Další výhodou tohoto vynálezu je, že je možno vyhnout se potřebě izolovat l-(4-chlorfenyl)cyklobutylkyanid tehdy, kdy je žádoucí získat sibutramin. Místo toho může být možné použít toluenový roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu přímo v reakci popsané v GB 2098602A, na který se zde v tomto dokumentu odvoláváme. V jedné formě tohoto vynálezu proces zahrnuje přidání roztoku 1,3-dibrompropanu a 4-chlorfenylacetonitrilu v toluenu do promíchané suspenze práškového hydroxidu draselného a tetra-n-butylamoniumbromidu v toluenu při teplotě v rozsahu 35 - 80 °C, preferovaně v rozsahu 35,1-69 °C a nejlépe v rozsahu 40 - 60 °C. Voda je přidána poté, co je adice dokončena z 60-85 %. Reakce je prudce ochlazena přidáním vody. Příklady provedení vynálezu

Vynález ilustrují následující příklady, které zde plní pouze funkci příkladů. Konečný produkt v každém z těchto příkladů byl popsán prostřednictvím jedné nebo více z následujících procedur: plynná-kapalinová chromatografie; kapalinová chromatografie s vysokým výkonem; elementární analýza; spektroskopie na bázi nukleární magnetické rezonance a infračerveného spektra. Následující procesy proběhly za podmínek uvedených v Tabulce 1 a vznikly sloučeniny vzorce I. 75% směsi (m) 4-chlorfenylacetonitrilu (II) (x g) a 1,3-dibrompropanu (y g) v toluenu ( z ml) bylo přidáváno do promíchané směsi zásady (a g) a katalyzátoru (b g) v toluenu (c ml) v průběhu 1,5 hodiny při teplotě d °C. Voda (e ml) byla přidána do směsi, aby udržela teplotu na d °C. Zbývajících 25 % směsi (m) bylo přidáváno po dobu 30 minut při teplotě d °C a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny při teplotě f °C. Reakce byla poté rychle ochlazena přidáváním vody (254 ml) po dobu 15 minut na teplotu d °C a směs byla míchána po dobu 20 minut. 9

Organická fáze byla oddělena a rozmíchána s vodou (354 ml) a žíravou sodou (76 g) při teplotě f °C po dobu 15 minut, potom se směs mohla usadit. Organická vrstva byla oddělena, poté promíchána při teplotě PC s vodou (300 ml) a koncentrována kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva měla pH 3 nebo méně. Organická vrstva byla oddělena, poté rozmíchána s vodou (300 ml) při teplotě f °C po dobu 15 minut a organická vrstva byla oddělena. To bylo opakováno tak dlouho, dokud vodná vrstva neměla hodnotu pH mezi 6 a 8.

Rozpouštědlo bylo odstraněno v podmínkách vakua při teplotě 90 °C a zbytkový olej byl destilován při tlaku 1,33 až 2,66 mbar za podmínek vysokého vakua. Získali jsme sloučeninu vzorce I v příslušných frakcích, výtěžek byl g %. 10 • ·« ·· • 9 9 9 99 t« « · 9 • • 9 9 9 9 • » · • • • 99 9 9 99 • t·· · • • 9 9 9 999 9 9 • · • • 9 9 ' 9 9 9 ««» *♦ ·· 99 99 99

Tabulka 1 Výtěžek (g%) (N co to co tO Γ“Η Ό to vo to 57,5 II 63,2 II 00 tO 62,6 II co 1—H tO 57,9 Voda dodaná @ 75 % adici (e ml) 09 09 09 o 09 09 o o 09 09 Dávka toluenu (z ml) (c ml) 360 360 360 360 360 360 360 360 360 360 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 Teplota (d°C) a (f °C) 40 40 40 40 60 09 40 40 09 09 Hmotnost zásady (práškový hydroxid draselný) _(ag)_ <N CO i 1 132 (N co CN CO CN CO r—H CN CO i—H CN CO Ύ—H CN CO CN CO r·—< CN CO r—H Hmotnost katalyzátoru (bg) 00 1—H T—H 00 00 í—H oo 00 r—M r“—< 00^ 1—( 1—( CN t—( CN t—< CN r—< 12,4 Katalyzátor TBAB TBAB TBAB TBAB TBAB TBAB TBAHS TBAHS TBAHS TBAHS Hmotnost dibrompropanu (yg) to O < 105 to O T~H tO O T“H tO O *—< 105 105 tO O to O T—( UO O t—^ Hmotnost sloučeniny II (xg) to r- to O 75 75 75 75 75 to 75 75 • ·· 1« ·# tt t· 1 • • • • • · • • · • • • ··· • · ·· • • * « • * • • • • • • · • • IM #♦ ·· ·· ·« • t

Stejně se postupovalo u srovnávacích příkladů 11 - 15, s výjimkou toho, že namísto toluenu byl použitý tetrahydrofuran. Teplota (d °C) pro počáteční reakci byla teplotou, která se používala v původním postupu s dimethylsulfoxidem, totiž pokojová teplota (20-25 °C), nárůst na 30 - 35 °C (f °C) pro konečné míchání (po dobu 1,5 a ne 2,5 hodiny) a kroky oddělování. Jedinou výjimkou byl příklad 15, kde kroky oddělování byly prováděny při teplotě 20 - 25 °C (d °C) namísto 30 - 35 °C (f °C). Ostatní podmínky a výtěžky u těchto příkladů jsou uvedeny v Tabulce 2. Je vidět, že výtěžky jsou nižší ve srovnání s výsledky získané za použití toluenu při teplotě alespoň 35 °C.

