SK282470B6 - Spôsob prípravy derivátov 1-aryl-1-kyanocyklobutánu - Google Patents
Spôsob prípravy derivátov 1-aryl-1-kyanocyklobutánu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282470B6 SK282470B6 SK626-98A SK62698A SK282470B6 SK 282470 B6 SK282470 B6 SK 282470B6 SK 62698 A SK62698 A SK 62698A SK 282470 B6 SK282470 B6 SK 282470B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- water
- dihalopropane
- solvent
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 8
- XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 CTKUIZGFDSJHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTNAULRPWEWSU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C1(C#N)CCC1 QNTNAULRPWEWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloropropane Chemical compound CC(Cl)CBr YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyridin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1=CC=CC=C1 REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUZVTUSLKJEJIA-UHFFFAOYSA-M 1-heptylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 DUZVTUSLKJEJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCC1 DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M trioctyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy derivátu 1-aryl-1-kyanocyklobutánu vzorca (I), kde R1 predstavuje halogénovú skupinu a R2 predstavuje vodík alebo halogénovú skupinu, ktorý zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, zlúčeniny vzorca (II), kde R1 a R2 sú definované, so suspenziou zásady, ktorou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný v rozpúšťadle, ktorým je vodou nemiešateľná kvapalina, ktorá je schopná 1,3-dihalogénpropán a 4-chlórfenylacetonitril v roztoku pri reakčnej teplote, ktoré obsahuje do 5 % hmotn. dimetylsulfoxidu, pričom je v tejto suspenzii zásady prítomný katalyzátor fázového transferu, pri teplote aspoň 35 °C.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zdokonaleného spôsobu prípravy arylcyklobutylkyanidov. 1 -(4-Chlórfenyl)cyklobutylkyanid je medziproduktom vhodným na prípravu sibutramínu, čo je N-l-[l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl-N,N-dimetylamín. Sibutramín sa používa na liečenie depresie, Parkinsonovej choroby, obezity, cukrovky nezávislej od inzulínu a epilepsie.
Doterajší stav techniky
Reakcia fenylacetonitrilu s 1,3-dihalogénpropánom vo vodnom hydroxide sodnom pomocou chloridu benzyltrietylamónneho vo funkcii katalyzátora za vzniku 1-fenylcyklobutylkyanid, je opísaná vRocz. Chem. 40, 1647), (1966). Ale výťažok je nízky (26 %) a vytvára sa veľké množstvo monoalkylovaného necyklického produktu (20 %).
l-(4-Chlórfeny)cyklobutylkyanid bol pripravený reakciou 4-chlórfenylacetonitrilu s 1,3-dibrómbutánom v zmesi dimetylsulfoxidu a éteru pri teplote 25 až 35 °C pomocou hydridu sodného ako zásady (J. Org. Chem. 36 (9), 1308, 1971). Je tiež opísané, že postup je účinný vtedy, keď je minerálny olej z hydridu sodného odstránený prepieraním s toluénom a potom sa kašovitý roztok hydridu sodného v toluéne pridá do dimetylsulfoxidu. Podobná príprava je tiež opísaná v patentoch USA č. 4,235,926, 3,526,656, 4,348,409, 5,405,866 a J. Organomet. Chem. 448,1-2, str. 9 - 14 (1993). Uvádzané výťažky sa pohybujú medzi 43 % a 78 %.
GB 2098602A opisuje spôsob prípravy l-(4-chlórfenyl)cyklobutylkyanidu, ktorý zahŕňa reakciu 4-chlórfenylacetonitrilu s 1,3-dibrómpropánom za prítomnosti hydridu sodného (rozptýleného v minerálnom oleji). Reakcia bola podľa opisu uskutočnená v suchom dimetylsulfoxide v podmienkach dusíkovej atmosféry. Spočiatku bola zmes miešaná pri laboratórnej teplote, potom pri teplote v rozmedzí od 30 do 35 °C počas 2 hodín. Táto príprava je tiež opísaná v EP 191542 aGB 2127819.
Prítomnosť dimetylsulfoxidu vo vodnom odpade z týchto procesov spôsobuje, že tento odpad je nežiaduci na vypúšťanie do odpadového výtoku z chemických závodov. Odpad musí byť teda špeciálne likvidovaný. To vedie k vysokým výrobným nákladom a nepriaznivým vplyvom na životné prostredie (bezpečná likvidácia odpadových vôd vyžaduje viac zdrojov a energie). Je preto žiaduce nájsť taký spôsob, ktorý nevyžaduje prítomnosť dimetylsulfoxidu.
