HU203867B - Eljárás dialkoxi-fenil-aceto-nitrilek előállítására - Google Patents

Abstract

Eljárás (I) általános képletü nitrilek előállítására (II) általános képletü kloridokből — R jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport — vízben oldott alkáli-cia- niddal apoláros szerves oldószer jelenlétében való forralással oly módon, hogy a (III) általános képletü izonitril-származék R jelentése a fenti — keletkezésének visszaszorítasara sára a reakciót adalékként (IV) általános képletü kva- temer só R1, R2 és R3 jelentése 3-4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogén jelenlétében játszatják le.

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlet nitrilek előállítására (II) általános képletű kloridokból vízben oldott alkáli-cianiddal apoláros szerves oldószer jelenlétében való forralással, oly módon, hogy a (III) általános képletű izonitril-származék keletkezésének visszaszorítására a reakciót (IV) általános képletű kvaterner só jelenlétében játszatjuk le.

Jelen szabadalmi leírásban a szubsztituensek jelentése mindig a következő:

R jelentése 2-4 szénatomos alkiícsoport,

R¹, R² és R³ jelentése 3-4 szénatomos alkiícsoport, X jelentése halogénatom.

A 3,4-dialkoxi-fenil-acetonitrilek fontos gyógyszeripari köztes termékek, többek között a Papaverin, No-spa, a Perparin és Verapamil, valamint heterociklikus készítmények gyártásakor. Előállításuk a megfelelő fenoléterek klór-metilezésével kapott alkoxi-benzil-klorid származéknak alkáli-cianidokkal történő regáltatása útján már kb. 50 éve ismeretes. A benzilklorid származékok reakciója fém-cianidokkal széleskörűen vizsgált folyamat. Amíg az irodalmi utalások a benzil-kloridnak benzil-cianiddá alakítására nem ritkán 97%-os konverziót is közölnek (Brit szab. 133 883 sz.) addig a fenil-gyűrűn szubsztituált származékokra — különösen alkoxi származékok esetén — ennél szerényebb termelések olvashatók (68-75%). Ennek oka, hogy a kiindulási dialkoxi-benzilkloridok reakciókészsége igen nagy, sok és sokféle melléktermék keletkezésére van lehetőség.

A magasabb kihozatal érdekében a kémiailag egymással elvben analóg eljárásokban a szerzők többféle módszerrel próbálkoztak:

— alkáli-cianidok mólarányainak növelése a reagáltatandó benzil-kloridhoz képest (2 783 265 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), — alkáli-halogenidek adagolása katalizátorként (103677 sz. csehszlovák szabadalmi leírás), — a klór-metilezési reakcióban használatos aromás oldószerektől mentesített benzil-klorid-származék továbbreagáltatása polárosabb oldószerekben, mint dimetil-formamid, acetonitril, aceton (Arch. Pharm. 296 [9], 591-7 [1963]., Indián J. Chem. fact 1985 1195., 103677 és 217194 sz. csehszlovák szabadalmi leírások), — - a nitrilezés kedvezőbb lefolytatása céljából adalékként illetve oldásközvetítőként dimetil-formamidot alkoholokat, ketonokat, szterogenolt, zsíralkohol-szulfonátot, trialkil-benzil-ammónium vegyületeket alkalmaztak, mind homogén, mind heterogén (benzol, toluol, xilol — víz) reakcióelegyekben (Indián J. Chem. fach 1985. 24 B (11) 1195., 2 783 265 sz. USA-beli, 171 730 sz. magyar, 3 472 672 sz. európai szabadalmi leírás), illetve fázistranszfer-katalizátorként trietil-amint toluolosacetonos 4 fázisú szuszpenzióban (3527338 sz. NSZK-beli közzétételi irat), — a lehetséges dezalkileződési reakciók visszaszorítására a dialkoxi-klórmetilbenzol-származék és alkáli-cianid reagáltatásakor kapott reakcióelegy frakcionálásakor trietil-amint adagoltak az elegybe (171 730 sz. magyar szabadalmi leírás).

