JP2000501402A - １―アリール―１―シアノシクロブタン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実質的にジメチルスルホキシド不含の溶剤中の１，３−ジハロプロパン及びシアノベンジル誘導体の溶液と、実質的にジメチルスルホキシド不含の溶剤中の塩基の懸濁液とを最低３５℃の温度で反応させることよりなるアリールシクロブチルニトリル誘導体の製法。

Description

【発明の詳細な説明】 １−アリール−１−シアノシクロブタン誘導体の製法 本発明はアリールシクロブチルシアニドの改善された製法に関する。１−(４ −クロロフェニル)シクロブチルシアニドはシブトラミン(sibutramine)、Ｎ−１ −[１−(４−クロロフェニル)シクロブチル]−３−メチルブチル−Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミンを製造するために使用される中間体である。シブトラミンはうつ病、 パーキンソン病、肥満症、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及びてんか んの治療で使用される。 ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを触媒として使用して水酸化ナトリ ウム水溶液中でフェニルアセトニトリルと１，３−ジハロプロパンとを反応させ て１−フェニルシクロブチルシアニドを生じさせることは、Rocz.Chem.４０、１ ６４７（１９９６）中に報告されている。しかしながら、その収率は低く（２６ ％）、かつ生じるモノアルキル化非環式生成物の量が著しい（２０％）。 １−(４−クロロフェニル)シクロブチルシアニドは、塩基として水素化ナトリ ウムを使用して２５〜３５℃でジメチルスルホキシドとエーテルの混合物中で４ −クロロフェニルアセトニトリルと１，３−ジブロモブタンとを反応させること により製造されていた（J. Org.Chem.３６（９）、１３０８、１９７１）。鉱油が水素化ナトリウムから、 トルエンで洗浄し、次いでトルエン中の水素化ナトリウムのスラリーをジメチル スルホキシドに添加することにより除去されると、この方法が効果的であること も開示されている。同様の方法が、米国特許（ＵＳ）第４２３５９２６号明細書 、米国特許（ＵＳ）第３５２６６５６号明細書、米国特許（ＵＳ）第４３４８４ ０９号明細書、米国特許（ＵＳ）第５４０５８６６号明細書及びJ.Organomet.ch em４４８、１〜２、ｐ９〜１４（１９９３）中にも記載されている。示されてい る収率は４３％〜７８％の間で変動している。 英国特許（ＧＢ）第２０９８６０２Ａ号明細書は、水素化ナトリウム（鉱油中 に分散）の存在下に４−クロロフェニルアセトニトリルと１，３−ジブロモプロ パンとを反応させることによる１−(４−クロロフェニル)シクロブチルシアニド の製法を開示している。この反応は、窒素下に始めに室温で、次いで３０〜３５ ℃の温度で２時間攪拌しながら、無水ジメチルスルホキシド中で実施すると記載 されている。この製造は、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第１９１５４２号明細書及び 英国特許（ＧＢ）第２１２７８１９号明細書中でも報告されている。 これらの方法からの水性廃棄物中のジメチルスルホキシドの存在により、この 廃棄物は、化学品製造プラ ントの化学物質排出溝に排出には不適当である。従って廃棄物は特別に処理しな ければならない。このことは、高い製造費及び不利な環境影響をもたらす（水性 廃棄物の安全な廃棄を可能にするために更なる資源とエネルギーを必要とする） 。従って、ジメチルスルホキシドを必要としない方法を発見することが望ましい 。 始めに反応で、溶剤としてトルエンを使用することを試みた。しかしながら、 この反応過程は、アリールアセトニトリルの反応混合物に添加している間に著し い遅延された発熱をもたらすという新たな問題をもたらす。このような方法は安 全とは思われない。ジメチルスルホキシドを水と混合可能な他の溶剤、例えばテ トラヒドロフランと代えた場合には、発熱の問題は起こらない。しかしながら、 著しい収率損失が存在し、これはテトラヒドロフランの部分蒸留及び水と非混合 性の溶剤、例えばトルエンを抽出の前に添加することによってしか改善すること ができない。このような方法は余分な工程の必要性（コストの増大）及びテトラ ヒドロフラン／トルエン廃棄蒸気の発生という欠点を有しており、これら双方に より、この方法は不満足である。同様の方法が国際公開ＷＯ９３／１３０７３号 明細書（１８０頁、例Ｎ１０）中に、１−(４−トリフルオロメトキシフェニル) シクロブチルシアニドの製造のために記載されている。この方法では、２種の水 混合性溶剤、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが反応の間に使用さ れており、水非混合性溶剤ではエーテルが生成物の抽出のために使用されて、６ １％の収率を得ている。