Spočiatku bola reakcia uskutočňovaná použitím toluénu ako rozpúšťadla. Ale tento priebeh reakcie má za následok nový problém, pretože tento spôsob vedie k významne oneskorenému uvoľneniu tepla počas pridávania arylacetonitrilu do reakčnej zmesi. Tento spôsob nie je považovaný za bezpečný. Problém s uvoľnením tepla nevzniká, ak je dimetylsulfoxid nahradený inými s vodou miešateľnými rozpúšťadlami, ako je napríklad tetrahydrofurán. Ale takto dochádza k významnej strate výťažku. Túto stratu môžeme znížiť len čiastočnou destiláciou tetrahydrofúránu a tým, že sa pred extrakciou pridá s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, ako je toluén. Tento spôsob má svoje nevýhody v tom, že vyžaduje ešte ďalšie spracovanie (ktoré zvyšuje náklady) a vytvára sa pri ňom odpadový prúd tetrahydrofúrán/toluén, a tým je nevyhovujúci. Podobný spôsob výroby l-(4-trifluormetoxyfenyl)cyklobutylkyanidu opisuje WO 93/13073 (strana 180, príklad N10). V tomto spôsobe sú počas reakcie použité dve s vodou miešateľné rozpúšťadlá, tetrahyd rofúrán a dimetylformamid, a na extrakciu produktu sa používa s vodou nemiešateľný éter. Výsledkom je 61 % výťažok. Opäť je tu nevýhoda ďalšieho spracovania a vytvárania odpadového prúdu tetrahydrofúrán/éter.
WO 95/00489 opisuje spôsob výroby l-2-pyridyl)cyklopropylkyanidu. Táto reakcia prebehla v toluéne pomocou 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného ako zásady. Zásada bola pridaná do premiešanej zmesi 2-(2-pyridyl)acetonitrilu, l-bromo-2-chlóretánu, chloridu benzyltrietylamónneho a toluénu pri teplote 25 °C. Zmes bola potom zahrievaná na teplotu 70 - 75 °C počas 2 hodín. Produkt bol extrahovaný éterom a izolovaný s dobrým výťažkom (~85 %). Nevýhodou tohto spôsobu je prítomnosť vody v počiatočnej reakcii. To môže viesť k pomerne vysokej úrovni vytvárania nečistôt. Ale pridanie ekvivalentného množstva tuhej zásady pri teplote 25 °C (bez prítomnosti vody) by viedlo k významnému oneskorenému uvoľneniu tepla, čo by spôsobilo nebezpečnosť procesu. Okrem toho, je dobre známe, že cyklobutylové jadrá, ako ich opisuje tento vynález, sa nedajú vytvoriť tak ľahko ako cyklopropylové jadrá opísané skôr. Preto teda nemôžeme očakávať, že uvedený spôsob by mal taký dobrý výťažok cyklobutylového materiálu použitím l-bromo-2-chlórpropánu namiesto l-bromo-2-chlóretánu. Ďalšie problémy môžu vzniknúť pri vytvorení emulzie, ak je na začiatku procesu prítomná voda. To môže viesť k nižším výťažkom.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sme objavili spôsob prípravy arylcykobutylkyanidov, pri ktorom možno vylúčiť prítomnosť dimetylsulfoxidu, vyhneme sa oneskorenému uvoľneniu tepla a odpadovým tokom zmiešaného rozpúšťadla a vytváranie nečistôt sa bude udržiavať na minimálnej hodnote, zatiaľ čo na druhej strane žiaduci produkt bude mať dobrý výťažok.
Tento vynález poskytuje spôsob prípravy derivátu 1-aryl-l-kyanocyklobutánu vzorca (I)
kde R1 predstavuje halogénovú skupinu a R2 predstavuje vodík alebo halogénovú skupinu, ktorý zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, zlúčeniny vzorca (II)
R—CHjCN R ~ (II), kde R1 a R2 sú definované, so suspenziou zásady, ktorou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný v rozpúšťadle, ktorým je vodou nemiešateľná kvapalina, ktorá je schopná udržať 1,3-dihalogénpropán a 4-chlórfenylaceto-nitril v roztoku pri reakčnej teplote, ktoré obsahuje do 5 % hmotn. dimetylsulfoxidu, pričom je v tejto suspenzii zásady prítomný katalyzátor fázového transferu, pri teplote aspoň 35 °C.
Výhodnejší spôsob podľa tohto vynálezu ponúka spôsob prípravy zlúčenín vzorca (11), kde R1 predstavuje chlór a R2 predstavuje vodík alebo chlór, pričom spôsob zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, zlúčeniny vzorca (II), kde R1 predstavuje chlór a R2 predstavuje vodík alebo chlór, a suspenzie zásady v rozpúšťadle bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu pri teplote aspoň 35 °C.