A 3 527 338 sz. NSZK-beli közzétételi irat olyan leírást ajánlott veratril-cianid előállítására, amely szerint veratrol toluolos oldatban való klórmetilezésével kapott veratril-kloridot toluolban 1-5 mól alkálicianiddal reagáltalak a veratril-kloridra számítva mindössze 3-25 t% víz és adalékanyag-kombinációként a toluolra számított 5-501% 3-6 szénatomos keton mellett fázistranszfer katalizátor és nátrium-jodid jelenlétében. A példákban az aceton/trietilamin/nátrium-jodid adalékanyag-kombinációt mutatták be, amellyel kb. 95%-os kitermeléssel kaptak veratril-cianidot ax. 1,6 t% veratril-alkohol szennyezéssel. Mivel sem a bevitt nátrium-cianid sem a keletkező nátriumklorid nem oldódik ebben a keverékben, az eljárásnál legalább négy fázissal (2 folyadék és 2 szilárd) kell számolni a reakcióeíegyben, amely ezért speciális keverést igényel. További hátrány a ketonok és jodid bevitelének szükségessége mellett, hogy a toxikus alkálicianidot por alakban kell a reaktorba adagolni, ami rendkívül balesetveszélyes.

Ismeretes továbbá, hogy a diéterek aromás gyűrűjének fokozott reakcióképessége miatt üzemi körülmények között a dialkoxibenzil-kloridok kinyerése és desztillációs tisztítása aligha jöhet szóba, hiszen ezen próbálkozások még viszonylag alacsony hőmérsékleten is sósav lehasadással járó exoterm polikondenzációhoz vezettek, még 0,2-0,5 kPa (kb. 1,5-3,5 Hg mm) vákuumban történő frakcionálás esetén is. Ezért üzemben pl. aromás oldószerben végzett klórmetilezés végén a reakcióelegyböl elválasztották vizes sósavas oldatok majd a kimosott és közömbösített szerves fázist vizes alkáli-cianid oldatokkal reagáltatták a klórmetil-származék izolálása nélkül.

A reakcióelegyek feldolgozása általában az oldószer eltávolításával történt és a maradék tömegét tekintve az irodalomban gyakran meglehetősen magas kihozatalt közöltek. Néhány publikált módszer (pl. 156 817 sz. magyar szabadalmi leírás) reprodukciójakor azt tapasztaltuk, hogy a dialkoxi-szubsztituált benzil-kloridok nitrilezésekor kapott nyers maradék korántsem tekinthető egységes terméknek; ennek — esetenként többszöri — frakcionálása, vagy kristályosítása után nyerhető csak kémiailag egységes termés:; ennek megfelelően a kitermelés dietoxi-benzilcianid esetében 47,8% volt a kiindulási fenoléterre számítva (156 817 sz. magyar szabadalmi leírás).

A dialkoxi-benzol klór-metilezése és a nyers klórmetil-származék nitrilezése során számos melléktermék keletkezett, ill. számottevő kiindulási dialkoxibenzolt is tartalmazott a nyers termék. A dialkil-éterek klór-metilezése során már a reakció kezdeti szakaszában is megjelent a bisz-klórmetil ill. később a difenil-metán-származék. További melléktermékek a nitrilezés közben a tetra-alkoxi-difenil-metán, valamint a tetra-alkoxiantracén és a hidrolízis közben keletkező dialkoxi-benzilalkohol.

Megállapítottuk, hogy az irodalomban publikált adalékokkal a nitrilezési reakció — függően az adalék mennyiségétől — több-kevesebb mértékben meggyor-31

HU 203867 A sítható, de eközben nem kívánatos mellékreakció eredményeképpen mindig tapasztaltuk a (ΠΙ) általános képletű ún. „izonitril”-származék (izocianid, továbbiakban „izomtól”) keletkezését 3-7 t%-os mennyiségben. Azt találtuk, hogy izonitril kivételével az összes fent említett szennyezés gondos desztillációval eltávolítható a tennék mellől. Míg a dialkoxi-benzol és -benzilalkohol az elöpárlatokban, addig a biszciánmetil- és a difenil-metán, valamint antracén-származékok a desztillációs maradékban ddsulnak.

Az izonitril (a közeli forráspont miatt) csaknem változatlan mennyiségben szennyezi a terméket és azt további felhasználásra egyik főbb vonatkozásban alkalmatlanná teszi. A benzilcianid egy fő felhasználási területe ugyanis a belőle redukcióval készíthető feniletil-amin-származék gyártása.

Az izonitrilből ezzel szemben más szennyezőanyag keletkezik.

Célkitűzésünk volt az izonilriltől mentes tennék előállítása a korábban ismert technológiák által elért előnyök megtartása mellett.