この方法もまた、余分な処理を必要とし、かつテトラヒ ドロフラン／エーテル廃棄蒸気が生じるという欠点を有する。 国際公開ＷＯ９５／００４８９号明細書は、１−(２−ピリジル)シクロプロピ ルシアニドの製法を記載している。この反応は塩基として水酸化ナトリウム５０ ％水溶液を使用してトルエン中で実施された。塩基は、２−(２−ピリジル)アセ トニトリル、１−ブロモ−２−クロロエタン、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド及びトルエンの攪拌混合物に２５℃で添加された。次いでこの混合物は 、７０〜７５℃に２時間加熱された。生成物はエーテル中で抽出され、かつ良好 な収率（〜８５％）で単離された。この方法の欠点は、当初の反応で水が存在す ることである。このことは、やや高いレベルの不純物形成をもたらしうる。しか しながら、当量の固体塩基を２５℃で（水の不在下に）添加することは、このよ うな反応を安全ではなくする著しい遅延された発熱をもたらすであろう。更に、 本発明で記載されるようにシクロブチル環は、前記の参考特許中で記載されたシ クロプロピル環の製造に比べてかなり容易ではないことはよく知られている。従 って、前記の方法が、１−ブロモ−２−クロロエタ ンの代わりに１−ブロモ−２−クロロプロパンを使用することにより、シクロブ チル物質の収率を良くすることは予期されていなかったようである。付加的に、 水が始めに存在する場合にはエマルジョン形成から問題が生じうる。これはより 低い収率をもたらす。 意外にも我々は、ジメチルスルホキシドを省くことができ、遅延発熱及び混合 溶剤廃棄蒸気を回避することができ、かつ不純物形成を最低に維持することがで き、一方で所望の生成物を良好な収率で生じさせることができるアリールシクロ ブチルシアニドの製法を発見した。 本発明は、式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は同じか又は異なっていてよく、Ｈ、ハロ、トリフルオロメ チル、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するア ルコキシ基又はアルキルチオ基、フェニルであるか、又はＲ¹及びＲ²はそれらが 結合している炭素原子と一緒になって第２のベンゼン環を形成し、その際、その ベンゼン環は、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素 原子を有するアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよ いか、又は第２のベンゼン環の置換基はそれらが結合している２つの炭素原子と 一緒になって、もう１つのベ ンゼン環を形成してもよい]の化合物の製法を提供するものであり；その際、こ の方法は、１，３−ジハロプロパン、式ＩＩ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様に定義される]の化合物及び実質的にジメチルス ルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液を最低３５℃の温度で反応させることより なる。 本発明による有利な方法は、式ＩＩＩ： [式中、Ｒ¹はハロを表し、かつＲ²は水素又はハロを表す]で定義される式Ｉの化 合物の製法をもたらし；その際この方法は、１，３−ジハロプロパン、式ＩＶ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様に定義される]で定義される式ＩＩの化合物及び 実質的にジメチルスルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液を最低３５℃の温度で 反応させることよりなる。 本発明による更に有利な製法は、式ＩＶ[式中、Ｒ¹は塩素を表し、かつＲ²は 水素又は塩素を表す]の化合 物の製法を提供し、その際、この方法は、１，３−ジハロプロパン、式ＩＶ[式 中、Ｒ¹は塩素及びＲ²は水素又は塩素をそれぞれ表す]の化合物及び実質的にジ メチルスルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液を最低３５℃の温度で反応させる ことよりなる。 本発明の更に有利な方法は、ａ）１，３−ジハロプロパン、４−クロロフェニ ルアセトニトリル及び実質的にジメチルスルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液 を最低３５℃の温度で反応させることによる１−(４−クロロフェニル)シクロブ チルシアニドの製法及びｂ）１−(３，４−ジクロロフェニル)シクロブチルシア ニド及び実質的にジメチルスルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液の最低３５℃ の温度での製法をもたらす。 本発明の最も有利な方法は、１，３−ジハロプロパン、４−クロロフェニルア セトニトリル及び実質的にジメチルスルホキシド不含溶剤中の塩基の懸濁液を最 低３５℃の温度で反応させることによる１−(４−クロロフェニル)シクロブチル シアニドの製法をもたらす。 