Výhodnejšie spôsoby podľa tohto vynálezu ponúkajú a) spôsob prípravy l-(4-chlórfenyl)cyklobutylkyanidu, ktorý zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, 4-chlórfenylacetonitrilu a suspenzie zásady v rozpúšťadle bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu pri teplote aspoň 35 °C; a b) spôsob prípravy l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutylkyanidu a suspenzie zásady v rozpúšťadle bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu pri teplote aspoň 35 °C.
Najvýhodnejší spôsob podľa tohto vynálezu predstavuje spôsob prípravy l-(4-chlórfenyl)cyklobutylkyanidu, ktorý zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, 4-chlófenylacetonitrilu a suspenzie zásady v rozpúšťadle bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu pri teplote 35 °C.
Výhodné je, keď spôsob zahŕňa pridanie roztoku 1,3-dihalogénpropánu a zlúčeniny vzorca (II) v rozpúšťadle bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu pri teplote aspoň 35 °C.
Termín „rozpúšťadlo“ definuje s vodou nemiešateľnú kvapalinu, ktorá je schopná udržať 1,3-dihalogénpropán a 4-chlórfenylacetonitril v roztoku pri reakčnej teplote. Použitie kvapaliny, ktorá sa nemieša s vodou, je výhodná, pretože spôsob spracovania je jednoduchší, čo vedie k zníženiu nákladov na spracovanie.
Termín „bez podstatného obsahu dimetylsulfoxidu“ znamená, že v rozpúšťadle nie je prítomné viac než 5 % dimetylsulfoxidu, výhodne nie viac než 2 %. Najvýhodnejšie ide o úplnú neprítomnosť dimetylsulfoxidu.
Vhodné je, ak je týmto rozpúšťadlom bez obsahu dimetylsulfoxidu s vodou nemiešateľná organická kvapalina, výhodná je kvapalina nepoláma. Výhodnejšie je, ak je týmto rozpúšťadlom bez obsahu dimetylsulfoxidu uhľovodík, ako sú toluén alebo petrolejový éter. Najvýhodnejšie je týmto rozpúšťadlom bez obsahu dimetylsulfoxidu toluén.
Výhodné je, ak je zásadou hydroxid draselný alebo hydroxid sodný. Výhodné je, ak je množstvo zásady prítomné v množstve aspoň 2 molámych ekvivalentov vztiahnutých na množstvo zlúčeniny vzorca (II). Najvýhodnejšie je množstvo v rozmedzí od 3,8 do 4,7 molámych ekvivalentov vztiahnutých na množstvo zlúčeniny vzorca (II).
Suspenzia zásady sa najvýhodnejšie udržuje pohybom, ako je miešanie, potriasanie, alebo premývaním inertným plynom, ako je dusík, prostredníctvom rozpúšťadla, ale je možné použiť akýkoľvek ďalší spôsob udržovania suspenzie. Výhodná je premiešavaná suspenzia.
Výhodné je, ak reakcia prebieha v inertnom prostredí, ako je dusíková atmosféra.
Výhodne je v suspenzii zásady prítomný katalyzátor fázového transferu. Vhodné je, ak je týmto katalyzátorom kvartéma soľ alebo crown éter. Výhodne je katalyzátor vybraný z nasledujúcich látok: butylpyridíniumbromid, tetrabutylamóniumbisulfát, benzyltrietylamóniumbromid, benzyltrietylamóniumchlorid, benziltrimetylamóniumchlorid, benzyltrimetylamóniumfluorid, hexadeyltrietylamóniumbromid, hexatrietylfosfóniumbromid, hexadecyltrimetylamóniumbromid, hexadecyltrimetylamóniumchlorid, dibutyldimetylamóniumchlorid, decyltrietylamóniumbromid, hexadecyltributylfosfóniumbromid, heptylpyridíniumbromid, hexadecyltributylfosfoniumchlorid, hexyltrietylamóniumbromid, dodccylpyridíniumbromid, dodecyltrietylamóniumbromid, metyltrinonylamóniumchlorid, metyltrifenylamóniumbromid, tetrabutylamóniumbromid alebo bisulfát, tetrabutlamóniumchlorid, tetrabutylamóniumkyanid, tetrabutylamóniumfluorid, tetrabutylamóniumjodid, tetrabutylamóniumhydroxid, tetrabutylfosfóniumchlorid, trikaprylmetylamóniumchlorid, tetraetylamóniumchlorid, tetrametylamóniumbromid, trioktyletylfosfóniumbromid, trioktylmetylamóniumchlorid, trioktylpropylamóniumchlorid, tetrapropyl-amóniumbromid, tetrafenylarzóniumchlorid, tetrafenylfosfóniumbromid, tetrafenylfosfóniumchlorid, benzyltrimetylamóniumhydroxid, 18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, dicyklohexyl-18-crown-6 alebo ich zmesi. Výhodnejšie je katalyzátorom prenosu fáz tetra-n-butylamóniumbromid, tetra-n-butylamóniumhydrosíran alebo tetra-n-butylamóniumjodid.