Az izonitril eltávolítása kémiai úton elvben elvégezhető, leginkább parciális sósavas hidrolízist követő extrakcióval, amikor az izonitril aminná hidrolizálva a vizes fázisban eltávolítható. A folyamat azonban manipuláció-, idő — és anyagigényes. Ezért megkíséreltük a reakció szelektivitásának, a kívánt nitrilezési reakció sebességének adalékokkal való fokozását.

Találmányunk értelmében, a nitrilezési reakció sebességét befolyásoló lehetőségek vizsgálata során meglepő módon azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű adalék jelenlétében kivitelezett reakcióban az izonitril képződése visszaszorul az addig tapasztalt 37 t%-nyi mennyiséggel szemben 0,3-1,3 t%-ra.

Találmányunk lényege tehát, hogy alkoxi-benzilkloridok és alkálicianidok reagáltatásakor új adalékokkal — mégpedig 3-4-szénatomos tetra-alkil-ammónium-sókkal biztosítjuk a termék „izonitril”-mentességét, miközben a korábban alkalmazott legjobb technológiák előnyeit megtartjuk.

Amint arra korábban már rámutattunk, alkoxi-benzil-cianidok előállításánál eddig (elsősorban a termelés növelésére) különféle adalékokat alkalmaztak, köztük különféle trialkil-benzil-anunóniiun vegyületeket is.

Találmányunk célja és feladata (az „izonitril-mentes termék” és annak adalékokkal való előállítása) olyan új cél és feladat, amelyet tudomásunk szerint sem a mieinkhez hasonló, sem attól lényegesen eltérő adalékokkal nem kívántak vagy tudtak megvalósítani.

Fentiek alátámasztására a találmányunk szerinti és az összehasonlító adatokat I és II táblázatokba foglaltuk. Az I. táblázatban a védeni kívánt adalékanyagok alkalmazását gyűjtöttük össze. A táblázatból látható, hogy a védett adalék alkalmazása esetén megvalósul a találmány célja — vagyis 2 t% alatti izonitril a termékhez viszonyítva — miközben a reagálatlan dietoxi-benzil-klorid mennyisége 0,5 tK% vagy az alatti. Látható az is, hogy megfelelően hosszú ideig vezetve a reakciót a reakcióelegy feldolgozható, a reagálatlan dietoxi-benzil-klorid mennyisége 0,5 t% miközben a feldolgozás utáni desztillációs maradék a korábban ismert optimális értéknél (45 t%, 6. példa) kevesebb (40t% alatti).

Összehasonlításképpen a Π. táblázatban olyan adalékanyagok alkalmazását mutattuk be, amelyek nem képezik találmányunk tárgyát A korábban általunk legjobbnak ismert dimetil-formamid (6. példa) alkalmazásakor 36-5,01% izonitril keletkezett és a kiindulási anyag teljes elreagáltatása után kb. 45 t% desztillációs maradék (mellékreakció eredménye) maradt vissza.

A kitermelés növelésére mások által ajánlott alkilbenzilammónium-bromidok (7. és 8. példa) nem biztosították az izonitril-szennyezés csökkenését — sót. A trietíl-benzilammónium-bromid (8. példa) alkalmazásakor ezen túlmenően a reagálatlan dietoxi-benzilklorid nagy mennyisége (61%) is kizárta, hogy ezt a módszert fejlesszük tovább.

A különféle trietil-ammónium-bromidok (9., 10. és

11. példa) alkalmazásakor az izonitril mennyiség ismét túl magasnak mutatkozott.

Találmányunk értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy olyan aromás aprotikus oldószert választunk, amelyben egyaránt megvalósítható mind. a (Π) általános képletű klórmetil-származék előállítására szolgáló klórmetilezési reakció, mind a nitrilezés. Ebben az esetben ugyanis nincs szükség arra, hogy az igen reakcióképes és bomlékony II általános képletű klórmetilszármazékot elkülönítsük. Ez a folyamat ugyanis — mint már említettük — sósav lehasadásával, az anyag bomlásával jár, ami nagyobb mennyiségek esetében robbanást okozhat.

Üzemi szempontból mindenképpen az az eljárás ajánlható, melynél izolálás nélkül vezetjük tovább a klórmetil-származékot.

A reakció megvalósításához előnyös oldószerek az aromás aprotikus oldószerek, mint benzol, toluol, xilol.