方法は、最低３５℃の温度で実質的にジメチルスルホキシド不含溶剤中の１， ３−ジハロプロパン及び式ＩＩの化合物の溶液を、実質的にジメチルスルホキシ ド不含溶剤中の塩基の懸濁液に添加することよりなるのが有利である。 「溶剤」という言葉は、１，３−ジハロプロパン及び４−クロロフェニルアセ トニトリルを溶液で、反応温度に保持しうる水と混合不可能な液体と定義される 。後処理工程が簡単になり、従って処理経費が低減されるので、水と混合不可能 な液体の使用は有利である。 「実質的にジメチルスルホキシド不含」という言葉は、ジメチルスルホキシド が５％より多く、有利には２％より多く溶剤中に存在せず、かつ更に有利にはジ メチルスルホキシドが全く存在しないとの意味である。 ジメチルスルホキシド不含溶剤は、水と混合不可能な有機液体が好適であり、 その液体は非極性であるのが有利である。ジメチルスルホキシド不含溶剤はトル エン又は石油エーテルのような炭化水素であるのが更に有利である。ジメチルス ルホキシド不含溶剤はトルエンであるのが最も有利である。 塩基は水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムであるのが有利である。存在する 塩基の量は、存在する式ＩＩの化合物の量に対して最低２モル当量であるのが有 利である。その量は、存在する式ＩＩの化合物の量に対して３．８〜４．７モル 当量の範囲であるのが更に有利である。 塩基の懸濁を、撹乱、例えば攪拌、振盪又は窒素のような不活性ガスを溶剤に 気泡導入することにより保 持するのが有利であるが、懸濁を保持する他のどのような方法も使用することが できる。攪拌された懸濁液が有利である。 反応を不活性雰囲気下、例えば窒素下に実施するのが有利である。 相転移触媒が塩基の懸濁液中に存在するのが有利である。相転移触媒は４級塩 又はクラウンエーテルであるのが適当である。触媒を次のいずれか１つから選択 するのが有利である：ブチルピリジニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム ビスルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチ ルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル トリメチルアンモニウムフルオリド、ヘキサデシルトリエチルアンモニウムブロ ミド、ヘキサデシルトリエチルホスホニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチル アンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ジブチ ルジメチルアンモニウムクロリド、デシルトリエチルアンモニウムブロミド、ヘ キサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、ヘプチルピリジニウムブロミド、 ヘキサデシルトリブチルホスホニウムクロリド、ヘキシルトリエチルアンモニウ ムブロミド、ドデシルピリジニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウム ブロミド、メチルトリノニルアンモニウムクロリド、メチルトリフェニルアンモ ニウムブロミド、テトラブ チルアンモニウムブロミド又はビスルフェート、テトラブチルアンモニウムクロ リド、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムフルオリ ド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシ ド、テトラブチルホスホニウムクロリド、トリカプリリルメチルアンモニウムク ロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ ド、トリオクチルエチルホスホニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウ ムクロリド、トリオクチルプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアン モニウムブロミド、テトラフェニルアルソニウムクロリド、テトラフェニルホス ホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、ベンジルトリメチル アンモニウムヒドロキシド、１８−クラウン−６−ジベンゾ−１８−クラウン− ６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６又はこれらの混合物。相転移触媒は ４級アンモニウム塩又はクラウンエーテルであるのがさらに有利である。相転移 触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ ウム水素スルフェート又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドであるのが 最も有利である。 