Výhodne je katalyzátor fázového transferu prítomný v množstve od 0,01 až 0,2 molámych ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny vzorca (II). Výhodnejšie je, ak sa toto množstvo pohybuje v rozmedzí od 0,05 do 0,15 molámych ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo zlúčeniny vzorca (II).
Výhodne sa teplota nachádza v rozmedzí 35 až 80 °C, výhodnejšie v rozmedzí 35,1 až 69 °C a najvýhodnejšie v rozmedzí od 40 do 60 °C.
Výhodné je, keď je voda pridaná, aby napomáhala miešaniu, až potom, keď je adícia kompletná na 60 až 80 %, výhodnejšie kompletná na 75 %. Vhodné je pridať objem vody v rozmedzí od 0 do 5,0 hmotnostných dielov vztiahnutých na hmotnosť prítomnej zlúčeniny vzorca (II). Výhodne je objem pridávanej vody v rozmedzí od 0 do 1,0 hmotnostných dielov vztiahnutých na hmotnosť prítomnej zlúčeniny vzorca (II). Výhodnejšie je objem pridanej vody v rozmedzí od 0,7 do 0,9 hmotnostných dielov vztiahnutých na hmotnosť prítomnej zlúčeniny vzorca (II).
Výhodné je, aby reakcia bola prudko schladená pridaním vody.
Výhodné je, aby sa reakcia uskutočnila pri atmosférickom tlaku.
Vhodným 1,3-dihalogénpropánom je 1,3-dibrómpropán, 1,3-dichlórpropán alebo l-bromo-3-chlórpropán. Výhodným 1,3-dihalogéngénpropánomje 1,3-dibrómpropán.
Vhodné množstvo použitého 1,3-dihalogéngénpropánu sa pohybuje v rozmedzí od 0,8 do 1,5 molámych ekvivalentov vztiahnutých na množstvo prítomnej zlúčeniny vzorca (II). Výhodné množstvo použitého 1,3-dihalogénpropánu sa pohybuje v rozmedzí od 0,9 do 1,2 molámych ekvivalentov vztiahnutých na množstvo prítomnej zlúčeniny vzorca (II). Najvýhodnejšie sa množstvo použitého 1,3-dihalogénpropánu pohybuje v rozmedzí od 1,0 do 1,05 molámych ekvivalentov vztiahnutých na množstvo zlúčeniny vzorca (II).
Ak sú zlúčeniny vzorca (I) pripravené spôsobom podľa vynálezu, je možné pozorovať významné finančné úspory, ak ide o suroviny a likvidáciu odpadových vôd v porovnaní so známym spôsobom, ktorý prebieha v dimetylsulfoxide. Tiež je tu dodatočný prínos pre životné prostredie, pretože odpadá požiadavka na likvidáciu odpadového dimetylsulfoxidu. Okrem toho sú eliminované určité nečistoty, ktoré vznikajú z oxidačnej povahy dimetylsulfoxidu, čo vedie k zjednodušeniu spôsobu spracovania a vzniká čistejší produkt.
Ďalšou výhodou tohto vynálezu je, že sa môžeme vyhnúť potrebe izolovať l-(4-chlórfenyl)cyklobutylkyanid, keď je žiaduce získať sibutramín. Namiesto toho môžeme použiť toluénový roztok l-(4-chlórfenyl)cyklobutánkarbonitrilu priamo v reakcii opísanej v GB 2098602A, na ktorý sa tu v tomto dokumente odvolávame.
V jednom uskutočnení vynálezu spôsob zahŕňa pridanie roztoku 1,3-dibrómpropánu a 4-chlórfenylacetronitrilu v toluéne do premiešanej suspenzie práškového hydroxidu draselného a tetra-n-butylamóniumbromidu v toluéne pri teplote v rozmedzí 35 až 80 °C, výhodne v rozmedzí 35,1 až 69 °C a najvýhodnejšie v rozmedzí 40 až 60 °C. Voda je pridaná potom, keď je adícia ukončená na 60 až 85 %. Reakcia je prudko ochladená pridaním vody.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktoré tu plnia len funkciu príkladov. Konečný produkt v každom z týchto príkladov bol opísaný prostredníctvom jedného alebo viacerých z nasledujúcich postupov: plynná kvapalinová chromatografía; kvapalinová chromatografía s vysokým výkonom; elementárna analýza; spektroskopia na báze nukleárnej magnetickej rezonancie a infračerveného spektra.