Stejně se postupovalo u srovnávacích příkladů 16-17, s výjimkou toho, že namísto toluenu byla použita směs dimethylsulfoxidu a toluenu. Teplota (d °C) pro počáteční reakci byla teplotou, která se používala v původním postupu s dimethylsulfoxidem, totiž pokojová teplota (20-25 °C), nárůst na 30 - 35 °C (f °C) pro konečné míchání (po dobu 1,5 a ne 2,5 hodiny) a kroky oddělování. Ostatní podmínky a výtěžky u těchto příkladů jsou uvedeny v Tabulce 3. Je vidět, že výtěžky jsou srovnatelné s výsledky dosaženými při použití toluenu při teplotě alespoň 35 °C. Nicméně, jak bylo uvedeno již dříve, nevýhodou je odpadový dimethylsulfoxid. 12 • 4« ·· ·· ·· »« · · • • • • · • ♦ t · · • « ··· • · «· • ·*· • · • • · • ··· • • • 1 • • • · • • • «·· ** ·« ·· ·· #«

<N ctí 3 •8 H

Srovnávací příklady 11-15

TBAB znamená tetra-n-butylamoniumbromid; TBAHS znamená tetra-n-butylamoniumhydrosíran; DMSO znamená dimethylsulfoxid.

• ·· ·* ·· ·· M · t • • • • · • • t t • t ··· t · ♦ t • #·# • t • • · • ··· • • t • • • • · • • • ·· · «· ·· ·* ·· M Příklad 18 75% směsi (m) l-(3,4-dichlorfenyl)acetonitrilu (92,1 g) a 1,3-dibrompropanu (105 g) v toluenu ( 66 ml) bylo přidáváno do promíchané směsi práškového hydroxidu draselného (132 g) a tetra-n-butylamoniumbromidu (11,8 g) v toluenu (360 ml) po dobu 1,5 hodin při teplotě 60 °C. Voda (60 ml) byla přidána do směsi, aby udržela teplotu na 60 °C. Zbývajících 25 % směsi (m) bylo přidáváno po dobu 30 minut při teplotě 60 °C a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny při teplotě 60 °C. Reakce byla poté rychle ochlazena přidáváním vody (254 ml) po dobu 15 minut při teplotě 60°C a směs byla míchána po dobu 20 minut. Organická fáze byla oddělena a rozmíchána s vodou (354 ml) a žíravou sodou (76 g) při teplotě 60 °C po dobu 15 minut, potom se směs mohla usadit. Organická vrstva byla oddělena, poté míchána při teplotě 60 °C s vodou (300 ml) a koncentrována kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva měla pH 3 nebo méně. Organická vrstva byla oddělena, poté rozmíchána s vodou (300 ml) při teplotě 60 °C po dobu 15 minut a organická vrstva byla oddělena. To bylo opakováno tak dlouho, dokud vodná vrstva neměla hodnotu pH mezi 6 a 8. Rozpouštědlo bylo odstraněno v podmínkách vakua při teplotě 90 °C a zbytkový olej byl destilován při tlaku 1,33 až 2,66 mbar za podmínek vysokého vakua. Získali jsme 1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutylkyanidu v příslušných frakcích. 14

Claims

·· »·· • · *· Φ· ·# • « • ··· • * · « • · · ♦ · *·

„ Původní nároky “ PATENTOVÉ NÁROKY <

1. Způsob přípravy sloučenir/vzorce I R. R.

CN I '2 kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují H, halovou skupinu, trifluormethyl, alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou nebo alkylthiovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl, nebo R| a R2, spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou připojeny, vytváří druhé benzenové jádro, které může být substituováno jedním nebo více substituenty jako jsou halová skupina, alkylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituenty druhého benzenového jádra spolu s dvěma atomy uhlíku, ke kterým jsou připevněny, mohou vytvořit další benzenové jádro; uvedený proces zahrnuje reakci 1,3-dihalopropanu, sloučeniny vzorce II

II a suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
2. Způsob podle patentového nároku 1, který zahrnuje přidání roztoku 1,3-dihalopropanu a sloučeniny vzorce II v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu do suspenze zásady v rozpouštědle bez podstatného obsahu dimethylsulfoxidu při teplotě alespoň 35 °C.
3. Způsob podle patentového nároku 2, kde je v suspenzi zásady přítomen katalyzátor přenosu fází. 15 ·· · ♦ • · • • · • · • · ♦ • ♦ ··· • · ·· • ··· « • Φ • · • ··« ♦ # • ♦ • · • · • • » ··« #* ·· ♦ ♦
4. Způsob podle patentového nároku 3, kde katalyzátorem přenosu fází je tetra-n-butylamoniumbromid, tetra-n-butylamoniumhydrosíran, tetra-n-butylamoniumjodid nebo korunový ether.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde rozpouštědlem bez obsahu dimethylsulfoxidu je toluen.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde zásadou je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde teplota se pohybuje v rozmezí 35 - 80 °C.
8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde sloučeninou vzorce lije 4-chlorfenylacetonitril.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících patentových nároků, kde sloučeninou vzorce lije 3,4-dichlorfenylacetonitril.
10. Způsob podle patentového nároku 2, při kterém je voda přidána poté, co je adice dokončena z 60 - 85 %. 16