存在する相転移触媒の量は、存在する式ＩＩの化合物の量に対して０．０１〜 ０．２モル当量の範囲であるのが有利である。この量は、存在する式ＩＩの化合 物の量に対して０．０５〜０．１５モル当量の範囲であるのが更に有利である。 温度は、３５〜８０℃の範囲であるのが有利であり、３５．１〜６９℃の範囲 であるのが更に有利であり、４０〜６０℃の範囲であるのが最も有利である。 添加が６０〜８５％完結したら、更に有利には７５％完結したら、水を攪拌下 に添加するのが有利である。添加される水の量は存在する式ＩＩの化合物の重量 に対して０〜５．０重量部の範囲であるのが好適である。添加される水の量は、 存在する式ＩＩの化合物の重量に対して０〜１．０重量部であるのが有利である 。添加される水の量は、存在する式ＩＩの化合物の重量に対して０．７〜０．９ 重量部であるのが更に有利である。 反応を水の添加により止めるのが有利である。 反応を大気圧下に実施するのが有利である。 １，３−ジハロプロパンは、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジクロロプ ロパン又は１−ブロモ−３−クロロプロパンであるのが適当である。１，３−ジ ハロプロパンは１，３−ジブロモプロパンであるのが有利である。 使用される１，３−ジハロプロパンの量は存在する式ＩＩの化合物の量に対し て０．８〜１．５モル当量であるのが適当である。使用される１，３−ジハロプ ロパンの量は、存在する式ＩＩの化合物の量に対して ０．９〜１．２モル当量の範囲であるのが有利である。使用される１，３−ジハ ロプロパンの量は存在する式ＩＩの化合物の量に対して１．０〜１．０５モル当 量の範囲であるのが最も有利である。 式Ｉの化合物を本発明による方法で製造する場合に、ジメチルスルホキシド中 で実施される公知の方法に比べて少ない原料及び水性廃棄物の廃棄の点で、著し い経済的節約が見られる。また、廃棄物ジメチルスルホキシドの廃棄に対する必 要性を回避することができるので、環境に対する付加的な利点もある。加えて、 ジメチルスルホキシドの酸価特性により生ずる一定の不純物が除かれるので、後 処理工程が簡単になり、かつより純粋な生成物がもたらされる。 本発明のもう１つの利点は、シブトラミンを得ることが望まれる場合に、１− (４−クロロフェニル)シクロブチルシアニドの単離の必要性を無くすことができ ることである。代わりに、１−(４−クロロフェニル)シクロブタンカルボニトリ ルのトルエン溶液を、直ちにこの場合に参照される英国特許（ＧＢ）第２０９８ ６０２Ａ号明細書中に記載されている反応で使用することが可能である。 本発明の実施体の１つでは、方法は、トルエン中の１，３−ジブロモプロパン 及び４−クロロフェニルアセトニトリルの溶液を、トルエン中の粉末水酸化カリ ウムとテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの攪 拌懸濁液に、３５〜８０℃、有利に３５．１〜６９℃、更に有利には４０〜６０ ℃の範囲の温度で添加することよりなる。水を、添加が６０〜８５％終了した後 に添加する。反応を水の添加により止める。 本発明を、例としてのみ記されている次の例で詳述する。これらの例のそれぞ れの最終生成物を次の方法の１つ以上で同定した：ガス液体クロマトグラフィー ；高速液体クロマトグラフィー；元素分析；核磁気共鳴分光学及び赤外分光学。 例 次の方法を第１表中に記載された条件下に実施し、式Ｉの化合物を得た。 トルエン（ｚｍｌ）中の４−クロロフェニルアセトニトリル（ＩＩ）（ｘｇ） 及び１，３−ジブロモプロパン（ｙｇ）混合物（ｍ）の７５％を、トルエン（ｃ ｍｌ）中の塩基（ａｇ）及び触媒（ｂｇ）の攪拌混合物にｄ℃の温度で１．５時 間に亙り添加した。水（ｅｍｌ）を添加し、温度をｄ℃に保持する。次いで混合 物（ｍ）の残り２５％をｄ℃で３０分に亙って添加し、混合物をｆ℃で２．５時 間攪拌した。次いで反応をｄ℃で１５分かけて水（２５４ｍｌ）を添加すること により止め、混合物を２０分間攪拌した。 有機相を分離し、かつ水（３５４ｍｌ）及び苛性ソーダ（７６ｇ）と一緒にｆ ℃で１５分攪拌して、その後静止させた。有機相を分離し、次いで、水（３００ ｍｌ）及び濃塩酸（２０ｍｌ）と一緒にｆ℃で攪拌すると、水性相は３又はそれ 未満のｐＨを有した。有機相を分離し、次いで水（３００ｍｌ）と一緒にｆ℃で １５分間攪拌し、かつ有機相を分離した。これを、水性層がｐＨ６〜８を有する まで繰り返した。 溶剤を真空下に９０℃で除去し、かつ残留油を１．３３〜２．６６ミリバール で高真空下に蒸留して、適当なフラクションで、式Ｉの化合物を得た、収率ｇ％ 。 同様の方法を比較例１１〜１５で実施したが、但し、トルエンの代わりにテト ラヒドロフランを使用した。初期の反応温度（ｄ℃）は、ジメチルスルホキシド を用いる当初の方法で使用された温度、即ち室温（２０〜２５℃）であり、最後 の攪拌（２．５時間ではなく１．５時間）及び分離工程のために３０〜３５℃（ ｆ℃）に上げた。但し、例１５でのみ、分離工程を３０〜３５℃（ｆ℃）の代わ りに２０〜２５℃（ｄ℃）で実施する。