Nasledujúce procesy prebehli pri podmienkach uvedených v tabuľke 1 a vznikli zlúčeniny vzorca (I).
% zmesi (m) 4-chlórfenyacetonitrilu (II) (x g) a 1,3-dibrómpropánu (y g) v toluéne (z ml) bolo pridávaných do premiešanej zmesi zásady (a g) a katalyzátora (b g) v toluéne (c ml) v priebehu 1,5 hodiny pri teplote d °C. Voda (e ml) bola pridaná do zmesi, aby udržala teplotu na d °C. Zostávajúcich 25 % zmesi (m) bolo pridávané počas 30 minút pri teplote d °C a zmes bola miešaná počas 2,5 hodiny pri teplote f °C. Reakcia bola potom rýchlo ochladená pridávaním vody (254 ml) počas 15 minút na teplotu d °C a zmes bola miešaná počas 20 minút.
Organická fáza bola oddelená a rozmiešaná s vodou (354 ml) a žieravou sódou (76 g) pri teplote f °C počas 15 minút, potom sa zmes mohla usadiť. Organická vrstva bola oddelená, potom premiešaná pri teplote f °C s vodou (300 ml) a koncentrovaná kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva mala pH 3 alebo menej. Organická vrstva bola oddelená, potom rozmiešaná s vodu (300 ml) pri teplote f °C počas 15 minút a organická vrstva bola oddelená. To bolo opakované tak dlho, dokiaľ vodná vrstva nemala hodnotu pH medzi 6 a 8.
Rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené pri teplote 90 °C a zvyšný olej bol destilovaný pri tlaku 1,33 až 2,66 mbar v podmienkach vysokého vákua. Získali sme zlúčeninu vzorca (I) v príslušných frakciách, výťažok bol g %.
Tabuľka 1
Príklady 1-10
| Hmonw' βίντφΠρέ» Crtt | KatilyzAor | k*mÍ7Z«eni (*1) | (pMový byôeiM Awfaý! tttí | Teptott (<CC) tr *C) | (z ml) (< o>1) | V4M 79 M Mfcl <•«9 | vjAut | ||
| 75 | 105 | TBAB | 11.8 | 132 | 40 | «6 | 360 | 60 | 532 |
| 1S | 105 | TBAB | IM | 131 | 40 | «6 | 360 | «0 | 57,3 |
| 75 | 105 | TBAB | IM | 132 | 40 | 66 | 360 | 60 | 61.4 |
| 75 | 105 | TBAB | IM | 132 | 40 | 66 | 360 | 56,5 | |
| 75 | 105 | TBAB | ll.t | 132 | 60 | 66 | ?60 | 60 | 57.5 |
| 75 | 105 | TBAB | 112 | 132 | 60 | 66 | 360 | 60 | 632 |
| 75 | 105 | TBAHS | 12.4 | 112 | 40 | 66 | 360 | 572 | |
| 75 | 105 | TBAHS | 12,4 | 132 | 40 | 66 | 360 | 62,6 | |
| 75 | 105 | TBAHS | 114 | 132 | 60 | 66 | 360 | W | 6U |
| —21— | 105 | TBAHS | 12.4 | 132 | 60 | 66 | 360 | 60 | 57,9 |
TBAB znamená tetra-n-butylamóniumbromid; TBAHS znamená tetra-n-butylamóniumhydrosíran. Teploty d °C a f °C sú v príkladoch 1 až 10 rovnaké.
Rovnako sa postupovalo pri porovnávacích príkladoch 11 až 15, s výnimkou toho, že namiesto toluénu bol použitý tetrahydrofurán. Teplota (d °C) pre začiatočnú reakciu bola teplota, ktorá sa používala v pôvodnom postupe s dimetylsulfoxidom, teda laboratórna teplota (20 až 25 °C), nárast na 30 až 35 °C (f °C) na konečné miešanie (počas 1,5 a nie 2,5 hodiny) a kroky oddeľovania. Jedinou výnimkou bol príklad 15, kde kroky oddeľovania boli uskutočňované pri teplote 20 až 25 °C (d °C) namiesto 30 až 35 °C (f °C). Ostatné podmienky a výťažky pri týchto príkladoch sú uvedené v tabuľke 2. Vidno, že výťažky sú nižšie v porovnaní s výsledkami získanými pri použití toluénu pri teplote aspoň 35 °C.