Fenti előnyös eljárásmódnál az önmagában ismert módon (például sósavval és paraformaldehiddel, előnyösen benzolban) elvégzett klórmetilezési lépés után a sósavas vizes fázistól az oldószeres fázist elválasztjuk, majd a jelenlévő ásványi savak semlegesítése és kimosása után a reakcióelegyet közvetlenül vihetjük a találmányunk szerinti nitrilezési reakcióba.

Ezen eljárásvezetés mellett a klórmetíl-származékot szobahőmérsékleten kezeljük tehát, elkerülve az oldőszermentesítéssel járó magasabb hőmérsékletek alkalmazását is.

A találmányunk értelmében alkalmazott adalékanyagot a (II) általános képletű klorid-származékra vonatkoztatva célszerűen 2-10 mól% mennyiségben alkalmazhatjuk. Különösen előnyösnek találtuk, ha

2-8 mól% mennyiségben alkalmazunk tetrabutil tetrabutíl-ammónium-bromidot vagy tetrabutil-ammónium-kloridot.

Eljárásunk előnye — az izonitrilképződés visszaszorítása mellett —, hogy szignifikánsan csökken a nyers termék vákuum frakcionálásánál a kátrány

HU 203 867 A mennyisége, ezzel egyidejűleg nő a céltermék kihozatala. Ugyancsak jelentős haladást reprezentál a többi ismert eljáráshoz viszonyítva, hogy azonos reakcióidő elérése mellett 25-35 t%-al csökkenthető az alkalmazott alkálicianid mennyisége. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban mutatjuk be.

1. példa

21,5 g desztillációval és kristályosítással tisztított 3,4-dietoxi-benzil-klorid 40 ml benzolban készült oldatát 0,4 g tetrabutil-ammónium bromid jelenlétében, 17 ml vízben oldott 8,3 g nátrium-cianiddal 2 órán keresztül forraljuk. A szokásos módon feldolgozva a reakcióelegyet a termék 20,2 g nyers (98,5 t%) illetve 18,6 g (90,61%) desztillált, 98 t%-nál magasabb hatóanyagtartalmú 3,4-dietoxi-fenil-acetonitril. Izonitriltartalom: 0,28 t%.

2. példa

250 kg 1,2 dietoxi-benzolt 58 ’C hőmérsékleten 600 dm³ benzolban 2 kgcetil-piridinium-bromid (sterogenol) jelenlétében 460 kg 38%-os sósavval és

67,5 kg paraformaldehiddel klórmetilezünk. A reakcióelegyet visszahűtve a savas résztől elváléasztjuk a benzolos dietoxi-benzil-kloridot, majd savmentesítés után 100 kg nátrium-cianid 200 dm³ vízben készült oldatával 6 kg tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében forraljuk 2 órán keresztül. A fenti idő alatt a 3,4-dietoxi-benzil-klorid teljes egészében lereagál, a GC vizsgálat tanúsága szerint a visszamaradt reagálatlan 3,4-dietoxi-benzil-klorid mennyisége 0,1 t% alatt van.

A reakcióelegy vizes hígítását követően további fél órás utóforralást végzünk, majd a szerves fázis elválasztása és kimosása után oldószermentesítjük az oldatot.

A nyers termék tömege: 275 kg A nyers terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Fp.: 147-150 ’C, 1,5 mbar nyomáson.

Desztilláció közben 45 kg — zömmel 1,2-dietoxibenzol tartalmú — előpárlatot és 175 kg 3,4-dietoxifenil-acetonitrilt kapunk, amelynek tisztasága — GC vizsgálattal — magasabb 97%-nál.

Izonitril-tartalom: 0,35 t%. Desztillációs maradék,

44,6 kg

Kitermelés a kiindulási anyag visszanyerésével 69,1%.

3-14. példa

A művelet általános laboratóriumi leírása:

ml benzolban oldott 16,6 gh 1,2-dietoxi-benzolt

0,13 g sterogenol (cetil-piridinium-bromid) jelenlétében 30,5 g 38%-os sósavval és 4,5 g paraformaldehiddel klórmetilezünk, a 2. sz. példában közölt módon. A közömbösített 3,4-dietoxi-benzil-klorid oldatot forralás és erős keverés közben 6,5 g nátrium-cianidnak 13,3 ml vízben készült oldatával és 0,4 g I. és Π. táblázatban megadott adalék jelenlétében reagáltatunk, a táblázatokban megadott ideig.

A reakció előrehaladását a reakcióelegyből kivett minták gázkromatográfiás (GC) vizsgálatával követjük.