例に関する他の条件及び収率を第２表中 に記載した。収率は、最低３５℃の温度でトルエンを使用して得られた結果より も劣っていることが分かる。 同様の方法を比較例１６〜１７で実施したが、但し、トルエンの代わりにジメ チルスルホキシド及びトルエンの混合物を使用した。初期反応温度（ｄ℃）は、 ジメチルスルホキシドを用いる当初の方法で使用された温度、即ち室温（２０〜 ２５℃）であり、最後の攪拌（２．５時間ではなく１．５時間）及び分離工程の ために３０〜３５℃（ｆ℃）に上げた。これらの例のための他の条件及び収率を 第３表中に記載した。収率は、最低３５℃の温度でトルエンを使用して得られた 結果に匹敵する。しかしながら、前記のように廃棄ジメチルスルホキシドの欠点 が存在する。 例１８ トルエン（６６ｍｌ）中の１−(３，４−ジクロロフェニル)アセトニトリル（ ９２．１ｇ）及び１，３−ジブロモプロパン（１０５ｇ）の混合物（ｍ）の７５ ％を、トルエン（３６０ｍｌ）中の粉末水酸化カリウム（１３２ｇ）及びｔ−ｎ −ブチルアンモニウムブロミド（１１．８ｇ）の攪拌混合物に１．５時間かけて 温度６０℃で添加する。水（６０ｍｌ）を添加し、温度６０℃に保持する。次い で混合物（ｍ）の残り２５％を６０℃で３０分かけて添加し、かつ混合物を６０ ℃で２．５時間攪拌する。次いで反応を６０℃で１５分かけて水（２５４ｍｌ） を添加して止め、かつ混合物を２０分間撹拌する。有機相を分離し、かつ水（３ ５４ｍｌ）及び苛性ソーダ（７６ｇ）と一緒に６０℃で１５分間攪拌し、次いで 静止させた。有機層を分離し、次いで水（３００ｍｌ）及び濃塩酸（２０ｍｌ） と一緒に６０℃で攪拌すると、水性層は３又はそれ未満のｐＨを有する。有機層 を分離し、次いで水（３００ｍｌ）と一緒に６０℃で１５分間攪拌し、かつ有機 層を分離した。これを、水性層が６〜８のｐＨを有するまで繰り返す。溶剤を真 空下に９０℃で除去し、かつ残留油を１．３３〜２．６６ミリバールで高真空下 に蒸留し、１−(３，４−ジクロロフェニル)シクロブチルシアニドの適当なフラ クションを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式ＩＩＩ： [式中、Ｒ¹はハロを表し、かつＲ²は水素又はハロを表す]で定義される式Ｉ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は同じか又は異なっていてよく、Ｈ、ハロ、トリフルオロメ チル、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するア ルコキシ基又はアルキルチオ基、フェニルであるか、又はＲ¹及びＲ²はそれらが 結合している炭素原子と一緒になって第２のベンゼン環を形成し、その際、その ベンゼン環は、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素 原子を有するアルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよ いか、又は第２のベンゼン環の置換基はそれらが結合している２つの炭素原子と 一緒になって、もう１つのベンゼン環を形成してもよい]の化合物の製法におい て、この方法は、１，３−ジハロプロパン、式ＩＶ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様に定義される]で定義される式ＩＩ： [式中、Ｒ¹及びＲ²は式Ｉと同様に定義される]の化合物及び実質的にジメチルス ルホキシド不含の溶剤中の、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである塩基の 懸濁液を最低３５℃の温度で反応させ、その際、塩基の懸濁液中には相転移触媒 が存在することを特徴とする、式ＩＩＩで定義される式Ｉの化合物の製法。 ２．実質的にジメチルスルホキシド不含の溶剤中の１，３−ジハロプロパン及 び式ＩＶの化合物の溶液を、実質的にジメチルスルホキシド不含の溶剤中の塩基 の懸濁液に最低３５℃の温度で添加する、請求項１に記載の製法。 ３．相転移触媒が、ｔ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔ−ｎ−ブチルア ンモニウム水素スルフェート、ｔ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド又はクラウ ンエーテルである、請求項１又は２に記載の製法。 ４．ジメチルスルホキシド不含の溶剤がトルエンである、請求項１から３のい ずれかに記載の製法。 ５．温度が３５〜８０℃の範囲である、請求項１か ら４のいずれかに記載の製法。 ６．式ＩＶの化合物が、４−クロロフェニルアセトニトリルである、請求項１ から５のいずれかに記載の方法。 ７．式ＩＶの化合物が、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルである、請 求項１から６のいずれかに記載の方法。 ８．添加が６０〜８５％完了した後に、水を添加する、請求項２に記載の方法 。