Rovnako sa postupovalo pri porovnávacích príkladoch 16 až 17, s výnimkou toho, že namiesto toluénu bola použitá zmes dimetylsulfoxidu a toluénu. Teplota (d °C) pre začiatočnú reakciu bola teplota, ktorá sa používala v pôvodnom postupe s dimetylsulfoxidom, teda laboratórna teplota (20 až 25 °C), nárast na 30 až 35 °C (f DC) pre konečné miešanie (počas 1,5 a nie 2,5 hodiny) a kroky oddeľovania. Ostatné podmienky a výťažky pri týchto prípadoch sú uvedené v tabuľke 3. Vidno, že výťažky sú porovnateľné s výsledkami dosiahnutými pri použití toluénu pri teplote aspoň 35 °C. Ale, ako bolo uvedené, nevýhodu je odpadový dimetylsulfoxid.
Tabuľka 2
Porovnávacie príklady 11-15
| HnanM* ΜίΛννϋγ (Ml | Hmcmnť | Hmanrs kcalyzťeni <b|) | HnettM* Ι·)ΦΜίΑι dtmiMka 1M> | Ttptoa (d-c, f-O | Divil | Vodu &75M (e ml) | výM>fc (í »0 | |
| («) | (wj. | |||||||
| iwtfiwiíl <O | ||||||||
| 75 | 105 | TBAB | IM | 132 | 20-25.30-35 | 640 | 60 | 29,4 |
| 75 | 105 | TBAB | IM | 132 | 20-25.30-15 | 640 | M 4 | |
| 7Í | 105 | TBAB | IM | 132 | 20-25.30-35 | 790 | 202 | |
| 75 | 105 | TBAB | 11.1 | 132 | 20-25.30-15 | 640 | ||
| 75 | 105 | TBAB | IM | 132 | 20-25,30-15 | MO | 3SJ |
TBAB znamená tetra-n-butylamóniumbromid; TBAHS znamená tetra-n-butylamóniumhydrosíran.
Tabuľka 3
Porovnávacie príklady 16-17
| HmoMMť lUEmbv (»£) | HfflMMtť dibranwvfím (71) | KitufjTÍlor | itmelrati' kiulyjät»» (M) | 4ηκΜ» C t) | ΤφΙοα «•C, f «Q | Divil DMSOfehrá .(**<> liiťi' (Λ | Vodk « 75 H •diek' (»0Í) | |
| 150 | 209.6 | TBAB | 223 | 264 | 20-25.30-15 | 120/1010 | 120 | 62 |
| 75 | 104,1 | THäB | 1)2 | 132 120-15,30-35 | 60/345 | 6 | 55 |
TBAB znamená tetra-n-butylamóniumbromid; TBAHS znamená tetra-n-butylamóniumhydrosíran, DMSO znamená dimethylsulfoxid
Príklad 18 % zmesi (m) l-(3,4-dichlórfenyl)acetonitrilu (92,1 g) a 1,3-dibrómpropánu (105 g) v toluéne (66 ml) bolo pridávané do premiešanej zmesi práškového hydroxidu draselného (132 g) a tetra-n-butylamóniumbromidu (11,8 g) v toluéne (360 ml) počas 1,5 hodiny pri teplote 60 °C. Voda (60 ml) bola pridaná do zmesi, aby udržala teplotu na 60 °C. Zostávajúcich 25 % zmesi (m) bolo pridávaných počas 30 minút pri teplote 60 °C a zmes bol miešaná počas 2,5 hodiny pri teplote 60 °C. Reakcia bola potom rýchlo schladená pridávaním vody (254 ml) počas 15 minút pri teplote 60 °C a zmes bola miešaná počas 20 minút. Organická fáza bola oddelená a rozmiešaná s vodou (354 ml) a žieravou sódou (76 g) pri teplote 60 °C počas 15 ιηίηύζ potom sa zmes mohla usadiť. Organická vrstva bola oddelená, potom miešaná pri teplote 60 °C s vodou (300 ml) a koncentrovaná kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodná vrstva mala pH 3 alebo menej. Organická vrstva bola oddelená, potom rozmiešaná s vodu (300 ml) pri teplote 60 °C počas 15 minút a organická vrstva bola oddelená. To bolo opakované tak dlho, dokiaľ vodná vrstva nemala hodnotu pH medzi 6 a 8. Rozpúšťadlo bolo vákuovo
SK 282470 Β6 odstránené pri teplote 90 °C a zvyškový olej bol destilovaný pri tlaku 1,33 až 2,66 mbar v podmienkach vysokého vákua. Získali sme l-(3,4-dichlórfenyl)cyklobutylkyanid v príslušných frakciách.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy derivátu 1-aryl-1-ky anocyklobutánu vzorca (I)R (I), kde R1 predstavuje halogénovú skupinu a R2 predstavuje vodík alebo halogénovú skupinu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu 1,3-dihalogénpropánu, zlúčeniny vzorca (II) kde R1 a R2 sú definované, so suspenziou zásady, ktorou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný v rozpúšťadle, ktorým je vodou nemiešateľná kvapalina, ktorá je schopná udržať 1,3-dihalogénpropán a 4-chlórfenylacetonitril v roztoku pri reakčnej teplote, ktoré obsahuje do 5 % hmotn. dimetylsulfoxidu, pričom je v tejto suspenzii zásady prítomný katalyzátor fázového transferu, pri teplote aspoň 35 °C.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa pridanie roztoku 1,3-dihalogénpropánu a zlúčeniny vzorca (II) v rozpúšťadle, ktorým je vodou nemiešateľná kvapalina, ktorá je schopná udržať 1,3-dihalogénpropán a 4-chlórfenylacetonitril v roztoku pri reakčnej teplote, ktoré obsahuje do 5 % hmotn. dimetylsulfoxidu, do suspenzie zásady v uvedenom rozpúšťadle pri teplote aspoň 35 °C.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového transferu je tetra-n-butylamóniumbromid, tetra-n-butylamóniumhydrosíran, tetra-n-butylamóniumjodid alebo crown éter.