A reakcióelegyet csak akkor dolgoztuk fel, ha a reagálatlan klónnetil-száraiazék mennyisége kisebb volt, mint0,51% (3.,4.,5., 13., 14.,példák); ilyenkor a táblázat tartalmazza a desztillációs maradék mennyiségét is.

A találmányunk szerinti adalékokkal az I. táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk:

I. táblázat

3-5. példa

	Izonitiila tennék tömé-	Nitrilezés reakcióidő	Reagálatlan dietoxi-benzil-	Deszt. maradék
Példa	Adalék	géhez viszonyítva (t%)	(óra)	-klorid(t%)	a tennék tömegéhez viszo-

nyitva (t%)

3.	Tri-propil-n-butil- ammónium-bromid	1,23	2,0	0,3	29,0
4.	Tetrabutil-ammónium- -bromid	0,3	1,0	0,1	26,0
5.	Tetrabutil-ammónium- -klorid	0,25	1,0	0,1	25,6

Összehasonlításképpen néhány — hasonló reakcióhoz már korábban alkalmazott — adalék (6., 7., 8. példa) és a találmány szerinti adalékokkal rokon vegyület (9., 10., 11.12., 13. példa) azonos körülmények közötti alkalmazását mutatjuk be a II. táblázatban:

HU 203 867 A

II. táblázat

Példa	Adalék	Izomtól a termék tömegéhez viszonyítva (t%)	Nitólezés reakcióidő (óra)	Reagéladan dietoxi-benzil· -klorid(t%)	DeszL maradék a termék tömegéhez viszo- nyítva (t%)
6.	Dimetil-formamid	3,6-5,0	2,5-3,0	0,2-0,5	45,0
7.	Basacryl-salz (Trimetil-benzil-ammónium-bromid 50%-os vizes oldat)	7,1	7,5	8,0
8.	Trietil-benzil-ammómum- -bromid	4,7	3,0	61,0
9.	Trietil-n-propil- -anunőniiun-bromid	5,7	3,0	59,0
10.	Trietil-i-propil- -ammónium-bromid	7,1	3,0	57,0
11.	Trietil-n-butil- -ammónium-bromid	7,2	3,0	58,0
12.	Trietil-/(3,4-dietoxi- -fenil)-metil)/-ammőnium- -bromid	3,1	4,0	66,0
13.	Tributil-etil-ammónium-bromid a) b)	2,1 2,4	6,0 13,0	1,5 0,5	55,0
14.	Tetra-propil-ammónium-bromid a) b)	1,8 2,0	3,0 16,0	8,8 0,5	55,0
15.	Trietil-amin+metil-etil-keton *	4,3	7,0	0,35
16.	Trietil-amin+keton	3,0	7,0	5,2

*0,4g/5ml

A taláblázatok összehasonlításából jól látszik a következő:

Az „izonitril-szennyezés” csak meghatározott adalékok esetében csökkent az általunk kívánatos 2 t% alá. A technológiává fejlesztés szempontjából csupán azok a megoldások jöhetnek számításba, amelyeknél egyidejűleg megfelelő konverzió is bekövetkezik, vagyis a kiindulási dietoxi-benzilklorid mennyisége a reakcióelegy 11% alatti — miközben a mellékreakciók nem növekednek (desztillációs maradék 45% alatti).

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű nitrilek előállítására (II) általános képletű klőrmetil-származék — R jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport — nitrilezésével, vízben oldott alkálicianiddal apoláros szerves oldószer jelenlétében való forralással, azzal jellemezve,!) hog ya (III) általános képletüizonitril-származék —R jelentése a fenti—keletkezésének visszaszorítására a reakciót adalékként (TV) általános képletű kvaterner só

   - R^l, R² és R³ jelentése 3-4 szénatomos aQdl-csoport,

   - X jelentése halogén jelenlétében játszatjuk le.
2. 2. Azl. igéynpont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalékként tetrabutil-ammónium-bromidot, vagy -kloridot alkalmazunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott adalék mennyisége a (Π) általános képletű klaridra számított 2-10 mól%.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű klórmetil-származékot

   - R jelentése a fenti — (V) általános képletű — R jelentése a fenti — dialkoxi-benzol származék klórmetilezésével állítjuk elő paraformaldehiddel és sósavval apoláros szerves oldószer jelenlétében, és a kapott reakcióelegyben lévő (Π) általános képletű klórmetilszármazékot — R jelentése a fenti — izolálás nélkül nitrilezzük.