- 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je toluén.
- 5. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že teplota sa pohybuje v rozmedzí 35 až 80 °C.
- 6. Spôsob podľa nárokov laž 7, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (II) je 4-chlórfenylacetonitril.
- 7. Spôsob podľa nárokov laž 8, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina vzorca (II) je 3,4-dichlórfenylacetonitril.
- 8. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že voda sa pridá potom, keď je adícia dokončená na 60 až 85 %.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9524681.5A GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1995-12-02 | Chemical process |
| PCT/EP1996/005246 WO1997020810A1 (en) | 1995-12-02 | 1996-11-28 | Process for the preparation of 1-aryl-1-cyanocyclobutane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK62698A3 SK62698A3 (en) | 1999-02-11 |
| SK282470B6 true SK282470B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=10784817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK626-98A SK282470B6 (sk) | 1995-12-02 | 1996-11-28 | Spôsob prípravy derivátov 1-aryl-1-kyanocyklobutánu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6545173B1 (sk) |
| EP (1) | EP0863868B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000501402A (sk) |
| KR (1) | KR19990071838A (sk) |
| CN (1) | CN1075057C (sk) |
| AT (1) | ATE199247T1 (sk) |
| AU (1) | AU717603B2 (sk) |
| BG (1) | BG63498B1 (sk) |
| BR (1) | BR9611683A (sk) |
| CA (1) | CA2235043A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ164798A3 (sk) |
| DE (1) | DE69611835T2 (sk) |
| DK (1) | DK0863868T3 (sk) |
| ES (1) | ES2154848T3 (sk) |
| GB (1) | GB9524681D0 (sk) |
| GR (1) | GR3035572T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9903481A3 (sk) |
| IL (1) | IL124341A (sk) |
| MX (1) | MX9804022A (sk) |
| NO (1) | NO309265B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ323896A (sk) |
| PL (1) | PL185047B1 (sk) |
| PT (1) | PT863868E (sk) |
| RU (1) | RU2179168C2 (sk) |
| SI (1) | SI0863868T1 (sk) |
| SK (1) | SK282470B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800987T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997020810A1 (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| ATE294157T1 (de) * | 2001-02-28 | 2005-05-15 | Council Scient Ind Res | Verfahren zur herstellung von 1- (cyan(aryl)methyl)cyclohexanol |
| US6504044B2 (en) | 2001-02-28 | 2003-01-07 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| AT503354B1 (de) * | 2006-02-22 | 2008-07-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3,4-disubstituierten phenylessigsäuren, sowie neue zwischenverbindungen |
| CZ300903B6 (cs) * | 2008-06-09 | 2009-09-09 | Lucební závody Draslovka a. s. Kolín | Zpusob výroby cykloalkankarbonitrilu |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3526656A (en) | 1967-05-25 | 1970-09-01 | Parke Davis & Co | (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives |
| US4220591A (en) | 1975-11-26 | 1980-09-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Insecticidal esters |
| AU4244478A (en) | 1977-12-19 | 1979-06-28 | Commw Scient Ind Res Org | Cyclobutane carboxylic acids and esters and insecticides |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| ZA925185B (en) | 1991-07-18 | 1993-04-29 | Hoffmann La Roche | Dithianes. |
| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9309749D0 (en) | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| NZ268587A (en) | 1993-06-22 | 1998-01-26 | Knoll Ag | 1-cycloalkyl substituted tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-12-02 GB GBGB9524681.5A patent/GB9524681D0/en active Pending
-
1996
- 1996-11-28 CA CA002235043A patent/CA2235043A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 WO PCT/EP1996/005246 patent/WO1997020810A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 PL PL96326926A patent/PL185047B1/pl unknown
- 1996-11-28 KR KR1019980704120A patent/KR19990071838A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 BR BR9611683A patent/BR9611683A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 ES ES96941602T patent/ES2154848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 RU RU98112599/04A patent/RU2179168C2/ru active
- 1996-11-28 HU HU9903481A patent/HUP9903481A3/hu unknown
- 1996-11-28 AT AT96941602T patent/ATE199247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 PT PT96941602T patent/PT863868E/pt unknown
- 1996-11-28 CN CN96198731A patent/CN1075057C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 AU AU10939/97A patent/AU717603B2/en not_active Ceased
- 1996-11-28 JP JP9520945A patent/JP2000501402A/ja active Pending
- 1996-11-28 CZ CZ981647A patent/CZ164798A3/cs unknown
- 1996-11-28 TR TR1998/00987T patent/TR199800987T2/xx unknown
- 1996-11-28 EP EP96941602A patent/EP0863868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 IL IL12434196A patent/IL124341A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 DE DE69611835T patent/DE69611835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 SK SK626-98A patent/SK282470B6/sk unknown
- 1996-11-28 SI SI9630254T patent/SI0863868T1/xx unknown
- 1996-11-28 NZ NZ323896A patent/NZ323896A/xx unknown
- 1996-11-28 US US09/077,698 patent/US6545173B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 DK DK96941602T patent/DK0863868T3/da active
-
1998
- 1998-05-21 MX MX9804022A patent/MX9804022A/es unknown
- 1998-05-21 BG BG102473A patent/BG63498B1/bg unknown
- 1998-05-29 NO NO982474A patent/NO309265B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-13 GR GR20010400419T patent/GR3035572T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282470B6 (sk) | Spôsob prípravy derivátov 1-aryl-1-kyanocyklobutánu | |
| US6376712B2 (en) | Process for producing trifluoromethylbenzylamines | |
| AU2005257478A1 (en) | Method for producing (Z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
| SK160196A3 (en) | Preparation method of 2-(2,4-dihydroxyphenyl)-4,6-bis-(2,4- -dimethylphenyl)-s-triazine | |
| JP2009137955A (ja) | シクロアルキルおよびハロアルキルｏ−アミノフエニルケトン類の改良された製造方法 | |
| WO2018186460A1 (ja) | トリフルオロメチルピリジン類の精製方法 | |
| Chukhajian et al. | Deamination of 3-(dialkylamino)-1, 4-diarylhex-5-en-1-ynes during vacuum distillation | |
| US5391668A (en) | Colorless, purified polymerizable composition useful for the production of crosslinked polyvinylpyrrolidone | |
| KR100567197B1 (ko) | 2-하이드록시-6-트리플루오로메틸피리딘의 화학적 제조 방법 | |
| EP0460639B1 (en) | Process for producing 3,5-difluoroaniline and derivative thereof | |
| Chung et al. | Oxidative chlorination of acetanilides with hydrogen chloride/m-chloroperbenzoic acid/N, N-dimethylformamide system | |
| EP0436957B1 (en) | Process for the preparation of dichloro-(2,2)-paracyclophane | |
| NZ264871A (en) | Process for the preparation of highly chlorinated paraffins | |
| EP0946530A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-aminomethylthiazol ausgehend von 2-chlor-5-methylthiazol über 2-chlor-5-chlormethylthiazol | |
| EP0344675A3 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| US6069255A (en) | Preparation of vinyl isothiocyanates | |
| NL193562C (nl) | Werkwijze ter bereiding van 3-fenoxybenzaldehyde. | |
| US4861927A (en) | Dehydrohalogenation of ring-halogenated α-halocumenes | |
| JP2001302647A (ja) | ２−置換−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の精製方法 | |
| CA1304089C (en) | Process for preparing 2,3,4,5-tetrachloro-6- (trichloromethyl) pyridine | |
| WO1991008182A1 (en) | Improvements in or relating to the reduction of halogenated organic compounds | |
| US20070088177A1 (en) | Process for preparing dimethyl cyanimidocarbonate | |
| EP0003066A2 (en) | Process for the preparation of meta-aryloxybenzaldehydes, and meta- aryloxybenzaldehydes produced by the process | |
| GB2037286A (en) | Process for the preparation of substituted malonic acid dinitriles | |
| JPH0931031A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 |